Verquvo

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Verquvo 2,5 mg comprimidos revestidos por película Verquvo 5 mg comprimidos revestidos por película Verquvo 10 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Verquvo 2,5 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 2,5 mg de vericiguat.

Excipiente com efeito conhecido Cada comprimido revestido por película contém 58,14 mg de lactose (sob a forma mono-hidratada), ver secção 4.4.

Verquvo 5 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 5 mg de vericiguat.

Excipiente com efeito conhecido Cada comprimido revestido por película contém 55,59 mg de lactose (sob a forma mono-hidratada), ver secção 4.4.

Verquvo 10 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 10 mg de vericiguat.

Excipiente com efeito conhecido Cada comprimido revestido por película contém 111,15 mg de lactose (sob a forma mono-hidratada), ver secção 4.4.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido)

Verquvo 2,5 mg comprimidos revestidos por película

Comprimido revestido por película branco, redondo, biconvexo, com um diâmetro de 7 mm, com a gravação “2.5” numa face e “VC” na outra face.

Verquvo 5 mg comprimidos revestidos por película

Comprimido revestido por película vermelho-acastanhado, redondo, biconvexo, com um diâmetro de 7 mm, com a gravação “5” numa face e “VC” na outra face.

Verquvo 10 mg comprimidos revestidos por película

Comprimido revestido por película amarelo-alaranjado, redondo, biconvexo, com um diâmetro de 9 mm, com a gravação “10” numa face e “VC” na outra face.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Verquvo é indicado para o tratamento da insuficiência cardíaca crónica sintomática em doentes adultos com fração de ejeção reduzida, que se encontrem estabilizados após um acontecimento de descompensação recente requerendo terapêutica IV (ver secção 5.1).

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

Vericiguat é administrado em conjunto com outras terapêuticas para a insuficiência cardíaca.

Antes de se iniciar o vericiguat, deve ter-se o cuidado de otimizar o estado do volume e a terapêutica diurética de forma a estabilizar os doentes após o acontecimento de descompensação, particularmente em doentes com níveis de NT-proBNP muito elevados (ver secção 5.1).

A dose inicial recomendada é de 5 mg de vericiguat uma vez por dia. A dose deve ser duplicada após aproximadamente 2 semanas para alcançar a dose de manutenção alvo de 10 mg uma vez por dia, de acordo com a tolerância do doente.

Para os doentes com hipotensão sintomática durante as últimas 4 semanas, a dose inicial recomendada é de 2,5 mg de vericiguat uma vez por dia. A dose deve ser duplicada aproximadamente a cada 2 semanas para alcançar a dose de manutenção alvo de 10 mg uma vez por dia, de acordo com a tolerância do doente.

Se os doentes apresentarem problemas de tolerabilidade (hipotensão sintomática ou pressão arterial sistólica [PAS] inferior a 90 mmHg), recomenda-se a redução temporária da dose ou a descontinuação do vericiguat (ver secção 4.4).

O tratamento não deve ser iniciado em doentes com PAS <100 mmHg (ver secção 4.4).

Dose omitida Caso seja omitida uma dose, esta deve ser tomada assim que o doente se lembrar, no mesmo dia da dose omitida. Os doentes não devem tomar duas doses de vericiguat no mesmo dia.

Populações especiais

Idosos Não são necessários ajustes posológicos em doentes idosos (ver secções 5.1 e 5.2).

Compromisso renal Não são necessários ajustes posológicos em doentes com taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥15 ml/min/1,73 m2 (sem diálise). O tratamento com vericiguat não é recomendado em doentes com TFGe <15 ml/min/1,73 m2 no início do tratamento ou em diálise (ver secções 4.4 e 5.2).

Compromisso hepático Não são necessários ajustes posológicos em doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado. O tratamento com vericiguat não é recomendado em doentes com compromisso hepático grave (ver secções 4.4 e 5.2).

População pediátrica A segurança e eficácia de vericiguat em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram ainda estabelecidas. Não existem dados clínicos disponíveis. Nos estudos não clínicos foram observados efeitos indesejáveis no osso em crescimento (ver secção 5.3).

Modo de administração

Via oral. Verquvo deve ser tomado com alimentos (ver secção 5.2).

Comprimidos esmagados Nos doentes que não conseguem engolir comprimidos inteiros, Verquvo pode ser esmagado e misturado com água imediatamente antes da administração (ver secção 5.2).

4.3. Contraindicações

- Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. - Utilização concomitante de outros estimuladores da guanilato ciclase solúvel (GCs), tais como o riociguat (ver secção 4.5).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Hipotensão sintomática

O vericiguat pode causar hipotensão sintomática (ver secção 4.8). Não foram estudados doentes com pressão arterial sistólica (PAS) inferior a 100 mmHg ou hipotensão sintomática no início do tratamento. O potencial para hipotensão sintomática deve ser considerado em doentes com hipovolemia, obstrução grave do trato de saída do ventrículo esquerdo, hipotensão em repouso, disfunção autonómica, antecedentes de hipotensão, tratamento concomitante com anti-hipertensores ou nitratos orgânicos (ver secção 4.5). Se os doentes apresentarem problemas de tolerabilidade (hipotensão sintomática ou PAS inferior a 90 mmHg), recomenda-se a redução temporária da dose ou a descontinuação do vericiguat, (ver secção 4.2). A utilização concomitante de vericiguat e inibidores da PDE5, tais como sildenafil, não foi estudada em doentes com insuficiência cardíaca, não sendo, por isso, recomendada devido ao possível aumento do risco de hipotensão sintomática (ver secção 4.5).

Compromisso renal

Não foram estudados doentes com TFGe <15 ml/min/1,73 m2 no início do tratamento ou em diálise, não sendo, por isso, recomendado o tratamento com vericiguat nestes doentes (ver secções 4.2 e 5.2).

Compromisso hepático

Não foram estudados doentes com compromisso hepático grave, não sendo, por isso, recomendado o tratamento com vericiguat nestes doentes (ver secções 4.2 e 5.2).

Excipientes

Lactose Este medicamento contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Sódio Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Interacções farmacodinâmicas

A administração concomitante de vericiguat com substâncias ativas hemodinâmicas não resultou num efeito mais do que aditivo (ver secções 4.4 e 5.1). Além disso, o vericiguat reduziu a pressão arterial sistólica em aproximadamente 1 a 2 mmHg quando administrado concomitantemente com outros medicamentos utilizados em doentes com insuficiência cardíaca (ver secção 4.8).

Outros estimuladores da guanilato ciclase solúvel (GCs) Verquvo é contraindicado em doentes com utilização concomitante de outros estimuladores da guanilato ciclase solúvel (GCs), tais como o riociguat (ver secção 4.3).

Inibidores da PDE5 A adição de doses únicas de sildenafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) a doses múltiplas de vericiguat (10 mg) uma vez por dia em indivíduos saudáveis foi associada a uma redução adicional da pressão arterial (PA) na posição sentada inferior ou igual a 5,4 mmHg (PA sistólica/diastólica, pressão arterial média [PAM]) comparativamente com a administração de vericiguat em monoterapia. Não se observou uma tendência dependente da dose com doses diferentes de sildenafil. A administração concomitante não foi associada a um efeito clinicamente relevante na exposição (AUC e Cmax) de qualquer dos medicamentos. A utilização concomitante de vericiguat e inibidores da PDE5, tais como sildenafil, não foi estudada em doentes com insuficiência cardíaca, não sendo, por isso, recomendada devido ao possível aumento do risco de hipotensão sintomática (ver secção 4.4).

Ácido acetilsalicílico A administração de uma dose única de vericiguat (15 mg) em indivíduos saudáveis não alterou o efeito do ácido acetilsalicílico (500 mg) no tempo de hemorragia ou na agregação plaquetária. O tempo de hemorragia ou a agregação plaquetária não se alterou com o tratamento com vericiguat (15 mg) em monoterapia. A administração concomitante de ácido acetilsalicílico não foi associada a um efeito clinicamente relevante na exposição (AUC e Cmax) do vericiguat.

Varfarina A administração de doses múltiplas de vericiguat (10 mg) uma vez por dia em indivíduos saudáveis não alterou o efeito de uma dose única de varfarina (25 mg) no tempo de protrombina e nas atividades dos fatores II, VII e X. A administração concomitante não foi associada a um efeito clinicamente relevante na exposição (AUC e Cmax) de qualquer dos medicamentos.

Combinação de sacubitril/valsartan A adição de doses múltiplas de vericiguat (2,5 mg) a doses múltiplas de sacubitril/valsartan (97 mg/103 mg) em indivíduos saudáveis não teve um efeito adicional na pressão arterial em posição sentada comparativamente com a administração de sacubitril/valsartan em monoterapia. A administração concomitante não foi associada a um efeito clinicamente relevante na exposição (AUC e Cmax) de qualquer dos medicamentos.

Nitratos orgânicos A administração concomitante de doses múltiplas de vericiguat aumentadas para 10 mg uma vez por dia não alterou significativamente os efeitos dos nitratos de ação curta e prolongada (spray de nitroglicerina e mononitrato de isossorbida [MNIS]) na pressão arterial em posição sentada em doentes com doença arterial coronária. Em doentes com insuficiência cardíaca, a utilização concomitante de nitratos de ação curta foi bem tolerada. Existe experiência limitada com a utilização concomitante de vericiguat e nitratos de ação prolongada na insuficiência cardíaca (ver secção 4.4).

Interações farmacocinéticas

No Homem o vericiguat é eliminado por multiplas vias. A via dominante é a glucoronidação através da UGT1A9 and UGT1A1, e o vericiguat não afecta a farmacocinética de outros medicamentos (ver secção 5.2).

Inibidores da UGT1A9/1A1 O vericiguat é metabolizado pela UGT1A9 e UGT1A1. Os inibidores destas UGTs podem resultar num aumento da exposição ao vericiguat. Não foram observados efeitos clinicamente significativos na exposição ao vericiguat quando o vericiguat foi coadministrado com o ácido mefenâmico (um inibidor fraco a moderado da UGT1A9). Uma vez que a forte inibição da UGT1A9 ou das UGT1A9/1A1 combinadas não foi testada em estudos clínicos de interação medicamentosa devido à falta de inibidores disponíveis, as consequências clínicas da coadministração com estes medicamentos são atualmente desconhecidas.

Utilização concomitante com medicamentos que aumentam o pH gástrico O tratamento concomitante com medicamentos que aumentam o pH gástrico, tais como inibidores da bomba de protões (omeprazol), antagonistas do recetor H2 ou antiácidos (hidróxido de alumínio/hidróxido de magnésio), não afetou a exposição ao vericiguat quando este foi tomado com alimentos, conforme indicado, em doentes com insuficiência cardíaca (ver secção 4.2).

Sem interações significativas A administração concomitante de medicamentos que afetam uma ou mais das vias de eliminação do vericiguat não exerce um efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética do vericiguat. Não se observou qualquer efeito clinicamente significativo na exposição ao vericiguat quando vericiguat foi administrado concomitantemente com cetoconazol (inibidor de múltiplas vias do CYP e do transportador), ou rifampicina (indutor de múltiplas vias da UGT, do CYP e do transportador). Não se observou qualquer efeito clinicamente significativo na exposição ao midazolam (substrato da CYP3A) ou à digoxina (substrato da gp-P) quando vericiguat foi administrado concomitantemente com estes medicamentos.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de vericiguat em mulheres grávidas, é inexistente. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva na presença de toxicidade materna (ver secção 5.3). Como medida de precaução o vericiguat não deve ser utilizado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam contraceção.

Amamentação

Não existe informação relativa à presença de vericiguat no leite humano, aos efeitos no bebé amamentado ou aos efeitos na produção de leite. O vericiguat está presente no leite de ratos fêmea lactantes. Não pode ser excluído qualquer risco para a criança amamentada. Tem que ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação ou abstenção da terapêutica com vericiguat, tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

Não existem dados disponíveis sobre o efeito do vericiguat na fertilidade humana. Num estudo com ratos do sexo masculino e feminino, o vericiguat não demonstrou comprometer a fertilidade (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de vericiguat sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. Ao conduzir veículos ou operar máquinas, deve ter-se em conta que, ocasionalmente, podem ocorrer tonturas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A reação adversa notificada com maior frequência durante o tratamento com vericiguat foi hipotensão (16,4%).

Lista tabelada de reações adversas

A segurança de vericiguat foi avaliada num estudo de fase III (VICTORIA), que incluiu um total de 2 519 doentes tratados com vericiguat (até 10 mg uma vez por dia) (ver secção 5.1). A duração média da exposição ao vericiguat foi de 1 ano e a duração máxima foi de 2,6 anos.

As reações adversas notificadas com vericiguat obtidas de estudos clínicos encontram-se indicadas na tabela abaixo por classe de sistemas de órgãos da MedDRA e por frequência. As frequências são definidas como muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100 a <1/10), pouco frequentes (≥1/1 000 a <1/100), raros (≥1/10 000 a <1/1 000) e muito raros (<1/10 000).

Tabela 1: Reações adversas

MedDRA Muito frequentes Frequentes Classe de sistemas de órgãos Doenças do sangue e do Anemia sistema linfático Doenças do sistema Tonturas nervoso Cefaleia Vasculopatias Hipotensão Doenças Náuseas gastrointestinais Dispepsia Vómitos Doença de refluxo gastroesofágico

Descrição de reações adversas selecionadas

Hipotensão No decurso do estudo VICTORIA, a redução média na pressão arterial sistólica foi aproximadamente 1 a 2 mmHg superior nos doentes que receberam vericiguat comparativamente com placebo. No estudo VICTORIA, foi notificada hipotensão em 16,4% dos doentes tratados com vericiguat comparativamente com 14,9% dos doentes tratados com placebo. Aqui também se inclui a hipotensão ortostática que foi notificada em 1,3% dos doentes tratados com vericiguat comparativamente com 1,0% dos doentes tratados com placebo. Foi notificada hipotensão sintomática em 9,1% dos doentes tratados com vericiguat e em 7,9% dos tratados com placebo, tendo sido considerada como acontecimento adverso grave em 1,2% dos doentes tratados com vericiguat e em 1,5% dos doentes tratados com placebo (ver secção 4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

A sobredosagem de vericiguat pode provocar hipotensão. Em caso de necessidade, deve ser fornecido tratamento sintomático. É pouco provável que o medicamento seja removido por hemodiálise devido à elevada ligação às proteínas.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: terapêutica cardíaca, outros vasodilatadores utilizados em cardiopatias, código ATC: C01DX22

Mecanismo de ação

O vericiguat é um estimulador da guanilato ciclase solúvel (GCs). A insuficiência cardíaca está associada à diminuição da síntese do óxido nítrico (NO) e à diminuição da atividade do seu recetor, a GCs. A deficiência de monofosfato cíclico de guanosina (GMPc) derivado da GCs contribui para a disfunção miocárdica e vascular. O vericiguat restaura a deficiência relativa na via de sinalização NO- GCs-GMPc através da estimulação direta da GCs, independentemente de e em sinergia com o NO, para aumentar os níveis de GMPc intracelular, o que pode melhorar tanto a função miocárdica como a função vascular.

Efeitos farmacodinâmicos

Os efeitos farmacodinâmicos do vericiguat são consistentes com o modo de ação de um estimulador da GCs, resultando em relaxamento da musculatura lisa e vasodilatação.

Num estudo de determinação da dose controlado por placebo com a duração de 12 semanas (SOCRATES-REDUCED) em doentes com insuficiência cardíaca, o vericiguat demonstrou uma redução dependente da dose no NT-proBNP, um biomarcador de insuficiência cardíaca, comparativamente com placebo quando adicionado ao tratamento padrão. No estudo VICTORIA, a redução estimada relativamente aos valores iniciais de NT-proBNP na semana 32 foi maior nos doentes que receberam vericiguat comparativamente com placebo (ver eficácia e segurança clínicas).

Eletrofisiologia cardíaca Num estudo específico do intervalo QT em doentes com doença arterial coronária estável, a administração de 10 mg de vericiguat em estado estacionário não prolongou o intervalo QT numa extensão clinicamente relevante, ou seja, o prolongamento médio máximo do intervalo QTcF não excedeu 6 ms (limite superior do IC de 90% <10 ms).

Eficácia e segurança clínicas

A segurança e eficácia de vericiguat foram avaliadas num ensaio multicêntrico, aleatorizado, com grupo paralelo, controlado por placebo, em dupla ocultação e orientado por acontecimentos (VICTORIA), que comparou vericiguat e placebo em 5 050 doentes adultos com insuficiência cardíaca crónica sintomática (classes II–IV da NYHA) e fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) inferior a 45% a seguir a um acontecimento de agravamento da insuficiência cardíaca (IC). Um acontecimento de agravamento da IC crónica foi definido como hospitalização por insuficiência cardíaca nos 6 meses anteriores à aleatorização ou utilização de diuréticos IV para insuficiência cardíaca em doentes de ambulatório nos 3 meses anteriores à aleatorização.

Os doentes foram tratados até à dose de manutenção alvo de 10 mg de vericiguat uma vez por dia ou o placebo correspondente em combinação com outras terapêuticas para IC. A terapêutica foi iniciada com 2,5 mg de vericiguat uma vez por dia e foi aumentada em intervalos de aproximadamente 2 semanas para 5 mg uma vez por dia e, depois, 10 mg uma vez por dia, de acordo com a tolerância. Após aproximadamente 1 ano, 89% dos doentes tratados com vericiguat e 91% dos doentes tratados com placebo receberam a dose-alvo de 10 mg para além de outras terapêuticas para IC.

O parâmetro de avaliação principal foi o tempo até ao primeiro acontecimento do composto de morte cardiovascular (CV) ou hospitalização por IC. O acompanhamento médio do parâmetro de avaliação principal foi de 11 meses. Os doentes a receberem vericiguat foram tratados em média durante 1 ano e até 2,6 anos.

A média etária da população estudada foi de 67 anos, sendo que um total de 1 596 (63%) dos doentes tratados com vericiguat tinha idade igual ou superior a 65 anos e 783 (31%) dos doentes tratados com vericiguat tinham idade igual ou superior a 75 anos. Na aleatorização, 58,9% dos doentes eram da classe II da NYHA, 39,7% eram da classe III da NYHA e 1,3% eram da classe IV da NYHA. A FEVE média foi de 28,9%, em que aproximadamente metade de todos os doentes tinham uma FEVE <30% e 14,3% dos doentes tinham uma FEVE entre 40% e 45%. As doenças anteriores notificadas com maior frequência, para além de IC, incluíram hipertensão (79%), doença arterial coronária (58%), hiperlipidemia (57%), diabetes mellitus (47%), fibrilhação auricular (45%) e enfarte do miocárdio (42%). Na aleatorização, a TFGe média foi de 62 ml/min/1,73 m2 (88% dos doentes >30 ml/min/1,73 m2; 10% dos doentes ≤30 ml/min/1,73 m2). 67% dos doentes no estudo VICTORIA foram recrutados no prazo de 3 meses após uma hospitalização por IC; 17% foram recrutados no prazo de 3 a 6 meses após hospitalização por IC e 16% foram recrutados no prazo de 3 meses após o tratamento com diuréticos IV como doentes de ambulatório. O nível médio de NT-proBNP foi de 2 816 pg/ml na aleatorização.

No início do estudo, mais de 99% dos doentes foram tratados com outras terapêuticas para IC, que incluíam bloqueadores beta (93%), inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA) ou bloqueadores dos recetores da angiotensina II (BRA) (73%), antagonistas dos recetores mineralocorticoides (ARM) (70%), uma combinação de um inibidor do recetor da angiotensina e da neprilisina (RAIN) (15%), ivabradina (6%), desfibrilhadores cardíacos implantáveis (28%) e pacemakers biventriculares (15%). 91% dos doentes foram tratados com 2 ou mais medicamentos para IC (bloqueador beta, um inibidor do sistema renina-angiotensina [SRA] ou ARM) e 60% dos doentes foram tratados com todos os três. 3% dos doentes recebiam um inibidor do co-transportador de sódio e glucose 2 (SGLT2).

O vericiguat foi superior ao placebo na redução do risco de morte CV ou hospitalização por IC com base numa análise do tempo até ao acontecimento. No decurso do estudo, a redução do risco absoluto (RRA) anualizada foi de 4,2% com vericiguat comparativamente com placebo. Assim, 24 doentes teriam de ser tratados em média durante 1 ano para evitar um acontecimento do parâmetro de avaliação principal. O efeito do tratamento refletiu uma redução no risco de morte CV, hospitalização por IC, mortalidade por todas as causas ou hospitalização por IC e número total de hospitalizações por IC (ver tabela 2 e figura 1).

Tabela 2: Efeito do tratamento para o parâmetro de avaliação composto principal, seus componentes e parâmetros de avaliação secundários

Vericiguat Placebo Comparação do N=2 526 N=2 524 tratamento n (%) n (%) Razão de risco (IC [% anual1] [% anual1] 95%)2 [% RRA anualizada]4 Parâmetro de avaliação principal Composto de morte CV ou 897 (35,5) 972 (38,5) 0,90 (0,82; 0,98) hospitalização por IC5 [33,6] [37,8] p = 0,0193 [4,2] Morte CV 206 (8,2) 225 (8,9) Hospitalização por IC 691 (27,4) 747 (29,6) Parâmetros de avaliação secundários Morte CV 414 (16,4) 441 (17,5) 0,93 (0,81; 1,06) [12,9] [13,9] Hospitalização por IC 691 (27,4) 747 (29,6) 0,90 (0,81; 1,00) [25,9] [29,1] Composto de mortalidade 957 (37,9) 1 032 (40,9) 0,90 (0,83; 0,98) por todas as causas ou [35,9] [40,1] hospitalização por IC5 Número total de 1 223 1 336 0,91 (0,84; 0,99)6 hospitalizações por IC [38,3] [42,4] (primeira e recorrentes) Total de doentes com um acontecimento por 100 doentes-ano em risco. Razão de risco (vericiguat em relação ao placebo) e intervalo de confiança utilizando um modelo de riscos proporcionais de Cox. Do teste de log-rank. O valor p aplica-se apenas à RR e não à RRA anualizada. Redução do risco absoluto anualizada, calculada como diferença (placebo-vericiguat) na % anual. Em doentes com acontecimentos múltiplos, é contado apenas o primeiro acontecimento que contribuiu para o parâmetro de avaliação composto. Razão de risco (vericiguat em relação ao placebo) e intervalo de confiança a partir de um modelo de Andersen-Gill. N=Número de doentes na população com intenção de tratar (ITT - intention-to-treat); n=Número de doentes com um acontecimento.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier do parâmetro de avaliação composto principal: tempo até à primeira ocorrência de morte CV ou hospitalização por IC

Vericiguat Placebo Taxa de incidência cumulativa

RR (IC 95%) 0,90 (0,82; 0,98) p = 0,019

Meses desde a aleatorização

Número de indivíduos em risco Vericiguat Placebo

Uma ampla variedade de características demográficas, as características da doença no início do estudo e os medicamentos concomitantes no início do estudo foram examinados relativamente à sua influência nos resultados. Os resultados do parâmetro de avaliação composto principal foram geralmente consistentes em todos os subgrupos. Os resultados das análises de subgrupo pré- especificadas selecionadas são apresentados na figura 2.

Figura 2: Parâmetro de avaliação composto principal (tempo até à primeira ocorrência de morte CV ou hospitalização por IC) - análise dos subgrupos pré-especificados seleccionados

% da população Vericiguat Placebo Razão de risco total n (%) n (%) (IC 95%)

NT-proBNP no início do estudo por quartis (pg/ml) Q1 (≤1556) 23,8 128 (21,4) 161 (26,7) 0,78 (0,62; 0,99) Q2 (>1556 - ≤2816) 23,8 165 (26,9) 201 (34,1) 0,73 (0,60; 0,90) Q3 (>2816 - ≤5314) 23,7 213 (36,3) 257 (41,9) 0,82 (0,69; 0,99) Q4 (>5314) 23,8 355 (57,6) 302 (51,6) 1,16 (0,99; 1,35)

Fração de ejeção no rastreio Grupo 1 <35% 68,6 637 (36,9) 703 (40,4) 0,88 (0,79; 0,97) ≥35% 31,1 255 (32,2) 265 (34,0) 0,96 (0,81; 1,14)

Fração de ejeção no rastreio Grupo 2 <40% 85,5 773 (35,8) 851 (39,4) 0,88 (0,80; 0,97) ≥40% 14,3 119 (33,2) 117 (32,3) 1,05 (0,81; 1,36)

TFGe no início do estudo (ml/min/1,73 m2) ≤30 10,0 143 (55,2) 128 (51,8) 1,06 (0,83; 1,34) >30 a ≤60 41,9 392 (37,2) 455 (42,8) 0,84 (0,73; 0,96) >60 46,2 346 (29,8) 372 (31,7) 0,92 (0,80; 1,07)

Grupo etário 1 (anos) <65 37,1 290 (31,3) 348 (36,7) 0,81 (0,70; 0,95) ≥65 62,9 607 (37,9) 624 (39,6) 0,94 (0,84; 1,06)

Grupo etário 2 (anos) <75 69,0 579 (33,3) 669 (38,4) 0,84 (0,75; 0,94) ≥75 31,0 318 (40,5) 303 (38,7) 1,04 (0,88; 1,21)

Total 100,0 897 (35,5) 972 (38,5) 0,90 (0,82; 0,98)

0,5 1 2 Vericiguat ← Favor → Placebo

Os doentes com NT-proBNP muito elevado podem não estar completamente estabilizados e necessitar de otimização adicional do estado do volume e terapêutica diurética (ver secções 4.1 e 4.2).

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Verquvo em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento da insuficiência ventricular esquerda (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Introdução geral

O vericiguat apresenta uma farmacocinética independente do tempo com uma variabilidade baixa a moderada quando administrado com alimentos. A farmacocinética é proporcional à dose em voluntários saudáveis e ligeiramente menos do que proporcional à dose em doentes com insuficiência cardíaca. O vericiguat acumula-se no plasma até 155–171% e alcança a farmacocinética no estado estacionário após aproximadamente 6 dias. Os parâmetros farmacocinéticos populacionais médios no estado estacionário do vericiguat em doentes com insuficiência cardíaca encontram-se resumidos na tabela 3. A exposição no estado estacionário é estimada como sendo cerca de 20% mais elevada em doentes com insuficiência cardíaca quando comparados com voluntários saudáveis.

Tabela 3: Média geométrica (CV%) dos parâmetros farmacocinéticos plasmáticos no estado estacionário, com base no modelo de farmacocinética populacional, de 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg de vericiguat em doentes com insuficiência cardíaca (N=2 321)

Parâmetros 2,5 mg 5 mg 10 mg farmacocinéticos Cmax (µg/l) 120 (29,0) 201 (29,0) 350 (29,0) AUC (µg•h/l) 2 300 (33,9) 3 850 (33,9) 6 680 (33,9)

Absorção

A biodisponibilidade absoluta de vericiguat é elevada (93%) quando administrado com alimentos. A biodisponibilidade (AUC) e os níveis plasmáticos máximos (Cmax) do vericiguat administrado por via oral na forma de comprimido esmagado em água são comparáveis com os de um comprimido inteiro (ver secção 4.2).

Efeitos dos alimentos A administração de vericiguat com uma refeição de elevado teor de gordura e altamente calórica aumenta a Tmax de cerca de 1 hora (jejum) para cerca de 4 horas (pós-prandial), reduz a variabilidade farmacocinética e aumenta a exposição ao vericiguat em 19% (AUC) e 9% (Cmax) para o comprimido de 5 mg e em 44% (AUC) e 41% (Cmax) para o comprimido de 10 mg em comparação com o estado em jejum. Foram obtidos resultados semelhantes quando vericiguat foi administrado com uma refeição de baixo teor de gordura e elevado teor de hidratos de carbono. Assim, Verquvo deve ser tomado com alimentos (ver secção 4.2).

Distribuição

O volume de distribuição médio de vericiguat no estado estacionário em indivíduos saudáveis é de aproximadamente 44 l. A ligação do vericiguat às proteínas plasmáticas é de cerca de 98%, sendo a albumina sérica o componente de ligação principal. A ligação do vericiguat às proteínas plasmáticas não é alterada pelo compromisso renal ou hepático.

Biotransformação

A glucuronidação é a principal via de biotransformação do vericiguat para formar um N-glucuronido, que é farmacologicamente inativo e o principal componente relacionado com o fármaco no plasma, contribuindo para 72 % da AUC total relacionada com o fármaco, enquanto que o vericiguat não alterado contribui para 28% da AUC relacionada com o fármaco. A N-glucuronidação é catalisada predominantemente pela UGT1A9, bem como pela UGT1A1. O metabolismo mediado pelo CYP é uma via de depuração menor (<5%).

O potencial efeito do polimorfismo genético relacionado com a UGT não foi investigado dada a baixa a moderada varabilidade inter-individual do vericiguat (ver tabela 3). A titulação do vericiguat atenua o impacto clínico de potenciais alterações na exposição (ver secção 4.2)

Eliminação

O vericiguat é um fármaco de baixa depuração (1,6 l/h em indivíduos saudáveis). A semivida é de cerca de 20 horas em indivíduos saudáveis e de 30 horas em doentes com insuficiência cardíaca. A seguir à administração oral de [14C]-vericiguat a indivíduos saudáveis, aproximadamente 53% da dose foi eliminada na urina (principalmente na forma de N-glucuronido) e 45% da dose foi eliminada nas fezes (principalmente na forma de vericiguat, possivelmente excretado na forma de N-glucoronido na bílis seguida por hidrólise pela microflora intestinal de volta para vericiguat).

Populações especiais

Compromisso renal Em doentes com insuficiência cardíaca com compromisso renal ligeiro, moderado e grave sem necessitar de diálise, a média da exposição (AUC) do vericiguat foi aumentada em 5%, 13% e 20% respetivamente, em comparação com doentes com função renal normal. Estas diferenças na exposição não são consideradas clinicamente relevantes. Não foi estudada a farmacocinética do vericiguat em doentes com TFGe < 15ml/min/1,73 m2 em início do tratamento ou em diálise (ver secções 4.2 e 4.4).

Num estudo dedicado de farmacologia clínica, participantes saudáveis para além de compromisso renal ligeiro, médio ou grave, apresentaram uma exposição média ao vericiguat superior em 8%, 73% e 143% respetivamente (AUC não ligada normalizada para o peso corporal) após uma única dose comparada com indivíduos de controle saudáveis.

A aparente discrepância do efeito do compromisso renal na exposição ao vericiguat entre o estudo dedicado de farmacologia clínica e a análise em doentes com insuficiência cardíaca pode ser atribuída a diferenças na conceção e dimensão do estudo.

Compromisso hepático Não se observou um aumento relevante na exposição (AUC não ligada) em indivíduos com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A) com uma exposição média ao vericiguat 21% mais elevada comparativamente com indivíduos saudáveis com função hepática normal. Em indivíduos com compromisso hepático moderado (Child-Pugh B), a exposição média ao vericiguat foi aproximadamente 47% mais elevada comparativamente com indivíduos saudáveis com função hepática normal. A farmacocinética do vericiguat não foi estudada em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh C) (ver secções 4.2 e 4.4).

Efeitos da idade, peso corporal, sexo, etnia, raça e NT-proBNP inicial Com base numa análise farmacocinética populacional integrada do vericiguat em doentes com insuficiência cardíaca, a idade (23–98 anos), o peso corporal, o sexo, a etnia, a raça e o NT-proBNP inicial não têm um efeito clinicamente significativo na farmacocinética do vericiguat (ver secção 5.1).

População pediátrica Não foram ainda realizados estudos com vericiguat em doentes pediátricos.

Avaliação in vitro das interações medicamentosas

O vericiguat é um substrato da UGT1A9, assim como da UGT1A1 (ver secção 4.5). Estudos in vitro indicam que o vericiguat e o seu N-glucuronido não são inibidores das isoformas CYP principais (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4) ou das isoformas UGT (UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4 e 2B7), nem indutores de CYP1A2, 2B6 e 3A4, em concentrações clinicamente relevantes.

O vericiguat é um substrato da glicoproteína P (gp-P) e dos transportadores da proteína de resistência do cancro da mama (BCRP) e não é um substrato do transportador de catiões orgânicos (OCT1) ou dos polipeptídeos transportadores de aniões orgânicos (OATP1B1, OATP1B3). O vericiguat e o seu N-glucuronido não são inibidores dos transportadores de fármacos, incluindo gp-P, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 e MATE2K, em concentrações clinicamente relevantes.

Em geral, estes dados indicam que é pouco provável que a administração de vericiguat afete a farmacocinética dos medicamentos administrados concomitantemente que sejam substratos destas enzimas ou transportadores.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade por dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e fertilidade masculina e feminina.

Em estudos de toxicidade por dose repetida, o perfil toxicológico foi caracterizado por efeitos decorrentes de uma farmacodinâmica exagerada. Verificaram-se efeitos gastrointestinais e hemodinâmicos decorrentes do relaxamento da musculatura lisa em todas as espécies investigadas. Em ratos adolescentes em crescimento rápido, foram observados efeitos ósseos reversíveis, consistindo em hipertrofia da placa de crescimento e hiperostose, e remodelação dos ossos metafísários e diafisários. Estes efeitos não foram observados após a administração crónica de vericiguat a ratos adultos e a cães quase adultos.

Um estudo em ratas grávidas demonstrou que o vericiguat passa para o feto através da placenta. Estudos de toxicidade para o desenvolvimento em ratos, com vericiguat administrado por via oral durante a organogénese não demonstraram toxicidade para o desenvolvimento até, pelo menos, 21 vezes a exposição humana (com base na AUC não ligada) com a dose humana máxima recomendada (DHMR) de 10 mg. Em coelhos, observou-se aborto tardio e reabsorção com doses maternotóxicas ≥6 vezes a exposição humana com a DHMR. Num estudo de toxicidade pré/pós-natal em ratos com doses maternotóxicas, observou-se uma diminuição no ganho de peso corporal das crias, resultando num ligeiro atraso na erupção dos incisivos e num ligeiro atraso na abertura vaginal com aproximadamente ≥21 vezes a exposição humana com a DHMR. Observou-se um aumento da incidência de nados-mortos e diminuição da sobrevivência das crias e um atraso na separação balanoprepucial com 49 vezes a exposição humana com a DHMR.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido

Celulose microcristalina Croscarmelose sódica Hipromelose 2910 Lactose mono-hidratada Estearato de magnésio Laurilsulfato de sódio

Película de revestimento

Hipromelose 2910 Talco Dióxido de titânio (E 171) Óxido de ferro vermelho (E 172) (apenas Verquvo 5 mg) Óxido de ferro amarelo (E 172) (apenas Verquvo 10 mg)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de PVC/PVDC/folha de alumínio em embalagens exteriores de 14, 28 ou 98 comprimidos revestidos por película ou blisters unidose perfurados em embalagens exteriores de 10 × 1 ou100 × 1 comprimidos revestidos por película. Blisters de PP/folha de alumínio em embalagens exteriores de 14, 28 ou 98 comprimidos revestidos por película ou blisters unidose perfurados em embalagens exteriores de 10 × 1 ou100 × 1 comprimidos revestidos por película. Frascos de PEAD com tampa de rosca de PP contendo 100 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Bayer AG 51368 Leverkusen Alemanha

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Verquvo 2,5 mg comprimidos revestidos por película

EU/1/21/1561//001–011

Verquvo 5 mg comprimidos revestidos por película

EU/1/21/1561/012–022

Verquvo 10 mg comprimidos revestidos por película

EU/1/21/1561/023–033

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 16 de julho de 2021

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.