Triflusal Alter 300 mg Cápsulas MG

27-04-2004

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

Triflusal Alter 300 mg Cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula de Triflusal Alter contém 300 mg de Triflusal.

Excipientes: Ver 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsulas.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

- Tratamento e profilaxia das doenças tromboembólicas e das situações acompanhadas de hiperactividade das plaquetas ou de agregação plaquetária excessiva. - Tratamento e profilaxia de tromboembolias pós-operatórias de alto risco. - Tratamento e profilaxia da retinopatia diabética. - Tratamento e profilaxia das vasculopatias cerebrais. - Prevenção do enfarte do miocárdio.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia:

Adultos e idosos: A dose de tratamento geralmente recomendada é de 600 mg (2 cápsulas) ao dia em toma única ou fraccionada, ou de 900 mg (3 cápsulas) ao dia em toma fraccionada.

A posologia habitual recomendada é a seguinte: - dose preventiva: 1 cápsula diária - dose de manutenção: 2 cápsulas diárias - situações de alto risco: 3 cápsulas por dia 27-04-2004

Crianças: Não se determinou a eficácia e segurança de Triflusal em indivíduos com menos de 18 anos de idade, por isso não se recomenda o tratamento de crianças com Triflusal.

Administração em doentes com insuficiência renal ou hepática: A experiência clínica em doentes com insuficiência hepática é limitada, pelo que se recomenda um cuidado especial ao iniciar o tratamento com Triflusal neste tipo de doentes. Em doentes com insuficiência renal grave sujeitos a hemodiálise convencional, as concentrações plasmáticas do metabolito principal do Triflusal, o HTB (ácido 2-hidroxi-4-(trifluorometil)benzóico) pré e pós diálise não demonstraram alterações significativas, pelo que não é necessário um ajuste da dose.

Modo de administração:

As cápsulas devem ser deglutidas inteiras com um líquido, de preferência após as refeições.

4.3. Contra-indicações

- Hipersensibilidade ao Triflusal ou a outros salicilatos. - Úlcera péptica activa ou antecedentes de úlcera péptica complicada. - Hemorragia activa. - Gravidez.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Advertências:

Insuficiência renal ou hepática: A experiência é limitada. Em doentes com insuficiência renal grave sujeitos a hemodiálise convencional, as concentrações plasmáticas do metabolito principal do Triflusal, o HTB (ácido 2-hidroxi-4-(trifluorometil)benzóico) pré e pós diálise são similares (ver 4.2. Posologia e modo de administração).

Risco hemorrágico: Embora o Triflusal tenha causado uma baixa incidência de complicações hemorrágicas nos estudos clínicos, deverá utilizar-se com precaução em doentes com risco de hemorragia devido a traumatismo ou a outras causas patológicas. Da mesma forma, os fármacos que podem induzir hemorragias, como o ácido acetilsalicílico (AAS) ou outros anti-inflamatórios não esteróides (AINE's), deverão ser utilizados com precaução em doentes tratados com Triflusal (ver 4.5. Interacções medicamentosas e outras). Se o doente for submetido a uma cirurgia programada, deve avaliar-se o risco hemorrágico e, caso se considere necessário, deve suspender-se a administração de Triflusal 7 dias antes da cirurgia.

Precauções especiais de utilização:

O Triflusal deverá ser administrado com precaução em doentes sob tratamento com anticoagulantes, pois potencia a acção destes últimos. 27-04-2004

O Triflusal pode potenciar a acção dos antidiabéticos orais, podendo ser necessária a redução da dose destes últimos.

4.5. Interacções medicamentosas e outras

Devido à sua grande instabilidade, o Triflusal não deve ser misturado com qualquer substância, por esta razão o TRIFLUSAL ALTER não contém excipientes.

Estudos in vitro de ligação às proteínas revelaram um aumento da fracção livre de HTB (principal metabolito activo do Triflusal) na presença de AINE's. Por outro lado, concentrações elevadas de HTB fazem aumentar as fracções livres, e possivelmente o efeito, de AINE's, de glisentida e de varfarina (ver

5.2. Propriedades farmacocinéticas). Pode ser necessário ajustar a dose destes fármacos se forem

administrados simultaneamente com Triflusal.

Em doentes com enfarte agudo do miocárdio foi avaliada a segurança da administração concomitante de Triflusal com agentes trombolíticos (rt-PA e estreptoquinase). A incidência de hemorragia intracraniana foi menor do que em doentes tratados com uma combinação de AAS e agentes trombolíticos (0,1% vs. 1,1%, p = 0,04) (ver 5.1. Propriedades Farmacodinâmicas).

4.6. Gravidez e Aleitamento

Não existem dados clínicos sobre a exposição ao Triflusal durante a gravidez. Os estudos em animais não indicam efeitos nocivos directos ou indirectos sobre a gestação, o desenvolvimento embrional ou fetal, o parto ou sobre o desenvolvimento pós-natal. Assim, deverá avaliar-se o benefício / risco quando se administra Triflusal a mulheres grávidas.

Desconhece-se se o Triflusal é excretado no leite materno, portanto, deverá avaliar-se o benefício / risco quando se administra Triflusal durante o período de aleitamento.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram descritos quaisquer efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8. Efeitos Indesejáveis

Os efeitos indesejáveis que foram notificados com maior frequência afectam o aparelho digestivo e costumam desaparecer ao fim de poucos dias, inclusivamente sem suspender o tratamento.

Os efeitos indesejáveis ordenados por sistemas e frequências foram os seguintes: Muito frequente (>1/10), frequente (>1/100, <1/10), pouco frequente (>1/1.000, <1/100), raramente (>1/10.000, <1/1.000), muito raramente (<1/10.000), notificações isoladas.

Pele e anexos: Pouco frequente: prurido; erupção cutânea.

Sistema nervoso central e periférico: Frequente: cefaleia. Pouco frequente: confusão; vertigem; enjoo; convulsões.

Aparelho auditivo e nervo vestibular: Pouco frequente: acufenos; hipoacusia. 27-04-2004

Outros sentidos: Pouco frequente: alteração do paladar.

Aparelho digestivo: Muito frequente: dispepsia. Frequente: dor abdominal; náuseas; obstipação; vómitos; flatulência; anorexia. Pouco frequente: diarreia; hemorragia gastrointestinal; melenas; rectorragia.

Cardiovasculares, geral: Pouco frequente: hipertensão.

Cardiovasculares, alterações vasculares extra-cardíacas: Pouco frequente: acidente isquémico transitório; hemorragia cerebral.

Respiratórias: Pouco frequente: dispneia; infecção respiratória alta.

Hematológicas: Pouco frequente: anemia; epistaxe; hematoma; púrpura; hemorragia gengival.

Aparelho urinário: Pouco frequente: hematúria; infecção das vias urinárias.

Gerais: Pouco frequente: abdómen distendido; febre; sintomas de gripe.

Descreveram-se alguns casos isolados de reacção de fotossensibilidade.

4.9. Sobredosagem

Sintomas Em caso de intoxicação acidental, o que pode unicamente ocorrer por ingestão de doses muito elevadas, poderão aparecer sintomas de intoxicação por salicilatos, tais como excitação ou depressão do S.N.C., alterações do sistema circulatório e respiratório e do equilíbrio electrolítico, bem como hemorragia digestiva e diarreia.

Tratamento Em caso de sobredosagem deverá suspender-se a administração do medicamento e aplicar-se uma terapêutica sintomática apropriada, com medidas de suporte das funções vitais.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

Grupo Fármaco-terapêutico: V-3-b) – Medicamentos inibidores da agregação plaquetária. Código ATC: B01AC18.

5.1. Propriedades Farmacodinâmicas

O Triflusal reduz a biossíntese do tromboxano através de uma inibição irreversível da cicloxigenase plaquetária, respeitando a biossíntese da prostaciclina devido ao facto de o seu efeito sobre a cicloxigenase vascular em doses terapêuticas ser insignificante. Por outro lado, o principal metabolito do Triflusal, o ácido 2-hidroxi-4-(trifluorometil)benzóico (HTB), é um inibidor reversível da cicloxigenase plaquetária e, devido à sua prolongada semi-vida de eliminação (aproximadamente 34 h), contribui para a acção antiplaquetária do Triflusal. Tanto o Triflusal como o HTB são capazes de aumentar a concentração de adenosina 5-monofosfato cíclico (AMPc) nas plaquetas, por meio da inibição das fosfodiesterases plaquetárias. Além disso, demonstrou-se in vitro e ex vivo que o Triflusal estimula a libertação de óxido nítrico em neutrófilos humanos, o que também contribui para o efeito antiplaquetário.

O Triflusal demonstrou inibição da agregação plaquetária tanto em voluntários saudáveis como em 27-04-2004

doentes. Em estudos ex vivo, o Triflusal inibiu em 65% a agregação plaquetária induzida pelo ácido araquidónico em plasma rico em plaquetas (PRP) de voluntários saudáveis, 24 horas após da administração de uma dose única de 600 mg. A administração repetida de Triflusal (600 mg/dia durante 7 dias) produziu uma inibição de 50 a 75% da agregação plaquetária (PRP) induzida pelo ácido araquidónico, pela ADP (adenosina difosfato), pela epinefrina ou pelo colagénio.

Num ensaio clínico aleatorizado, multicentrado, duplamente oculto e controlado com placebo, que incluiu 122 doentes de ambos os sexos, com idades compreendidas entre 40 e 75 anos e sofrendo de arteriopatia periférica obliterante crónica em estádio II de Lériche-Fontaine, dos quais 59 receberam Triflusal (600 mg/dia) e 63 placebo durante um período de 6 meses, as percentagens de êxito (definido como um aumento do 40% da distância total caminhada em comparação com o controlo basal) foram de 63,6% com Triflusal contra 22,5% com placebo (p = 0,0001). A análise da distância total caminhada sem sentir dor em comparação com o valor basal, demonstrou que o Triflusal foi superior ao placebo mas sem diferença estatisticamente significativa (p = 0,05). Por outro lado, observaram-se diferenças significativas favoráveis ao Triflusal (p = 0,003) na melhoria dos sintomas relacionados com a vasculopatia (parestesias, peso e frieza das extremidades).

Num estudo clínico aleatorizado, duplamente oculto, que incluiu 2270 doentes com enfarte agudo de miocárdio tratados durante 35 dias com Triflusal (600 mg uma vez/dia) ou AAS (300 mg uma vez/dia) (estudo TIM), a incidência de hemorragia gastrointestinal foi de 0,9% (Triflusal) contra 1,5% (AAS) e a incidência de hemorragia intracraniana foi de 0,3% (Triflusal) contra 1% (AAS). A maioria dessas hemorragias, em ambos os grupos, foram observadas em doentes que receberam tratamento concomitante com agentes trombolíticos e heparina. Num outro estudo clínico aleatorizado, duplamente oculto, que incluiu 2107 doentes com ictus tratados durante uma média de 30 meses com Triflusal (600 mg uma vez/dia) ou AAS (325 mg uma vez/dia) (estudo TACIP), a incidência de hemorragias clinicamente relevantes foi significativamente menor (p = 0.004) em doentes tratados com Triflusal (1,9% vs. 4,0%).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

O Triflusal é rapidamente absorvido (t1/2 Ka = 0,44 h), apresentando uma biodisponibilidade absoluta de 83 a 100%. Por acção das esterases, é hidrolisado de forma rápida dando lugar ao seu metabolito principal HTB, também activo. Na urina foi identificado um metabolito secundário como conjugado HTB-glicina. A semi-vida plasmática (t1/2) foi de 0,53 ± 0,12 h para o Triflusal e de 34,3 ± 5,3 h para o HTB. A eliminação ocorre preferencialmente por excreção renal (depuração renal > 60% às 48 horas). Na urina detectou-se Triflusal não metabolizado, HTB e o conjugado HTB-glicina.

Após a administração de uma dose oral única de 300 ou 900 mg de Triflusal em voluntários saudáveis, a média das concentrações plasmáticas máximas (Cmax) para Triflusal foi de 3,2 ± 1,9 µg/ml e de 11,6 ± 1,7 µg/ml, respectivamente, enquanto que a Cmax para HTB alcançou 36,4 ± 6,1 µg/ml e 92,7 ± 17,1 µg/ml. O tempo necessário para alcançar a Cmax (tmax) foi de 0,88 ± 0,26 h para o Triflusal e de 4,96 ± 1,37 h para o HTB em doses de 900 mg. Os parâmetros farmacocinéticos do HTB após administração repetida (300 mg três vezes/dia ou 600 mg uma vez/dia de Triflusal durante 13 dias) apresentaram concentrações plasmáticas máximas de HTB em estado de equilíbrio estacionário (Cmax ss) de 178 ± 42 µg/ml e de 153 ± 37 µg/ml, respectivamente.

Em concentrações terapêuticas, HTB tem uma taxa de união à albumina plasmática de 98 a 99%. Esta união não se alterou significativamente com a presença de cafeína, teofilina, glisentida, enalapril, cimetidina ou varfarina. Contudo, a fracção livre de HTB aumentou significativamente na presença de anti-inflamatórios não esteróides (AINE's), como diclofenac, ibuprofeno, indometacina, naproxeno, piroxicam ou ácido salicílico. Em concentrações elevadas, o HTB deslocou os AINE's, a glisentida e a varfarina dos seus pontos de união às proteínas. Estes compostos apresentam afinidade pelos mesmos pontos de união às albuminas e podem deslocar-se mutuamente em função das suas afinidades pela 27-04-2004

proteína e da concentração total do agente causador da deslocação.

Grupos especiais

Em voluntários idosos, as concentrações plasmáticas de Triflusal e HTB em estado de equilíbrio estacionário foram alcançadas entre 3 a 5 dias após a administração de 300 mg de Triflusal duas vezes/dia. Os valores de AUCss, Cmax e tmax nos voluntários idosos não foram significativamente diferentes dos descritos em voluntários jovens. As semi-vidas plasmáticas (t1/2) foram de 0,92 ± 0,16 h para Triflusal e de 64,6 ± 6,6 h para HTB, ambas superiores às descritas em voluntários jovens. Contudo, este aumento não tem uma relevância clínica que justifique um ajuste da dose em indivíduos idosos.

Em doentes com insuficiência renal crónica terminal sujeitos a hemodiálise convencional, as concentrações plasmáticas de HTB medidas pré e pós diálisis foram similares.

5.3. Dados de Segurança Pré-Clínica

Os dados pré-clínicos não revelam qualquer risco especial para humanos, de acordo com os resultados dos estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade por administração repetida, genotoxicidade e toxicidade na reprodução.

Após a administração prolongada de Triflusal em ratinhos e cães (10, 25 e 50 mg/kg/dia durante 12 meses), as alterações bioquímicas, morfológicas ou histopatológicas encontraram-se apenas em doses altas. Os indícios patológicos mais importantes foram a intolerância gastrointestinal, com aparecimento de úlceras gástricas, anemia moderada, vómitos (em cães), ligeiras alterações no peso dos órgãos (fígado, rins, coração e baço) e nefrosclerose ligeira a moderada. A maioria destes efeitos, com excepção da nefrosclerose, foi reversível 13 semanas após a interrupção do tratamento. 27-04-2004

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Este medicamento não contém excipientes.

Componentes das cápsulas: Gelatina, eritrosina (E127), óxido de ferro vermelho (E172), óxido de ferro amarelo (E172), óxido de ferro negro (E172), dióxido de titânio (E171).

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

2 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Não conservar a temperatura superior a 30ºC. Conservar na embalagem original.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de PVC-PVDC / alumínio.

Triflusal Alter 300 mg Cápsulas apresenta-se em embalagens de 20 e 60 unidades.

6.6. Instruções de utilização e manipulação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

ALTER, S.A. Zemouto 2830 Coina

8. NÚMEROS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Embalagem de 20 unidades: Embalagem de 60 unidades:

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

27-04-2004

10. DATA DA ELABORAÇÃO DO TEXTO

Abril de 2004

ALTER, S.A.