Isoptin Hta

23-01-2024

1. NOME DO MEDICAMENTO

Isoptin HTA, 240 mg, comprimido de libertação prolongada.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido de libertação prolongada contém 240 mg de cloridrato de verapamilo.

Excipiente(s) com efeito conhecido: Cada comprimido contém: Sódio - 37,15 mg de sódio (sob a forma de alginato de sódio)

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido de libertação prolongada.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

O cloridrato de verapamilo está indicado em adultos, recém-nascidos, lactentes, crianças e adolescentes para o tratamento de: -Hipertensão arterial. -Insuficiência coronária crónica e/ou tratamento a longo prazo da angina de peito, espasmos coronários-angina vasoespástica. Angina de peito pós-enfarte do miocárdio. -Prevenção secundária pós enfarte do miocárdio na ausência de insuficiência cardíaca e sempre que os bloqueadores-beta estejam contraindicados. -Taquicardia paroxística supraventricular, fibrilhação/flutter auriculares com taquiarritmia (exceto nas síndromes de de Wolf-Parkinson-White ou Lown-Ganong- Levine), extrassistolia.

4.2. Posologia e modo de administração

Isoptin HTA deve ser administrado regularmente de acordo com as indicações do médico, em dosagem individual adaptada ao grau de gravidade da doença. Os comprimidos são administrados inteiros, sem mastigar ou chupar, com um pouco de líquido, de preferência durante ou pouco depois das refeições. 23-01-2024

A. Tratamento da hipertensão Adultos e adolescentes com peso superior a 50 kg: Salvo outras indicações do médico, a dose diária nos adultos é de 1 comprimido pela manhã. Se após aproximadamente duas semanas de tratamento for necessário aumentar a dose, esta pode ser aumentada até 2 comprimidos diários (adicionalmente de 1/2 a 1 comprimido à noite depois de um intervalo de aproximadamente 12 horas). Experiência clínica de longa data demonstra que a dose média em todas as indicações varia entre 240 mg e 360 mg.

A dose máxima recomendada de verapamilo é de 480 mg/dia. Para um tratamento a longo prazo não deverá ultrapassar-se uma dose diária de 480 mg, no entanto uma dose mais elevada poderá ser utilizada por um período curto; só por indicação do médico é possível um aumento transitório da dose.

Em crianças ou adultos que necessitam de doses inferiores, recomenda-se tratamento com verapamilo 40 mg ou verapamilo 80 mg comprimidos revestidos.

Em doentes com função hepática limitada, o efeito do verapamilo, dependendo da gravidade da disfunção hepática, intensifica-se e prolonga-se devido a um metabolismo retardado do fármaco. Nestes casos deve ajustar-se a posologia muito cuidadosamente e iniciar a terapêutica com doses mais pequenas (ex. em doentes com cirrose hepática, 1 comprimido revestido de verapamilo 40 mg, 2-3 vezes ao dia).

Os comprimidos doseados a 40 mg de cloridrato de verapamilo devem ser tomados por doentes suscetíveis de apresentar uma resposta satisfatória a baixas doses (ex. doentes com disfunção hepática ou doentes idosos). Os doentes que requerem dosagens superiores (ex. 240 mg a 480 mg diários de cloridrato de verapamilo) devem utilizar formulações com um conteúdo em substância ativa mais conveniente.

B. Tratamento da insuficiência coronária e arritmias Dose diária: 240 a 480 mg Geralmente é administrado 1/2 ou 1 comprimido de Isoptin HTA duas vezes ao dia.

Em doentes de alto risco ou em substituições terapêuticas de verapamilo de libertação imediata, para verapamilo de libertação prolongada, as instruções de tratamento são as mesmas aplicadas na hipertensão. Nestes casos a dose total diária em miligramas pode permanecer a mesma.

C. Prevenção secundária pós enfarte agudo do miocárdio. Na prevenção secundária pós enfarte do miocárdio a terapia com verapamilo deverá ter início pelo menos 8 dias após o enfarte. Posologia diária recomendada: 360 mg. 23-01-2024

Geralmente é administrado 1 comprimido do Isoptin HTA pela manhã e 1/2 comprimido à noite depois de um intervalo de aproximadamente 12 horas.

Não existe limitação na duração da utilização. Após tratamento prolongado, a terapêutica com verapamilo não deve ser interrompida bruscamente, devendo ser reduzida gradualmente.

4.3. Contraindicações

O cloridrato de verapamilo está contraindicado nas seguintes situações: -Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. -Choque cardiogénico. -Bloqueio AV de 2 º ou 3 º grau (exceto em doentes com pacemaker artificial). -Síndrome do nódulo sinusal (exceto em doentes com pacemaker artificial). -Insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida inferior a 35% e/ou pressão de encravamento pulmonar superior a 20 mmHg (exceto se secundária a uma taquicardia supraventricular com indicação terapêutica para verapamilo). -Doentes com flutter/fibrilhação auricular em presença de vias acessórias (síndromes de Wolff-Parkinson-White e Lown-Ganong-Levine). Estes doentes estão em risco de desenvolver taquiarritmias ventriculares incluindo fibrilhação ventricular caso o cloridrato de verapamilo seja administrado. -Combinação com ivabradina (ver seção 4.5

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Durante o tratamento da hipertensão arterial com Isoptin HTA, recomenda-se o controlo regular da pressão arterial.

Enfarte agudo do miocárdio Utilize com precaução no enfarte agudo do miocárdio agravado por bradicardia, hipotensão marcada ou disfunção do ventrículo esquerdo.

Bloqueio AV de 1º grau/ Bradicardia O cloridrato de verapamilo atua ao nível dos nódulos AV e SA e prolonga o tempo de condução AV. Utilize com precaução uma vez que o desenvolvimento do bloqueio AV de 2º ou 3º grau (contraindicado) ou no caso do bloqueio de ramo de feixe unifascicular, bifascicular ou trifascicular requer uma descontinuação nas doses subsequentes do cloridrato de verapamilo e instituição de uma terapêutica adequada, caso necessário.

O cloridrato de verapamilo atua ao nível dos nódulos AV e SA e raramente poderá causar bloqueio AV de 2º ou 3º grau, bradicardia e, em casos extremos, assistolia. Esta situação é mais provável de ocorrer em doentes com síndrome do nódulo sinusal (Doença do nódulo SA), a qual é mais comum na população idosa. 23-01-2024

A assistolia nos doentes que não apresentam síndrome do nódulo sinusal é geralmente de curta duração (poucos segundos ou menos), com uma recuperação espontânea para um ritmo sinusal normal ou nodal AV. Caso esta situação não ocorra de imediato, deverá iniciar-se rapidamente uma terapêutica adequada. Ver secção 4.8.

Aconselha-se tomar cuidados especiais nas seguintes situações em caso de bloqueio AV de 1 º grau e/ou bradicardia (< 50 pulsações por minuto).

Antiarritmicos, Beta-bloqueadores Potenciação mútua dos efeitos cardiovasculares (bloqueio AV de alto grau, diminuição acentuada da frequência cardíaca, indução de insuficiência cardíaca e hipotensão marcada). Num doente tratado simultaneamente com gotas oftálmicas de timolol (um bloqueador beta-adrenérgico) e cloridrato de verapamilo oral verificou-se a ocorrência de bradicardia assintomática (36 batimentos/minuto) acompanhada de wandering pacemaker auricular.

Digoxina Reduzir a dose de digoxina, caso o verapamilo seja administrado concomitantemente com digoxina. Ver secção 4.5.

Insuficiência cardíaca Doentes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção superior a 35% devem ser compensados antes de iniciarem terapêutica com verapamilo e devem ser adequadamente tratados de acordo com as recomendações em vigor.

Inibidores da HMG-CoA redutase (“estatinas”) - Ver secção 4.5.

Perturbações da transmissão neuromuscular Usar com precaução na presença de doenças nas quais a transmissão neuromuscular esteja afetada (miastenia gravis, síndrome de Lambert-Eaton, distrofia muscular de Duchenne avançada).

Outros Populações especiais

Insuficiência renal Embora tenha sido demonstrada, em estudos comparativos robustos, que uma função renal comprometida não tem efeitos sobre a farmacocinética do verapamilo em doentes com insuficiência renal terminal, alguns relatórios sugerem que verapamilo deve ser usado com precaução e sob monitorização cuidadosa em doentes com função renal comprometida. Verapamilo não pode ser removido por hemodiálise.

Insuficiência hepática Utilize com precaução nos doentes com insuficiência hepática grave (ver secção 4.2). 23-01-2024

Este medicamento contém 37,15 mg de sódio por comprimido, equivalente a 1,9% da ingestão diária máxima recomendada pela OMS de 2 g de sódio para um adulto.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Em casos raros, ocorreram efeitos secundários graves, incluindo em doentes com cardiomiopatia grave, insuficiência cardíaca congestiva ou enfarte do miocárdio recente, que receberam bloqueadores beta-adrenérgicos intravenosos ou disopiramida concomitantemente com o cloridrato de verapamilo intravenoso. O uso simultâneo de cloridrato de verapamilo injetável com medicamentos que diminuem a função adrenérgica poderá resultar numa resposta hipotensiva exagerada.

Estudos de metabolismo realizados in vitro demonstram que o cloridrato de verapamilo é metabolizado pelo citocromo P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C18. O verapamilo demonstrou ser um inibidor das enzimas do CYP3A4 e da glicoproteína-P (PgP). Foram reportadas interações clinicamente significativas com inibidores do CYP3A4 causando aumento dos níveis plasmáticos de cloridrato de verapamilo, enquanto que indutores do CYP3A4 causavam uma diminuição dos níveis plasmáticos de cloridrato de verapamilo. Por este motivo, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para este tipo de interações medicamentosas. A administração concomitante de verapamilo com um fármaco metabolizado principalmente pelo CYP3A4, ou que seja um substrato da gp-P, pode estar associada a aumentos nas concentrações dos fármacos que podem aumentar ou prolongar quer os efeitos terapêuticos quer adversos do fármaco concomitante.

A tabela seguinte contém as possíveis interações medicamentosas associadas com o verapamilo, devido a razões de farmacocinética:

Potenciais interações medicamentosas associadas ao verapamilo Medicamento Potencial efeito no Observações concomitante verapamilo ou no medicamento concomitante Bloqueadores Alfa Prazosina Aumento da Cmax da Efeito hipotensivo aditivo. prazosina (~40%) sem efeito na semi-vida Terazosina Aumento da AUC da terazosina (~24%) e Cmax (~25%) Antiarrítmicos Flecainida Efeito mínimo na Ver secção Advertências e depuração plasmática da precauções especiais de flecainida (<~10%); sem utilização. efeito na depuração plasmática do verapamilo 23-01-2024

Quinidina Diminuição da depuração Hipotensão. da quinidina oral (~35%) Pode ocorrer edema pulmonar em doentes com cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva. Antiasmáticos Teofilina Diminuição da depuração Redução da depuração foi sistémica e oral em ~20% menor nos fumadores (~11%) Anticonvulsivantes/ anti-epiléticos Carbamazepina Aumento da AUC da Aumento dos níveis de carbamazepina (~46%) nos carbamazepina doentes com epilepsia Tal pode causar os efeitos parcial refratária secundários característicos da carbamazepina tais como diplopia, cefaleias, ataxia ou tonturas Fenitoína Redução do nível plasmático de verapamilo Antidepressivos Imipramina Aumento da AUC da Sem efeito ao nível do imipramina (~15%) metabolito ativo, desipramina Antidiabéticos Gliburida Aumento da Cmax (~28%) e AUC (~26%) de gliburide Metformina A administração concomitante de verapamilo com metformina pode reduzir a eficácia da metformina Medicamentos usados para o tratamento da gota Colquicina Aumento da AUC da Reduzir a dose de colquicina (~2 vezes) e colquicina (ver rótulo da Cmax (~1,3 vezes) colquicina) Anti-infecciosos Claritromicina Possível aumento nos níveis de verapamilo Eritromicina Possível aumento nos níveis de verapamilo Rifampicina Diminuição da AUC O efeito na diminuição da (~97%), Cmax (~94%) e pressão sanguínea pode ser 23-01-2024

biodisponibilidade oral reduzido (~92%) do verapamilo Sem alterações na farmacocinética do verapamilo intravenoso Telitromicina Possível aumento nos níveis de verapamilo Antineoplásicos Doxorrubicina Aumento da AUC (104%) Em doentes com cancro do e Cmax (61%) da pulmão de pequenas doxorrubicina após células administração de verapamilo oral Sem alterações Em doentes com neoplasias significativas na avançadas farmacocinética da doxorrubicina após administração intravenosa de verapamilo Barbitúricos Fenobarbital Aumento da depuração do verapamilo oral (~5 vezes) Benzodiazepinas e outros ansiolíticos Buspirona Aumento da AUC, Cmax da buspirona em ~3,4 vezes Midazolam Aumento da AUC (~3 vezes) e Cmax (~2 vezes) do midazolam Beta bloqueadores Metoprolol Aumento da AUC Ver secção Advertências e (~32,5%) e Cmax (~41%) precauções especiais de do metoprolol em doentes utilização. com angina Propranolol Aumento da AUC (~65%) e Cmax (~94%) do propranolol em doentes com angina Digitálicos Digitoxina Diminuição da depuração total do organismo (~27%) e da depuração extra renal da digitoxina (~29%) Digoxina Indivíduos saudáveis: Reduzir a dose de 23-01-2024

aumento da Cmax (~44%), digoxina. Ver também aumento da C12h (~53%), secção Advertências e aumento da Css em (~44%) precauções especiais de e aumento da AUC em utilização. (~50%) da digoxina Antagonistas dos receptores H2 Cimetidina Aumento da AUC do R- A cimetidina reduz a verapamilo (~25%) e S- depuração de verapamilo verapamilo (~40%) com após a administração correspondente diminuição intravenosa de verapamilo da depuração do R- e S- verapamilo Imunomoduladores/ imunossupressores Ciclosporina Aumento da AUC, Css, Cmax da ciclosporina em ~45% Everolímus Everolímus: Aumento da Pode ser necessária a AUC (~3,5 vezes) e determinação da aumento do Cmax(~2,3 concentração e o ajuste na vezes) dose de everolímus Verapamilo: Aumento do Cmin (~2,3 vezes) Sirolímus Aumento da AUC do Pode ser necessária a Sirolímus (~2,2 vezes); determinação da Aumento da AUC do S- concentração e o ajuste na verapamilo (~1,5 vezes) dose de Sirolímus Tacrolímus Possível aumento dos níveis de tacrolímus Antidislipidémicos Atorvastatina Possível aumento dos Informação adicional níveis de atorvastatina; abaixo Aumento da AUC do verapamilo em ~43% Lovastatina Possível aumento dos níveis de lovastatina Aumento da AUC (~63%) e Cmax(~32%) do verapamilo Sinvastatina Aumento da AUC (~2,6 vezes) e Cmax (~4,6 vezes) da sinvastatina Agonistas dos recetores da serotonina Almotriptano Aumento da AUC (~20%) e Cmax (~24%) do 23-01-2024

almotriptano Uricosúricos Sulfinpirazona Aumento da depuração (~ O efeito na diminuição da 3 vezes) e diminuição da pressão sanguínea pode ser biodisponibilidade (~60%) reduzido do verapamilo oral Sem alterações na farmacocinética após administração intravenosa de verapamilo Anticoagulantes Dabigatran Aumento da AUC (acima O risco de hemorragia pode de 70%) e Cmax (acima de aumentar. A dose de 90%). dabigatran em combinação com o verapamil por via oral tem de ser reduzida (ver as informações do dabigatran para ajuste da dose). Outros anticoagulantes O aumento da absorção dos Alguns dados sugerem um orais diretos (DOACs) DOACs, uma vez que são possível aumento do risco substratos da gp-P e, se de hemorragia, aplicável, também a especialmente em doentes redução da eliminação dos com mais fatores de risco. DOACs que são A dose de DOAC metabolizados pelo juntamente com o CYP3A4, podem aumentar verapamilo pode ter de ser a biodisponibilidade reduzida (ver informações sistémica dos DOACs. do DOAC quanto às instruções de dosagem). Outras terapêuticas cardíacas Ivabradina A administração com a consultar a secção ivabradina está "Contraindicações" contraindicada devido ao efeito adicional de redução da frequência cardíaca do verapamilo Outros Sumo de toranja Aumento da AUC do R- O tempo de semi-vida de verapamilo (~ 49%) e S- eliminação e a depuração verapamilo (~37%); renal não são afetados. aumento da Cmax do R- Deste modo o sumo de verapamilo (~75%) e S- toranja não deve ser verapamilo (~51%) ingerido com verapamilo. Hipericão Diminuição da AUC do R- 23-01-2024

verapamilo (~ 78%) e S- verapamilo (~ 80%) com correspondentes reduções na Cmax

Informação adicional de interações medicamentosas

Agentes antivirais do VIH As concentrações plasmáticas do verapamilo podem aumentar devido ao potencial inibitório metabólico de alguns agentes antivirais do VIH, como o Ritonavir, pelo que se aconselha precaução ou diminuição da dose de verapamilo.

Lítio Aumento da neurotoxicidade do lítio foi notificada durante a terapêutica concomitante de cloridrato de verapamilo e lítio, com ou sem aumentos nas concentrações séricas de lítio. Contudo a adição de cloridrato de verapamilo também resultou numa diminuição da concentração sérica de lítio em doentes a receberem terapêutica crónica estável com lítio oral. Os doentes a receberem ambos os medicamentos devem ser cuidadosamente monitorizados.

Bloqueadores neuromusculares A informação clínica e estudos realizados em animais sugerem que o cloridrato de verapamilo pode potenciar a atividade de fármacos bloqueadores neuromusculares (do tipo curare e despolarizantes). Poderá ser necessário reduzir a dose de cloridrato de verapamilo e/ou a dose do agente bloqueador neuromuscular, quando os fármacos são administrados concomitantemente.

Ácido acetilsalicílico Aumento de tendência para hemorragias.

Etanol (Álcool) Elevação dos níveis plasmáticos de etanol. O verapamilo pode potenciar os efeitos do álcool.

Inibidores da HMG-CoA redutase (“Estatinas”) O tratamento com inibidores da HMG-CoA redutase (ex. sinvastatina, atorvastatina ou lovastatina), num doente medicado com verapamilo, deve ser iniciado com a dose mais baixa possível e titulada de forma ascendente. Se for necessário iniciar o tratamento com verapamilo em doentes que já estejam a tomar um inibidor da HMG CoA redutase (ex. sinvastatina, atorvastatina ou lovastatina), dever-se-á considerar a redução da dose de estatina e retitular contra as concentrações séricas de colesterol.

A fluvastatina, a pravastatina e a rosuvastatina não são metabolizadas pelo CYP3A4 e são menos suscetíveis de interagir com o verapamilo. 23-01-2024

Anti-hipertensores, diuréticos e vasodilatadores Potenciação do efeito hipotensor

Anticoagulantes Quando o verapamilo oral foi administrado concomitantemente com dabigatrano etexilato (150 mg), um substrato da gp-P, a Cmax e AUC do dabigatrano estavam aumentadas mas a magnitude desta alteração difere dependendo do tempo entre a administração e da formulação de verapamilo. A administração concomitante de 240 mg de verapamilo libertação prolongada ao mesmo tempo que dabigatrano etexilato resultou num aumento da exposição ao dabigatrano (aumento da Cmax de cerca de 90% e da AUC de cerca de 70%). Recomenda-se vigilância clínica cuidadosa quando o verapamilo é associado com o dabigatrano etexilato e especialmente na ocorrência de hemorragia, particularmente em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez Não existem dados adequados nem estudos bem controlados da utilização do cloridrato de verapamilo em mulheres grávidas. Embora os estudos em animais não revelem evidência de potenciais efeitos teratogénicos, o cloridrato de verapamilo não deve ser administrado durante a gravidez a não ser que manifestamente necessário do ponto de vista clínico (ver secção Dados de segurança pré-clínica).

Amamentação Verapamilo atravessa a barreira placentária e pode ser detetado no sangue do cordão umbilical no momento do parto. O verapamilo é excretado no leite materno. Dados limitados sobre a administração oral demonstraram que a dose relativa de verapamilo no lactente é baixa (0,1-1% da dose oral ingerida pela mãe) e que a utilização de verapamilo pode ser compatível com a amamentação. O risco para o recém nascido/ lactente não pode ser excluído.Devido à possibilidade de ocorrência de reações adversas graves nos lactentes, o verapamilo apenas deve ser utilizado durante a amamentação se for essencial para o estado de saúde da mãe.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Devido ao seu efeito anti-hipertensor, dependendo da resposta individual, o cloridrato de verapamilo pode afectar a capacidade de reacção ao ponto de diminuir a capacidade de conduzir um veículo, utilizar máquinas ou trabalhar em condições perigosas. Isto aplica-se sobretudo no início do tratamento, quando a dose é aumentada, aquando de uma mudança terapêutica e também em associação com o consumo de álcool. Verapamilo pode aumentar o nível de álcool no sangue e atrasar a sua eliminação. Deste modo o efeito do álcool pode ser exacerbado. 23-01-2024

4.8. Efeitos indesejáveis

No período de pós-comercialização e em ensaios clínicos de fase IV, foram notificados os seguintes efeitos indesejáveis, apresentados por classes de sistemas de órgãos. As frequências são definidas do seguinte modo: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100 a <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100), raros (≥1/10.000 a <1/1.000) e muito raros (<1/10.000), desconhecida (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)

As reações adversas mais frequentemente notificadas foram cefaleias, tonturas, doenças gastrointestinais: náuseas, obstipação e dor abdominal bem como bradicardia, taquicardia, palpitações, hipotensão, rubor, edema periférico e fadiga.

Reações adversas notificadas a partir de estudos clínicos com verapamilo e no período de pós-comercialização

Classes de sistemas Frequentes Pouco Raros Desconhecida de órgãos MEDRA frequentes Doenças do sistema Hipersensibilidade imunitário Doenças do Hipercaliemia metabolismo e da nutrição Perturbações do Sonolência foro psiquiátrico Doenças do sistema Tonturas, Parestesia, Tremor Síndrome nervoso Cefaleias extrapiramidal, paralisia (tetraparesia)1, convulsões Afeções do ouvido Zumbido Vertigens e do labirinto Cardiopatias Bradicardia Palpitações, Bloqueio AV (1º, 2º, 3º), Taquicardia insuficiência cardíaca, paragem sinusal, bradicardia sinusal, assistolia Vasculopatias Rubor facial, Hipotensão Doenças Broncoespasmo respiratórias, Dispneia torácicas e do mediastino Doenças Obstipação, Dor Vómitos Desconforto abdominal, gastrointestinais Náuseas abdominal hiperplasia gengival, 23-01-2024

Ileus Afeções dos tecidos Hiperidrose Angioedema, síndrome cutâneos e de Stevens-Johnson, subcutâneos Eritema multiforme, Alopécia, Prurido, Púrpura, Erupção maculopapulosa, Urticária Afeções Artralgia, Fraqueza musculosqueléticas muscular, Mialgia e dos tecidos conjuntivos Doenças renais e Insuficiência Renal urinárias Doenças dos órgãos Disfunção eréctil, genitais e da mama Galactorreia, Ginecomastia Perturbações gerais Edema Fadiga e alterações no local periférico de administração Exames Aumento dos níveis de complementares de prolactina, Enzimas diagnóstico hepáticas elevadas 1 No período de pós-comercialização, foi reportado um caso de paralisia (tetraparesia) associado à administração concomitante de verapamilo e colquicina. Isto pode ser causado pelo facto de colquicina atravessar a barreira hemato-encefálica devido à inibição do CYP3A4 e do PgP pelo verapamilo. Ver secção 4.5.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício- risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

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Os sintomas de intoxicação com Isoptin HTA dependem da dose administrada, do momento em que se iniciam as medidas de desintoxicação e da capacidade contrátil do miocárdio (dependente da idade).

Sintomas mais importantes: Hipotensão (em parte a valores não mensuráveis), choque cardiogénico com edema pulmonar, perda da consciência, bloqueio AV de 1 º e 2 º grau, (frequentemente do tipo Wenckebach com ou sem ritmos de escape), bradicardia até um elevado nível de bloqueio AV e paragem sinusal, estupor, hipóxia, acidose metabólica, síndrome de dificuldade respiratória aguda, hiperglicémia, hipocaliémia e arritmias. Foram descritos casos de morte como resultado de uma sobredosagem.

Tratamento O tratamento da sobredosagem por cloridrato de verapamilo deve ser sobretudo de suporte, no entanto, já foram utilizadas administração parentérica de cálcio, estimulação beta adrenérgica e irrigação gastrointestinal no tratamento da sobredosagem por cloridrato de verapamilo. O tratamento de uma sobredosagem por cloridrato de verapamilo é baseado na eliminação do fármaco e no restabelecimento da estabilidade cardiovascular. As medidas terapêuticas devem ser individualizadas e de suporte, e dependem do momento, do tipo de administração de verapamilo e da gravidade dos sintomas de intoxicação. Quando se trata de intoxicação com grandes quantidades de verapamilo em formulações de libertação prolongada, deve-se ter em atenção que a libertação da substância ativa e a absorção intestinal pode prolongar-se por mais de 48 horas após a administração, pelo que os doentes poderão necessitar de observação e hospitalização até 48 horas. Dependendo do momento de ingestão deve contar-se com a possibilidade de que em todo o aparelho digestivo se encontram aglomerações isoladas de restos de comprimidos intumescidos, que atuam como depósito da substância ativa.

Medidas gerais É aconselhável a lavagem gástrica com as devidas precauções mesmo 12 horas após a ingestão e mesmo que não se perceba qualquer motilidade gastro-intestinal (ruídos peristálticos). Se se suspeitar de uma intoxicação com Isoptin HTA estão indicadas numerosas medidas de eliminação, tais como indução do vómito, lavagem intestinal, laxantes, enemas e aspiração do conteúdo gástrico e do intestino delgado sob controlo endoscópico. A hemodiálise não é aconselhável porque o verapamilo não é dialisável. No entanto, recomenda-se a hemofiltração e a plasmaferese (os bloqueadores dos canais de cálcio ligam-se extensivamente às proteínas plasmáticas).

Medidas usuais de terapia intensiva de reanimação: Massagem cardíaca extra-torácica, respiração artificial, desfibrilhação ou tratamento com pacemaker.

Medidas específicas 23-01-2024

Eliminação de efeitos cardiodepressores, hipotensão e da bradicardia. O cálcio é considerado como antídoto específico, p.ex: 10-20 ml numa solução de gluconato de cálcio a 10% por via intravenosa (2,25-4,5 mmol). Repetir se necessário ou aplicar como perfusão gota a gota (p.ex: 5 mmol/hora). Devido à vasodilatação arterial, é recomendável que se proceda numa fase precoce à substituição de fluidos (solução de Ringer ou de cloreto de sódio).

Medidas adicionais que poderão ser necessárias Em caso de bloqueio AV de 2 º e 3 º grau, bradicardia sinusal, assistolia: Atropina, isoprenalina, orciprenalina, isoproterenol ou tratamento com pacemaker.

Em caso de hipotensão: Dopamina, dobutamina, noradrenalina.

Em caso de sintomas persistentes de insuficiência miocárdica: Dopamina, dobutamina, se necessário repetição das injeções de cálcio.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 3.2.4 – Aparelho cardiovascular. Antiarrítmicos. Bloqueadores da entrada do cálcio (Classe IV); 3.4.3 – Aparelho cardiovascular. Anti-hipertensores. Bloqueadores da entrada do cálcio, código ATC: C08DA01

Mecanismo de ação O cloridrato de verapamilo é um antagonista do cálcio que inibe a entrada das correntes transmembranosas dos iões de cálcio nas células musculares lisas das artérias e do miocárdio. O efeito antiarrítmico do verapamilo parece ser devido à sua ação nos canais lentos das células do sistema condutor cardíaco.

A atividade elétrica através dos nódulos sinoauricular (SA) e auriculoventricular (AV) depende, em parte, do influxo de cálcio nos canais lentos. Através da inibição deste influxo, o verapamilo diminui, de uma forma proporcional, a condução AV e prolonga o período refratário efetivo no nódulo AV. Este efeito resulta numa diminuição do ritmo ventricular em doentes com flutter auricular e/ou fibrilhação auricular e uma resposta ventricular rápida. Interrompendo a reentrada no nódulo AV, o verapamilo pode restabelecer o ritmo sinusal normal em doentes com taquicardia supraventricular paroxística (PSVT), incluindo o sindroma Wolff-Parkinson-White (W-P-W). O verapamilo não apresenta efeitos na condução através das vias acessórias.

Eficácia e segurança clínicas 23-01-2024

O verapamilo não altera o potencial de ação auricular normal ou o tempo de condução intraventricular, contudo diminui a amplitude, velocidade de despolarização e condução nas fibras auriculares deprimidas.

Nos estudos em coração isolado de coelhos, verificou-se que as concentrações de verapamilo que tinham um efeito significativo nas fibras do nódulo SA ou nas fibras da porção superior e média do nódulo AV, apresentavam um efeito pouco marcado nas fibras do nódulo AV inferior (região NH) e nenhum efeito nos potenciais de ação auriculares ou nos feixes de His.

O verapamilo não induz espasmos arteriais periféricos nem modifica os níveis de cálcio séricos totais.

O verapamilo reduz a pós-carga e a contratilidade do miocárdio. Na maioria dos doentes, incluindo aqueles com doenças cardíacas orgânicas, a ação inotrópica negativa do verapamilo é demonstrada pela redução da pós-carga, sendo que o índice cardíaco geralmente não é reduzido. No entanto, em doentes com insuficiência cardíaca moderadamente grave a grave (pressão de encravamento pulmonar acima de 20 mmHg, fração de ejeção inferior a 30%), poderá verificar-se um agravamento súbito da insuficiência cardíaca. Os picos de efeito terapêutico ocorrem entre 3 a 5 minutos após uma injeção em bólus de verapamilo.

As doses intravenosas frequentemente administradas de 5 a 10 mg de cloridrato de verapamilo determinam uma redução transitória, geralmente assintomática, da pressão arterial sistémica normal, resistência vascular sistémica e contratilidade; a pressão de enchimento do ventrículo esquerdo é ligeiramente aumentada.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

O cloridrato de verapamilo é uma mistura racémica que consiste em partes iguais do enantiómero-R e do enantiómero-S. O verapamilo é extensamente metabolizado. O norverapamilo é um dos 12 metabolitos identificados na urina, apresenta 10 a 20% da atividade farmacológica do verapamilo e cerca de 6% do fármaco excretado. As concentrações plasmáticas do norverapamilo e do verapamilo no estado estacionário são semelhantes. O estado estacionário após múltiplas doses únicas diárias é atingido em 3 a 4 dias.

Absorção Após administração oral, mais de 90% do verapamil é rapidamente absorvido no intestino delgado. A disponibilidade sistémica média do fármaco inalterado após uma dose única de verapamil IR é de 23% e a do verapamil SR é de aproximadamente 32%, devido ao extenso metabolismo de primeira passagem hepático. A biodisponibilidade é cerca de 2 vezes superior com a administração repetida. A concentração plasmática máxima de verapamilo é atingida 1 a 2 horas após a administração de verapamilo de libertação imediata, e 4 a 5 horas após administração de verapamilo de libertação 23-01-2024

prolongada. A concentração plasmática máxima de norverapamilo é alcançada aproximadamente 1 hora após administração de verapamilo de libertação imediata e 5 horas após a administração de verapamilo de libertação prolongada. A presença de alimentos não afeta a biodisponibilidade do verapamilo.

Distribuição O verapamilo é amplamente distribuído à maioria dos tecidos corporais, o volume de distribuição varia entre 1,8-6,8 l/kg em indivíduos saudáveis. A ligação do cloridrato de verapamilo às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 90%.

Metabolismo O verapamilo é extensamente metabolizado. Estudos de metabolismo in vitro indicam que o verapamilo é metabolizado pelo citocromo P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C18. Em indivíduos saudáveis do sexo masculino, a administração oral de cloridrato de verapamilo é sujeita a um metabolismo hepático extenso, tendo sido identificados 12 metabolitos, a maioria em quantidades vestigiais. A maior parte dos metabolitos identificados diz respeito a produtos N- e O- dialquilados do verapamilo. Destes metabolistos, só o norverapamilo mostrou algum efeito farmacológico relevante (aproximadamente 20% do efeito do fármaco original) num estudo realizado em cães.

Eliminação Após uma perfusão intravenosa, o verapamilo apresenta uma eliminação bi-exponencial, com uma rápida fase de distribuição inicial (semivida de cerca de 4 minutos) e uma fase de eliminação terminal lenta (semivida de 2 a 5 horas). Após uma administração oral, o tempo de semivida de eliminação é de 3 a 7 horas. Aproximadamente 50% da dose administrada é eliminada por via renal em 24 horas, e 70% da dose administrada é eliminada ao fim de 5 dias. Até 16% da dose é eliminada nas fezes. Cerca de 3 a 4% do fármaco é excretado inalterado por via renal. A depuração total do verapamilo é quase tão alta como o fluxo sanguíneo hepático, aproximadamente 1 l/h/kg (intervalo: 0,7-1,3 l/h/kg).

Passagem através da placenta O verapamilo atravessa a barreira placentária. Verificou-se que a concentração plasmática na veia umbilical estava compreendida entre os 20% e os 92% da concentração no plasma materno.

Passagem ao leite materno O verapamilo passa para o leite materno.

Populações especiais Pediátrica: A informação de farmacocinética disponível na população pediátrica é limitada. Após uma dose intravenosa, o tempo de semivida médio do verapamilo foi de 9,17 horas e a depuração média foi de 30 l/h, enquanto que a mesma é aproximadamente 70 l/h para um adulto de 70 kg. As concentrações plasmáticas no 23-01-2024

estado estacionário parecem ser inferiores na população pediátrica após a administração oral, em comparação com as observadas nos adultos.

Idosos: O envelhecimento pode afetar a farmacocinética do verapamilo quando administrado a doentes hipertensos. O tempo de semivida de eliminação pode ser prolongado nos doentes idosos. Não se verificou que o efeito anti-hipertensor do verapamilo estivesse relacionado com a idade.

Insuficiência renal: Estudos comparativos realizados em doentes com insuficiência renal em fase terminal e pessoas com rins saudáveis demonstram que uma função renal comprometida não afeta o perfil farmacocinético do cloridrato de verapamilo. O verapamilo e norverapamilo não são significativamente removidos por hemodiálise.

Insuficiência hepática: O tempo de semi-vida do verapamilo é prolongado em doentes com a função hepática comprometida devido à reduzida depuração oral e ao grande volume de distribuição.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Nos estudos de toxicidade reprodutiva realizados em coelhos e ratos não foram identificados efeitos teratogénicos com doses orais de verapamilo de até 180 mg/m2/dia e 360 mg/m2/dia (comparativamente à dose oral máxima recomendada para uso clínico, 300 mg/m2). No entanto, o verapamilo provocou atraso no crescimento e desenvolvimento fetal assim como embrioletalidade nos ratos numa dose (360 mg/m2/dia) idêntica à estabelecida para uso clínico (300 mg/m2/dia). Estes efeitos ocorreram na presença de toxicidade materna (que se traduziu pela diminuição do consumo de alimentos e da aquisição de peso das progenitoras). Esta dose oral também demonstrou causar hipotensão nos ratos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Celulose microcristalina Alginato de sódio Povidona Estearato de magnésio Água Hipromelose Macrogol 400 Macrogol 6000 Talco Dióxido de titânio (E 171) Laca verde 23-01-2024

Cera E Hoechst

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25º C.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Os blisters são constituídos por policloreto de vinilo (PVC) e por folha de alumínio. Embalagem com 30 comprimidos.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

BGP Products, Unipessoal Lda. Av. D. João II, Edifício Atlantis, N.º 44C - 7.3 e 7.4 1990-095 Lisboa

8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.º de registo 8139261 – 30 comprimidos de libertação prolongada, 240 mg, blister de PVC/Alu

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 11 de abril de 1988 Data da última renovação: 25 de janeiro de 2003 23-01-2024

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO