Waylivra

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Waylivra 285 mg solução injetável em seringa pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml contém 200 mg de volanesorseno de sódio, equivalente a 190 mg de volanesorseno.

Cada seringa pré-cheia de dose única contém 285 mg de volanesorseno em 1,5 ml de solução.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável (injetável). Solução límpida, incolor a amarelada, com um pH de aproximadamente 8 e osmolalidade de 363 -485 mOsm/kg.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Waylivra é indicado como adjuvante da dieta em doentes adultos com síndrome de quilomicronemia familiar (SQF) geneticamente confirmada e com risco elevado de pancreatite, cuja resposta a dieta e a terapêutica de redução de triglicerídeos demonstrou ser inadequada.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

O tratamento deve ser iniciado por e mantido sob supervisão de um médico experiente no tratamento de doentes com SQF. Antes de se iniciar o tratamento com Waylivra devem-se excluir, ou tratar adequadamente, as causas secundárias de hipertrigliceridemia (por exemplo, diabetes não controlada, hipotiroidismo).

A dose inicial recomendada é de 285 mg em 1,5 ml administrados por injeção subcutânea uma vez por semana durante 3 meses. Após 3 meses, a frequência da dose deve ser reduzida para 285 mg de 2 em 2 semanas.

No entanto, o tratamento deve ser descontinuado em doentes com uma redução dos triglicéridos séricos < 25% ou que não atinjam os triglicéridos séricos abaixo de 22,6 mmol/L após 3 meses com 285 mg de volanesorseno por semana.

Após 6 meses de tratamento com volanesorseno, deve-se considerar um aumento da frequência da dose para 285 mg por semana caso a resposta seja inadequada em termos de redução sérica de triglicerídeos, conforme avaliação pelo especialista supervisor e com a condição da contagem das plaquetas estar no intervalo normal. Os doentes devem voltar a ser reduzidos para 285 mg de 2 em 2 semanas se a dose mais elevada de 285 mg, uma vez por semana, não proporcionar uma redução adicional significativa dos triglicéridos após 9 meses.

Os doentes devem ser informados para administrar a injeção no mesmo dia da semana de acordo com a frequência de administração determinada pelo médico.

Se o doente falhar uma dose e der por isso dentro de 48 horas, deve ser informado de que deverá administrar a dose em falta o mais rapidamente possível. Se o doente não reparar na falha da dose no prazo de 48 horas, então essa dose deve ser ignorada, devendo ser administrada a próxima injeção planeada.

Monitorização de plaquetas e ajustes da dose

Antes do início do tratamento, deve determinar-se a contagem de plaquetas. Se a contagem das plaquetas for inferior a 140 x 109/L, deve ser feita uma nova medição aproximadamente uma semana depois, para reavaliação. Se a contagem das plaquetas permanecer inferior a 140 x 109/L após a segunda medição, Waylivra não deve ser iniciado (ver secção 4.3).

Após o início do tratamento, deve realizar-se a monitorização dos níveis de plaquetas dos doentes pelo menos a cada duas semanas, dependendo dos níveis de plaquetas.

O tratamento e a monitorização devem ser ajustados de acordo com os valores laboratoriais indicados na tabela 1.

Para qualquer doente cujo tratamento tenha sido suspenso ou descontinuado devido a trombocitopenia grave, os benefícios e os riscos do regresso ao tratamento depois de a contagem de plaquetas ser ≥ 100 x 109/L deve ser cuidadosamente ponderado. No caso de doentes cujo tratamento foi descontinuado, deve ser consultado um hematologista antes de se retomar o tratamento.

Tabela 1. Recomendações de monitorização e tratamento com Waylivra Contagem das Dose Frequência de plaquetas (x 109/L) (seringa pré- cheia de 285 mg) monitorização Dose inicial: Semanalmente A cada 2 Normal (> 140) Após 3 meses: A cada 2 semanas semanas

100 a 139 A cada 2 semanas Semanalmente

Pausa durante um período > 4 semanas, retomando o 75 a 99 Semanalmente tratamento quando a contagem de plaquetas for > 100 x 109/l Pausa durante um período > 4 semanas, retomando o Semana cada 2-3 50 a 74 a tratamento quando a contagem de plaquetas for > 100 x 109/l dias Descontinuar o tratamento Menos de 50a,b Diariamente Recomendada terapêutica com glucocorticoides a Ver secção 4.4 para recomendações quanto ao uso de fármacos antiplaquetários/anti-inflamatórios não esteroides (AINES)/anticoagulantes. b É necessário consultar um hematologista para reconsiderar o equilíbrio benefício/risco nos possíveis tratamento seguintes com volanesorseno.

Populações especiais

População idosa Não é necessário ajuste da dose inicial para doentes idosos. Os dados clínicos para doentes com 65 ou mais anos são limitados (ver secções 5.1 e 5.2).

Compromisso renal

Não é necessário ajuste da dose inicial em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado. A segurança e a eficácia em doentes com compromisso renal grave não foram estabelecidas, pelo que estes doentes devem ser cuidadosamente observados.

Compromisso hepático Este medicamento não foi estudado em doentes com compromisso hepático. O medicamento não é metabolizado pelo sistema enzimático do citocromo P450 no fígado, pelo que é improvável que o ajuste da dose seja necessário em doentes com compromisso hepático.

População pediátrica A segurança e a eficácia deste medicamento em crianças e em adolescentes com menos de 18 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Este medicamento destina-se exclusivamente a utilização por via subcutânea. Não deve ser administrado por via intramuscular nem intravenosa.

Cada seringa pré-cheia destina-se a uma única utilização.

Waylivra deve ser inspecionado visualmente antes da administração. A solução deve estar límpida e ser incolor a amarelada. Se a solução estiver turva ou contiver partículas visíveis, o conteúdo não pode ser injetado e o medicamento deve ser devolvido à farmácia.

A primeira injeção administrada pelo doente ou prestador de cuidados deve ser feita sob orientação de um profissional de saúde qualificado. Os doentes e/ou os prestadores de cuidados devem receber formação sobre a administração deste medicamento de acordo com o folheto informativo do doente.

Antes da injeção, deve aguardar-se que a seringa pré-cheia alcance a temperatura ambiente. A seringa deve ser retirada do local de refrigeração (2 °C a 8 °C) pelo menos 30 minutos antes da utilização. Não se deve utilizar outros métodos de aquecimento. É normal que se observe uma grande bolha de ar. Não se deve tentar remover a bolha de ar.

É importante alternar os locais de injeção. Os locais de injeção incluem o abdómen, a região superior da coxa ou a zona superior externa do braço. Se injetada na zona superior do braço, a injeção deve ser administrada por outra pessoa. A injeção deve ser evitada na cintura e noutros locais onde possa haver pressão ou fricção do vestuário. Este medicamento não deve ser injetado em tatuagens, sinais, sinais de nascimento, equimoses, erupções cutâneas ou em zonas onde a pele esteja dolorosa à palpação, vermelha, endurecida, com equimoses, lesada, queimada ou inflamada.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Trombocitopenia crónica ou inexplicada. O tratamento não deve ser iniciado em doentes com trombocitopenia (contagem de plaquetas < 140 x 109/L).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Trombocitopenia

Waylivra é muito frequentemente associado a reduções na contagem de plaquetas de doentes com SQF, o que pode causar trombocitopenia (ver secção 4.8). Doentes com peso corporal mais baixo (inferior a 70 kg) podem estar mais propensos a trombocitopenia durante o tratamento com este medicamento. A monitorização cuidadosa da trombocitopenia é importante durante o tratamento com

este medicamento em doentes com SQF (ver secção 4.2). As recomendações de ajustes para monitorização da frequência e da posologia são especificadas na tabela 1 (ver secção 4.2).

Para níveis de plaquetas < 75 x 109/L, deve considerar-se a descontinuação de medicamentos antiagregantes plaquetários/AINES/anticoagulantes. O tratamento com estes medicamentos tem de ser descontinuado com níveis de plaquetas < 50 x 109/L (ver secção 4.5).

Os doentes devem ser avisados de que deverão informar imediatamente o seu médico se apresentarem qualquer sinal de hemorragia, que pode incluir petéquias, equimoses espontâneas, hemorragia subconjuntival ou outra hemorragia invulgar (incluindo hemorragias nasais e gengivais, nas fezes ou menstruação anormalmente abundante), rigidez cervical, cefaleia grave atípica ou qualquer hemorragia prolongada.

Níveis de LDL-C Com o tratamento com Waylivra, os níveis de LDL-C podem aumentar, embora permaneçam habitualmente dentro do intervalo normal.

Toxicidade renal Foi observada toxicidade renal após administração de volanesorseno e outros oligonucleótidos antisense por via subcutânea e intravenosa. Recomenda-se a monitorização trimestral de rotina, através de tiras de teste para urina, de evidência de nefrotoxicidade. No caso de resultado positivo, deve-se realizar uma avaliação mais ampla da função renal, incluindo a creatinina sérica, e uma recolha de 24 horas para quantificar a proteinúria e avaliar a depuração da creatinina. O tratamento deve ser descontinuado se se verificar proteinúria de 500 mg/24 horas, ou se se verificar um aumento da creatinina sérica ≥ 0,3 mg/dL (26,5 μmol/L) > LSN ou se a depuração da creatinina estimada pela equação CKD-EPI for ≤ 30 mL/min/1,73 m2. O tratamento também deve ser descontinuado para quaisquer sintomas clínicos ou sinais de compromisso renal, pendentes das avaliações anteriores de confirmação.

Hepatotoxicidade Foram observadas elevações das enzimas hepáticas após administração de outros oligonucleótidos antisense por via subcutânea e intravenosa. A monitorização da hepatotoxicidade através das enzimas hepáticas séricas e da bilirrubina deve ser avaliada trimestralmente. O tratamento deve ser descontinuado se houver um único aumento de ALT ou AST > 8 x LSN ou um aumento > 5 x LSN, que persista por ≥ 2 semanas, ou aumentos inferiores de ALT ou AST associados a bilirrubina total > 2 x LSN ou INR > 1,5. O tratamento também deve ser descontinuado para quaisquer sintomas clínicos ou sinais de compromisso hepático ou hepatite.

Imunogenicidade e inflamação Não foi associada nenhuma evidência de alteração do perfil de segurança ou da resposta clínica à presença de anticorpos antifármaco. Se houver suspeita de formação de anticorpos antifármaco com um efeito clinicamente significativo, contacte o titular da autorização de introdução no mercado para discutir a realização de teste de anticorpos.

A monitorização da inflamação deve ser avaliada trimestralmente através da avaliação da velocidade de sedimentação de eritrócitos (VS).

Teor em sódio Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose de 285 mg, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos clínicos de interação medicamentosa.

Não se esperam interações farmacocinéticas clinicamente relevantes entre o volanesorseno e substratos, indutores ou inibidores das enzimas citocromo P450 (CYP) e transportadores de fármacos. Não se sabe se a diminuição dos triglicéridos pelo volanesorseno e a potencial diminuição subsequente na inflamação originam a normalização da expressão da enzima CYP.

Em estudos clínicos, este medicamento foi utilizado em combinação com fibratos e óleos de peixe sem nenhum impacto na farmacodinâmica ou farmacocinética do medicamento. Não foram notificados acontecimentos adversos relacionados com interações farmacológicas durante o programa clínico, contudo, esta conclusão baseia-se em dados limitados.

Não se conhece o efeito da administração concomitante deste medicamento com álcool ou medicamentos conhecidos como tendo potencial de hepatotoxicidade (p. ex., paracetamol). Em caso de desenvolvimento de sinais e sintomas de hepatotoxicidade, a utilização do medicamento hepatotóxico deve ser descontinuada.

Agentes antitrombóticos e medicamentos que podem diminuir a contagem de plaquetas Não se sabe se o risco de hemorragia é aumentado pelo uso concomitante de volanesorseno com agentes antitrombóticos ou medicamentos que possam diminuir a contagem de plaquetas ou afetar a função plaquetária. A descontinuação de medicamentos antiagregantes plaquetários/AINES/anticoagulantes deve ser considerada para níveis de plaquetas < 75 x 109/L, devendo o tratamento com estes medicamentos ser interrompido em níveis de plaquetas < 50 x 109/L (ver secção 4.4).

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez Não existem dados sobre a utilização de volanesorseno em mulheres grávidas.

Estudos realizados em animais não indicam efeitos nocivos diretos ou indiretos em relação à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização deste medicamento durante a gravidez.

Amamentação Em estudos não clínicos, os níveis de volanesorseno no leite foram muito baixos em ratinhas lactantes. Dados de farmacodinâmica/toxicidade em animais demonstraram a excreção de quantidades muito baixas de volanesorseno no leite (ver secção 5.3). Devido à fraca biodisponibilidade oral deste medicamento, considera-se improvável que estas concentrações baixas no leite resultem em exposição sistémica decorrente da amamentação.

Não se sabe se o volanesorseno ou os respetivos metabolitos são excretados no leite humano.

Não se pode excluir um risco para o recém-nascido.

Tem de ser tomada uma decisão em relação à descontinuação da amamentação ou à descontinuação/abstenção da terapêutica tendo em consideração o benefício da amamentação para o bebé e os benefícios terapêuticos para a mulher.

Fertilidade Não estão disponíveis dados clínicos sobre o efeito deste medicamento na fertilidade humana. O volanesorseno não teve efeito na fertilidade de ratinhos.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos do volanesorseno sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança Em estudos clínicos com doentes com SQF, as reações adversas mais frequentemente notificadas durante o tratamento foram diminuição da contagem de plaquetas que ocorreu em 29% dos doentes, trombocitopenia que ocorreu em 21% dos doentes (ver secção 4.4) e reações no local de injeção, que ocorreram em 82% dos doentes em estudos principais.

Lista de reações adversas em tabela A tabela 2 apresenta as reações adversas ocorridas em estudos de Fase 3 em doentes com SQF a receber volanesorseno por via subcutânea.

A frequência das reações adversas é definida utilizando a seguinte convenção: muito frequentes ( ≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1000 a <1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000); muito raras (< 1/10 000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente da gravidade. Tabela 2: Resumo das reações adversas em estudos clínicos em doentes com SQF (N = 87) Classe de sistema de Muito frequentes Frequentes órgãos Doenças do sangue e do Trombocitopenia Leucopenia sistema linfático Linfopenia Eosinofilia Púrpura trombocitopénica idiopática Hematoma espontâneo Doenças endócrinas Reação de imunização Hipersensibilidade Reação tipo doença do soro Doenças do metabolismo e Diabetes mellitus da nutrição Doenças do foro Insónias psiquiátrico Doenças do sistema Cefaleias Síncope nervoso Hipoestesia Pré-síncope Enxaqueca retiniana Tonturas Tremores Afeções oculares Hemorragia conjuntival Visão turva Vasculopatias Hipertensão Hemorragia Hematoma Afrontamentos Doenças respiratórias, Dispneia torácicas e do mediastino Edema faríngeo Sibilos Epistaxe Tosse Congestão nasal Doenças gastrointestinais Náuseas Diarreia

Classe de sistema de Muito frequentes Frequentes órgãos Vómitos Distensão abdominal Dor abdominal Boca seca Hemorragia gengival Hemorragia bucal Aumento da glândula parótida Dispepsia Edema gengival Afeções dos tecidos Eritema cutâneos e subcutâneos Prurido Erupção cutânea Urticária Hiperidrose Petéquias Equimose Suores noturnos Pápulas Hipertrofia cutânea Edema facial Afeções Mialgia Artralgia musculosqueléticas e dos Dor nas extremidades tecidos conjuntivos Artrite Dor musculosquelética Dor dorsolombar Dor cervical Dor mandibular Espasmos musculares Rigidez articular Miosite Atrite periférica Doenças renais e urinárias Hematúria Proteinúria Perturbações gerais e Eritema no local de injeção Hematoma no local de injeção alterações no local de Dor no local de injeção Astenia administração Inchaço no local de injeção Fadiga Descoloração do local de injeção Reação no local de injeção Endurecimento do local de Pirexia injeção Hipostesia no local de injeção Prurido no local de injeção Hemorragia no local de injeção Equimose no local de injeção Aquecimento do local de injeção Arrepios Secura no local de injeção Edema do local de injeção Palidez no local de injeção Urticária no local de injeção Vesículas no local de injeção Mal-estar Sensação de calor Doença de tipo gripal Desconforto no local de injeção Inflamação no local de injeção Massa no local de injeção Edema Dor

Classe de sistema de Muito frequentes Frequentes órgãos Parestesia no local de injeção Descamação no local de injeção Pápulas no local de injeção Reação cutânea no local de injeção Dor torácica não-cardíaca Hemorragia no local de punção vascular Exames complementares Diminuição da contagem de Diminuição da hemoglobina de diagnóstico plaquetas Diminuição da contagem de glóbulos brancos Aumento dos níveis de creatinina no sangue Aumento da ureia no sangue Diminuição da depuração renal da creatinina Aumento das enzimas hepáticas Aumento do rácio internacional normalizado Aumento das transaminases Complicações de Contusão intervenções relacionadas com lesões e intoxicações

Descrição de reações adversas selecionadas

Trombocitopenia No estudo principal de Fase 3 realizado em doentes com SQF (estudo APPROACH), foram observadas reduções nas contagens de plaquetas para valores abaixo do normal (140 x 109/L) em 75% dos doentes com SQF tratados com volanesorseno e em 24% dos doentes que receberam placebo; foram observadas reduções confirmadas para valores inferiores a 100 x 109/L em 47% dos doentes tratados com volanesorseno em comparação com doentes que receberam placebo. No estudo APPROACH, 5 doentes que descontinuaram a terapêutica devido aos níveis de plaquetas incluíram 2 doentes com contagens de plaquetas < 25 x 109/L e 3 com contagens de plaquetas entre 50 x 109/L e 75 x 109/L. Neste estudo, também foi notificada diminuição da contagem de plaquetas em 11 (33%) versus 1 (3%) doentes, e trombocitopenia em 4 (12%) versus zero doentes tratados com volanesorseno em comparação com placebo, respetivamente.

De modo geral, na extensão em regime aberto (CS7), foram observadas diminuições confirmadas na contagem de plaquetas abaixo do normal (140 x 109/L) em 52 (79%) doentes, incluindo 37 (74%) doentes no grupo sem tratamento prévio. No total, foram observadas diminuições confirmadas para menos de 100 x 109/L em 33 (50%) doentes, incluindo 24 (48%) doentes sem tratamento prévio. Na extensão em regime aberto, o fármaco foi descontinuado em 11 doentes devido a trombocitopenia e acontecimentos relacionados com plaquetas. Nenhum destes doentes apresentou acontecimentos hemorrágicos importantes e todos recuperaram a contagem plaquetária normal após descontinuação do fármaco e administração de glicocorticoides quando indicado do ponto de vista médico. Neste estudo de extensão em regime aberto, foi notificada diminuição da contagem de plaquetas em 16 (24%) doentes e trombocitopenia em 14 (21%) doentes.

Nos dados combinados do estudo APPROACH e do estudo CS7, foi notificada diminuição da contagem de plaquetas em 25 (29%) doentes e trombocitopenia em 18 (21%) doentes.

Imunogenicidade

Nos estudos clínicos de Fase 3 (CS16 e APPROACH), 16% e 33% dos doentes tratados com volanesorseno tiveram um resultado positivo no teste de anticorpos antifármaco durante o tratamento de 6 e 12 meses, respetivamente. Não foi associada nenhuma evidência de alteração do perfil de segurança ou da resposta clínica à presença de anticorpos antifármaco; contudo, esta conclusão baseia- se em dados de longo prazo limitados (ver secção 4.4).

Reações no local de injeção As reações no local de injeção, definidas como reação cutânea local no local de injeção que persistam durante mais de 2 dias, ocorreram em 79% dos doentes tratados com volanesorseno no estudo APPROACH e em 81% dos doentes na sua extensão em regime aberto (CS7). ). Em ambos os estudos. ocorreram reações no local de injeção em 80% dos doentes tratados com volanesorseno. Estas reações locais foram, na sua maioria, ligeiras e consistiram tipicamente em 1 ou mais das seguintes: eritema, dor, prurido ou edema local. As reações no local de injeção não ocorreram com todas as injeções e levaram à descontinuação de um doente do estudo APPROACH e de um doente da extensão em regime aberto (CS7) .

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Não há experiência clínica de sobredosagem com este medicamento. Em caso de sobredosagem, os doentes devem ser cuidadosamente observados, devendo ser administrado tratamento de suporte, conforme adequado. Espera-se que os sintomas de sobredosagem se limitem aos sintomas constitucionais e a reações no local de injeção.

É improvável que a hemodiálise seja benéfica, dado que o volanesorseno é rapidamente distribuído para dentro das células.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: antidislipidémicos, outros antidislipidémicos, código ATC: C10AX18

Mecanismo de ação

O volanesorseno é um oligonucleótido antisense concebido para inibir a formação da apoC-III, uma proteína reconhecida por regular tanto o metabolismo dos triglicéridos como a depuração hepática das quilomicra e de outras lipoproteínas ricas em triglicéridos. A ligação seletiva do volanesorseno ao ácido ribonucleico mensageiro (mRNA) da apoC-III dentro da região 3′ não traduzida, na posição de bases 489-508, origina a degradação do mRNA. Esta ligação impede a tradução da proteína apoC-III, removendo, assim, um inibidor da depuração de triglicéridos e ativando o metabolismo através de uma via independente de LPL.

Efeitos farmacodinâmicos

Efeitos de Waylivra nos parâmetros lipídicos Em doentes com SQF no estudo clínico de Fase 3 APPROACH, Waylivra reduziu os níveis de triglicéridos em jejum, colesterol total, colesterol não-HDL, apoC-III, apoB-48 e triglicéridos nas quilomicra e aumentou o LDL-C, o HDL-C e a apoB (ver tabela 3).

Tabela 3: Valor inicial e alteração percentual médios dos parâmetros lipídicos desde o início do tratamento até ao 3.º mês

Volanesorseno Parâmetro lipídico (g/l Placebo 285 mg para apoC-III, apoB e (N = 33) (N = 33) apoB-48; mmol/l para Alteração Alteração colesterol e triglicéridos) Valor inicial Valor inicial percentual percentual Triglicéridos 24,3 +24% 25,6 -72% Colesterol total 7,3 +13% 7,6 -39% LDL-C 0,72 +7% 0,73 +139% HDL-C 0,43 +5% 0,44 +45% Não HDL-C 6,9 +14% 7,1 -45% ApoC-III 0,29 +6% 0,31 -84% ApoB 0,69 +2% 0,65 +20% ApoB-48 0,09 +16% 0,11 -75% Triglicéridos nas 20 +38% 22 -77% quilomicra

Eletrofisiologia cardíaca Numa concentração do fármaco 4,1 vezes superior ao pico das concentrações plasmáticas do fármaco (Cmáx) da dose máxima recomendada (injeção subcutânea de 285 mg), o volanesorseno não prolongou o intervalo de QT corrigido para a frequência cardíaca (QTc).

Eficácia e segurança clínicas

Estudo APPROACH em doentes com SQF O estudo APPROACH é um estudo clínico multicêntrico, aleatorizado e em dupla ocultação, controlado por placebo e com 52 semanas de duração realizado em 66 doentes com SQF para avaliação da administração de 285 mg de volanesorseno como injeção subcutânea (33 tratados com volanesorseno e 33 com placebo). Os principais critérios de inclusão foram o diagnóstico de SQF (hiperlipoproteinemia tipo 1) em combinação com antecedentes de quilomicronemia evidenciada por documentação de soro lactescente ou medição de TG em jejum ≥ 880 mg/dl. Para o diagnóstico de SQF foi exigida documentação de pelo menos um dos seguintes pontos: a) homozigótico, heterozigótico composto ou heterozigótico duplo confirmados para mutações de perda de função conhecida nos genes causadores da doença tipo 1 (como LPL, APOC2, GPIHBP1 ou LMF1) b) atividade da LPL plasmática pós-heparina ≤ 20% do normal. Os doentes que tomaram Glybera nos 2 anos anteriores ao rastreio foram excluídos do estudo.

Dos 33 doentes no grupo de volanesorseno, 19 completaram 12 meses de tratamento do estudo. Treze destes doentes tiveram ajuste/pausa da dose no estudo. Dos 13, 5 tiveram uma pausa, 5 tiveram um ajuste da dose e 3 tiveram pausa e ajuste da dose.

A idade média foi de 46 anos (intervalo dos 20 aos 75 anos; 5 doentes tinham idade ≥ 65 anos); 45% eram homens; 80% eram de raça caucasiana, 17% eram asiáticos e 3% eram de outras raças. O índice de massa corporal médio era de 25 kg/m2. Foram descritos antecedentes de pancreatite aguda documentada em 76% dos doentes e de diabetes em 15% dos doentes; 21% dos doentes tinham antecedentes registados de lipemia retinalis e 23% de xantomas eruptivos. A idade mediana no diagnóstico foi de 27 anos, sendo que 23% demonstraram não ter mutação genética de SQF conhecida.

No momento da entrada no estudo, 55% dos doentes estavam a tomar terapêuticas hipolipemiantes (48% com fibratos, 29% com óleos de peixe e 20% com inibidores de redutase HMG-CoA), 27% estavam a ser tratados com medicamentos analgésicos, 20% estavam medicados com inibidores da agregação plaquetária e 14% estavam a tomar suplementos nutricionais. As terapêuticas

hipolipemiantes de fundo permaneceram consistentes ao longo do estudo. Nas 4 semanas anteriores à triagem ou durante o estudo, os doentes não puderam receber aférese plasmática; 11% dos doentes tinham recebido previamente terapêutica genética para deficiência da lipoproteína lipase (ou seja, alipogene tiparvovec), em média 8 anos antes de iniciarem este estudo. Após um período inicial de dieta durante 6 semanas, o nível médio de triglicéridos em jejum no início do estudo foi de 2209 mg/dl (25,0 mmol/l). O cumprimento da dieta e da restrição alcoólica foi reforçado através de sessões de aconselhamento periódicas durante o estudo.

Numa análise post-hoc, Waylivra levou a uma redução estatisticamente significativa dos níveis de triglicéridos em comparação com o placebo no parâmetro de avaliação primário da eficácia, definido como a alteração percentual desde o início do estudo até ao 3.º mês nos triglicéridos em jejum, além de uma incidência mais baixa de pancreatite ao longo do período de tratamento de 52 semanas (tabela 4).

No parâmetro de avaliação primário da eficácia, a diferença de tratamento entre o volanesorseno e o placebo na alteração percentual do valor médio de triglicéridos em jejum foi de -94% (IC de 95%: - 122%, -67%; p ˂ 0,0001), com diminuição de -77% desde o início do estudo (IC de 95%: -97, -56) em doentes medicados com volanesorseno e um aumento de 18% desde o início do estudo (IC de 95%: - 4, 39) em doentes medicados com placebo (tabela 4).

Tabela 4: Alteração média desde o início do tratamento nos triglicéridos em jejum no estudo de fase 3 controlado por placebo em doentes com SQF no 3.º mês (APPROACH)

Placebo Volanesorseno 285 mg Diferença relativa na (N = 33) (N = 33) alteração vs. placebo Alteração percentual média dos mínimos +18% (-4, 39) -77% (-97, -56) -94%* (-122, -67) quadrados (IC de 95%) Alteração absoluta média dos -1 712 (-2 094, -1 330) -1 804 (-2 306, -1 302) mínimos +92 (-301, +486) mg/dl mg/dl mg/dl quadrados (IC de +1 (-3, +5) mmol/l -19 (-24, -15) mmol/l -20 (-26, -15) mmol/l 95%) mg/dl ou mmol/l *valor “p” < 0,0001 (parâmetro de avaliação primário da eficácia) Diferença = média dos mínimos quadrados de [alteração percentual de volanesorseno – alteração percentual de placebo] (modelo ANCOVA)

O início da redução foi rápido com separação do placebo observada tão cedo quanto as 4 semanas, tendo a resposta máxima sido observada às 12 semanas, com uma redução dos triglicéridos clínica e estatisticamente significativa mantida ao longo das 52 semanas (Figura 1). A alteração percentual média dos triglicéridos em jejum foi significativamente diferente entre os grupos de volanesorseno e placebo aos 3, 6 e 12 meses; o grupo de volanesorseno incluiu doentes que não concluíram a administração posológica, mas que regressaram para avaliações durante o estudo de 52 semanas. Não se observaram diferenças significativas no efeito do tratamento nos fatores de estratificação acerca da presença ou ausência simultânea de ácidos gordos omega-3 ou fibratos.

Figura 1: Alteração percentual da média dos mínimos quadrados nos triglicéridos em jejum no estudo de fase 3 em doentes com SQF (APPROACH)

Alteração percentual desde o início do tratamento nos triglicéridos em jejum: subconjunto de doentes sem parâmetros de avaliação em falta, conjunto de análise completo 18% 20%

10% Alteração percentual da média dos mínimos quadrados desde o início do tratamento

0%

-10% Placebo Waylivra -20%

-30%

-40%

-50%

-60%

-70% -77% -80% 0 2 4 6 8 10 12 Mês

É apresentada a alteração percentual da média dos mínimos quadrados desde o início do estudo em triglicéridos em jejum com base nos dados observados. Diferença = média dos mínimos quadrados de [alteração percentual de volanesorseno – alteração percentual de placebo] (modelo ANCOVA) Valor “p” do modelo ANCOVA < 0,0001 no 3.º mês (parâmetro de avaliação primário da eficácia), 6.º mês e 12.º mês

Os resultados adicionais de eficácia para alterações nos triglicéridos são apresentados na tabela 5. A maioria dos doentes medicados com volanesorseno apresentou redução clinicamente significativa dos triglicéridos.

Tabela 5: Resultados adicionais para alterações dos triglicéridos no estudo APPROACH (parâmetro de avaliação primário no 3.º mês)

Placebo Volanesorseno 285 mg Parâmetro no 3.º mêsa (N = 31) (N = 30) Percentagem de doentesb com 10% 77% triglicéridos plasmáticos em jejum < 750 mg/dl (8,5 mmol/l)* Percentagem de doentesc com 9% 88% redução ≥ 40% dos triglicéridos em jejum** a O parâmetro de avaliação do 3.º mês foi definido como a média das avaliações em jejum da 12.ª semana (78.º dia) e da 13.ª semana (85.º dia). Se havia 1 consulta em falta, foi utilizada outra consulta como parâmetro de avaliação. b O denominador para o cálculo da percentagem foi o número total de doentes em FAS com valores iniciais de triglicéridos em jejum ≥ 750 mg/dl (ou 8,5 mmol/l) em cada grupo de tratamento. c O denominador para o cálculo da percentagem foi o número total de doentes em cada grupo de tratamento. * Valor “p” = 0,0001 **Valor “p” < 0,0001 Os valores “P” do modelo de regressão logística com tratamento, presença de pancreatite e presença de ácidos gordos omega-3 e/ou fibratos como fatores e triglicéridos iniciais em jejum transformados em logaritmo como covariável.

No estudo APPROACH, a incidência numérica de pancreatite em doentes tratados com volanesorseno foi inferior quando comparada com a do placebo (3 doentes, 4 acontecimentos em 33 doentes no grupo de placebo vs. 1 doente, 1 acontecimento no em 33 doentes no grupo de volanesorseno).

Uma análise de doentes com antecedentes de acontecimentos de pancreatite recorrentes ( ≥ 2 acontecimentos nos últimos 5 anos antes do 1.º dia do estudo) demonstrou uma redução significativa nos ataques de pancreatite nos doentes tratados com volanesorseno em comparação com os doentes tratados com placebo (p = 0,0242). No grupo de volanesorseno, dos 7 doentes que tinham tido 24 ataques de pancreatite adjudicados nos últimos 5 anos, nenhum deles apresentou um ataque de pancreatite durante o período de tratamento de 52 semanas. No grupo de placebo, dos 4 doentes que tinham tido 17 ataques de pancreatite adjudicados nos últimos 5 anos, 3 doentes apresentaram 4 ataques de pancreatite durante o período de tratamento de 52 semanas.

Estudo de extensão aberto em doentes com SQF

O estudo CS7 é um estudo de Fase 3 de extensão multicêntrico aberto concebido para avaliar a segurança e a eficácia da dosagem e a extensão da dosagem com volanesorseno em doentes com SQF. Todos os doentes incluídos tinham participado no estudo APPROACH, no estudo CS16 ou eram novos doentes com SQF que tinham concluído as avaliações de qualificação antes de receberem 285 mg de volanesorseno uma vez por semana ou uma frequência reduzida relativa às razões de segurança e tolerabilidade determinadas no seu estudo indicador. Um total de 68 doentes foi tratado neste estudo, incluindo 51 doentes que nunca tinham recebido tratamento (“naïve”), 14 doentes que tinham recebido volanesorseno no estudo CS6 e 3 doentes que tinham recebido volanesorseno no estudo CS16. Cinquenta doentes tinham tido uma suspensão da dose, 45 tinham tido um ajuste da dose e 41 tinham tido ambas as situações.

Os dados do estudo CS7 são fornecidos na tabela 6. A alteração percentual nos TG em jejum desde o valor inicial no estudo indicador até ao 3.º mês do estudo aberto para os doentes dos grupos APPROACH- e CS16-volanesorseno foi de -49,2% e -64,9%, respetivamente. A alteração percentual nos TG em jejum desde o valor inicial no estudo indicador até ao 6.º, 12.º e 24.º meses do estudo aberto para os doentes do grupo APPROACH-volanesorseno foi de -54,8%, -35,1% e 50,2%, respetivamente.

Tabela 6: Resumo dos triglicéridos em jejum (média [DP, EPM], mg/dl) ao longo do tempo no estudo CS7 (N=68) Momento Grupo nunca tratado APPROACH-volanesorseno CS16-volanesorseno de (“naïve”) (valor inicial do estudo (valor inicial do estudo avaliação (valor inicial do estudo indicadora, N = 14) indicadora, N = 3) abertoa, N = 51) Alteração Alteração Alteração Valor percentual percentual Valor percentual observa desde o Valor desde o observ desde o n do início n observado início n ado início Início do 2341 2641 2288 estudoa 51 (1193, - 14 (1228, - 3 (1524, - 167) 328) 880) 3.º mês 804 855 -59,8 1266 (812, -49,2 (34,8, -64,9 (9,1, 47 (564, 14 3 (651, (37,0, 5,4) 217) 9,3) 5,3) 82) 376) 6.º mês 1032 1215 -43,0 -45,5 1248 (927, -54,8 (23,8, 49 (695, 13 3 (610, (19,7, (42,9, 6,1) 257) 6,6) 99) 352) 11,4)

12.º mês 1332 1670 1351 -41,6 -36,3 -35,1 (45,6, 45 (962, 12 (1198, 3 (929, (36,3, (44,2, 6,6) 13,2) 143) 346) 536) 21,0) 15.º mês 1328 1886 1422 -35,6 -26,5 (57,4, 3,4 (23,3, 34 (976, 10 (1219, 2 (190, (48,1, 8,2) 18,1) 16,5) 167) 386) 135) 18.º mês 1367 1713 1170 -24,0 -37,5 -38,4 (32,2, 27 (938, 7 (1122, 2 (843, (31,9, (45,6, 8,8) 12,2) 181) 424) 596) 22,6) 24.º mês 1331 -40,5 1826 1198 -26,3 -50,2 (32,2, 21 (873, (47,4, 5 (1743, 2 (1177, (56,0, 14,4) 190) 10,3) 780) 832) 39,6) a Os valores iniciais para o grupo nunca tratado (“naïve”) foram retirados do estudo CS7 aberto e o valor inicial para os grupos de APPROACH-volanesorseno e CS16-volanesorseno foram retirados do respetivo estudo principal.

População idosa

Os estudos clínicos incluíram 4 doentes com SQF com 65 anos de idade tratados com volanesorseno em estudos de controlo aleatorizados (estudo CS2 de fase II, 1 doente; estudo APPROACH, 3 doentes) e 6 doentes com idade igual ou superior a 65 anos no estudo de extensão aberto (CS7). Não foram observadas diferenças globais na segurança ou na eficácia entre estes doentes e doentes mais jovens, contudo, os dados nesta subpopulação são limitados.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos aprovou a obrigação de submissão dos resultados de estudos com volanesorseno em um ou mais subconjuntos da população pediátrica no tratamento de síndrome de quilomicronemia familiar (ver secção 4.2 para informações sobre a utilização pediátrica).

Foi concedida a este medicamento uma «Autorização de Introdução no Mercado condicional». Isto significa que se aguarda evidência adicional sobre este medicamento. A Agência Europeia de Medicamentos procederá, pelo menos anualmente, à análise da nova informação sobre este medicamento e, se necessário, à atualização deste RCM.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após a injeção subcutânea, o pico das concentrações plasmáticas de volanesorseno é tipicamente atingido em 2 a 4 horas. A biodisponibilidade absoluta de volanesorseno após uma administração subcutânea única é de aproximadamente 80% (mais provavelmente superior porque foi utilizada uma AUC de 0 a 24 horas e o volanesorseno tem uma semivida > 2 semanas).

Após uma dose de 285 mg uma vez por semana em doentes com SQF, a média geométrica estimada (% de coeficiente de variação da média geométrica) da Cmáx estacionária é de 8,92 µg/ml (35%), a AUC0-168h é de 136 µg*h/ml (38%) e a Cmín é de 127 ng/ml (58%) em doentes que permaneçam negativos para anticorpos antifármaco. Um regime posológico alternativo de 285 mg de volanesorseno a cada duas semanas resulta numa Cmín,ss de aproximadamente 58,0 ng/ml com Cmáx e AUC similares quando comparadas com o regime posológico de uma vez por semana.

Distribuição

O volanesorseno foi rápida e largamente distribuído para os tecidos após administração subcutânea ou intravenosa em todas as espécies avaliadas. O volume de distribuição estacionário (Vss) estimado em

doentes com SQF é de 330 l. O volanesorseno está altamente ligado às proteínas plasmáticas humanas (> 98%) e a ligação é independente da concentração.

Estudos in vitro demonstram que o volanesorseno não é um substrato nem inibidor da glicoproteína-P (P-gp), proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP), polipéptidos de transporte de aniões orgânicos (OATP1B1, OATP1B3), bomba de exportação de sais biliares (BSEP), transportadores de catiões orgânicos (OCT1, OCT2) ou transportadores de aniões orgânicos (OAT1, OAT3).

Biotransformação

O volanesorseno não é um substrato para o metabolismo da CYP e é metabolizado nos tecidos por endonucleases, originando oligonucleótidos mais curtos que servem depois de substrato para o metabolismo adicional por exonucleases. O volanesorseno inalterado é o componente circulante predominante.

Estudos in vitro indicam que o volanesorseno não é um inibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4 nem indutor de CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4.

Eliminação

A eliminação envolve o metabolismo nos tecidos e também a excreção urinária. A recuperação urinária do fármaco-mãe no ser humano foi limitada, sendo uma dose < 3% da dose subcutânea administrada recuperada dentro de 24 horas após a administração. O fármaco-mãe e os metabolitos de cadeia curta de 5- a 7-mer corresponderam a aproximadamente 26% e 55% dos oligonucleótidos recuperados na urina, respetivamente. Após a administração subcutânea, a semivida de eliminação terminal é de aproximadamente 2 a 5 semanas.

Em animais, a eliminação de volanesorseno foi lenta e ocorreu principalmente por excreção urinária, o que reflete uma depuração plasmática rápida principalmente para os tecidos. Tanto o volanesorseno como os metabolitos de oligonucleótidos curtos (predominantemente metabolitos 7-mer [gerados a partir de 3′-deleções ou 5′-deleções]) foram identificados na urina humana.

Linearidade/não linearidade

A farmacocinética de dose única e múltipla de volanesorseno em voluntários saudáveis e em doentes com hipertrigliceridemia demonstrou que a Cmáx de volanesorseno é proporcional à dose num intervalo de 100 mg a 400 mg e que a AUC é ligeiramente mais elevada do que a proporcional à dose no mesmo intervalo de dose. O estado estacionário foi atingido aproximadamente 3 meses após o início de volanesorseno. Foi observada acumulação na Cmín (7 a 14 vezes), tendo sido observado um pequeno aumento ou nenhum aumento na Cmáx ou AUC após administração SC semanal num intervalo de dose de 200 mg a 400 mg. Foi observada alguma acumulação na AUC e Cmáx num intervalo de dose de 50 mg a 100 mg. Como a dose administrada será de 285 mg a cada duas semanas, ou de 142,5 mg semanalmente, prevê-se um pequeno aumento na Cmáx ou AUC após administração de múltiplas doses em contexto clínico.

Populações especiais

Compromisso renal Uma análise farmacocinética da população sugere que o compromisso renal ligeiro e moderado não tem efeito clinicamente relevante sobre a exposição sistémica a volanesorseno. Não estão disponíveis dados em doentes com compromisso renal grave.

Compromisso hepático A farmacocinética de volanesorseno em doentes com compromisso hepático não é conhecida.

Idade, sexo, peso e raça Baseado na análise farmacocinética da população, a idade, o peso corporal, o sexo ou a raça não têm efeito clinicamente relevante sobre a exposição ao volanesorseno. Os dados disponíveis para indivíduos com idade > 75 anos são limitados.

Formação de anticorpos antivolanesorseno que afeta a farmacocinética

A formação de anticorpos de ligação ao volanesorseno pareceu aumentar a Cmín total de 2 para 19 vezes.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico, toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.

Foram observadas reduções da contagem de plaquetas dependentes da dose e do tempo nas contagens plaquetárias em estudos de dose repetida em macacos Cynomolgus. A diminuição foi gradual, autossustentável e não diminuiu para níveis adversos. Em macacos individuais, foi observada trombocitopenia grave no 9.º mês dos grupos tratados com o fármaco do estudo em exposições clinicamente relevantes, tendo sido igualmente observada em estudos clínicos. A diminuição da contagem de plaquetas não foi aguda e baixou até um valor inferior a 50 000 células/μl. A contagem de plaquetas recuperou após a interrupção do tratamento, mas, em alguns macacos, diminuiu novamente para um valor inferior a 50 000 células/μl depois de o tratamento ter sido retomado. Contagens de plaquetas diminuídas foram igualmente observadas em estudos de dose repetida realizados em roedores. Atualmente, não se conhece o modo de ação para a trombocitopenia observada.

Em estudos não clínicos, os níveis de volanesorseno no leite foram muito baixos em ratinhas lactantes. As concentrações no leite materno de ratinhas foram > 800 vezes inferiores às concentrações teciduais efetivas no fígado materno. Devido à fraca biodisponibilidade oral de volanesorseno, considera-se improvável que estas concentrações baixas no leite originem exposição sistémica decorrente da amamentação (ver secção 4.6).

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Hidróxido de sódio (para ajuste de pH) Ácido clorídrico (para ajuste de pH) Água para injetáveis.

6.2. Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3. Prazo de validade

5 anos.

Este medicamento pode ser retirado da refrigeração e armazenado, na embalagem original, à temperatura ambiente (abaixo de 30 °C) durante um período até 6 semanas. Neste período de 6 semanas, pode ser conservado conforme necessário entre a refrigeração e a temperatura ambiente

(até 30 °C). Este medicamento tem de ser eliminado imediatamente se não for utilizado dentro de 6 semanas depois da primeira vez em que é removido da refrigeração.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 °C–8 °C). Não congelar. Conservar na embalagem original para proteger da luz.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Seringa de vidro tipo I pré-cheia, de dose única, com tampa de borracha clorobutílica siliconizada e agulha fixa com tampa, para administrar 1,5 ml de solução.

Tamanhos de embalagem com uma seringa pré-cheia ou embalagem múltipla com 4 (4 embalagens de 1) seringas pré-cheias.

É possível que não sejam comercializadas todas as embalagens.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Este medicamento deve ser inspecionado visualmente antes da administração. A solução deve estar límpida e ser incolor a amarelada. Se a solução estiver turva ou contiver partículas visíveis, o conteúdo não pode ser injetado e o medicamento deve ser devolvido à farmácia. Utilize cada seringa pré-cheia apenas uma vez e depois coloque-a num recipiente para eliminação de perfurocortantes de acordo com as linhas de orientação comunitárias.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Akcea Therapeutics Ireland Ltd. St. James House 72 Adelaide Road, Dublin 2 D02 Y017 Irlanda

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/19/1360/001 EU/1/19/1360/002

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 03 de maio de 2019 Data da última renovação: 04 de abril de 2025

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.