Briumvi

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Briumvi 150 mg concentrado para solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injetáveis contém 150 mg de ublituximab em 6 ml, com uma concentração de 25 mg/ml. A concentração final após diluição é de aproximadamente 0,6 mg/ml para a primeira perfusão e de 1,8 mg/ml para a segunda perfusão e todas as perfusões subsequentes.

O ublituximab é um anticorpo monoclonal quimérico produzido num clone da linha celular de mieloma de rato YB2/0 através de tecnologia de DNA recombinante.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Concentrado para solução para perfusão [solução estéril]

Solução transparente a opalescente, incolor a ligeiramente amarelada.

O pH da solução é de 6,3 a 6,7 e a osmolalidade é de 340 a 380 mOsm/kg.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Briumvi é indicado para o tratamento de doentes adultos com formas recidivantes de esclerose múltipla (EMR) com doença ativa definida por características clínicas ou imagiológicas (ver secção 5.1).

4.2. Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por médicos especialistas com experiência no diagnóstico e tratamento de doenças neurológicas e que tenham acesso a suporte médico apropriado para o controlo de reações graves, tais como reações relacionadas com a perfusão (RRP) graves.

Pré-medicação para reações relacionadas com a perfusão

As seguintes duas pré-medicações têm de ser administradas (por via oral, intravenosa, intramuscular ou subcutânea) antes de cada perfusão para reduzir a frequência e a intensidade das RRP (ver secção 4.4 para medidas adicionais para reduzir as RRP): • 100 mg de metilprednisolona ou 10-20 mg de dexametasona (ou um equivalente), aproximadamente 30-60 minutos antes de cada perfusão; • Anti-histamínico (p. ex., difenidramina), aproximadamente 30-60 minutos antes de cada perfusão.

Além disso, poderá também ser considerada uma pré-medicação com um antipirético (p. ex., paracetamol). Posologia

Primeira e segunda doses

A primeira dose é administrada sob a forma de um perfusão intravenosa de 150 mg (primeira perfusão), seguida de uma perfusão intravenosa de 450 mg (segunda perfusão) 2 semanas mais tarde (ver Tabela 1).

Doses subsequentes

As doses subsequentes são administradas sob a forma de uma única perfusão intravenosa de 450 mg a cada 24 semanas (Tabela 1). A primeira dose subsequente de 450 mg deve ser administrada 24 semanas após a primeira perfusão.

Deve ser mantido um intervalo mínimo de 5 meses entre cada dose de ublituximab.

Ajustes da perfusão em caso de RRP

RRP potencialmente fatais

Se existirem sinais de uma RRP potencialmente fatal ou incapacitante durante uma perfusão, a perfusão tem de ser imediatamente interrompida e o doente deve receber tratamento apropriado. O tratamento tem de ser descontinuado permanentemente nestes doentes (ver secção 4.4).

RRP graves

Se um doente tiver uma RRP grave, a perfusão deve ser imediatamente interrompida e o doente deve receber tratamento sintomático. A perfusão deve ser reiniciada apenas após resolução de todos os sintomas. Ao reiniciar, o débito de perfusão deve ser metade do débito de perfusão no momento do início da RRP. Se o débito for tolerado, o mesmo deve ser aumentado conforme descrito na Tabela 1.

RRP ligeiras a moderadas

Se um doente tiver uma RRP ligeira a moderada, o débito de perfusão deve ser reduzido para metade do débito no momento do início do acontecimento. Este débito reduzido deve ser mantido durante, pelo menos, 30 minutos. Se o débito reduzido for tolerado, o mesmo pode então ser aumentado conforme descrito na Tabela 1.

Modificações da dose durante o tratamento

Não são recomendadas reduções da dose. No caso de interrupção da dose ou de redução do débito de perfusão devido a uma RRP, a duração total da perfusão será aumentada, mas não a dose total.

Doses atrasadas ou esquecidas

Se uma perfusão for esquecida, deve ser administrada logo que possível; a administração após uma dose atrasada ou esquecida não deve aguardar até à dose planeada seguinte. O intervalo de tratamento de 24 semanas (com um mínimo de 5 meses) entre as doses deve ser mantido (ver Tabela 1).

Populações especiais

Adultos com mais de 55 anos de idade e idosos

Com base nos dados limitados disponíveis (ver secções 5.1 e 5.2), não são considerados necessários ajustes da dose em doentes com mais de 55 anos de idade.

Compromisso renal

Não se prevê que sejam necessários ajustes posológicos em doentes com compromisso renal (ver secção 5.2).

Compromisso hepático

Não se prevê que sejam necessários ajustes posológicos em doentes com compromisso hepático (ver secção 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia de Briumvi em crianças e adolescentes com idade entre 0 e 18 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Após diluição, Briumvi é administrado sob a forma de uma perfusão intravenosa, através de uma linha específica. As perfusões não devem ser administradas sob a forma de perfusão intravenosa rápida (push) ou em bólus.

Tabela 1: Dose e esquema

Quantidade e Débito de perfusão Duração1 volume Primeira perfusão 150 mg em 250 ml • Começar com 10 ml por hora 4 horas durante os primeiros 30 minutos

• Aumentar para 20 ml por hora durante os 30 minutos seguintes

• Aumentar para 35 ml por hora durante a hora seguinte

• Aumentar para 100 ml por hora durante as restantes 2 horas Segunda perfusão 450 mg em 250 ml • Começar com 100 ml por hora 1 hora (2 semanas mais durante os primeiros tarde) 30 minutos

• Aumentar para 400 ml por hora durante os restantes 30 minutos Perfusões 450 mg em 250 ml • Começar com 100 ml por hora 1 hora subsequentes durante os primeiros (uma vez a cada 30 minutos 24 semanas)2 • Aumentar para 400 ml por hora durante os restantes 30 minutos A perfusão pode demorar mais se a perfusão for interrompida ou abrandada. A primeira perfusão subsequente deve ser administrada 24 semanas após a primeira perfusão.

As soluções para perfusão intravenosa são preparadas através da diluição do medicamento num saco de perfusão contendo solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%), com uma concentração final de 0,6 mg/ml para a primeira perfusão e de 1,8 mg/ml para a segunda perfusão e todas as perfusões subsequentes.

Para instruções acerca da diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3. Contraindicações

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. • Infeção ativa grave (ver secção 4.4). • Doentes gravemente imunocomprometidos (ver secção 4.4). • Doenças malignas ativas conhecidas.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Rastreabilidade

De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número de lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara.

Reações relacionadas com a perfusão (RRP)

Os sintomas de RRP podem incluir pirexia, calafrios, cefaleias, taquicardia, náuseas, dor abdominal, garganta irritada, eritema e reação anafilática (ver secção 4.8).

Os doentes devem ser pré-medicados com um corticosteroide e um anti-histamínico para reduzir a frequência e a intensidade das RRP (ver secção 4.2). Poderá também ser considerada a adição de um antipirético (p. ex., paracetamol). Os doentes tratados com ublituximab devem ser mantidos sob observação durante as perfusões. Os doentes devem ser monitorizados durante, pelo menos, uma hora após a conclusão das primeiras duas perfusões. As perfusões subsequentes requerem monitorização pós-perfusão, a menos que tenha sido observada uma RRP e/ou hipersensibilidade. Os médicos devem informar os doentes de que as RRP podem ocorrer até 24 horas após a perfusão.

Para obter orientação sobre a posologia para doentes com sintomas de RRP, ver secção 4.2.

Infeção

A administração tem de ser adiada em doentes com uma infeção ativa, até que a infeção esteja resolvida.

Recomenda-se verificar o estado imunitário do doente antes da administração, uma vez que os doentes gravemente imunocomprometidos (p. ex., com neutropenia ou linfopenia significativas) não devem ser tratados (ver secções 4.3 e 4.8).

O ublituximab tem o potencial para infeções graves, por vezes fatais ou potencialmente fatais (ver secção 4.8).

A maiorias das infeções graves que ocorreram em ensaios clínicos controlados em formas recidivantes de esclerose múltipla (EMR) resolveu-se. Ocorreram 3 mortes relacionadas com infeção, todas em doentes tratados com ublituximab; as infeções que resultaram em morte foram encefalite pós-sarampo, pneumonia e salpingite pós-operatória após uma gravidez ectópica.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP)

Muito raramente, foi observada infeção pelo vírus de John Cunningham (VJC) resultando em LMP em doentes tratados com anticorpos anti-CD20 e, na sua maioria, associada a fatores de risco (p. ex., população de doentes, linfopenia, idade avançada, politerapia com imunossupressores).

Os médicos devem estar atentos aos sinais e sintomas precoces de LMP, os quais podem incluir qualquer novo surgimento ou agravamento de sinais e sintomas neurológicos, pois estes podem ser semelhantes aos da EM.

Em caso de suspeita de LMP, a administração de ublituximab tem de ser suspensa. Deve ser considerada uma avaliação, incluindo um exame de ressonância magnética (RM) de preferência com contraste (para comparação com a RM pré-tratamento), análises confirmatórias do líquido cefalorraquidiano (LCR) quanto à presença de ácido desoxirribonucleico (DNA) do JCV e a repetição das avaliações neurológicas. Se a LMP for confirmada, o tratamento tem de ser descontinuado permanentemente.

Reativação do vírus da hepatite B (VHB)

Foi observada reativação do VHB, por vezes resultando em hepatite fulminante, insuficiência hepática e morte, em doentes tratados com anticorpos anti-CD20.

O rastreio do VHB deve ser efetuado em todos os doentes antes do início do tratamento em conformidade com as orientações locais. Os doentes com VHB ativo (ou seja, uma infeção ativa confirmada por resultados positivos nas análises do AgHBs e do anti-HBc) não devem ser tratados com ublituximab. Os doentes com serologia positiva (ou seja, negativos para AgHBs e positivos para os anticorpos anti-core do HB [HBc+]) ou que são portadores do VHB (positivos para o antigénio de superfície, AgHBs+) devem consultar um especialista em doenças hepáticas antes de iniciarem o tratamento e devem ser monitorizados e controlados segundo as normas médicas locais para prevenir a reativação da hepatite B.

Vacinações

A segurança da imunização com vacinas vivas ou vivas atenuadas, durante ou após a terapêutica, não foi estudada e a vacinação com vacinas vivas ou vivas atenuadas não é recomendada durante o tratamento e antes da repleção das células B (ver secção 5.1).

Todas as imunizações devem ser administradas de acordo com o plano de vacinação e, pelo menos, 4 semanas antes do início do tratamento para vacinas vivas ou vivas atenuadas e, sempre que possível, pelo menos, 2 semanas antes do início do tratamento para vacinas inativadas.

Vacinação de bebés nascidos de mães tratadas com ublituximab durante a gravidez

Em bebés de mães tratadas com ublituximab durante a gravidez, não devem ser administradas vacinas vivas ou vivas atenuadas antes de a recuperação das contagens de células B ter sido confirmada. A depleção de células B nestes bebés pode aumentar os riscos associados às vacinas vivas ou vivas atenuadas. Recomenda-se a determinação dos níveis das células B positivas para CD19 em recém- nascidos e bebés antes da vacinação.

As vacinas inativadas podem ser administradas, tal como indicado, antes da recuperação da depleção de células B. Contudo, deve ser considerada a avaliação das respostas imunes às vacinas, incluindo a consulta de um especialista qualificado, para se determinar se foi desenvolvida uma resposta imune protetora.

A segurança e o timing da vacinação devem ser discutidos com o médico do bebé (ver secção 4.6).

Sódio

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação.

Vacinações

A segurança da imunização com vacinas vivas ou vivas atenuadas após a terapêutica com ublituximab não foi estudada e a vacinação com vacinas vivas ou vivas atenuadas não é recomendada durante o tratamento ou antes da repleção das células B (ver secções 4.4 e 5.1).

Imunossupressores

Não se recomenda a utilização concomitante de outros imunossupressores com ublituximab, exceto corticosteroides para o tratamento sintomático de recidivas.

Ao iniciar Briumvi após uma terapêutica imunossupressora ou ao iniciar uma terapêutica imunossupressora após Briumvi, o potencial para efeitos farmacodinâmicos sobrepostos deve ser levado em consideração (ver secção 5.1 Efeitos farmacodinâmicos). Deve proceder-se com cautela ao prescrever Briumvi, levando em consideração a farmacodinâmica de outras terapêuticas modificadoras de doença para a EM.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contracetivos eficazes enquanto estiverem a receber ublituximab e durante, pelo menos, 4 meses após a última perfusão (ver a seguir e as secções 5.1 e 5.2).

Gravidez

O ublituximab é um anticorpo monoclonal de um subtipo da imunoglobulina G1 e sabe-se que as imunoglobulinas conseguem atravessar a barreira placentária.

A quantidade de dados sobre a utilização de ublituximab em mulheres grávidas é limitada. Deve ser considerado o adiamento da vacinação com vacinas vivas ou vivas atenuadas para recém-nascidos e bebés nascidos de mães que foram expostas ao ublituximab durante a gravidez. Não foram recolhidos dados sobre as contagens de células B em recém-nascidos e bebés expostos ao ublituximab e a potencial duração da depleção de células B em recém-nascidos e bebés é desconhecida (ver secção 4.4).

Foi notificada depleção de células B periféricas e linfocitopenia transitórias em bebés nascidos de mães expostas a outros anticorpos anti-CD20 durante a gravidez.

Foi observada toxicidade reprodutiva em estudos do desenvolvimento pré-natal e pós-natal (ver secção 5.3).

Briumvi deve ser evitado durante a gravidez, a menos que o potencial benefício para a mãe ultrapasse o potencial risco para o feto.

Amamentação

Desconhece-se se ublituximab é excretado no leite humano. Sabe-se que as IgG humanas são excretadas no leite materno durante os primeiros dias após o parto, diminuindo para concentrações baixas pouco tempo depois; consequentemente, não pode ser excluído qualquer risco para os lactentes durante este curto período. Mais tarde, o ublituximab pode ser utilizado durante a amamentação, se for clinicamente necessário.

Fertilidade

Dados pré-clínicos não revelam quaisquer perigos especiais para os órgãos reprodutores, com base em estudos de toxicidade geral em macacos cynomolgus (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Briumvi sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais importantes e notificadas com frequência são RRP (45,3%) e infeções (55,8%).

Lista tabelada de reações adversas

A Tabela 2 resume as reações adversas que foram notificadas em associação com a utilização de ublituximab. As frequências são definidas como: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1 000, < 1/100), raras (≥ 1/10 000, < 1/1 000), muito raras (< 1/10 000) e desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada classe de sistemas de órgãos e grupos de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de frequência.

Tabela 2: Reações adversas

Classe de sistemas de órgãos Pouco frequentes Muito frequentes Frequentes (CSO) da MedDRA Infeções e Infeções do trato Infeções pelo vírus do Encefalite infestações respiratório superior herpes Meningite Infeções do trato Infeções do trato Meningoencefalite respiratório respiratório inferior Doenças do sangue Neutropenia e do sistema linfático Afeções Dor nas extremidades musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Complicações de Reações relacionadas intervenções com a perfusão1 relacionadas com lesões e intoxicações Os sintomas notificados como RRP nas primeiras 24 horas após a perfusão estão descritos a seguir em “Reações relacionadas com a perfusão”.

Descrição de reações adversas selecionadas

Reações relacionadas com a perfusão

Em ensaios de EMR com controlo ativo, os sintomas das RRP incluíram pirexia, calafrios, cefaleias, taquicardia, náuseas, dor abdominal, garganta irritada, eritema e reação anafilática. As RRP foram principalmente de intensidade ligeira a moderada. A incidência de RRP em doentes tratados com

ublituximab foi de 45,3%, com a maior incidência a registar-se com a primeira perfusão (40,4%). A incidência de RRP foi de 8,6% com a segunda perfusão e foi diminuindo daí em diante. 1,7% dos doentes tiveram RRP que levaram à interrupção do tratamento. 0,4% dos doentes tiveram RRP que foram graves. Não se registaram RRP fatais.

Infeção

Em ensaios de EMR com controlo ativo, a proporção de doentes que tiveram uma infeção grave com ublituximab foi de 5,0% comparativamente com 2,9% no grupo de teriflunomida. A taxa global de infeções em doentes tratados com ublituximab foi semelhante à dos doentes que foram tratados com teriflunomida (55,8% vs. 54,4%, respetivamente). As infeções foram predominantemente de intensidade ligeira a moderada e consistiram principalmente em infeções relacionadas com o trato respiratório (maioritariamente nasofaringite e bronquite). Ocorreram infeções do trato respiratório superior em 33,6% dos doentes tratados com ublituximab e em 31,8% dos doentes tratados com teriflunomida. Ocorreram infeções do trato respiratório inferior em 5,1% dos doentes tratados com ublituximab e em 4,0% dos doentes tratados com teriflunomida.

Anomalias laboratoriais

Diminuição das imunoglobulinas

Em ensaios de EMR com controlo ativo, o tratamento com ublituximab resultou numa diminuição das imunoglobulinas totais ao longo do período controlado dos estudos, devendo-se principalmente à redução em IgM. A proporção de doentes no início do estudo que tinham IgG, IgA e IgM abaixo do limite inferior do normal (LIN) nos doentes tratados com ublituximab era de 6,3%, 0,6% e 1,1%, respetivamente. Após o tratamento, a proporção de doentes tratados com ublituximab que tinham IgG, IgA e IgM abaixo do LIN às 96 semanas era de 6,5%, 2,4% e 20,9%, respetivamente.

Linfócitos

Em ensaios de EMR com controlo ativo, foi observada uma diminuição transitória dos linfócitos em 91% dos doentes tratados com ublituximab na semana 1. A maioria das diminuições dos linfócitos foi observada apenas uma vez num dado doente tratado com ublituximab e resolveu-se na semana 2, altura em que apenas 7,8% dos doentes notificaram uma diminuição dos linfócitos. Todas as diminuições dos linfócitos foram de Grau 1 (< LIN 800 células/mm3) e Grau 2 (entre 500 células/mm3 e 800 células/mm3) de gravidade.

Contagens de neutrófilos

Em ensaios de EMR com controlo ativo, foi observada uma diminuição < LIN nas contagens de neutrófilos em 15% dos doentes tratados com ublituximab comparativamente com 22% dos doentes tratados com teriflunomida. A maioria das diminuições dos neutrófilos foi transitória (observada apenas uma vez num dado doente tratado com ublituximab) e foram de Grau 1(entre <LIN e 1 500 células/mm3) e de Grau 2 (entre 1 000 células/mm3 e 1 500 células/mm3) de gravidade. Aproximadamente 1% dos doentes do grupo de ublituximab tiveram neutropenia de Grau 4 vs. 0% no grupo de teriflunomida. Um doente tratado com ublituximab com neutropenia de Grau 4 (< 500 células/mm3) necessitou de tratamento específico com fator de estimulação do crescimento de colónias de granulócitos.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Existe experiência limitada em ensaios clínicos de EMR com doses superiores à dose intravenosa aprovada de ublituximab. A dose mais elevada testada até à data em doentes com EMR foi de 600 mg (estudo de Fase II de determinação da dose na EMR). As reações adversas foram consistentes com o perfil de segurança para o ublituximab nos estudos clínicos principais.

Não existe um antídoto específico no caso de uma sobredosagem; a perfusão deve ser interrompida imediatamente e o doente deve ser observado quanto a RRP (ver secção 4.4).

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: imunossupressores seletivos, código ATC: L04AG14.

Mecanismo de ação

O ublituximab é um anticorpo monoclonal quimérico direcionado seletivamente para células que expressam o CD20.

O CD20 é um antigénio de superfície celular encontrado em células pré-B, células B maduras e de memória mas não expresso em células estaminais linfoides e em células plasmáticas. A ligação do ublituximab ao CD20 induz a lise das células B CD20+, principalmente através de citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC) e, em menor extensão, através da citotoxicidade dependente do complemento (CDC). Devido a um padrão de glicosilação específico da sua região Fc, o ublituximab apresenta uma afinidade acrescida com o FcγRIIIa (CD16) e citólise celular dependentes de anticorpos contras as células B.

Efeitos farmacodinâmicos

O tratamento com ublituximab leva a uma depleção rápida de células CD19+ no sangue no primeiro dia após o tratamento, como um efeito farmacológico esperado. Este fenómeno mantém-se durante o período de tratamento. Para as contagens de células B utiliza-se o CD19, visto que a presença de ublituximab interfere com o reconhecimento do CD20 pelo ensaio.

Em estudos de Fase III, o tratamento com ublituximab resultou numa redução mediana de 97% das contagens de células B CD19+ em relação aos valores iniciais, após a primeira perfusão em ambos os estudos e essas células permaneceram depletadas com este nível durante o período da administração.

Nos estudos de Fase III, entre cada dose de ublituximab, 5,5% dos doentes apresentaram repleção das células B (> limite inferior do normal [LIN] ou valor inicial), pelo menos num ponto temporal.

O período de seguimento mais longo após a última perfusão de ublituximab nos estudos de Fase III indica que o tempo mediano até à repleção das células B (retorno ao valor inicial/LIN, o que tiver ocorrido primeiro) foi de 70 semanas.

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia e a segurança do ublituximab foram avaliadas em dois ensaios clínicos aleatorizados, em dupla ocultação e dupla simulação, controlados com comparador ativo (ULTIMATE I e ULTIMATE II), com desenhos idênticos, em doentes com EMR (de acordo com os critérios de McDonald de 2010) e evidências de atividade da doença (tal como definida por características clínicas ou imagiológicas) nos dois anos anteriores. O desenho do estudo e as características iniciais da população do estudo estão resumidos na Tabela 3.

As características demográficas e iniciais estavam bem equilibradas entre os dois grupos de tratamento. Os doentes deveriam receber: (1) 450 mg de ublituximab mais placebo oral; ou (2) 14 mg de teriflunomida mais perfusão de placebo. O tratamento oral (substância ativa ou placebo) deveria começar no dia 1 da semana 1 e o tratamento deveria continuar até ao último dia da semana 95. As perfusões (substância ativa ou placebo) deveriam começar no dia 1 da semana 1 com 150 mg, com aumento para 450 mg no dia 15 da semana 3 e continuarem com 450 mg nas semanas 24, 48 e 72.

Tabela 3: Desenho do estudo, características demográficas e iniciais

Estudo 1 Estudo 2 Nome do estudo (ULTIMATE I) (ULTIMATE II) (n = 545) (n = 544) Desenho do estudo População do estudo Doentes com EMR Pelo menos duas recidivas nos dois anos anteriores, uma recidiva no Antecedentes da doença na ano anterior ou presença de uma lesão T1 realçada por gadolínio (Gd) seleção no ano anterior; EDSS* entre 0 e 5,5, inclusive Duração do estudo 2 anos Grupo A: 450 mg de ublituximab em perfusão IV + placebo oral Grupos de tratamento Grupo B: 14 mg de teriflunomida oral + placebo em perfusão IV Ublituximab Teriflunomida Ublituximab Teriflunomida Características iniciais 450 mg 14 mg 450 mg 14 mg (n = 271) (n = 274) (n = 272) (n = 272) Média etária (anos) 36,2 37,0 34,5 36,2 Faixa etária (anos) na 18-55 18-55 18-55 18-55 inclusão Distribuição por sexo (% 38,7/61,3 34,7/65,3 34,6/65,4 35,3/64,7 masculino/% feminino) Média/mediana da duração da 4,9/2,9 4,5/2,5 5,0/3,2 5,0/3,7 doença desde o diagnóstico (anos) Doentes não expostos a 59,8 59,1 50,7 57,0 tratamento modificador de doença anterior (%)** Número médio de recidivas 1,3 1,4 1,3 1,2 no último ano EDSS* média 2,96 2,89 2,80 2,96 Proporção de doentes com 43,2 42,3 51,8 49,6 lesões T1 realçadas por Gd * Expanded Disability Status Scale (Escala expandida do estado de incapacidade) ** Doentes que não tinham sido tratados com qualquer medicação para a EMR nos 5 anos anteriores à aleatorização.

Os principais resultados clínicos e de eficácia da RM estão apresentados na Tabela 4.

Os resultados destes estudos demonstram que o ublituximab suprimiu significativamente as recidivas e a atividade subclínica da doença medida por RM comparativamente com 14 mg de teriflunomida oral.

Tabela 4: Principais parâmetros de avaliação clínicos e de RM dos estudos ULTIMATE I e ULTIMATE II

Estudo 1 Estudo 2 (ULTIMATE I) (ULTIMATE II) Parâmetros de avaliação Ublituximab Teriflunomida Ublituximab Teriflunomida 450 mg 14 mg 450 mg 14 mg Parâmetros de avaliação clínicos1 Taxa anual de recidivas (ARR) (parâmetro de avaliação 0,076 0,188 0,091 0,178 principal) Redução relativa 59% (p < 0,0001) 49% (p = 0,0022) Proporção de doentes sem 86% 74% 87% 72% recidivas às 96 semanas Proporção de doentes com progressão da incapacidade 5,2% com ublituximab vs. 5,9% com teriflunomida confirmada às 12 semanas2,3 Redução do risco (análise 16% (p = 0,5099) agrupada)4 Proporção de doentes sem 45% 15% 43% 11% nenhuma evidência de atividade 7 7 (p < 0,0001) (p < 0,0001) da doença (NEDA) Parâmetros de avaliação de RM5 Número médio de lesões T1 realçadas por Gd por exame de 0,016 0,491 0,009 0,250 RM6 Redução relativa 97% (p < 0,0001) 97% (p < 0,0001) Número médio de lesões T2 hiperintensas novas e/ou 0,213 2,789 0,282 2,831 aumentadas por exame de RM Redução relativa 92% (p < 0,0001) 90% (p < 0,0001) Com base na população por intenção de tratar modificada (mITT), definida como todos os doentes que receberam, pelo menos, uma perfusão da medicação do estudo e que tinham uma avaliação da eficácia no início do estudo e após o início do estudo. ULTIMATE I: ublituximab (N = 271), teriflunomida (N = 274). ULTIMATE II: ublituximab (N = 272), teriflunomida (N = 272). Dados agrupados prospetivamente do Estudo 1 e do Estudo 2: ublituximab (N = 543), teriflunomida (N = 546). Definida como um aumento de 1,0 ponto ou mais em relação à pontuação EDSS inicial para doentes com uma pontuação inicial de 5,5 ou menos ou de 0,5 ou mais quando a pontuação inicial é superior às estimativas de Kaplan-Meier de 5,5 na semana 96. Baseado na razão de risco. Baseado na população mITT-RM (doentes mITT com RM no início do estudo e após o início do estudo). ULTIMATE I: ublituximab (N = 265), teriflunomida (N = 270). ULTIMATE II: ublituximab (N = 272), teriflunomida (N = 267). Na semana 96. Valor p nominal.

Imunogenicidade

Foram testadas amostras de soro de doentes com EMR quanto a anticorpos contra o ublituximab durante o período de tratamento. Em ensaios de eficácia e segurança clínicas, 81% dos doentes tratados com ublituximab testaram positivo para anticorpos antifármaco (AAF) num ou mais pontos temporais durante o período de tratamento de 96 semanas. Os AAF foram, em geral, transitórios (na semana 96, 18,5% dos doentes eram positivos para AAF). Foi detetada atividade neutralizante em 6,4% dos doentes tratados com ublituximab. A presença de AAF ou de anticorpos neutralizantes não teve um impacto observável na segurança ou na eficácia do ublituximab.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com ublituximab em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento da esclerose múltipla (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Em estudos de EMR, a farmacocinética (FC) do ublituximab após perfusões intravenosas repetidas foi descrita através de um modelo bicompartimental com eliminação de primeira ordem e com parâmetros farmacocinéticos típicos de um anticorpo monoclonal do tipo IgG1. As exposições ao ublituximab aumentaram de forma proporcional à dose (ou seja, farmacocinética linear) ao longo do intervalo posológico de 150 mg a 450 mg em doentes com EMR. A administração de 150 mg de ublituximab por perfusão intravenosa no dia 1 seguido de 450 mg de ublituximab por perfusão intravenosa ao longo de uma hora no dia 15, na semana 24 e semana 48 resultou numa média geométrica da AUC no estado estacionário de 3000 μg/ml por dia (CV = 28%) e numa concentração máxima média de 139 μg/ml (CV = 15%).

Absorção

O ublituximab é administrado sob a forma de perfusão intravenosa. Não foram realizados estudos com outras vias de administração.

Distribuição

Na análise de farmacocinética populacional do ublituximab, o volume de distribuição central foi estimado como sendo de 3,18 l e o volume de distribuição periférico foi estimado como sendo de 3,6 l.

Biotransformação

O metabolismo do ublituximab não foi estudado diretamente, uma vez que os anticorpos são eliminados principalmente por catabolismo (ou seja, decomposição em péptidos e aminoácidos).

Eliminação

Após a perfusão intravenosa de 150 mg de ublituximab no dia 1, seguido de 450 mg de ublituximab no dia 15, na semana 24 e na semana 48, a semivida de eliminação terminal média do ublituximab foi estimada como sendo de 22 dias.

Populações especiais

População pediátrica

Não foram realizados estudos para investigar a farmacocinética do ublituximab em crianças e adolescentes com < 18 anos de idade.

Adultos com mais de 55 anos de idade

Não existem estudos farmacocinéticos específicos de ublituximab em doentes com ≥ 55 anos de idade, devido a experiência clínica limitada (ver secção 4.2).

Compromisso renal

Não foram realizados estudos específicos de ublituximab em doentes com compromisso renal. Nos estudos clínicos foram incluídos doentes com compromisso renal ligeiro. Não existe experiência em doentes com compromisso renal moderado e grave. Contudo, como o ublituximab não é excretado

através da urina, não é de esperar que os doentes com compromisso renal necessitem de modificação da dose.

Compromisso hepático

Não foram realizados estudos específicos de ublituximab em doentes com compromisso hepático.

Uma vez que o metabolismo hepático dos anticorpos monoclonais, tais como o ublituximab, é desprezável, não é de esperar que o compromisso hepático tenha impacto na sua farmacocinética. Por conseguinte, não é de esperar que os doentes com compromisso hepático necessitem de modificação da dose.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos de toxicidade de dose repetida e estudos de mutagenicidade in vitro. Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com ublituximab.

Num estudo avançado de desenvolvimento pré-natal e pós-natal, foram administradas doses intravenosas semanais de 30 mg/kg de ublituximab (correspondendo a uma AUC 26 vezes a AUC em doentes com a dose recomendada máxima) a fêmeas de macaco cynomolgus gestantes durante o primeiro, o segundo ou o terceiro trimestre da gestação, o que resultou em mortalidade materna e perda fetal. As observações patológicas nas progenitoras expostas envolveram múltiplos sistemas de órgãos (trombos em múltiplos órgãos, necrose vascular nos intestinos e no fígado, inflamação e edema nos pulmões e no coração) bem como a placenta e estes achados foram consistentes com efeitos adversos imunomediados secundários à imunogenicidade.

Registou-se a ausência de anomalias nas crias de progenitoras expostas durante o primeiro trimestre da gestação. Foram observadas anomalias externas, viscerais e esqueléticas relacionadas com o ublituximab em duas crias de progenitoras tratadas durante o segundo trimestre da gestação. Avaliações histopatológicas revelaram degeneração/necrose mínima a moderada no cérebro. Os achados fetais incluíram contrações e flexão anormal de vários membros e da cauda, mandíbula encurtada, sincipúcio alongado, aumento do tamanho das orelhas e/ou anomalias craniomandibulares que foram atribuídas à necrose cerebral. Estes achados estavam potencialmente relacionados com a resposta imunogénica do ublituximab nas progenitoras, o que afetou a transferência placentária de nutrientes.

A presença de ublituximab no leite materno não foi avaliado.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Cloreto de sódio Citrato de sódio (E331) Polissorbato 80 (E 433) Ácido clorídrico (para ajuste do pH) (E 507) Água para preparações injetáveis

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.

6.3. Prazo de validade

Frasco para injetáveis por abrir

3 anos

Solução diluída para perfusão intravenosa

A estabilidade química e física durante a utilização foi demonstrada durante 24 horas entre 2°C e 8°C e subsequentemente durante 8 horas à temperatura ambiente.

Do ponto de vista microbiológico, a perfusão preparada deve ser utilizada imediatamente. Se não for utilizada imediatamente, os tempos de conservação durante a utilização e as condições antes da utilização são da responsabilidade do utilizador e, normalmente, não devem ser superiores a 24 horas entre 2°C e 8°C e subsequentemente durante 8 horas à temperatura ambiente, a menos que a diluição tenha sido efetuada em condições asséticas controladas e validadas.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C – 8°C).

Não agitar ou congelar.

Manter o frasco para injetáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após diluição, ver secção 6.3.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

6 ml de concentrado num frasco para injetáveis de vidro. Embalagem de 1 ou 3 frascos para injetáveis. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Instruções para a diluição

Briumvi deve ser preparado por um profissional de saúde utilizando uma técnica assética. Não agitar o frasco para injetáveis.

O medicamento destina-se apenas a uma única utilização.

Não utilize a solução se esta estiver descolorida ou se contiver partículas de matéria estranha.

Este medicamento tem de ser diluído antes da administração. A solução para administração intravenosa é preparada através de diluição do medicamento num saco de perfusão contendo solução injetável isotónica de cloreto de sódio a 9 g/ml (0,9%).

Não foram observadas incompatibilidades entre o ublituximab e sacos e conjuntos para administração intravenosa de policloreto de vinilo (PVC) ou de poliolefinas (PO).

Para a primeira perfusão, diluir um frasco para injetáveis do medicamento no saco de perfusão (150 mg/250 ml) para obter uma concentração final de cerca de 0,6 mg/ml.

Para as perfusões subsequentes, diluir três frascos para injetáveis do medicamento no saco de perfusão (450 mg/250 ml) para obter uma concentração final de cerca de 1,8 mg/ml.

Antes de iniciar a perfusão intravenosa, o conteúdo do saco de perfusão deve estar à temperatura ambiente (20°C - 25°C).

No caso de a perfusão intravenosa não poder ser concluída no mesmo dia, a solução restante deve ser eliminada.

Eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Neuraxpharm Pharmaceuticals, S.L. Avda. Barcelona 69 08970 Sant Joan Despí - Barcelona Espanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/23/1730/001 EU/1/23/1730/002

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 31 de Maio de 2023

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.