Zonisamida Tolife MG

27-06-2024

1. NOME DO MEDICAMENTO

Zonisamida toLife 25 mg cápsulas Zonisamida toLife 50 mg cápsulas Zonisamida toLife 100 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula de Zonisamida toLife 25 mg contém 25 mg de zonisamida. Cada cápsula de Zonisamida toLife 50 mg contém 50 mg de zonisamida. Cada cápsula de Zonisamida toLife 100 mg contém 100 mg de zonisamida. Excipientes com efeito conhecido: Cada cápsula de Zonisamida toLife 25 mg contém 0,12 mg de sódio (na forma de laurilsulfato de sódio). Cada cápsula de Zonisamida toLife 50 mg contém 0,24 mg de sódio (na forma de laurilsulfato de sódio). Cada cápsula de Zonisamida toLife 100 mg contém 0,48 mg de sódio (na forma de laurilsulfato de sódio). Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula. 25 mg: Cápsula de corpo e cabeça de cor branca opaca e a marcação "Z 25". 50 mg: Cápsula de corpo e cabeça de cor branca opaca e a marcação "Z 50". 100 mg: Cápsula de corpo e cabeça de cor branca opaca e a marcação "Z 100".

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Zonisamida toLife é indicado como: - monoterapia no tratamento de crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária, em doentes adultos com diagnóstico recente de epilepsia (ver secção 5.1); - terapêutica coadjuvante no tratamento de crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária, em adultos, adolescentes e crianças com 6 anos de idade ou mais.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia - Adultos Aumento gradual da dose e manutenção 27-06-2024 Zonisamida toLife pode ser tomado em monoterapia ou adicionado à terapêutica existente, em adultos. A dose deve ser titulada com base no efeito clínico. As doses recomendadas para o aumento gradual e manutenção encontram-se na Tabela 1. Alguns doentes, especialmente os que não estejam a tomar agentes indutores da CYP3A4, podem responder a doses mais baixas. Suspensão do tratamento Quando for necessário suspender o tratamento com Zonisamida toLife, este deve ser retirado de forma gradual (ver secção 4.4). Em estudos clínicos, com doentes adultos, foram utilizadas reduções na dose de 100 mg em intervalos semanais com o concomitante ajuste nas doses dos outros medicamentos antiepiléticos (quando necessário). Tabela 1. Adultos – aumento gradual da dose e regime de manutenção recomendados Regime de Fase de titulação Dose de Tratamento manutenção habitual Monoterapia – Semana 1 + 2 Semana 3 + 4 Semana 5 + 6 Doentes 100 mg/dia 200 mg /dia 300 mg / dia 300 mg por dia adultos com (uma vez ao (uma vez ao (uma vez ao dia) (uma vez ao dia). diagnóstico dia) dia) Caso seja recente necessária uma dose mais elevada, aumentar em intervalos de duas semanas com incrementos de 100 mg até a um máximo de 500 mg. Terapêutica Semana 1 Semana 2 Semanas 3 a 5 coadjuvante 50 mg / dia 100 mg / dia Aumentar com 300 a 500 mg por - com agentes (em duas doses (em duas intervalos dia (uma vez ao dia indutores da divididas) doses semanais em ou em duas doses CYP3A4 divididas) incrementos de divididas). (ver secção 100 mg 4.5) - sem agentes Semana 1 + 2 Semana 3 + 4 Semana 5 a 10 indutores da 50 mg / dia 100 mg / dia Aumentar com 300 a 500 mg por CYP3A4 ou na (em duas doses (em duas intervalos de dia (uma vez ao dia presença de divididas) doses duas semanas ou em duas doses compromisso divididas) em incrementos divididas). renal ou de 100 mg Alguns doentes hepático podem responder a doses mais baixas. Recomendações gerais de dosagem para Zonisamida toLife em populações especiais de doentes População pediátrica (com 6 anos de idade ou mais) 27-06-2024

Aumento gradual da dose e manutenção Zonisamida toLife deve ser adicionado à terapêutica existente para doentes pediátricos com 6 anos de idade ou mais. A dose deve ser titulada com base no efeito clínico. As doses recomendadas para o aumento gradual e manutenção encontram-se na Tabela 2. Alguns doentes, especialmente aqueles que não estão a tomar agentes indutores do CYP3A4, podem responder a doses mais baixas. Os médicos devem chamar a atenção dos doentes pediátricos e dos seus pais/prestadores de cuidados para a Caixa de Alerta do Doente (no folheto informativo) sobre a prevenção de golpes de calor (ver secção 4.4 População pediátrica). Tabela 2. População pediátrica (com 6 anos de idade ou mais) – aumento gradual da dose e regime de manutenção recomendados Regime de Fase de titulação Dose de manutenção tratamento habitual Terapêutica Semana 1 Semanas 2 a 8 Doentes com Doentes com adjuvante 20 a 55 kga > 55 kg de - com agentes de peso peso indutores do 1 mg/kg/dia Aumento em 6 a 8 300 - 500 CYP3A4 (ver (uma vez por intervalos mg/kg/dia mg/dia secção 4.5) dia) semanais em (uma vez por (uma vez por incrementos de dia) dia) 1 mg/kg - sem agentes Semana 1 + 2 Semanas ≥ 3 indutores do 1 mg/kg/dia Aumento em 6 a 8 300 - 500 CYP3A4 (uma vez por intervalos de 2 mg/kg/dia mg/dia dia) em 2 semanas (uma vez por (uma vez por em incrementos dia) dia) de 1 mg/kg Nota: a. Para assegurar que se mantém uma dose terapêutica, deve monitorizar-se o peso da criança e a dose deve ser revista já que ocorrem alterações do peso até a um peso de 55 kg. O regime da dose é de 6-8 mg/kg/dia até a uma dose máxima de 500 mg/dia. A segurança e eficácia de Zonisamida toLife em crianças com menos de 6 anos de idade ou com menos de 20 kg não foram ainda estabelecidas. Os dados de estudos clínicos em doentes com um peso corporal inferior a 20 kg são limitados. Assim, as crianças com 6 anos de idade ou mais e com um peso corporal inferior a 20 kg devem ser tratadas com precaução. Nem sempre é possível atingir com precisão a dose calculada com as dosagens das cápsulas de Zonisamida toLife disponíveis no mercado. Por conseguinte, nestes casos recomenda-se que a dose total de Zonisamida toLife seja arredondada para cima ou para baixo até se atingir a dose disponível mais próxima das dosagens das cápsulas de Zonisamida toLife disponíveis no mercado (25 mg, 50 mg e 100 mg). 27-06-2024 Suspensão do tratamento Quando se pretende descontinuar o tratamento com Zonisamida toLife, isto deve ser feito gradualmente (ver secção 4.4). Em estudos clínicos com doentes pediátricos, a titulação decrescente foi completada com reduções da dose em intervalos semanais, com incrementos de cerca de 2 mg/kg (i.e. de acordo com o esquema da Tabela 3). Tabela 3: População pediátrica (6 anos de idade ou mais) – esquema de titulação descrescente da dose recomendado Peso Diminuir em intervalos semanais com incrementos de: 20 – 28 kg 25 a 50 mg / dia* 29 – 41 kg 50 a 75 mg / dia* 42 – 55 kg 100 mg / dia* >55 kg 100 mg / dia* Nota: * Todas as doses são uma vez por dia. Idosos Deve ter-se precaução no início do tratamento em doentes idosos uma vez que a informação existente sobre a utilização de zonisamida nestes doentes é limitada. Os médicos prescritores devem também levar em consideração o perfil de segurança da zonisamida (ver secção 4.8). Doentes com compromisso renal É necessário usar de precaução no tratamento de doentes com compromisso renal, uma vez que a informação existente relativamente à sua utilização nestes doentes é limitada podendo ser necessária uma titulação mais lenta do medicamento. Uma vez que a zonisamida e os seus metabolitos são excretados por via renal, o fármaco deve ser interrompido em doentes que desenvolvam falência renal aguda ou naqueles em que se observe um aumento continuado e clinicamente significativo na creatinina sérica. Em indivíduos com compromisso renal, a depuração renal de doses únicas de zonisamida demonstrou estar positivamente correlacionada com a depuração da creatinina. A AUC plasmática da zonisamida estava aumentada em 35% em indivíduos com depuração de creatinina < 20 ml/min. Doentes com compromisso hepático A utilização em doentes com compromisso hepático não foi ainda estudada. Deste modo, a utilização em doentes com compromisso hepático significativo não é recomendada. Deve usar-se de precaução no tratamento de doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado, podendo ser necessária uma titulação mais lenta de Zonisamida toLife. Modo de administração As cápsulas de Zonisamida toLife destinam-se a ser utilizadas por via oral. Efeito dos alimentos Zonisamida toLife pode ser tomado com ou sem alimentos (ver secção 5.2).

4.3. Contraindicações

27-06-2024 Hipersensibilidade à substância ativa, a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 ou às sulfonamidas.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Erupção cutânea não-explicada Ocorrem casos graves de erupção cutânea associados à terapêutica com zonisamida, incluindo casos de síndrome de Stevens-Johnson. Deve ser considerada a descontinuação do tratamento com Zonisamida toLife em doentes que desenvolvam erupção cutânea sem qualquer outra explicação aparente. Todos os doentes que desenvolvam erupção cutânea durante a terapêutica com Zonisamida toLife devem ser monitorizados de perto, com um cuidado especial para os que estiverem a receber medicação antiepilética concomitante que possa, de forma independente, induzir o aparecimento de erupção cutânea. Crises durante a suspensão De acordo com a prática clínica corrente, a suspensão de Zonisamida toLife em doentes epiléticos deve ser realizada por redução gradual da dose, por forma a reduzir a possibilidade de ocorrência de crises durante a retirada do fármaco. Não existem dados suficientes relativamente à retirada de medicamentos antiepiléticos concomitantes uma vez atingido o controlo das crises com zonisamida na situação de terapêutica coadjuvante, por forma a obter uma monoterapia com Zonisamida toLife. Deste modo, a retirada de medicamentos antiepiléticos concomitantemente administrados deve ser realizada com precaução. Reações à sulfonamida A zonisamida é um derivado do benzisoxazol que contém um grupo sulfonamida. Reações adversas graves de base imunológica que são associadas a medicamentos contendo um grupo sulfonamida incluem erupção cutânea, reações alérgicas e graves perturbações hematológicas incluindo anemia aplástica, as quais, em casos muito raros, podem ser fatais. Foram notificados casos de agranulocitose, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplástica, pancitopenia e leucocitose. Não existe informação adequada para avaliar a relação, caso exista, entre a dose e a duração do tratamento e estes episódios. Miopia aguda e glaucoma secundário de ângulo fechado Foi notificada uma síndrome que consiste em miopia aguda associada a glaucoma secundário de ângulo fechado em doentes adultos e pediátricos a receberem zonisamida. Os sintomas incluem um aparecimento agudo de diminuição da acuidade visual e/ou dor ocular. Os achados oftalmológicos podem incluir miopia, atalamia, hiperemia (vermelhidão) ocular e aumento da pressão intraocular. Esta síndrome pode estar associada a efusão supraciliar resultando em deslocamento anterior do cristalino e da íris, com glaucoma secundário de ângulo fechado. Os sintomas podem ocorrer no período de umas horas a semanas após o início da terapêutica. O tratamento inclui a descontinuação da zonisamida, o mais rapidamente possível, de acordo com o critério do médico assistente, e medidas apropriadas para reduzir a pressão intraocular. A elevação da pressão intraocular de qualquer etiologia, se não tratada, pode levar a sequelas graves, incluindo a perda permanente da visão. Deve 27-06-2024 proceder-se com precaução ao tratar doentes com antecedentes de afeções oculares com zonisamida. Ideação e comportamento suicida Foram notificados casos de ideação e comportamento suicida em doentes tratados com medicamentos antiepiléticos, em várias indicações terapêuticas. Uma meta- análise de ensaios aleatorizados de medicamentos antiepiléticos, contra placebo, mostrou também um pequeno aumento do risco de ideação e comportamento suicida. Não é ainda conhecido o mecanismo que explica este risco e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de um aumento do risco para a zonisamida. Por conseguinte, os doentes devem ser monitorizados quanto aos sinais de ideação e comportamentos suicidas, devendo ser considerada a necessidade de tratamento adequado. Os doentes (e os prestadores de cuidados aos doentes) devem ser aconselhados a contactar o médico assim que surjam sinais de ideação e comportamento suicida. Cálculos renais Alguns doentes, especialmente aqueles com uma predisposição para nefrolitíase podem ter um risco aumentado para a formação de cálculos renais e para sinais e sintomas associados, tais como, cólica renal, dores renais ou dores nos flancos. A nefrolitíase pode levar a lesão renal crónica. Os fatores de risco da nefrolitíase incluem formação anterior de cálculos, antecedentes familiares de nefrolitíase e hipercalciúria. Nenhum destes fatores de risco permite prever com confiança a formação de cálculos durante o tratamento com zonisamida. Adicionalmente, doentes a tomar outras medicações associadas a nefrolitíase podem estar sujeitos a um risco aumentado. Um aumento na ingestão de fluidos e na excreção de urina pode ajudar a reduzir o risco de formação de cálculos, particularmente nos doentes que apresentem fatores de risco nesse sentido. Acidose metabólica O tratamento com zonisamida tem sido associado a acidose metabólica hiperclorémica, sem hiato aniónico, (ou seja, redução no bicarbonato sérico abaixo do intervalo normal de referência na ausência de alcalose respiratória crónica). Esta acidose metabólica é provocada pela perda renal de bicarbonato devido ao efeito inibitório da zonisamida sobre a anidrase carbónica. Este desequilíbrio eletrolítico foi observado com a utilização de zonisamida em ensaios clínicos controlados por placebo e na vigilância pós-comercialização. De uma forma geral, a acidose metabólica induzida pela zonisamida ocorre na fase inicial da terapêutica apesar de esta situação poder surgir em qualquer altura do tratamento. A redução nos níveis de bicarbonato é geralmente pequena a moderada (diminuição média de aproximadamente 3,5 mEq/l com doses diárias de 300 mg em adultos). Em casos raros os doentes podem experimentar diminuições mais pronunciadas. Condições ou terapêuticas que predispõem para a acidose (tais como patologia renal, doença respiratória grave, estado de mal epilético, diarreia, cirurgia, dieta cetogénica ou medicamentos) podem ter um efeito aditivo relativamente aos efeitos de redução do bicarbonato da zonisamida. O risco de indução de acidose metabólica pela zonisamida parece ser mais frequente e grave em doentes jovens. Deve ser realizada a avaliação e monitorização apropriada dos níveis séricos de bicarbonato em doentes medicados com zonisamida que apresentem condições subjacentes que possam aumentar o risco de acidose, em doentes que apresentem risco aumentado de consequências adversas de acidose 27-06-2024 metabólica, e em doentes com sintomas sugestivos de acidose metabólica. Caso a acidose metabólica se venha a manifestar e a persistir, deve-se ponderar a redução na dose ou a interrupção do tratamento com Zonisamida toLife (com redução progressiva na dose) uma vez que poderá desenvolver osteopenia. Caso a decisão tomada seja a de continuar a terapêutica com Zonisamida toLife, na presença de uma acidose persistente, deve ser considerado o tratamento alcalino. A acidose metabólica tem potencial para causar hiperamonemia, que tem sido notificada com ou sem encefalopatia durante o tratamento com zonisamida. O risco de hiperamonemia pode aumentar em doentes que tomam outros medicamentos em simultâneo que podem causar hiperamonemia (por exemplo, valproato) ou que têm uma perturbação subjacente do ciclo da ureia ou uma atividade mitocondrial hepática reduzida. Em doentes que desenvolvem letargia ou alterações do estado mental inexplicáveis durante o tratamento com zonisamida, recomenda-se considerar a encefalopatia hiperamonémica e medir os níveis de amónia. Zonisamida toLife deve ser utilizado com precaução em doentes adultos que estejam a ser tratados em simultâneo com inibidores da anidrase carbónica como, por exemplo, topiramato ou acetazolamida, uma vez não existem informações suficientes para que possa ser excluída uma interação farmacodinâmica (ver também secção 4.4 População pediátrica e secção 4.5). Golpe de calor Foram notificados casos de diminuição da sudorese e da temperatura corporal elevada principalmente em doentes pediátricos (ver secção 4.4 População pediátrica, para obter a advertência completa). Deve usar-se de precaução em adultos quando Zonisamida toLife é receitado em conjunto com outros medicamentos que predisponham os doentes para afeções relacionadas com o calor; estes incluem inibidores da anidrase carbónica e medicamentos com atividade anticolinérgica (ver também secção 4.4 População pediátrica). Pancreatite Em doentes a tomar Zonisamida toLife que desenvolvam sinais clínicos e sintomas de pancreatite, recomenda-se a monitorização dos níveis de lipase pancreática e de amilase. Caso a pancreatite se manifeste, na ausência de qualquer outra causa óbvia, recomenda-se a ponderação da suspensão de Zonisamida toLife e a iniciação da terapêutica apropriada. Rabdomiólise Em doentes a tomar Zonisamida toLife que desenvolvam situações graves de dores musculares e/ou fraqueza independentemente da presença ou da ausência de febre, recomenda-se a avaliação dos marcadores de danos musculares, incluindo os níveis séricos da creatina-fosfoquinase e da aldolase. Caso estejam elevados, na ausência de outras causas óbvias tais como trauma ou crises de grande mal epilético, recomenda-se que a suspensão da terapêutica com Zonisamida toLife seja ponderada e o tratamento apropriado seja iniciado. Mulheres com potencial para engravidar As mulheres com potencial para engravidar terão de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com Zonisamida toLife e durante um mês após a suspensão do tratamento (ver secção 4.6). Zonisamida toLife não poderá ser usado em mulheres com potencial para engravidar que não estejam a utilizar um método 27-06-2024 contracetivo eficaz, exceto se claramente necessário e apenas se o potencial benefício justificar o risco para o feto. Mulheres em tratamento com zonisamida com potencial para engravidar derão ter aconselhamento por parte de um especialista médico. A mulher deve estar devidamente informada e compreender os possíveis efeitos de Zonisamida toLife no feto e estes riscos deverão ser discutidos com a paciente, por oposição aos benefícios, antes de iniciar o tratamente. Antes de iniciar o tratamento com Zonisamida toLife numa mulher com potencial para engravidar, deve ser considerado efetuar um teste de gravidez. Mulheres que estejam a planear ficarem grávidas deverão consultar os seus especialistas de forma a reavaliar o tratamento com Zonisamida toLife e considerar outras opções terapêuticas antes da conceção e antes de descontinuar a contraceção. Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a contactar imediatamente o seu médico caso engravidem ou se pensam estar grávidas e estão a tomar Zonisamida toLife. Os médicos que estejam a tratar pacientes com Zonisamida toLife deverão assegurar que essas pacientes estão totalmente informadas quanto à necessidade de utilizar um método contracetivo eficaz e apropriado e devem usar a sua perceção clínica para avaliar se os contracetivos orais ou as doses dos componentes dos contracetivos orais são apropriados tendo em conta a situação clínica individual dos pacientes. Peso corporal Zonisamida toLife pode provocar perda de peso. Pode ser ponderada a utilização de um suplemento dietético ou um aumento na ingestão alimentar caso o doente esteja a perder peso ou se encontre abaixo do peso normal enquanto estiver a tomar esta medicação. Caso ocorra uma perda substancial de peso não desejada, deve ser ponderada a interrupção de Zonisamida toLife. A perda de peso é potencialmente mais grave em crianças (ver secção 4.4 População pediátrica). População pediátrica As advertências e precauções mencionadas acima são também aplicáveis a doentes adolescentes e pediátricos. As advertências e precauções mencionadas abaixo são mais relevantes nos doentes adolescentes e pediátricos. Golpe de calor e desidratação 27-06-2024 Prevenção de golpe de calor e desidratação nas crianças

Zonisamida toLife pode fazer com que as crianças transpirem menos e sobreaqueçam e se a criança não for tratada, isto pode levar a lesão cerebral e morte. As crianças apresentam um maior risco, especialmente nos dias quentes. Quando uma criança está a tomar Zonisamida toLife: - A criança deve manter-se fresca, especialmente nos dias quentes - A criança deve evitar fazer exercício excessivo, especialmente em dias quentes - A criança deve beber bastante água fria - A criança não deve tomar qualquer um dos seguintes medicamentos: inibidores da anidrase carbónica (como o topiramato e a acetazolamida) e agentes anticolinérgicos (como a clomipramina, hidroxizina, difenidramina, haloperidol, imipramina e oxibutinina). SE QUALQUER UMA DAS SEGUINTES SITUAÇÕES OCORRER, A CRIANÇA PRECISA DE CUIDADOS MÉDICOS URGENTES: A pele fica muito quente com pouca ou nenhuma sudação, ou a criança fica confusa ou tem cãibras musculares, ou o batimento cardíaco ou a respiração da criança tornam-se rápidos. - Leve a criança para um local fresco e sombrio - Mantenha a pele da criança fresca com água - Dê água fria à criança para beber

Foram referidos casos de redução da sudação e elevação da temperatura corporal, principalmente em doentes pediátricos. Foi diagnosticado golpe de calor com necessidade de tratamento hospitalar em alguns casos. Foi referido golpe de calor com necessidade de tratamento hospitalar que levou a morte. A maior parte dos relatos ocorreu durante períodos de tempo quente. Os médicos devem falar com os doentes e com os seus prestadores de cuidados sobre a potencial gravidade do golpe de calor, as situações nas quais poderá surgir, assim como a ação a tomar em caso de haver quaisquer sinais ou sintomas. Os doentes ou prestadores de cuidados devem ser avisados de que deverão ter o cuidado de se manterem hidratados e evitar exposição a temperaturas excessivas e a exercício físico vigoroso, dependendo do estado do doente. Os prescritores devem chamar a atenção dos doentes pediátricos e dos seus pais/prestadores de cuidados para os conselhos no folheto informativo sobre a prevenção do golpe de calor e sobreaquecimento nas crianças, conforme descrito. No caso de sinais ou sintomas de desidratação, oligohidrose ou temperatura corporal elevada, deve considerar-se a descontinuação de Zonisamida toLife. Zonisamida toLife não deve ser utilizado como co-medicação em doentes pediátricos com outros medicamentos que predispõem os doentes a distúrbios relacionados com o calor; estes incluem inibidores da anidrase carbónica e medicamentos com atividade anticolinérgica. Peso corporal A perda de peso, com a consequente deterioração do estado geral e o incumprimento da toma de medicação antiepilética foi relacionada com um desfecho fatal (ver secção 4.8). Zonisamida toLife não é recomendado em doentes pediátricos 27-06-2024 com baixo peso (definição de acordo com as categorias do IMC ajustado em função da idade da OMS) ou com diminuição do apetite. A incidência de diminuição do peso corporal é consistente em todos os grupos etários (ver secção 4.8); contudo, dada a gravidade potencial da perda de peso em crianças, o peso deve ser monitorizado nesta população. Deve considerar-se um suplemento alimentar ou o aumento da ingestão de alimentos se o doente não ganhar peso de acordo com as tabelas de crescimento, caso contrário deve descontinuar-se Zonisamida toLife. Os dados de estudos clínicos em doentes com um peso corporal inferior a 20 kg são limitados. Como tal, as crianças com 6 anos de idade ou mais, com um peso corporal inferior a 20 kg devem ser tratadas com precaução. Desconhece-se o efeito a longo prazo da perda de peso no crescimento e desenvolvimento na população pediátrica. Acidose metabólica O risco de acidose metabólica induzida pela zonisamida parece ser mais frequente e grave nos doentes pediátricos e adolescentes. Deve efetuar-se uma avaliação e monitorização apropriada dos níveis séricos de bicarbonato nesta população (ver secção 4.4 – Acidose metabólica, para obter a advertência completa; ver secção 4.8, para ver a incidência de bicarbonato baixo). Desconhece-se o efeito a longo prazo dos níveis baixos de bicarbonato no crescimento e desenvolvimento. Zonisamida toLife não deve ser utilizado como co-medicação nos doentes pediátricos com outros inibidores da anidrase carbónica, tais como o topiramato e a acetazolamida (ver secção 4.5). Cálculos renais Ocorreram cálculos renais em doentes pediátricos (ver secção 4.4. Cálculos renais, para obter a advertência completa). Alguns doentes, em especial aqueles com uma predisposição para nefrolitíase, podem ter um risco aumentado de formação de cálculos renais e de sinais e sintomas associados, tais como cólica renal, dor renal ou dores nos flancos. A nefrolitíase pode levar a lesão renal crónica. Os fatores de risco de nefrolitíase incluem formação anterior de cálculos, antecedentes familiares de nefrolitíase e de hipercalciúria. Nenhum destes fatores de risco pode prever com fiabilidade a formação de cálculos durante o tratamento com zonisamida. O aumento da ingestão de líquidos e do débito urinário pode ajudar a reduzir o risco de formação de cálculos, em particular naqueles com fatores de risco que predispõem para tal. Deve efetuar-se monitorização por ecografia renal de acordo com o critério do médico. No caso de se detetarem cálculos renais, deve descontinuar-se Zonisamida toLife. Disfunção hepática Ocorreram níveis elevados dos parâmetros hepatobiliares, tais como a alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), gama- glutamiltransferase (GGT) e bilirrubina em doentes pediátricos e adolescentes, sem qualquer padrão consistente nas observações dos valores acima do limite superior normal. Contudo, no caso de se suspeitar de um acontecimento hepático, deve avaliar-se a função hepática e considerar-se a descontinuação de Zonisamida toLife. Cognição 27-06-2024 A alteração cognitiva em doentes afetados por epilepsia foi associada à patologia subjacente e/ou à administração de tratamento antiepilético. Num estudo de zonisamida controlado com placebo, conduzido em doentes pediátricos e adolescentes, a proporção de doentes com cognição alterada foi numericamente superior no grupo da zonisamida, em comparação com o grupo do placebo.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeito da zonisamida nas enzimas do citocromo P450 Estudos in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos demonstraram pouca ou nenhuma inibição (< 25%) das isoenzimas do citocromo P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 para níveis de zonisamida superiores em aproximadamente duas vezes ou mais relativamente às concentrações séricas clinicamente relevantes de zonisamida livre. Deste modo, não é de esperar que Zonisamida toLife afete a farmacocinética de outros medicamentos por intermédio de mecanismos mediados pelo citocromo P450, tal como demonstrado in vivo para a carbamazepina, fenitoína, etinilestradiol e desipramina. Potencial de Zonisamida para afetar outros medicamentos Medicamentos antiepiléticos Em doentes epiléticos, a dosagem estabilizada com zonisamida não resultou em qualquer efeito farmacocinético clinicamente relevante sobre a carbamazepina, a lamotrigina, a fenitoína, ou o valproato de sódio. Contracetivos orais Em estudos clínicos com voluntárias saudáveis, a dosagem estabilizada com zonisamida não afetou as concentrações séricas de etinilestradiol ou noretisterona num contracetivo oral combinado. Inibidores da anidrase carbónica Zonisamida toLife deve ser utilizado com precaução em doentes adultos que estejam a ser tratados simultaneamente com inibidores da anidrase carbónica tais como o topiramato e a acetazolamida uma vez que não existem informações suficientes para que possa ser excluída uma eventual interação farmacodinâmica (ver secção 4.4). Zonisamida toLife não deve ser utilizado como co-medicação em doentes pediátricos com outros inibidores da anidrase carbónica, tais como o topiramato e a acetazolamida (ver secção 4.4 População pediátrica). Substratos da glicoproteína-P (P-gp) Um estudo in vitro demonstrou que a zonisamida é um inibidor fraco da P-gp (MDR1) com um IC50 de 267 µmol/l e que existe teoricamente a possibilidade de a zonisamida afetar a farmacocinética de substâncias que sejam substratos da P-gp. Aconselha-se cuidado no início e na descontinuação da terapêutica com zonisamida bem como na alteração da sua dose em doentes que estejam também a ser tratados com medicamentos que sejam substratos da P-gp (por ex., digoxina, quinidina). Potenciais interações medicamentosas que afetem a zonisamida Em estudos clínicos a co-administração de lamotrigina não aparentou ter qualquer efeito na farmacocinética da zonisamida. A conjugação de zonisamida com outros 27-06-2024 medicamentos suscetíveis de provocar urolitíase pode potenciar o risco de desenvolvimento de cálculos renais devendo, deste modo, a administração concomitante destes medicamentos ser evitada. A zonisamida é parcialmente metabolizada pela CYP3A4 (clivagem redutora) e também pelas N-acetiltransferases com conjugação com o ácido glucurónico. Deste modo, substâncias que podem induzir ou inibir estas enzimas podem afetar a farmacocinética da zonisamida: - Indução enzimática: A exposição a zonisamida é mais baixa em doentes epiléticos a receber agentes indutores da CYP3A4 como a fenitoína, a carbamazepina e a fenobarbitona. É pouco provável que estes efeitos tenham significado clínico quando a zonisamida é adicionada a uma terapêutica preexistente. No entanto, podem ocorrer alterações nas concentrações de zonisamida caso um antiepilético concomitante ou qualquer outro fármaco indutor da CYP3A4 seja retirado, introduzido ou tenha a sua dose alterada podendo a dose de zonisamida necessitar de ser ajustada. A rifampicina é um potente indutor da CYP3A4. Caso seja necessária a co-administração, o doente deve ser cuidadosamente monitorizado e a dose de zonisamida e de outros substratos da CYP3A4 ajustada, conforme necessário. - Inibição da CYP3A4: Com base em informações clínicas, inibidores específicos e não-específicos conhecidos da CYP3A4 não parecem ter qualquer efeito clinicamente relevante nos parâmetros de exposição farmacocinética da zonisamida. A dosagem em estado estacionário com cetoconazol (400 mg/dia) ou cimetidina (1200 mg/dia) não demonstrou qualquer efeito clinicamente relevante na farmacocinética de uma dose única de zonisamida administrada a voluntários saudáveis. Deste modo, não devem ser necessárias modificações na dosagem de zonisamida quando este é co- administrado com inibidores conhecidos da CYP3A4. População pediátrica Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com Zonisamida toLife, e durante um mês após a suspensão do tratamento. Zonisamida toLife não poderá ser usado em mulheres com potencial para engravidar que não estejam a utilizar um método contracetivo eficaz, a menos que seja claramente necessário e apenas se o potencial benefício justificar o risco para o feto. Mulheres tratadas com zonisamida com potencial para engravidar deverão procurar aconselhamento médico por parte de um especialista. A mulher deve ser devidamente informada e compreender os possíveis efeitos de Zonisamida toLife no feto e estes riscos devem ser discutidos com a paciente em relação aos benefícios antes de iniciar o tratamento. Os testes de gravidez em mulheres com potencial para engravidar devem ser considerados antes de se iniciar o tratamento com zonisamida. Mulheres que estejam a planear ficarem grávidas deverão consultar os seus especialistas de forma a reavaliar o tratamento com zonisamida e considerar outras opções terapêuticas antes da conceção e antes de descontinuar a contraceção. Tal como acontece com todos os medicamentos antiepiléticos, deverá ser evitada a descontinuação súbita da zonisamida, pois poderá levar a ataques epiléticos por 27-06-2024 ressaca, os quais poderão ter consequências graves para a mulher e para o nascituro. O risco de defeitos congénitos é aumentado por um fator de 2 a 3 nos descendentes de mulheres tratadas com produtos antiepiléticos medicinais. Os reportados mais frequentemente são a fenda palatina, as malformações cardiovasculares e os defeitos no tubo neural. A terapêutica com antiepiléticos medicinais múltiplos poderá estar associada a um maior risco de malformações congénitas do que a monoterapêutica. Gravidez A quantidade de dados sobre a utilização de Zonisamida toLife em mulheres grávidas é limitada. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). No ser humano o potencial risco de malformações congénitas maiores e perturbações do desenvolvimento neurológico são desconhecidos. Os dados de um estudo de registo sugerem um aumento na proporção de bebés nascidos com baixo peso no nascimento (BPN), pré-termo, ou pequenos para a sua idade gestacional (PIG). Estes aumentos são de 5% a 8% para BPN, de 8% a 10% para nascimento pré-termo e de 7% a 12% para PIG, todos em comparação com mães tratadas com monoterapêutica com lamotrigina. Zonisamida toLife não deverá ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário, na opinião do médico, e apenas caso se considere que o potencial benefício justifica o risco para o feto. Se for prescrito Zonisamida toLife durante a gravidez, as doentes deverão estar totalmente informadas sobre os potenciais danos no feto e deverão usar a dose mínima eficaz, juntamente com uma monitorização cuidadosa. Amamentação A zonisamida é excretada no leite humano; a concentração no leite é semelhante à do plasma materno. Deve ser tomada a decisão de suspender o aleitamento ou de suspender/excluir a terapêutica com zonisamida. Devido ao prolongado tempo de retenção corporal da zonisamida, o aleitamento não poderá ser reiniciado até um mês após o final da terapêutica com Zonisamida toLife. Fertilidade Não existem dados clínicos disponíveis sobre os efeitos de zonisamida na fertilidade humana. Estudos efetuados em animais demonstraram haver alterações nos parâmetros da fertilidade (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, tendo em conta que alguns doentes podem experimentar sonolência ou dificuldade em concentrar-se, particularmente no início do tratamento ou após um aumento da dose, os doentes devem ser aconselhados a ter cuidado durante atividades que requeiram um elevado grau de atenção, por exemplo, condução ou utilização de máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança 27-06-2024 A zonisamida foi administrada a mais de 1.200 doentes em estudos clínicos, mais de 400 dos quais receberam zonisamida durante pelo menos 1 ano. Adicionalmente, tem havido uma extensa experiência pós-comercialização com a zonisamida no Japão desde 1989 e nos EUA desde 2000. Deve-se notar que a zonisamida é um derivado do benzisoxazol que contém um grupo sulfonamida. Reações adversas graves de base imunológica que são associadas a medicamentos contendo um grupo sulfonamida incluem erupção cutânea, reações alérgicas e graves perturbações hematológicas incluindo anemia aplástica, as quais, em casos muito raros, podem ser fatais (ver secção 4.4). As reações adversas mais frequentes em estudos controlados de terapêutica coadjuvante foram sonolência, tonturas e anorexia. As reações adversas mais frequentes num ensaio aleatorizado, controlado, em monoterapia, comparando zonisamida com carbamazepina de libertação prolongada foram: diminuição do bicarbonato, diminuição do apetite e diminuição do peso. A incidência de níveis anormalmente muito baixos de bicarbonato sérico (uma diminuição para menos de 17 mEq/l e de mais de 5 mEq/l) foi de 3,8%. A incidência de diminuições pronunciadas no peso de 20% ou mais foi de 0,7%. Lista tabelada das reações adversas Reações adversas associadas com zonisamida obtidas a partir dos estudos clínicos e da vigilância pós-comercialização encontram-se tabeladas abaixo. As frequências encontram-se organizadas de acordo com a seguinte classificação: - Muito frequentes: ≥ 1/10 - Frequentes: ≥ 1/100, < 1/10 - Pouco frequentes: ≥ 1/1.000, < 1/100 - Raras: ≥ 1/10.000, < 1/1.000 - Muito raras: < 1/10.000 - Desconhecida: não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis Tabela 4. Reações adversas associadas com zonisamida obtidas a partir de uso combinado, ensaios clínicos e vigilância pós-comercialização Classes de Muito Frequentes Pouco Muito raras Sistemas de frequentes Frequentes Órgãos (Terminologia MedDRA) Infeções e Pneumonia infestações Infeção do trato urinário Doenças do Equimose Agranulocitose sangue e do Anemia aplástica sistema linfático Leucocitose Leucopenia Linfadenopatia Pancitopenia Trombocitopenia Doenças do Hipersensibilidade Síndrome de sistema hipersensibilidade 27-06-2024 Classes de Muito Frequentes Pouco Muito raras Sistemas de frequentes Frequentes Órgãos (Terminologia MedDRA) imunitário induzida por fármacos Erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistémicos Doenças do Anorexia Hipocaliémia Acidose metabolismo e metabólica da nutrição Acidose tubular renal Perturbações do Agitação Labilidade afetiva Estado Alucinação foro psiquiátrico Irritabilidade Ansiedade colérico Estados de Insónia Agressão confusão Disfunção Ideação Depressão psicótica suicida Tentativa de suicídio Doenças do Ataxia Bradifrenia Convulsões Amnésia sistema nervoso Tonturas Perturbações na Coma Deterioração atenção Crise epilética de da memória Nistagmo grande mal Sonolência Parestesia Síndrome Disfunção da fala miasténico Tremores Síndrome neurolético maligno Estado de mal epilético Afeções Diplopia Glaucoma de oculares ângulo fechado Dor ocular Miopia Visão turva Acuidade visual reduzida Doenças Dispneia respiratórias, Pneumonia de torácicas e do aspiração mediastino Afeção respiratória Pneumonite por hipersensibilidade Doenças Dor abdominal Vómitos Pancreatite gastrointestinais Obstipação Diarreia Dispepsia Náuseas 27-06-2024 Classes de Muito Frequentes Pouco Muito raras Sistemas de frequentes Frequentes Órgãos (Terminologia MedDRA) Afeções Colecistite Danos hepatobiliares Colelitíase hepatocelulares Afeções dos Erupção cutânea Anidrose tecidos Prurido Eritema cutâneos e Alopécia multiforme subcutâneos Síndrome de Stevens-Johnson Necrólise epidérmica tóxica Afeções Rabdomiólise musculosquelé- ticas e dos tecidos conjuntivos Doenças renais Nefrolitíase Cálculos Hidronefrose e urinárias urinários Falência renal Parâmetros urinários anormais Perturbações Fadiga gerais e Doença do tipo alterações no gripal local de Pirexia administração Edema periférico Exames Diminuição Diminuição de Aumento na complementares do peso creatina- de diagnóstico bicarbonato fosfoquinase sanguínea Aumento na creatinina sanguínea Aumento na ureia sanguínea Testes anormais de função hepática Complicações Golpe de calor de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Adicionalmente, houve casos isolados de Morte Súbita Inexplicada em Doentes Epiléticos (SUDEP) a receber zonisamida. Tabela 5. Reações adversas num ensaio aleatorizado, controlado, em monoterapia, comparando zonisamida com carbamazepina de libertação prolongada 27-06-2024 Classes de Muito Frequentes Raras Sistemas de frequentes Órgãos (Terminologia MedDRA†) Infeções e Infeção do trato infestações urinário Pneumonia Doenças do sangue Leucopenia e do sistema Trombocitopenia linfático Doenças do Diminuição do Hipocaliémia metabolismo e da apetite nutrição Perturbações do Agitação Estados de confusão foro psiquiátrico Depressão Psicose aguda Insónia Agressão Instabilidade do Ideação suicida humor Alucinação Ansiedade Doenças do sistema Ataxia Nistagmo nervoso Tonturas Disfunção da fala Deterioração da Tremores memória Convulsões Sonolência Bradifrenia Perturbações na atenção Parestesia Afeções oculares Diplopia Doenças Afeção respiratória respiratórias, torácicas e do mediastino Doenças Obstipação Dor abdominal gastrointestinais Diarreia Dispepsia Náuseas Vómitos Afeções Colecistite aguda hepatobiliares Afeções dos tecidos Erupção cutânea Prurido 27-06-2024 cutâneos e Equimoses subcutâneos Perturbações gerais Fadiga e alterações no Pirexia local de Irritabilidade administração Exames Diminuição do Diminuição de peso Testes anormais de complementares de bicarbonato Aumento na função renal diagnóstico creatina- fosfoquinase sanguínea Aumento na alanina- aminotransferase Aumento na aspartato- aminotransferase † MedDRA versão 13.1 Informação adicional relativamente a populações especiais Idosos Uma análise agrupada de dados de segurança em 95 indivíduos idosos demonstrou uma frequência de notificação de edema periférico e prurido relativamente mais elevada em comparação com a população adulta. A revisão dos dados pós-comercialização sugere que doentes com idade igual ou superior a 65 anos referem uma frequência mais elevada do que a população em geral dos seguintes acontecimentos: Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e Síndrome de Hipersensibilidade Induzida por Fármacos (DIHS). População pediátrica O perfil de acontecimentos adversos de zonisamida em doentes pediátricos com 6 a 17 anos de idade, em estudos clínicos controlados com placebo, foi consistente com o perfil observado nos adultos. De entre 465 indivíduos da base de dados de segurança pediátrica (incluindo mais 67 indivíduos da fase de extensão do ensaio clínico controlado) houve 7 mortes (1,5%; 14,6/1.000 anos-pessoa): 2 casos de estado epilepticus, dos quais um esteve relacionado com perda de peso grave (10% em 3 meses) num indivíduo com baixo peso e subsequente incumprimento na toma da medicação; 1 caso de lesão da cabeça/hematoma e 4 mortes em indivíduos com déficites neurológicos funcionais pré-existentes devido a várias causas (2 casos de sépsis induzida por pneumonia/falência orgânica, 1 SUDEP e 1 lesão na cabeça). Um total de 70,4% dos indivíduos pediátricos que receberam ZNS no estudo controlado ou na sua extensão sem ocultação tiveram pelo menos uma medição do bicarbonato relacionada com o tratamento abaixo de 22 mmol/l. A duração das medições baixas de bicarbonato também foi longa (mediana de 188 dias). Uma análise dos dados de segurança combinados de 420 indivíduos pediátricos (183 indivíduos com 6 a 11 anos de idade e 237 indivíduos com 12 a 16 anos de idade, 27-06-2024 com uma duração média da exposição de aproximadamente 12 meses) demonstrou uma frequência relativamente superior de relatos de pneumonia, desidratação, diminuição da sudação, alteração dos testes da função hepática, otite média, faringite, sinusite e infeção do trato respiratório superior, tosse, epistaxe e rinite, dores abdominais, vómitos, erupção cutânea e eczema, e febre, em comparação com a população adulta (em particular em indivíduos com menos de 12 anos de idade) e uma baixa incidência de amnésia, aumento da creatinina, linfoadenopatia e trombocitopenia. A incidência da diminuição do peso corporal de 10% ou mais foi de 10,7% (ver secção 4.4). Em alguns casos de diminuição do peso, houve um atraso na transição para o estadio de Tanner seguinte, assim como da maturação óssea. Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício- risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.: Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Ocorreram alguns casos de sobredosagem acidental e intencional em adultos e em doentes pediátricos. Em alguns casos, a sobredosagem foi assintomática, particularmente quando se procedeu prontamente a emese ou a lavagem gástrica. Em outros casos, a sobredosagem foi seguida de sintomas como sonolência, náuseas, gastrite, nistagmo, mioclonus, coma, bradicardia, função renal reduzida, hipotensão e depressão respiratória. Foi registada uma concentração plasmática muito elevada de 100,1 µg/ml de zonisamida aproximadamente 31 horas após um doente ter ingerido uma sobredosagem com zonisamida e clonazepam. O doente entrou em estado comatoso e sofreu depressão respiratória, no entanto recuperou a consciência cinco dias depois não tendo sofrido quaisquer sequelas. Tratamento Não estão disponíveis antídotos específicos para a sobredosagem com zonisamida. Após a suspeita de uma sobredosagem recente, o esvaziamento do estômago através de lavagem gástrica ou a indução de emese podem ser indicadas em conjunto com as precauções habituais para proteger as vias aéreas. Está indicada a utilização de cuidados gerais de suporte, incluindo a monitorização frequente dos sinais vitais e uma vigilância apertada. A zonisamida apresenta uma semivida de eliminação prolongada podendo assim os seus efeitos ser persistentes. Apesar de não ter sido formalmente estudada para o tratamento de sobredosagem, a hemodiálise reduziu as concentrações plasmáticas de zonisamida num doente com função renal diminuída, podendo assim ser considerada como um tratamento para a sobredosagem se clinicamente indicado. 27-06-2024

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antiepiléticos, outros antiepiléticos, código ATC: N03AX15 A zonisamida é um derivado do benzisoxazol. É um medicamento antiepilético com uma fraca atividade in vitro para a anidrase carbónica. Quimicamente, não apresenta qualquer relação com outros agentes antiepiléticos. Mecanismo de ação O mecanismo de ação da zonisamida não está ainda completamente elucidado, no entanto esta parece atuar sobre os canais de sódio e de cálcio sensíveis à voltagem, interrompendo, desta forma, o disparo neuronal sincronizado reduzindo assim o alastramento das descargas das crises e impedindo a atividade epilética subsequente. A zonisamida exerce também um efeito modulatório na inibição neuronal mediada pelo GABA. Efeitos farmacodinâmicos A atividade anticonvulsivante da zonisamida foi avaliada numa variedade de modelos, em diversas espécies com crises epiléticas induzidas ou inatas, parecendo a zonisamida agir como um antiepilético de largo espetro nestes modelos. A zonisamida previne crises máximas induzidas por eletrochoque e restringe o alastramento das crises, incluindo a propagação das crises desde o córtex até às estruturas sub-corticais para além de suprimir a atividade do foco epileptogénico. No entanto, ao contrário da fenitoína e da carbamazepina, a zonisamida atua preferencialmente nas crises que têm origem no córtex. Eficácia e segurança clínicas Monoterapia em crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária A eficácia da zonisamida como monoterapia foi estabelecida numa comparação de não-inferioridade com dupla-ocultação, em grupos paralelos com a carbamazepina de libertação prolongada (PR) em 583 indivíduos adultos com crises epiléticas parciais recentemente diagnosticadas com ou sem generalização secundária de crises tónico-clónicas. Os indivíduos foram aleatoriamente atribuídos à carbamazepina e à zonisamida e receberam tratamento durante até 24 meses, dependendo da resposta. Os indivíduos foram titulados para a dose alvo inicial de 600 mg carbamazepina ou 300 mg de zonisamida. Os indivíduos que sofriam uma crise epilética eram titulados para a próxima dose alvo, ou seja, 800 mg carbamazepina ou 400 mg de zonisamida. Indivíduos que experimentavam crises epiléticas adicionais eram titulados para a dose alvo máxima de 1200 mg de carbamazepina ou 500 mg de zonisamida. Indivíduos que se mantinham livres de crises epiléticas durante 26 semanas num nível de dose alvo continuavam nessa dose durante outras 26 semanas. Os principais resultados deste estudo são apresentados na tabela abaixo. Tabela 6. Resultados de eficácia para o Estudo de Monoterapia 310 27-06-2024 Zonisamida Carbamazepina n (população ITT) 281 300 Seis meses sem crises Dif. IC95% epiléticas População PP* 79,4% 83,7% -4,5% -12,2%; 3,1% População ITT 69,4% 74,7% -6,1% -13,6%; 1,4% ≤ 4 crises durante 3 meses 71,7% 75,7% -4,0% -11,7%; 3,7% de linha de base > 4 crises durante 3 meses 52,9% 68,9% -15,9% -37,5%; 5,6% de linha de base Doze meses sem crises epiléticas População PP 67,6% 74,7% -7,9% - 17,2%; 1,5% população ITT 55,9% 62,3% -7,7% - 16,1%; 0,7% ≤ 4 crises durante 3 meses 57,4% 64,7% -7,2% -15,7%; 1,3% de linha de base > 4 crises durante 3 meses 44,1% 48,9% -4,8% -26,9%; de linha de base 17,4% Subtipo de crise epilética (6 meses sem crises epiléticas – população PP) Totalmente parcial 76,4% 86,0% -9,6% -19,2%; 0,0% Parcial simples 72,3% 75,0% -2,7% -20,0%; 14,7% Parcial complexa 76,9% 93,0% -16,1% -26,3%; - 5,9% Todas as tónico-clónicas 78,9% 81,6% -2,8 -11,5%; 6,0% generalizadas Tónico-clónicas secundárias 77,4% 80,0% -2,6% -12,4%; 7,1% Tónico-clónicas generalizadas 85,7% 92,0% -6,3% -23,1%; 10,5% PP = População Por Protocolo; ITT = População com Intenção de Tratar *Objetivo primário Terapêutica de conjugação no tratamento de crises epiléticas parciais, com ou sem generalisação secundária em adultos Em adultos, a eficácia de zonisamida foi demonstrada em 4 estudos com dupla- ocultação, controlados por placebo, por períodos de até 24 semanas tanto com uma como com duas dosagens diárias. Estes estudos demonstram que a redução mediana na frequência das crises epiléticas parciais está relacionada com a dose de zonisamida mantendo uma eficácia continuada para doses de 300-500 mg por dia. População pediátrica 27-06-2024 Terapêutica adjuvante no tratamento de convulsões parciais, com ou sem generalização secundária, em doentes adolescentes e pediátricos (com 6 anos de idade ou mais) Em doentes pediátricos (com 6 anos de idade ou mais), a eficácia foi demonstrada com zonisamida num estudo em dupla ocultação, controlado com placebo, que incluiu 207 indivíduos e com uma duração de tratamento de até 24 semanas. Observou-se uma redução de 50% ou mais na frequência de convulsões em relação ao início do tratamento e durante o período de dose estável de 12 semanas, em 50% dos indivíduos tratados com zonisamida e em 31% dos doentes a fazerem placebo. As questões de segurança específicas encontradas nos estudos pediátricos foram: diminuição do apetite e perda de peso, diminuição dos níveis de bicarbonato, aumento do risco de cáculos renais e desidratação. Todos estes efeitos, e especificamente a perda de peso, poderão ter implicações nefastas no crescimento e desenvolvimento e podem levar à deterioração do estado de saúde geral. No seu conjunto, os dados dos efeitos do crescimento e desenvolvimento a longo prazo são limitados.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção A zonisamida é quase completamente absorvida após administração oral, atingindo geralmente concentrações séricas ou plasmáticas de pico entre 2 a 5 horas após a dosagem. O metabolismo de primeira passagem é considerado como sendo desprezível. A biodisponibilidade absoluta é estimada em cerca de 100%. A biodisponibilidade oral não é afetada pelos alimentos, apesar de as concentrações plasmáticas e séricas de pico poderem estar um pouco atrasadas. Os valores de AUC e de Cmax da zonisamida aumentaram de forma quase linear após uma dose única ao longo do intervalo de dose de 100 - 800 mg e após doses múltiplas ao longo do intervalo de dose de 100 - 400 mg uma vez ao dia. O aumento dos valores no estado estacionário demonstrou ser ligeiramente maior do que seria de esperar de acordo com a dose, provavelmente devido à ligação saturável da zonisamida aos eritrócitos. O estado estacionário foi atingido em 13 dias. Ocorre uma acumulação ligeiramente superior à esperada relativamente à dosagem única. Distribuição A zonisamida encontra-se 40 - 50% ligada a proteínas plasmáticas humanas, tendo estudos in vitro demonstrado que este valor permanece inalterado na presença de diversos medicamentos antiepiléticos (como sejam, fenitoína, fenobarbitona, carbamazepina e valproato de sódio). O volume de distribuição aparente é de aproximadamente 1,1 - 1,7 l/kg em adultos indicando que a zonisamida se encontra extensamente distribuída nos tecidos. A proporção eritrócitos / plasma é de aproximadamente 15 para concentrações baixas e de cerca de 3 para concentrações mais elevadas. Biotransformação A zonisamida é metabolizada principalmente por clivagem redutora do anel benzisoxazol do fármaco original pela CYP3A4 para formar 2-sulfamoilacetilfenol (SMAP) e também por N-acetilação. O fármaco original e o SMAP podem adicionalmente ser glucoridados. Os metabolitos, que não puderam ser detetados no 27-06-2024 plasma, são desprovidos de atividade anticonvulsivante. Não há qualquer evidência de que a zonisamida induza o seu próprio metabolismo. Eliminação A depuração aparente da zonisamida no estado estacionário após administração oral é de aproximadamente 0,70 l/h sendo a sua semivida de eliminação terminal de cerca de 60 horas na ausência de indutores da CYP3A4. A semivida de eliminação demonstrou ser independente da dose não sendo afetada pela administração repetida. A flutuação nas concentrações séricas ou plasmáticas ao longo de um intervalo de dosagem é baixa (< 30%). A principal via de excreção dos metabolitos da zonisamida e do fármaco original é pela urina. A depuração renal da zonisamida não-metabolizada é relativamente baixa (aproximadamente 3,5 ml/min); sendo cerca de 15 - 30% da dose eliminada na forma não-metabolizada. Linearidade / não linearidade A exposição à zonisamida aumenta com o tempo até se atingir o estado estacionário em aproximadamente 8 semanas. Para o mesmo nível de dose, indivíduos com um peso corporal total mais elevado parecem ter concentrações séricas em estado estacionário mais baixas, apesar de este efeito parecer ser relativamente modesto. A idade (≥ 12 anos) e o sexo, após ajuste para efeitos do peso corporal, não exercem qualquer efeito aparente na exposição à zonisamida em doentes epiléticos durante a dosagem em estado estacionário. Não há necessidade de ajuste da dose com nenhum dos medicamentos antiepiléticos, incluindo os indutores do CYP3A4. Relação farmacocinética-farmacodinâmica A zonisamida reduz a frequência média de convulsões de 28 dias e esta redução é proporcional (log-linear) à concentração média de zonisamida. Grupos especiais de doentes Indivíduos com compromisso renal: a depuração renal de doses únicas de zonisamida encontrava-se positivamente correlacionada com a depuração de creatinina. A AUC plasmática da zonisamida aumentou 35% em indivíduos com depuração de creatinina < 20 ml/min (ver também secção 4.2.). Doentes com compromisso da função hepática: a farmacocinética da zonisamida em doentes com compromisso da função hepática não foi adequadamente estudada. Idosos: não foi observada qualquer diferença clinicamente significativa na farmacocinética entre doentes jovens (com 21-40 anos) e idosos (65-75 anos). Crianças e adolescentes (5-18 anos): dados limitados indicam que a farmacocinética em crianças e adolescentes doseados até ao estado estacionário com 1, 7 ou 12 mg/kg dia, em doses divididas, é semelhante à observada em adultos, após ajuste dos dados para o peso corporal.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Observações não registadas em estudos clínicos, mas observadas no cão para níveis de exposição semelhante aos clinicamente utilizados, consistiram em alterações hepáticas (aumento de tamanho, descoloração castanho-escura, aumento ligeiro no tamanho dos hepatócitos com corpos lamelares concêntricos no citoplasma e vacuolação citoplasmática) associadas a um metabolismo aumentado. 27-06-2024

A zonisamida não demonstrou ser genotóxica nem possuir qualquer potencial carcinogénico. A zonisamida provocou malformações no desenvolvimento de ratinhos, ratos e cães, e demonstrou ser embrioletal em macacos, quando administrada durante o período de organogénese com dosagens de zonisamida e níveis plasmáticos maternos semelhantes ou inferiores aos níveis terapêuticos humanos. Num estudo de toxicidade oral de dose repetida em ratos jovens, com níveis de exposição similares aos que foram observados em doentes pediátricos com a dose máxima recomendada, observaram-se diminuições do peso corporal e alterações da anatomia patológica renal e dos parâmetros da patologia clínica, assim como alterações comportamentais. As alterações da anatomia patológica renal e dos parâmetros da patologia clínica foram considerados relacionados com a inibição da anidrase carbónica pela zonisamida. Os efeitos com este nível de dose foram reversíveis durante o período de recuperação. Com um nível de dose mais elevado (2-3 vezes superior à exposição sistémica em comparação com a exposição terapêutica) os efeitos da anatomia patológica renal foram mais graves e apenas parcialmente reversíveis. A maior parte dos efeitos adversos observados em ratos jovens foram similares aos que foram observados nos estudos de toxicidade de dose repetida com zonisamida em ratos adultos, mas observaram-se gotas de hialina tubulares renais e hiperplasia transitória nos estudos com ratos jovens apenas. Com este nível de dose mais elevado, os ratos jovens revelaram uma redução nos parâmetros de crescimento, aprendizagem e de desenvolvimento. Estes efeitos foram considerados provavelmente relacionados com a diminuição do peso corporal e exageraram os efeitos farmacológicos de zonisamida com a dose máxima tolerada. Observou-se uma redução do número de corpos lúteos e de locais de implantação em ratos com níveis de exposição equivalente com a dose terapêutica máxima em humanos; observaram-se ciclos de óvulos irregulares e um número reduzido de fetos vivos com níveis de exposição três vezes superior.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Zonisamida toLife 25 mg cápsulas: Conteúdo da cápsula: Celulose microcristalina Laurilsulfato de sódio Óleo vegetal hidrogenado tipo I Invólucro da cápsula: Gelatina Água Dióxido de titânio (E171) Tinta de impressão preta: Shellac 27-06-2024 Hidróxido de potássio Óxido de ferro negro (E172) Zonisamida toLife 50 mg cápsulas: Conteúdo da cápsula: Celulose microcristalina Laurilsulfato de sódio Óleo vegetal hidrogenado tipo I Invólucro da cápsula: Gelatina Água Dióxido de titânio (E171) Tinta de impressão vermelha: Shellac Óxido de ferro vermelho (E172) Zonisamida toLife 100 mg cápsulas: Conteúdo da cápsula: Celulose microcristalina Laurilsulfato de sódio Óleo vegetal hidrogenado tipo I Invólucro da cápsula: Gelatina Água Dióxido de titânio (E171) Tinta de impressão preta: Shellac Hidróxido de potássio Óxido de ferro negro (E172)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Embalagens contendo 14, 28, 56 e 98 cápsulas acondicionadas em blisters de PVC/PVdC-Alu. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 27-06-2024

6.6. Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais para a eliminação. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Towa Pharmaceutical, S.A. Av. do Forte, 3, Edif. Suécia IV, Piso 0 2794-093 Carnaxide Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Nº de registo: 5665104 – 25 mg; 14 cápsulas; Blisters de PVC-PVdC/Alumínio. Nº de registo: 5665112 – 50 mg; 14 cápsulas; Blisters de PVC-PVdC/Alumínio. Nº de registo: 5665120 – 100 mg; 14 cápsulas; Blisters de PVC-PVdC/Alumínio. Nº de registo: 5665138 – 100 mg; 56 cápsulas; Blisters de PVC-PVdC/Alumínio. Nº de registo: 5665146 – 100 mg; 98 cápsulas; Blisters de PVC-PVdC/Alumínio.

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 2 de outubro de 2015

10. DATA DE REVISÃO DO TEXTO