Shingrix

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Shingrix pó e suspensão para suspensão injetável Vacina contra herpes zoster (recombinante, com adjuvante)

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Após reconstituição, uma dose (0,5 ml) contém: Antigénio2,3 da glicoproteína E do Vírus Varicela Zoster1 50 microgramas

Vírus Varicela Zoster = VVZ com o adjuvante AS01B que contém: extrato da planta Quillaja saponaria Molina, fração 21 (QS-21) 50 microgramas lípido A 3-O-desacilo-4’-monofosforilo (MPL) de Salmonella minnesota 50 microgramas glicoproteína E (gE) produzida em células de ovário de hamster Chinês (OHC) por tecnologia de ADN recombinante

Excipientes com efeito conhecido

Cada dose contém 0,08 miligramas de polissorbato 80 (E 433) (ver secção 4.4).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó e suspensão para suspensão injetável

O pó é branco. A suspensão é um líquido opalescente, incolor a acastanhado pálido.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Shingrix está indicado na prevenção de herpes zoster (HZ) e da nevralgia pós-herpética (NPH), em: • adultos com idade igual ou superior a 50 anos; • adultos com idade igual ou superior a 18 anos com risco aumentado para HZ.

A administração de Shingrix deve ser de acordo com as recomendações oficiais.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

O esquema de vacinação primária consiste em duas doses de 0,5 ml cada: uma dose inicial seguida de uma segunda dose 2 meses depois. Se for necessária flexibilidade no esquema de vacinação, a segunda dose pode ser administrada entre 2 a 6 meses após a primeira dose (ver secção 5.1).

Para os indivíduos que estão ou que podem ficar imunodeficientes ou imunocomprometidos devido a uma doença ou tratamento, e que possam beneficiar de um esquema de vacinação mais rápido, a segunda dose pode ser administrada 1 a 2 meses após a dose inicial (ver secção 5.1).

A necessidade de doses de reforço após o esquema de vacinação primária não foi estabelecida (ver secção 5.1).

Shingrix pode ser administrado com o mesmo esquema de vacinação em indivíduos previamente vacinados com a vacina viva atenuada contra herpes zoster (HZ) (ver secção 5.1).

Shingrix não é indicado para a prevenção da infeção primária da varicela.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Shingrix em crianças e adolescentes não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Para injeção por via intramuscular apenas, de preferência no músculo deltoide.

Para instruções sobre a reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Rastreabilidade

De modo a melhorar a rastreabilidade de medicamentos biológicos, o nome e o número de lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara.

Antes da imunização

Como com todas as vacinas injetáveis, devem estar disponíveis tratamento e supervisão médicos apropriados caso ocorra um acontecimento anafilático após a administração da vacina.

Como com outras vacinas, a vacinação com Shingrix deve ser adiada em indivíduos que sofram de uma doença febril aguda grave. Contudo, a presença de uma infeção ligeira, como uma constipação, não deve resultar no adiamento da vacinação.

Como com qualquer vacina, poderá não ser obtida uma resposta imunitária protetora em todos os indivíduos vacinados.

A vacina é apenas para utilização profilática e não se destina ao tratamento da doença clínica estabelecida.

Shingrix não deve ser administrado por via intravascular ou intradérmica.

Não se recomenda a administração por via subcutânea. A má administração por via subcutânea pode causar um aumento nas reações locais transitórias.

Shingrix deve ser administrado com precaução a indivíduos com trombocitopenia ou qualquer perturbação da coagulação, uma vez que pode ocorrer hemorragia após a administração intramuscular a estes indivíduos.

Pode ocorrer síncope (desmaio) após, ou mesmo antes, de qualquer vacinação como uma resposta psicogénica à injeção com agulha. Isto pode ser acompanhado por vários sinais neurológicos como distúrbios visuais transitórios, parestesia e movimentos tónico-clónicos dos membros durante a

recuperação. É importante que sejam implementados procedimentos que evitem lesões pelos desmaios.

Não existem dados de segurança, imunogenicidade ou eficácia que corroborem a substituição de uma dose de Shingrix por uma dose de outra vacina contra HZ.

Excipientes com efeito conhecido

Polisorbato 80

Este medicamento contém 0,08 mg de polissorbato 80 por dose. Os polissorbatos podem causar reações alérgicas.

Sódio

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

Potássio

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (39 mg) de potássio por dose, ou seja, é praticamente “isento de potássio.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Shingrix pode ser administrado concomitantemente com a vacina da gripe sazonal (inativada, sem adjuvante), a vacina pneumocócica polissacárida 23-valente (PPV23), a vacina pneumocócica conjugada 13-valente (PCV13),a vacina contra a difteria, tétano e tosse convulsa acelular com conteúdo reduzido de antigénios (dTpa), vacina de RNA mensageiro (mRNA) contra a doença coronavírus 2019 (COVID-19) ou vacina contra o vírus sincicial respiratório (VSR) (recombinante, adjuvada). As vacinas devem ser administradas em diferentes locais de injeção.

As reações adversas como febre e calafrios foram mais frequentes quando a vacina PPV23 foi administrada concomitantemente com Shingrix (16% e 21%, respetivamente), comparativamente a quando Shingrix foi administrado isoladamente (7% para ambas as reações adversas).

Em adultos com 50 anos de idade ou superior, as reacções adversas sistémicas que são notificadas com muita frequência (ver Tabela 1; como a mialgia 32,9%, fadiga 32,2% e cefaleia 26,3%), e artralgia, que é notificada com pouca frequência, após a administração isolada de Shingrix, foram notificadas com maior frequência quando Shingrix foi co-administrado com uma vacina de mRNA contra a COVID-19 (mialgia 64%, fadiga 51,7%, cefaleia 39%, artralgia 30,3%).

A administração concomitante de Shingrix com outras vacinas além das mencionadas acima não foi estudada.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados sobre a administração de Shingrix na mulher grávida. Os estudos em animais não indicam quaisquer efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou ao desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3).

Como medida de precaução, é preferível evitar a administração de Shingrix durante a gravidez.

Amamentação

Não foi estudado o efeito nos lactentes da administração de Shingrix à mãe. Desconhece-se se Shingrix é excretado no leite humano.

Fertilidade

Os estudos em animais não indicam efeitos diretos ou indiretos no que respeita à fertilidade masculina ou feminina (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Shingrix poderá ter efeitos reduzidos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas durante 2-3 dias após a vacinação. Pode ocorrer fadiga e mal-estar geral após a administração (ver secção 4.8).

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Em adultos com idade igual ou superior a 50 anos, as reações adversas mais frequentemente notificadas foram dor no local da injeção (68,1%, total/dose; 3,8% grave/dose), mialgia (32,9% total/dose; 2,9% grave/dose), fadiga (32,2% total/dose; 3,0% grave/dose) e cefaleias (26,3% total/dose; 1,9% grave/dose). A maioria das reações durou pouco tempo (duração mediana de 2 a 3 dias). As reações notificadas como graves duraram 1 a 2 dias.

Em adultos ≥ 18 anos de idade imunodeficientes ou imunocomprometidos devido a uma doença ou tratamento (referidos como imunocomprometidos (IC)), o perfil de segurança foi consistente com o observado em adultos com idade igual ou superior a 50 anos. Existem dados limitados em adultos entre 18-49 anos de vida com risco aumentado para HZ e que não estão imunocomprometidos.

Globalmente, ocorreu uma incidência mais elevada de algumas reações adversas em grupos com idade mais baixa: - estudos em adultos ≥ 18 anos de idade imunocomprometidos (análise agrupada): a incidência de dor no local de injeção, fadiga, mialgia, cefaleias, calafrios e febre foi mais elevada em adultos com idade entre 18-49 anos, comparativamente aos com idade igual ou superior a 50 anos. - estudos em adultos ≥ 50 anos de idade (análise agrupada): a incidência de mialgia, fadiga, cefaleias, calafrios, febre e sintomas gastrointestinais foi superior em adultos com idade entre 50- 69 anos, comparativamente aos com idade igual ou superior a 70 anos.

Lista em formato tabelar das reações adversas

O perfil de segurança apresentado abaixo baseia-se numa análise agrupada de dados resultante de estudos clínicos controlados com placebo em 5887 adultos com idades compreendidas entre os 50-69 anos de idade e 8758 adultos ≥ 70 anos de idade. Destes 14 645 adultos, 7408 foram incluídos num estudo de extensão de acompanhamento a longo prazo durante um período de aproximadamente 11 anos após a vacinação.

Em estudos clínicos em adultos ≥ 18 anos de idade imunocomprometidos (1587 indivíduos), o perfil de segurança foi consistente com a informação presente na Tabela 1 abaixo.

As reações adversas notificadas durante a vigilância pós-comercialização encontram-se também descritas na tabela abaixo.

As reações adversas notificadas estão listadas de acordo com a seguinte frequência:

Muito frequentes (≥ 1/10) Frequentes (≥ 1/100, < 1/10) Pouco frequentes (≥ 1/1000, < 1/100)

Raros (≥ 1/10 000, < 1/1 000) Muito raros (< 1/10 000)

Em cada grupo de frequência, as reações adversas são referidas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1: Reações adversas

Classe de Sistemas de Órgãos1 Frequência Reações adversas

Doenças do sangue e do sistema Pouco frequentes linfoadenopatia linfático

Doenças do sistema imunitário Raros reações de hipersensibilidade, incluindo erupção cutânea, urticária, angioedema2

Doenças do sistema nervoso Muito frequentes Cefaleias

Muito raros síndrome de Guillain-Barré3

Doenças gastrointestinais Muito frequentes sintomas gastrointestinais (incluindo náuseas, vómitos, diarreia e/ou dor abdominal)

Afeções musculosqueléticas e dos Muito frequentes Mialgia tecidos conjuntivos Pouco frequentes Artralgia reações no local da injeção (tais como Muito frequentes dor, vermelhidão, inchaço), fadiga, arrepios, febre Perturbações gerais e alterações no Frequentes prurido no local de injeção, mal-estar local de administração geral

Pouco frequentes endurecimento no local de injeção De acordo com a terminologia MedDRA (medical dictionary for regulatory activities) Reações adversas de notificações espontâneas Ver ‘Descrição das reações adversas selecionadas’

Descrição das reações adversas selecionadas

Estudos observacionais de pós-comercialização sobre o risco de síndrome de Guillain-Barré

Em 2 estudos observacionais de pós-comercialização semelhantes realizados nos EUA, em indivíduos com 65 anos ou mais, foi observado um aumento do risco de síndrome de Guillain-Barré (estimativa de 3 a 7 casos adicionais por milhão de doses administradas) durante os 42 dias após qualquer dose de Shingrix. Em análises adicionais, foi observado um aumento do risco após a primeira dose de Shingrix (estimativa de 6 a 12 casos adicionais de síndrome de Guillain-Barré por milhão de doses administradas), mas não foi observado um aumento do risco após a segunda dose.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos

profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Não foram descritos casos de sobredosagem.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Vacinas, vacinas da varicela zoster, código ATC: J07BK03

Mecanismo de ação

Ao combinar o antigénio específico (gE) do VVZ com um sistema adjuvante (AS01B), Shingrix está desenhado para induzir respostas imunitárias humorais e celulares especificas ao antigénio em indivíduos com imunidade pré-existente contra o VVZ.

Dados não clínicos mostram que o AS01B induz uma ativação local e transitória do sistema imunitário inato através de vias moleculares específicas. Tal facilita o recrutamento e ativação de células apresentadoras do antigénio que transportam antigénios derivados de gE no nódulo linfático drenante, o que por sua vez origina a produção de células T CD4+ e anticorpos específicos de gE. O efeito adjuvante de AS01B resulta de interações entre MPL e QS-21 formulados nos lipossomas.

Eficácia clínica de Shingrix

Eficácia contra Herpes Zoster (HZ) e Nevralgia Pós-Herpética (NPH)

Dois estudos de eficácia de fase III, controlados por placebo, em ocultação para o observador, de Shingrix foram realizados em adultos ≥ 50 anos de idade, com a administração de 2 doses com 2 meses de intervalo: - ZOE-50 (Zoster-006): à Coorte Total Vacinada (Total Vaccinated Cohort (TVC)) de 15 405 adultos ≥ 50 anos de idade foi administrada pelo menos 1 dose de Shingrix (N=7695) ou placebo (N=7710) - ZOE-70 (Zoster-022): à TVC de 13 900 adultos ≥ 70 anos foi administrada pelo menos 1 dose de Shingrix (N=6950) ou placebo (N=6950). Os estudos não foram desenhados para demonstrar eficácia em subgrupos de indivíduos frágeis, incluindo aqueles com múltiplas comorbilidades, embora estes indivíduos não tenham sido excluídos dos estudos.

A eficácia de Shingrix foi avaliada em dois estudos de eficácia de fase III, controlados por placebo, em ocultação para o observador, realizados em adultos imunocomprometidos ≥ 18 anos de idade, com a administração de 2 doses com 1-2 meses de intervalo: - Zoster-002: TVC de 1846 indivíduos que realizaram um transplante de células estaminais hematopoiéticas autólogas (autologous hematopoietic stem cell transplants (aHSCT)), aos quais foi administrada pelo menos uma dose de Shingrix (N=922) ou placebo (N=924), 50-70 dias após o transplante, a 21,3% (Shingrix) e 20,5% (placebo) dos indivíduos foi administrado pelo menos um tratamento imunossupressor (IS) (para uma duração de pelo menos 1 dia) desde o HSCT até 30 dias após a Dose 2 (TVC). A proporção de indivíduos com doença subjacente foi: 53,1% (Shingrix) e 53,4% (placebo) para mieloma múltiplo (MM) e 46,9% (Shingrix) e 46,6% (placebo) para outro diagnóstico. - Zoster-039: TVC de 562 indivíduos com malignidade hematológica aos quais foi administrado pelo menos uma dose de Shingrix (N=283) ou placebo (N=279), durante o curso da terapia do cancro (37%) ou após completar curso da terapia do cancro (63%). A proporção de indivíduos com doença subjacente foi: 70,7% (Shingrix) e 71,3% (placebo) para mieloma múltiplo e outras

doenças, 14,5% (Shingrix) e 14,0% (placebo) para linfoma de células B não Hodgkin (NHBCL) e 14,8% (Shingrix) e 14,7% (placebo) para leucemia linfocítica crónica (CLL). Estes estudos não foram desenhados para avaliar o impacto da administração concomitante de terapia IS na eficácia da vacina ou para avaliar o impacto de tratamentos IS específicos na eficácia da vacina. A maioria dos indivíduos em que a vacina foi administrada não estava sob terapia imunossupressora na altura da vacinação (ver acima). Nem todos os tipos de terapia IS foram usados na população em estudo.

A incidência de casos de HZ e NPH bem como a eficácia da vacina foram avaliadas na Coorte Total Vacinada modificada (mTVC - modified Total Vaccinated Cohort), i.e., excluindo os adultos aos quais não foi administrada a segunda dose da vacina ou que tiveram um diagnóstico confirmado de HZ no período de um mês após a segunda dose.

Shingrix diminuiu significativamente a incidência de HZ em comparação com o placebo em: - adultos ≥ 50 anos de idade (ZOE-50): 6 vs. 210 casos; - adultos ≥ 70 anos de idade (análise agrupada de ZOE-50 e ZOE-70): 25 vs. 284 casos; - adultos ≥ 18 anos de idade com aHSCT (Zoster-002): 49 vs. 135 casos; - adultos ≥ 18 anos de idade com malignidade hematológica (Zoster-039): 2 vs. 14 casos. A eficácia da vacina foi calculada post-hoc.

Os resultados da eficácia da vacina contra HZ são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2: Eficácia de Shingrix contra HZ (mTVC)

Shingrix Placebo Número Número Taxa de Número Número Taxa de de de casos incidênci de de casos incidênci Eficácia da Idade indivídu de HZ a por indivídu de HZ a por vacina (%) (anos) os 1000 os 1000 [IC 95%] avaliáve pessoas- avaliávei pessoas- is anos s anos ZOE-50* 97,2 ≥ 50 7344 6 0,3 7415 210 9,1 [93,7; 99,0] 96,6 50-59 3492 3 0,3 3525 87 7,8 [89,6; 99,4] 97,6 ≥ 60 3852 3 0,2 3890 123 10,2 [92,7; 99,6] 97,4 60-69 2141 2 0,3 2166 75 10,8 [90,1; 99,7] ZOE-50 e ZOE-70 agrupados** 91,3 ≥ 70 8250 25 0,8 8346 284 9,3 [86,8; 94,5] 91,3 70-79 6468 19 0,8 6554 216 8,9 [86,0; 94,9] 91,4 ≥ 80 1782 6 1,0 1792 68 11,1 [80,2; 97,0] Zoster-002*** (indivíduos aHSCT #) 68,2 ≥ 18 870 49 30,0 851 135 94,3 [55,5; 77,6] 71,8 18-49 213 9 21,5 212 29 76,0 [38,7; 88,3] 67,3 ≥ 50 657 40 33,0 639 106 100,9 [52,6; 77,9]

Zoster-039 (doentes com malignidade hematológica#) 87,2**** ≥ 18 259 2 8,5 256 14 66,2 [44,2; 98,6] IC Intervalo de confiança * Durante um período de acompanhamento mediano de 3,1 anos ** Durante um período de acompanhamento mediano de 4,0 anos Dados em indivíduos ≥ 70 anos de idade têm origem nas análises agrupadas pré-especificadas dos estudos ZOE-50 e ZOE-70 (mTVC) uma vez que estas análises disponibilizam estimativas mais robustas para a eficácia da vacina nesta faixa etária. *** Durante o período de seguimento mediano de 21 meses **** A determinação da eficácia da vacina foi realizada post-hoc; o período de seguimento mediano foi de 11,1 meses # Foi permitida a profilaxia antivírica em linha com a prática local de tratamento

Aproximadamente 13 000 indivíduos com condições médicas subjacentes, incluindo condições associadas a um risco mais elevado de HZ, foram incluídos no estudos ZOE-50 e ZOE-70. A análise post-hoc de eficácia contra HZ confirmado efetuada em doentes com patologias frequentes (doença renal crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica, doença da artéria coronária, depressão ou diabetes mellitus), indica que a eficácia da vacina está em linha com a eficácia contra o HZ geral.

Shingrix diminuiu significativamente a incidência de NPH em comparação com placebo: - adultos ≥ 50 anos de idade (ZOE-50): 0 vs. 18 casos; - adultos ≥ 70 anos de idade (análise agrupada de ZOE-50 e ZOE-70): 4 vs. 36 casos; - adultos ≥ 18 anos de idade com aHSCT (Zoster-002): 1 vs. 9 casos.

Os resultados da eficácia da vacina contra NPH são apresentados na Tabela 3.

Tabela 3: Eficácia de Shingrix contra NPH (mTVC)

Shingrix Placebo Número Número Taxa de Número Número Taxa de de de casos incidênci de de casos incidênci Eficácia da Idade indivídu de a por indivídu de a por vacina (%) (anos) os NPH* 1000 os NPH* 1000 [IC 95%] avaliávei pessoas- avaliávei pessoas- s anos s anos ZOE-50** ≥ 50 7340 0 0,0 7413 18 0,6 [77,1; 100] 50-59 3491 0 0,0 3523 8 0,6 [40,8; 100] ≥ 60 3849 0 0,0 3890 10 0,7 [55,2; 100] 100§ 60-69 2140 0 0,0 2166 2 0,2 [< 0; 100] ZOE-50 e ZOE-70 agrupados*** 88,8 ≥ 70 8250 4 0,1 8346 36 1,2 [68,7; 97,1] 93,0 70-79 6468 2 0,1 6554 29 1,2 [72,4; 99,2] 71,2§ ≥ 80 1782 2 0,3 1792 7 1,1 [< 0; 97,1] Zoster-002**** (indivíduos aHSCT #) 89,3 ≥ 18 870 1 0,5 851 9 4,9 [22,5; 99,8] 100,0§ 18-49 213 0 0,0 212 1 2,2 [< 0; 100,0] 88,0 ≥ 50 657 1 0,7 639 8 5,8 [10,4; 99,8] * NPH foi definida como dor associada a zoster classificada como ≥ 3 (numa escala de 0-10), persistindo ou aparecendo mais de 90 dias após o início da erupção por zoster utilizando o Zoster Brief Pain Inventory (ZBPI) IC Intervalo de confiança ** Durante um período de acompanhamento mediano de 4,1 anos *** Durante um período de acompanhamento mediano de 4,0 anos Dados em indivíduos ≥ 70 anos de idade têm origem nas análises agrupadas pré-especificadas de ZOE-50 e ZOE-70 (mTVC) uma vez que estas análises disponibilizam estimativas mais robustas para a eficácia da vacina nesta faixa etária. **** Durante o período de seguimento mediano de 21 meses § Não estatisticamente significativo # Foi permitida a profilaxia antivírica em linha com a prática local de tratamento

O benefício de Shingrix na prevenção da NPH pode ser atribuído ao efeito da vacina na prevenção do HZ. Uma redução adicional na incidência de NPH em indivíduos com HZ confirmado não pôde ser demonstrada devido ao número limitado de casos de HZ no grupo da vacina.

No quarto ano após vacinação, a eficácia contra HZ foi de 93,1% (IC 95%: 81,2; 98,2) e 87,9% (IC 95%: 73,3; 95,4) em adultos ≥ 50 anos de idade (ZOE-50) e adultos ≥ 70 anos de idade (análise agrupada dos estudos ZOE-50 e ZOE-70), respetivamente.

No estudo Zoster-002, durante o período de seguimento iniciado 1 mês após a dose 2 (i.e., correspondendo a aproximadamente 6 meses após aHSCT) até 1 ano após aHSCT, quanto o risco para HZ é mais elevado, a eficácia contra HZ foi de 76,2% (IC 95%: 61,1; 86,0).

Eficácia contra complicações relacionadas com o HZ que não NPH

As complicações relacionadas com HZ avaliadas (outras que não a NPH) foram: vasculite por HZ, doença disseminada, doença oftálmica, doença neurológica, incluindo AVC, e doença visceral. Na análise agrupada dos estudos ZOE-50 e ZOE-70, Shingrix reduziu significativamente estas complicações relacionadas com HZ em 93,7% (IC 95%: 59,5; 99,9) e 91,6% (IC 95%: 43,3; 99,8) em adultos ≥ 50 anos de idade (1 vs. 16 casos) e adultos ≥ 70 anos de idade (1 vs. 12 casos), respetivamente. Não foram notificados nenhuns casos de doença visceral ou AVC durante estes estudos.

No estudo Zoster-002, Shingrix reduziu significativamente as complicações relacionadas com HZ em 77,8% (IC 95%: 19,0; 96,0) nos indivíduos aHSCT ≥ 18 anos de idade (3 vs 13 casos).

Adicionalmente, no estudo Zoster-002, Shingrix reduziu significativamente as hospitalizações relacionadas com HZ em 84,7% (IC 95%: 32,1; 96,6) (2 vs. 13 casos).

Efeito de Shingrix na dor relacionada com HZ

No global, nos estudos ZOE-50 e ZOE-70, existiu uma tendência geral no sentido de dor menos grave relacionada com HZ em indivíduos vacinados com Shingrix em comparação com o placebo. Como consequência da elevada eficácia da vacina contra o HZ, foi contabilizado um número reduzido de casos de evolução, e, como tal, não foi possível retirar conclusões firmes sobre estes objetivos do estudo.

Em indivíduos com ≥ 70 anos de idade com, pelo menos, um episódio confirmado de HZ (ZOE-50 e ZOE-70 agrupados), Shingrix reduziu significativamente a utilização e a duração de medicação para a dor relacionada com HZ em 39,0% (IC 95%: 11,9; 63,3) e 50,6% (IC 95%: 8,8; 73,2), respetivamente. A duração mediana da utilização da medicação para a dor foi de 32,0 e 44,0 dias nos grupos de Shingrix e placebo, respetivamente.

Em indivíduos com, pelo menos, um episódio confirmado de HZ, Shingrix reduziu significativamente a pontuação de dor média máxima versus o placebo em todo o episódio de HZ (média = 3,9 vs. 5,5, valor de p = 0,049 e média = 4,5 vs. 5,6, valor de p = 0,043, em indivíduos  50 anos de idade (ZOE- 50) e  70 anos de idade (ZOE-50 e ZOE-70 agrupados), respetivamente). Adicionalmente, em indivíduos com ≥ 70 anos de idade (ZOE-50 e ZOE-70 agrupados), Shingrix reduziu significativamente a pontuação máxima de pior dor versus placebo em todo o episódio de HZ (média = 5,7 vs. 7,0, valor de p = 0,032).

A pontuação de Burden of Illness (BOI) incorpora a incidência de HZ com gravidade e duração de dor aguda e crónica relacionada com HZ durante um período de 6 meses após o início da erupção cutânea. A eficácia na redução de BOI foi de 98,4% (IC 95%: 92,2; 100) em indivíduos ≥ 50 anos (ZOE-50) e 92,1% (IC 95%: 90,4; 93,8) em indivíduos ≥ 70 anos de idade (ZOE-50 e ZOE-70 agrupados).

No estudo Zoster-002, Shingrix reduziu significativamente a duração de “pior” dor grave relacionada com HZ em 38,5% (IC 95%: 11,0; 57,6) nos indivíduos aHSCT ≥ 18 anos de idade com pelo menos um episódio de HZ confirmado. Shingrix reduziu significativamente a pontuação máxima de dor média versus placebo durante todo o episódio de HZ (média = 4,7 vs. 5,7, valor de p = 0,018) e a pontuação máxima de pior dor versus placebo durante todo o episódio de HZ (média = 5,8 vs. 7,1, valor de p = 0,011).

A percentagem de indivíduos com pelo menos um episódio de HZ confirmado no estudo Zoster-002 que utilizou pelo menos uma medicação para a dor foi de 65,3% e de 69,6% nos grupos de Shingrix e

de placebo, respetivamente. A mediana da duração de utilização de medicação para a dor foi de 21,5 e de 47,5 dias nos grupos de Shingrix e de placebo, respetivamente.

Adicionalmente, no estudo Zoster-002, a eficácia na redução da pontuação de BOI foi de 82,5% (IC 95%: 73,6%, 91,4%).

Eficácia a longo prazo contra HZ, NPH e complicações relacionadas com o HZ que não NPH

Foi realizado um estudo de fase IIIb, aberto, de acompanhamento a longo prazo de Shingrix (Zoster- 049) em adultos ≥ 50 anos de idade provenientes dos estudos ZOE-50 e ZOE-70. Os participantes foram registados aproximadamente 5 anos após terem recebido Shingrix no ZOE-50 ou ZOE-70. Os adultos que ficaram imunodeficientes ou imunossuprimidos devido a doença ou terapia foram excluídos no início do estudo. A TVC para eficácia incluiu 7408 indivíduos (ou seja, 50,6% dos 14 645 indivíduos incluídos na TVC para eficácia dos estudos ZOE-50 e ZOE-70). A persistência da eficácia permanece desconhecida na população imunocomprometida/imunossuprimida.

A eficácia da vacina foi calculada descritivamente contra HZ, NPH e complicações relacionadas com HZ que não NPH na mTVC (ou seja, excluindo indivíduos que não receberam a segunda dose da vacina nos estudos primários, ou que desenvolveram um caso confirmado de HZ no prazo de um mês após a segunda dose). Uma vez que a eficácia foi estimada em relação ao primeiro ou único evento, os indivíduos que desenvolveram HZ, NPH ou complicações relacionadas com HZ (que não NPH) durante os estudos ZOE-50 e ZOE-70 foram excluídos das análises de eficácia correspondentes à duração do Zoster-049. As estimativas das taxas de incidência no grupo de controlo para avaliar a eficácia da vacina durante o estudo Zoster-049 foram históricas, derivadas dos grupos placebo dos estudos ZOE-50 e ZOE-70. Os resultados da eficácia a longo prazo de Shingrix contra HZ, de aproximadamente 5 anos até aproximadamente 11 anos pós-vacinação, são apresentados na Tabela 4.

Table 4: Eficácia a longo prazo de Shingrix contra HZ (mTVC) de aproximadamente 5 anos até aproximadamente 11 anos pós-vacinação Shingrix Placebo / Controlo histórico* Número de Número Taxa de Número de Número Taxa de Idade na Eficácia da indivíduos de casos incidência indivíduos de casos incidênci altura da vacina** avaliáveis de HZ por 1000 avaliáveis de HZ a por vacinação (%) (anos) pessoas- 1000 [IC 95%] ano pessoas- ano Ao longo da duração do Zoster-049 79,8 ≥ 50 7258 69 1,8 7258 341 8,7 [73,7; 84,6] 86,7 50-59 2043 12 1,0 2043 90 7,7 [75,6; 93,4] 87,1 60-69 1242 9 1,3 1242 70 10,1 [74,2; 94,4] 73,2 ≥ 70 3973 48 2,4 3973 179 8,8 [62,9; 80,9] IC Intervalo de confiança * O grupo placebo nos estudos ZOE-50 / ZOE-70 foi utilizado para a análise do Ano 1 ao Ano 4 e para formar os dados de controlo histórico para a análise do Ano 6 e seguintes no estudo Zoster- ** Análise descritiva da eficácia A mTVC do Zoster-049 teve início numa mediana de 5,6 anos após a vacinação no ZOE-50 / ZOE-70 e terminou numa mediana de 11,4 anos após a vacinação.

No décimo primeiro ano após a vacinação, a eficácia contra HZ foi de 82,0% (IC 95%: 63,0; 92,2) em indivíduos ≥ 50 anos de idade (grupo Shingrix: N=5849), 86,7% (IC 95%: 42,7; 98,5) em indivíduos com 50-59 anos de idade (grupo Shingrix: N=1883), 100% (IC 95%: 65,1; 100,0) em indivíduos com 60-69 anos de idade (grupo Shingrix: N=1075) e 72,0% (IC 95%: 33,4; 89,8) em indivíduos ≥ 70 anos de idade (grupo Shingrix: N=2891).

Os resultados da eficácia a longo prazo de Shingrix contra NPH, de aproximadamente 5 anos até aproximadamente 11 anos pós-vacinação, são apresentados na Tabela 5.

Tabela 5: Eficácia a longo prazo de Shingrix contra NPH (mTVC) de aproximadamente 5 anos até aproximadamente 11 anos pós-vacinação

Shingrix Placebo / Controlo histórico* Número de Número Taxa de Número Número Taxa de Idade na Eficácia da indivíduos de casos incidência de de casos incidênci altura da vacina*** avaliáveis de por 1000 indivíduo de a por vacinação (%) (anos) NPH** pessoas- s NPH** 1000 [IC 95%] ano avaliáveis pessoas- ano Ao longo da duração do Zoster-049 87,5 ≥ 50 7271 4 0,1 7271 32 0,8 [64,8; 96,8] 50-59 2046 0 0,0 2046 7 0,6 [46,6; 100] 50,0 60-69 1243 1 0,1 1243 2 0,3 [< 0; 99,2] 87,0 ≥ 70 3982 3 0,1 3982 23 1,1 [56,8; 97,5] IC Intervalo de confiança * O grupo placebo nos estudos ZOE-50 / ZOE-70 foi utilizado para a análise do Ano 1 ao Ano 4 e para formar os dados de controlo histórico para a análise do Ano 6 e seguintes no estudo Zoster- ** NPH foi definida como dor associada a zoster classificada como ≥ 3 (numa escala de 0-10), persistindo ou aparecendo mais de 90 dias após o início da erupção por zoster utilizando o Zoster Brief Pain Inventory (ZBPI) *** Análise descritiva da eficácia A mTVC do Zoster-049 teve início numa mediana de 5,6 anos após a vacinação no ZOE-50 / ZOE-70 e terminou numa mediana de 11,4 anos após a vacinação.

A eficácia de Shingrix contra complicações relacionadas com HZ que não NPH ao longo da duração do estudo Zoster-049 foi de 91,7% (IC 95%: 43,7; 99,8) e de 88,9% (IC 95%: 19,8; 99,8) em adultos ≥ 50 anos de idade (1 vs 12 casos) e adultos ≥ 70 anos de idade (1 vs 9 casos), respetivamente.

Indivíduos com antecedentes de HZ antes da vacinação

Num estudo clínico multicêntrico de fase III, aleatorizado, controlado por placebo, em ocultação para o observador (Zoster-062), os indivíduos ≥ 50 anos de idade com antecedentes de HZ (resolvido > 6 meses antes da inscrição) foram aleatorizados para receber 2 doses de Shingrix ou placebo com um intervalo de 2-6 meses. Houve 1 426 indivíduos que receberam pelo menos uma dose de Shingrix (N = 714) ou placebo (N = 712) e 1 286 indivíduos concluíram o estudo com um período mínimo de acompanhamento de 26 meses.

A incidência de recorrência de HZ (Shingrix vs. placebo) foi avaliada no Conjunto de Expostos modificado (mES - modified Exposed Set; N = 1350), incluindo os que receberam duas doses de Shingrix (N = 668) ou placebo (N = 682) e não tiveram HZ confirmado dentro de 30 dias após a segunda dose. Os dados deste estudo não sugerem um risco acrescido de recorrência de HZ após a vacinação com Shingrix em indivíduos com uma história prévia da doença (0 casos de HZ no grupo

Shingrix vs. 8 casos de HZ no grupo placebo; rácio da taxa de incidência de recorrência de HZ [Shingrix vs. placebo] 0,00 [IC 95%: 0,00; 0,46]).

Imunogenicidade de Shingrix

Não foi estabelecida uma correlação imunológica de proteção; por conseguinte, o nível de resposta imunitária que proporciona proteção contra HZ é desconhecido.

Nos adultos ≥ 50 anos de idade, as respostas imunitárias a Shingrix, administrado em 2 doses com 2 meses de intervalo entre as doses, foram avaliadas num subconjunto de indivíduos dos estudos de eficácia de fase III ZOE-50 [imunidade humoral e imunidade mediada por células (IMC)] e ZOE-70 (imunidade humoral). As respostas imunitárias específicas ao gE (humorais e IMC) conferidas por Shingrix são apresentadas nas Tabelas 6 e 7, respetivamente.

Tabela 6: Imunogenicidade humoral de Shingrix em adultos ≥ 50 anos de idade (coorte ATP para imunogenicidade)

Resposta imunitária anti-gE^ Mês 3* Mês 38** Faixa Mediana de Mediana de etária vezes de vezes de (anos) GMC (mUI/ml) aumento de GMC (mUI/ml) aumento de N N (IC 95%) concentrações vs. (IC 95%) concentrações vs. pré-vacinação pré-vacinação (Q1; Q3) (Q1; Q3) ZOE-50 52 376,6 11 919,6 41,9 9,3 ≥ 50 1 070 (50 264,1; 54 967 (11 345,6; 12 (20,8; 86,9) (4,9; 19,5) 577,9) 522,7) ZOE-50 e ZOE-70 agrupados 49 691,5 10 507,7 34,3 7,2 ≥ 70 742 (47 250,8; 52 648 (9899,2; 11 (16,7; 68,5) (3,5; 14,5) 258,2) 153,6) ATP De Acordo com o Protocolo (According-To-Protocol) ^ Resposta imunitária anti-gE = níveis de anticorpos anti-gE, medidos pelo ensaio de imunoabsorção enzimática anti-gE (ELISA gE) * Mês 3 = 1 mês após a dose 2 ** Mês 38 = 3 anos após a dose 2 N Número de indivíduos avaliáveis num ponto de tempo específico (para a GMC) IC Intervalo de confiança GMC Concentração Média Geométrica (Geometric Mean Concentration) Q1; Q3 Primeiro e terceiro quartis

Tabela 7: Imunogenicidade mediada por células de Shingrix em adultos ≥ 50 anos de idade (coorte ATP para imunogenicidade)

Resposta das células T CD4[2+] específicas para gE ^ Mês 3* Mês 38** Mediana de Faixa Mediana de vezes Frequência vezes de etária Frequência de aumento de mediana aumento de (anos) N N mediana frequência vs. (Q1; Q3) frequência vs. (Q1; Q3) pré-vacinação pré-vacinação (Q1; Q3) (Q1; Q3) ZOE-50 1844,1 24,6 738,9 7,9 ≥ 50 164 152 (1253,6; 2932,3) (9,9; 744,2) (355,7; 1206,5) (2,7; 31,6) 1494,6 33,2 480,2 7,3 ≥ 70*** 52 46 (922,9; 2067,1) (10,0; 1052,0) (196,1; 972,4) (1,7; 31,6) ATP De Acordo com o Protocolo (According-To-Protocol) ^ resposta da célula T CD4[2+] específica para gE = atividade da célula T CD4+ específica para gE, medida pelo teste de coloração de citocina intracelular (CCI) (células T CD4[2+] = células T CD4+ que expressem pelo menos 2 dos 4 marcadores imunitários selecionados) * Mês 3 = 1 mês após a dose 2 ** Mês 38 = 3 anos após a dose 2 N Número de indivíduos avaliáveis num ponto de tempo específico para a mediana da frequência Q1; Q3 Primeiro e terceiro quartis *** Os dados de CD4[2+] específicas para gE na faixa etária de ≥ 70 anos de idade tiveram apenas origem no estudo ZOE-50 uma vez que a atividade da célula T CD4+ não foi avaliada no estudo ZOE-70

Nos adultos imunocomprometidos ≥ 18 anos de idade, as respostas humorais e CMI a Shingrix, administrado em 2 doses com 1-2 meses de intervalo, foram avaliadas em: - um estudo de fase I/II: Zoster-015 (indivíduos com infeção por VIH, a maioria (76,42%) estava com a terapia antirretrovírica estável (durante pelo menos um ano), com uma contagem de células T CD4 ≥ 200 /mm3); - um estudo de fase II/III: Zoster-028 (doentes com tumores sólidos a fazer quimioterapia); - três estudo de fase III: Zoster-002 (indivíduos aHSCT vacinados após o transplante), Zoster-039 (doentes com malignidade hematológica vacinados durante o curso da terapia do cancro ou após completarem o curso da terapia do cancro) e Zoster-041 (indivíduos transplantados do rim em tratamento imunossupressor crónico na altura da vacinação).

As respostas imunitárias específicas ao gE (humorais e IMC) conferidas por Shingrix nas populações imunocomprometidas estudadas são apresentadas nas Tabelas 8 e 9, respetivamente.

Tabela 8: Imunogenicidade humoral de Shingrix em adultos imunocomprometidos ≥ 18 anos de idade (coorte ATP para imunogenicidade)

Resposta imunitária anti-gE^ Mês 3 Mês 13/18/25 Mediana de Mediana de vezes de vezes de GMC aumento de aumento de GMC (mUI/ml) N (mUI/ml) concentrações vs. N concentrações (IC 95%) (IC 95%) pré-vacinação vs. pré- (Q1; Q3) vacinação (Q1; Q3) Zoster-002 (indivíduos aHSCT)

Mês 13: Mês 13: 54 3183,8 2,7 12 753,2 (1869,8; 5421,2) (1,0; 24,0) 14,1 82 (7973,0; (1,7; 137,0) Mês 25: Mês 25: 20 399,4) 39 2819,0 1,3 (1387,1; 5729,1) (0,6; 44,7) Zoster-028 (doentes com tumores sólidos) 18 291,7 Mês 13: Mês 13: 21,5 87 (14 432,1; 68 4477,3 4,1 (7,0; 45,2) 23 183,5) (3482,4; 5756,3) (2,1; 7,9) Zoster-039 (doentes com malignidade hematológica) 13 445,6 Mês 13: Mês 13: 17,2 217 (10 158,9; 167 5202,7 5,1 (1,4; 87,4) 17 795,6) (4074,8; 6642,8) (1,1; 17,0) Zoster-041 (indivíduos transplantados do rim) 19 163,8 Mês 13: Mês 13: 15,1 121 (15 041,5; 111 8545,1 6,5 (6,1; 35,0) 24 416,0) (6753,7; 10 811,5) (3,1; 13,3) Zoster-015 (indivíduos com infeção por HIV) Mês 18: 42 723,6 Mês 18: 40,9 25 242,2 53 (31 233,0; 49 24,0 (18,8; 93,0) (19 618,9; 32 58 441,6) (9,8; 39,7) 477,3) ATP De Acordo com o Protocolo (According-To-Protocol) ^ Resposta imunitária anti-gE = níveis de anticorpos anti-gE, medidos pelo ensaio de imunoabsorção enzimática anti-gE (ELISA gE) N Número de indivíduos avaliáveis num ponto de tempo específico (para a GMC) IC Intervalo de confiança GMC Concentração Média Geométrica (Geometric Mean Concentration) Q1; Q3 Primeiro e terceiro quartis

No estudo Zoster-028, a GMC 1 mês após a Dose 2 foi de 22 974,3 (19 080,0; 27 663,5) no grupo em que a primeira dose de Shingrix foi administrada pelo menos 10 dias antes do ciclo de quimioterapia (grupo PreChemo) e 9328,0 (4492,5; 19 368,2) no grupo em que a primeira dose de Shingrix foi administrada simultaneamente com o ciclo de quimioterapia (grupo OnChemo). No estudo Zoster-039, a GMC 1 mês após a Dose 2 foi de 19 934,7 (14 674,1; 27 081,2) no grupo em que a primeira dose de Shingrix foi administrada após o curso da terapia do cancro estar completo e 5777,4 (3342,5; 9985,9) no grupo em que a primeira dose de Shingrix foi administrada durante o curso da terapia do cancro. A relevância clínica em termos do impacto sobre a eficácia, a curto e a longo prazo não é conhecida.

Tabela 9: Imunogenicidade mediada por células de Shingrix em adultos imunocomprometidos ≥ 18 anos de idade (coorte ATP para imunogenicidade)

Resposta das células T CD4[2+] específicas para gE ^ Mês 3 Mês 13/18/25 Mediana de Mediana de vezes de vezes de Frequência aumento de aumento de Frequência mediana N mediana N frequência vs. pré- frequência vs. (Q1; Q3) (Q1; Q3) vacinação pré-vacinação (Q1; Q3) (Q1; Q3) Zoster-002 (indivíduos aHSCT) Mês 13: Mês 13: 1706,4 43,6 6644,9 (591,4; 5207,0) (13,1; 977,8) 51 109,0 (1438,3; (34,4; 2716,4) 13 298,6) Mês 25: Mês 25: 30 2294,4 50,9 (455,2; 3633,2) (15,3; 515,2) Zoster-028* (doentes com tumores sólidos) 778,8 Mês 13: Mês 13: 4,9 22 (393,1; 18 332,9 2,0 (1,7; 33,0) 1098,2) (114,9; 604,6) (1,3; 5,2) Zoster-039 (doentes com malignidade hematológica) 53 3.081,9 45,9 Mês 13: Mês 13: (1766,2; (16,4; 2221,9) 44 1006,7 21,4 7413,6) (416,0; 3284,5) (7,5; 351,4) Zoster-041 (indivíduos transplantados do rim) 32 2149,0 47,7 Mês 13: Mês 13: (569,4; 3 (14,7; 439,6) 33 1066,3 16,9 695,1) (424,8; 1481,5) (5,9; 211,4) Zoster-015 (indivíduos com infeção por HIV) 41 2809,7 23,4 Mês 18: Mês 18: (1554,5; (8,5; 604,1) 49 1533,0 12,0 4663,7) (770,0; 2643,1) (5,7; 507,0) ATP De Acordo com o Protocolo (According-To-Protocol) ^ resposta da célula T CD4[2+] específica para gE = atividade da célula T CD4+ específica para gE, medida pelo teste de coloração de citocina intracelular (CCI) (células T CD4[2+] = células T CD4+ que expressem pelo menos 2 dos 4 marcadores imunitários selecionados) N Número de indivíduos avaliáveis num ponto de tempo específico para a mediana da frequência Q1; Q3 Primeiro e terceiro quartis * A colheita do sangue foi apenas realizada no grupo de indivíduos em que a primeira dose de Shingrix foi administrada 8-30 dias antes do início do ciclo de quimioterapia (i.e. o maior grupo do estudo)

Imunogenicidade em indivíduos a quem foram administradas 2 doses de Shingrix com 6 meses de intervalo

A eficácia não foi avaliada para o esquema aos 0, 6 meses. Num estudo clínico de fase III, aberto (Zoster-026) em que 238 adultos com ≥ 50 anos de idade foram equitativamente aleatorizados para a administração de 2 doses de Shingrix com 2 ou 6 meses de

intervalo, a resposta imunitária humoral após o esquema aos 0, 6 meses demonstrou ser não-inferior à resposta com o esquema aos 0, 2 meses. A GMC anti-gE 1 mês após a última dose da vacina foi de 38 153,7 mUI/ml (IC 95%: 34 205,8; 42 557,3) e de 44 376,3 mUI/ml (IC 95%: 39 697,0; 49 607,2) após o esquema aos 0, 6 meses e após o esquema aos 0, 2 meses, respetivamente.

Imunogeninicidade em indivíduos previamente vacinados com a vacina viva atenuada contra herpes zoster (HZ)

Num estudo clínico multicêntrico e aberto de fase III (Zoster-048), um esquema de 2-doses de Shingrix, administradas com 2 meses de intervalo, foi avaliado em 215 adultos ≥ 65 anos de idade com história prévia de vacinação com a vacina viva atenuada contra herpes zoster 5 anos antes, comparativamente a 215 indivíduos que correspondiam e aos quais nunca tinha sido administrada sido a vacina viva atenuada contra herpes zoster. A resposta imunitária de Shingrix não foi afetada pela vacinação anterior com vacina viva atenuada contra herpes zoster.

Persistência da imunogenicidade

A persistência da imunogenicidade foi avaliada num subconjunto de indivíduos num estudo de fase IIIb, aberto, de acompanhamento a longo prazo (Zoster-049) em adultos ≥ 50 anos de idade provenientes dos estudos ZOE-50 e ZOE-70. No Ano 12 pós-vacinação, a concentração de anticorpos anti-gE foi 5,8 vezes (IC 95%: 5,2; 6,4) superior ao nível pré-vacinação (Aumento Geométrico Médio) em 435 indivíduos avaliáveis. A frequência mediana de células T CD4[2+] específicas para gE no Ano 12 pós-vacinação manteve-se acima do nível pré-vacinação em 73 indivíduos avaliáveis.

A persistência da imunogenicidade foi avaliada num estudo de fase IIIb, aberto (Zoster-073), em 68 indivíduos transplantados renais com idade ≥ 18 anos em terapia imunosupressora crónica provenientes do estudo Zoster-041. O estudo Zoster-073 teve início 4-6 anos após a vacinação no Zoster-041. No mês 24 (aproximadamente 6-8 anos após a dose 2), a concentração de anticorpos anti- gE em 49 indíviduos sujeitos a avaliação foi de 2,4 vezes (IC 95%: 1,6; 3,7) acima do nível pré- vacinação (Aumento Geométrico Médio). A frequência mediana de células T CD4[2+] específicas para gE no mês 24 em 19 indivíduos sujeitos a avaliação no subgrupo CMI manteve-se acima do nível pré-vacinação.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Shingrix em um ou mais subgrupos da população pediátrica na prevenção da reativação do Vírus Varicela Zoster (secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Não aplicável.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose repetida e aguda, tolerância local, farmacologia de segurança cardiovascular/respiratória e toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Pó (antigénio gE)

Sacarose Polissorbato 80 (E 433) Fosfato monossódico di-hidratado (E 339) Fosfato dipotássico (E 340)

Suspensão (Sistema Adjuvante AS01B)

Dioleoil fosfatidilcolina (E 322) Colesterol Cloreto de sódio Fosfato dissódico anidro (E 339) Fosfato monopotássico (E 340) Água para preparações injetáveis

Para o adjuvante consultar a secção 2.

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos.

6.3. Prazo de validade

42 meses

Após reconstituição

A estabilidade física e química em uso foi demonstrada durante 24 horas a 30 ºC.

Do ponto de vista microbiológico, a vacina deve ser administrada de imediato. Caso não seja administrada de imediato, o tempo e condições de armazenamento anteriores ao uso são da responsabilidade do utilizador e não devem normalmente ser superiores a 6 horas a temperaturas entre 2 ºC a 8 ºC.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 °C – 8 °C). Não congelar. Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

• Pó para 1 dose num frasco para injetáveis (vidro tipo I) com uma rolha (borracha butílica) • Suspensão para 1 dose num frasco para injetáveis (vidro tipo I) com uma rolha (borracha butílica).

Shingrix está disponível numa embalagem de 1 frasco para injetáveis com o pó e 1 frasco para injetáveis com a suspensão ou numa embalagem de 10 frascos para injetáveis com o pó e 10 frascos para injetáveis com a suspensão.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Shingrix apresenta-se como um frasco para injetáveis com uma cápsula de fecho flip-off castanha contendo o pó (antigénio) e um frasco para injetáveis com uma cápsula de fecho flip-off azul- esverdeada contendo a suspensão (adjuvante). O pó e a suspensão têm de ser reconstituídos antes da administração.

Antigénio Adjuvante Pó Suspensão

1 dose (0,5 ml) O pó e a suspensão devem ser visualmente inspecionados para detetar quaisquer partículas estranhas e/ou alteração do aspeto. Se se observar alguma das situações, não reconstituir a vacina.

Como preparar Shingrix

Shingrix tem de ser reconstituído antes da administração.

1. Retirar todo o conteúdo do frasco para injetáveis contendo a suspensão para uma seringa, utilizando uma agulha adequada (21G a 25G).

2. Adicionar todo o conteúdo da seringa ao frasco para injetáveis contendo o pó.

3. Agitar suavemente até que o pó esteja completamente dissolvido.

A vacina reconstituída é um líquido opalescente, incolor a acastanhado pálido.

A vacina reconstituída deve ser visualmente inspecionada para detetar quaisquer partículas estranhas e/ou alteração do aspeto. Se se observar alguma das situações, não administrar a vacina.

Após reconstituição, a vacina deve ser utilizada imediatamente; se tal não for possível, a vacina deve ser conservada no frigorífico (2 °C – 8 °C). Se não for utilizada após 6 horas, deve ser eliminada.

Antes da administração

1. Retirar todo o conteúdo do frasco para injetáveis contendo a vacina reconstituída para a seringa.

2. Mudar a agulha para que utilize uma agulha nova para administrar a vacina.

Eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

GlaxoSmithKline Biologicals SA Rue de l’Institut 89 1330 Rixensart

Bélgica

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/18/1272/001 EU/1/18/1272/002

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 21 de março de 2018 Data da última renovação: 05 de dezembro de 2022

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Shingrix suspensão injetável em seringa pré-cheia Vacina contra herpes zoster (recombinante, com adjuvante)

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Uma dose (0,5 ml) contém: Antigénio2,3 da glicoproteína E do Vírus Varicela Zoster1 50 microgramas

Vírus Varicela Zoster = VVZ com o adjuvante AS01B que contém: extrato da planta Quillaja saponaria Molina, fração 21 (QS-21) 50 microgramas lípido A 3-O-desacilo-4’-monofosforilo (MPL) de Salmonella minnesota 50 microgramas glicoproteína E (gE) produzida em células de ovário de hamster Chinês (OHC) por tecnologia de ADN recombinante

Excipientes com efeito conhecido

Cada dose contém 0,08 miligramas de polissorbato 80 (E 433) (ver secção 4.4).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Suspensão injetável (injetável).

A suspensão é um líquido opalescente, incolor a acastanhado pálido.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Shingrix está indicado na prevenção de herpes zoster (HZ) e da nevralgia pós-herpética (NPH), em: • adultos com idade igual ou superior a 50 anos; • adultos com idade igual ou superior a 18 anos com risco aumentado para HZ.

A administração de Shingrix deve ser de acordo com as recomendações oficiais.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

O esquema de vacinação primária consiste em duas doses de 0,5 ml cada: uma dose inicial seguida de uma segunda dose 2 meses depois. Se for necessária flexibilidade no esquema de vacinação, a segunda dose pode ser administrada entre 2 a 6 meses após a primeira dose (ver secção 5.1).

Para os indivíduos que estão ou que podem ficar imunodeficientes ou imunocomprometidos devido a uma doença ou tratamento, e que possam beneficiar de um esquema de vacinação mais rápido, a segunda dose pode ser administrada 1 a 2 meses após a dose inicial (ver secção 5.1).

A necessidade de doses de reforço após o esquema de vacinação primária não foi estabelecida (ver

secção 5.1).

Shingrix pode ser administrado com o mesmo esquema de vacinação em indivíduos previamente vacinados com a vacina viva atenuada contra herpes zoster (HZ) (ver secção 5.1).

Shingrix não é indicado para a prevenção da infeção primária da varicela.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Shingrix em crianças e adolescentes não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Para injeção por via intramuscular apenas, de preferência no músculo deltoide.

Para instruções sobre a utilização da vacina antes da administração, ver secção 6.6.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Rastreabilidade

De modo a melhorar a rastreabilidade de medicamentos biológicos, o nome e o número de lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara.

Antes da imunização

Como com todas as vacinas injetáveis, devem estar disponíveis tratamento e supervisão médicos apropriados caso ocorra um acontecimento anafilático após a administração da vacina.

Como com outras vacinas, a vacinação com Shingrix deve ser adiada em indivíduos que sofram de uma doença febril aguda grave. Contudo, a presença de uma infeção ligeira, como uma constipação, não deve resultar no adiamento da vacinação.

Como com qualquer vacina, poderá não ser obtida uma resposta imunitária protetora em todos os indivíduos vacinados.

A vacina é apenas para utilização profilática e não se destina ao tratamento da doença clínica estabelecida.

Shingrix não deve ser administrado por via intravascular ou intradérmica.

Não se recomenda a administração por via subcutânea. A má administração por via subcutânea pode causar um aumento nas reações locais transitórias.

Shingrix deve ser administrado com precaução a indivíduos com trombocitopenia ou qualquer perturbação da coagulação, uma vez que pode ocorrer hemorragia após a administração intramuscular a estes indivíduos.

Pode ocorrer síncope (desmaio) após, ou mesmo antes, de qualquer vacinação como uma resposta psicogénica à injeção com agulha. Isto pode ser acompanhado por vários sinais neurológicos como distúrbios visuais transitórios, parestesia e movimentos tónico-clónicos dos membros durante a recuperação. É importante que sejam implementados procedimentos que evitem lesões pelos desmaios.

Não existem dados de segurança, imunogenicidade ou eficácia que corroborem a substituição de uma dose de Shingrix por uma dose de outra vacina contra HZ.

Excipientes com efeito conhecido

Polissorbato 80

Este medicamento contém 0,08 mg de polissorbato 80 por dose. Os polissorbatos podem causar reações alérgicas.

Sódio

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

Potássio

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (39 mg) de potássio por dose, ou seja, é praticamente “isento de potássio.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Shingrix pode ser administrado concomitantemente com a vacina da gripe sazonal (inativada, sem adjuvante), a vacina pneumocócica polissacárida 23-valente (PPV23), a vacina pneumocócica conjugada 13-valente (PCV13),a vacina contra a difteria, tétano e tosse convulsa acelular com conteúdo reduzido de antigénios (dTpa), vacina de RNA mensageiro (mRNA) contra a doença coronavírus 2019 (COVID-19) ou vacina contra o vírus sincicial respiratório (VSR) (recombinante, adjuvada). As vacinas devem ser administradas em diferentes locais de injeção.

As reações adversas como febre e calafrios foram mais frequentes quando a vacina PPV23 foi administrada concomitantemente com Shingrix (16% e 21%, respetivamente), comparativamente a quando Shingrix foi administrado isoladamente (7% para ambas as reações adversas).

Em adultos com 50 anos de idade ou superior, as reacções adversas sistémicas que são notificadas com muita frequência (ver Tabela 1; como a mialgia 32,9%, fadiga 32,2% e cefaleia 26,3%), e artralgia, que é notificada com pouca frequência, após a administração isolada de Shingrix, foram notificadas com maior frequência quando Shingrix foi co-administrado com uma vacina de mRNA contra a COVID-19 (mialgia 64%, fadiga 51,7%, cefaleia 39%, artralgia 30,3%).

A administração concomitante de Shingrix com outras vacinas além das mencionadas acima não foi estudada.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados sobre a administração de Shingrix na mulher grávida. Os estudos em animais não indicam quaisquer efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou ao desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3).

Como medida de precaução, é preferível evitar a administração de Shingrix durante a gravidez.

Amamentação

Não foi estudado o efeito nos lactentes da administração de Shingrix à mãe. Desconhece-se se Shingrix é excretado no leite humano.

Fertilidade

Os estudos em animais não indicam efeitos diretos ou indiretos no que respeita à fertilidade masculina ou feminina (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Shingrix poderá ter efeitos reduzidos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas durante 2-3 dias após a vacinação. Pode ocorrer fadiga e mal-estar geral após a administração (ver secção 4.8).

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Em adultos com idade igual ou superior a 50 anos, as reações adversas mais frequentemente notificadas foram dor no local da injeção (68,1%, total/dose; 3,8% grave/dose), mialgia (32,9% total/dose; 2,9% grave/dose), fadiga (32,2% total/dose; 3,0% grave/dose) e cefaleias (26,3% total/dose; 1,9% grave/dose). A maioria das reações durou pouco tempo (duração mediana de 2 a 3 dias). As reações notificadas como graves duraram 1 a 2 dias.

Em adultos ≥ 18 anos de idade imunodeficientes ou imunocomprometidos devido a uma doença ou tratamento (referidos como imunocomprometidos (IC)), o perfil de segurança foi consistente com o observado em adultos com idade igual ou superior a 50 anos. Existem dados limitados em adultos entre 18-49 anos de vida com risco aumentado para HZ e que não estão imunocomprometidos.

Globalmente, ocorreu uma incidência mais elevada de algumas reações adversas em grupos com idade mais baixa: - estudos em adultos ≥ 18 anos de idade imunocomprometidos (análise agrupada): a incidência de dor no local de injeção, fadiga, mialgia, cefaleias, calafrios e febre foi mais elevada em adultos com idade entre 18-49 anos, comparativamente aos com idade igual ou superior a 50 anos. - estudos em adultos ≥ 50 anos de idade (análise agrupada):a incidência de mialgia, fadiga, cefaleias, calafrios, febre e sintomas gastrointestinais foi superior em adultos com idade entre 50- 69 anos, comparativamente aos com idade igual ou superior a 70 anos.

Lista em formato tabelar das reações adversas

O perfil de segurança apresentado abaixo baseia-se numa análise agrupada de dados resultante de estudos clínicos controlados com placebo em 5887 adultos com idades compreendidas entre os 50-69 anos de idade e 8758 adultos ≥ 70 anos de idade. Destes 14 645 adultos, 7408 foram incluídos num estudo de extensão de acompanhamento a longo prazo durante um período de aproximadamente 11 anos após a vacinação.

Em estudos clínicos em adultos ≥ 18 anos de idade imunocomprometidos (1587 indivíduos), o perfil de segurança foi consistente com a informação presente na Tabela 1 abaixo.

As reações adversas notificadas durante a vigilância pós-comercialização encontram-se também descritas na tabela abaixo.

As reações adversas notificadas estão listadas de acordo com a seguinte frequência:

Muito frequentes (≥ 1/10) Frequentes (≥ 1/100, < 1/10) Pouco frequentes (≥ 1/1000, < 1/100) Raros (≥ 1/10 000, < 1/1000)

Muito raros (< 1/10 000)

Em cada grupo de frequência, as reações adversas são referidas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1: Reações adversas

Classe de Sistemas de Órgãos1 Frequência Reações adversas

Doenças do sangue e do sistema Pouco frequentes linfoadenopatia linfático

Doenças do sistema imunitário Raros reações de hipersensibilidade, incluindo erupção cutânea, urticária, angioedema2

Doenças do sistema nervoso Muito frequentes cefaleias

Muito raros síndrome de Guillain-Barré3

Doenças gastrointestinais Muito frequentes sintomas gastrointestinais (incluindo náuseas, vómitos, diarreia e/ou dor abdominal)

Afeções musculosqueléticas e dos Muito frequentes mialgia tecidos conjuntivos Pouco frequentes artralgia reações no local da injeção (tais como Muito frequentes dor, vermelhidão, inchaço), fadiga, arrepios, febre Perturbações gerais e alterações no Frequentes prurido no local de injeção, mal-estar local de administração geral

Pouco frequentes endurecimento no local de injeção De acordo com a terminologia MedDRA (medical dictionary for regulatory activities) Reações adversas de notificações espontâneas Ver ‘Descrição das reações adversas selecionadas’

Descrição das reações adversas selecionadas

Estudos observacionais de pós-comercialização sobre o risco de síndrome de Guillain-Barré

Em 2 estudos observacionais de pós-comercialização semelhantes realizados nos EUA, em indivíduos com 65 anos ou mais, foi observado um aumento do risco de síndrome de Guillain-Barré (estimativa de 3 a 7 casos adicionais por milhão de doses administradas) durante os 42 dias após qualquer dose de Shingrix. Em análises adicionais, foi observado um aumento do risco após a primeira dose de Shingrix (estimativa de 6 a 12 casos adicionais de síndrome de Guillain-Barré por milhão de doses administradas), mas não foi observado um aumento do risco após a segunda dose.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Não foram descritos casos de sobredosagem.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Vacinas, vacinas da varicela zoster, código ATC: J07BK03

Mecanismo de ação

Ao combinar o antigénio específico (gE) do VVZ com um sistema adjuvante (AS01B), Shingrix está desenhado para induzir respostas imunitárias humorais e celulares especificas ao antigénio em indivíduos com imunidade pré-existente contra o VVZ.

Dados não clínicos mostram que o AS01B induz uma ativação local e transitória do sistema imunitário inato através de vias moleculares específicas. Tal facilita o recrutamento e ativação de células apresentadoras do antigénio que transportam antigénios derivados de gE no nódulo linfático drenante, o que por sua vez origina a produção de células T CD4+ e anticorpos específicos de gE. O efeito adjuvante de AS01B resulta de interações entre MPL e QS-21 formulados nos lipossomas.

Eficácia clínica de Shingrix

Eficácia contra Herpes Zoster (HZ) e Nevralgia Pós-Herpética (NPH)

Dois estudos de eficácia de fase III, controlados por placebo, em ocultação para o observador, de Shingrix foram realizados em adultos ≥ 50 anos de idade, com a administração de 2 doses com 2 meses de intervalo: - ZOE-50 (Zoster-006): à Coorte Total Vacinada (Total Vaccinated Cohort (TVC)) de 15 405 adultos ≥ 50 anos de idade foi administrada pelo menos 1 dose de Shingrix (N=7695) ou placebo (N=7710) - ZOE-70 (Zoster-022): à TVC de 13 900 adultos ≥ 70 anos foi administrada pelo menos 1 dose de Shingrix (N=6950) ou placebo (N=6950). Os estudos não foram desenhados para demonstrar eficácia em subgrupos de indivíduos frágeis, incluindo aqueles com múltiplas comorbilidades, embora estes indivíduos não tenham sido excluídos dos estudos.

A eficácia de Shingrix foi avaliada em dois estudos de eficácia de fase III, controlados por placebo, em ocultação para o observador, realizados em adultos imunocomprometidos ≥ 18 anos de idade, com a administração de 2 doses com 1-2 meses de intervalo: - Zoster-002: TVC de 1846 indivíduos que realizaram um transplante de células estaminais hematopoiéticas autólogas (autologous hematopoietic stem cell transplants (aHSCT)), aos quais foi administrada pelo menos uma dose de Shingrix (N=922) ou placebo (N=924), 50-70 dias após o transplante, a 21,3% (Shingrix) e 20,5% (placebo) dos indivíduos foi administrado pelo menos um tratamento imunossupressor (IS) (para uma duração de pelo menos 1 dia) desde o HSCT até 30 dias após a Dose 2 (TVC). A proporção de indivíduos com doença subjacente foi: 53,1% (Shingrix) e 53,4% (placebo) para mieloma múltiplo (MM) e 46,9% (Shingrix) e 46,6% (placebo) para outro diagnóstico. - Zoster-039: TVC de 562 indivíduos com malignidade hematológica aos quais foi administrado pelo menos uma dose de Shingrix (N=283) ou placebo (N=279), durante o curso da terapia do cancro (37%) ou após completar curso da terapia do cancro (63%). A proporção de indivíduos com doença subjacente foi: 70,7% (Shingrix) e 71,3% (placebo) para mieloma múltiplo e outras doenças, 14,5% (Shingrix) e 14,0% (placebo) para linfoma de células B não Hodgkin (NHBCL) e 14,8% (Shingrix) e 14,7% (placebo) para leucemia linfocítica crónica (CLL).

Estes estudos não foram desenhados para avaliar o impacto da administração concomitante de terapia IS na eficácia da vacina ou para avaliar o impacto de tratamentos IS específicos na eficácia da vacina. A maioria dos indivíduos em que a vacina foi administrada não estava sob terapia imunossupressora na altura da vacinação (ver acima). Nem todos os tipos de terapia IS foram usados na população em estudo.

A incidência de casos de HZ e NPH bem como a eficácia da vacina foram avaliadas na Coorte Total Vacinada modificada (mTVC - modified Total Vaccinated Cohort), i.e., excluindo os adultos aos quais não foi administrada a segunda dose da vacina ou que tiveram um diagnóstico confirmado de HZ no período de um mês após a segunda dose.

Shingrix diminuiu significativamente a incidência de HZ em comparação com o placebo em: - adultos ≥ 50 anos de idade (ZOE-50): 6 vs. 210 casos; - adultos ≥ 70 anos de idade (análise agrupada de ZOE-50 e ZOE-70): 25 vs. 284 casos; - adultos ≥ 18 anos de idade com aHSCT (Zoster-002): 49 vs. 135 casos; - adultos ≥ 18 anos de idade com malignidade hematológica (Zoster-039): 2 vs. 14 casos. A eficácia da vacina foi calculada post-hoc.

Os resultados da eficácia da vacina contra HZ são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2: Eficácia de Shingrix contra HZ (mTVC)

Shingrix Placebo Número Número Taxa de Número Número Taxa de de de casos incidênci de de casos incidênci Eficácia da Idade indivídu de HZ a por indivídu de HZ a por vacina (%) (anos) os 1000 os 1000 [IC 95%] avaliáve pessoas- avaliávei pessoas- is anos s anos ZOE-50* 97,2 ≥ 50 7344 6 0,3 7415 210 9,1 [93,7; 99,0] 96,6 50-59 3492 3 0,3 3525 87 7,8 [89,6; 99,4] 97,6 ≥ 60 3852 3 0,2 3890 123 10,2 [92,7; 99,6] 97,4 60-69 2141 2 0,3 2166 75 10,8 [90,1; 99,7] ZOE-50 e ZOE-70 agrupados** 91,3 ≥ 70 8250 25 0,8 8346 284 9,3 [86,8; 94,5] 91,3 70-79 6468 19 0,8 6554 216 8,9 [86,0; 94,9] 91,4 ≥ 80 1782 6 1,0 1792 68 11,1 [80,2; 97,0] Zoster-002*** (indivíduos aHSCT #) 68,2 ≥ 18 870 49 30,0 851 135 94,3 [55,5; 77,6] 71,8 18-49 213 9 21,5 212 29 76,0 [38,7; 88,3] 67,3 ≥ 50 657 40 33,0 639 106 100,9 [52,6; 77,9] Zoster-039 (doentes com malignidade hematológica#) 87,2**** ≥ 18 259 2 8,5 256 14 66,2 [44,2; 98,6] IC Intervalo de confiança * Durante um período de acompanhamento mediano de 3,1 anos ** Durante um período de acompanhamento mediano de 4,0 anos Dados em indivíduos ≥ 70 anos de idade têm origem nas análises agrupadas pré-especificadas dos estudos ZOE-50 e ZOE-70 (mTVC) uma vez que estas análises disponibilizam estimativas mais robustas para a eficácia da vacina nesta faixa etária. *** Durante o período de seguimento mediano de 21 meses **** A determinação da eficácia da vacina foi realizada post-hoc; o período de seguimento mediano foi de 11,1 meses # Foi permitida a profilaxia antivírica em linha com a prática local de tratamento

Aproximadamente 13 000 indivíduos com condições médicas subjacentes, incluindo condições associadas a um risco mais elevado de HZ, foram incluídos no estudos ZOE-50 e ZOE-70. A análise post-hoc de eficácia contra HZ confirmado efetuada em doentes com patologias frequentes (doença renal crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica, doença da artéria coronária, depressão ou diabetes mellitus), indica que a eficácia da vacina está em linha com a eficácia contra o HZ geral.

Shingrix diminuiu significativamente a incidência de NPH em comparação com placebo: - adultos ≥ 50 anos de idade (ZOE-50): 0 vs. 18 casos;

- adultos ≥ 70 anos de idade (análise agrupada de ZOE-50 e ZOE-70): 4 vs. 36 casos; - adultos ≥ 18 anos de idade com aHSCT (Zoster-002): 1 vs. 9 casos.

Os resultados da eficácia da vacina contra NPH são apresentados na Tabela 3.

Tabela 3: Eficácia de Shingrix contra NPH (mTVC)

Shingrix Placebo Número Número Taxa de Número Número Taxa de de de casos incidênci de de casos incidênci Eficácia da Idade indivídu de a por indivídu de a por vacina (%) (anos) os NPH* 1000 os NPH* 1000 [IC 95%] avaliávei pessoas- avaliávei pessoas- s anos s anos ZOE-50** ≥ 50 7340 0 0,0 7413 18 0,6 [77,1; 100] 50-59 3491 0 0,0 3523 8 0,6 [40,8; 100] ≥ 60 3849 0 0,0 3890 10 0,7 [55,2; 100] 100§ 60-69 2140 0 0,0 2166 2 0,2 [< 0; 100] ZOE-50 e ZOE-70 agrupados*** 88,8 ≥ 70 8250 4 0,1 8346 36 1,2 [68,7; 97,1] 93,0 70-79 6468 2 0,1 6554 29 1,2 [72,4; 99,2] 71,2§ ≥ 80 1782 2 0,3 1792 7 1,1 [< 0; 97,1] Zoster-002**** (indivíduos aHSCT #) 89,3 ≥ 18 870 1 0,5 851 9 4,9 [22,5; 99,8] 100,0§ 18-49 213 0 0,0 212 1 2,2 [< 0; 100,0] 88,0 ≥ 50 657 1 0,7 639 8 5,8 [10,4; 99,8] * NPH foi definida como dor associada a zoster classificada como ≥ 3 (numa escala de 0-10), persistindo ou aparecendo mais de 90 dias após o início da erupção por zoster utilizando o Zoster Brief Pain Inventory (ZBPI) IC Intervalo de confiança ** Durante um período de acompanhamento mediano de 4,1 anos *** Durante um período de acompanhamento mediano de 4,0 anos Dados em indivíduos ≥ 70 anos de idade têm origem nas análises agrupadas pré-especificadas de ZOE-50 e ZOE-70 (mTVC) uma vez que estas análises disponibilizam estimativas mais robustas para a eficácia da vacina nesta faixa etária. **** Durante o período de seguimento mediano de 21 meses § Não estatisticamente significativo # Foi permitida a profilaxia antivírica em linha com a prática local de tratamento

O benefício de Shingrix na prevenção da NPH pode ser atribuído ao efeito da vacina na prevenção do HZ. Uma redução adicional na incidência de NPH em indivíduos com HZ confirmado não pôde ser demonstrada devido ao número limitado de casos de HZ no grupo da vacina.

No quarto ano após vacinação, a eficácia contra HZ foi de 93,1% (IC 95%: 81,2; 98,2) e 87,9% (IC 95%: 73,3; 95,4) em adultos ≥ 50 anos de idade (ZOE-50) e adultos ≥ 70 anos de idade (análise agrupada dos estudos ZOE-50 e ZOE-70), respetivamente.

No estudo Zoster-002, durante o período de seguimento iniciado 1 mês após a dose 2 (i.e., correspondendo a aproximadamente 6 meses após aHSCT) até 1 ano após aHSCT, quanto o risco para HZ é mais elevado, a eficácia contra HZ foi de 76,2% (IC 95%: 61,1; 86,0).

Eficácia contra complicações relacionadas com o HZ que não NPH

As complicações relacionadas com HZ avaliadas (outras que não a NPH) foram: vasculite por HZ, doença disseminada, doença oftálmica, doença neurológica, incluindo AVC, e doença visceral. Na análise agrupada dos estudos ZOE-50 e ZOE-70, Shingrix reduziu significativamente estas complicações relacionadas com HZ em 93,7% (IC 95%: 59,5; 99,9) e 91,6% (IC 95%: 43,3; 99,8) em adultos ≥ 50 anos de idade (1 vs. 16 casos) e adultos ≥ 70 anos de idade (1 vs. 12 casos), respetivamente. Não foram notificados nenhuns casos de doença visceral ou AVC durante estes estudos.

No estudo Zoster-002, Shingrix reduziu significativamente as complicações relacionadas com HZ em 77,8% (IC 95%: 19,0; 96,0) nos indivíduos aHSCT ≥ 18 anos de idade (3 vs 13 casos).

Adicionalmente, no estudo Zoster-002, Shingrix reduziu significativamente as hospitalizações relacionadas com HZ em 84,7% (IC 95%: 32,1; 96,6) (2 vs. 13 casos).

Efeito de Shingrix na dor relacionada com HZ

No global, nos estudos ZOE-50 e ZOE-70, existiu uma tendência geral no sentido de dor menos grave relacionada com HZ em indivíduos vacinados com Shingrix em comparação com o placebo. Como consequência da elevada eficácia da vacina contra o HZ, foi contabilizado um número reduzido de casos de evolução, e, como tal, não foi possível retirar conclusões firmes sobre estes objetivos do estudo.

Em indivíduos com ≥ 70 anos de idade com, pelo menos, um episódio confirmado de HZ (ZOE-50 e ZOE-70 agrupados), Shingrix reduziu significativamente a utilização e a duração de medicação para a dor relacionada com HZ em 39,0% (IC 95%: 11,9; 63,3) e 50,6% (IC 95%: 8,8; 73,2), respetivamente. A duração mediana da utilização da medicação para a dor foi de 32,0 e 44,0 dias nos grupos de Shingrix e placebo, respetivamente.

Em indivíduos com, pelo menos, um episódio confirmado de HZ, Shingrix reduziu significativamente a pontuação de dor média máxima versus o placebo em todo o episódio de HZ (média = 3,9 vs. 5,5, valor de p = 0,049 e média = 4,5 vs. 5,6, valor de p = 0,043, em indivíduos  50 anos de idade (ZOE- 50) e  70 anos de idade (ZOE-50 e ZOE-70 agrupados), respetivamente). Adicionalmente, em indivíduos com ≥ 70 anos de idade (ZOE-50 e ZOE-70 agrupados), Shingrix reduziu significativamente a pontuação máxima de pior dor versus placebo em todo o episódio de HZ (média = 5,7 vs. 7,0, valor de p = 0,032).

A pontuação de Burden of Illness (BOI) incorpora a incidência de HZ com gravidade e duração de dor aguda e crónica relacionada com HZ durante um período de 6-meses após o início da erupção cutânea. A eficácia na redução de BOI foi de 98,4% (IC 95%: 92,2; 100) em indivíduos ≥ 50 anos (ZOE-50) e 92,1% (IC 95%: 90,4; 93,8) em indivíduos ≥ 70 anos de idade (ZOE-50 e ZOE-70 agrupados).

No estudo Zoster-002, Shingrix reduziu significativamente a duração de “pior” dor grave relacionada com HZ em 38,5% (IC 95%: 11,0; 57,6) nos indivíduos aHSCT ≥ 18 anos de idade com pelo menos um episódio de HZ confirmado. Shingrix reduziu significativamente a pontuação máxima de dor média versus placebo durante todo o episódio de HZ (média = 4,7 vs. 5,7, valor de p = 0,018) e a

pontuação máxima de pior dor versus placebo durante todo o episódio de HZ (média = 5,8 vs. 7,1, valor de p = 0,011).

A percentagem de indivíduos com pelo menos um episódio de HZ confirmado no estudo Zoster-002 que utilizou pelo menos uma medicação para a dor foi de 65,3% e de 69,6% nos grupos de Shingrix e de placebo, respetivamente. A mediana da duração de utilização de medicação para a dor foi de 21,5 e de 47,5 dias nos grupos de Shingrix e de placebo, respetivamente.

Adicionalmente, no estudo Zoster-002, a eficácia na redução da pontuação de BOI foi de 82,5% (IC 95%: 73,6%, 91,4%).

Eficácia a longo prazo contra HZ, NPH e complicações relacionadas com o HZ que não NPH

Foi realizado um estudo de fase IIIb, aberto, de acompanhamento a longo prazo de Shingrix (Zoster- 049) em adultos ≥ 50 anos de idade provenientes dos estudos ZOE-50 e ZOE-70. Os participantes foram registados aproximadamente 5 anos após terem recebido Shingrix no ZOE-50 ou ZOE-70. Os adultos que ficaram imunodeficientes ou imunossuprimidos devido a doença ou terapia foram excluídos no início do estudo. A TVC para eficácia incluiu 7408 indivíduos (ou seja, 50,6% dos 14 645 indivíduos incluídos na TVC para eficácia dos estudos ZOE-50 e ZOE-70). A persistência da eficácia permanece desconhecida na população imunocomprometida/imunossuprimida.

A eficácia da vacina foi calculada descritivamente contra HZ, NPH e complicações relacionadas com HZ que não NPH na mTVC (ou seja, excluindo indivíduos que não receberam a segunda dose da vacina nos estudos primários, ou que desenvolveram um caso confirmado de HZ no prazo de um mês após a segunda dose). Uma vez que a eficácia foi estimada em relação ao primeiro ou único evento, os indivíduos que desenvolveram HZ, NPH ou complicações relacionadas com HZ (que não NPH) durante os estudos ZOE-50 e ZOE-70 foram excluídos das análises de eficácia correspondentes à duração do Zoster-049. As estimativas das taxas de incidência no grupo de controlo para avaliar a eficácia da vacina durante o estudo Zoster-049 foram históricas, derivadas dos grupos placebo dos estudos ZOE-50 e ZOE-70. Os resultados da eficácia a longo prazo de Shingrix contra HZ, de aproximadamente 5 anos até aproximadamente 11 anos pós-vacinação, são apresentados na Tabela 4.

Table 4: Eficácia a longo prazo de Shingrix contra HZ (mTVC) de aproximadamente 5 anos até aproximadamente 11 anos pós-vacinação Shingrix Placebo / Controlo histórico* Número de Número Taxa de Número de Número Taxa de Idade na Eficácia da indivíduos de casos incidência indivíduos de casos incidênci altura da vacina** avaliáveis de HZ por 1000 avaliáveis de HZ a por vacinação (%) (anos) pessoas- 1000 [IC 95%] ano pessoas- ano Ao longo da duração do Zoster-049 79,8 ≥ 50 7258 69 1,8 7258 341 8,7 [73,7; 84,6] 86,7 50-59 2043 12 1,0 2043 90 7,7 [75,6; 93,4] 87,1 60-69 1242 9 1,3 1242 70 10,1 [74,2; 94,4] 73,2 ≥ 70 3973 48 2,4 3973 179 8,8 [62,9; 80,9] IC Intervalo de confiança * O grupo placebo nos estudos ZOE-50 / ZOE-70 foi utilizado para a análise do Ano 1 ao Ano 4 e para formar os dados de controlo histórico para a análise do Ano 6 e seguintes no estudo Zoster- ** Análise descritiva da eficácia A mTVC do Zoster-049 teve início numa mediana de 5,6 anos após a vacinação no ZOE-50 / ZOE-70 e terminou numa mediana de 11,4 anos após a vacinação.

No décimo primeiro ano após a vacinação, a eficácia contra HZ foi de 82,0% (IC 95%: 63,0; 92,2) em indivíduos ≥ 50 anos de idade (grupo Shingrix: N=5849), 86,7% (IC 95%: 42,7; 98,5) em indivíduos com 50-59 anos de idade (grupo Shingrix: N=1883), 100% (IC 95%: 65,1; 100,0) em indivíduos com 60-69 anos de idade (grupo Shingrix: N=1075) e 72,0% (IC 95%: 33,4; 89,8) em indivíduos ≥ 70 anos de idade (grupo Shingrix: N=2891).

Os resultados da eficácia a longo prazo de Shingrix contra NPH, de aproximadamente 5 anos até aproximadamente 11 anos pós-vacinação, são apresentados na Tabela 5.

Tabela 5: Eficácia a longo prazo de Shingrix contra NPH (mTVC) de aproximadamente 5 anos até aproximadamente 11 anos pós-vacinação

Shingrix Placebo / Controlo histórico* Número de Número Taxa de Número Número Taxa de Idade na Eficácia da indivíduos de casos incidência de de casos incidênci altura da vacina*** avaliáveis de por 1000 indivíduo de a por vacinação (%) (anos) NPH** pessoas- s NPH** 1000 [IC 95%] ano avaliáveis pessoas- ano Ao longo da duração do Zoster-049 87,5 ≥ 50 7271 4 0,1 7271 32 0,8 [64,8; 96,8] 50-59 2046 0 0,0 2046 7 0,6 [46,6; 100] 50,0 60-69 1243 1 0,1 1243 2 0,3 [< 0; 99,2] 87,0 ≥ 70 3982 3 0,1 3982 23 1,1 [56,8; 97,5] IC Intervalo de confiança * O grupo placebo nos estudos ZOE-50 / ZOE-70 foi utilizado para a análise do Ano 1 ao Ano 4 e para formar os dados de controlo histórico para a análise do Ano 6 e seguintes no estudo Zoster- ** NPH foi definida como dor associada a zoster classificada como ≥ 3 (numa escala de 0-10), persistindo ou aparecendo mais de 90 dias após o início da erupção por zoster utilizando o Zoster Brief Pain Inventory (ZBPI) *** Análise descritiva da eficácia A mTVC do Zoster-049 teve início numa mediana de 5,6 anos após a vacinação no ZOE-50 / ZOE-70 e terminou numa mediana de 11,4 anos após a vacinação.

A eficácia de Shingrix contra complicações relacionadas com HZ que não NPH ao longo da duração do estudo Zoster-049 foi de 91,7% (IC 95%: 43,7; 99,8) e de 88,9% (IC 95%: 19,8; 99,8) em adultos ≥ 50 anos de idade (1 vs 12 casos) e adultos ≥ 70 anos de idade (1 vs 9 casos), respetivamente.

Indivíduos com antecedentes de HZ antes da vacinação

Num estudo clínico multicêntrico de fase III, aleatorizado, controlado por placebo, em ocultação para o observador (Zoster-062), os indivíduos ≥ 50 anos de idade com antecedentes de HZ (resolvido > 6 meses antes da inscrição) foram aleatorizados para receber 2 doses de Shingrix ou placebo com um intervalo de 2-6 meses. Houve 1426 indivíduos que receberam pelo menos uma dose de Shingrix (N = 714) ou placebo (N = 712) e 1286 indivíduos concluíram o estudo com um período mínimo de acompanhamento de 26 meses.

A incidência de recorrência de HZ (Shingrix vs. placebo) foi avaliada no Conjunto de Expostos modificado (mES - modified Exposed Set; N = 1350), incluindo os que receberam duas doses de Shingrix (N = 668) ou placebo (N = 682) e não tiveram HZ confirmado dentro de 30 dias após a segunda dose. Os dados deste estudo não sugerem um risco acrescido de recorrência de HZ após a vacinação com Shingrix em indivíduos com uma história prévia da doença (0 casos de HZ no grupo Shingrix vs. 8 casos de HZ no grupo placebo; rácio da taxa de incidência de recorrência de HZ [Shingrix vs. placebo] 0,00 [IC 95%: 0,00; 0,46]).

Imunogenicidade de Shingrix

Não foi estabelecida uma correlação imunológica de proteção; por conseguinte, o nível de resposta imunitária que proporciona proteção contra HZ é desconhecido.

Nos adultos ≥ 50 anos de idade, as respostas imunitárias a Shingrix, administrado em 2 doses com 2 meses de intervalo entre as doses, foram avaliadas num subconjunto de indivíduos dos estudos de eficácia de fase III ZOE-50 [imunidade humoral e imunidade mediada por células (IMC)] e ZOE-70 (imunidade humoral). As respostas imunitárias específicas ao gE (humorais e IMC) conferidas por Shingrix são apresentadas nas Tabelas 6 e 7, respetivamente.

Tabela 6: Imunogenicidade humoral de Shingrix em adultos ≥ 50 anos de idade (coorte ATP para imunogenicidade)

Resposta imunitária anti-gE^ Mês 3* Mês 38** Faixa Mediana de Mediana de etária vezes de vezes de (anos) GMC (mUI/ml) aumento de GMC (mUI/ml) aumento de N N (IC 95%) concentrações vs. (IC 95%) concentrações vs. pré-vacinação pré-vacinação (Q1; Q3) (Q1; Q3) ZOE-50 52 376,6 11 919,6 41,9 9,3 ≥ 50 1 070 (50 264,1; 54 967 (11 345,6; 12 (20,8; 86,9) (4,9; 19,5) 577,9) 522,7) ZOE-50 e ZOE-70 agrupados 49.691,5 10 507,7 34,3 7,2 ≥ 70 742 (47 250,8; 52 648 (9 899,2; 11 (16,7; 68,5) (3,5; 14,5) 258,2) 153,6) ATP De Acordo com o Protocolo (According-To-Protocol) ^ Resposta imunitária anti-gE = níveis de anticorpos anti-gE, medidos pelo ensaio de imunoabsorção enzimática anti-gE (ELISA gE) * Mês 3 = 1 mês após a dose 2 ** Mês 38 = 3 anos após a dose 2 N Número de indivíduos avaliáveis num ponto de tempo específico (para a GMC) IC Intervalo de confiança GMC Concentração Média Geométrica (Geometric Mean Concentration) Q1; Q3 Primeiro e terceiro quartis

Tabela 7: Imunogenicidade mediada por células de Shingrix em adultos ≥ 50 anos de idade (coorte ATP para imunogenicidade)

Resposta das células T CD4[2+] específicas para gE ^ Mês 3* Mês 38** Mediana de Faixa Mediana de vezes Frequência vezes de etária Frequência de aumento de mediana aumento de (anos) N N mediana frequência vs. (Q1; Q3) frequência vs. (Q1; Q3) pré-vacinação pré-vacinação (Q1; Q3) (Q1; Q3) ZOE-50 1844,1 24,6 738,9 7,9 ≥ 50 164 152 (1253,6; 2932,3) (9,9; 744,2) (355,7; 1206,5) (2,7; 31,6) 1494,6 33,2 480,2 7,3 ≥ 70*** 52 46 (922,9; 2067,1) (10,0; 1052,0) (196,1; 972,4) (1,7; 31,6) ATP De Acordo com o Protocolo (According-To-Protocol) ^ resposta da célula T CD4[2+] específica para gE = atividade da célula T CD4+ específica para gE, medida pelo teste de coloração de citocina intracelular (CCI) (células T CD4[2+] = células T CD4+ que expressem pelo menos 2 dos 4 marcadores imunitários selecionados) * Mês 3 = 1 mês após a dose 2 ** Mês 38 = 3 anos após a dose 2 N Número de indivíduos avaliáveis num ponto de tempo específico para a mediana da frequência Q1; Q3 Primeiro e terceiro quartis *** Os dados de CD4[2+] específicas para gE na faixa etária de ≥ 70 anos de idade tiveram apenas origem no estudo ZOE-50 uma vez que a atividade da célula T CD4+ não foi avaliada no estudo ZOE-70

Nos adultos imunocomprometidos ≥ 18 anos de idade, as respostas humorais e CMI a Shingrix, administrado em 2 doses com 1-2 meses de intervalo, foram avaliadas em: - um estudo de fase I/II: Zoster-015 (indivíduos com infeção por VIH, a maioria (76,42%) estava com a terapia antirretrovírica estável (durante pelo menos um ano), com uma contagem de células T CD4 ≥ 200 /mm3); - um estudo de fase II/III: Zoster-028 (doentes com tumores sólidos a fazer quimioterapia); - três estudo de fase III: Zoster-002 (indivíduos aHSCT vacinados após o transplante), Zoster-039 (doentes com malignidade hematológica vacinados durante o curso da terapia do cancro ou após completarem o curso da terapia do cancro) e Zoster-041 (indivíduos transplantados do rim em tratamento imunossupressor crónico na altura da vacinação).

As respostas imunitárias específicas ao gE (humorais e IMC) conferidas por Shingrix nas populações imunocomprometidas estudadas são apresentadas nas Tabelas 8 e 9, respetivamente.

Tabela 8: Imunogenicidade humoral de Shingrix em adultos imunocomprometidos ≥ 18 anos de idade (coorte ATP para imunogenicidade)

Resposta imunitária anti-gE^ Mês 3 Mês 13/18/25 Mediana de Mediana de vezes de vezes de GMC aumento de aumento de GMC (mUI/ml) N (mUI/ml) concentrações vs. N concentrações (IC 95%) (IC 95%) pré-vacinação vs. pré- (Q1; Q3) vacinação (Q1; Q3) Zoster-002 (indivíduos aHSCT)

Mês 13: Mês 13: 54 3183,8 2,7 12 753,2 (1869,8; 5421,2) (1,0; 24,0) 14,1 82 (7973,0; (1,7; 137,0) Mês 25: Mês 25: 20 399,4) 39 2819,0 1,3 (1387,1; 5729,1) (0,6; 44,7) Zoster-028 (doentes com tumores sólidos) 18 291,7 Mês 13: Mês 13: 21,5 87 (14 432,1; 68 4477,3 4,1 (7,0; 45,2) 23 183,5) (3482,4; 5756,3) (2,1; 7,9) Zoster-039 (doentes com malignidade hematológica) 13 445,6 Mês 13: Mês 13: 17,2 217 (10 158,9; 167 5202,7 5,1 (1,4; 87,4) 17 795,6) (4074,8; 6642,8) (1,1; 17,0) Zoster-041 (indivíduos transplantados do rim) 19 163,8 Mês 13: Mês 13: 15,1 121 (15 041,5; 111 8545,1 6,5 (6,1; 35,0) 24 416,0) (6753,7; 10 811,5) (3,1; 13,3) Zoster-015 (indivíduos com infeção por HIV) Mês 18: 42 723,6 Mês 18: 40,9 25 242,2 53 (31 233,0; 49 24,0 (18,8; 93,0) (19 618,9; 32 58 441,6) (9,8; 39,7) 477,3) ATP De Acordo com o Protocolo (According-To-Protocol) ^ Resposta imunitária anti-gE = níveis de anticorpos anti-gE, medidos pelo ensaio de imunoabsorção enzimática anti-gE (ELISA gE) N Número de indivíduos avaliáveis num ponto de tempo específico (para a GMC) IC Intervalo de confiança GMC Concentração Média Geométrica (Geometric Mean Concentration) Q1; Q3 Primeiro e terceiro quartis

No estudo Zoster-028, a GMC 1 mês após a Dose 2 foi de 22 974,3 (19 080,0; 27 663,5) no grupo em que a primeira dose de Shingrix foi administrada pelo menos 10 dias antes do ciclo de quimioterapia (grupo PreChemo) e 9328,0 (4492,5; 19 368,2) no grupo em que a primeira dose de Shingrix foi administrada simultaneamente com o ciclo de quimioterapia (grupo OnChemo). No estudo Zoster-039, a GMC 1 mês após a Dose 2 foi de 19 934,7 (14 674,1; 27 081,2) no grupo em que a primeira dose de Shingrix foi administrada após o curso da terapia do cancro estar completo e 5777,4 (3342,5; 9985,9) no grupo em que a primeira dose de Shingrix foi administrada durante o curso da terapia do cancro. A relevância clínica em termos do impacto sobre a eficácia, a curto e a longo prazo não é conhecida.

Tabela 9: Imunogenicidade mediada por células de Shingrix em adultos imunocomprometidos ≥ 18 anos de idade (coorte ATP para imunogenicidade)

Resposta das células T CD4[2+] específicas para gE ^ Mês 3 Mês 13/18/25 Mediana de Mediana de vezes de vezes de Frequência aumento de aumento de Frequência mediana N mediana N frequência vs. pré- frequência vs. (Q1; Q3) (Q1; Q3) vacinação pré-vacinação (Q1; Q3) (Q1; Q3) Zoster-002 (indivíduos aHSCT) Mês 13: Mês 13: 1706,4 43,6 6644,9 (591,4; 5 207,0) (13,1; 977,8) 51 109,0 (1438,3; (34,4; 2716,4) 13 298,6) Mês 25: Mês 25: 30 2294,4 50,9 (455,2; 3633,2) (15,3; 515,2) Zoster-028* (doentes com tumores sólidos) 778,8 Mês 13: Mês 13: 4,9 22 (393,1; 18 332,9 2,0 (1,7; 33,0) 1098,2) (114,9; 604,6) (1,3; 5,2) Zoster-039 (doentes com malignidade hematológica) 53 3081,9 45,9 Mês 13: Mês 13: (1766,2; (16,4; 2 221,9) 44 1006,7 21,4 7413,6) (416,0; 3284,5) (7,5; 351,4) Zoster-041 (indivíduos transplantados do rim) 32 2149,0 47,7 Mês 13: Mês 13: (569,4; (14,7; 439,6) 33 1066,3 16,9 3695,1) (424,8; 1481,5) (5,9; 211,4) Zoster-015 (indivíduos com infeção por HIV) 41 2809,7 23,4 Mês 18: Mês 18: (1554,5; (8,5; 604,1) 49 1533,0 12,0 4663,7) (770,0; 2643,1) (5,7; 507,0) ATP De Acordo com o Protocolo (According-To-Protocol) ^ resposta da célula T CD4[2+] específica para gE = atividade da célula T CD4+ específica para gE, medida pelo teste de coloração de citocina intracelular (CCI) (células T CD4[2+] = células T CD4+ que expressem pelo menos 2 dos 4 marcadores imunitários selecionados) N Número de indivíduos avaliáveis num ponto de tempo específico para a mediana da frequência Q1; Q3 Primeiro e terceiro quartis * A colheita do sangue foi apenas realizada no grupo de indivíduos em que a primeira dose de Shingrix foi administrada 8-30 dias antes do início do ciclo de quimioterapia (i.e. o maior grupo do estudo)

Imunogenicidade em indivíduos a quem foram administradas 2 doses de Shingrix com 6 meses de intervalo

A eficácia não foi avaliada para o esquema aos 0, 6 meses. Num estudo clínico de fase III, aberto (Zoster-026) em que 238 adultos com ≥ 50 anos de idade foram equitativamente aleatorizados para a administração de 2 doses de Shingrix com 2 ou 6 meses de

intervalo, a resposta imunitária humoral após o esquema aos 0, 6 meses demonstrou ser não-inferior à resposta com o esquema aos 0, 2 meses. A GMC anti-gE 1 mês após a última dose da vacina foi de 38 153,7 mUI/ml (IC 95%: 34 205,8; 42 557,3) e de 44 376,3 mUI/ml (IC 95%: 39 697,0; 49 607,2) após o esquema aos 0, 6 meses e após o esquema aos 0, 2 meses, respetivamente.

Imunogeninicidade em indivíduos previamente vacinados com a vacina viva atenuada contra herpes zoster (HZ)

Num estudo clínico multicêntrico e aberto de fase III (Zoster-048), um esquema de 2-doses de Shingrix, administradas com 2 meses de intervalo, foi avaliado em 215 adultos ≥ 65 anos de idade com história prévia de vacinação com a vacina viva atenuada contra herpes zoster 5 anos antes, comparativamente a 215 indivíduos que correspondiam e aos quais nunca tinha sido administrada sido a vacina viva atenuada contra herpes zoster. A resposta imunitária de Shingrix não foi afetada pela vacinação anterior com vacina viva atenuada contra herpes zoster.

Persistência da imunogenicidade

A persistência da imunogenicidade foi avaliada num subconjunto de indivíduos num estudo de fase IIIb, aberto, de acompanhamento a longo prazo (Zoster-049) em adultos ≥ 50 anos de idade provenientes dos estudos ZOE-50 e ZOE-70. No Ano 12 pós-vacinação, a concentração de anticorpos anti-gE foi 5,8 vezes (IC 95%: 5,2; 6,4) superior ao nível pré-vacinação (Aumento Geométrico Médio) em 435 indivíduos avaliáveis. A frequência mediana de células T CD4[2+] específicas para gE no Ano 12 pós-vacinação manteve-se acima do nível pré-vacinação em 73 indivíduos avaliáveis.

A persistência da imunogenicidade foi avaliada num estudo de fase IIIb, aberto (Zoster-073), em 68 indivíduos transplantados renais com idade ≥ 18 anos em terapia imunosupressora crónica provenientes do estudo Zoster-041. O estudo Zoster-073 teve início 4-6 anos após a vacinação no Zoster-041. No mês 24 (aproximadamente 6-8 anos após a dose 2), a concentração de anticorpos anti- gE em 49 indíviduos sujeitos a avaliação foi de 2,4 vezes (IC 95%: 1,6; 3,7) acima do nível pré- vacinação (Aumento Geométrico Médio). A frequência mediana de células T CD4[2+] específicas para gE no mês 24 em 19 indivíduos sujeitos a avaliação no subgrupo CMI manteve-se acima do nível pré-vacinação.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Shingrix em um ou mais subgrupos da população pediátrica na prevenção da reativação do Vírus Varicela Zoster (secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Não aplicável.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose repetida e aguda, tolerância local, farmacologia de segurança cardiovascular/respiratória e toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Sacarose Polissorbato 80 (E 433)

Fosfato monossódico di-hidratado (E 339) Fosfato dipotássico (E 340) Dioleoil fosfatidilcolina (E 322) Colesterol Cloreto de sódio Fosfato dissódico anidro (E 339) Fosfato monopotássico (E 340) Água para preparações injetáveis

Para o adjuvante consultar a secção 2.

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos.

6.3. Prazo de validade

3 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 °C – 8 °C). Não congelar. Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Shingrix deve ser administrado assim que possível após ser retirado do frigorífico. No entanto, os dados de estabilidade indicam que Shingrix é estável durante 72 horas a temperaturas entre 8 °C e 37 °C. No final deste período, Shingrix deve ser utilizado imediatamente ou eliminado. Estes dados destinam-se apenas a orientar os profissionais de saúde em caso de desvios temporários de temperatura.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

0,5 ml de suspensão numa seringa pré-cheia (vidro tipo I) com êmbolo de borracha (borracha de butilo) e com tampa de borracha na extremidade.

Shingrix está disponível em embalagens de 1 e 10 seringas sem agulhas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

A vacina deve ser visualmente inspecionada para detetar quaisquer partículas estranhas e/ou alteração do aspeto. Se se observar alguma das situações, não administrar a vacina.

Instruções para a seringa pré-cheia

Adaptador do sistema de rosca Segure a seringa pela cânula, não pelo êmbolo da seringa. Desenrosque a tampa da seringa, girando-a no Êmbolo sentido contrário ao dos ponteiros do relógio. da Cânula seringa da Tampa da seringa seringa

Orifício da agulha Para colocar a agulha na seringa, ligue o orifício da agulha ao adaptador do sistema de rosca e gire um quarto de volta no sentido dos ponteiros do relógio até sentir que está fixo. Não puxe o êmbolo da seringa para fora da cânula da seringa. Se isso acontecer, não administre a vacina.

Eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

GlaxoSmithKline Biologicals SA Rue de l’Institut 89 1330 Rixensart Bélgica

8. NÚMERODA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/18/1272/003 EU/1/18/1272/004

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 21 de março de 2018 Data da última renovação: 05 de dezembro de 2022

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.