Zonisamida Generis MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Zonisamida Generis 25 mg cápsulas Zonisamida Generis 50 mg cápsulas Zonisamida Generis 100 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Zonisamida Generis 25 mg cápsulas Cada cápsula contém 25 mg de zonisamida.

Zonisamida Generis 50 mg cápsulas Cada cápsula contém 50 mg de zonisamida.

Zonisamida Generis 100 mg cápsulas Cada cápsula contém 100 mg de zonisamida.

Excipientes: Cada cápsula de 50 mg contém 0,0045 mg de azul brilhante FCF (E133), 0,0057 mg amarelo sunset (E110) e 0,0024 mg vermelho allura ac (E129).

Cada cápsula de 100 mg contém 0,0009 amarelo sunset (E110) e 0,1426 mg vermelho allura ac (E129).

Excipiente com efeito conhecido: Cada cápsula de 25 mg contém 1 mg hidroxiestearato de macrogolglicerilo Cada cápsula de 50 mg contém 2 mg hidroxiestearato de macrogolglicerilo Cada cápsula de 100 mg contém 4 mg hidroxiestearato de macrogolglicerilo

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula

Zonisamida Generis 25 mg cápsulas: [Dimensões: cerca de 14,4 mm] Cabeça branca a esbranquiçada opaca e corpo branco a esbranquiçado opaco. Cápsulas de gelatina tamanho '4', impressas com 'ZN' na cabeça e '25' no corpo, preenchidas com pó branco a esbranquiçado.

Zonisamida Generis 50 mg cápsulas: [Dimensões: cerca de 15,8 mm] Cabeça cinza opaco e corpo branco a esbranquiçado opaco. Cápsulas de gelatina tamanho '3', impressas com 'ZN' na cabeça e '50' no corpo, preenchidas com pó branco a esbranquiçado.

Zonisamida Generis 100 mg cápsulas: [Dimensões: cerca de 19,3 mm] Cabeça vermelha opaco e corpo branco a esbranquiçado opaco. Cápsulas de gelatina tamanho '1', impressas com 'ZN' na cabeça e '100' no corpo, preenchidas com pó branco a esbranquiçado.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Zonisamida Generis está indicado como: • monoterapia no tratamento de crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária, em doentes adultos com diagnóstico recente de epilepsia (ver secção 5.1); • terapêutica adjuvante no tratamento de crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária, em adultos, adolescentes e crianças com 6 anos de idade ou mais.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia - Adultos

Aumento gradual da dose e manutenção Zonisamida pode ser tomado em monoterapia ou adicionado à terapêutica existente em adultos. A dose deve ser titulada com base no efeito clínico. As doses recomendadas para o aumento gradual e manutenção encontram-se na Tabela 1. Alguns doentes, especialmente aqueles que não estão a tomar agentes indutores da CYP3A4, podem responder a doses mais baixas.

Suspensão do tratamento Quando for necessário suspender o tratamento com Zonisamida, este deve ser retirado de forma gradual (ver secção 4.4). Em estudos clínicos com doentes adultos, foram utilizadas reduções da dose de 100 mg em intervalos semanais com o ajuste concomitante das doses dos outros medicamentos antiepiléticos (quando necessário).

Tabela 1. Adultos – aumento gradual da dose e regime de manutenção recomendados

Regime de Fase de titulação Dose de manutenção Tratamento habitual Monoterapia – Semana 1 + 2 Semana 3 + 4 Semana 5 + 6 300 mg por dia Doentes adultos com 100 mg/dia 200 mg /dia 300 mg / dia (uma vez por dia). diagnóstico recente (uma vez por (uma vez por (uma vez por Caso seja necessária uma dia) dia) dia) dose mais elevada, aumentar em intervalos de duas semanas com incrementos de 100 mg até um máximo de 500 mg. Terapêutica adjuvante Semana 1 Semana 2 Semanas 3 a 5 - com agentes indutores 50 mg/dia 100 mg /dia Aumentar em 300 a 500 mg por dia da CYP3A4 (ver secção (em duas (em duas intervalos (uma vez por dia ou em

4.5. doses doses semanais com duas doses divididas).

divididas) divididas) incrementos de 100 mg - sem agentes indutores Semana 1 + 2 Semana 3 + 4 Semana 5 a 10 da CYP3A4 ou na 50 mg/dia 100 mg / dia Aumentar em 300 a 500 mg por dia presença de (em duas (em duas intervalos (uma vez por dia ou em compromisso renal ou doses doses semanais com duas doses divididas). hepático divididas) divididas) duas incrementos Alguns doentes podem de 100 mg responder a doses mais baixas.

Recomendações posológicas gerais para Zonisamida em populações especiais de doentes

População pediátrica (com 6 anos de idade ou mais)

Aumento gradual da dose e manutenção Zonisamida deve ser adicionado à terapêutica existente em doentes pediátricos com 6 anos de idade ou mais. A dose deve ser titulada com base no efeito clínico. As doses recomendadas para o aumento gradual e manutenção encontram-se na Tabela 2. Alguns doentes, especialmente aqueles que não estão a tomar agentes indutores da CYP3A4, podem responder a doses mais baixas.

Os médicos devem chamar a atenção dos doentes pediátricos e dos seus pais/prestadores de cuidados de saúde para a Caixa de Alerta do Doente (no folheto informativo) sobre a prevenção de golpes de calor (ver secção 4.4 “População pediátrica”).

Tabela 2. População pediátrica (com 6 anos de idade ou mais) – aumento gradual da dose e regime de manutenção recomendados

Regime de Fase de titulação Dose de manutenção habitual Tratamento Terapêutica Semana 1 Semanas 2 a 8 Doentes 20 a 55 Doentes com > 55 kg de adjuvante kga de peso peso - com agentes 1 mg/kg/dia Aumento em 6 a 8 mg/kg/dia 300 - 500 mg/dia indutores (uma vez por intervalos (uma vez por dia) (uma vez por dia) da CYP3A4 dia) semanais com (ver secção 4.5) incrementos de 1 mg/kg Semana 1 + 2 Semanas ≥ 3 - sem agentes 1 mg/kg/dia Aumento em 6 a 8 mg/kg/dia 300 - 500 mg/dia indutores (uma vez por intervalos de 2 (uma vez por dia) (uma vez por dia) da CYP3A4 dia) em 2 semanas com incrementos de 1 mg/kg Nota: a. Para assegurar que se mantém uma dose terapêutica, o peso da criança deve ser monitorizado e a dose deve ser revista já que ocorrem alterações do peso até 55 kg. O regime posológico é de 6-8 mg/kg/dia até uma dose máxima de 500 mg/dia.

A segurança e eficácia de Zonisamida em crianças com menos de 6 anos de idade ou com menos de 20 kg não foram ainda estabelecidas.

Os dados de estudos clínicos em doentes com um peso corporal inferior a 20 kg são limitados. Assim, as crianças com 6 anos de idade ou mais e com um peso corporal inferior a 20 kg devem ser tratadas com precaução.

Nem sempre é possível atingir com precisão a dose calculada com as dosagens das cápsulas de Zonisamida disponíveis no mercado. Por conseguinte, nestes casos recomenda-se que a dose total de Zonisamida seja arredondada para cima ou para baixo até se atingir a dose disponível mais próxima das dosagens das cápsulas de Zonisamida disponíveis no mercado (25 mg, 50 mg e 100 mg).

Suspensão do tratamento Quando se pretende suspender o tratamento com Zonisamida Generis, este deve ser feito gradualmente (ver secção 4.4). Em estudos clínicos com doentes pediátricos, a titulação decrescente foi completada com reduções da dose em intervalos semanais com incrementos de cerca de 2 mg/kg (i. e. de acordo com o esquema da Tabela 3).

Tabela 3. População pediátrica (6 anos de idade ou mais) – esquema de titulação decrescente da dose recomendado

Peso Diminuir em intervalos semanais com incrementos de: 20 – 28 kg 25 a 50 mg/dia* 29 – 41 kg 50 a 75 mg/dia* 42 – 55 kg 100 mg/dia* > 55 kg 100 mg/dia* Nota:

* Todas as doses são uma vez por dia.

Idosos

Deve ter-se cuidado no início do tratamento em doentes idosos, uma vez que a informação existente sobre a utilização de Zonisamida nestes doentes é limitada. Os médicos prescritores devem também ter em consideração o perfil de segurança de Zonisamida (ver secção 4.8).

Doentes com compromisso renal É necessário ter-se cuidado no tratamento de doentes com compromisso renal, uma vez que a informação existente sobre a utilização de zonisamida nestes doentes é limitada, podendo ser necessária uma titulação mais lenta de Zonisamida Generis. Uma vez que a zonisamida e os seus metabolitos são excretados por via renal, o fármaco deve ser descontinuado em doentes que desenvolvam falência renal aguda ou naqueles em que se observe um aumento sustido e clinicamente significativo da creatinina sérica.

Em indivíduos com compromisso renal, a depuração renal de doses únicas de zonisamida demonstrou estar positivamente correlacionada com a depuração da creatinina. A AUC plasmática da zonisamida aumentou 35% em indivíduos com uma depuração da creatinina < 20 ml/min.

Doentes com compromisso hepático A utilização em doentes com compromisso hepático não foi estudada. Deste modo, a utilização em doentes com compromisso hepático grave não é recomendada. Deve ter-se cuidado ao tratarem-se doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado, podendo ser necessária uma titulação mais lenta de Zonisamida Generis.

Modo de administração As cápsulas de Zonisamida destinam-se a ser utilizadas por via oral.

Efeito dos alimentos Zonisamida pode ser tomado com ou sem alimentos (ver secção 5.2).

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa, a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 ou às sulfonamidas.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Erupção cutânea não explicada Ocorrem casos graves de erupção cutânea associados à terapêutica com Zonisamida, incluindo casos de síndrome de Stevens-Johnson.

Deve ser considerada a descontinuação do tratamento com Zonisamida em doentes que desenvolvam erupção cutânea sem qualquer outra explicação aparente. Todos os doentes que desenvolvam erupção cutânea durante a terapêutica com Zonisamida devem ser monitorizados rigorosamente, com um cuidado especial para os que estiverem a receber medicação antiepilética concomitante que possa, de forma independente, induzir o aparecimento de erupção cutânea.

Crises durante a suspensão De acordo com a prática clínica corrente, a descontinuação de Zonisamida em doentes com epilepsia deve ser realizada por redução gradual da dose, por forma a reduzir a possibilidade de ocorrência de crises durante a suspensão do fármaco. Não existem dados suficientes relativamente à suspensão de medicamentos antiepiléticos em administração concomitante uma vez que o controlo das crises com Zonisamida tem sido alcançadas na situação de terapêutica coadjuvante, por forma a obter uma monoterapia com Zonisamida Generis. Deste modo, a suspensão de medicamentos antiepiléticos concomitantemente administrados deve ser realizada com cuidado.

Reações à sulfonamida Zonisamida é um derivado do benzisoxazol que contém um grupo sulfonamida. As reações adversas graves de base imunológica que estão associadas a medicamentos contendo um grupo sulfonamida incluem erupção cutânea, reações alérgicas e perturbações hematológicas graves incluindo anemia aplástica, as quais, em casos muito raros, podem ser fatais.

Foram notificados casos de agranulocitose, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplástica, pancitopenia e leucocitose. Não existe informação adequada para avaliar a relação, caso exista, entre a dose e a duração do tratamento e estes acontecimentos.

Miopia aguda e glaucoma secundário de ângulo fechado Foi notificada uma síndrome que consiste em miopia aguda associada a glaucoma secundário de ângulo fechado em doentes adultos e pediátricos a receberem zonisamida. Os sintomas incluem um aparecimento agudo de diminuição da acuidade visual e/ou dor ocular. Os resultados oftalmológicos podem incluir miopia, atalamia, hiperemia (vermelhidão) ocular e aumento da pressão intraocular. Esta síndrome pode estar associada a efusão supraciliar resultando em deslocamento anterior do cristalino e da íris, com glaucoma secundário de ângulo fechado. Os sintomas podem ocorrer no espaço de horas a semanas após o início da terapêutica. O tratamento inclui a descontinuação da zonisamida, o mais rapidamente possível, de acordo com o critério do médico assistente, e medidas apropriadas para reduzir a pressão intraocular. A elevação da pressão intraocular de qualquer etiologia, se não tratada, pode levar a sequelas graves, incluindo a perda permanente da visão. Deve-se ter cuidado ao tratar doentes com antecedentes de afeções oculares com zonisamida.

Ideação e comportamento suicida Foram notificados casos de ideação e comportamento suicida em doentes tratados com medicamentos antiepiléticos, em várias indicações terapêuticas. Uma meta-análise de ensaios aleatorizados, controlados com placebo, com medicamentos antiepiléticos, mostrou também um pequeno aumento do risco de ideação e comportamento suicida. Não se conhece ainda o mecanismo que explica este risco e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de um aumento do risco para o Zonisamida Generis.

Por conseguinte, os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais de ideação e comportamentos suicidas, devendo ser considerada a necessidade de tratamento adequado. Os doentes (e os prestadores de cuidados aos doentes) devem ser aconselhados a procurar aconselhamento médico caso surjam sinais de ideação e comportamento suicida.

Cálculos renais Alguns doentes, especialmente aqueles com uma predisposição para nefrolitíase, podem ter um risco aumentado para a formação de cálculos renais e para sinais e sintomas associados, tais como, cólica renal, dores renais ou dores nos flancos. A nefrolitíase pode levar a lesão renal crónica. Os fatores de risco da nefrolitíase incluem formação anterior de cálculos, antecedentes familiares de nefrolitíase e hipercalciúria. Nenhum destes fatores de risco permite prever com fiabilidade a formação de cálculos durante o tratamento com zonisamida. Adicionalmente, doentes a tomar outras medicações associadas a nefrolitíase podem estar sujeitos a um risco aumentado. Um aumento da ingestão de fluidos e da excreção de urina pode ajudar a reduzir o risco de formação de cálculos, particularmente nos doentes que apresentam fatores de risco nesse sentido.

Acidose metabólica O tratamento com Zonisamida está associado a acidose metabólica hiperclorémica, sem hiato aniónico, (ou seja, redução no bicarbonato sérico abaixo do intervalo normal de referência na ausência de alcalose respiratória crónica). Esta acidose metabólica é provocada pela perda de bicarbonato renal devido ao efeito inibitório da zonisamida sobre a anidrase carbónica. Este desequilíbrio eletrolítico foi observado com a utilização de Zonisamida em ensaios clínicos controlados por placebo e na vigilância pós- comercialização. De uma forma geral, a acidose metabólica induzida pela zonisamida ocorre na fase inicial do tratamento apesar de poderem ocorrer casos em qualquer altura durante o tratamento. A redução dos níveis de bicarbonato é geralmente pequena a moderada (diminuição média de aproximadamente 3,5 mEq/l com doses diárias de 300 mg em adultos); em casos raros os doentes podem ter diminuições mais pronunciadas. As afeções ou terapêuticas que predispõem para a acidose (tais como patologia renal, doenças respiratórias graves, estado de mal epilético, diarreia, cirurgia, dieta cetogénica ou medicamentos) podem ter um efeito aditivo relativamente aos efeitos de redução do bicarbonato da zonisamida.

O risco de indução de acidose metabólica pela zonisamida parece ser mais frequente e grave em doentes jovens. Deve ser realizada uma avaliação e monitorização apropriada dos níveis séricos de bicarbonato em doentes medicados com zonisamida que apresentem afeções subjacentes que possam aumentar o risco de acidose, em doentes que apresentem um risco aumentado de consequências adversas de acidose metabólica, e em doentes com sintomas sugestivos de acidose metabólica. Caso a acidose metabólica se venha a manifestar e persistir, deve ponderar-se a redução da dose ou a interrupção do tratamento com Zonisamida (com descontinuação ou redução gradual da dose terapêutica) uma vez que poderá desenvolver-se osteopenia.

Caso a decisão tomada seja a de continuar o tratamento com Zonisamida na presença de uma acidose persistente, deve ser considerado o tratamento alcalino.

A acidose metabólica tem potencial para causar hiperamonemia, que tem sido notificada com ou sem encefalopatia durante o tratamento com zonisamida. O risco de hiperamonemia pode aumentar em doentes que tomam outros medicamentos em simultâneo que podem causar hiperamonemia (por exemplo, valproato) ou que têm uma perturbação subjacente do ciclo da ureia ou uma atividade mitocondrial hepática reduzida. Em doentes que desenvolvem letargia ou alterações do estado mental inexplicáveis durante o tratamento com zonisamida, recomenda-se considerar a encefalopatia hiperamonémica e medir os níveis de amónia.

Zonisamida deve ser utilizado com precaução em doentes adultos que estejam a ser tratados em simultâneo com inibidores da anidrase carbónica como, por exemplo, o topiramato ou a acetazolamida, uma vez não existem dados suficientes para que possa ser excluída uma interação farmacodinâmica (ver também secção 4.4 População pediátrica e secção 4.5).

Golpe de calor Foram notificados casos de diminuição da sudorese e aumento da temperatura corporal, principalmente em doentes pediátricos (ver secção 4.4 “População pediátrica” para informação detalhada). Deve ter-se cuidado em adultos, quando Zonisamida é prescrito com outros medicamentos que predispõem os doentes para distúrbios relacionados com o calor; estes incluem inibidores da anidrase carbónica e medicamentos com atividade anticolinérgica (ver também secção 4.4 População pediátrica).

Pancreatite Em doentes a tomar Zonisamida que desenvolvam sinais clínicos e sintomas de pancreatite, recomenda- se a monitorização dos níveis da lipase pancreática e da amilase. Caso a pancreatite seja evidente, na ausência de qualquer outra causa óbvia, recomenda-se que seja tida em consideração a descontinuação de Zonisamida e que se inicie um tratamento apropriado.

Rabdomiólise Em doentes a tomar Zonisamida Generis, que desenvolvam graves dores musculares e/ou de fraqueza, na presença ou da ausência de febre, recomenda-se a avaliação dos marcadores de lesões musculares, incluindo os níveis séricos da creatina-fosfocinase e da aldolase. Caso estejam elevados, na ausência de outras causas óbvias, tais como trauma ou crises de grande mal epilético, recomenda-se que seja tida em consideração a descontinuação de Zonisamida e que se inicie um tratamento apropriado. Mulheres com potencial para engravidar As mulheres com potencial para engravidar terão de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com Zonisamida e durante um mês após a suspensão do tratamento (ver secção 4.6). Zonisamida não poderá ser usado em mulheres com potencial para engravidar que não estejam a utilizar um método contracetivo eficaz, exceto se claramente necessário e apenas se o potencial benefício justificar o risco para o feto. Mulheres em tratamento com zonisamida com potencial para engravidar, deverão ter aconselhamento por parte de um especialista médico. A mulher deve estar devidamente informada e compreender os possíveis efeitos de Zonisamida no feto e estes riscos deverão ser discutidos com a doente, por oposição aos benefícios, antes de iniciar o tratamento. Antes de iniciar o tratamento com Zonisamida numa mulher com potencial para engravidar, deve ser considerado efectuar um teste de gravidez. Mulheres que estejam a planear engravidar deverão consultar o seu médico de forma a reavaliar o tratamento com Zonisamida e considerar outras opções terapêuticas antes da conceção e antes de descontinuar a contracepção. Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a contactar imediatamente o seu médico caso engravidem ou se pensam estar grávidas e estão a tomar Zonisamida.. Os médicos que estejam a tratar doentes com Zonisamida devem assegurar que as pacientes estão totalmente informadas quanto à necessidade de utilizar um método contracetivo eficaz e apropriado e devem avaliar clinicamente se os contracetivos orais (COs) ou as doses dos componentes dos COs são apropriados, tendo em conta a situação clínica individual dos pacientes.

Peso corporal Zonisamida pode provocar perda de peso. Pode considerar-se a utilização de um suplemento dietético ou um aumento da ingestão de alimentos, caso o doente esteja a perder peso ou se encontre abaixo do peso normal enquanto estiver a tomar esta medicação. Caso ocorra uma perda substancial de peso não desejada, deve considerar-se a descontinuação de Zonisamida Generis. A perda de peso é potencialmente mais grave em crianças (ver secção 4.4 “População pediátrica”).

População pediátrica As advertências e precauções mencionadas acima são também aplicáveis a doentes adolescentes e pediátricos. As advertências e precauções mencionadas abaixo são mais relevantes nos doentes adolescentes e pediátricos.

Golpe de calor e desidratação

Prevenção de golpe de calor e desidratação nas crianças

Zonisamida pode fazer com que as crianças transpirem menos e sobreaqueçam e se a criança não for tratada, isto pode levar a lesão cerebral e morte. As crianças apresentam um maior risco, especialmente nos dias quentes.

Quando uma criança está a tomar Zonisamida Generis: • A criança deve manter-se fresca, especialmente nos dias quentes • A criança deve evitar praticar exercício físico excessivo, especialmente em dias quentes • A criança deve beber bastante água fria

A criança não deve tomar qualquer um dos seguintes medicamentos: inibidores da anidrase carbónica (como o topiramato e a acetazolamida) e agentes anticolinérgicos (como a clomipramina, hidroxizina, difenidramina, haloperidol, imipramina e oxibutinina).

SE QUALQUER UMA DAS SEGUINTES SITUAÇÕES OCORRER, A CRIANÇA PRECISA DE CUIDADOS MÉDICOS URGENTES: A pele fica muito quente com pouca ou nenhuma sudação, ou a criança fica confusa ou se tem cãibras musculares, ou se a criança tiver o batimento cardíaco ou a respiração rápidos:

- Leve a criança para um local fresco e sombrio - Mantenha a pele da criança fresca com água - Dê à criança água fria para beber Foram referidos casos de redução da sudação e elevação da temperatura corporal, principalmente em doentes pediátricos. Foi diagnosticado golpe de calor com necessidade de tratamento hospitalar em alguns casos. Foi notificado golpe de calor com necessidade de tratamento hospitalar, o que levou a morte. A maior parte dos relatos ocorreu durante períodos de tempo quente. Os médicos devem falar com os doentes e com os seus prestadores de cuidados de saúde sobre a potencial gravidade do golpe de calor, situações nas quais poderá surgir, assim como a ação a tomar em caso de haver quaisquer sinais ou sintomas. Os doentes ou os seus prestadores de cuidados de saúde devem ser avisados de que deverão ter o cuidado de se manterem hidratados, devem evitar a exposição a temperaturas excessivas e a prática de exercício físico vigoroso, dependendo do estado do doente. Os prescritores devem chamar a atenção dos doentes pediátricos e dos seus pais/prestadores de cuidados de saúde para os conselhos descritos no folheto informativo sobre a prevenção do golpe de calor e sobreaquecimento nas crianças. No caso de sinais ou sintomas de desidratação, oligohidrose ou temperatura corporal elevada, deve considerar-se a descontinuação de Zonisamida Generis.

Zonisamida não deve ser utilizado em doentes pediátricos, coadministrado com outros medicamentos que predispõem os doentes a distúrbios relacionados com o calor; estes incluem inibidores da anidrase carbónica e medicamentos com atividade anticolinérgica.

Peso corporal A perda de peso, que leva à deterioração do estado geral e o incumprimento da toma da medicação antiepilética tem sido relacionado com um desfecho fatal (ver secção 4.8). Zonisamida não é recomendado em doentes pediátricos com baixo peso (definição de acordo com as categorias do IMC ajustadas em função da idade da OMS) ou com diminuição do apetite.

A incidência de diminuição do peso corporal é consistente em todos os grupos etários (ver secção 4.8); contudo, dada a gravidade potencial da perda de peso em crianças, o peso deve ser monitorizado nesta população. Deve considerar-se um suplemento alimentar ou o aumento da ingestão de alimentos se o doente não ganhar peso de acordo com as tabelas de crescimento, caso contrário Zonisamida deve ser descontinuado.

Os dados de estudos clínicos em doentes com um peso corporal inferior a 20 kg são limitados. Como tal, as crianças com 6 anos de idade ou mais, com um peso corporal inferior a 20 kg, devem ser tratadas com precaução. Desconhece-se o efeito a longo prazo da perda de peso no crescimento e desenvolvimento na população pediátrica.

Acidose metabólica O risco de acidose metabólica induzida por zonisamida parece ser mais frequente e grave nos doentes pediátricos e adolescentes. Deve efetuar-se uma avaliação e monitorização apropriada dos níveis séricos de bicarbonato nesta população (ver secção 4.4 “Acidose metabólica” para informação detalhada; ver secção 4.8 para ver a incidência de bicarbonato baixo). Desconhece-se o efeito a longo prazo dos níveis baixos de bicarbonato no crescimento e desenvolvimento.

Zonisamida não deve ser utilizado nos doentes pediátricos, coadministrado com outros inibidores da anidrase carbónica, tais como o topiramato e a acetazolamida (ver secção 4.5).

Cálculos Renais Ocorreram cálculos renais em doentes pediátricos (ver secção 4.4 “Cálculos renais” para informação detalhada). Alguns doentes, especialmente aqueles com uma predisposição para nefrolitíase, podem ter um risco aumentado para a formação de cálculos renais e para sinais e sintomas associados, tais como, cólica renal, dores renais ou dores nos flancos. A nefrolitíase pode levar a lesão renal crónica. Os fatores de risco da nefrolitíase incluem formação anterior de cálculos, antecedentes familiares de nefrolitíase e hipercalciúria. Nenhum destes fatores de risco permite prever com fiabilidade a formação de cálculos durante o tratamento com zonisamida.

Um aumento da ingestão de fluidos e da excreção de urina pode ajudar a reduzir o risco de formação de cálculos, particularmente nos doentes com fatores de risco que os predispõem para tal. Deve efetuar-se uma monitorização por ecografia renal, de acordo com o critério do médico. No caso de se detetarem cálculos renais, deve-se descontinuar o Zonisamida Generis.

Disfunção hepática Ocorreram níveis elevados dos parâmetros hepatobiliares, tais como a alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), gama-glutamiltransferase (GGT) e bilirrubina em doentes pediátricos e adolescentes, sem qualquer padrão consistente nas observações dos valores acima do limite superior normal. Contudo, no caso de se suspeitar de um acontecimento hepático, deve avaliar-se a função hepática e considerar-se a descontinuação de Zonisamida Generis.

Cognição A alteração cognitiva em doentes afetados por epilepsia tem sido associada à patologia subjacente e/ou à administração de tratamento antiepilético. Num estudo de zonisamida controlado com placebo, conduzido em doentes pediátricos e adolescentes, a proporção de doentes com cognição alterada foi numericamente superior no grupo da zonisamida, em comparação com o grupo do placebo.

Excipientes

Agentes corantes do grupo Azo Zonisamida Generis contém azul brilhante FCF (E133) (para 50 mg), vermelho allura AC (E129) (para 50 mg e 100 mg), amarelo sunset (E110) (para 50 mg e 100 mg) que podem causar reações alérgicas.

Zonisamida Generis contém hidroxiestearato de macrogolglicerilo O hidroxiestearato de macrogolglicerilo pode causar distúrbios no estômago e diarreia.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeito de Zonisamida nas enzimas do citocromo P450 Estudos in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos demonstraram pouca ou nenhuma (< 25%) inibição das isoenzimas do citocromo P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 para níveis de zonisamida, aproximadamente, duas vezes superiores ou mais do que as concentrações séricas clinicamente relevantes. Deste modo, não é de se esperar que Zonisamida afete a farmacocinética de outros medicamentos por intermédio de mecanismos mediados pelo citocromo P450, tal como demonstrado in vivo para a carbamazepina, fenitoína, etinilestradiol e desipramina.

Potencial de Zonisamida para afetar outros medicamentos

Medicamentos antiepiléticos Em doentes epiléticos, a dosagem em estado estacionário com Zonisamida não resultou em qualquer efeito farmacocinético clinicamente relevante sobre a carbamazepina, a lamotrigina, a fenitoína ou o valproato de sódio.

Contracetivos orais Em estudos clínicos com voluntárias saudáveis, a dosagem em estado estacionário com Zonisamida não afetou as concentrações séricas de etinilestradiol ou de noretisterona num contracetivo oral combinado.

Inibidores da anidrase carbónica Zonisamida deve ser utilizado com precaução em doentes adultos que estejam a ser tratados concomitantemente com inibidores da anidrase carbónica, tais como o topiramato e a acetazolamida, uma vez que não existem dados suficientes para que possa ser excluída uma possível interação farmacodinâmica (ver secção 4.4).

Zonisamida não deve ser utilizado em doentes pediátricos, concomitantemente com outros inibidores da anidrase carbónica, tais como o topiramato e a acetazolamida (ver secção 4.4 “População pediátrica”).

Substratos da glicoproteína-P (P-gp) Um estudo in vitro demonstrou que a zonisamida é um inibidor fraco da P-gp (MDR1) com um IC50 de 267 μmol/l e que existe teoricamente a possibilidade de a zonisamida afetar a farmacocinética de substâncias que sejam substratos da P-gp. Aconselha-se cuidado no início e na descontinuação do tratamento com zonisamida, bem como na alteração da dose em doentes que estejam também a ser tratados com medicamentos que sejam substratos da P-gp (por ex., digoxina, quinidina).

Potenciais interações medicamentosas que afetam o Zonisamida

Em estudos clínicos, a coadministração de lamotrigina não aparentou ter qualquer efeito na farmacocinética da zonisamida. A combinação de Zonisamida com outros medicamentos suscetíveis de provocar urolitíase pode potenciar o risco de desenvolvimento de cálculos renais; por consequente, a administração concomitante destes medicamentos deve ser evitada.

Zonisamida é parcialmente metabolizada por CYP3A4 (clivagem redutora) e também pelas N- acetiltransferases e conjugação com o ácido glucurónico; por consequente, as substâncias que podem induzir ou inibir estas enzimas podem afetar a farmacocinética da zonisamida:

- Indução enzimática: a exposição à zonisamida é mais baixa em doentes epiléticos a receber agentes indutores da CYP3A4 como a fenitoína, a carbamazepina e a fenobarbitona. É pouco provável que estes efeitos tenham um significado clínico quando a Zonisamida é adicionado à terapêutica existente; no entanto podem ocorrer alterações nas concentrações de zonisamida caso um antiepilético concomitante ou qualquer outro fármaco indutor da CYP3A4 seja retirado, introduzido ou tenha a sua dose alterada, podendo ser necessário ajustar a dose de Zonisamida. A rifampicina é um potente indutor da CYP3A4. Caso seja necessária a coadministração, o doente deve ser cuidadosamente monitorizado e a dose de Zonisamida e de outros substratos da CYP3A4 deve ser ajustada, conforme necessário.

- Inibição da CYP3A4: com base em dados clínicos, os inibidores específicos e não específicos conhecidos da CYP3A4 não parecem ter qualquer efeito clinicamente relevante nos parâmetros de exposição farmacocinética da zonisamida. A dosagem em estado estacionário com cetoconazol (400 mg/dia) ou cimetidina (1200 mg/dia) não teve qualquer efeito clinicamente relevante na farmacocinética de uma dose única de zonisamida administrada a voluntários saudáveis. Deste modo, não devem ser necessárias modificações na dosagem de Zonisamida quando este é coadministrado com inibidores conhecidos da CYP3A4.

População pediátrica Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar As mulheres com potencial para engravidar terão de utilizar um método contracetivo eficaz durante o tratamento com Zonisamida e durante um mês após a suspensão do tratamento.

Zonisamida não poderá ser usado em mulheres com potencial para engravidar que não estejam a utilizar um método contracetivo eficaz, exceto se claramente necessário e apenas se o potencial benefício justificar o risco para o feto. Mulheres tratadas com zonisamida com potencial para engravidar deverão procurar aconselhamento médico por parte de um especialista. A mulher deve ser devidamente informada e compreender os possíveis efeitos da zonisamida no feto e estes riscos devem ser discutidos com a paciente em relação aos benefícios antes de iniciar o tratamento. Os testes de gravidez em mulheres com potencial para engravidar devem ser considerados antes de se iniciar o tratamento com zonisamida. . Mulheres que estejam a planear engravidar deverão consultar o seu médico de forma a reavaliar o tratamento com zonisamida e considerar outras opções terapêuticas antes da conceção e antes de descontinuar a contraceção.

Tal como acontece com todos os medicamentos antiepiléticos, deverá ser evitada a descontinuação súbita da zonisamida, pois poderá levar a ataques epiléticos por privação, os quais poderão ter consequências graves para a mulher e para o nascituro. O risco de defeitos congénitos é aumentado por um fator de 2 a 3 nos descendentes de mulheres tratadas com medicamentos antiepiléticos. Os riscos mais frequentemente reportados são a fenda palatina, as malformações cardiovasculares e os defeitos no tubo neural. A terapêutica com múltiplos medicamentos antiepiléticos pode estar associada a um maior risco de malformações congénitas do que a monoterapia.

Gravidez Os dados sobre a utilização de Zonisamida em mulheres grávidas são limitados. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). No ser humano o potencial risco de malformações congénitas maiores e perturbações do desenvolvimento neurológico são desconhecidos.

Os dados de um estudo de registo sugerem um aumento na proporção de bebés nascidos com baixo peso no nascimento (BPN), pré-termo, ou pequenos para a sua idade gestacional (PIG). Estes aumentos são de 5 % a 8 % para BPN, de 8 % a 10 % para nascimento pré-termo e de 7 % a 12 % para PIG, todos em comparação com mães tratadas em monoterapia com lamotrigina.

Zonisamida não deverá ser usado durante a gravidez, a menos que seja claramente necessário e apenas se o potencial benefício justificar o risco para o feto. Se for prescrito Zonisamida durante a gravidez, as doentes deverão estar totalmente informadas sobre os potenciais danos no feto e é aconselhado a utilização da dose mínima eficaz, acompanhado por uma uma monitorização cuidadosa.

Amamentação Zonisamida é excretada no leite humano; a concentração no leite é semelhante à do plasma materno. Tem de ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com Zonisamida Generis. Devido ao tempo de retenção corporal prolongado da zonisamida, a amamentação não poderá ser reiniciada até um mês após o final da terapêutica com Zonisamida Generis.

Fertilidade Não existem dados clínicos disponíveis sobre os efeitos de zonisamida na fertilidade humana. Estudos efetuados em animais mostraram alterações nos parâmetros da fertilidade (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, tendo em conta que alguns doentes podem sentir sonolência ou dificuldade em concentrar-se, particularmente no início do tratamento ou após um aumento da dose, os doentes devem ser aconselhados a ter cuidado durante atividades que requeiram um elevado grau de atenção, por exemplo, a condução ou utilização de máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Zonisamida foi administrado a mais de 1.200 doentes em estudos clínicos, mais de 400 dos quais receberam Zonisamida durante pelo menos 1 ano. Adicionalmente, existe uma extensa experiência pós- comercialização com a zonisamida no Japão desde 1989 e nos EUA desde 2000.

Deve-se notar que, Zonisamida é um derivado do benzisoxazol que contém um grupo sulfonamida. As reações adversas graves de base imunológica que estão associadas a medicamentos contendo um grupo sulfonamida incluem erupção cutânea, reações alérgicas e perturbações hematológicas graves, incluindo anemia aplástica, as quais, em casos muito raros, podem ser fatais (ver secção 4.4).

As reações adversas mais frequentes em estudos controlados de terapêutica adjuvante foram sonolência, tonturas e anorexia. As reações adversas mais frequentes num ensaio aleatorizado, controlado, em monoterapia, comparando a zonisamida com a carbamazepina de libertação prolongada foram: diminuição do bicarbonato, diminuição do apetite e diminuição do peso. A incidência de níveis anormalmente muito baixos de bicarbonato sérico (uma diminuição para menos de 17 mEq/l e de mais de 5 mEq/l) foi de 3,8 %. A incidência de diminuições pronunciadas no peso de 20 % ou mais foi de 0,7 %.

Lista em forma tabelar das reações adversas

As reações adversas associadas a Zonisamida obtidas a partir dos estudos clínicos e da vigilância pós- comercialização, encontram-se tabeladas abaixo. As frequências encontram-se organizadas de acordo com o seguinte esquema:

muito frequentes ≥ 1/10 frequentes ≥ 1/100, < 1/10 pouco frequentes ≥ 1/1.000, < 1/100 raras ≥ 1/10.000, < 1/1.000 muito raras < 1/10.000 desconhecida não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis

Tabela 4. Reações adversas associadas a Zonisamida obtidas a partir de estudos clínicos de uso adjuvante na vigilância pós-comercialização Classes de Muito Frequentes Pouco Muito raras Sistemas de frequentes frequentes Órgãos (Terminologia MedDRA) Infeções e Pneumonia infestações Infeção do trato urinário Doenças do Equimose Agranulocitose sangue e do Anemia aplástica sistema linfático Leucocitose Leucopenia Linfoadenopatia Pancitopenia Trombocitopenia Doenças do sistema Hipersensibilidade Síndrome de imunitário hipersensibilidade induzida por fármacos Erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistémicos Doenças do Anorexia Hipocaliemia Acidose metabólica metabolismo e da Acidose tubular renal nutrição Perturbações do Agitação Labilidade afetiva Estado Alucinação foro psiquiátrico Irritabilidade Ansiedade colérico Estados de Insónia Agressão confusão Disfunção psicótica Ideação Depressão suicida Tentativa de suicídio Doenças do sistema Ataxia Bradifrenia Convulsões Amnesia nervoso Tonturas Perturbações da Coma Deterioração atenção Crise epilética de da memória Nistagmo grande mal Sonolência Parestesia Síndrome miasténica Disfunção da fala Síndrome neuroléptica Tremores maligna Estado de mal epilético Afeções oculares Diplopia Glaucoma de ângulo fechado Dor ocular Miopia Visão turva Acuidade visual reduzida Doenças Dispneia respiratórias, Pneumonia de torácicas e do aspiração mediastino Afeção respiratória Pneumonite por hipersensibilidade Doenças Dor abdominal Vómitos Pancreatite gastrointestinais Obstipação Diarreia Dispepsia Náuseas Afeções Colecistite Danos hepatocelulares hepatobiliares Colelitíase Afeções dos tecidos Erupção cutânea Anidrose cutâneos e Prurido Eritema multiforme subcutâneos Alopecia Síndrome de Stevens-Johnson Necrólise epidérmica tóxica Afeções Rabdomiólise musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Doenças renais e Nefrolitíase Cálculos Hidronefrose urinárias urinários Falência renal Parâmetros urinários anormais Perturbações gerais Fadiga e alterações no local Doença do tipo de administração gripal Pirexia Edema periférico Exames Diminuição do Diminuição de peso Aumento da creatina- complementares de bicarbonato fosfocinase diagnóstico sanguínea Aumento da creatinina sanguínea Aumento da ureia sanguínea Testes anormais da função hepática Complicações de Golpe de calor intervenções relacionadas com lesões e intoxicações

Adicionalmente, houve casos isolados de Morte Súbita Inexplicada em Doentes Epiléticos (Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients - SUDEP) a receber Zonisamida Generis.

Tabela 5. Reações adversas num ensaio aleatorizado, controlado, em monoterapia, comparando zonisamida com carbamazepina de libertação prolongada Classes de Muito frequentes Frequentes Pouco frequentes Sistemas de Órgãos (Terminologia MedDRA †) Infeções e infestações Infeção do trato urinário Pneumonia Doenças do sangue e do Leucopenia sistema linfático Trombocitopenia Doenças do Diminuição do apetite Hipocaliemia metabolismo e da nutrição Perturbações do foro Agitação Estados de confusão psiquiátrico Depressão Psicose aguda Insónia Agressão Instabilidade de humor Ideação suicida Ansiedade Alucinação Doenças do sistema Ataxia Nistagmo nervoso Tonturas Disfunção da fala Deterioração da memória Tremores Sonolência Convulsões Bradifrenia Perturbações da atenção Parestesia Afeções oculares Diplopia Doenças respiratórias, Afeção respiratória torácicas e do mediastino Doenças Obstipação Dor abdominal gastrointestinais Diarreia Dispepsia Náuseas Vómitos Afeções hepatobiliares Colecistite aguda Afeções dos tecidos Erupção cutânea Prurido cutâneos e Equimoses subcutâneos Perturbações gerais e Fadiga alterações no local de Pirexia administração Irritabilidade Exames Diminuição do Diminuição de peso Testes urinários anormais complementares de bicarbonato Aumento da creatina- diagnóstico fosfocinase sanguínea Aumento da alanina- aminotransferase Aumento da aspartato- aminotransferase † MedDRA versão 13.1

Informação adicional relativamente a populações especiais:

Idosos

Uma análise agrupada de dados de segurança em 95 indivíduos idosos demonstrou uma frequência de notificação de edema periférico e prurido relativamente mais elevada em comparação com a população adulta.

A revisão dos dados pós-comercialização sugere que os doentes com idade igual ou superior a 65 anos, referem uma maior frequência, em relação à população em geral, dos seguintes acontecimentos: Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e Síndrome de Hipersensibilidade Induzida por Fármacos (SHIF).

População pediátrica

O perfil de acontecimentos adversos da zonisamida em doentes pediátricos com 6 a 17 anos de idade, em estudos clínicos controlados com placebo, foi consistente com o perfil observado nos adultos. De entre 465 indivíduos da base de dados de segurança pediátrica (incluindo mais 67 indivíduos da fase de extensão do ensaio clínico controlado) houve 7 mortes (1,5 % ; 14,6/1.000 pessoas-ano): 2 casos de estado epilepticus, dos quais um esteve relacionado com perda de peso grave (10 % em 3 meses) num indivíduo com baixo peso e subsequente incumprimento na toma da medicação; 1 caso de lesão da cabeça/hematoma e 4 mortes em indivíduos com déficites neurológicos funcionais pré-existentes devido a várias causas (2 casos de sépsis induzida por pneumonia/falência de orgãos, 1 SUDEP (Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients) e 1 lesão na cabeça). Um total de 70,4 % dos indivíduos pediátricos que receberam zonisamida (ZNS) no estudo controlado ou na sua extensão sem ocultação tiveram pelo menos uma medição do bicarbonato, relacionada com o tratamento emergente, abaixo de 22 mmol/l. A duração das medições baixas de bicarbonato também foi longa (mediana de 188 dias).

Uma análise dos dados de segurança combinados de 420 indivíduos pediátricos (183 indivíduos com 6 a 11 anos de idade e 237 indivíduos com 12 a 16 anos de idade, com uma duração média de exposição de aproximadamente 12 meses) demonstrou uma frequência relativamente superior de notificações de pneumonia, desidratação, diminuição da sudação, alteração dos testes da função hepática, otite média, faringite, sinusite e infeção do trato respiratório superior, tosse, epistaxe e rinite, dor abdominal, vómitos, erupção cutânea e eczema, e febre, em comparação com a população adulta (em particular em indivíduos com menos de 12 anos de idade) e, uma baixa incidência de amnésia, aumento da creatinina, linfoadenopatia e trombocitopenia. A incidência da diminuição do peso corporal de 10 % ou mais foi de 10,7 % (ver secção 4.4). Em alguns casos de diminuição do peso, houve um atraso na transição para o estadio de Tanner seguinte, assim como da maturação óssea.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Ocorreram casos de sobredosagem acidental e intencional em adultos e doentes pediátricos. Em alguns casos, as sobredosagens foram assintomáticas, particularmente quando se procedeu prontamente a emese ou a lavagem gástrica. Em outros casos, a sobredosagem foi seguida de sintomas como sonolência, náuseas, gastrite, nistagmo, mioclonus, coma, bradicardia, função renal reduzida, hipotensão e depressão respiratória. Foi registada uma concentração plasmática muito elevada de 100,1 μg/ml de zonisamida, aproximadamente 31 horas, após um doente ter ingerido uma sobredosagem de Zonisamida e clonazepam; o doente entrou em estado comatoso e sofreu depressão respiratória, no entanto recuperou a consciência cinco dias depois, não tendo sofrido quaisquer sequelas.

Tratamento Não estão disponíveis antídotos específicos para a sobredosagem com Zonisamida Generis. Após a suspeita de uma sobredosagem recente, o esvaziamento do estômago através de lavagem gástrica ou a indução de emese podem ser indicadas em conjunto com as precauções habituais para proteger as vias aéreas. Está indicada a utilização de cuidados gerais de suporte, incluindo a monitorização frequente dos sinais vitais e uma vigilância apertada. Zonisamida apresenta uma semivida de eliminação prolongada, por consequente, os seus efeitos podem ser persistentes. Apesar de não ter sido formalmente estudada para o tratamento da sobredosagem, a hemodiálise reduziu as concentrações plasmáticas da zonisamida num doente com função renal diminuída, podendo ser considerada uma opção de tratamento para a sobredosagem, se clinicamente indicado.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 2.6 Sistema Nervoso Central, Antiepiléticos e anticonvulsionantes, código ATC: N03AX15

A zonisamida é um derivado do benzisoxazol. É um medicamento antiepilético com uma fraca atividade in vitro para a anidrase carbónica. Quimicamente, não apresenta qualquer relação com outros medicamentos antiepiléticos.

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação da zonisamida não está completamente elucidado, no entanto esta parece atuar sobre os canais de sódio e de cálcio sensíveis à voltagem, interrompendo, desta forma, o disparo neuronal sincronizado, reduzindo assim o alastramento das descargas das crises e impedindo a atividade epilética subsequente. Zonisamidaexerce também um efeito modulatório na inibição neuronal mediada pelo GABA.

Efeitos farmacodinâmicos

A atividade anticonvulsivante da zonisamida foi avaliada numa variedade de modelos, em diversas espécies com crises epiléticas induzidas ou inatas, e a zonisamida parece agir como um antiepilético de largo espetro nestes modelos. Zonisamida previne crises máximas induzidas por eletrochoques e restringe o alastramento das crises, incluindo a propagação das crises desde o córtex até às estruturas subcorticais para além de suprimir a atividade do foco epileptogénico. No entanto, ao contrário da fenitoína e da carbamazepina, a zonisamida atua preferencialmente nas crises que têm origem no córtex.

Eficácia e segurança clínicas

Monoterapia em crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária A eficácia da zonisamida em monoterapia foi estabelecida numa comparação de não-inferioridade com dupla ocultação, em grupos paralelos com a carbamazepina de libertação prolongada (LP) em 583 indivíduos adultos com crises epiléticas parciais recentemente diagnosticadas, com ou sem generalização secundária de crises tónico-clónicas. Os indivíduos foram aleatorizados para a carbamazepina e para zonisamida e receberam tratamento durante um período de até 24 meses, dependendo da resposta. Os indivíduos foram titulados para a dose alvo inicial de 600 mg de carbamazepina ou 300 mg de zonisamida. Os indivíduos que sofriam uma crise epilética eram titulados para a dose alvo seguinte, ou seja, 800 mg de carbamazepina ou 400 mg de zonisamida. Os indivíduos que sofriam outra crise epilética eram titulados para a dose alvo máxima de 1200 mg de carbamazepina ou 500 mg de zonisamida. Os indivíduos que se mantinham livres de crises epiléticas durante 26 semanas num nível de dose alvo continuavam nessa dose durante mais 26 semanas.

Os principais resultados deste estudo estão apresentados na tabela abaixo:

Tabela 6. Resultados de eficácia para o Estudo de Monoterapia 310 Zonisamida Carbamazepina n (população ITT) 281 300 Seis meses sem crises epiléticas Diff IC95% População-PP * 79,4 % 83,7 % -4,5 % -12,2 % ; 3,1% População ITT 69,4 % 74,7 % -6,1% -13,6 % ; 1,4 % ≤ 4 crises durante 3 meses de 71,7 % 75,7 % -4,0 % -11,7 % ; 3,7 % linha base > 4 crises durante 3 meses de 52,9 % 68,9 % -15,9 % -37,5 % ; 5,6 % linha de base Doze meses sem crises epiléticas População-PP 67,6 % 74,7 % -7,9 % - 17.2 % ; 1,5 % População ITT 55,9 % 62,3 % -7,7 % - 16,1 % ; 0,7 % ≤ 4 crises durante 3 meses de 57,4 % 64,7 % -7,2 % -15,7 % ; 1,3 % linha base > 4 crises durante 3 meses de 44,1% 48,9 % -4,8 % -26,9 % ; 17,4 % linha de base Subtipo de crise epilética (6 meses sem crises epiléticas – população PP) Totalmente parcial 76,4 % 86,0 % -9,6 % -19,2 % ; 0,0 % Parcial Simples 72,3 % 75,0 % -2,7 % -20,0 % ; 14,7 % Parcial Complexa 76,9 % 93,0 % -16,1 % -26,3 % ; -5,9 % Todas as tónico-clónicas generalizadas 78,9 % 81,6 % -2,8 % -11,5 % ; 6,0 % Tónico-clónicas secundárias 77,4 % 80,0 % -2,6 % -12,4 % ; 7,1 % Tónico-clónicas generalizadas 85,7 % 92,0 % -6,3 % -23,1 % ; 10,5 % PP = População Por Protocolo; ITT = População com Intenção de Tratar

*Objetivo primário

Terapêutica adjuvante no tratamento de crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária em adultos

Em adultos, a eficácia de Zonisamida foi demonstrada em 4 estudos com dupla ocultação, controlados por placebo, por períodos de até 24 semanas, tanto com uma como com duas administrações diárias da dose. Estes estudos demonstram que a redução mediana na frequência das crises epiléticas parciais está relacionada com a dose de Zonisamida mantendo uma eficácia sustida para doses de 300-500 mg por dia.

População pediátrica

Terapêutica adjuvante no tratamento de convulsões parciais, com ou sem generalização secundária, em doentes adolescentes e pediátricos (com 6 anos de idade ou mais)

Em doentes pediátricos (com 6 anos de idade ou mais), a eficácia foi demonstrada com zonisamida num estudo em dupla ocultação, controlado com placebo, que incluiu 207 indivíduos e com uma duração de tratamento de até 24 semanas. Observou-se uma redução de 50 % ou mais na frequência de convulsões em relação ao início do tratamento e durante o período de dose estável de 12 semanas, em 50 % dos indivíduos tratados com zonisamida e em 31 % dos doentes a fazerem placebo.

As questões de segurança específicas encontradas nos estudos pediátricos foram: diminuição do apetite e perda de peso, diminuição dos níveis de bicarbonato, aumento do risco de cálculos renais e desidratação. Todos estes efeitos, e especificamente a perda de peso, poderão ter implicações nefastas no crescimento e desenvolvimento e podem levar à deterioração do estado de saúde geral. No seu conjunto, os dados dos efeitos do crescimento e desenvolvimento a longo prazo são limitados.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção A zonisamida é quase completamente absorvida após administração oral, atingindo geralmente concentrações séricas ou plasmáticas de pico no período de 2 a 5 horas após a administração da dose. O metabolismo de primeira passagem é considerado como sendo desprezível. A biodisponibilidade absoluta é estimada em cerca de 100 %. A biodisponibilidade oral não é afetada pelos alimentos, apesar de as concentrações plasmáticas e séricas de pico poderem estar um pouco atrasadas.

Os valores da AUC e da Cmax da Zonisamida aumentaram de forma quase linear após uma dose única ao longo do intervalo de doses de 100 - 800 mg e após doses múltiplas ao longo do intervalo de doses de 100 - 400 mg uma vez por dia. O aumento dos valores no estado estacionário demonstrou ser ligeiramente maior do que seria de esperar de acordo com a dose, provavelmente devido à ligação saturável da zonisamida aos eritrócitos. O estado estacionário foi atingido em 13 dias. Ocorre uma acumulação ligeiramente superior é esperada relativamente à administração de uma dose única.

Distribuição A Zonisamida encontra-se ligada às proteínas plasmáticas humanas em 40 – 50 %, tendo estudos in vitro demonstrado que este valor permanece inalterado na presença de diversos medicamentos antiepiléticos (tal como, fenitoína, fenobarbitona, carbamazepina e valproato de sódio). O volume de distribuição aparente é de aproximadamente 1,1 - 1,7 l/kg em adultos indicando que a zonisamida é extensamente distribuída nos tecidos. As razões eritrócito/plasma são de aproximadamente 15 para concentrações baixas e de cerca de 3 para concentrações mais elevadas.

Biotransformação A zonisamida é metabolizada principalmente por clivagem redutora do anel benzisoxazol do medicamento original pela CYP3A4 para formar 2-sulfamoilacetilfenol (SMAP) e também por N- acetilação. O fármaco original e o SMAP podem adicionalmente ser glucoridados. Os metabolitos, que não puderam ser detetados no plasma, são desprovidos de atividade anticonvulsivante. Não há qualquer evidência de que a zonisamida induz o seu próprio metabolismo.

Eliminação A depuração aparente da zonisamida no estado estacionário após a administração oral é de aproximadamente 0,70 l/h, sendo a sua semivida de eliminação terminal de cerca de 60 horas na ausência de indutores da CYP3A4. A semivida de eliminação demonstrou ser independente da dose não sendo afetada pela administração repetida. A flutuação nas concentrações séricas ou plasmáticas ao longo de um intervalo de dosagem é baixa (< 30%). A principal via de excreção dos metabolitos da zonisamida e do fármaco original é pela urina. A depuração renal da zonisamida inalterada é relativamente baixa (aproximadamente 3,5 ml/min); cerca de 15 – 30 % da dose eliminada na forma inalterada.

Linearidade/não linearidade A exposição à Zonisamida aumenta com o tempo até se atingir o estado estacionário em aproximadamente 8 semanas. Quando comparada com o mesmo nível de dose, indivíduos com um peso corporal total mais elevado parecem ter concentrações séricas em estado estacionário mais baixas, mas este efeito parece ser relativamente modesto. A idade ( ≥ 12 anos) e o sexo, após ajuste para efeitos de peso corporal, não exercem qualquer efeito aparente na exposição à zonisamida em doentes epiléticos durante a dosagem em estado estacionário. Não há necessidade de ajuste da dose com nenhum dos medicamentos antiepiléticos, incluindo os indutores da CYP3A4.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica Zonisamidareduz a frequência média de convulsões de 28 dias e esta redução é proporcional (modelo log-linear) à concentração média de zonisamida.

Grupos especiais de doentes Em indivíduos com compromisso renal, a depuração renal de doses únicas de zonisamida encontrava- se positivamente correlacionada com a depuração da creatinina. A AUC plasmática da zonisamida aumentou 35 % em indivíduos com uma depuração da creatinina < 20 ml/min (ver também secção 4.2.).

Doentes com compromisso da função hepática: a farmacocinética da zonisamida em doentes com compromisso da função hepática não foi adequadamente estudada.

Idosos: não foi observada qualquer diferença clinicamente significativa na farmacocinética entre doentes jovens (com 21-40 anos) e idosos (65-75 anos).

Crianças e adolescentes (5-18 anos): dados limitados indicam que a farmacocinética em crianças e adolescentes doseados até ao estado estacionário com 1,7 ou 12 mg/kg por dia, em doses divididas, semelhante à que foi observada em adultos, após ajuste dos dados para o peso corporal.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os resultados não registados em estudos clínicos, mas observados no cão para níveis de exposição semelhantes aos clinicamente utilizados, consistiram em alterações hepáticas (aumento de tamanho, descoloração castanho-escura, aumento ligeiro no tamanho dos hepatócitos com corpos lamelares concêntricos no citoplasma e vacuolização citoplasmática) associadas a um metabolismo aumentado.

Zonisamida não demonstrou ser genotóxica, nem possuir qualquer potencial carcinogénico.

Zonisamida provocou malformações no desenvolvimento de ratinhos, ratos e cães, e demonstrou ser embrioletal em macacos quando administrada durante o período de organogénese com dosagens de zonisamida e níveis plasmáticos maternos semelhantes ou inferiores aos níveis terapêuticos humanos.

Num estudo de toxicidade oral de dose repetida em ratos jovens, com níveis de exposição similares aos que foram observados em doentes pediátricos com a dose máxima recomendada, observaram-se diminuições do peso corporal e alterações da anatomia patológica renal e dos parâmetros da patologia clínica, assim como alterações comportamentais. As alterações da histopatologia renal e dos parâmetros da patologia clínica foram considerados como estando relacionados com a inibição da anidrase carbónica pela zonisamida. Os efeitos com este nível de dose foram reversíveis durante o período de recuperação. Com um nível de dose mais elevado (2-3 vezes superior à exposição sistémica em comparação com a exposição terapêutica) os efeitos na histopatologia renal foram mais graves e apenas parcialmente reversíveis. A maior parte dos efeitos adversos observados em ratos jovens foram similares aos que foram observados nos estudos de toxicidade de dose repetida com zonisamida em ratos adultos, mas apenas se observaram gotas de hialina tubulares renais e hiperplasia transitória nos estudos com ratos jovens. Com este nível de dose mais elevado, os ratos jovens revelaram uma redução nos parâmetros de crescimento, de aprendizagem e de desenvolvimento. Estes efeitos foram considerados provavelmente relacionados com a diminuição do peso corporal e com os efeitos farmacológicos exagerados da zonisamida, com a dose máxima tolerada.

Observou-se uma redução do número de corpos lúteos e de locais de implantação em ratos com níveis de exposição equivalente à dose terapêutica máxima em humanos; observaram-se ciclos de óvulos irregulares e um número reduzido de fetos vivos com níveis de exposição três vezes superiores.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula Celulose microcristalina (Tamanho 101 e 102) Hidroxiestearato de macrogolglicerilo Óleo vegetal hidrogenado

Invólucro da cápsula Dióxido de titânio (E171) Azul brihante FCF (E133) (para 50 mg) Vemelho allura ac (E129) (para 50 mg e 100 mg) Amarelo sunset (E110) (para 50 mg e 100 mg) Gelatina

Tinta de impressão Shellac (E904) Óxido de ferro preto (E172) Hidróxido de potássio (E525)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Zonisamida Generis cápsulas estão disponíveis em blisters transparentes PVC/PVDC-Alumínio.

Tamanho das embalagens: Blisters: 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 e 196 cápsulas Embalagens hospitalares: 25 mg: 56 cápsulas 50 mg: 14 cápsulas 100 mg: 28 cápsulas

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, 19 2700-487 Amadora Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

25 mg Registo Nº 5836176 no INFARMED, I.P – 14 unidades, blister

50 mg Registo Nº 5836200 no INFARMED, I.P – 14 unidades, blister

100 mg Registo Nº 5836218 no INFARMED, I.P – 56 unidades, blister Registo Nº 5836226 no INFARMED, I.P – 98 unidades, blister

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 30 de abril de 2022

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO