Dectova

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Dectova 10 mg/ml solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml de solução contém 10 mg de zanamivir (sob a forma de hidrato).

Cada frasco para injetáveis contém 200 mg de zanamivir (sob a forma de hidrato) em 20 ml.

Excipientes com efeito conhecido

Cada frasco para injetáveis contém 3,08 mmol (70,8 mg) de sódio.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução para perfusão Límpida, incolor.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Dectova está indicado no tratamento da infeção pelo vírus influenza tipo A ou B complicada e potencialmente fatal em doentes adultos e pediátricos (com idade ≥ 6 meses) quando:

• Se conhece ou suspeita que o vírus influenza do doente é resistente a medicamentos anti-gripe que não o zanamivir, e/ou

• Outros medicamentos antivirais para o tratamento da gripe, incluindo zanamivir para inalação, não são adequados para o doente individual.

Dectova deve ser utilizado de acordo com as recomendações oficiais.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

O tratamento com Dectova deve ser iniciado o mais precocemente possível e, geralmente, nos 6 dias seguintes ao início dos sintomas de gripe (ver secção 5.1).

Adultos A dose recomendada é de 600 mg, duas vezes por dia, durante 5 a 10 dias, administrada por perfusão intravenosa.

População pediátrica Aos adolescentes, crianças e lactentes deve ser administrado um regime posológico baseado no peso durante 5 a 10 dias (Tabela 1).

Tabela 1: Regime posológico baseado no peso por idade para lactentes, crianças e adolescentes com função renal normal

Faixa etária Regime posológico baseado no Peso

6 meses a < 6 anos 14 mg/kg duas vezes por dia  6 anos a < 18 anos 12 mg/kg duas vezes por dia até uma dose máxima de 600 mg duas vezes por dia

Idosos Não é necessário ajuste da dose em função da idade.

Compromisso renal Aos adultos e crianças (com idade igual ou superior a 6 anos e peso corporal igual ou superior a 50 kg) com depuração da creatinina (CLcr) ou depuração por terapêutica de substituição renal contínua (CLCRRT) < 80 ml/min deve ser administrada uma dose inicial de 600 mg seguida de uma dose de manutenção duas vezes por dia, de acordo com a função renal (Tabela 2).

Tabela 2: Regime posológico inicial e de manutenção para adultos e crianças (com idade igual ou superior a 6 anos e peso corporal igual ou superior a 50 kg) com compromisso renal

CLcr ou CLCRRT Dose de Esquema posológico de Dose Inicial (ml/min ou ml/min/1,73m2)* manutenção manutenção

400 mg duas vezes 50 a < 80 600 mg por dia Iniciar a dose de manutenção 250 mg duas vezes 12 horas após a dose inicial 30 a < 50 600 mg por dia 150 mg duas vezes Iniciar a dose de manutenção 15 a < 30 600 mg por dia 24 horas após a dose inicial

60 mg duas vezes por Iniciar a dose de manutenção < 15 600 mg dia 48 horas após a dose inicial *Unidades CLcr ou CLCRRT em ml/min para adolescentes com idade compreendida entre os 13 anos e menos de 18 anos, ou em ml/min/1,73m2 para crianças com idade compreendida entre os 6 anos e menos de 13 anos.

Às crianças e adolescentes (com idade compreendida entre os 6 anos e menos de 18 anos com um peso corporal inferior a 50 kg) e lactentes e crianças (com idade compreendida entre os 6 meses e menos de 6 anos) com depuração da creatinina (CLcr) ou depuração por terapêutica de substituição renal contínua (CLCRRT) < 80 ml/min deve ser administrada uma dose inicial seguida de uma dose de manutenção adequada duas vezes por dia, como indicado nas Tabelas 3, 4 e 5.

Tabela 3: Regime posológico inicial e de manutenção para crianças e adolescentes (com idade compreendida entre os 6 anos e menos de 18 anos, com um peso corporal inferior a 50 kg) com compromisso renal

CLcr ou CLCRRT Dose de Esquema posológico de Dose Inicial (ml/min ou ml/min/1,73m2)* manutenção manutenção 8 mg/kg duas vezes Iniciar a dose de manutenção 50 a < 80 12 mg/kg por dia duas vezes por dia 12 horas 5 mg/kg duas vezes após a dose inicial 30 a < 50 12 mg/kg por dia Iniciar a dose de manutenção 3 mg/kg duas vezes 15 a < 30 12 mg/kg duas vezes por dia 24 horas por dia após a dose inicial Iniciar a dose de manutenção 1,2 mg/kg duas vezes < 15 12 mg/kg duas vezes por dia 48 horas por dia após a dose inicial *Unidades CLcr ou CLCRRT em ml/min para adolescentes com idade compreendida entre os 13 anos e menos de 18 anos, ou em ml/min/1,73m2 para crianças com idade compreendida entre os 6 anos e menos de 13 anos.

Tabela 4: Regime posológico inicial e de manutenção para lactentes e crianças (com idade compreendida entre os 6 meses e menos de 6 anos, com um peso corporal igual ou superior a 42,8 kg) com compromisso renal

CLcr ou CLCRRT Dose de Esquema posológico de Dose Inicial (ml/min/1,73 m2) manutenção manutenção 400 mg duas vezes Iniciar a dose de manutenção 50 a < 80 600 mg por dia duas vezes por dia 12 horas 250 mg duas vezes após a dose inicial 30 a < 50 600 mg por dia Iniciar a dose de manutenção 150 mg duas vezes 15 a < 30 600 mg duas vezes por dia 24 horas por dia após a dose inicial Iniciar a dose de manutenção 60 mg duas vezes por < 15 600 mg duas vezes por dia 48 horas dia após a dose inicial

Tabela 5: Regime posológico inicial e de manutenção para lactentes e crianças (com idade compreendida entre os 6 meses e menos de 6 anos, com um peso corporal inferior a 42,8 kg) com compromisso renal

CLcr ou CLCRRT Dose de Esquema posológico de Dose Inicial (ml/min/1,73 m2) manutenção manutenção 9,3 mg/kg duas vezes Iniciar a dose de manutenção 50 a < 80 14 mg/kg por dia duas vezes por dia 12 horas 5,8 mg/kg duas vezes após a dose inicial 30 a < 50 14 mg/kg por dia Iniciar a dose de manutenção 3,5 mg/kg duas vezes 15 a < 30 14 mg/kg duas vezes por dia 24 horas por dia após a dose inicial Iniciar a dose de manutenção 1,4 mg/kg duas vezes < 15 14 mg/kg duas vezes por dia 48 horas por dia após a dose inicial

Para doentes em hemodiálise intermitente ou diálise peritoneal intermitente, a dose deve ser administrada após a conclusão da sessão de diálise.

Para doentes a receber terapêutica de substituição renal contínua, a dose deve ser selecionada utilizando a depuração CRRT adequada (CLCRRT em ml/min).

Compromisso hepático Não é necessário ajuste da dose (ver secção 5.2).

População pediátrica A segurança e eficácia de Dectova em crianças com menos de 6 meses de idade não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Via intravenosa

Dectova é administrado por perfusão intravenosa durante 30 minutos.

Para instruções acerca da diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Compromisso renal

Zanamivir é eliminado por depuração renal, pelo que a dose de Dectova, quando administrada por via intravenosa, tem de ser reduzida em doentes com compromisso renal (ver secção 4.2). A função renal de todos os doentes tem de ser avaliada antes e regularmente durante o tratamento.

Reações de hipersensibilidade graves

Foram notificados casos de reações anafiláticas e reações cutâneas graves (incluindo eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson) com zanamivir (ver secção 4.8). Caso ocorra uma reação de hipersensibilidade durante a perfusão de Dectova, a perfusão tem de ser interrompida imediatamente e devem ser tomadas medidas adequadas.

Acontecimentos neuropsiquiátricos

A gripe pode estar associada a uma variedade de sintomas neurológicos e comportamentais. Foram notificados acontecimentos neuropsiquiátricos, incluindo convulsões, delírio, alucinação e comportamento anormal, durante a administração de zanamivir em doentes com gripe, especialmente em crianças e adolescentes. Portanto, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados relativamente a alterações comportamentais e os benefícios e riscos da continuação do tratamento devem ser cuidadosamente avaliados para cada doente (ver secção 4.8).

Resistência em doentes imunocomprometidos

A resistência emergente ao tratamento é rara com zanamivir (ver secção 5.1). A seleção de vírus influenza resistentes é mais provável de ocorrer após o tratamento com medicamentos antivirais em doentes

imunocomprometidos, incluindo o tratamento com Dectova; por isso, é importante a monitorização da resistência e considerar terapêuticas alternativas sempre que for adequado.

Limitações dos dados clínicos

A eficácia de Dectova no tratamento da infeção pelo vírus influenza tipo A ou B complicada em adultos e crianças desde os 6 meses de idade foi inferida de:

• atividade in vitro de zanamivir; • atividade clínica e virológica de zanamivir em comparação com placebo num estudo de carga (challenge) da gripe humana; • níveis de zanamivir no líquido de revestimento broncoepitelial e zanamivir sérico de um estudo de lavagem broncoalveolar; • níveis séricos de zanamivir em doentes com gripe complicada (ver secção 5.1).

Risco de infeções bacterianas

Dectova não demonstrou redução do risco de complicações bacterianas associadas à infeção por vírus influenza.

Excipientes

Este medicamento contém 70,8 mg de sódio por frasco para injetáveis, equivalente a 3,54% da ingestão diária máxima recomendada pela OMS de 2 g de sódio para um adulto.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

O potencial para interações com outros medicamentos é baixo, com base na via de eliminação conhecida de zanamivir.

Zanamivir não é um substrato, inibidor ou indutor das isoenzimas do citocromo P450 nem um substrato ou inibidor dos transportadores renais e hepáticos em concentrações clinicamente relevantes (ver secção 5.2).

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A informação sobre a utilização de zanamivir em mulheres grávidas é limitada. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

Os estudos reprodutivos realizados em ratos e coelhos indicaram a ocorrência de transferência placentária de zanamivir e não houve indícios de teratogenicidade. Os resultados de um estudo peri- e pós-natal em ratos não mostraram disfunção clinicamente significativa do desenvolvimento das crias. Contudo, não existe informação sobre a transferência placentária no ser humano.

Uma vez que a experiência é limitada, a utilização de Dectova durante a gravidez apenas deve ser considerada se o possível benefício para a doente for superior a qualquer possível risco para o feto.

Amamentação

Desconhece-se se zanamivir é excretado no leite humano. Em ratos, zanamivir mostrou ser secretado no leite em pequenas quantidades.

Uma vez que a experiência é limitada, a utilização de zanamivir em mulheres a amamentar deve ser considerada apenas se o possível benefício para a mãe for superior a qualquer possível risco para a criança.

Fertilidade

Os estudos em animais não indicam efeitos clinicamente significativos de zanamivir na fertilidade masculina ou feminina.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de zanamivir sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

O perfil de segurança de zanamivir baseia-se principalmente em dados de um único estudo de Fase II e um único estudo de Fase III, suportado por estudos de Fase I, por um programa de uso compassivo e por reações adversas medicamentosas notificadas para zanamivir por via inalatória. A frequência de reações adversas baseia-se no número de notificações na população adulta que recebeu zanamivir 600 mg duas vezes por dia por via intravenosa nos estudos de Fase II e Fase III. As reações adversas estão listadas por classes de sistemas de órgãos MedDRA.

As reações adversas mais frequentemente notificadas consideradas possivelmente ou provavelmente relacionadas com zanamivir são alanina aminotransferase aumentada (2%), aspartato aminotransferase aumentada (1%), lesão hepatocelular (1%), diarreia (1%) e erupção cutânea (1%). A reação adversa grave mais importante foi lesão hepatocelular, observada em dois doentes (<1%).

Lista tabelada de reações adversas

A frequência das reações adversas é definida utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 a <1/10); pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100); raros (≥1/10 000 a <1/1000); muito raros (<1/10 000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Classe de Sistemas de Órgãos Reações adversas Frequência Doenças do sistema imunitário edema orofaríngeo desconhecido edema facial reações anafiláticas/anafilactoides

Perturbações do foro psiquiátrico comportamento anormal desconhecido alucinações delírio

Doenças do sistema nervoso convulsões desconhecido depressão da consciência

Doenças gastrointestinais diarreia frequentes

Afeções hepatobiliares alanina aminotransferase (ALT) e/ou da frequentes aspartato aminotransferase (AST) aumentadas lesão hepatocelular

fosfatase alcalina aumentada pouco frequentes

Afeções dos tecidos cutâneos e erupção cutânea frequentes subcutâneos urticária pouco frequentes

eritema multiforme desconhecido síndrome de Stevens-Johnson necrólise epidérmica tóxica

População pediátrica

O perfil de reações adversas na população pediátrica baseia-se em 71 doentes com idade ≥ 6 meses a < 18 anos no estudo de Fase II. De um modo geral, o perfil de segurança nos doentes pediátricos foi semelhante ao observado nos adultos nos estudos clínicos.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

A experiência de sobredosagem com a administração de Dectova é limitada. Não existe antídoto específico para tratar uma sobredosagem deste medicamento. O tratamento de uma sobredosagem deve consistir em medidas gerais de suporte, incluindo a monitorização dos sinais vitais e a observação do estado clínico do doente. Zanamivir é eliminado por excreção renal e é expectável que seja removido por hemodiálise.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antivíricos para utilização sistémica, inibidores da neuraminidase Código ATC: J05AH01

Mecanismo de ação

Zanamivir é um inibidor da neuraminidase do vírus influenza, uma enzima que liberta partículas víricas da membrana plasmática de células infetadas e promove a disseminação de vírus no trato respiratório.

Atividade in vitro

A inibição da neuraminidase ocorreu em concentrações muito baixas de zanamivir in vitro, com valores inibitórios medianos (CI50) de 0,33 nM a 5,77 nM contra as estirpes do vírus influenza A e B, respetivamente.

Resistência A seleção de resistência durante o tratamento com zanamivir é rara. A suscetibilidade reduzida a zanamivir está associada a mutações que resultam em alterações de aminoácidos na neuraminidase viral ou hemaglutinina viral ou ambas. Durante o tratamento com zanamivir emergiram substituições da neuraminidase que conferiram suscetibilidade reduzida a zanamivir em vírus humanos e naqueles com potencial zoonótico: E119D, E119G, I223R, R368G, G370D, N434S (A/H1N1); N294S, T325I (A/H3N2); R150K (B); R292K (A/H7N9). A substituição da neuraminidase Q136K (A/H1N1 e A/H3N2) confere resistência de alto nível a zanamivir, mas é selecionada durante a adaptação à cultura celular e não durante o tratamento.

Não é conhecido o impacto clínico da suscetibilidade reduzida a estes vírus e os efeitos de substituições específicas na suscetibilidade do vírus a zanamivir podem estar dependentes da estirpe.

Resistência cruzada Foi observada resistência cruzada entre zanamivir e oseltamivir ou peramivir em ensaios de inibição da neuraminidase. Várias substituições de aminoácidos da neuraminidase que surgem durante o tratamento com oseltamivir ou peramivir resultam em suscetibilidade reduzida a zanamivir. O impacto clínico das substituições associadas à suscetibilidade reduzida a zanamivir e outros inibidores da neuraminidase é variável e pode ser dependente da estirpe.

A substituição H275Y é a substituição de resistência à neuraminidase mais frequente e está associada à suscetibilidade reduzida a peramivir e a oseltamivir. Esta substituição não tem efeito sobre o zanamivir; por conseguinte, os vírus com a substituição H275Y mantêm a total suscetibilidade a zanamivir.

Eficácia clínica

Estudo de carga (challenge) no ser humano Foi realizado um estudo com aleatorização, em dupla ocultação, para examinar a eficácia e a atividade profilática antivírica de zanamivir 600 mg em dose repetida de 12 em 12 horas, por via intravenosa, em comparação com placebo em voluntários saudáveis do sexo masculino contra infeção por inoculação com o vírus influenza A/Texas/91 (H1N1). Zanamivir teve um efeito profilático significativo contra uma carga experimental com o vírus influenza A, conforme demonstrado pela taxa de infeção baixa (14% vs. 100% de serologia positiva no grupo placebo, p <0,005), pelo vírus isolado por cultura viral (0% vs. 100% no grupo placebo, p <0,005), bem como pela redução da febre (14% vs. 88% no grupo placebo, p <0,05), de doença do trato respiratório superior (0% versus 100% no grupo placebo, p<0,005) e dos índices totais de sintomas (1 vs. 44 de pontuação mediana no grupo placebo, p<0,001).

Estudo de lavagem broncoalveolar Foi realizado um estudo aberto, de Fase I para avaliar a farmacocinética sérica e respiratória inferior após a administração de zanamivir intravenoso e inalado em adultos saudáveis utilizando líquido de lavagem broncoalveolar. A dose de 600 mg administrada por via intravenosa obteve uma melhor aproximação às concentrações de líquido do revestimento epitelial atingidas pela dose aprovada de 10 mg de zanamivir pó para inalação, que demonstrou eficácia em estudos clínicos de grande dimensão na gripe não complicada.

Estudo de Fase III em doentes com gripe complicada Foi realizado um estudo de Fase III, em dupla ocultação para avaliar a eficácia, a atividade antivírica e a segurança de zanamivir 600 mg duas vezes por dia, administrado por via intravenosa, em comparação com oseltamivir por via oral 75 mg duas vezes por dia e zanamivir por via intravenosa 300 mg duas vezes por dia em doentes hospitalizados (> 16 anos de idade) com gripe. A idade média dos doentes foi de 57 anos e 35% (218/615) dos doentes tinham ≥ 65 anos, dos quais 17% (n=103) tinham 65 a <75 anos; 14% (n=84) tinham 75 a <85 anos e 5% (n=31) tinham ≥ 85 anos. Os doentes foram estratificados na aleatorização com base no tempo desde o início dos sintomas até ao início do tratamento (≤ 4 dias e 5 a 6 dias). Os doentes elegíveis não podiam ter tido > 3 dias de tratamento antivírico prévio. O ciclo de tratamento inicial de 5 dias podia ser alargado até 5 dias adicionais, caso os sintomas clínicos ou as características do doente justificassem tratamento adicional. O objetivo de eficácia primário foi o tempo até à resposta clínica (TTCR); a resposta clínica foi definida como um compósito de estabilização de sinais vitais (temperatura, saturação de oxigénio, estado respiratório, frequência cardíaca e tensão arterial sistólica) ou alta hospitalar. A análise primária foi realizada na população influenza-positiva (IPP) composta por 488 doentes. O estudo não atingiu o seu objetivo primário pré-especificado de demonstrar superioridade de zanamivir 600 mg em relação a oseltamivir por via oral ou a zanamivir 300 mg no TTCR. Não houve diferenças significativas no TTCR nas comparações de tratamento na IPP em geral ou em dois subgrupos predefinidos (Tabela 6).

Tabela 6: Comparações estatísticas do TTCR entre o grupo de zanamivir 600 mg e cada um dos outros grupos (IPP)

Zanamivir Zanamivir Oseltamivir solução solução 75 mg para para perfusão perfusão 300 mg 600 mg População Influenza-Positiva, N 163 162 163 TTCR mediano, dias 5,87 5,14 5,63 Mediana da diferença entre tratamentos, dias (IC 95%) -0,73 (-1,79, 0,75) -0,48 (-2,11, 0,97) Valor de p do teste de Wilcoxon bilateral 0,25 0,39 Subgrupo de Unidade de Cuidados Intensivos/Ventilação 68 54 68 Mecânica, N TTCR mediano, dias 11,26 12,79 14,58 Mediana da diferença entre tratamentos, dias (IC 95%) 1,53 (-4,29, 8,34) -1,79 (-11,1, 6,92) Valor de p do teste de Wilcoxon bilateral 0,87 0,51 Subgrupo com início de sintomas ≤ 4 dias, N 127 131 121 TTCR mediano, dias 5,63 4,80 4,80 Mediana da diferença entre tratamentos, dias (IC 95%) -0,83 (-1,98, 0,56) 0,00 (-1,05, 0,97) Valor de p do teste de Wilcoxon bilateral 0,09 0,82

Foi concedida a este medicamento uma “Autorização de Introdução no Mercado em circunstâncias excecionais”. Isto significa que não foi possível obter informação completa sobre este medicamento por razões científicas. A Agência Europeia de Medicamentos procederá à análise de qualquer nova informação que possa estar disponível anualmente sobre o medicamento e, se necessário, à atualização deste RCM.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Dectova em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento e prevenção da gripe (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética sérica de zanamivir administrado por via intravenosa foi estudada em voluntários saudáveis em que foram administradas doses únicas crescentes de 1 a 1 200 mg e doses repetidas de 600 mg duas vezes por dia, durante 5 dias. Aos doentes hospitalizados com gripe foram também administradas 300 mg ou 600 mg duas vezes por dia, durante 5 a 10 dias.

A proporcionalidade com a dose foi observada na Cmax e AUC de zanamivir e não houve evidência de acumulação sérica de zanamivir após doses intravenosas repetidas até 600 mg.

Distribuição

A ligação de zanamivir às proteínas plasmáticas é muito baixa (menos de 10%). O volume de distribuição de zanamivir em adultos é de, aproximadamente, 16 litros, o que se aproxima do volume de água extracelular.

Após a administração de zanamivir solução para perfusão duas vezes por dia, as concentrações no líquido do revestimento epitelial pulmonar eram 60 – 65% das concentrações séricas no tempo de amostragem correspondente 12 horas após a dosagem. Depois da administração de 600 mg de zanamivir solução para perfusão duas vezes por dia, as concentrações mínimas medianas no líquido do revestimento epitelial variaram entre 419 ng/ml e 584 ng/ml e eram 47 – 66% das presentes na amostra broncoalveolar inicial após a administração por via oral de zanamivir pó para inalação 10 mg duas vezes por dia.

Estudos in vitro indicam que zanamivir não é um inibidor ou substrato da Proteína Resistente ao Cancro da Mama (BCRP), da glicoproteína-P, da proteína de Extrusão de Múltiplos Fármacos e Toxinas (MATE)1, MATE2-K, do Transportador de Anião Orgânico (OAT)1, OAT3, Polipéptido de Transporte do Anião Orgânico (OATP)1B1, transportadores de OATP1B3 e Transportador de Catiões Orgânicos (OCT) 2.

Biotransformação

Não há evidência de que zanamivir seja metabolizado.

Zanamivir não é um inibidor das enzimas CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 do citocromo P450 (CYP). Zanamivir não é um indutor do CYP1A2 e 2B6 e, embora tenha sido observada indução do CYP3A4 in vitro 50 vezes mais elevada do que as concentrações clinicamente relevantes, não é esperada qualquer interação com substratos do CYP3A4 com base na modelação farmacocinética de base fisiológica.

Eliminação

Zanamivir é eliminado inalterado na urina por filtração glomerular. Em adultos com função renal normal, a semivida de eliminação é de, aproximadamente, 2-3 horas.

Idosos

A farmacocinética nos indivíduos idosos foi semelhante à dos indivíduos adultos. Na análise farmacocinética populacional, a idade não teve qualquer efeito significativo na farmacocinética de zanamivir.

População pediátrica

A farmacocinética de zanamivir após uma dose intravenosa de 14 mg/kg duas vezes por dia para doentes pediátricos entre os 6 meses e < 6 anos e de 12 mg/kg para os doentes entre os 6 anos e < 18 anos foi semelhante à observada em adultos a quem foi administrado 600 mg duas vezes por dia por via intravenosa. A farmacocinética de zanamivir em indivíduos de 6 meses a < 18 anos de idade (dose padrão administrada de 12 mg/kg, 14 mg/kg ou 600 mg consoante a idade e o peso corporal) e em indivíduos adultos (dose padrão administrada de 600 mg) foi semelhante (Tabela 7).

Tabela 7: Parâmetros farmacocinéticos em indivíduos em idade pediátrica e adultos

Grupo Dose N Cmax AUC(0-) Cmin T1/2 Etário (g/ml) (g.h/ml) (g/ml) (h) GM %CV GM %CV GM Intervalo GM %CV 6 meses - 14 7 36,2 21 75,3 23 N/D N/D 1,84 19 <1 ano mg/kg 1 - <2 14 6 37,8 24 72,4 14 0,305 N/D 2,49 118 anos mg/kg 2 - <6 14 12 41,5 23 80,3 38 0,277 0,133 – 0,984 1,60 34 anos mg/kg 6 - <13 12 16 44,2 47 107 41 0,564 0,111 – 2,31 2,57 55 anos mg/kg 13 - <18 600 13 34,5 27 91,1 27 0,211 0,104 – 0,428 2,06 47 anos mg >18 anos 600 67 32,8 34 82,9 36 0,82 0,1 - 11,4 2,39 31 mg %CV = coeficiente de variação em percentagem, GM = Média Geométrica, N/D = Não disponível

Compromisso renal

O tempo de semivida sérica de zanamivir aumenta para aproximadamente 12-20 horas em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min). Dectova não foi estudado em doentes com doença renal em fase terminal.

Os dados sobre a exposição a zanamivir durante terapêutica de substituição renal contínua concomitante são limitados e muito limitados com diálise.

Compromisso hepático

Zanamivir não é metabolizado, por isso não é expectável qualquer efeito do compromisso hepático.

Raça

Estudos farmacocinéticos em indivíduos tailandeses, chineses e japoneses saudáveis não identificaram quaisquer diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética de zanamivir nestas populações em comparação com caucasianos.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico, toxicidade reprodutiva e desenvolvimento, à exceção de um estudo de desenvolvimento embriofetal em ratos (administração subcutânea). No estudo embriofetal em ratos, houve um aumento nas taxas de incidência de uma variedade de alterações esqueléticas e viscerais menores, a maioria das quais permaneceu dentro das taxas base de ocorrência histórica na estirpe estudada.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Cloreto de sódio Água para preparações injetáveis

6.2. Incompatibilidades

Dectova não pode ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.

Dectova não deve ser administrado simultaneamente com outros medicamentos intravenosos ou preparado em soluções contendo glucose ou outros eletrólitos (ver secção 6.6).

6.3. Prazo de validade

Frasco para injetáveis antes da abertura

5 anos.

Após diluição

Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, os prazos de validade em utilização e as condições antes da utilização são da

responsabilidade do utilizador e não devem normalmente ultrapassar as 24 horas a 2ºC – 8ºC, exceto quando a diluição tenha sido efetuada em condições assépticas controladas e validadas.

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação. Condições de conservação do medicamento após diluição, ver secção 6.3.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injetáveis transparente (vidro tipo I) de 26 ml com uma rolha (borracha de clorobutilo revestida), selo de segurança (alumínio) e uma tampa flip-off de plástico.

Tamanho da embalagem: 1 frasco para injetáveis.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Preparação de Dectova

• O volume de Dectova e o volume total para perfusão irão depender da idade, peso e função renal do doente (ver secção 4.2). • A dose pode ser perfundida conforme é fornecida ou diluída em solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) até qualquer concentração igual ou superior a 0,2 mg/ml. • Cada frasco para injetáveis destina-se apenas a utilização única; depois de o selo ser quebrado, o volume remanescente tem de ser eliminado.

Como preparar a perfusão para administração intravenosa:

• Utilizar técnicas assépticas ao longo de toda a preparação da dose. • Calcular a dose e o volume necessários de Dectova. • Determinar o volume de solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) a ser utilizado na perfusão. • Utilizando uma agulha e seringa estéreis, retirar e eliminar um volume de solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) (igual ao volume de Dectova) do saco de perfusão. • Os sacos de perfusão podem ter um excedente de solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) incluído – este também pode ser retirado se for considerado necessário. • Utilizando uma agulha e seringa estéreis, retirar o volume de Dectova do(s) frasco(s) para injetáveis e adicionar ao saco de perfusão. • Eliminar qualquer porção não utilizada do frasco para injetáveis. • O saco de perfusão deve ser cuidadosamente manuseado para garantir que está completamente misturado. • Se refrigerado, o saco de perfusão deve ser retirado do frigorífico e a sua temperatura elevada até à temperatura ambiente antes de ser utilizado.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irlanda D24 YK11

8. NÚMEROS(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/18/1349/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 26 de abril de 2019 Data da última renovação: 05 de janeiro de 2024

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu