Entyvio

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Entyvio 300 mg pó para concentrado para solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injetáveis contém 300 mg de vedolizumab.

Após a reconstituição, cada ml de solução contém 60 mg de vedolizumab.

Vedolizumab é um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado produzido em células do ovário do hamster chinês (CHO) por tecnologia de ADN recombinante.

Excipiente com efeito conhecido

Cada frasco para injetáveis de Entyvio 300 mg contém 3,31 mg de polissorbato 80.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó para concentrado para solução para perfusão.

Massa ou pó liofilizado branco a esbranquiçado.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Colite ulcerosa

Entyvio é indicado para o tratamento de doentes adultos com colite ulcerosa ativa moderada a grave que apresentaram uma resposta inadequada, deixaram de responder ou demonstraram ser intolerantes à terapêutica convencional ou a um antagonista do fator de necrose tumoral alfa (TNFα).

Doença de Crohn

Entyvio é indicado para o tratamento de doentes adultos com doença de Crohn ativa moderada a grave que apresentaram uma resposta inadequada, deixaram de responder ou demonstraram ser intolerantes à terapêutica convencional ou a um antagonista do fator de necrose tumoral alfa (TNFα).

Pouchite

Entyvio é indicado para o tratamento de doentes adultos com pouchite ativa crónica moderada a grave, que foram submetidos a proctocolectomia e anastomose ileo-anal para colite ulcerosa e que apresentaram uma resposta inadequada ou deixaram de responder à terapêutica com antibióticos.

4.2. Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado e monitorizado por profissionais de saúde especializados com experiência no diagnóstico e tratamento de colite ulcerosa, doença de Crohn ou pouchite (ver secção 4.4). Os doentes deverão receber o folheto informativo.

Posologia

Colite ulcerosa

O regime posológico recomendado de vedolizumab por via intravenosa é de 300 mg administrado por perfusão intravenosa às 0, 2 e 6 semanas e, a partir daí, a cada 8 semanas.

A terapêutica para doentes com colite ulcerosa deve ser descontinuada se não forem observadas quaisquer evidências de benefício terapêutico até à semana 10 (ver secção 5.1).

Alguns doentes que manifestaram uma diminuição na sua resposta poderão beneficiar de um aumento na frequência posológica de vedolizumab 300 mg por via intravenosa a cada 4 semanas.

Em doentes que responderam ao tratamento com vedolizumab, a administração de corticosteroides pode ser reduzida e/ou descontinuada de acordo com os cuidados padrão.

Reinício do tratamento Se a terapêutica for interrompida e for necessário reiniciar o tratamento com vedolizumab por via intravenosa, a dosagem a cada 4 semanas poderá ser considerada (ver secção 5.1). O período de interrupção do tratamento em ensaios clínicos teve uma duração de, no máximo, 1 ano. A eficácia foi readquirida sem qualquer aumento evidente de reações adversas ou reações relacionadas com a perfusão durante o reinício do tratamento com vedolizumab (ver secção 4.8).

Doença de Crohn

O regime posológico recomendado de vedolizumab por via intravenosa é de 300 mg administrado por perfusão intravenosa às 0, 2 e 6 semanas e, a partir daí, a cada 8 semanas.

Os doentes com doença de Crohn que não demonstraram uma resposta poderão beneficiar de uma dose de vedolizumab por via intravenosa na semana 10 (ver secção 4.4). A terapêutica deverá ser continuada a cada 8 semanas desde a semana 14 em doentes que responderam ao tratamento. A terapêutica para doentes com doença de Crohn deve ser descontinuada se não forem observadas quaisquer evidências de benefício terapêutico até à semana 14 (ver secção 5.1).

Alguns doentes que manifestaram uma diminuição na sua resposta poderão beneficiar de um aumento na frequência posológica de Entyvio 300 mg a cada 4 semanas.

Em doentes que responderam ao tratamento com vedolizumab, a administração de corticosteroides pode ser reduzida e/ou descontinuada de acordo com os cuidados padrão.

Reinício do tratamento Se a terapêutica for interrompida e for necessário reiniciar o tratamento com vedolizumab por via intravenosa, a dosagem a cada 4 semanas poderá ser considerada (ver secção 5.1). O período de interrupção do tratamento em ensaios clínicos teve uma duração de, no máximo, 1 ano. A eficácia foi readquirida sem qualquer aumento evidente de reações adversas ou reações relacionadas com a perfusão durante o reinício do tratamento com vedolizumab (ver secção 4.8).

Pouchite

O regime posológico recomendado de vedolizumab por via intravenosa é de 300 mg administrado por perfusão intravenosa às 0, 2 e 6 semanas e, a partir daí, a cada 8 semanas.

O tratamento com vedolizumab deverá ser iniciado em paralelo com antibiótico dos cuidados padrão (por exemplo, quatro semanas de ciprofloxacina) (ver secção 5.1).

A descontinuação do tratamento deverá ser considerada, caso não seja observada evidência de benefício terapêutico às 14 semanas de tratamento com vedolizumab.

Reinício do tratamento Não existem dados de reinício de tratamento disponíveis em doentes com pouchite.

Populações especiais

Doentes idosos

Não é necessário qualquer ajuste posológico em doentes idosos. As análises de farmacocinética da população não demonstraram qualquer efeito da idade (ver secção 5.2).

Doentes com compromisso renal ou hepático

Vedolizumab não foi estudado nestas populações de doentes. Não podem ser efetuadas quaisquer recomendações de dosagem.

População pediátrica

A segurança e eficácia de vedolizumab em crianças entre os 0 e os 17 anos de idade não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Entyvio 300 mg pó para concentrado para solução para perfusão destina-se a ser utilizado apenas por via intravenosa. Deve ser reconstituído e diluído antes da administração intravenosa.

Entyvio 300 mg pó para concentrado para solução para perfusão é administrado como perfusão intravenosa durante 30 minutos. Os doentes devem ser monitorizados durante e após a perfusão (ver secção 4.4).

Para instruções acerca da reconstituição e diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Infeções graves ativas, tais como tuberculose (TB), sépsis, citomegalovírus, listeriose e infeções oportunistas, tais como leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) (ver secção 4.4).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

O vedolizumab intravenoso deve ser administrado num ambiente de saúde equipado para permitir a monitorização de reações de hipersensibilidade aguda, incluindo anafilaxia, caso ocorram. Devem estar disponíveis medidas de acompanhamento e de apoio médico adequado, para utilização imediata, quando se administra vedolizumab por via intravenosa. Todos os doentes devem ser continuamente monitorizados durante cada perfusão. Nas primeiras 2 perfusões, devem ser igualmente observados durante aproximadamente 2 horas após a conclusão da perfusão para verificar a existência de sinais e sintomas de reações de hipersensibilidade aguda. Nas restantes perfusões subsequentes, os doentes devem ser observados durante aproximadamente 1 hora após a conclusão da perfusão.

Rastreabilidade

De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número de lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara.

Reações relacionadas com a perfusão e reações de hipersensibilidade

Em ensaios clínicos e vigilância pós-comercialização, foram notificadas reações relacionadas com a perfusão (RRP) e reações de hipersensibilidade, sendo que a maioria apresentava uma gravidade ligeira a moderada (ver secção 4.8). Foram também notificadas reações de hipersensibilidade em doentes que mudaram da formulação subcutânea para a formulação intravenosa.

Se ocorrer uma RRP grave, uma reação anafilática ou outra reação adversa grave, a administração de Entyvio deve ser imediatamente descontinuada e iniciado tratamento apropriado (por ex., epinefrina e anti-histamínico) (ver secção 4.3).

Se ocorrer uma RRP ligeira a moderada, a taxa de perfusão pode ser reduzida ou interrompida e deverá ser iniciado tratamento apropriado. Assim que a RRP ligeira ou moderada se resolva, prosseguir com a perfusão. Os médicos devem ponderar um tratamento prévio (por ex., com anti- histamínicos, hidrocortisona e/ou paracetamol) antes da perfusão seguinte em doentes com história de RRP ligeira a moderada ao vedolizumab, de forma a minimizar os riscos (ver secção 4.8).

Infeções

Vedolizumab é um antagonista seletivo da integrina no intestino sem qualquer atividade imunossupressora sistémica identificada (ver secção 5.1).

Os médicos devem estar cientes do potencial risco acrescido de infeções oportunistas ou de infeções para as quais o intestino é uma barreira defensiva (ver secção 4.8). O tratamento com vedolizumab não deve ser iniciado em doentes com infeções graves ativas até que as infeções estejam controladas, e os médicos devem ponderar a interrupção do tratamento em doentes que desenvolvam uma infeção grave durante o tratamento crónico com vedolizumab. Deve ter-se precaução ao ponderar a utilização de vedolizumab em doentes com uma infeção grave crónica controlada ou história de infeções graves recorrentes. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados relativamente a infeções antes, durante e após o tratamento.

O vedolizumab é contraindicado em doentes com tuberculose/TB ativa (ver secção 4.3). Antes de se iniciar o tratamento com vedolizumab, os doentes devem ser rastreados quanto a TB de acordo com a prática clínica local. Se for diagnosticada TB latente, deverá ser iniciado um tratamento anti- tuberculose adequado, de acordo com as recomendações locais, antes de se iniciar a terapêutica com vedolizumab. Em doentes diagnosticados com TB durante a administração da terapêutica com vedolizumab, a terapêutica deve ser descontinuada até a infeção por TB estar resolvida.

Alguns antagonistas da integrina e alguns agentes imunossupressores sistémicos foram associados a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), uma infeção oportunista rara e frequentemente fatal causada pelo vírus de John Cunningham (JC). Ao ligar-se à integrina α4β7 expressa nos linfócitos alojados no intestino, vedolizumab tem um efeito imunossupressor específico no intestino. Embora não tenha sido observado qualquer efeito imunossupressor sistémico em indivíduos saudáveis, não são conhecidos os efeitos na função do sistema imunitário sistémico em doentes com doença inflamatória do intestino.

Os profissionais de saúde devem monitorizar os doentes medicados com vedolizumab para detetar qualquer início ou agravamento de sinais e sintomas neurológicos e ponderar o reencaminhamento neurológico nestas situações. Se se suspeitar de LMP, o tratamento com vedolizumab deve ser interrompido; se se confirmar o diagnóstico de LMP, o tratamento deve ser permanentemente descontinuado.

Malignidades

O risco de malignidades é acrescido em doentes com colite ulcerosa e doença de Crohn. Os medicamentos imunomoduladores podem agravar o risco de malignidades.

Utilização prévia e concomitante de medicamentos biológicos

Não estão disponíveis quaisquer dados de ensaios clínicos com vedolizumab realizados em doentes previamente tratados com natalizumab ou rituximab. Recomenda-se precaução ao ponderar a utilização de vedolizumab nestes doentes.

Os doentes previamente expostos a natalizumab devem, normalmente, aguardar pelo menos 12 semanas antes de iniciar a terapêutica com vedolizumab, salvo indicação em contrário devido à condição clínica do doente.

Não estão disponíveis quaisquer dados de ensaios clínicos sobre a utilização concomitante de vedolizumab com imunossupressores biológicos. Por conseguinte, a utilização de vedolizumab em tais doentes não é recomendada.

Vacinas vivas e orais

Num estudo controlado por placebo de voluntários saudáveis, uma única dose de 750 mg de vedolizumab não reduziu as taxas de imunidade protetora em relação ao vírus da hepatite B em indivíduos vacinados com 3 doses de antigénio de superfície de hepatite B recombinante por via intramuscular. Os indivíduos expostos ao vedolizumab apresentaram taxas de seroconversão mais baixas após a administração de uma vacina contra a cólera, inativada por via oral. O impacto noutras vacinas orais e nasais é desconhecido. Recomenda-se que todos os doentes sejam vacinados com todas as vacinas, de acordo com as recomendações atuais de imunização antes de iniciar o tratamento com vedolizumab. Os doentes que se encontram a receber tratamento com vedolizumab podem continuar a receber vacinas inativas. Não existem dados sobre a transmissão secundária de infeção por vacinas vivas em doentes que se encontram a receber vedolizumab. A administração da vacina da gripe deverá ser efetuada por injeção, de acordo com a prática clínica de rotina. Poderão ser administradas outras vacinas vivas concomitantemente com vedolizumab apenas se os benefícios ultrapassarem claramente os riscos.

Indução de remissão na doença de Crohn

A indução de remissão na doença de Crohn pode levar até 14 semanas em alguns doentes. Os motivos não são totalmente conhecidos e estão possivelmente relacionados com o mecanismo de ação. Este facto deve ser tido em consideração, particularmente em doentes com doença ativa grave no início da doença e que não foram anteriormente tratados com antagonistas TNFα (ver também secção 5.1).

As análises exploratórias de subgrupos de estudos clínicos na doença de Crohn sugeriram que o vedolizumab administrado em doentes sem tratamento concomitante de corticosteroides pode ser menos efetivo na indução de remissão na doença de Crohn, do que nos doentes que já estavam a receber corticosteroides concomitantes (independentemente da utilização concomitante de imunomoduladores; ver secção 5.1).

Teor de polissorbato 80

Este medicamento contém 3,31 mg de polissorbato 80 em cada frasco para injetáveis de Entyvio 300 mg.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação.

Vedolizumab foi estudado em doentes adultos com colite ulcerosa e doença de Crohn com a administração concomitante de corticosteroides, imunomoduladores (azatioprina, 6-mercaptopurina e metotrexato) e aminossalicilatos. As análises de farmacocinética da população sugerem que a coadministração destes agentes não teve um efeito clinicamente significativo na farmacocinética de vedolizumab.

Em doentes adultos com pouchite, o vedolizumab foi coadministrado com antibióticos (ver secção 5.1). A farmacocinética de vedolizumab em doentes com pouchite não foi estudada (ver secção 5.2).

O efeito de vedolizumab na farmacocinética de compostos medicinais comumente coadministrados não foi estudado.

Vacinações

As vacinas vivas, mais especificamente vacinas vivas administradas por via oral, devem ser utilizadas com precaução juntamente com vedolizumab (ver secção 4.4).

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contracetivos eficazes para prevenir uma gravidez e devem continuar a usar esses métodos durante pelo menos 18 semanas após o último tratamento.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de vedolizumab em mulheres grávidas é limitada.

Num pequeno estudo prospetivo observacional, a taxa de defeitos congénitos graves foi de 7,4% em 99 mulheres com colite ulcerosa ou doença de Crohn tratadas com vedolizumab e de 5,6% em 76 mulheres com colite ulcerosa ou doença de Crohn tratadas com outros agentes biológicos (risco relativo (RR) ajustado de 1,07, intervalo de confiança (IC) de 95%: 0,33, 3,52).

Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de vedolizumab durante a gravidez, exceto quando os benefícios ultrapassarem claramente quaisquer riscos potenciais para a mãe e para o feto.

Amamentação

O vedolizumab foi detetado no leite humano. O efeito do vedolizumab nos lactentes amamentados ou os efeitos na produção de leite materno são desconhecidos. Num estudo de lactação com leite apenas, que avaliou a concentração de vedolizumab no leite materno de mulheres lactantes com colite ulcerativa ativa ou doença de Crohn que receberam vedolizumab, a concentração de vedolizumab no leite materno foi de aproximadamente 0,4% a 2,2% da concentração sérica materna obtida em estudos históricos do vedolizumab. A dose média diária estimada de vedolizumab ingerida pelo lactente foi de 0,02 mg/kg/dia, que é aproximadamente 21% da dose média materna diária ajustada pelo peso corporal.

A utilização de vedolizumab em mulheres a amamentar deverá ter em conta o benefício da terapêutica para a mulher e os possíveis riscos para o lactente.

Fertilidade

Não estão disponíveis dados sobre os efeitos de vedolizumab na fertilidade humana. Os efeitos na fertilidade do macho e da fêmea não foram ainda formalmente avaliados em estudos realizados em animais (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Vedolizumab tem uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, tendo sido notificadas tonturas num pequeno número de doentes.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas são infeções (como nasofaringite, infeção das vias respiratórias superiores, bronquite, gripe e sinusite), dor de cabeça, náuseas, pirexia, fadiga, tosse, artralgia.

As reações relacionadas com a perfusão (com sintomas como dispneia, broncoespasmo, urticária, afrontamento, erupção cutânea e aumento da pressão arterial e da frequência cardíaca) foram também notificadas em doentes tratados com vedolizumab.

Lista tabelada de reações adversas

A lista de reações adversas que se segue baseia-se na experiência de ensaios clínicos e pós- comercialização e é apresentada por classes de sistemas de órgãos. Dentro das classes de sistemas de órgãos, as reações adversas encontram-se listadas de acordo com as seguintes categorias de frequências: muito frequentes (≥ 1/ 10), frequentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10), pouco frequentes (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100), muito raros (< 1/ 10.000) e desconhecida (na frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 1. Reações adversas Classe de sistemas de órgãos Frequência Reações adversas Infeções e infestações Muito frequentes Nasofaringite Frequentes Pneumonia, Infeção por Clostridium difficile, Bronquite, Gastroenterite, Infeção das vias respiratórias superiores, Gripe, Sinusite, Faringite, Herpes zóster Pouco frequentes Infeção das vias respiratórias, Candidíase vulvovaginal, Candidíase oral Doenças do sistema Muito raros Reação anafilática, imunitário Choque anafilático Doenças do sistema nervoso Muito frequentes Cefaleia Frequentes Parestesia Afeções oculares Pouco frequentes Visão turva Vasculopatias Frequentes Hipertensão Doenças respiratórias, Frequentes Dor orofaríngea, torácicas e do mediastino Congestão nasal, Tosse Desconhecida Doença pulmonar intersticial

Classe de sistemas de órgãos Frequência Reações adversas Doenças gastrointestinais Frequentes Abcesso anal, Fissura anal, Náuseas, Dispepsia, Obstipação, Distensão abdominal, Flatulência, Hemorroidas, Hemorragia retal* Afeções hepatobiliares Frequentes Aumento das enzimas hepáticas Muito raros Hepatite Afeções dos tecidos cutâneos Frequentes Erupção cutânea, e subcutâneos Prurido, Eczema, Eritema, Suores noturnos, Acne Pouco frequentes Foliculite Afeções musculosqueléticas e Muito frequentes Artralgia dos tecidos conjuntivos Frequentes Espasmos musculares, Dorsalgia, Fraqueza muscular, Dores nas extremidades Perturbações gerais e Frequentes Pirexia, alterações no local de Fadiga, administração Reação relacionada com a perfusão (astenia* e mal-estar torácico*), Reação no local de perfusão (incluindo: dor no local de perfusão e irritação no local de perfusão) Pouco frequentes Arrepios, Sensação de frio

* Notificados no estudo de pouchite EARNEST

Descrição das reações adversas selecionadas

Reações relacionadas com a perfusão

Nos estudos controlados GEMINI 1 e 2 (colite ulcerosa e doença de Crohn), 4% dos doentes tratados com vedolizumab por via intravenosa e 3% dos doentes tratados com placebo apresentaram uma reação adversa definida pelo investigador como sendo uma reação relacionada com a perfusão (RRP) (ver secção 4.4). Não ocorreu notificação de nenhum termo preferencial individual como uma RRP a uma taxa superior a 1%. A maioria das RRP apresentaram uma intensidade ligeira a moderada e < 1% resultaram na descontinuação do tratamento do estudo. As RRP observadas foram, na sua generalidade, resolvidas com nenhuma ou com uma intervenção mínima após a perfusão. A maioria das reações relacionadas com a perfusão ocorreu nas primeiras 2 horas. Dos doentes que apresentaram reações relacionadas com a perfusão, os doentes que se encontravam a tomar vedolizumab por via intravenosa tiveram mais reações relacionadas com a perfusão nas primeiras 2 horas em comparação com os doentes que se encontravam a receber placebo. A maioria das reações relacionadas com a perfusão não foram graves e ocorreram durante a perfusão ou na primeira hora após a conclusão da perfusão.

Foi notificada uma reação adversa grave de RRP num doente com doença de Crohn durante a segunda perfusão (os sintomas notificados foram dispneia, broncospasmo, urticária, afrontamento, erupção cutânea e tensão arterial e frequência cardíaca aumentadas), tendo sido gerida com êxito com a descontinuação da perfusão e o tratamento com anti-histamínicos e hidrocortisona por via intravenosa. Em doentes que receberam vedolizumab por via intravenosa às semanas 0 e 2 seguido de placebo, não foi observado qualquer aumento na taxa de RRP mediante um novo tratamento com vedolizumab por via intravenosa após ausência de resposta.

No estudo controlado EARNEST (pouchite) com vedolizumab intravenoso, foram notificadas reações de hipersensibilidade, incluindo RRP, em 3 dos 51 participantes (5,9%) no grupo de vedolizumab e 2 dos 51 participantes (3,9%) no grupo de placebo. Os termos preferenciais individuais incluíram ulceração da boca, inchaço, edema periférico, mal-estar torácico, astenia, lesão renal aguda, doença respiratória obstrutiva e afrontamento. Todos os eventos foram notificados como sendo de intensidade ligeira a moderada, nenhum foi considerado grave e nenhum resultou em descontinuação do estudo.

Infeções

Nos estudos controlados GEMINI 1 e 2 (colite ulcerosa e doença de Crohn) com vedolizumab por via intravenosa, a taxa de infeções foi de 0,85 por doente-ano nos doentes tratados com vedolizumab e 0,70 por doente-ano nos doentes tratados com placebo. As infeções consistiram principalmente em nasofaringite, infeção das vias respiratórias superiores, sinusite e infeções das vias urinárias. A maioria dos doentes prosseguiu com a terapêutica de vedolizumab após o tratamento da infeção.

Nos estudos controlados GEMINI 1 e 2 com vedolizumab por via intravenosa, a taxa de infeções graves foi de 0,07 por doente-ano nos doentes tratados com vedolizumab e 0,06 por doente-ano em doentes tratados com placebo. Ao longo do tempo, não foi observado qualquer aumento significativo na taxa de infeções graves.

No estudo controlado EARNEST (pouchite) com vedolizumab por via intravenosa, apenas 1 dos 51 participantes (2,0%) no grupo de vedolizumab teve uma infeção grave de gastroenterite. O participante foi hospitalizado para observação, recuperou do evento e concluiu o estudo.

Em estudos controlados e de regime aberto (colite ulcerosa e doença de Crohn) realizados em adultos com vedolizumab por via intravenosa, foram notificadas infeções graves que incluíram tuberculose, sépsis (por vezes fatal), sépsis por salmonela, meningite por listeria e colite por citomegalovírus.

Em estudos clínicos com vedolizumab (colite ulcerosa e doença de Crohn) administrado por via intravenosa, a taxa de infeções nos doentes tratados com vedolizumab com IMC de 30 kg/m2 e superior foi mais elevada do que nos doentes com IMC inferior a 30 kg/m2.

Em estudos clínicos com vedolizumab (colite ulcerosa e doença de Crohn) administrado por via intravenosa, foi notificada uma incidência ligeiramente superior de infeções graves em doentes tratados com vedolizumab que tinham exposição anterior a terapêutica com antagonista TNFα em comparação com doentes que não tiveram tratamento anterior com uma terapêutica com antagonista TNFα.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Foram administradas, por via intravenosa, doses máximas de 10 mg/kg (aproximadamente 2,5 vezes a dose recomendada) em ensaios clínicos. Não foi observada qualquer toxicidade limitadora da dose em ensaios clínicos.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: imunossupressores, anticorpos monoclonais, código ATC: L04AG05.

Mecanismo de ação

Vedolizumab é um medicamento biológico imunossupressor seletivo do intestino. Trata-se de um anticorpo monoclonal humanizado que se liga especificamente à integrina α4β7, que é preferencialmente expressa em linfócitos T adjuvantes alojados no intestino. Ao ligar-se à α4β7 em determinados linfócitos, vedolizumab inibe a adesão destas células à molécula-1 de adesão da célula de adressina mucosal (MAdCAM-1), mas não da molécula-1 de adesão da célula vascular (VCAM-1). A MAdCAM-1 é principalmente expressa nas células endoteliais do intestino e desempenha um papel crítico no alojamento de linfócitos T em tecidos do trato gastrointestinal. O vedolizumab não se liga, nem inibe a função das integrinas α4β1 e αEβ7.

A integrina α4β7 é expressa num subconjunto discreto de linfócitos auxiliares T de memória que migram, preferencialmente, para o trato gastrointestinal (GI) e causam uma inflamação caraterística de colite ulcerosa e doença de Crohn, sendo ambas condições inflamatórias crónicas imunologicamente mediadas do trato GI. O vedolizumab reduz a inflamação gastrointestinal em doentes com colite ulcerosa, DC e pouchite. A inibição da interação da α4β7 com a MAdCAM-1 devido ao vedolizumab previne a transmigração de linfócitos auxiliares T de memória alojados no intestino através do endotélio vascular para o tecido parenquimatoso em primatas não humanos, e induz uma elevação reversível de 3 vezes destas células no sangue periférico. O precursor murino de vedolizumab aliviou a inflamação gastrointestinal em saguins-cabeça-de-algodão com colite, um modelo de colite ulcerosa.

Em indivíduos saudáveis, doentes com colite ulcerosa ou doentes com doença de Crohn, o vedolizumab não eleva a contagem de neutrófilos, basófilos, eosinófilos, linfócitos B e linfócitos T citotóxicos, total de linfócitos T auxiliares de memória, monócitos ou células assassinas naturais, no sangue periférico, não tendo sido observada qualquer leucocitose.

O vedolizumab não afetou a vigilância imunológica e a inflamação do sistema nervoso central na encefalomielite autoimune experimental em primatas não humanos, um modelo de esclerose múltipla. O vedolizumab não afetou as respostas imunitárias ao complexo antigénico na derme e no músculo (ver secção 4.4). Por outro lado, o vedolizumab inibiu uma resposta imunitária a um complexo antigénico gastrointestinal em voluntários humanos saudáveis (ver secção 4.4).

Imunogenicidade

Podem desenvolver-se anticorpos ao vedolizumab durante o tratamento com vedolizumab, a maioria dos quais são neutralizantes. A formação de anticorpos anti-vedolizumab está associada a um aumento na depuração de vedolizumab e índices mais baixos de remissão clínica.

As reações relacionadas com a perfusão após a perfusão de vedolizumab são notificadas em participantes com anticorpos anti-vedolizumab.

Efeitos farmacodinâmicos

Em ensaios clínicos com vedolizumab por via intravenosa com doses que variaram entre 0,2 e 10 mg/kg, foi observada nos doentes uma saturação > 95% de recetores α4β7 em subconjuntos de linfócitos circulantes envolvidos na vigilância imunitária do intestino.

Vedolizumab não afetou o tráfego das células CD4+ e CD8+ para o SNC conforme evidenciado pela ausência de alteração no rácio de CD4+/CD8+ no líquido cefalorraquidiano antes e após a administração de vedolizumab em voluntários humanos saudáveis. Estes dados são consistentes com a investigação realizada em primatas não humanos na qual não foram detetados efeitos na vigilância imunitária do SNC.

Eficácia e segurança clínicas

Colite ulcerosa

A eficácia e segurança de vedolizumab por via intravenosa para o tratamento de doentes adultos com colite ulcerosa ativa moderada a grave (pontuação Mayo entre 6 e 12 com uma subpontuação endoscópica ≥ 2) foram demonstradas num estudo aleatorizado, com dupla ocultação e controlado por placebo que avaliou os parâmetros de avaliação da eficácia à semana 6 e semana 52 (GEMINI 1). Os doentes inscritos não foram bem-sucedidos em pelo menos uma terapêutica convencional, incluindo corticosteroides, imunomoduladores e/ou o antagonista TNFα infliximab (incluindo os não respondedores primários). Foi permitida a administração concomitante de doses estáveis de aminossalicilatos, corticosteroides e/ou imunomoduladores orais.

Para a avaliação dos parâmetros de avaliação à semana 6, foram aleatorizados 374 doentes com dupla ocultação (3:2) para receber vedolizumab 300 mg ou placebo à semana 0 e à semana 2. O parâmetro de avaliação primário foi a proporção de doentes com resposta clínica (definida como uma redução na pontuação Mayo total ≥ 3 pontos e ≥ 30% desde a linha de base com uma diminuição subjacente na subpontuação de sangramento retal ≥ 1 ponto ou na subpontuação de sangramento retal absoluta ≤ 1 ponto) à semana 6. A Tabela 2 apresenta os resultados dos parâmetros de avaliação primários e secundários.

Tabela 2. Resultados da eficácia à semana 6 do estudo GEMINI 1 Placebo Vedolizumab IV Parâmetro de avaliação n = 149 n = 225 Resposta clínica 26% 47%* § Remissão clínica 5% 17%† Cicatrização da mucosa¶ 25% 41%‡ *p < 0,0001 † p ≤ 0,001 ‡ p < 0,05 § Remissão clínica: pontuação Mayo total ≤ 2 pontos e nenhuma pontuação individual > 1 ponto ¶ Cicatrização da mucosa: subpontuação endoscópica Mayo ≤ 1 ponto

O efeito benéfico de vedolizumab em termos de resposta clínica, remissão e cicatrização da mucosa foi observado em doentes sem qualquer exposição prévia ao antagonista TNFα e em doentes que não obtiveram uma resposta adequada a uma terapêutica prévia de antagonista TNFα.

No estudo GEMINI 1, 2 coortes de doentes receberam vedolizumab à semana 0 e à semana 2: os doentes do coorte 1 foram aleatorizados para receber vedolizumab 300 mg ou placebo em dupla ocultação e os doentes do coorte 2 foram tratados com vedolizumab 300 mg em regime aberto. Para avaliar a eficácia à semana 52, 373 doentes dos coortes 1 e 2 que foram tratados com vedolizumab e alcançaram uma resposta clínica à semana 6 foram aleatorizados em dupla ocultação (1:1:1) para um dos seguintes regimes com início à semana 6: vedolizumab 300 mg a cada 8 semanas, vedolizumab 300 mg a cada 4 semanas ou placebo a cada 4 semanas. Com início à semana 6, os doentes que alcançaram uma resposta clínica e se encontravam a receber corticosteroides tiveram de iniciar um

regime de redução dos corticosteroides. O parâmetro de avaliação primário foi a proporção de doentes em remissão clínica à semana 52. A Tabela 3 apresenta os resultados dos parâmetros de avaliação primários e secundários.

Tabela 3. Resultados da eficácia à semana 52 do estudo GEMINI 1 Vedolizumab IV a cada Vedolizumab IV a Placebo 8 semanas cada 4 semanas Parâmetro de avaliação n = 126* n = 122 n = 125 Remissão clínica 16% 42%† 45%† Resposta clínica duradoura¶ 24% 57%† 52%† Cicatrização da mucosa 20% 52%† 56%† Remissão clínica duradoura# 9% 20%§ 24%‡ Remissão clínica livre de 14% 31%§ 45%† corticosteroides♠ *O grupo de placebo inclui os indivíduos que receberam vedolizumab na semana 0 e na semana 2 e foram aleatorizados para receber placebo desde a semana 6 à semana 52. † p < 0,0001 ‡ p < 0,001 § p < 0,05 ¶ Resposta clínica duradoura: resposta clínica às semanas 6 e 52 # Remissão clínica duradoura: remissão clínica às semanas 6 e 52 ♠ Remissão clínica livre de corticosteroides: doentes que se encontravam a tomar corticosteroides orais no início do estudo e descontinuaram os corticosteroides a partir da semana 6, apresentando um estado de remissão à semana 52. O número de doentes foi n = 72 para placebo, n = 70 para vedolizumab a cada 8 semanas e n = 73 para vedolizumab a cada 4 semanas

As análises exploratórias fornecem dados adicionais sobre as principais subpopulações estudadas. Aproximadamente um terço dos doentes não foram bem-sucedidos numa terapêutica anterior com antagonista TNFα. De entre estes, 37% dos doentes que se encontravam a tomar vedolizumab a cada 8 semanas, 35% dos que se encontravam a tomar vedolizumab a cada 4 semanas e 5% dos doentes que se encontravam a tomar placebo alcançaram uma remissão clínica à semana 52. Foram observadas melhorias na resposta clínica duradoura (47%, 43%, 16%), cicatrização da mucosa (42%, 48%, 8%), remissão clínica duradoura (21%, 13%, 3%) e remissão clínica livre de corticosteroides (23%, 32%, 4%) na população que não foi bem-sucedida na terapêutica anterior de antagonista TNFα e foi tratada com vedolizumab a cada 8 semanas, vedolizumab a cada 4 semanas e placebo, respetivamente.

Os doentes que não manifestaram qualquer resposta à semana 6 permaneceram no estudo e receberam vedolizumab a cada 4 semanas. A resposta clínica utilizando pontuações Mayo parciais foi alcançada à semana 10 e à semana 14 por proporções maiores de doentes a tomar vedolizumab (32% e 39%, respetivamente) em comparação com os doentes a tomar placebo (15% e 21%, respetivamente).

A qualidade de vida relacionada com a saúde (QdVRS) foi avaliada pelo Inquérito da doença inflamatória do intestino, um instrumento específico de uma doença, e por SF-36 e EQ-5D, que são instrumentos de avaliação genéricos. A análise exploratória demonstrou melhorias clinicamente significativas observadas nos grupos de vedolizumab e as melhorias foram significativamente superiores em comparação com o grupo de placebo à semana 6 e à semana 52 nas pontuações EQ-5D e EQ-5D VAS, todas as subescalas de IBDQ (sintomas intestinais, função sistémica, função emocional e função social) e todas as subescalas de SF-36 incluindo o Resumo dos componentes físicos (PCS) e Resumo dos componentes mentais (MCS).

Extensão do estudo Os doentes que deixaram de responder ao vedolizumab quando tratados a cada 8 semanas puderam entrar num estudo de extensão em regime aberto e receber vedolizumab a cada 4 semanas. Nestes doentes, a remissão clínica foi obtida em 25% dos doentes à semana 28 e à semana 52.

Os doentes que alcançaram uma resposta clínica após a administração de vedolizumab à semana 0 e 2 e, em seguida, foram aleatorizados para receber placebo (desde as 6 às 52 semanas) e deixaram de responder ao tratamento, puderam participar no estudo de extensão em regime aberto e receber vedolizumab a cada 4 semanas. Nestes doentes, a remissão clínica foi obtida em 45% dos doentes à semana 28 e em 36% dos doentes às 52 semanas.

Neste estudo de extensão em regime aberto, os benefícios do tratamento com vedolizumab, conforme avaliado pela pontuação Mayo parcial, remissão clínica e resposta clínica, foram apresentados até às 196 semanas.

Doença de Crohn

A eficácia e segurança de vedolizumab por via intravenosa para o tratamento de doentes adultos com doença de Crohn ativa moderada a grave (pontuação de 220 a 450 do Índice de atividade de doença de Crohn [CDAI]) foram avaliadas em 2 estudos (GEMINI 1 e 3). Os doentes inscritos não foram bem- sucedidos em pelo menos uma terapêutica convencional, incluindo corticosteroides, imunomoduladores e/ou antagonistas TNFα (incluindo os não respondedores primários). Foi permitida a administração concomitante por via oral de doses estáveis de corticosteroides, imunomoduladores e antibióticos.

O estudo GEMINI 2 foi um estudo aleatorizado, com dupla ocultação e controlado por placebo que avaliou os parâmetros de avaliação da eficácia à semana 6 e à semana 52. Os doentes (n = 368) foram aleatorizados com dupla ocultação (3:2) para receber 2 doses de vedolizumab 300 mg ou placebo à semana 0 e à semana 2. Os 2 parâmetros de avaliação primários consistiram na proporção de doentes em remissão clínica (definida como uma pontuação CDAI ≤ 150 pontos) à semana 6 e na proporção de doentes com resposta clínica otimizada (definida como uma diminuição ≥ 100 pontos na pontuação CDAI desde o início do estudo) à semana 6 (ver Tabela 4).

O estudo GEMINI 2 incluiu 2 coortes de doentes que receberam vedolizumab às semanas 0 e 2: Os doentes do coorte 1 foram aleatorizados para receber vedolizumab 300 mg ou placebo em dupla ocultação e os doentes do coorte 2 foram tratados com vedolizumab 300 mg em regime aberto. Para avaliar a eficácia à semana 52, 461 doentes dos coortes 1 e 2 que foram tratados com vedolizumab e alcançaram uma resposta clínica (definida como uma diminuição ≥ 70 pontos na pontuação CDAI desde o início do estudo) à semana 6 foram aleatorizados em dupla ocultação (1:1:1) para um dos seguintes regimes com início à semana 6: vedolizumab 300 mg a cada 8 semanas, vedolizumab 300 mg a cada 4 semanas ou placebo a cada 4 semanas. Os doentes que apresentaram uma resposta clínica à semana 6 tiveram de iniciar um programa de redução de corticosteroides. O parâmetro de avaliação primário foi a proporção de doentes em remissão clínica à semana 52 (ver Tabela 5).

O estudo GEMINI 3 foi um segundo estudo aleatorizado, com dupla ocultação e controlado por placebo que avaliou a eficácia semana 6 e à semana 10 no subgrupo de doentes definido como não tendo sido bem-sucedido em pelo menos 1 terapêutica convencional e na terapêutica de um antagonista TNFα (incluindo os não respondedores primários), bem como a população geral, que também incluiu doentes que não foram bem-sucedidos em pelo menos 1 terapêutica convencional e nunca foram submetidos a uma terapêutica com antagonista TNFα. Os doentes (n = 416), que incluíram aproximadamente 75% de doentes que não foram bem-sucedidos na terapêutica com antagonistas TNFα, foram aleatorizados em dupla ocultação (1:1) para receber vedolizumab 300 mg ou placebo às semanas 0, 2 e 6. O parâmetro de avaliação primário foi a proporção de doentes em remissão clínica à semana 6 na subpopulação de doentes que não foram bem-sucedidos na terapêutica com antagonistas TNFα. Conforme apresentado na Tabela 4, embora o parâmetro de avaliação primário não tenha sido cumprido, as análises exploratórias demonstram que foram observados resultados clinicamente significativos.

Tabela 4. Resultados de eficácia nos estudos GEMINI 2 e 3 à semana 6 e à semana 10 Estudo Parâmetro de avaliação Placebo Vedolizumab IV Estudo GEMINI 2 Remissão clínica, semana 6 Geral 7% (n = 148) 15%* (n = 220) Terapêutica com antagonista(s) TNFα sem êxito 4% (n = 70) 11% (n = 105) Sem terapêutica anterior com antagonista(s) 9% (n = 76) 17% (n = 109) TNFα Resposta clínica otimizada, semana 6 Geral 26% (n = 148) 31%† (n = 220) Terapêutica com antagonista(s) TNFα sem êxito 23% (n = 70) 24% (n = 105)

Sem terapêutica anterior com antagonista(s) 30% (n = 76) 42% (n = 109) TNFα Alteração da PCR no soro desde a linha de base à semana 6, mediana (µg/ml) Geral‡ -0,5 (n = 147) -0,9 (n = 220) Estudo GEMINI 3 Remissão clínica, semana 6 Geral‡ 12% (n = 207) 19% (n = 209) Terapêutica com antagonista(s) TNFα sem êxito¶ 12% (n = 157) 15%§ (n = 158) Sem terapêutica anterior com antagonista(s) 12% (n = 50) 31% (n = 51) TNFα Remissão clínica, semana 10 Geral 13% (n = 207) 29% (n = 209) Terapêutica com antagonista(s) TNFα sem 12% (n = 157) 27% (n = 158) êxito¶,‡ Sem terapêutica anterior com antagonista(s) 16% (n = 50) 35% (n = 51) TNFα Remissão clínica sustentada#¶ Geral 8% (n = 207) 15% (n = 209) Terapêutica com antagonista(s) TNFα sem 8% (n = 157) 12% (n = 158) êxito¶,‡ Sem terapêutica anterior com antagonista(s) 8% (n = 50) 26% (n = 51) TNFα Resposta clínica otimizada, semana 6 Geral^ 23% (n = 207) 39% (n = 209) Terapêutica com antagonista(s) TNFα sem êxito‡ 22% (n = 157) 39% (n = 158) Sem terapêutica anterior com antagonista(s) 24% (n = 50) 39% (n = 51) TNFα^ *p < 0,05 † não significativo em termos estatísticos ‡ parâmetro de avaliação secundário a ser entendido como exploratório de acordo com o procedimento de teste estatístico previamente especificado § não significativo em termos estatísticos, os outros parâmetros de avaliação não foram por conseguinte testados em termos estatísticos ¶ n = 157 para placebo e n = 158 para vedolizumab # Remissão clínica sustentada: remissão clínica nas semanas 6 e 10 ^Parâmetro de avaliação exploratório

Tabela 5. Resultados de eficácia no estudo GEMINI 2 à semana 52 Vedolizumab IV Vedolizumab IV Placebo a cada 8 semanas a cada 4 semanas n = 153* n = 154 n = 154 Remissão clínica 22% 39%† 36%‡ Resposta clínica otimizada 30% 44%‡ 45%‡ Remissão clínica livre de 16% corticosteroides§ 32%‡ 29%‡ Remissão clínica duradoura¶ 14% 21% 16% *O grupo de placebo inclui os indivíduos que receberam vedolizumab à semana 0 e à semana 2 e foram aleatorizados para receber placebo desde a semana 6 à semana 52. † p < 0,001 ‡ p < 0,05 § Remissão clínica livre de corticosteroides: doentes que se encontravam a tomar corticosteroides orais no início do estudo e descontinuaram os corticosteroides a partir da semana 6, apresentando um estado de remissão à semana 52. Os números de doentes foram n = 82 para placebo, n = 82 para vedolizumab a cada 8 semanas e n = 80 para vedolizumab a cada 4 semanas ¶ Remissão clínica duradoura: remissão clínica em ≥ 80% das consultas do estudo incluindo a consulta final (semana 52)

As análises exploratórias examinaram os efeitos de corticosteroides concomitantes e imunomoduladores na indução de remissão com vedolizumab. O tratamento de combinação, nomeadamente com corticosteroides concomitantes, pareceu ser mais eficaz na indução da remissão na doença de Crohn do que vedolizumab isoladamente ou com imunomoduladores concomitantes, o qual demonstrou uma menor diferença em relação ao placebo em termos de taxa de remissão. A taxa de remissão clínica no estudo GEMINI 2, à semana 6, foi de 10% (diferença de 2% em relação ao placebo, IC de 95%: -6, 10) quando administrado sem corticosteroides, comparativamente com 20% (diferença de 14% em relação ao placebo, IC de 95%: -1, 29) quando administrado com corticosteroides concomitantes. No estudo GEMINI 3, às semanas 6 e 10, as respetivas taxas de remissão clínica foram de 18% (diferença de 3% em relação ao placebo, IC de 95%: -7, 13) e de 22% (diferença de 8% em relação ao placebo, IC de 95%: -3, 19) quando administrado sem corticosteroides, comparativamente com 20% (diferença de 11% em relação ao placebo, IC de 95%: 2, 20) e 35% (diferença de 23% em relação ao placebo, IC de 95%: 12, 33), quando administrado com corticosteroides concomitantes. Estes efeitos foram observados independentemente de serem ou não administrados imunomoduladores concomitantemente.

As análises exploratórias fornecem dados adicionais sobre as principais subpopulações estudadas. No estudo GEMINI 2, aproximadamente metade dos doentes não foram bem-sucedidos numa terapêutica anterior de antagonistas TNFα. De entre estes, 28% dos doentes que se encontravam a tomar vedolizumab a cada 8 semanas, 27% dos que se encontravam a tomar vedolizumab a cada 4 semanas e 13% dos doentes que se encontravam a tomar placebo alcançaram uma remissão clínica na semana 52. A resposta clínica otimizada foi alcançada em 29%, 38%, 21%, respetivamente, e a remissão clínica livre de corticosteroides foi alcançada em 24%, 16%, 0%, respetivamente.

Os doentes que não manifestaram qualquer resposta à semana 6 no estudo GEMINI 2 permaneceram no estudo e receberam vedolizumab a cada 4 semanas. A resposta clínica otimizada foi observada à semana 10 e à semana 14 para maiores proporções de doentes a tomar vedolizumab (16% e 22%, respetivamente) em comparação com os doentes a tomar placebo (7% e 12%, respetivamente). Não foi observada qualquer diferença clinicamente significativa na remissão clínica entre grupos de tratamento nestes pontos temporais. As análises da remissão clínica à semana 52 em doentes não respondedores à semana 6 mas que obtiveram resposta à semana 10 ou à semana 14 indicaram que os doentes com doença de Crohn não respondedores podem beneficiar de uma dose de vedolizumab à semana 10.

A análise exploratória apresentou melhorias clinicamente significativas observadas para o vedolizumab nos grupos de dosagem a cada 4 semanas e a cada 8 semanas no estudo GEMINI 2 e as melhorias foram significativamente superiores quando comparado com o grupo de placebo desde o

início do estudo até à semana 52 nas pontuações EQ-5D e EQ-5D VAS, pontuação IBDQ total e subescalas IBDQ de sintomas intestinais e função sistémica.

Extensão do estudo Os doentes que deixaram de responder ao vedolizumab quando tratados a cada 8 semanas no estudo GEMINI 2 puderam entrar num estudo de extensão em regime aberto e receber vedolizumab a cada 4 semanas. Nestes doentes, a remissão clínica foi obtida em 23% dos doentes à semana 28 e em 32% dos doentes à semana 52.

Os doentes que alcançaram uma resposta clínica após a administração de vedolizumab às semanas 0 e 2 e, em seguida, foram aleatorizados para receber placebo (durante 6 a 52 semanas) e deixaram de responder ao tratamento foram autorizados a participar no estudo de extensão em regime aberto e receber vedolizumab a cada 4 semanas. Nestes doentes, a remissão clínica foi obtida em 46% dos doentes em 28 semanas e em 41% dos doentes em 52 semanas.

Neste estudo de extensão em regime aberto, a remissão clínica e a resposta clínica foram observadas nos doentes até às 196 semanas.

Pouchite

A eficácia e segurança de vedolizumab intravenoso para o tratamento de doentes adultos com pouchite crónica foram demonstradas num estudo aleatorizado, com dupla ocultação, controlado por placebo, que avaliou a eficácia na semana 14 e na semana 34 (EARNEST). Os doentes incluídos tinham sido submetidos a proctolectomia e anastomose íleo-anal (AIA) para colite ulcerosa pelo menos um ano antes da aleatorização e desenvolveram pouchite crónica ativa (definida como antibiótico-dependente (recorrente) ou refratário a antibióticos), com uma classificação ≥ 5 no Índice de atividade da doença de pouchite modificado (IADPm) e subclassificação endoscópica ≥ 2 na situação basal. Todos os doentes receberam tratamento antibiótico concomitante com ciprofloxacina 500 mg duas vezes por dia desde o início do tratamento até à semana 4. Os doentes receberam cursos adicionais de antibióticos durante o estudo conforme necessário, incluindo para exacerbações de pouchite.

Os doentes (n = 102) foram aleatorizados (1:1) para receberem vedolizumab 300 mg ou placebo por via intravenosa às semanas 0, 2 e 6 e, posteriormente, a cada 8 semanas, até à semana 30. O parâmetro de avaliação primário foi remissão clínica (conforme definida como uma classificação IADPm < 5 e uma redução na classificação total de IADPm de ≥ 2 pontos em relação à situação basal) na semana 14. A Tabela 6 apresenta os resultados dos parâmetros de avaliação primários e secundários na semana 14 e a Tabela 7 apresenta os resultados dos parâmetros de avaliação secundários na semana 34.

Tabela 6. Resultados de eficácia no estudo EARNEST à semana 14 Diferença Placebo Vedolizumab IV Vedolizumab-Placebo (95% CI) Parâmetro de avaliação n = 51 n = 51 [pontos percentuais] Remissão clínica* 9,8% 31,4%† 21,6 (4,9; 37,5) ‡ Remissão PDAI 9,8% 35,3% 25,5 (8,0; 41,4) Resposta clínica§ 33,3% 62,7% 29,4 (8,0; 47,6) *A remissão clínica é definida como a classificação IADPm < 5 e uma redução na classificação total IADPm de ≥ 2 pontos desde a situação basal. † p < 0,05 ‡ Remissão PDAI é definida como classificação IADP < 7 e uma redução na classificação IADP de ≥ 3 pontos desde a situação basal. § A resposta clínica é definida como a redução da classificação mPDAI de ≥ 2 pontos desde a situação basal.

Tabela 7. Resultados de eficácia no estudo EARNEST à semana 34 Diferença Vedolizumab-Placebo (IC de Placebo Vedolizumab IV 95%) Parâmetro de avaliação n = 51 n = 51 [pontos percentuais] Remissão clínica* 17,6% 35,3% 17,6 (0,3; 35,1) ‡ Remissão PDAI 17,6% 37,3% 19,6 (1,9; 37,0) § Resposta clínica 29,4% 51,0% 21,6 (1,9; 39,8) *A remissão clínica é definida como a classificação IADPm < 5 e uma redução na classificação total IADPm de ≥ 2 pontos desde a situação basal ‡ Remissão IADP é definida como classificação IADP < 7 e uma redução na classificação IADP de ≥ 3 pontos desde a situação basal. § A resposta clínica é definida como a redução da classificação IADPm de ≥ 2 pontos desde a situação basal.

Aproximadamente dois terços dos doentes que tinham recebido previamente (para colite ulcerativa ou pouchite) terapêutica com antagonista do TNFα (33 no grupo de tratamento de vedolizumab e 31 grupo de tratamento de placebo). Entre estes doentes, 33,3% do grupo de vedolizumab alcançou remissão clínica na S14 em comparação com 9,7% no grupo de placebo.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com vedolizumab em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento da colite ulcerosa, doença de Crohn e pouchite (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de dose única e de múltiplas doses de vedolizumab foi estudada em indivíduos saudáveis e em doentes com colite ulcerosa ou doença de Crohn ativa moderada a grave. A farmacocinética do vedolizumab não foi estudada em doentes com pouchite, mas espera-se que seja similar à dos doentes com colite ulcerosa ativa moderada a grave ou doença de Crohn.

Nos doentes a quem foi administrado 300 mg de vedolizumab numa perfusão intravenosa com duração de 30 minutos às semanas 0 e 2, as concentrações mínimas médias no soro à semana 6 foram 27,9 mcg/ml (DP ± 15,51) na colite ulcerosa e 26,8 mcg/ml (DP ± 17,45) na doença de Crohn. Em estudos com vedolizumab por via intravenosa, com início à semana 6, os doentes receberam 300 mg de vedolizumab por via intravenosa a cada 8 ou 4 semanas. Em doentes com colite ulcerosa, as concentrações mínimas médias no soro no estado estacionário foram de 11,2 mcg/ml (DP ± 7,24) e 38,3 mcg/ml (DP ± 24,43), respetivamente. Em doentes com doença de Crohn, as concentrações mínimas médias no soro no estado estacionário foram de 13,0 mcg/ml (DP ± 9,08) e 34,8 mcg/ml (DP ± 22,55), respetivamente.

Distribuição

A análise farmacocinética da população indica que o volume de distribuição de vedolizumab é de aproximadamente 5 litros. A ligação às proteínas plasmáticas de vedolizumab não foi ainda avaliada. O vedolizumab é um anticorpo monoclonal terapêutico e não se prevê que estabeleça ligação com as proteínas plasmáticas.

O vedolizumab não ultrapassa a barreira hemato-encefálica após a administração intravenosa. Vedolizumab 450 mg administrado por via intravenosa não foi detetado no líquido cefalorraquidiano de indivíduos saudáveis.

Eliminação

As análises farmacocinéticas da população com base em dados por via intravenosa e subcutânea indicam que a eliminação de vedolizumab é aproximadamente de 0,162 l/dia (por uma via de eliminação linear) e a semivida no soro é de 26 dias. Desconhece-se qual a via de eliminação exata de vedolizumab. As análises farmacocinéticas da população sugerem que, embora os níveis baixos de albumina, o peso corporal elevado e o tratamento prévio com medicamentos anti-TNF possam aumentar a eliminação do vedolizumab, a magnitude dos seus efeitos não é considerada como sendo clinicamente relevante.

Linearidade

O vedolizumab apresentou uma farmacocinética linear a concentrações séricas superiores a 1 mcg/ml.

Populações especiais

Com base nas análises farmacocinéticas da população, a idade não tem impacto na eliminação do vedolizumab em doentes com colite ulcerosa e doença de Crohn. Não é esperado que a idade tenha impacto na depuração de vedolizumab nos doentes com pouchite. Não foram realizados estudos formais para analisar os efeitos do compromisso renal ou hepático na farmacocinética do vedolizumab.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico, toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.

Não foram realizados estudos com vedolizumab a longo prazo em animais para avaliar o seu potencial carcinogénico porque não existem modelos que respondam farmacologicamente a anticorpos monoclonais. Em espécies responsivas em termos farmacológicos (macacos cinomolgos), não foram observadas evidências de hiperplasia celular ou imunomodulação sistémica que poderiam estar associadas a oncogénese em estudos de toxicologia de 13 e 26 semanas. Além disso, não foram observados quaisquer efeitos de vedolizumab na taxa proliferativa ou na citotoxicidade de uma linha celular tumoral humana que expressa a integrina α4β7 in vitro.

Não foram realizados estudos de fertilidade específicos com vedolizumab em animais. Não é possível retirar qualquer conclusão definitiva sobre os órgãos reprodutores do macho no estudo de toxicidade de dose repetida realizado em macacos cinomolgos. Dada a ausência de ligação do vedolizumab ao tecido reprodutor masculino nos macacos e nos humanos e a fertilidade intacta do macho observada em ratinhos com a integrina β7 inativada, não se prevê que o vedolizumab afete a fertilidade do macho.

A administração de vedolizumab em macacos cinomolgos fêmeas grávidas durante a maior parte da gestação não resultou em quaisquer evidências de efeitos na teratogenicidade, desenvolvimento pré- natal ou pós-natal em bebés até aos 6 meses de idade. Foram detetados baixos níveis (< 300 mcg/l) de vedolizumab no dia 28 do pós-parto no leite de 3 de 11 macacos cinomolgos fêmeas tratadas com uma dose de 100 mg/kg de vedolizumab a cada 2 semanas e em nenhum animal que recebeu 10 mg/kg.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

L-histidina Monocloridrato de L-histidina Hidrocloreto de L-arginina Sacarose Polissorbato 80 (E 433)

6.2. Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos.

6.3. Prazo de validade

3 anos

A estabilidade durante a utilização da solução reconstituída no frasco para injetáveis foi demonstrada durante 8 horas a 2 ºC-8 ºC. A estabilidade durante a utilização da solução diluída na solução para injetáveis de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) no saco de perfusão foi demonstrada durante 12 horas a 20 ºC-25 ºC ou 24 horas a 2 ºC-8 ºC.

A estabilidade combinada durante a utilização do vedolizumab no frasco para injetáveis e no saco de perfusão com a solução para injetáveis de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) é um total de 12 horas a 20 ºC-25 ºC ou 24 horas a 2 ºC-8 ºC. O período de 24 horas pode incluir até 8 horas a 2 °C-8 °C para a solução reconstituída no frasco para injetáveis e até 12 horas a 20 ºC-25 ºC para a solução diluída no saco de perfusão, mas o saco de perfusão deverá ser guardado no frigorífico (2 ºC-8 ºC) durante o período restante das 24 horas.

Não congele a solução reconstituída no frasco para injetáveis ou solução diluída no saco de perfusão.

Condições de armazenamento Frigorífico 2 °C-8 °C 20 °C-25 °C Solução reconstituída no frasco para injetáveis 8 horas Não manter1 Solução diluída em solução para injetáveis de 24 horas2,3 12 horas2 cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) São permitidos até 30 minutos para reconstituição Este período assume que a solução reconstituída é imediatamente diluída na solução para injetáveis de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) e que é mantida apenas no saco de perfusão. Qualquer período em que a solução reconstituída foi mantida no frasco para injetáveis deverá ser subtraído ao período em que a solução pode ser mantida no saco de perfusão. Este período pode incluir até 12 horas a 20 °C-25 °C.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conserve no frigorífico (2 °C-8 °C). Manter o frasco para injetáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após reconstituição e diluição, ver secção 6.3.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Pó para concentrado para solução para perfusão em frasco para injetáveis de vidro de Tipo 1 (20 ml) com uma rolha de borracha e cápsula de alumínio protegida por uma tampa de plástico.

Cada embalagem contém 1 frasco para injetáveis.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Instruções para reconstituição e perfusão

1. Utilize uma técnica asséptica aquando da preparação de Entyvio solução para perfusão

intravenosa.

2. Remova a tampa tipo flip-off do frasco para injetáveis e limpe com uma compressa com álcool. Reconstitua o vedolizumab com 4,8 ml de água esterilizada para preparações injetáveis à temperatura ambiente (20 ºC-25 ºC), utilizando uma seringa com uma agulha de calibre 21-25. 3. Insira a agulha no frasco para injetáveis no centro da rolha e direcione o fluxo de líquido para a parede do frasco para injetáveis para evitar o excesso de espuma.

4. Agite suavemente o frasco para injetáveis durante, pelo menos, 15 segundos. Não agite

vigorosamente ou inverta.

5. Deixe o frasco para injetáveis em repouso até a um máximo de 20 minutos à temperatura

ambiente (20 ºC-25 ºC) para permitir a reconstituição e para que a espuma presente possa assentar; o frasco para injetáveis pode ser agitado e inspecionado quanto à dissolução durante este período. Se não estiver totalmente dissolvido após 20 minutos, aguarde mais 10 minutos. 6. Inspecione visualmente a solução reconstituída quanto à presença de partículas e descoloração antes da diluição. A solução deve ser transparente ou opalescente, incolor a amarelo-claro e sem quaisquer partículas visíveis. Uma solução reconstituída com uma cor incaraterística ou com partículas não deve ser administrada.

7. Depois de dissolvida, inverta suavemente o frasco para injetáveis 3 vezes.

8. Retire imediatamente 5 ml (300 mg) de Entyvio reconstituído utilizando uma seringa de

calibre 21-25.

9. Adicione 5 ml (300 mg) de Entyvio reconstituído a 250 ml de solução para injetáveis

esterilizada de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) e misture suavemente o saco de perfusão (não necessitam de ser removidos 5 ml de solução para injetáveis de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) do saco de perfusão antes de adicionar o Entyvio). Não adicione outros medicamentos à solução de perfusão preparada ou ao conjunto de perfusão intravenosa. Administre a solução de perfusão durante 30 minutos (ver secção 4.2).

Uma vez reconstituída, a solução de perfusão deve ser utilizada o mais rápido possível.

Não conserve qualquer porção não utilizada da solução reconstituída ou solução de perfusão para reutilização.

Cada frasco para injetáveis destina-se a uma única utilização.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Dinamarca [email protected]

8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/14/923/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 22 de maio de 2014 Data da última renovação: 12 de dezembro de 2018

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: https://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Entyvio 108 mg solução injetável em seringa pré-cheia Entyvio 108 mg solução injetável em caneta pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Entyvio 108 mg solução injetável em seringa pré-cheia

Cada seringa pré-cheia contém 108 mg de vedolizumab em 0,68 ml.

Entyvio 108 mg solução injetável em caneta pré-cheia

Cada caneta pré-cheia contém 108 mg de vedolizumab em 0,68 ml.

Vedolizumab é um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado produzido em células do ovário do hamster chinês (CHO) por tecnologia de ADN recombinante.

Excipiente com efeito conhecido

Cada seringa pré-cheia ou caneta pré-cheia de Entyvio 108 mg contém 1,48 mg de polissorbato 80.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável (injetável).

Solução incolor a amarela com pH 6,5 ± 0,3 e uma osmolalidade de 315-430 mOsm/kg.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Colite ulcerosa

Entyvio é indicado para o tratamento de doentes adultos com colite ulcerosa ativa moderada a grave que apresentaram uma resposta inadequada, deixaram de responder ou demonstraram ser intolerantes à terapêutica convencional ou a um antagonista do fator de necrose tumoral alfa (TNFα).

Doença de Crohn

Entyvio é indicado para o tratamento de doentes adultos com doença de Crohn ativa moderada a grave que apresentaram uma resposta inadequada, deixaram de responder ou demonstraram ser intolerantes à terapêutica convencional ou a um antagonista do fator de necrose tumoral alfa (TNFα).

4.2. Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado e monitorizado por profissionais de saúde especializados com experiência no diagnóstico e tratamento de colite ulcerosa ou doença de Crohn, (ver secção 4.4). Os doentes deverão receber o folheto informativo.

Posologia

Colite ulcerosa e a doença de Crohn

O regime posológico recomendado de vedolizumab por via subcutânea como tratamento de manutenção, após pelo menos 2 perfusões intravenosas, é de 108 mg administrados por injeção subcutânea uma vez a cada 2 semanas. A primeira dose subcutânea deve ser administrada em vez da próxima dose intravenosa programada e a, a partir daí, a cada 2 semanas.

Para o regime posológico por via intravenosa, consulte a secção 4.2 do RCM de Entyvio 300 mg pó para concentrado para solução para perfusão.

Existem dados insuficientes para determinar se os doentes que apresentaram uma diminuição na resposta no tratamento de manutenção com vedolizumab por via subcutânea teriam benefício com o aumento da frequência da dose.

Não existem dados sobre a transição de doentes de vedolizumab por via subcutânea para vedolizumab por via intravenosa durante o período de manutenção.

Em doentes que responderam ao tratamento com vedolizumab, a administração de corticosteroides pode ser reduzida e/ou descontinuada de acordo com os cuidados padrão.

Reinício do tratamento e dose(s) falhada(s) Caso o tratamento com vedolizumab por via subcutânea seja interrompido ou se um doente falhar uma dose programada de vedolizumab por via subcutânea, o doente deverá ser aconselhado a injetar a dose por via subcutânea seguinte logo que possível e, a partir daí, a cada 2 semanas.

O período de interrupção do tratamento em ensaios clínicos teve uma duração de, no máximo, 46 semanas. A eficácia foi recuperada sem qualquer aumento evidente de reações adversas ou reações no local da injeção após o reinício do tratamento com vedolizumab por via subcutânea (ver secção 4.8).

Populações especiais

Doentes idosos

Não é necessário qualquer ajuste posológico em doentes idosos. As análises de farmacocinética da população não demonstraram qualquer efeito da idade (ver secção 5.2).

Doentes com compromisso renal ou hepático

O vedolizumab não foi estudado nestas populações de doentes. Não podem ser efetuadas quaisquer recomendações de dosagem.

População pediátrica

A segurança e eficácia de vedolizumab em crianças entre os 0 e os 17 anos de idade não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Entyvio solução injetável (numa seringa pré-cheia ou numa caneta pré-cheia) destina-se a ser utilizado apenas para injeção subcutânea.

Depois de formação adequada sobre a técnica de injeção subcutânea correta, um doente ou prestador de cuidados pode injetar o vedolizumab por via subcutânea caso o médico considere ser adequado. São

fornecidas, no respetivo folheto informativo, instruções exaustivas para a administração, usando a seringa pré-cheia ou a caneta pré-cheia.

Para mais instruções sobre a preparação e precauções especiais para manuseamento, ver secção 6.6.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Infeções graves ativas, tais como tuberculose (TB), sépsis, citomegalovírus, listeriose e infeções oportunistas, tais como leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) (ver secção 4.4).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Rastreabilidade

De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número de lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara.

Reações de hipersensibilidade

Em ensaios clínicos, foram notificadas reações de hipersensibilidade, sendo que a maioria apresentava uma gravidade ligeira a moderada (ver secção 4.8).

Se ocorrer uma reação anafilática ou outra reação adversa grave, a administração de vedolizumab deve ser imediatamente descontinuada e iniciado tratamento apropriado (ver secção 4.3).

Infeções

Vedolizumab é um antagonista seletivo da integrina no intestino sem qualquer atividade imunossupressora sistémica identificada (ver secção 5.1).

Os médicos devem estar cientes do potencial risco acrescido de infeções oportunistas ou de infeções para as quais o intestino é uma barreira defensiva (ver secção 4.8). O tratamento não deve ser iniciado em doentes com infeções graves ativas até que as infeções estejam controladas, e os médicos devem ponderar a interrupção do tratamento em doentes que desenvolvam uma infeção grave durante o tratamento crónico com vedolizumab. Deve ter-se precaução ao ponderar a utilização de vedolizumab em doentes com uma infeção grave crónica controlada ou história de infeções graves recorrentes. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados relativamente a infeções antes, durante e após o tratamento.

O vedolizumab é contraindicado em doentes com tuberculose/TB ativa (ver secção 4.3). Antes de se iniciar o tratamento com vedolizumab, os doentes devem ser rastreados quanto a TB de acordo com a prática clínica local. Se for diagnosticada TB latente, deverá ser iniciado um tratamento anti- tuberculose adequado, de acordo com as recomendações locais, antes de se iniciar a terapêutica com vedolizumab. Em doentes diagnosticados com TB durante a administração da terapêutica com vedolizumab, a terapêutica deve ser descontinuada até a infeção por TB estar resolvida.

Alguns antagonistas da integrina e alguns agentes imunossupressores sistémicos foram associados a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), uma infeção oportunista rara e frequentemente fatal causada pelo vírus de John Cunningham (JC). Ao ligar-se à integrina α4β7 expressa nos linfócitos alojados no intestino, vedolizumab tem um efeito imunossupressor específico no intestino. Embora não tenha sido observado qualquer efeito imunossupressor sistémico em indivíduos saudáveis, não são conhecidos os efeitos na função do sistema imunitário sistémico em doentes com doença inflamatória do intestino.

Os profissionais de saúde devem monitorizar os doentes medicados com vedolizumab para detetar qualquer início ou agravamento de sinais e sintomas neurológicos e ponderar o reencaminhamento neurológico nestas situações. Se se suspeitar de LMP, o tratamento com vedolizumab deve ser interrompido; se se confirmar o diagnóstico de LMP, o tratamento deve ser permanentemente descontinuado.

Malignidades

O risco de malignidades é acrescido em doentes com colite ulcerosa e doença de Crohn. Os medicamentos imunomoduladores podem agravar o risco de malignidades.

Utilização prévia e concomitante de medicamentos biológicos

Não estão disponíveis quaisquer dados de ensaios clínicos com vedolizumab realizados em doentes previamente tratados com natalizumab ou rituximab. Recomenda-se precaução ao ponderar a utilização de vedolizumab nestes doentes.

Os doentes previamente expostos a natalizumab devem, normalmente, aguardar pelo menos 12 semanas antes de iniciar a terapêutica com vedolizumab, salvo indicação em contrário devido à condição clínica do doente.

Não estão disponíveis quaisquer dados de ensaios clínicos sobre a utilização concomitante de vedolizumab com imunossupressores biológicos. Por conseguinte, a utilização de vedolizumab em tais doentes não é recomendada.

Vacinas vivas e orais

Num estudo controlado por placebo de voluntários saudáveis, uma única dose de 750 mg de vedolizumab não reduziu as taxas de imunidade protetora em relação ao vírus da hepatite B em indivíduos vacinados com 3 doses de antigénio de superfície de hepatite B recombinante por via intramuscular. Os indivíduos expostos ao vedolizumab apresentaram taxas de seroconversão mais baixas após a administração de uma vacina contra a cólera, inativada por via oral. O impacto noutras vacinas orais e nasais é desconhecido. Recomenda-se que todos os doentes sejam vacinados com todas as vacinas, de acordo com as recomendações atuais de imunização antes de iniciar o tratamento com vedolizumab. Os doentes que se encontram a receber tratamento com vedolizumab podem continuar a receber vacinas inativas. Não existem dados sobre a transmissão secundária de infeção por vacinas vivas em doentes que se encontram a receber vedolizumab. A administração da vacina da gripe deverá ser efetuada por injeção, de acordo com a prática clínica de rotina. Poderão ser administradas outras vacinas vivas concomitantemente com vedolizumab apenas se os benefícios ultrapassarem claramente os riscos.

Indução de remissão na doença de Crohn

A indução de remissão na doença de Crohn pode levar até 14 semanas em alguns doentes. Os motivos não são totalmente conhecidos e estão possivelmente relacionados com o mecanismo de ação. Este facto deve ser tido em consideração, particularmente em doentes com doença ativa grave no início da doença e que não foram anteriormente tratados com antagonistas TNFα (ver também secção 5.1).

As análises exploratórias de subgrupos de estudos clínicos na doença de Crohn sugeriram que o vedolizumab administrado em doentes sem tratamento concomitante de corticosteroides pode ser menos efetivo na indução de remissão na doença de Crohn, do que nos doentes que já estavam a receber corticosteroides concomitantes (independentemente da utilização concomitante de imunomoduladores; ver secção 5.1).

Teor de sódio

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por unidade de dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

Teor de polissorbato 80

Este medicamento contém 1,48 mg de polissorbato 80 em cada caneta pré-cheia ou seringa pré-cheia de Entyvio 108 mg.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação.

Vedolizumab foi estudado em doentes adultos com colite ulcerosa e doença de Crohn com a administração concomitante de corticosteroides, imunomoduladores (azatioprina, 6-mercaptopurina e metotrexato) e aminossalicilatos. As análises de farmacocinética da população sugerem que a coadministração destes agentes não teve um efeito clinicamente significativo na farmacocinética de vedolizumab. O efeito de vedolizumab na farmacocinética de compostos medicinais geralmente coadministrados não foi estudado.

Vacinações

As vacinas vivas, mais especificamente vacinas vivas administradas por via oral, devem ser utilizadas com precaução juntamente com vedolizumab (ver secção 4.4).

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contracetivos eficazes para prevenir uma gravidez e devem continuar a usar esses métodos durante pelo menos 18 semanas após o último tratamento.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de vedolizumab em mulheres grávidas é limitada.

Num pequeno estudo prospetivo observacional, a taxa de defeitos congénitos graves foi de 7,4% em 99 mulheres com colite ulcerosa ou doença de Crohn tratadas com vedolizumab e de 5,6% em 76 mulheres com colite ulcerosa ou doença de Crohn tratadas com outros agentes biológicos (risco relativo (RR) ajustado de 1,07, intervalo de confiança (IC) de 95%: 0,33, 3,52).

Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de vedolizumab durante a gravidez, exceto quando os benefícios ultrapassarem claramente quaisquer riscos potenciais para a mãe e para o feto.

Amamentação

O vedolizumab foi detetado no leite humano. O efeito do vedolizumab nos lactentes e os efeitos na produção de leite são desconhecidos. Num estudo de amamentação de apenas leite que avalia a concentração de vedolizumab no leite materno de mulheres a amamentar com colite ulcerosa ativa ou doença de Crohn a receber o vedolizumab, a concentração de vedolizumab no leite materno foi de aproximadamente 0,4% a 2,2% da concentração sérica materna obtida de estudos históricos de vedolizumab. A dose média diária estimada de vedolizumab ingerida pela criança foi de

0,02 mg / kg / dia, que é aproximadamente 21% da dose média diária materna ajustada pelo peso corporal.

A utilização de vedolizumab em mulheres a amamentar deverá ter em conta o benefício da terapêutica para a mulher e os possíveis riscos para o lactente.

Fertilidade

Não estão disponíveis dados sobre os efeitos de vedolizumab na fertilidade humana. Os efeitos na fertilidade do macho e da fêmea não foram ainda formalmente avaliados em estudos realizados em animais (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Vedolizumab tem uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, tendo sido notificadas tonturas num pequeno número de doentes.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas são infeções (como nasofaringite, infeção das vias respiratórias superiores, bronquite, gripe e sinusite), dor de cabeça, náuseas, pirexia, fadiga, tosse, artralgia.

Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes no perfil geral de segurança nem nas reações adversas nos doentes que receberam vedolizumab por via subcutânea em comparação com o perfil de segurança observado em estudos clínicos com vedolizumab por via intravenosa, com exceção das reações no local da injeção (com administração subcutânea).

Lista tabelada de reações adversas

A lista de reações adversas que se segue baseia-se na experiência de ensaios clínicos e pós- comercialização e é apresentada por classes de sistemas de órgãos. Dentro das classes de sistemas de órgãos, as reações adversas encontram-se listadas de acordo com as seguintes categorias de frequências: muito frequentes (≥ 1/ 10), frequentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10), pouco frequentes (≥ 1/ 1000, < 1/ 100), muito raros (< 1/ 10 000) e desconhecida (na frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 1. Reações adversas Classe de sistemas de órgãos Frequência Reações adversas Infeções e infestações Muito frequentes Nasofaringite Frequentes Pneumonia, Infeção por Clostridium difficile, Bronquite, gastroenterite, Infeção das vias respiratórias superiores, Gripe, Sinusite, Faringite, Herpes zóster Pouco frequentes Infeção das vias respiratórias, Candidíase vulvovaginal, Candidíase oral

Tabela 1. Reações adversas Classe de sistemas de órgãos Frequência Reações adversas Doenças do sistema imunitário Muito raros Reação anafilática, Choque anafilático Doenças do sistema nervoso Muito frequentes Cefaleia Frequentes Parestesia Afeções oculares Pouco frequentes Visão turva Vasculopatias Frequentes Hipertensão Doenças respiratórias, torácicas Frequentes Dor orofaríngea, e do mediastino Congestão nasal, Tosse Desconhecida Doença pulmonar intersticial Doenças gastrointestinais Frequentes Abcesso anal, Fissura anal, Náuseas, Dispepsia, Obstipação, Distensão abdominal, Flatulência, Hemorroidas Afeções hepatobiliares Frequentes Aumento das enzimas hepáticas Muito raros Hepatite Afeções dos tecidos cutâneos e Frequentes Erupção cutânea, subcutâneos Prurido, Eczema, Eritema, Suores noturnos, Acne Pouco frequentes Foliculite Afeções musculosqueléticas e Muito frequentes Artralgia dos tecidos conjuntivos Frequentes Espasmos musculares, Dorsalgia, Fraqueza muscular, Dores nas extremidades Perturbações gerais e Frequentes Pirexia, alterações no local de Fadiga, administração Reações no local da injeção Pouco frequentes Arrepios, Sensação de frio

Descrição das reações adversas selecionadas

Reações no local da injeção

As reações no local da injeção (incluindo dor, edema, eritema ou prurido) foram notificadas em 5,1% dos doentes a receberem vedolizumab por via subcutânea (análise de segurança agrupada). Nenhuma reação resultou em descontinuação do tratamento durante o estudo ou em alterações ao regime posológico. A maioria das reações no local da injeção foram resolvidas em 1-4 dias. Não existem registos de anafilaxia após a administração de vedolizumab por via subcutânea.

Infeções

Nos estudos controlados GEMINI 1 e 2 com vedolizumab por via intravenosa, a taxa de infeções foi de 0,85 por doente-ano nos doentes tratados com vedolizumab e 0,70 por doente-ano nos doentes tratados com placebo. As infeções consistiram principalmente em nasofaringite, infeção das vias respiratórias superiores, sinusite e infeções das vias urinárias. A maioria dos doentes prosseguiu com a terapêutica de vedolizumab após o tratamento da infeção.

Nos estudos controlados GEMINI 1 e 2 com vedolizumab por via intravenosa, a taxa de infeções graves foi de 0,07 por doente-ano nos doentes tratados com vedolizumab e 0,06 por doente-ano em doentes tratados com placebo. Ao longo do tempo, não foi observado qualquer aumento significativo na taxa de infeções graves.

Em estudos controlados e de regime aberto realizados em adultos com vedolizumab por via intravenosa, foram notificadas infeções graves que incluíram tuberculose, sépsis (por vezes fatal), sépsis por salmonela, meningite por listeria e colite por citomegalovírus.

Em estudos clínicos com vedolizumab administrado por via subcutânea, a taxa de infeções foi de 0,26 por doente-ano em doentes tratados com vedolizumab. As infeções mais frequentes foram nasofaringite, infeção das vias respiratórias superiores, bronquite e gripe.

Em estudos clínicos com vedolizumab administrado por via subcutânea, a taxa de infeções graves foi de 0,02 por doente-ano em doentes tratados com vedolizumab por via subcutânea.

Em estudos clínicos com vedolizumab administrado por via intravenosa e por via subcutânea, a taxa de infeções em doentes com IMC igual ou superior 30 mg/m2 tratados com vedolizumab foi superior à dos doentes com IMC inferior a 30 kg/m2.

Em estudos clínicos com vedolizumab administrado por via intravenosa e por via subcutânea, foi notificada uma incidência ligeiramente superior de infeções graves em doentes tratados com vedolizumab que tiveram exposição prévia a terapêutica com antagonista TNFα em comparação com doentes que não tiveram qualquer tratamento anterior com uma terapêutica com antagonista TNFα.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Foram administradas, por via intravenosa, doses máximas de 10 mg/kg (aproximadamente 2,5 vezes da dose recomendada) em ensaios clínicos. Não foi observada qualquer toxicidade limitadora da dose em ensaios clínicos.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: imunossupressores, anticorpos monoclonais, código ATC: L04AG05.

Mecanismo de ação

Vedolizumab é um medicamento biológico imunossupressor seletivo do intestino. Trata-se de um anticorpo monoclonal humanizado que se liga especificamente à integrina α4β7, que é preferencialmente expressa em linfócitos T adjuvantes alojados no intestino. Ao ligar-se à α4β7 em determinados linfócitos, vedolizumab inibe a adesão destas células à molécula-1 de adesão da célula de adressina mucosal (MAdCAM-1), mas não da molécula-1 de adesão da célula vascular (VCAM-1). A MAdCAM-1 é principalmente expressa nas células endoteliais do intestino e desempenha um papel

crítico no alojamento de linfócitos T em tecidos do trato gastrointestinal. O vedolizumab não se liga, nem inibe a função das integrinas α4β1 e αEβ7.

A integrina α4β7 é expressa num subconjunto discreto de linfócitos auxiliares T de memória que migram, preferencialmente, para o trato gastrointestinal (GI) e causam uma inflamação caraterística de colite ulcerosa e doença de Crohn, sendo ambas condições inflamatórias crónicas imunologicamente mediadas do trato GI. O vedolizumab reduz a inflamação gastrointestinal em doentes com colite ulcerosa e DC. A inibição da interação da α4β7 com a MAdCAM-1 devido ao vedolizumab previne a transmigração de linfócitos auxiliares T de memória alojados no intestino através do endotélio vascular para o tecido parenquimatoso em primatas não humanos, e induz uma elevação reversível de 3 vezes destas células no sangue periférico. O precursor murino de vedolizumab aliviou a inflamação gastrointestinal em saguins-cabeça-de-algodão com colite, um modelo de colite ulcerosa.

Em indivíduos saudáveis, doentes com colite ulcerosa ou doentes com doença de Crohn, o vedolizumab não eleva a contagem de neutrófilos, basófilos, eosinófilos, linfócitos B e linfócitos T citotóxicos, total de linfócitos T auxiliares de memória, monócitos ou células assassinas naturais, no sangue periférico, não tendo sido observada qualquer leucocitose.

O vedolizumab não afetou a vigilância imunológica e a inflamação do sistema nervoso central na encefalomielite autoimune experimental em primatas não humanos, um modelo de esclerose múltipla. O vedolizumab não afetou as respostas imunitárias ao complexo antigénico na derme e no músculo (ver secção 4.4). Por outro lado, o vedolizumab inibiu uma resposta imunitária a um complexo antigénico gastrointestinal em voluntários humanos saudáveis (ver secção 4.4).

Imunogenicidade

Podem desenvolver-se anticorpos ao vedolizumab durante o tratamento com vedolizumab, a maioria dos quais são neutralizantes. A formação de anticorpos anti-vedolizumab está associada a um aumento na depuração de vedolizumab e índices mais baixos de remissão clínica.

Efeitos farmacodinâmicos

Em ensaios clínicos com vedolizumab administrado por via intravenosa com doses que variaram entre 0,2 e 10 mg/kg, foi observada nos doentes uma saturação > 95% de recetores α4β7 em subconjuntos de linfócitos circulantes envolvidos na vigilância imunitária do intestino.

Vedolizumab não afetou o tráfego das células CD4+ e CD8+ para o SNC conforme evidenciado pela ausência de alteração no rácio de CD4+/CD8+ no líquido cefalorraquidiano antes e após a administração de vedolizumab em voluntários humanos saudáveis. Estes dados são consistentes com a investigação realizada em primatas não humanos na qual não foram detetados efeitos na vigilância imunitária do SNC.

Eficácia e segurança clínicas

Colite ulcerosa – vedolizumab para administração por via intravenosa

A eficácia e segurança de vedolizumab por via intravenosa para o tratamento de doentes adultos com colite ulcerosa ativa moderada a grave (pontuação Mayo entre 6 e 12 com uma subpontuação endoscópica ≥ 2) foram demonstradas num estudo aleatorizado, com dupla ocultação e controlado por placebo que avaliou os parâmetros de avaliação da eficácia à semana 6 e semana 52 (GEMINI 1). Os doentes inscritos não foram bem-sucedidos em pelo menos 1 terapêutica convencional, incluindo corticosteroides, imunomoduladores e/ou o antagonista TNFα infliximab (incluindo os não respondedores primários). Foi permitida a administração concomitante de doses estáveis de aminossalicilatos, corticosteroides e/ou imunomoduladores orais.

Para a avaliação dos parâmetros de avaliação à semana 6, foram aleatorizados 374 doentes com dupla ocultação (3:2) para receber vedolizumab 300 mg ou placebo à semana 0 e à semana 2. O parâmetro

de avaliação primário foi a proporção de doentes com resposta clínica (definida como uma redução na pontuação Mayo total ≥ 3 pontos e ≥ 30% desde a linha de base com uma diminuição subjacente na subpontuação de sangramento retal ≥ 1 ponto ou na subpontuação de sangramento retal absoluta ≤ 1 ponto) à semana 6. A Tabela 2 apresenta os resultados dos parâmetros de avaliação primários e secundários.

Tabela 2. Resultados da eficácia à semana 6 do estudo GEMINI 1 Placebo Vedolizumab Parâmetro de avaliação n = 149 n = 225 Resposta clínica 26% 47%* Remissão clínica§ 5% 17%† Cicatrização da mucosa¶ 25% 41%‡ *p < 0,0001 † p ≤ 0,001 ‡ p < 0,05 § Remissão clínica: pontuação Mayo total ≤ 2 pontos e nenhuma pontuação individual > 1 ponto ¶ Cicatrização da mucosa: subpontuação endoscópica Mayo ≤ 1 ponto

O efeito benéfico de vedolizumab em termos de resposta clínica, remissão e cicatrização da mucosa foi observado em doentes sem qualquer exposição prévia ao antagonista TNFα e em doentes que não obtiveram uma resposta adequada a uma terapêutica prévia de antagonista TNFα.

No estudo GEMINI 1, 2 coortes de doentes receberam vedolizumab à semana 0 e à semana 2: os doentes do coorte 1 foram aleatorizados para receber vedolizumab 300 mg ou placebo em dupla ocultação e os doentes do coorte 2 foram tratados com vedolizumab 300 mg em regime aberto. Para avaliar a eficácia à semana 52, 373 doentes dos coortes 1 e 2 que foram tratados com vedolizumab e alcançaram uma resposta clínica à semana 6 foram aleatorizados em dupla ocultação (1:1:1) para 1 dos seguintes regimes com início à semana 6: vedolizumab 300 mg a cada 8 semanas, vedolizumab 300 mg a cada 4 semanas ou placebo a cada 4 semanas. Com início à semana 6, os doentes que alcançaram uma resposta clínica e se encontravam a receber corticosteroides tiveram de iniciar um regime de redução dos corticosteroides. O parâmetro de avaliação primário foi a proporção de doentes em remissão clínica à semana 52. A Tabela 3 apresenta os resultados dos parâmetros de avaliação primários e secundários.

Tabela 3. Resultados da eficácia à semana 52 do estudo GEMINI 1 Vedolizumab IV a cada Vedolizumab IV Placebo 8 semanas a cada 4 semanas Parâmetro de avaliação n = 126* n = 122 n = 125 Remissão clínica 16% 42%† 45%† Resposta clínica duradoura¶ 24% 57%† 52%† Cicatrização da mucosa 20% 52%† 56%† Remissão clínica duradoura# 9% 20%§ 24%‡ Remissão clínica livre de 14% 31%§ 45%† corticosteroides♠ *O grupo de placebo inclui os indivíduos que receberam vedolizumab na semana 0 e na semana 2 e foram aleatorizados para receber placebo desde a semana 6 à semana 52. † p < 0,0001 ‡ p < 0,001 § p < 0,05 ¶ Resposta clínica duradoura: resposta clínica às semanas 6 e 52 # Remissão clínica duradoura: remissão clínica às semanas 6 e 52 ♠ Remissão clínica livre de corticosteroides: doentes que se encontravam a tomar corticosteroides orais no início do estudo e descontinuaram os corticosteroides a partir da semana 6, apresentando um estado de remissão à semana 52. O número de doentes foi n = 72 para placebo, n = 70 para vedolizumab a cada 8 semanas e n = 73 para vedolizumab a cada 4 semanas

As análises exploratórias fornecem dados adicionais sobre as principais subpopulações estudadas. Aproximadamente um terço dos doentes não foram bem-sucedidos numa terapêutica anterior com antagonista TNFα. De entre estes, 37% dos doentes que se encontravam a tomar vedolizumab a cada 8 semanas, 35% dos que se encontravam a tomar vedolizumab a cada 4 semanas e 5% dos doentes que se encontravam a tomar placebo alcançaram uma remissão clínica à semana 52. Foram observadas melhorias na resposta clínica duradoura (47%, 43%, 16%), cicatrização da mucosa (42%, 48%, 8%), remissão clínica duradoura (21%, 13%, 3%) e remissão clínica livre de corticosteroides (23%, 32%, 4%) na população que não foi bem-sucedida na terapêutica anterior de antagonista TNFα e foi tratada com vedolizumab a cada 8 semanas, vedolizumab a cada 4 semanas e placebo, respetivamente.

Os doentes que não manifestaram qualquer resposta à semana 6 permaneceram no estudo e receberam vedolizumab a cada 4 semanas. A resposta clínica utilizando pontuações Mayo parciais foi alcançada à semana 10 e à semana 14 por proporções maiores de doentes a tomar vedolizumab (32% e 39%, respetivamente) em comparação com os doentes a tomar placebo (15% e 21%, respetivamente).

A qualidade de vida relacionada com a saúde (QdVRS) foi avaliada pelo Inquérito da doença inflamatória do intestino, um instrumento específico de uma doença, e por SF-36 e EQ-5D, que são instrumentos de avaliação genéricos. A análise exploratória demonstrou melhorias clinicamente significativas observadas nos grupos de vedolizumab e as melhorias foram significativamente superiores em comparação com o grupo de placebo à semana 6 e à semana 52 nas pontuações EQ-5D e EQ-5D VAS, todas as subescalas de IBDQ (sintomas intestinais, função sistémica, função emocional e função social) e todas as subescalas de SF-36 incluindo o Resumo dos componentes físicos (PCS) e Resumo dos componentes mentais (MCS).

Extensão do estudo Os doentes que deixaram de responder ao vedolizumab quando tratados a cada 8 semanas puderam entrar num estudo de extensão em regime aberto e receber vedolizumab a cada 4 semanas. Nestes doentes, a remissão clínica foi obtida em 25% dos doentes à semana 28 e à semana 52.

Os doentes que alcançaram uma resposta clínica após a administração de vedolizumab à semana 0 e 2 e, em seguida, foram aleatorizados para receber placebo (desde as 6 às 52 semanas) e deixaram de responder ao tratamento, puderam participar no estudo de extensão em regime aberto e receber vedolizumab a cada 4 semanas. Nestes doentes, a remissão clínica foi obtida em 45% dos doentes à semana 28 e em 36% dos doentes às 52 semanas.

Neste estudo de extensão em regime aberto, os benefícios do tratamento com vedolizumab, conforme avaliado pela pontuação Mayo parcial, remissão clínica e resposta clínica, foram apresentados até às 196 semanas.

Colite ulcerosa - vedolizumab para administração subcutânea

A eficácia e segurança de vedolizumab por via subcutânea para o tratamento de doentes adultos com colite ulcerosa ativa moderada a grave (pontuação Mayo entre 6 e 12 com uma subpontuação endoscópica ≥ 2) foram demonstradas num estudo aleatorizado, com dupla ocultação e controlado por placebo que avaliou os parâmetros de avaliação da eficácia à semana 52 (VISIBLE 1). No VISIBLE 1, os doentes incluídos (n = 383) não responderam a pelo menos 1 terapêutica convencional, incluindo corticosteroides, imunomoduladores e/ou antagonistas TNFα (incluindo os não respondedores primários). Foi permitida a administração concomitante de doses estáveis de aminossalicilatos, corticosteroides e/ou imunomoduladores orais.

Os doentes que alcançaram resposta clínica ao tratamento em regime aberto com vedolizumab por via intravenosa à semana 6 foram elegíveis para serem aleatorizados. Para a avaliação dos parâmetros de avaliação da semana 52, 216 (56,4%) doentes foram aleatorizados e tratados em regime de dupla ocultação (2:1:1) para 1 dos seguintes regimes: vedolizumab 108 mg por via subcutânea a cada 2 semanas, vedolizumab 300 mg por via intravenosa a cada 8 semanas ou placebo.

Os dados demográficos na avaliação inicial foram semelhantes para doentes nos grupos de vedolizumab e de placebo. A pontuação Mayo inicial estava entre 9 e 12 (colite ulcerosa grave) em cerca de 62% e entre 6 e 8 (colite ulcerosa moderada) em cerca de 38% da população geral do estudo.

O parâmetro de avaliação primário do estudo, a remissão clínica, foi definido como uma pontuação Mayo total de ≤ 2 pontos e nenhuma subpontuação individual > 1 ponto à semana 52 em doentes que alcançaram a resposta clínica na semana 6 do tratamento de indução com vedolizumab por via intravenosa. A resposta clínica foi definida como uma redução na pontuação Mayo total de ≥ 3 pontos e ≥ 30% desde a avaliação inicial, com uma diminuição subjacente na subpontuação de hemorragia retal de ≥ 1 ponto ou na subpontuação de hemorragia retal absoluta ≤ 2 pontos e nenhuma subpontuação individual > 1 ponto.

A Tabela 4 apresenta os resultados avaliados dos parâmetros de avaliação primários e secundários.

Tabela 4. Resultados de eficácia na Semana 52 do estudo VISIBLE I Vedolizumab Diferença Vedolizumab IV estimadac de SC 108 mg Parâmetro de Placebob 300 mg tratamento a a cada 2 Valor-pc avaliação n = 56 a cada (IC de 95%) semanas 8 semanas Vedolizumab SC n = 106 n = 54 vs. Placebo Remissão clínicad 14,3% 46,2% 42,6% 32,3 (19,7, 45,0) p < 0,001 Cicatrização da 21,4% 56,6% 53,7% 35,7 (22,1, 49,3) p < 0,001 mucosae Resposta clínica 28,6% 64,2% 72,2% 36,1 (21,2, 50,9) p < 0,001 duradouraf Remissão clínica p = 0,076 5,4% 15,1% 16,7% 9,7 (-6,6, 25,7) duradourag (NS) Remissão livre de p = 0,067 8,3% 28,9% 28,6% 20,6 (-4,5, 43,7) corticosteroidesh (NS) a Os parâmetros de avaliação são apresentados na ordem em que o teste de sequência fixa foi efetuado para controlo do erro de Tipo 1 nos 5% b O grupo de placebo inclui os participantes que receberam vedolizumab por via intravenosa na semana 0 e semana 2, e foram aleatorizados para receberem placebo desde a semana 6 até à semana 52. c A estimativa da diferença de tratamento e o valor-p para todos os parâmetros de avaliação são baseados no método Cochrane-Mantel-Haenszel d Remissão clínica: pontuação Mayo total ≤ 2 pontos e nenhuma pontuação individual > 1 ponto à semana 52 e Cicatrização da mucosa: subpontuação endoscópica Mayo ≤ 1 ponto f Resposta clínica duradoura: resposta clínica às semanas 6 e 52 g Remissão clínica duradoura: remissão clínica às semanas 6 e 52 g Remissão clínica livre de corticosteroides: doentes que se encontravam a tomar corticosteroides orais na avaliação inicial, que descontinuaram os corticosteroides e que estavam em remissão clínica à semana 52. O número de doentes a tomar corticosteroides orais na avaliação inicial era de n = 24 para placebo, n = 45 para vedolizumab por via subcutânea e n = 21 para vedolizumab por via intravenosa NS = não significativo (valor-p bicaudal > 0,05)

Os parâmetros de avaliação primários e secundários foram analisados em subgrupos de doentes que não responderam à terapêutica prévia com antagonista TNFα (37%; n = 80) e doentes que não receberam nenhum tratamento anterior com antagonista TNFα (63%; n = 136). Os resultados dos doentes do estudo tratados com placebo ou com vedolizumab por via subcutânea nestes subgrupos são apresentados na Tabela 5.

Tabela 5. Resultados do estudo VISIBLE 1 na semana 52 analisados por resposta a terapêutica anterior com antagonista TNFα Tratamento uma vez a cada 2 semanas Placebo Vedolizumab SC 108 mg Perda de resposta à terapêutica anterior com n = 19 n = 39 antagonista TNFα Remissão clínica 5,3% 33,3% Cicatrização da mucosa 5,3% 46,2% Resposta clínica duradoura 15,8% 66,7% Remissão clínica duradoura 0% 2,6% Remissão clínica livre de corticosteroidesa 8,3% 27,3%

Sem terapêutica anterior com antagonista TNFα n = 37 n = 67 Remissão clínica 18,9% 53,7% Cicatrização da mucosa 29,7% 62,7% Resposta clínica duradoura 35,1% 62,7% Remissão clínica duradoura 8,1% 22,4% Remissão clínica livre de corticosteroidesb 8,3% 30,4% a Os doentes que não responderam à terapêutica com antagonista TNFα e estavam a tomar corticosteroides orais na avaliação inicial foram n = 12 para placebo e n = 22 para vedolizumab por via subcutânea b Os doentes que não receberam tratamento anterior com antagonista TNFα e estavam a tomar corticosteroides orais na avaliação inicial foram n = 12 para placebo e n = 23 para vedolizumab por via subcutânea

A qualidade de vida relacionada com a saúde (QdVRS) foi avaliada pelo Inquérito da doença inflamatória do intestino, um instrumento específico da doença, e por Dimensão EuroQol-5 (EQ-5D, incluindo EQ-5D VAS), que são instrumentos de avaliação genéricos. A produtividade laboral foi avaliada por questionário de produtividade laboral e de compromisso da atividade (WPAI-UC). Os doentes tratados com vedolizumab por via subcutânea mantiveram melhorias nas pontuações IBDQ, EQ-5D e WPAI-UC à semana 52 numa extensão superior à dos doentes que receberam placebo.

Extensão do estudo Os doentes que concluíram o estudo VISIBLE 1 foram elegíveis para serem incluídos num estudo de extensão em regime aberto para avaliar a segurança de longo prazo e a eficácia do tratamento com vedolizumab por via subcutânea em doentes com colite ulcerosa ou doença de Crohn.

A remissão clínica no estudo de extensão em regime aberto foi definida como uma pontuação Mayo parcial de ≤ 2 e sem subpontuação individual > 1 ponto.

Neste estudo de extensão em regime aberto, foi observada remissão clínica em doentes com colite ulcerosa durante até 264 semanas.

Dos doentes que concluíram o VISIBLE 1 e que receberam vedolizumab de manutenção por via subcutânea, a taxa de remissão clínica após 100 semanas de tratamento foi de 75,4% (52/69).

Dos doentes que concluíram o VISIBLE 1 e que receberam vedolizumab de manutenção por via intravenosa, a taxa de remissão clínica após 100 semanas de tratamento (52 semanas de tratamento por via intravenosa e 48 semanas de tratamento por via subcutânea) foi 68,6% (24/35).

Os doentes no estudo VISIBLE 1 que não alcançaram resposta clínica à semana 6 receberam uma terceira dose de vedolizumab 300 mg por perfusão intravenosa à semana 6. Dos doentes que receberam uma terceira dose de vedolizumab 300 mg por perfusão intravenosa à semana 6, 79,7% (114/143) alcançaram uma resposta clínica à semana 14. Os doentes que alcançaram uma resposta clínica na semana 14 foram elegíveis para entrarem no estudo de extensão em regime aberto e

receberem vedolizumab 108 mg a cada 2 semanas. Destes doentes, após 62 semanas de tratamento (14 semanas de tratamento por via intravenosa e 48 semanas de tratamento por via subcutânea), a taxa de remissão clínica foi de 35,5% (38/107).

Os doentes do VISIBLE 1 que interromperam o tratamento antecipadamente devido a falha de tratamento foram também elegíveis para participar no estudo de extensão em regime aberto e receber vedolizumab 108 mg por via subcutânea todas as semanas. Após 48 semanas de tratamento por via subcutânea no estudo de extensão em regime aberto, a taxa de remissão clínica foi de 16,0% (4/25).

Doença de Crohn - vedolizumab para administração intravenosa

A eficácia e segurança de vedolizumab por via intravenosa para o tratamento de doentes adultos com doença de Crohn ativa moderada a grave (pontuação de 220 a 450 do Índice de atividade de doença de Crohn [CDAI]) foram avaliadas em 2 estudos (GEMINI 2 e 3). Os doentes inscritos não foram bem- sucedidos em pelo menos 1 terapêutica convencional, incluindo corticosteroides, imunomoduladores e/ou antagonistas TNFα (incluindo os não respondedores primários). Foi permitida a administração concomitante por via oral de doses estáveis de corticosteroides, imunomoduladores e antibióticos.

O estudo GEMINI 2 foi um estudo aleatorizado, com dupla ocultação e controlado por placebo que avaliou os parâmetros de avaliação da eficácia à semana 6 e à semana 52. Os doentes (n = 368) foram aleatorizados com dupla ocultação (3:2) para receber 2 doses de vedolizumab 300 mg ou placebo à semana 0 e à semana 2. Os 2 parâmetros de avaliação primários consistiram na proporção de doentes em remissão clínica (definida como uma pontuação CDAI ≤ 150 pontos) à semana 6 e na proporção de doentes com resposta clínica otimizada (definida como uma diminuição ≥ 100 pontos na pontuação CDAI desde o início do estudo) à semana 6 (ver Tabela 6).

O estudo GEMINI 2 incluiu 2 coortes de doentes que receberam vedolizumab às semanas 0 e 2: Os doentes do coorte 1 foram aleatorizados para receber vedolizumab 300 mg ou placebo em dupla ocultação e os doentes do coorte 2 foram tratados com vedolizumab 300 mg em regime aberto. Para avaliar a eficácia à semana 52, 461 doentes dos coortes 1 e 2 que foram tratados com vedolizumab e alcançaram uma resposta clínica (definida como uma diminuição ≥ 70 pontos na pontuação CDAI desde o início do estudo) à semana 6 foram aleatorizados em dupla ocultação (1:1:1) para 1 dos seguintes regimes com início à semana 6: vedolizumab 300 mg a cada 8 semanas, vedolizumab 300 mg a cada 4 semanas ou placebo a cada 4 semanas. Os doentes que apresentaram uma resposta clínica à semana 6 tiveram de iniciar um programa de redução de corticosteroides. O parâmetro de avaliação primário foi a proporção de doentes em remissão clínica à semana 52 (ver Tabela 7).

O estudo GEMINI 3 foi um segundo estudo aleatorizado, com dupla ocultação e controlado por placebo que avaliou a eficácia semana 6 e à semana 10 no subgrupo de doentes definido como não tendo sido bem-sucedido em pelo menos uma terapêutica convencional e na terapêutica de 1 antagonista TNFα (incluindo os não respondedores primários), bem como a população geral, que também incluiu doentes que não foram bem-sucedidos em pelo menos 1 terapêutica convencional e nunca foram submetidos a uma terapêutica com antagonista TNFα. Os doentes (n = 416), que incluíram aproximadamente 75% de doentes que não foram bem-sucedidos na terapêutica com antagonistas TNFα, foram aleatorizados em dupla ocultação (1:1) para receber vedolizumab 300 mg ou placebo às semanas 0, 2 e 6. O parâmetro de avaliação primário foi a proporção de doentes em remissão clínica à semana 6 na subpopulação de doentes que não foram bem-sucedidos na terapêutica com antagonistas TNFα. Conforme apresentado na Tabela 6, embora o parâmetro de avaliação primário não tenha sido cumprido, as análises exploratórias demonstram que foram observados resultados clinicamente significativos.

Tabela 6. Resultados de eficácia nos estudos GEMINI 2 e 3 à semana 6 e à semana 10 Estudo Parâmetro de avaliação Placebo Vedolizumab IV Estudo GEMINI 2 Remissão clínica, semana 6 Geral 7% (n = 148) 15%* (n = 220) Terapêutica com antagonista(s) TNFα sem êxito 4% (n = 70) 11% (n = 105) Sem terapêutica anterior com antagonista(s) 9% (n = 76) 17% (n = 109) TNFα Resposta clínica otimizada, semana 6 Geral 26% (n = 148) 31%† (n = 220) Terapêutica com antagonista(s) TNFα sem êxito 23% (n = 70) 24% (n = 105)

Sem terapêutica anterior com antagonista(s) 30% (n = 76) 42% (n = 109) TNFα Alteração da PCR no soro desde a linha de base à semana 6, mediana (µg/ml) Geral‡ -0,5 (n = 147) -0,9 (n = 220) Estudo GEMINI 3 Remissão clínica, semana 6 Geral‡ 12% (n = 207) 19% (n = 209) Terapêutica com antagonista(s) TNFα sem êxito¶ 12% (n = 157) 15%§ (n = 158) Sem terapêutica anterior com antagonista(s) 12% (n = 50) 31% (n = 51) TNFα Remissão clínica, semana 10 Geral 13% (n = 207) 29% (n = 209) Terapêutica com antagonista(s) TNFα sem 12% (n = 157) 27% (n = 158) êxito¶,‡ Sem terapêutica anterior com antagonista(s) 16% (n = 50) 35% (n = 51) TNFα Remissão clínica sustentada#¶ Geral 8% (n = 207) 15% (n = 209) Terapêutica com antagonista(s) TNFα sem 8% (n = 157) 12% (n = 158) êxito¶,‡ Sem terapêutica anterior com antagonista(s) 8% (n = 50) 26% (n = 51) TNFα Resposta clínica otimizada, semana 6 Geral^ 23% (n = 207) 39% (n = 209) ‡ Terapêutica com antagonista(s) TNFα sem êxito 22% (n = 157) 39% (n = 158) Sem terapêutica anterior com antagonista(s) 24% (n = 50) 39% (n = 51) TNFα^ *p < 0,05 † não significativo em termos estatísticos ‡ parâmetro de avaliação secundário a ser entendido como exploratório de acordo com o procedimento de teste estatístico previamente especificado § não significativo em termos estatísticos, os outros parâmetros de avaliação não foram, por conseguinte, testados em termos estatísticos ¶ n = 157 para placebo e n = 158 para vedolizumab # Remissão clínica sustentada: remissão clínica nas semanas 6 e 10 ^Parâmetro de avaliação exploratório

Tabela 7. Resultados de eficácia no estudo GEMINI 2 à semana 52 Vedolizumab IV Vedolizumab IV Placebo a cada 8 semanas a cada 4 semanas n = 153* n = 154 n = 154 Remissão clínica 22% 39%† 36%‡ Resposta clínica otimizada 30% 44%‡ 45%‡ Remissão clínica livre de 16% corticosteroides§ 32%‡ 29%‡ Remissão clínica duradoura¶ 14% 21% 16% *O grupo de placebo inclui os indivíduos que receberam vedolizumab à semana 0 e à semana 2 e foram aleatorizados para receber placebo desde a semana 6 à semana 52. † p < 0,001 ‡ p < 0,05 § Remissão clínica livre de corticosteroides: doentes que se encontravam a tomar corticosteroides orais no início do estudo e descontinuaram os corticosteroides a partir da semana 6, apresentando um estado de remissão à semana 52. Os números de doentes foram n = 82 para placebo, n = 82 para vedolizumab a cada 8 semanas e n = 80 para vedolizumab a cada 4 semanas ¶ Remissão clínica duradoura: remissão clínica em ≥ 80% das consultas do estudo incluindo a consulta final (semana 52)

As análises exploratórias examinaram os efeitos de corticosteroides concomitantes e imunomoduladores na indução de remissão com vedolizumab. O tratamento de combinação, nomeadamente com corticosteroides concomitantes, pareceu ser mais eficaz na indução da remissão na doença de Crohn do que vedolizumab isoladamente ou com imunomoduladores concomitantes, o qual demonstrou uma menor diferença em relação ao placebo em termos de taxa de remissão. A taxa de remissão clínica no estudo GEMINI 2, à semana 6, foi de 10% (diferença de 2% em relação ao placebo, IC de 95%: -6, 10) quando administrado sem corticosteroides, comparativamente com 20% (diferença de 14% em relação ao placebo, IC de 95%: -1, 29) quando administrado com corticosteroides concomitantes. No estudo GEMINI 3, às semanas 6 e 10, as respetivas taxas de remissão clínica foram de 18% (diferença de 3% em relação ao placebo, IC de 95%: -7, 13) e de 22% (diferença de 8% em relação ao placebo, IC de 95%: -3, 19) quando administrado sem corticosteroides, comparativamente com 20% (diferença de 11% em relação ao placebo, IC de 95%: 2, 20) e 35% (diferença de 23% em relação ao placebo, IC de 95%: 12, 33), quando administrado com corticosteroides concomitantes. Estes efeitos foram observados independentemente de serem ou não administrados imunomoduladores concomitantemente.

As análises exploratórias fornecem dados adicionais sobre as principais subpopulações estudadas. No estudo GEMINI 2, aproximadamente metade dos doentes não foram bem-sucedidos numa terapêutica anterior de antagonistas TNFα. De entre estes, 28% dos doentes que se encontravam a tomar vedolizumab a cada 8 semanas, 27% dos que se encontravam a tomar vedolizumab a cada 4 semanas e 13% dos doentes que se encontravam a tomar placebo alcançaram uma remissão clínica na semana 52. A resposta clínica otimizada foi alcançada em 29%, 38%, 21%, respetivamente, e a remissão clínica livre de corticosteroides foi alcançada em 24%, 16%, 0%, respetivamente.

Os doentes que não manifestaram qualquer resposta à semana 6 no estudo GEMINI 2 permaneceram no estudo e receberam vedolizumab a cada 4 semanas. A resposta clínica otimizada foi observada à semana 10 e à semana 14 para maiores proporções de doentes a tomar vedolizumab (16% e 22%, respetivamente) em comparação com os doentes a tomar placebo (7% e 12%, respetivamente). Não foi observada qualquer diferença clinicamente significativa na remissão clínica entre grupos de tratamento nestes pontos temporais. As análises da remissão clínica à semana 52 em doentes não respondedores à semana 6 mas que obtiveram resposta à semana 10 ou à semana 14 indicaram que os doentes com doença de Crohn não respondedores podem beneficiar de uma dose de vedolizumab à semana 10.

A análise exploratória apresentou melhorias clinicamente significativas observadas para o vedolizumab nos grupos de dosagem a cada 4 semanas e a cada 8 semanas no estudo GEMINI 2 e as melhorias foram significativamente superiores quando comparado com o grupo de placebo desde o

início do estudo até à semana 52 nas pontuações EQ-5D e EQ-5D VAS, pontuação IBDQ total e subescalas IBDQ de sintomas intestinais e função sistémica.

Extensão do estudo Os doentes que deixaram de responder ao vedolizumab quando tratados a cada 8 semanas no estudo GEMINI 2 puderam entrar num estudo de extensão em regime aberto e receber vedolizumab a cada 4 semanas. Nestes doentes, a remissão clínica foi obtida em 23% dos doentes à semana 28 e em 32% dos doentes à semana 52.

Os doentes que alcançaram uma resposta clínica após a administração de vedolizumab às semanas 0 e 2 e, em seguida, foram aleatorizados para receber placebo (durante 6 a 52 semanas) e deixaram de responder ao tratamento foram autorizados a participar no estudo de extensão em regime aberto e receber vedolizumab a cada 4 semanas. Nestes doentes, a remissão clínica foi obtida em 46% dos doentes em 28 semanas e em 41% dos doentes em 52 semanas.

Neste estudo de extensão em regime aberto, a remissão clínica e a resposta clínica foram observadas nos doentes até às 196 semanas.

Doença de Crohn - vedolizumab para administração subcutânea

A eficácia e segurança de vedolizumab por via subcutânea para o tratamento de doentes adultos com doença de Crohn ativa moderada a grave (pontuação CDAI de 220 a 450) foram demonstradas num estudo aleatorizado, com dupla ocultação e controlado por placebo que avaliou os parâmetros de avaliação da eficácia à semana 52 (VISIBLE 2). No estudo VISIBLE 2, os doentes incluídos (n = 644) tiveram resposta inadequada a, perda de resposta ou intolerância a uma terapêutica convencional, incluindo corticosteroides, imunomoduladores e/ou antagonistas TNFα (incluindo não respondedores primários). Foi permitida a administração concomitante de doses estáveis de aminossalicilatos, corticosteroides e/ou imunomoduladores orais.

Os doentes que alcançaram resposta clínica ao tratamento em regime aberto com vedolizumab por via intravenosa à semana 6 foram elegíveis para serem aleatorizados. Para avaliação dos parâmetros de avaliação da semana 52, 409 (64%) doentes foram aleatorizados e tratados em regime de dupla ocultação (2:1) para receberem vedolizumab por via subcutânea 108 mg (n = 275) ou placebo por via subcutânea (n = 134) a cada 2 semanas.

Os dados demográficos na avaliação inicial foram semelhantes para doentes nos grupos de vedolizumab e de placebo. A pontuação CDAI inicial foi > 330 (doença de Crohn grave) em cerca de 41% e ≤ 330 (doença de Crohn moderada) em cerca de 59% da população geral do estudo.

Com início à semana 6, os doentes que alcançaram uma resposta clínica (definido como uma diminuição de ≥ 70 pontos na pontuação CDAI a partir da linha de base) e se encontravam a receber corticosteroides tiveram de iniciar um regime de redução dos corticosteroides. O parâmetro primário de avaliação foi a proporção de doentes em remissão clínica (pontuação CDAI ≤ 150) à semana 52. Os parâmetros de avaliação secundários foram a proporção de doentes com resposta clínica otimizada (diminuição ≥ 100 pontos na pontuação CDAI desde a avaliação inicial) à semana 62, a proporção de doentes com remissão livre de corticosteroides (doentes a tomar corticosteroides orais na avaliação inicial que descontinuaram os corticosteroides e estavam em remissão clínica) na semana 52, e a proporção de doentes sem terapêutica anterior com antagonistas TNFα que alcançaram remissão clínica (pontuação CDAI≤ 150) à semana 52. A Tabela 8 apresenta os resultados avaliados dos parâmetros de avaliação primários e secundários.

Tabela 8. Resultados de eficácia na Semana 52 do estudo VISIBLE 2 Vedolizumab Diferença estimada‡ SC 108 mg de tratamento Placebo† Parâmetro de avaliação* a cada 2 (IC de 95%) Valor-‡ n = 134 semanas Vedolizumab SC vs. n = 275 Placebo § Remissão clínica 34,3% 48,0% 13,7 (3,8, 23,7) p = 0,008 p = 0,167 Resposta clínica otimizada# 44,8 % 52,0% 7,3 (-3,0, 17,5) (NS) Remissão livre de 18,2% 45,3% 27,1 (11,9, 42,3) p = 0,002‡‡ corticosteroides** Remissão clínica em doentes sem terapêutica anterior com 42,9% 48,6% 4,3 (-11,6, 20,3) p = 0,591‡‡ antagonistas TNFᆆ * Os parâmetros de avaliação são apresentados na ordem em que o teste de sequência fixa foi efetuado para controlo do erro de Tipo 1 nos 5% † O grupo de placebo inclui os participantes que receberam vedolizumab por via intravenosa na semana 0 e semana 2, e foram aleatorizados para receberem placebo desde a semana 6 à semana 52. ‡ A estimativa da diferença de tratamento e o valor-p para todos os parâmetros de avaliação são baseados no método Cochrane-Mantel-Haenszel § Remissão clínica: pontuação CDAI ≤ 150, à semana 52 # Resposta clínica otimizada: diminuição de ≥ 100-pontos na pontuação CDAI desde a avaliação inicial (semana 0), à semana 52 **Remissão clínica livre de corticosteroides: doentes que se encontravam a tomar corticosteroides orais na avaliação inicial, que descontinuaram os corticosteroides e que estavam em remissão clínica à semana 52. O número de doentes a tomar corticosteroides orais na avaliação inicial foi de n = 44 para placebo e n = 95 para vedolizumab por via subcutânea. ††Remissão clínica (pontuação CDAI ≤ 150, à semana 52) em doentes sem terapêutica anterior com antagonistas TNFα (placebo n = 63; vedolizumab por via subcutânea n = 107) ‡‡ valor de p nominal NS = não significativo (valor de p bicaudal > 0,05)

Os parâmetros de avaliação primários e secundários foram analisados em subgrupos de doentes sem tratamento anterior com terapêutica antagonista TNFα (42%; n = 170), doentes que não responderam à terapêutica anterior com antagonista TNFα (51%; n = 210), e doentes que tiveram exposição a terapêutica anterior com antagonista TNFα, mas que não tiveram falha do tratamento (7%; n = 29). Os resultados de doentes do estudo tratados com placebo ou vedolizumab por via subcutânea nestes subgrupos são apresentados nas Tabelas 9 e 10.

Tabela 9. Resultados de eficácia na Semana 52 em doentes sem tratamento anterior com antagonista TNFα no estudo VISIBLE 2 Diferença de tratamento Vedolizumab SC 108 mg (IC de 95%) Placebo a cada 2 semanas Vedolizumab SC vs. Parâmetro de avaliação n = 63 n = 107 Placebo Remissão clínica 42,9% 48,6% 4,3 (-11,6, 20,3) Resposta clínica otimizada 47,6% 54,2% 4,4 (-11,6, 20,3) Remissão livre de 22,8 (-3,2, 46,8) 18,2% 41,0% corticosteroides** ** Os doentes que não receberam tratamento anterior com antagonista TNFα e estavam a tomar corticosteroides orais na avaliação inicial foram n = 22 para placebo e n = 39 para vedolizumab por via subcutânea

Tabela 10. Resultados de eficácia na Semana 52 em doentes que não responderam à terapêutica com antagonista TNFα no estudo VISIBLE 2 Diferença de tratamento Vedolizumab SC 108 mg (IC de 95%) Placebo a cada 2 semanas Vedolizumab SC vs. Parâmetro de avaliação n = 59 n = 151 Placebo Remissão clínica 28,8% 46,4% 17,6 (3,8, 31,4) Resposta clínica otimizada 45,8% 49,0% 3,2 (-11,8, 18,2) Remissão livre de 31,2 (5,2, 54,5) 15,0% 46,2% corticosteroides** ** Os doentes que não responderam à terapêutica com antagonista TNFα e estavam a tomar corticosteroides orais na avaliação inicial foram n = 20 para placebo e n = 52 para vedolizumab por via subcutânea

A QdVRS foi avaliada pelo Inquérito da doença inflamatória do intestino, um instrumento específico de uma doença, e por EQ-5D (incluindo EQ-5D VAS), que é um instrumento de medida genérico. A produtividade laboral foi avaliada por WPAI-CD. Os doentes tratados com vedolizumab por via subcutânea mantiveram melhorias nas pontuações IBDQ, EQ-5D e WPAI-CD à semana 52 numa extensão superior à dos doentes que receberam placebo.

Extensão do estudo Os doentes que concluíram o estudo VISIBLE 2 foram elegíveis para serem incluídos num estudo de extensão em regime aberto para avaliar a segurança de longo prazo e a eficácia do tratamento com vedolizumab por via subcutânea em doentes com colite ulcerosa ou doença de Crohn.

A remissão clínica no estudo de extensão em regime aberto foi definida como uma pontuação no Índice de Harvey-Bradshaw (HBI) < 4 pontos.

Neste estudo de extensão em regime aberto, foi observada remissão clínica em doentes com doença de Crohn durante até 264 semanas.

Dos doentes que concluíram o VISIBLE 2 e que receberam vedolizumab de manutenção por via subcutânea, a taxa de remissão clínica após 100 semanas de tratamento (indução intravenosa seguida de manutenção por via subcutânea) no estudo de extensão em regime aberto foi de 58,2% (92/158).

Os doentes no VISIBLE 2 que não alcançaram resposta clínica na semana 6 receberam uma terceira dose de vedolizumab 300 mg por perfusão intravenosa à semana 6. Dos doentes que receberam uma terceira dose de vedolizumab 300 mg por perfusão intravenosa à semana 6, 65,1% (125/192) alcançaram uma resposta clínica à semana 14. Os doentes que alcançaram uma resposta clínica na semana 14 foram elegíveis para entrarem no estudo de extensão em regime aberto e receber vedolizumab 108 mg por via subcutânea a cada 2 semanas. Destes doentes, após 62 semanas de tratamento (14 semanas de tratamento por via intravenosa e 48 semanas de tratamento por via subcutânea), a taxa de remissão clínica foi de 49,2% (58/118).

Os doentes no VISIBLE 2 que interromperam o tratamento antecipadamente devido a falha de tratamento foram também elegíveis para participar no estudo de extensão em regime aberto e receber vedolizumab 108 mg por via subcutânea todas as semanas. Após 48 semanas de tratamento por via subcutânea no estudo de extensão em regime aberto, a taxa de remissão clínica foi de 17,6% (12/68).

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com vedolizumab em 1 ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento da colite ulcerosa e doença de Crohn (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de dose única e de múltiplas doses de vedolizumab foi estudada em indivíduos saudáveis e em doentes com colite ulcerosa ou doença de Crohn ativa moderada a grave.

Absorção

Nos doentes a quem foi administrado 300 mg de vedolizumab por via intravenosa numa perfusão intravenosa com duração de 30 minutos às semanas 0 e 2, as concentrações mínimas médias no soro à semana 6 foram 27,9 mcg/ml (DP ± 15,51) na colite ulcerosa e 26,8 mcg/ml (DP ± 17,45) na doença de Crohn. Em estudos com vedolizumab por via intravenosa, com início à semana 6, os doentes receberam 300 mg de vedolizumab por via intravenosa a cada 8 ou 4 semanas. Em doentes com colite ulcerosa, as concentrações mínimas médias no soro no estado estacionário foram de 11,2 mcg/ml (DP ± 7,24) e 38,3 mcg/ml (DP ± 24,43), respetivamente. Em doentes com doença de Crohn, as concentrações mínimas médias no soro no estado estacionário foram de 13,0 mcg/ml (DP ± 9,08) e 34,8 mcg/ml (DP ± 22,55), respetivamente.

Em estudos de doentes com colite ulcerosa ou doença de Crohn a receberem vedolizumab por via subcutânea, com início à semana 6, os doentes receberam 108 mg de vedolizumab por via subcutânea a cada 2 semanas. As concentrações mínimas médias em estado estacionário no soro foram de 35,8 mcg/ml (DP± 15,2) em doentes com colite ulcerativa e 31,4 mcg/ml (DP± 14,7) em doentes com a doença de Crohn. A biodisponibilidade de vedolizumab após administração subcutânea de dose única de 108 mg em relação à administração intravenosa de dose única foi de aproximadamente 75%. O tempo mediano para alcançar a concentração sérica máxima (tmáx.) foi de 7 dias (intervalo de 3 a 14 dias), e a concentração sérica média máxima (Cmáx.) foi de 15,4 mcg/ml (DP± 3,2).

Distribuição

A análise farmacocinética da população indica que o volume de distribuição de vedolizumab é de aproximadamente 5 litros. A ligação às proteínas plasmáticas de vedolizumab não foi ainda avaliada. O vedolizumab é um anticorpo monoclonal terapêutico e não se prevê que estabeleça ligação com as proteínas plasmáticas.

O vedolizumab não ultrapassa a barreira hemato-encefálica após a administração intravenosa. Vedolizumab 450 mg administrado por via intravenosa não foi detetado no líquido cefalorraquidiano de indivíduos saudáveis.

Eliminação

As análises farmacocinéticas da população com base em dados por via intravenosa e subcutânea indicam que a eliminação de vedolizumab é de aproximadamente 0,162 L/dia (por uma via de eliminação linear) e uma semivida no soro é de 26 dias. Desconhece-se qual a via de eliminação exata de vedolizumab. As análises farmacocinéticas da população sugerem que, embora os níveis baixos de albumina, o peso corporal elevado e o tratamento prévio com medicamentos anti-TNF possam aumentar a eliminação do vedolizumab, a magnitude dos seus efeitos não é considerada como sendo clinicamente relevante.

Linearidade

O vedolizumab apresentou uma farmacocinética linear a concentrações séricas superiores a 1 mcg/ml.

Populações especiais

Com base nas análises farmacocinéticas da população, a idade não tem impacto na eliminação do vedolizumab em doentes com colite ulcerosa e doença de Crohn. Não foram realizados estudos formais para analisar os efeitos do compromisso renal ou hepático na farmacocinética do vedolizumab.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico, toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.

Não foram realizados estudos com vedolizumab a longo prazo em animais para avaliar o seu potencial carcinogénico porque não existem modelos que respondam farmacologicamente a anticorpos monoclonais. Em espécies responsivas em termos farmacológicos (macacos cinomolgos), não foram observadas evidências de hiperplasia celular ou imunomodulação sistémica que poderiam estar associadas a oncogénese em estudos de toxicologia de 13 e 26 semanas. Além disso, não foram observados quaisquer efeitos de vedolizumab na taxa proliferativa ou na citotoxicidade de uma linha celular tumoral humana que expressa a integrina α4β7 in vitro.

Não foram realizados estudos de fertilidade específicos com vedolizumab em animais. Não é possível retirar qualquer conclusão definitiva sobre os órgãos reprodutores do macho no estudo de toxicidade de dose repetida realizado em macacos cinomolgos. Dada a ausência de ligação do vedolizumab ao tecido reprodutor masculino nos macacos e nos humanos e a fertilidade intacta do macho observada em ratinhos com a integrina β7 inativada, não se prevê que o vedolizumab afete a fertilidade do macho.

A administração de vedolizumab em macacos cinomolgos fêmeas grávidas durante a maior parte da gestação não resultou em quaisquer evidências de efeitos na teratogenicidade, desenvolvimento pré- natal ou pós-natal em bebés até aos 6 meses de idade. Foram detetados baixos níveis (< 300 mcg/l) de vedolizumab no dia 28 do pós-parto no leite de 3 de 11 macacos cinomolgos fêmeas tratadas com uma dose de 100 mg/kg de vedolizumab a cada 2 semanas e em nenhum animal que recebeu 10 mg/kg.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Ácido cítrico monohidratado (E 330) Citrato de sódio dihidratado (E 331) L-histidina Monocloridrato de L-histidina Hidrocloreto de L-arginina Polissorbato 80 (E 433) Água para preparações injetáveis

6.2. Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos.

6.3. Prazo de validade

2 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

Conserve no frigorífico (2 °C-8 °C). Manter as seringas pré-cheias ou canetas pré-cheias dentro da embalagem exterior para proteger da luz. Não congelar.

Se necessário, a seringa pré-cheia única ou a caneta pré-cheia pode ser deixada fora do frigorífico protegida da luz, na sua embalagem original, à temperatura ambiente (até 25 ºC) durante no máximo

7 dias. Não use a seringa pré-cheia ou a caneta pré-cheia se esta for deixada fora do frigorífico por mais de 7 dias.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Entyvio 108 mg solução injetável em seringa pré-cheia

Solução injetável numa seringa de 1 ml em vidro Tipo I, com agulha fixa de parede fina de calibre 27 gauge, de 1,27 cm. A seringa tem uma cobertura de borracha para a agulha encaixada num invólucro de plástico e uma tampa em borracha.

A seringa pré-cheia de vedolizumab para via subcutânea é um sistema de administração de medicamento descartável, de dose única, com operação de injeção manual. Cada seringa pré-cheia está equipada com um dispositivo de segurança que se ativa de forma a expor e bloquear uma proteção sobre a agulha depois de a injeção estar concluída.

Embalagens de 1 ou 2 seringas pré-cheias e embalagens múltiplas de 6 (6 embalagens de 1) seringas pré-cheias.

Entyvio 108 mg solução injetável em caneta pré-cheia

Solução injetável numa caneta pré-cheia com uma seringa de 1 ml em vidro Tipo I, com agulha fixa de parede fina de calibre 27 gauge, de 1,27 cm. A seringa tem uma cobertura de borracha para a agulha encaixada num invólucro de plástico e uma tampa em borracha.

A caneta pré-cheia de vedolizumab para via subcutânea é um sistema de administração de medicamento descartável, de dose única, com operação de injeção mecânica. Cada caneta pré-cheia está equipada com uma proteção automática da agulha que se estende e bloqueia a agulha assim que o dispositivo for removido do local da injeção.

Embalagens de 1, 2 ou 6 canetas pré-cheias.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Instruções para administração

Depois de retirar a seringa pré-cheia ou a caneta pré-cheia do frigorífico, aguarde 30 minutos antes de injetar, de forma a permitir que a solução atinja a temperatura ambiente.

Não deixe a seringa pré-cheia ou caneta pré-cheia à luz solar direta.

Não congelar. Não usar caso tenha sido congelado.

Inspecione visualmente a solução em relação a partículas e descoloração antes da administração. A solução deverá ser incolor a amarela. Não use a seringa pré-cheia ou caneta pré-cheia com partículas visíveis ou descoloração.

Cada seringa pré-cheia ou caneta pré-cheia destina-se a uma única utilização.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Dinamarca [email protected]

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Entyvio 108 mg solução injetável em seringa pré-cheia

EU/1/14/923/002: 1 seringa pré-cheia EU/1/14/923/003: 2 seringas pré-cheias EU/1/14/923/004 Embalagem múltipla: 6 (6 embalagens de 1) seringas pré-cheias

Entyvio 108 mg solução injetável em caneta pré-cheia

EU/1/14/923/005: 1 caneta pré-cheia EU/1/14/923/006: 2 canetas pré-cheias EU/1/14/923/007: 6 canetas pré-cheias

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 22 de maio de 2014 Data da última renovação: 12 de dezembro de 2018

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: https://www.ema.europa.eu.