Qdenga

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Qdenga pó e solvente para solução injetável Qdenga pó e solvente para solução injetável em seringa pré-cheia

Vacina contra a dengue tetravalente (viva, atenuada)

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Após a reconstituição, 1 dose (0,5 ml) contém: Vírus da dengue do serotipo 1 (vivo, atenuado)*: ≥ 3,3 log10 UFP**/dose Vírus da dengue do serotipo 2 (vivo, atenuado)#: ≥ 2,7 log10 UFP**/dose Vírus da dengue do serotipo 3 (vivo, atenuado)*: ≥ 4,0 log10 UFP**/dose Vírus da dengue do serotipo 4 (vivo, atenuado)*: ≥ 4,5 log10 UFP**/dose

*Produzido em células Vero por tecnologia de ADN recombinante. Genes de proteínas de superfície específicas para o serotipo concebidas para integrarem a estrutura principal da dengue tipo 2. Este medicamento contém organismos geneticamente modificados (OGM). #Produzido em células Vero por tecnologia de ADN recombinante **UFP = Unidades de formação de placas

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para solução injetável.

Antes da reconstituição, a vacina apresenta-se como um pó (bolo compacto) liofilizado de cor branca a esbranquiçada.

O solvente é uma solução límpida, incolor.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Qdenga está indicada para a prevenção da doença da dengue em indivíduos com idade igual ou superior a 4 anos.

A utilização de Qdenga deve estar em conformidade com as recomendações oficiais.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

Indivíduos com idade igual ou superior a 4 anos

Qdenga deve ser administrada como uma dose de 0,5 ml num regime de duas doses (0 e 3 meses).

A necessidade de uma dose de reforço não foi estabelecida.

Outra população pediátrica (crianças <4 anos de idade)

A segurança e eficácia de Qdenga em crianças com idade inferior a 4 anos não foram ainda estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis encontram-se descritos na secção 4.8, mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica.

Idosos

Não são necessários ajustes posológicos nos indivíduos com ≥60 anos de idade. Ver secção 4.4.

Modo de administração

Após a reconstituição completa da vacina liofilizada com o solvente, Qdenga deve ser administrada por injeção subcutânea, preferencialmente na parte superior do braço na região do deltoide.

Qdenga não deve ser injetada intravascularmente, intradermicamente ou intramuscularmente.

A vacina não deve ser misturada na mesma seringa com quaisquer outras vacinas ou medicamentos parentéricos.

Para instruções acerca da reconstituição de Qdenga antes da administração, ver secção 6.6.

4.3. Contraindicações

• Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

• Indivíduos com deficiência congénita ou adquirida, incluindo quem está a receber terapêuticas imunossupressoras tais como doses elevadas de corticosteroides sistémicos (por exemplo, 20 mg/dia ou 2 mg/kg peso corporal/dia de prednisona durante 2 semanas ou mais) nas 4 semanas que antecedem a vacinação, ou qualquer outro medicamento com propriedades imunossupressoras conhecidas, incluindo quimioterapia. O período de tempo durante o qual a vacinação deve ser evitada após um tratamento imunossupressor deve ser considerado numa base individual.

• Indivíduos com infeção de VIH sintomática ou com infeção de VIH assintomática quando acompanhada por provas da função imunitária comprometida.

• Mulheres grávidas (ver secção 4.6).

• Mulheres a amamentar (ver secção 4.6).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Rastreabilidade

De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número de lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara.

Recomendações gerais

Anafilaxia Foi notificada anafilaxia em indivíduos que receberam Qdenga. A maioria dos casos ocorreu no prazo de 30 minutos após a vacinação. Como acontece com todas as vacinas injetáveis, têm de estar sempre

disponíveis tratamento médico adequado e supervisão imediata no caso de uma reação anafilática rara após a administração da vacina.

Revisão do historial médico A vacinação deve ser precedida por uma revisão do historial clínico do indivíduo (especialmente no que diz respeito a vacinação prévia e possíveis reações de hipersensibilidade que ocorreram após a vacinação).

Doença concomitante A vacinação com Qdenga deve ser adiada em indivíduos com doença febril aguda grave. A presença de uma infeção menor, tal como uma constipação, não deve resultar no adiamento da vacinação.

Limitações da eficácia da vacina Pode não ser obtida uma resposta imunitária de proteção com Qdenga contra todos os serotipos de vírus da dengue em todos os vacinados, e esta pode diminuir ao longo do tempo (ver secção 5.1). É atualmente desconhecido se uma falta de proteção pode resultar num aumento de gravidade da dengue. É recomendado continuar com as medidas de proteção pessoal contra picadas de mosquitos após a vacinação. Os indivíduos devem procurar cuidados médicos caso desenvolvam sintomas de dengue ou sinais de aviso de dengue.

Não existem dados sobre a utilização de Qdenga em indivíduos com idade superior a 60 anos e os dados são limitados em doentes com condições médicas crónicas.

Reações relacionadas com ansiedade Podem ocorrer reações relacionadas com ansiedade em associação com a vacinação, incluindo reações vasovagais (síncope), hiperventilação ou reações relacionadas com stress, como uma resposta psicogénica à agulha da injeção. É importante que sejam implementadas precauções para evitar lesões causadas por um desmaio.

Mulheres com potencial para engravidar Como acontece com outras vacinas vivas atenuadas, as mulheres com potencial para engravidar devem evitar a gravidez durante pelo menos um mês após a vacinação (ver secções 4.6 e 4.3).

Outros Qdenga não pode ser administrada através de injeção intravascular, intradérmica ou intramuscular.

Excipientes

Qdenga contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isenta de sódio”.

Qdenga contém menos do que 1 mmol (39 mg) de potássio por dose, ou seja, é praticamente “isenta de potássio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Para doentes a receber tratamento com imunoglobulinas ou produtos sanguíneos contendo imunoglobulinas, tais como sangue ou plasma, recomenda-se que aguarde durante pelo menos 6 semanas, e de preferência durante 3 meses, após o final do tratamento antes de administrar Qdenga, para evitar a neutralização dos vírus atenuados presentes na vacina.

Qdenga não deve ser administrada a indivíduos a receber terapêuticas imunossupressoras, tais como doses elevadas de corticosteroides sistémicos nas 4 semanas antes da vacinação, ou qualquer outro medicamento com propriedades imunossupressoras conhecidas, incluindo quimioterapia (ver secção 4.3). O período de tempo durante o qual a vacinação deve ser evitada após um tratamento imunossupressor deve ser considerado numa base individual.

Utilização com outras vacinas

Se Qdenga estiver a ser administrada ao mesmo tempo que outra vacina injetável, as vacinas devem ser sempre administradas em diferentes locais de injeção.

Qdenga pode ser administrada concomitantemente com uma vacina contra a hepatite A. A administração concomitante foi investigada em adultos.

Qdenga pode ser administrada concomitantemente com uma vacina contra a febre amarela. Num estudo clínico que envolveu cerca de 300 participantes adultos que receberam Qdenga concomitantemente com a vacina da febre amarela 17D, não houve efeito sobre a taxa de seroproteção da febre amarela. As respostas de anticorpos da dengue foram diminuídas após a administração concomitante das vacinas Qdenga e da vacina contra a febre amarela 17D. A significância clínica desta conclusão é desconhecida.

Qdenga pode ser administrada concomitantemente com uma vacina contra o papilomavírus humano (HPV) (ver secção 5.1).

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar devem evitar a gravidez durante pelo menos um mês após a vacinação. As mulheres que pretendam engravidar devem ser aconselhadas a atrasar a vacinação (ver secções 4.4 e 4.3).

Gravidez

Estudos em animais são insuficientes no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

A quantidade de dados sobre a utilização de Qdenga em mulheres grávidas é limitada. Estes dados não são suficientes para concluir sobre a ausência de potenciais efeitos de Qdenga na gravidez, no desenvolvimento embriofetal, parto e desenvolvimento pós-natal.

Qdenga é uma vacina viva atenuada, portanto Qdenga é contraindicada durante a gravidez (ver secção 4.3).

Amamentação

Desconhece-se se Qdenga é excretada no leite humano. Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes. Qdenga é contraindicada durante a amamentação (ver secção 4.3).

Fertilidade

Os estudos em animais são insuficientes no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Não foram realizados estudos específicos sobre a fertilidade em humanos.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Qdenga sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Em estudos clínicos, as reações mais frequentemente notificadas em indivíduos com idades entre os 4 e os 60 anos de idade foram dor no local da injeção (50%), dor de cabeça (35%), mialgia (31%), eritema no local da injeção (27%), mal-estar (24%), astenia (20%) e febre (11%).

Estas reações adversas ocorreram no prazo de 2 dias após a injeção, foram de gravidade ligeira a moderada, tiveram uma duração curta (1 a 3 dias) e foram menos frequentes após a segunda injeção de Qdenga do que após a primeira injeção.

Viremia vacinal

No estudo clínico DEN-205, foi observada uma viremia vacinal transitória após a vacinação com Qdenga em 49% dos participantes do estudo sem infeção prévia pelo vírus da dengue e em 16% dos participantes do estudo com infeção prévia pelo vírus da dengue. De um modo geral, a viremia vacinal iniciou-se na segunda semana após a primeira injeção e teve uma duração média de 4 dias. Em alguns dos participantes, a viremia vacinal foi associada a sintomas transitórios de gravidade ligeira a moderada, tais como dor de cabeça, artralgia, mialgia e erupção cutânea, os quais também podem ocorrer com dengue. A presença de viremia vacinal foi detetada raramente após a segunda dose. Os testes de diagnóstico da dengue podem ser positivos durante a viremia vacinal e não podem ser utilizados para distinguir entre viremia vacinal e infeção de dengue de tipo selvagem.

Lista tabular das reações adversas

As reações adversas associadas a Qdenga obtidas a partir de estudos clínicos e da experiência pós-comercialização são apresentadas na tabela abaixo (Tabela 1).

O perfil de segurança apresentado abaixo baseia-se em dados gerados em estudos clínicos controlados por placebo e durante a experiência pós-comercialização. A análise agrupada dos estudos clínicos incluiu dados de 14.627 participantes do estudo com idades entre os 4 e os 60 anos (13.839 crianças e 788 adultos) que foram vacinados com Qdenga. Isto incluiu um subconjunto de reatogenicidade de 3.830 participantes (3.042 crianças e 788 adultos).

As reações adversas encontram-se listadas de acordo com as seguintes categorias de frequência: Muito frequentes: 1/10 Frequentes: 1/100 a <1/10 Pouco frequentes: 1/1000 a <1/100 Raros: 1/10 000 a <1/1000 Muito raros: <1/10 000 Desconhecida: a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis

Tabela 1: Reações adversas provenientes de estudos clínicos (idade 4 a 60 anos) e da experiência pós-comercialização (idade igual ou superior a 4 anos) Classes de sistemas de órgãos Frequência Reações adversas MedDRA Infeções e infestações Muito frequentes Infeção do trato respiratório superiora Frequentes Nasofaringite Faringoamigdaliteb Pouco frequentes Bronquite Rinite Doenças do sangue e do sistema Muito raros Trombocitopeniac linfático Doenças do sistema imunitário Desconhecida Reação anafilática, incluindo choque anafiláticoc

Classes de sistemas de órgãos Frequência Reações adversas MedDRA Doenças do metabolismo e da Muito frequentes Apetite diminuídod nutrição Perturbações do foro psiquiátrico Muito frequentes Irritabilidaded Doenças do sistema nervoso Muito frequentes Cefaleia Sonolênciad Pouco frequentes Tonturas Afeções oculares Desconhecida Dor ocularc Doenças gastrointestinais Pouco frequentes Diarreia Náuseas Dor abdominal Vómitos Afeções dos tecidos cutâneos e Pouco frequentes Erupção cutâneae subcutâneos Pruridof Urticária Raros Petéquiasc Muito raros Angioedema Afeções musculosqueléticas e dos Muito frequentes Mialgia tecidos conjuntivos Frequentes Artralgia Perturbações gerais e alterações Muito frequentes Dor no local da injeção no local de administração Eritema no local da injeção Mal-estar Astenia Febre Frequentes Inchaço no local da injeção Contusões do local da injeçãof Prurido no local da injeçãof Estado gripal Pouco frequentes Hemorragia no local da injeçãof Fadigaf Descoloração no local da injeçãof a Inclui infeções do trato respiratório superior e infeções virais do trato respiratório superior b Inclui faringoamigdalite e amigdalite c Reação adversa observada no período pós-comercialização d Recolhido em crianças com idade inferior a 6 anos em estudos clínicos e Inclui erupção cutânea, erupção cutânea viral, erupção maculopapular, erupção pruriginosa f Notificados em participantes adultos de estudos clínicos

População pediátrica

Dados pediátricos em indivíduos dos 4 aos 17 anos de idade

Estão disponíveis dados agrupados de segurança obtidos em ensaios clínicos relativos a 13839 crianças (9210 com idades entre 4 a 11 anos e 4629 entre 12 a 17 anos). Estes dados incluem dados de reatogenicidade recolhidos em 3042 crianças (1865 com idades entre 4 a 11 anos e 1177 entre 12 a 17 anos).

A frequência, tipo e gravidade de reações adversas em crianças foram, na sua maioria, consistentes com as dos adultos. As reações adversas notificadas mais frequentemente em crianças do que em adultos foram febre (11% comparativamente a 3%), infeções do trato respiratório superior (11% comparativamente a 3%), nasofaringite (6% comparativamente a 0,6%), faringoamigdalite (2% comparativamente a 0,3%) e estado gripal (1% comparativamente a 0,1%). As reações adversas registadas menos frequentemente em crianças do que em adultos foram eritema no local da injeção (2% comparativamente a 27%), náuseas (0,03% comparativamente a 0,8%) e artralgia (0,03% comparativamente a 1%).

As seguintes reações foram recolhidas em 357 crianças vacinadas com Qdenga e com idade inferior a 6 anos: apetite diminuído (17%), sonolência (13%) e irritabilidade (12%).

Dados pediátricos em indivíduos com idade inferior a 4 anos, ou seja, fora da indicação etária

A reatogenicidade em indivíduos com idade inferior a 4 anos foi avaliada em 78 participantes que receberam pelo menos uma dose de Qdenga, dos quais 13 participantes receberam o regime indicado de 2 doses. As reações notificadas muito frequentemente foram irritabilidade (25%), febre (17%), dor no local da injeção (17%) e apetite diminuído (15%). Foram frequentemente notificadas sonolência (8%) e eritema no local da injeção. Não foi observado inchaço no local da injeção em indivíduos com idade inferior a 4 anos.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Não foi relatado nenhum caso de sobredosagem.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Vacinas, Vacinas virais, código ATC: J07BX04

Mecanismo de ação

Qdenga contém vírus da dengue vivos atenuados. O mecanismo de ação primário de Qdenga é a replicação local de forma a desencadear respostas imunitárias humoral e celular contra os quatro serotipos do vírus da dengue.

Eficácia clínica

A eficácia clínica de Qdenga foi avaliada no estudo DEN-301, um estudo pivô de Fase 3, em dupla ocultação, aleatorizado, controlado com placebo, realizado em 5 países da América Latina (Brasil, Colômbia, República Dominicana, Nicarágua, Panamá) e em 3 países da Ásia (Sri Lanka, Tailândia, Filipinas). Um total de 20.099 crianças com idades entre os 4 e os 16 anos foram aleatorizadas (razão 2:1) para receber Qdenga ou placebo, independentemente da anterior infeção de dengue.

A eficácia foi avaliada utilizando vigilância ativa em toda a duração do estudo. Qualquer indivíduo com doença febril (definida como febre ≥ 38 °C em 2 a 3 dias consecutivos) foi obrigado a deslocar-se ao centro do estudo para avaliação da febre da dengue por parte do investigador. Os participantes/tutores foram recordados deste requisito, pelo menos semanalmente, para maximizar a deteção de todos os casos sintomáticos virologicamente confirmados de dengue (VCD, virologically- confirmed dengue). Os episódios febris foram confirmados por um PCR-TR validado, quantitativo para detetar serotipos específicos da dengue.

Dados de eficácia clínica para participantes dos 4 aos 16 anos de idade

Os resultados de eficácia da vacina (VE), de acordo com o parâmetro de avaliação primário (febre VCD ocorrida desde 30 dias até 12 meses após a segunda vacina) são apresentados na Tabela 2. A média de idades da população tratada de acordo com o protocolo do ensaio foi de 9,6 anos (desvio

padrão de 3,5 anos), com 12,7% participantes na faixa etária dos 4-5 anos, 55,2% na faixa etária dos 6- 11 anos e 32,1% na faixa etária dos 12-16 anos. Destes, 46,5% estavam localizados na Ásia e 53,5% na América Latina, e 49,5% eram do sexo feminino e 50,5% do sexo masculino. O estado serológico da dengue na situação inicial (antes da primeira injeção) foi avaliado em todos os participantes pelo teste de microneutralização (MNT50, microneutralisation test) para permitir a avaliação da eficácia da vacina (VE, vaccine efficacy) através da condição sorológica inicial. A taxa inicial de seronegatividade da dengue para a população incluída no protocolo no geral foi de 27,7%.

Tabela 2: Eficácia da vacina em prevenir febre VCD causada por qualquer serotipo desde 30 dias até 12 meses após a segunda vacinação no Estudo DEN-301 (população tratada de acordo com o protocolo)a Qdenga Placebo N = 12 700b N = 6316b Febre VCD, n (%) 61 (0,5) 149 (2,4)

Eficácia da vacina (IC de 95%) (%) 80,2 (73,3; 85,3) Valor de p < 0,001 IC: intervalo de confiança; n: número de participantes com febre; VCD: dengue virologicamente confirmada a A análise primária dos dados de eficácia foi baseada na população tratada de acordo com o protocolo, que consistiu no

conjunto de todos os participantes aleatorizados que não tiveram quaisquer desvios importantes do protocolo, incluindo o não recebimento de ambas as doses da atribuição correta de Qdenga ou placebo b Número de participantes avaliados

Os resultados de VE de acordo com os parâmetros de avaliação secundários, prevenir a hospitalização devido a febre VCD, prevenir febre VCD pela condição sorológica, pelo serotipo e prevenindo febre VCD grave são apresentados na Tabela 3. Para febre VCD grave, foram considerados dois tipos de parâmetros de avaliação: casos VCD clinicamente graves e casos VCD que cumpriram os critérios da OMS de 1997 para a febre hemorrágica provocada pelo vírus dengue (DHF, Dengue Haemorrhagic Fever). Os critérios utilizados no Ensaio DEN-301 para a avaliação da gravidade da VCD por parte de uma "Comissão Independente de Adjudicação da gravidade de Casos da Dengue” (Dengue Case severity Adjudication Committee, DCAC) foram baseadas nas diretrizes de 2009 da OMS. A DCAC avaliou todos os casos de hospitalização causados por VCD utilizando critérios predefinidos que incluíram uma avaliação de anomalias hemorrágicas, derrame de plasma, função hepática, função renal, função cardíaca, sistema nervoso central, e choque sistémico. No Ensaio DEN-301, os casos de VCD que cumpriram os critérios de 1997 da OMS para a DHF foram identificados utilizando um algoritmo programado, ou seja, sem a aplicação de decisão médica. Essencialmente, os critérios incluíram a presença de febre com uma duração entre 2 a 7 dias, tendências hemorrágicas, trombocitopenia, e evidências de derrame de plasma.

Tabela 3: Eficácia da vacina em prevenir hospitalização devido a febre VCD, em prevenir febre VCD por serotipo da dengue, em prevenir febre VCD por estado serológico inicial da dengue, e em prevenir formas graves da dengue de 30 dias a 18 meses após a segunda vacinação no estudo DEN-301 (população tratada de acordo com o protocolo) Qdenga Placebo a VE (IC de 95%) N=12 700 N=6 316a VE em evitar hospitalizações devido a febre VCDb, n (%) Hospitalizações devido a febre VCD 13 (0,1) 66 (1,0) 90,4 (82,6; 94,7)d VE em impedir a febre VCD por serotipo de dengue, n (%) Febre VCD causada por DENV-1 38 (0,3) 62 (1,0) 69,8 (54,8; 79,9) Febre VCD causada por DENV-2 8 (<0,1) 80 (1,3) 95,1 (89,9; 97,6) Febre VCD causada por DENV-3 63 (0,5) 60 (0,9) 48,9 (27,2; 64,1) Febre VCD causada por DENV-4 5 (<0,1) 5 (<0,1) 51,0 (-69,4; 85,8)

Qdenga Placebo VE (IC de 95%) N=12 700a N=6 316a VE em impedir a febre VCD por estado serológico inicial da dengue, n (%) Febre VCD em todos os participantes 114 (0,9) 206 (3,3) 73,3 (66,5; 78,8) Febre VCD em indivíduos seropositivos na 75 (0,8) 150 (3,3) 76,1 (68,5; 81,9) situação inicial Febre VCD em indivíduos seronegativos na 39 (1,1) 56 (3,2) 66,2 (49,1; 77,5) situação inicial VE na prevenção de DHF induzida por qualquer serotipo da dengue, n (%) No geral 2 (<0,1) 7 (0,1) 85,9 (31,9; 97,1) VE na prevenção de dengue grave induzida por qualquer serotipo da dengue, n (%) No geral 2 (<0,1) 1 (<0,1) 2,3 (-977,5; 91,1) VE: eficácia da vacina; IC: intervalo de confiança; n: número de participantes; VCD: dengue virologicamente confirmada; DENV: serotipo de vírus da dengue a Número de participantes avaliados b Parâmetro de avaliação chave secundário c A maioria dos casos observados foi devido ao DENV-2 (0 casos no braço Qdenga e 46 casos no braço placebo) d valor de p <0,001

Foi observado um início precoce da proteção com uma VE exploratória de 81,1% (IC de 95%: 64,1%; de 90,0%) contra febre VCD causada por todos os serotipos combinados da primeira vacinação até à segunda vacinação.

Proteção a longo prazo

No estudo DEN-301, foram realizadas um número de análises exploratórias para estimar a proteção a longo prazo desde a primeira dose até 4,5 anos após a segunda dose (Tabela 4).

Tabela 4: Eficácia da vacina em prevenir febre VCD e hospitalização em geral, por estado serológico inicial da dengue e contra serotipos individuais por estado serológico inicial desde a primeira dose até 54 meses após a segunda dose no estudo DEN-301 (população de segurança)

VE (IC de 95%) VE (IC de 95%) em Qdenga Placebo Qdenga Placebo na prevenção da evitar hospitalizações n/N n/N n/N n/N febre VCDa devido a febre VCDa Global 442/13380 547/6687 61,2 (56,0; 65,8) 46/13380 142/6687 84,1 (77,8; 88,6) Estado serológico inicial negativo, N=5546 Qualquer 147/3714 153/1832 53,5 (41,6; 62,9) 17/3714 41/1832 79,3 (63,5; 88,2) serotipo DENV-1 89/3714 79/1832 45,4 (26,1; 59,7) 6/3714 14/1832 78,4 (43,9; 91,7) DENV-2 14/3714 58/1832 88,1 (78,6; 93,3) 0/3714 23/1832 100 (88,5; 100)b DENV-3 -15,5 36/3714 16/1832 11/3714 3/1832 -87,9 (-573,4; 47,6) (-108,2; 35,9) DENV-4 -10,.6 12/3714 3/1832 0/3714 1/1832 NFc (-628,7; 42,0) Estado serológico inicial positivo, N=14 517 Qualquer 295/9663 394/4854 64,2 (58,4;69,2) 29/9663 101/4854 85,9 (78,7; 90,7) serotipo DENV-1 133/9663 151/4854 56,1 (44,6; 65,2) 16/9663 24/4854 66,8 (37,4; 82,3) DENV-2 54/9663 135/4854 80,4 (73,1; 85,7) 5/9663 59/4854 95,8 (89,6; 98,3) DENV-3 96/9663 97/4854 52,3 (36,7; 64,0) 8/9663 15/4854 74,0 (38,6; 89,0) DENV-4 12/9663 20/4854 70,6 (39,9; 85,6) 0/9663 3/4854 NFc VE: eficácia da vacina, IC: intervalo de confiança, VCD: dengue virologicamente confirmado, n: número de participantes, N: número de participantes avaliados, NF: não fornecido

a Análises exploratórias; o estudo não foi conduzido nem concedido para demonstrar uma diferença entre o grupo da vacina e

o grupo do placebo b Aproximado utilizado um IC unilateral de 95% c VE estimado não fornecido, por terem sido observados menos de 6 casos, tanto para TDV e placebo

Adicionalmente, a VE na prevenção de DHF causada por qualquer serotipo foi de 70,0% (IC de 95%: 31,5%, 86,9%) e na prevenção de casos VCD clinicamente graves causados por qualquer serotipo foi de 70,2% (IC de 95%: -24,7%, 92,9%).

Foi mostrada VE em impedir a VCD em participantes inicialmente seropositivos para dengue para todos os quatro serotipos. Em participantes inicialmente seronegativos, a VE foi demonstrada para DENV-1 e DENV-2, mas não sugerida para DENV-3 e não pôde ser verificada para DENV-4 devido à menor incidência de casos (Tabela 4).

Foi realizada uma análise anual até quatro anos e meio após a segunda dose (Tabela 5).

Tabela 5: Eficácia da vacina em prevenir febre VCD e hospitalização geral e por estado serológico inicial da dengue em intervalos anuais de 30 dias após a segunda dose no estudo DEN-301 (população tratada de acordo com o protocolo) VE (IC de 95%) VE (IC de 95%) em evitar na prevenção de hospitalizações febre VCD devido a febre VCD Na = 19 021 Na = 19 021 b Ano 1 Global 80,2 (73,3; 85,3) 95,4 (88,4; 98,2) Por estado serológico inicial da dengue Seropositivo 82,2 (74,5; 87,6) 94,4 (84,4; 98,0) Seronegativo 74,9 (57,0; 85,4) 97,2 (79,1; 99,6) Ano 2c Global 56,2 (42,3; 66,8) 76,2 (50,8; 88,4) Por estado serológico inicial da dengue Seropositivo 60,3 (44,7; 71,5) 85,2 (59,6; 94,6) Seronegativo 45,3 (9,9; 66,8) 51,4 (-50,7; 84,3) Ano 3d Global 45,0 (32,9; 55,0) 70,8 (49,6; 83,0) Por estado serológico inicial da dengue Seropositivo 48,7 (34,8; 59,6) 78,4 (57,1; 89,1) Seronegativo 35,5 (7,4; 55,1) 45,0 (-42,6; 78,8) Ano 4e Global 62,8 (41,4; 76,4) 96,4 (72,2; 99,5) Por estado serológico inicial da dengue Seropositivo 64,1 (37,4; 79,4) 94,0 (52,2; 99,3) Seronegativo 60,2 (11,1; 82,1) NF f VE: eficácia da vacina, IC: intervalo de confiança, VCD: dengue virologicamente confirmada, NF: não fornecido, N: número total de participantes no conjunto de acordo com a análise, a o número de participantes avaliados difere em cada ano. b Ano 1 refere-se aos 11 meses iniciados 30 dias após a segunda dose. c Ano 2 refere-se aos 13 a 24 meses após a segunda dose. d Ano 3 refere-se aos 25 a 36 meses após a segunda dose. e Ano 4 refere-se aos 37 a 48 meses após a segunda dose. f Estimativa VE não fornecida, pois foram observados menos de 6 casos, tanto para TDV e placebo

Dados de eficácia clínica para participantes com idade superior a 17 anos

Não foi realizado nenhum estudo de eficácia clínica em participantes com idade superior a 17 anos. A eficácia de Qdenga em participantes a partir de 17 anos de idade é inferida a partir da eficácia clínica na população dos 4 aos 16 anos de idade através da reconciliação de dados de imunogenicidade (ver abaixo).

Imunogenicidade

Na ausência de correlações da proteção para a Dengue, a relevância clínica dos dados de imunogenicidade ainda não é totalmente compreendida.

Dados de imunogenicidade para participantes dos 4 aos 16 anos de idade em áreas endémicas

As titulações de média geométrica (GMT) por estado serológico da dengue na situação inicial em participantes dos 4 aos 16 anos de idade no estudo DEN-301 são apresentadas na Tabela 6.

Tabela 6: Imunogenicidade por estado serológico da dengue na situação inicial no Estudo DEN-301 (população tratada de acordo com o protocolo para a imunogenicidade) a

Seropositivo na situação inicial Seronegativo na situação inicial 1 mês 1 mês Pré-Vacinação após a dose 2 Pré-Vacinação após a dose 2 N=1816* N=1621 N=702 N=641 DENV-1 GMT 411,3 2115,2 5,0 184,2 IC de 95% (366,0; 462,2) (1957,0; 2286,3) NE** (168,6; 201,3) DENV-2 GMT 753,1 4897,4 5,0 1729,9 IC de 95% (681,0; 832,8) (4645,8; 5162,5) NE** (1613,7; 1854,6) DENV-3 GMT 357,7 1761,0 5,0 228,0 IC de 95% (321,3; 398,3) (1645,9; 1884,1) NE** (211,6; 245,7) DENV-4 GMT 218,4 1129,4 5,0 143,9 IC de 95% (198,1; 240,8) (1066,3; 1196,2) NE** (133,6; 155,1) N: número de participantes avaliados; DENV: Vírus da dengue; GMT: Titulação de média geométrica; IC: intervalo de confiança; NE: não estimado a A subpopulação de imunogenicidade consistiu num subconjunto de participantes selecionados aleatoriamente, e o conjunto

tratado de acordo com o protocolo para a imunogenicidade consistiu na recolha de participantes deste subconjunto que também pertenciam à população tratada de acordo com o protocolo * Para DENV-2 e DENV-3: N= 1.815 ** Todos os participantes tinham valores GMT abaixo do LLOD (limite inferior de deteção, 10) e foram assim notificados como 5 sem valores de IC

Dados de imunogenicidade para participantes dos 18 aos 60 anos de idade em áreas não endémicas

A imunogenicidade de Qdenga em adultos dos 18 aos 60 anos de idade foi avaliada no estudo DEN- 304, de Fase 3 em dupla ocultação, aleatorizado, controlado por placebo num país não endémico (EUA). As GMT após a dose 2 são apresentadas na Tabela 7.

Tabela 7: GMT de anticorpos neutralizantes da dengue no Estudo DEN-304 (de acordo com o protocolo)

Seropositivo na situação inicial* Seronegativo na situação inicial* 1 mês 1 mês Pré-Vacinação após a dose 2 Pré-Vacinação após a dose 2 N=68 N=67 N=379 N=367 DENV-1 GMT 13,9 365,1 5,0 268,1 IC de 95% (9,5; 20,4) (233,0; 572,1) NE** (226,3; 317,8) DENV-2 GMT 31,8 3098,0 5,0 2956,9 IC de 95% (22,5; 44,8) (2233,4; 4297,2) NE** (2635,9; 3316,9) DENV-3 GMT 7,4 185,7 5,0 128,9 IC de 95% (5,7; 9,6) (129,0; 267,1) NE** (112,4; 147,8) DENV-4 GMT 7,4 229,6 5,0 137,4 IC de 95% (5,5; 9,9 (150,0; 351,3) NE** (121,9; 155,0) N: número de participantes avaliados; DENV: Vírus da dengue; GMT: Titulação de média geométrica; IC: intervalo de confiança; NE: não estimado * Dados agrupados dos lotes 1, 2 e 3 da vacina contra a dengue tetravalente ** Todos os participantes tinham valores GMT abaixo do LLOD (10) e foram assim reportados como 5 sem valores de IC

A correlação da eficácia é baseada em dados de imunogenicidade e resultados de uma análise de não inferioridade, comparando GMT pós-vacinação nas populações inicialmente seronegativas para dengue de DEN-301 e DEN-304 (Tabela 9). É esperada proteção contra a doença da dengue em adultos, embora a magnitude da eficácia real relativamente à observada em crianças e adolescentes seja desconhecida.

Tabela 8: Razões GMT entre participantes inicialmente seronegativos para dengue nos estudos DEN-301 (4-16 anos) e DEN-304 (18-60 anos) (população tratada de acordo com o protocolo para a imunogenicidade)

Razão GMT* DENV-1 DENV-2 DENV-3 DENV-4 (IC de 95%) 1m após-2.a dose 0,69 (0,58; 0,82) 0,59 (0,52; 0,66) 1,77 (1,53, 2,04) 1,05 (0,92; 1,20) 6m após-2.a dose 0,62 (0,51; 0,76) 0,66 (0,57; 0,76) 0,98 (0,84; 1,14) 1,01 (0,86; 1,18) DENV: Vírus da dengue; GMT: Titulação de média geométrica; IC: intervalo de confiança; m: mês/meses *Não inferioridade: limite superior do IC de 95% menos de 2,0.

Persistência de anticorpos a longo prazo

A persistência de anticorpos neutralizantes a longo prazo foi demonstrada no estudo DEN-301, com as titulações a permanecerem bem acima dos níveis pré-vacinação para todos os quatro serotipos, até 51 meses após a primeira dose.

Coadministração com a vacina contra o HPV

No estudo DEN-308, que envolveu cerca de 300 participantes com idades entre os 9 e os 14 anos que receberam Qdenga concomitantemente com uma vacina nonavalente contra o HPV, não houve efeito sobre a resposta imunitária à vacina contra o HPV. O estudo testou apenas a coadministração das primeiras doses de Qdenga e da vacina nonavalente contra o HPV. A não inferioridade da resposta imunitária a Qdenga, quando Qdenga e a vacina nonavalente contra o HPV foram coadministradas, não foi diretamente avaliada no estudo. Na população do estudo seronegativa para dengue, as respostas de anticorpos da dengue após a coadministração encontravam-se no mesmo intervalo que as

observadas no estudo de Fase 3 (DEN-301), no qual foi demonstrada a eficácia contra a VCD e a VCD em doentes hospitalizados.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Não foram realizados estudos de farmacocinética com Qdenga.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos de segurança não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de dose única, tolerância local, toxicidade de dose repetida e toxicidade de reprodução e desenvolvimento. Num estudo de distribuição e contágio, não houve a excreção de RNA de Qdenga nas fezes e urina, confirmando um baixo risco de excreção da vacina para o ambiente ou transmissão por parte dos vacinados. Um estudo de neurovirulência mostra que Qdenga não é neurotóxica. Embora não tenha sido identificado nenhum perigo relevante, a relevância dos estudos de toxicidade reprodutiva é limitada, na medida em que os coelhos não são permissivos à infeção pelo vírus dengue.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Pó: α,α-Trealose di-hidratada Poloxamero 407 Albumina sérica humana Di-hidrogenofosfato de potássio Hidrogenofosfato dissódico Cloreto de potássio Cloreto de sódio

Solvente: Cloreto de sódio Água para preparações injetáveis

6.2. Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não pode ser misturado com outras vacinas ou medicamentos, exceto com o solvente fornecido.

6.3. Prazo de validade

24 meses.

Após a reconstituição com o solvente fornecido, Qdenga deve ser imediatamente utilizada.

Se não for utilizada de imediato, Qdenga tem de ser utilizada no prazo de 2 horas.

A estabilidade de utilização química e física foi demonstrada durante 2 horas à temperature ambiente (até 32,5°C) a partir do momento de reconstituição do frasco da vacina. Após este período de tempo, a vacina tem de ser eliminada. Não a volte a colocar no frigorífico.

De um ponto de vista microbiológico, Qdenga deve ser utilizada de imediato. Se não o for, os tempos e as condições de armazenamento de utilização são da responsabilidade do utilizador.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 °C – 8 °C). Não congelar. Conservar na embalagem de origem.

Condições de conservação de Qdenga após reconstituição, ver secção 6.3.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Qdenga pó e solvente para solução injetável:

• Pó (1 dose) em frasco para injetáveis (vidro Tipo-I), com uma rolha (borracha de butilo) e selo de alumínio com tampa amovível flip-off de plástico verde + 0,5 ml solvente (1 dose) em frasco para injetáveis (vidro Tipo-I), com uma rolha (borracha de bromobutilo) e selo de alumínio roxo com tampa amovível flip-off de plástico roxo

Embalagem de 1 ou 10.

Qdenga pó e solvente para solução injetável em seringa pré-cheia:

• Pó (1 dose) em frasco para injetáveis (vidro Tipo-I), com uma rolha (borracha de butilo) e selo de alumínio com tampa amovível flip-off de plástico verde + 0,5 ml solvente (1 dose) em seringa pré-cheia (vidro Tipo-I), com uma rolha de retenção do êmbolo (bromobutilo) e uma tampa da ponta (polipropileno), com 2 agulhas em separado

Embalagem de 1.

• Pó (1 dose) em frasco para injetáveis (vidro Tipo-I), com uma rolha (borracha de butilo) e selo de alumínio com tampa amovível flip-off de plástico verde + 0,5 ml solvente (1 dose) em seringa pré-cheia (vidro Tipo-I), com uma rolha de retenção do êmbolo (bromobutilo) e uma tampa da ponta (polipropileno), sem agulhas

Embalagem de 1.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Instruções para reconstituição da vacina com o solvente fornecido no frasco para injetáveis

Qdenga é uma vacina de 2 componentes que consiste num frasco para injetáveis contendo uma vacina liofilizada e um frasco para injetáveis que contém solvente. A vacina liofilizada tem de ser reconstituída com solvente antes da administração.

Utilize apenas seringas estéreis para a reconstituição e injeção de Qdenga. Qdenga não pode ser misturada com outras vacinas na mesma seringa.

Para reconstituir Qdenga, utilize apenas o solvente (solução de cloreto de sódio a 0,22%) fornecido com a vacina, uma vez que é isento de conservantes ou outras substâncias antivirais. Deve ser evitado contacto com conservantes, antissépticos, detergentes e outras substâncias antivirais, uma vez que podem inativar a vacina.

Retire os frascos para injetáveis da vacina e do solvente do frigorífico.

• Retire as tampas de ambos os frascos para injetáveis e limpe a superfície das rolhas na parte superior dos frascos para injetáveis utilizando um toalhete com álcool. • Fixe uma agulha estéril numa seringa estéril de 1 ml e insira a agulha no frasco para injetáveis com o solvente. Recomendam-se agulhas com dimensões 23G. • Pressione lentamente o êmbolo totalmente para baixo. Frasco com solvente • Rode o frasco para injetáveis ao contrário, retire todo o conteúdo do frasco para injetáveis e continue a puxar o êmbolo até 0,75 ml. Deve ser observada uma bolha no interior da seringa. • Inverta a seringa para trazer a bolha de volta para o êmbolo.

• Insira a agulha do conjunto da seringa no frasco para injetáveis com a vacina liofilizada. • Direcione o fluxo do solvente para a parte lateral do frasco para injetáveis enquanto empurra lentamente o êmbolo para reduzir a probabilidade de formação de bolhas.

Frasco para injetáveis da vacina liofilizada

• Solte o seu dedo do êmbolo e, mantendo o sistema de preparação sobre uma superfície plana, agite suavemente com movimentos circulares o frasco para injetáveis em ambas as direções com a agulha da seringa colocada. • NÃO AGITAR. Podem formar-se bolhas e espuma no produto reconstituído. • Deixe repousar o conjunto frasco para injetáveis e seringa até que a solução se torne límpida. Tal deverá demorar cerca de 30-60 segundos. Vacina reconstituída

Após a reconstituição, a solução resultante deve ser límpida, de incolor a amarela pálida, e essencialmente isenta de partículas estranhas. Elimine a vacina caso observe matéria particulada e/ou se a mesma apresentar descoloração.

• Retire o volume total da solução reconstituída de Qdenga com a mesma seringa até aparecer uma bolha de ar na seringa. • Retire a agulha da seringa do frasco para injetáveis. • Segure a seringa com a agulha a apontar para cima, toque na parte lateral da seringa para trazer a bolha de ar para a parte superior, elimine a agulha fixada e substitua-a por uma nova agulha de 5/8” de calibre 25, expulse a bolha de Vacina reconstituída ar até que se forme uma pequena gota de líquido na ponta da agulha. Recomendam-se agulhas com dimensões 25G 16 mm. • Qdenga está pronta para ser administrada por injeção subcutânea.

Qdenga deve ser imediatamente administrada após a reconstituição. A estabilidade química e física para a utilização foi demonstrada durante 2 horas à temperatura ambiente (até 32,5°C), contabilizadas a partir do momento da reconstituição da vacina no frasco para injetáveis. Após este período de tempo, a vacina deve ser eliminada. Não a coloque novamente no frigorífico. Do ponto de vista microbiológico Qdenga deve ser utilizada de imediato. Se não o for, os tempos e as condições de armazenamento de utilização são da responsabilidade do utilizador.

Instruções para reconstituição da vacina com o solvente fornecido na seringa pré-cheia

Qdenga é uma vacina de 2 componentes que consiste num frasco para injetáveis contendo uma vacina liofilizada e um solvente fornecido numa seringa pré-cheia. A vacina liofilizada tem de ser reconstituída com solvente antes da administração.

Qdenga não pode ser misturada com outras vacinas na mesma seringa.

Para reconstituir Qdenga, utilize apenas o solvente (solução de cloreto de sódio a 0,22%) na seringa pré-cheia fornecida com a vacina, uma vez que este é isento de conservantes ou outras substâncias antivirais. Deve ser evitado contacto com conservantes, antissépticos, detergentes e outras substâncias antivirais, uma vez que podem inativar a vacina.

Retire o frasco para injetáveis da vacina e seringa pré-cheia de solvente do frigorífico.

• Retire a tampa do frasco para injetáveis e limpe a superfície da rolha na parte superior do frasco para injetáveis utilizando um toalhete com álcool. • Fixe uma agulha estéril na seringa pré-cheia e insira a agulha no frasco para injetáveis com a vacina. Recomendam-se agulhas com dimensões 23G. • Direcione o fluxo do solvente para a parte lateral do frasco para injetáveis enquanto empurra lentamente o êmbolo para reduzir a probabilidade de formação de Frasco para injetáveis da vacina bolhas. liofilizada

• Solte o seu dedo do êmbolo e, mantendo o sistema de preparação sobre uma superfície plana, agite suavemente com movimentos circulares o frasco para injetáveis em ambas as direções com a agulha da seringa colocada. • NÃO AGITAR. Podem formar-se bolhas e espuma no produto reconstituído. • Deixe repousar o conjunto frasco para injetáveis e seringa até que a solução se torne límpida. Tal deverá Vacina reconstituída demorar cerca de 30-60 segundos.

Após a reconstituição, a solução resultante deve ser límpida, de incolor a amarela pálida, e essencialmente isenta de partículas estranhas. Elimine a vacina caso observe matéria particulada e/ou se a mesma apresentar descoloração.

• Retire o volume total da solução reconstituída de Qdenga com a mesma seringa até aparecer uma bolha de ar na seringa. • Retire a agulha da seringa do frasco para injetáveis. Segure a seringa com a agulha a apontar para cima, toque na parte lateral da seringa para trazer a bolha de ar para a parte superior, elimine a agulha fixada e substitua-a por uma nova agulha estéril, expulse a bolha de ar até que se forme uma pequena gota de líquido na Vacina reconstituída ponta da agulha. Recomendam-se agulhas com dimensões 25G 16 mm. • Qdenga está pronta para ser administrada por injeção subcutânea.

Qdenga deve ser imediatamente administrada após a reconstituição. A estabilidade química e física para a utilização foi demonstrada durante 2 horas à temperatura ambiente (até 32,5°C), contabilizadas a partir do momento da reconstituição da vacina no frasco para injetáveis. Após este período de tempo, a vacina deve ser eliminada. Não a coloque novamente no frigorífico. Do ponto de vista microbiológico Qdenga deve ser utilizada de imediato. Se não o for, os tempos e as condições de armazenamento de utilização são da responsabilidade do utilizador.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50-58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Irlanda

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/22/1699/001 EU/1/22/1699/002 EU/1/22/1699/003 EU/1/22/1699/005

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 5 de dezembro de 2022

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da Internet da Agência Europeia de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.