Perindopril + Indapamida Ratiopharm MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Perindopril + Indapamida ratiopharm, 2 mg + 0,625 mg, Comprimidos Perindopril + Indapamida ratiopharm, 4 mg + 1,25 mg, Comprimidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Perindopril + Indapamida 2 mg + 0,625 mg Comprimidos Cada comprimido contém 1,669 mg de perindopril correspondente a 2 mg de tert-butilamina de perindopril e 0,625 mg de indapamida. Excipiente(s) com efeito conhecido: Cada comprimido contém: 60,95 mg de lactose.

Perindopril+ Indapamida 4 mg + 1,25 mg Comprimidos Cada comprimido contém 3,338 mg de perindopril correspondente a 4 mg de tert-butilamina de perindopril e 1,25 mg de indapamida. Excipiente(s) com efeito conhecido: Cada comprimido contém: 58,456 mg de lactose.

Para lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido.

Perindopril + Indapamida 2 mg + 0,625 mg Comprimidos:

Comprimidos brancos, em forma de cápsula, com uma ranhura em ambas as faces, gravados com um “L” de ambos os lados da ranhura e sem gravação na face oposta.

A ranhura destina-se apenas a facilitar a divisão, para ajudar a deglutição e não para dividir em doses iguais.

Perindopril -Indapamida 4 mg+ 1,25 mg Comprimidos

Comprimidos brancos, em forma de cápsula, com uma ranhura em ambas as faces, gravados com um “H” de ambos os lados da ranhura e sem gravação na face oposta.

O comprimido pode ser dividido em doses iguais.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Perindopril + Indapamida 2 mg + 0,625 mg Comprimidos: Hipertensão essencial.

Perindopril + Indapamida 4 mg + 1,25 mg Comprimidos Tratamento da hipertensão essencial, Perindopril+ Indapamida 4 mg + 1,25 mg Comprimidos é indicado para doentes cuja tensão arterial não é controlada de forma adequada unicamente com perindopril.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

Perindopril+ Indapamida 2 mg+ 0,625 mg Comprimidos A dose habitual é de um comprimido de Perindopril + Indapamida ratiopharm por dia como dose única, de preferência tomada de manhã e antes de uma refeição. Se a tensão arterial não estiver controlada após um mês de tratamento, a dose pode ser duplicada.

Perindopril + Indapamida 4 mg + 1,25 mg Comprimidos

A dose habitual é de um comprimido de Perindopril + Indapamida ratiopharm por dia como dose única, de preferência tomada de manhã e antes de uma refeição. Quando possível, é recomendada uma titulação da dose com os componentes individualmente. Quando for clinicamente adequado, pode ser considerada a passagem direta de monoterapia para Perindopril + Indapamida ratiopharm.

Populações especiais

Idosos (ver secção 4.4) O tratamento deve ser iniciado com a dose habitual de um Perindopril + Indapamida ratiopharm por dia.

Compromisso renal (ver secção 4.4) No compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min), o tratamento está contraindicado. Em doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina 30 - 60 ml/min), a dose máxima deve ser de um comprimido de Perindopril+Indapamida 2 mg+ 0,625 mg Comprimidos por dia. Em doentes com depuração da creatinina igual ou superior a 60 ml/min, não é necessária alteração da dose. O acompanhamento médico habitual inclui a monitorização frequente da creatinina e do potássio.

Compromisso hepático (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2) O tratamento está contraindicado em situações de compromisso hepático grave. Em doentes com compromisso hepático moderado, não é necessária alteração da dose.

População pediátrica: A segurança e eficácia de Perindopril + Indapamida ratiopharm na população pediátrica ainda não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis. Perindopril + Indapamida ratiopharm não deve ser utilizado em crianças e adolescentes.

Modo de administração Via oral

4.3. Contraindicações

Relacionadas com o perindopril - Hipersensibilidade ao perindopril ou a qualquer outro IECA - Antecedentes de angioedema (edema de Quincke) associado a terapêutica anterior com um IECA (ver secção 4.4) - Angioedema hereditário/idiopático - Segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.4. e 4.6) - Uso concomitante de Perindopril + Indapamida ratiopharm com medicamentos contendo aliscireno em doentes com diabetes mellitus ou insuficiência renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.5 e 5.1). - No uso concomitante com sacubitril / valsartan, o perindopril não deve ser iniciado antes de 36 horas após a última dose de sacubitril / valsartan (ver também secções 4.4 e 4.5). - Tratamentos extracorporais que envolvam o contacto do sangue com superfícies carregadas negativamente (ver secção 4.5). - Estenose bilateral significativa das artérias renais ou estenose da artéria do único rim funcional (ver secção 4.4). -

Relacionadas com a indapamida - Hipersensibilidade à indapamida ou a qualquer outra sulfonamida - Compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min) - Encefalopatia hepática - Compromisso hepático grave - Hipocaliemia

Relacionadas com Perindopril + Indapamida ratiopharm - Hipersensibilidade a algum dos excipientes listados na secção 6.1.

Devido à falta de experiência terapêutica, Perindopril + Indapamida ratiopharm não deve ser utilizado em: - Doentes dialisados - Doentes com insuficiência cardíaca descompensada não tratada.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Advertências

Comuns ao perindopril e à indapamida

Relativamente à combinação de baixa dosagem de perindopril e indapamida, não foi observada qualquer redução significativa das reações adversas comparativamente com as dosagens mais baixas aprovadas para os monocomponentes individualmente, com exceção de hipocaliemia (ver secção 4.8). Não pode ser excluído um aumento da frequência de reações idiossincráticas se o doente estiver exposto simultaneamente a dois novos fármacos anti-hipertensores. Para minimizar este risco o doente deve ser cuidadosamente monitorizado.

Lítio A combinação de lítio com a associação de perindopril e indapamida não é, geralmente, recomendada (ver secção 4.5).

Relacionadas com o perindopril

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) Existe evidência de que o uso concomitante de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda). O duplo bloqueio do SRAA através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno, é portanto, não recomendado (ver secções 4.5 e 5.1). Se a terapêutica de duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta só deverá ser utilizada sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma monitorização frequente e apertada da função renal, eletrólitos e pressão arterial. Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

Diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos de sal contendo potássio A combinação de perindopril com diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos contendo potássio não é usualmente recomendada (ver secção 4.5).

Neutropenia/agranulocitose/trombocitopenia/anemia Foram relatadas neutropenia / agranulocitose, trombocitopenia e anemia em doentes a tomar IECA. Raramente ocorre neutropenia em doentes com função renal normal e sem quaisquer outros fatores de agravamento. O perindopril deve ser utilizado com extrema precaução em doentes com doença vascular do colagénio, submetidos a terapêutica imunosupressora, a tratamento com alopurinol ou procainamida, ou com uma combinação destes fatores de risco, particularmente nos casos de compromisso renal pré-existente. Alguns destes doentes desenvolveram infeções graves que, em alguns casos, não responderam a terapêutica antibiótica intensiva. Se perindopril for utilizado nestes doentes, é aconselhada uma monitorização periódica da contagem de leucócitos e deve ser pedido aos doentes para comunicarem qualquer sinal de infeção (por exemplo, garganta irritada, febre) (ver secções 4.5 e 4.8).

Hipertensão renovascular Existe um risco aumentado de hipotensão e insuficiência renal quando os doentes com estenose arterial renal bilateral ou estenose da artéria do único rim funcional são tratados com inibidores da ECA (ver secção 4.3). O tratamento com diuréticos pode contribuir para este risco. A perda da função renal pode ocorrer apenas com alterações mínimas na creatinina sérica, mesmo em doentes com estenose unilateral da artéria renal.

Hipersensibilidade/angioedema: Foram relatados raramente casos de angioedema da face, extremidades, lábios, língua, glote e/ou laringe em doentes tratados com inibidores da enzima de conversão da angiotensina, incluindo o perindopril (ver secção 4.8). Esta situação pode ocorrer em qualquer momento durante o tratamento. Nestes casos, o perindopril deve ser imediatamente descontinuado e iniciado tratamento e monitorização adequados para garantir o total desaparecimento dos sintomas antes de dar alta aos doentes. Nos casos em que o edema se limita à face e aos lábios, a situação resolve-se geralmente sem tratamento, embora os anti-histamínicos sejam úteis no alívio dos sintomas. O angioedema associado ao edema da laringe pode ser fatal. Nos casos em que existe envolvimento da língua, glote ou laringe com probabilidade de provocar obstrução das vias aéreas, deve ser administrada imediatamente terapêutica adequada que pode incluir a administração subcutânea de solução de epinefrina de 1:1000 (0,3 ml a 0,5 ml) e/ou medidas para assegurar a manutenção de uma via respiratória livre.

Os doentes de raça negra a tomarem inibidores da ECA apresentam uma maior incidência de angioedema comparados com indivíduos de outras raças.

Os doentes com antecedentes de angioedema não relacionado com tratamento com um IECA podem ter um risco acrescido para angioedema durante a terapêutica com um IECA (ver secção 4.3). Foi relatado raramente angioedema intestinal em doentes tratados com IECA. Estes doentes apresentavam dor abdominal (com ou sem náusea e vómitos); em alguns casos não havia angioedema facial prévio e os níveis de estearase C-1 estavam normais. O angioedema foi diagnosticado através de procedimentos incluindo TAC abdominal, ou ecografia, ou durante uma cirurgia e os sintomas desapareceram após descontinuação do IECA. O angioedema intestinal deve ser considerado parte integrante do diagnóstico diferencial em doentes a tomarem IECA que apresentem dor abdominal.

A associação de perindopril com sacubitril / valsartan é contraindicado devido ao aumento do risco de angioedema (ver secção 4.3). Sacubitril / valsartan não deve ser iniciado até 36 horas após tomar a última dose da terapia com perindopril. Se o tratamento com sacubitril / valsatarn parar, a terapia com perindopril não deve ser iniciado até 36 horas após a última dose de sacubitril / valsartan (ver secções 4.3 e 4.5).

O uso concomitante de inibidores da ECA com inibidores EPN (por exemplo racecadotril), inibidores mTOR (por exemplo, sirolímus, everolímus, temsirolímus) e gliptinas (por exemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) pode levar a um aumento do risco de angioedema (por exemplo, inchaço das vias respiratórias ou língua, com ou sem insuficiência respiratória) (ver secção 4.5). Recomenda-se precaução ao iniciar o racecadotril, inibidores mTOR (por exemplo, sirolímus, everolímus, temsirolímus) e gliptinas (por exemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) num doente que já tome um inibidor da ECA.

Reações anafiláticas durante dessensibilização Foram relatados casos isolados de doentes que tiveram reações anafiláticas, potencialmente fatais, quando tomavam IECA durante tratamentos de dessensibilização com veneno de himenópteros (abelhas, vespas). Os IECA devem ser utilizados com precaução em doentes alérgicos submetidos a dessensibilização, e evitados nos doentes submetidos a imunoterapia com veneno. No entanto, estas reações podem ser evitadas, com a suspensão temporária do IECA pelo menos 24 horas antes do tratamento, nos doentes que necessitem simultaneamente de IECA e de dessensibilização.

Reações anafiláticas durante aférese de LDL Raramente, os doentes tratados com IECA durante a aférese de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) com sulfato de dextrano apresentaram reações anafiláticas potencialmente fatais. Estas reações foram evitadas pela suspensão temporária da terapêutica com IECA antes de cada aférese.

Doentes em hemodiálise Foram relatadas reações anafiláticas em doentes dialisados com membranas de débito elevado (por exemplo, AN 69®) e tratados concomitantemente com um IECA. Nestes doentes deve ser considerada a possibilidade de utilizar um tipo diferente de membrana ou uma classe diferente terapêutica anti-hipertensora.

Aldosteronismo primário Geralmente, os doentes com hiperaldosteronismo primário não respondem a medicamentos anti hipertensores que atuam através da inibição do sistema renina-angiotensina. Portanto, a utilização deste medicamento não é recomendada. .

Gravidez O tratamento com IECA não deve ser iniciado durante a gravidez. A menos que a continuação da monoterapia com um IECA seja considerada essencial, as doentes que planeiem engravidar devem passar para tratamentos anti-hipertensores alternativos que possuam um perfil de segurança estabelecido para utilização durante a gravidez. Quando for diagnosticada uma gravidez, o tratamento com IECA deve ser imediatamente descontinuado e, se adequado, deve ser iniciada terapêutica alternativa (Ver secções 4.3 e 4.6).

Relacionadas com a indapamida

Encefalopatia hepática Quando a função hepática se encontra debilitada, os diuréticos tiazídicos e os diuréticos relacionados com a tiazida, particularmente em caso de desequilíbrio eletrolítico, podem provocar encefalopatia hepática, que pode progredir para coma hepático. A administração dos diuréticos deve ser imediatamente interrompida se isso ocorrer.

Fotossensibilidade Foram relatados casos de fotossensibilidade com diuréticos tiazídicos e diuréticos relacionados com a tiazida (ver secção 4.8). Se ocorrerem reações de fotossensibilidade durante o tratamento, é recomendado parar o tratamento. Caso seja considerada necessária uma readministração do diurético, é recomendado proteger as áreas corporais expostas do sol e dos raios UVA artificiais.

Precauções de utilização

Comuns ao perindopril e à indapamida

Compromisso renal Nos casos de compromisso renal grave (depuração de creatinina < 30 ml/min), o tratamento está contraindicado. Em alguns doentes hipertensos, sem lesões renais pré-existentes aparentes, cujas análises sanguíneas renais demonstrem insuficiência renal funcional, o tratamento deve ser descontinuado e, possivelmente, reiniciado ou com uma dose mais reduzida ou unicamente com um dos componentes. Nestes doentes, o acompanhamento clínico habitual inclui a monitorização frequente do potássio e da creatinina, após duas semanas de tratamento e a partir desse momento, de dois em dois meses durante o período de estabilidade terapêutica. Foi relatada insuficiência renal, principalmente em doentes com insuficiência cardíaca grave ou com insuficiência renal subjacente, incluindo estenose da artéria renal. Habitualmente, o fármaco não é recomendado no caso de estenose bilateral da artéria renal ou de um único rim funcional.

Hipotensão e depleção hidroeletrolítica Existe um risco de hipotensão súbita na presença de depleção sódica pré-existente (especialmente em indivíduos com estenose da artéria renal). Consequentemente, devem ser realizados testes de forma sistemática para deteção de sinais clínicos indicativos de depleção hidroeletrolítica, que podem ocorrer com um episódio intercorrente de diarreia ou de vómitos. Nestes doentes deve ser efetuada uma monitorização regular dos eletrólitos plasmáticos. Uma hipotensão acentuada pode exigir a administração de uma perfusão de soro fisiológico isotónico. A hipotensão transitória não constitui contraindicação para a continuação do tratamento. Após o restabelecimento de uma volémia e de uma tensão arterial satisfatórias, o tratamento pode ser reiniciado ou com uma dose mais reduzida ou unicamente com um dos componentes.

Níveis de potássio A combinação de perindopril e indapamida não impede o desenvolvimento de hipocaliemia, especialmente em doentes diabéticos ou em doentes com insuficiência renal. Tal como com outros fármacos anti-hipertensores em combinação com um diurético, deve ser realizada a monitorização regular dos níveis plasmáticos de potássio.

Relacionadas com o perindopril

Tosse Foi relatada tosse seca com a utilização de inibidores da enzima de conversão da angiotensina. É caracterizada pela persistência e pelo desaparecimento após a descontinuação da terapêutica. Deve ser considerada uma etiologia iatrogénica no caso de ocorrência deste sintoma. Se, ainda assim, for preferida a prescrição de um inibidor da enzima de conversão da angiotensina, pode ser ponderada a continuação do tratamento.

População pediátrica Não foram estabelecidas a eficácia e tolerabilidade do perindopril, quer individualmente quer em combinação, em crianças e adolescentes.

Risco de hipotensão arterial e/ou insuficiência renal (em casos de insuficiência cardíaca, depleção hidroeletrolítica, etc.) Foi observada uma estimulação acentuada do sistema renina-angiotensina-aldosterona, especialmente durante depleções hidroeletrolíticas acentuadas (dieta rigorosa de restrição de sódio ou tratamento diurético prolongado), em doentes cuja tensão arterial era inicialmente baixa, em casos de estenose da artéria renal, de insuficiência cardíaca congestiva ou cirrose com edema e ascite. Consequentemente, o bloqueio deste sistema por um inibidor da enzima de conversão da angiotensina pode provocar, especialmente no momento da primeira administração e durante as duas primeiras semanas de tratamento, uma queda súbita da tensão arterial e/ou um aumento dos níveis séricos de creatinina, apresentando uma insuficiência renal funcional. Ocasionalmente, esta pode ter um início agudo, embora raro, e com um momento de início variável. Nestes casos, o tratamento deve ser iniciado com uma dose mais reduzida e, em seguida, aumentada progressivamente.

Idosos A função renal e os níveis de potássio devem ser avaliados antes do início do tratamento. A dose inicial é ajustada posteriormente em função da resposta da tensão arterial, especialmente nos casos de depleção hidroeletrolítica, a fim de evitar o aparecimento brusco de hipotensão.

Aterosclerose O risco de hipotensão existe em todos os doentes mas deve ser tida uma precaução especial em doentes com cardiopatia isquémica ou insuficiência circulatória cerebral, iniciando o tratamento com uma dose mais reduzida.

Hipertensão renovascular O tratamento para a hipertensão renovascular é a revascularização. No entanto, os inibidores da enzima de conversão da angiotensina podem ser benéficos em doentes com hipertensão renovascular que aguardam cirurgia corretiva ou quando a cirurgia não é possível. Se Perindopril + Indapamida ratiopharm for prescrito a doentes com suspeita ou diagnóstico confirmado de estenose da artéria renal, o tratamento deve ser iniciado em meio hospitalar com uma dose reduzida e devem ser monitorizados a função renal e os níveis de potássio, dado que alguns doentes desenvolveram uma insuficiência renal funcional, reversível com a descontinuação do tratamento. Insuficiência cardíaca/ insuficiência cardíaca grave Em doentes com insuficiência cardíaca grave (grau IV) o tratamento deve ser iniciado sob vigilância médica com uma posologia inicial reduzida. O tratamento com beta-bloqueantes em doentes hipertensos com insuficiência coronária não deve ser interrompido: o IECA deve ser adicionado ao beta-bloqueantes.

Doentes diabéticos Em doentes com diabetes mellitus insulino-dependente (tendência espontânea para aumento dos níveis de potássio), o tratamento deve ser iniciado sob supervisão médica com uma dose inicial reduzida. Em doentes diabéticos previamente tratados com agentes antidiabéticos orais ou insulina, os níveis de glicemia devem ser monitorizados rigorosamente, nomeadamente durante o primeiro mês de tratamento com um IECA (ver secção 4.5).

Diferenças étnicas Tal como com outros inibidores da enzima de conversão da angiotensina, o perindopril é, aparentemente, menos eficaz na redução da tensão arterial em indivíduos de raça negra do que em indivíduos de outras raças, possivelmente porque existe uma maior prevalência de estados de renina reduzida na população hipertensa de raça negra.

Cirurgia/ anestesia Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina podem provocar hipotensão em situações de anestesia, especialmente quando o anestésico administrado é um fármaco com potencial hipotensor. Consequentemente, é recomendado que o tratamento com inibidores da enzima de conversão da angiotensina de ação prolongada, tal como o perindopril, seja descontinuado, sempre que possível, um dia antes da cirurgia.

Estenose da válvula aórtica ou mitral / cardiomiopatia hipertrófica Os IECA devem ser utilizados com precaução em doentes com obstrução do débito do ventrículo esquerdo.

Insuficiência hepática Os IECA foram raramente associados a uma síndrome que se inicia com icterícia colestática e que progride para necrose hepática fulminante e (por vezes) morte. O mecanismo desta síndrome não é conhecido. Os doentes que se encontrem a tomar IECA e que desenvolvam icterícia ou que apresentem aumentos acentuados das enzimas hepáticas devem descontinuar o IECA e receber acompanhamento médico adequado (ver secção 4.8).

Hipercaliemia Foram observados aumentos do potássio sérico em doentes tratados com IECA, incluindo o perindopril, os inibidores da ECA podem causar hipercaliemia devido à inibição da libertação de aldosterona. O efeito não é geralmente significativo em doentes com função renal normal. Os fatores de risco para o desenvolvimento de hipercaliemia incluem insuficiência renal, agravamento da função renal, idade (> 70 anos), diabetes mellitus, eventos intercorrentes, especialmente desidratação, descompensação cardíaca aguda, acidose metabólica e uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio (ex. espironolactona, eplerenona, triamterene, amilorida…), suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio; ou aqueles doentes tomando outros fármacos associados ao aumento dos níveis de potássio (ex. heparinas, cotrimoxazol, também conhecidos por trimetoprim/ sulfametoxazol, outros inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II, ácido acetilsalicílico ≥ 3 g/dia, inibidores da COX-2 e AINEs não seletivos, agentes imunossupressores como ciclosporina ou tacrolimus, trimetoprima) e, especialmente, antagonistas da aldosterona ou bloqueadores dos recetores da angiotensina. O uso de suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio ou substitutos do sal contendo potássio, particularmente em doentes com insuficiência renal, pode levar a um aumento significativo do potássio sérico. A hipercalemia pode causar arritmias graves, às vezes fatais. Em doentes tratados com inibidores da ECA, os diuréticos poupadores de potássio e os bloqueadores dos recetores da angiotensina devem ser usados com precaução, e o potássio sérico e a função renal devem ser monitorizados. Quando se considera adequada a utilização concomitante dos agentes supracitados, é recomendada precaução e a monitorização frequente do potássio sérico (ver secção 4.5).

Relacionadas com a indapamida

Equilíbrio hidroeletrolítico

Níveis de sódio Devem ser avaliados antes do início do tratamento e, em seguida, a intervalos regulares. A redução dos níveis de sódio pode ser inicialmente assintomática, pelo que é indispensável um controlo regular. Os exames devem ser mais frequentes em doentes idosos e cirróticos (ver secções 4.8 e 4.9). Qualquer tratamento diurético pode provocar uma hiponatremia, com consequências por vezes graves. A hiponatremia juntamente com hipovolemia pode ser responsável por desidratação e hipotensão ortostática. A perda concomitante de iões de cloreto pode resultar em alcalose metabólica compensatória secundária: a incidência e o grau deste efeito são ligeiros.

Níveis de potássio A depleção de potássio com hipocaliemia é um dos principais riscos com diuréticos tiazídicos e diuréticos relacionados com a tiazida. . A hipocalemia pode causar distúrbios musculares. Foram notificados casos de rabdomiólise, principalmente no contexto de hipocaliemia grave. O risco de aparecimento de níveis reduzidos de potássio (< 3,4 mmol/l) deve ser prevenido em certas populações de alto risco tais como indivíduos idosos e/ou desnutridos, independentemente de estarem ou não a tomar vários medicamentos, doentes cirróticos com edema e ascite, doentes coronários e doentes com insuficiência cardíaca. Nestes casos a hipocaliemia aumenta a toxicidade cardíaca dos glicosídeos cardíacos e o risco de perturbações do ritmo. Os indivíduos que apresentam um intervalo QT prolongado são igualmente de risco, quer a origem seja congénita ou iatrogénica. A hipocaliemia, tal como a bradicardia, atua como um fator que favorece o aparecimento de perturbações graves do ritmo, especialmente torsades de pointes, que podem ser fatais. Em todos os casos, é necessário um controlo mais frequente dos níveis de potássio. A primeira avaliação dos níveis de potássio plasmático deve ser efetuada durante a primeira semana após o início do tratamento. Se forem detetados baixos níveis de potássio, é necessária a respetiva correção. A hipocalemia em associação com baixa concentração sérica de magnésio pode ser refratária ao tratamento, a menos que o magnésio sérico seja corrigido.

Níveis de cálcio Os diuréticos tiazídicos e os diuréticos relacionados com a tiazida podem diminuir a excreção urinária de cálcio e provocar um aumento ligeiro e transitório dos níveis plasmáticos de cálcio. Níveis acentuadamente elevados de cálcio podem estar relacionados com hiperparatiroidismo não diagnosticado. Nestes casos o tratamento deve ser interrompido antes do estudo da função da paratiróide.

Magnésio plasmático As tiazidas e diuréticos análogos, incluindo a indapamida, têm demonstrado aumentar a excreção urinária de magnésio, o que pode resultar em hipomagnesemia (ver secções 4.5 e 4.8). Glicemia É importante a monitorização da glicemia em doentes diabéticos, especialmente quando os níveis de potássio são reduzidos.

Ácido úrico A tendência para ataques de gota pode estar aumentada em doentes hiperuricémicos.

Função renal e diuréticos Os diuréticos tiazídicos e os diuréticos relacionados com a tiazida só são completamente eficazes quando a função renal é normal ou está apenas ligeiramente debilitada (níveis de creatinina inferiores a aproximadamente 25 mg/l, ou seja, 220 µmol/l para um adulto). Nos idosos o valor para os níveis de creatinina plasmática deve ser ajustado tendo em consideração a idade, peso e sexo do doente, de acordo com a fórmula de Cockroft: Clcr = (140 - idade) x peso / 0,814 x nível de creatinina plasmática com: idade expressa em anos peso expresso em kg nível de creatinina plasmática expresso em micromol/l Esta fórmula é adequada para um idoso do sexo masculino e deve ser adaptada para o sexo feminino multiplicando o resultado por 0,85. A hipovolemia, resultante da perda de líquidos e de sódio provocada pelo diurético no início do tratamento, provoca uma redução da filtração glomerular. Pode provocar um aumento dos níveis de uremia e de creatinina. Esta insuficiência renal funcional transitória não tem consequências adversas para os doentes com função renal normal mas pode, no entanto, agravar uma insuficiência renal pré-existente.

Efusão coroidal, miopia aguda e glaucoma secundário de ângulo fechado As sulfonamidas ou os medicamentos derivados das sulfonamidas podem causar uma reação idiossincrática que resulta em efusão coroidal com perda do campo visual, miopia transitória e glaucoma agudo de ângulo fechado.Os sintomas incluem início agudo de diminuição da acuidade visual ou dor ocular e geralmente ocorrem poucas horas a semanas após o início do medicamento. O glaucoma agudo de ângulo fechado não tratado pode levar à perda permanente da visão. O tratamento primário é interromper a ingestão do medicamento o mais rápido possível. Pode ser necessário considerar tratamentos médicos ou cirúrgicos imediatos se a pressão intra-ocular permanecer descontrolada. Os fatores de risco para o desenvolvimento de glaucoma agudo de ângulo fechado podem incluir uma história de alergia à sulfonamida ou à penicilina.

Atletas Os atletas devem ser alertados que este medicamento possui uma substância ativa que pode originar um resultado positivo num teste anti-doping.

Excipientes Lactose Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Comuns ao perindopril e à indapamida

Utilização concomitante não recomendada - Lítio: Foram relatados aumentos reversíveis das concentrações séricas de lítio e da toxicidade durante a administração concomitante de lítio com IECA. A utilização de perindopril combinado com indapamida e lítio não é recomendada, mas caso a combinação demonstre ser necessária, deve ser realizada uma cuidadosa monitorização dos níveis séricos de lítio (ver secção 4.4).

Utilização concomitante que exige precaução especial - Baclofeno: Aumento do efeito anti-hipertensivo. Monitorizara tensão arterial e ajustar a dose anti-hipertensora, se necessário. - Anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) (incluindo ácido acetilsalicílico ≥ 3g/dia): Quando os IECA são administrados simultaneamente com anti-inflamatórios não esteróides (ou seja, ácido acetilsalicílico em regimes posológicos anti-inflamatórios, inibidores da COX-2 e AINE não seletivos), pode ocorrer atenuação do efeito anti- hipertensivo. A utilização concomitante de IECA e AINE pode levar a um aumento do risco de agravamento da função renal, incluindo a possibilidade de insuficiência renal aguda, e a um aumento do potássio sérico, especialmente em doentes com uma função renal debilitada pré-existente. A combinação deve ser administrada com precaução, particularmente nos idosos. Os doentes devem ser convenientemente hidratados e deve ser realizada monitorização da função renal após o início da terapêutica concomitante, e periodicamente a partir desse momento.

Utilização concomitante que exige alguma precaução - Antidepressivos tipo imipramina (tricíclicos), neurolépticos: Aumento do efeito anti-hipertensivo e aumento do risco de hipotensão ortostática (efeito cumulativo).

Relacionadas com o perindopril - Os dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o duplo bloqueio do sistema renina angiotensina-aldosterona (SRAA) através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno está associado a uma maior frequência de acontecimentos adversos, tais como hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o uso de um único fármaco com ação no SRAA (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1). -

Medicamentos que aumentam o risco de angioedema O uso concomitante de inibidores da ECA com sacubitril / valsartan é contraindicado, uma vez que aumenta o risco de angioedema (ver secções 4.3 e 4.4). O tratamento com sacubitril / valsartan não deve ser iniciado antes de 36 horas após a última dose de tratamento com perindopril. O tratamento com perindopril não deve ser iniciado antes de 36 horas após a última dose de sacubitril / valsartan (ver secções 4.3 e 4.4). O uso concomitante de inibidores da ECA com racecadotril, inibidores mTOR (por exemplo, sirolímus, everolímus, temsirolímus) e gliptinas (por exemplo, linagliptina, saxagliptina sitagliptina, vildagliptina) pode levar a um aumento do risco de angioedema (ver secção 4.4).

Medicamentos que induzem hipercaliemia - Embora o potássio sérico permaneça geralmente dentro dos limites normais, pode ocorrer hipercaliemia em alguns doentes tratados com perindopril. Alguns medicamentos ou classes terapêuticas podem aumentar a ocorrência de hipercaliemia: aliscireno, sais de potássio, diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, espironolactona, triamtereno ou amilorida), inibidores ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II, AINEs, heparinas, agentes imunossupressores como ciclosporina ou tacrolímus, trimetoprim e cotrimoxazol (trimetoprim / sulfametoxazol), pois sabe-se que o trimetoprim atua como um diurético poupador de potássio como o amilorida. A associação destes medicamentos aumenta o risco de hipercaliemia. Por isso, a associação de perindopril com os fármacos acima mencionados não é recomendada. Se a utilização concomitante for indicada, devem ser utilizados com precaução e monitorizar frequentemente o potássio sérico.

Utilização concomitante contraindicada (ver secção 4.3) - Aliscireno: Nos doentes diabéticos ou insuficientes renais, aumenta o risco de hipercaliemia, degradação da função renal e aumento da morbilidade e mortalidade cardiovascular. - Tratamentos extracorporais: Tratamentos extracorporais que envolvam o contato do sangue com superfícies carregadas negativamente, tais como diálise ou hemofiltração com certas membranas de fluxo elevado (por exemplo, membranas de poliacrilonitrilo) e aférese de lipoproteínas de baixa densidade com sulfato de dextrano, devido ao aumento do risco de reações anafilactóides graves (ver secção 4.3). Se esse tratamento for necessário, o uso de um tipo diferente de membrana de diálise ou uma classe terapêutica anti-hipertensora diferente devem ser considerados.

Utilização concomitante não recomendada - Aliscireno: Em doentes que não os diabéticos ou insuficientes renais, aumenta o risco de hipercaliemia, o agravamento da função renal e a morbilidade e mortalidade cardiovascular (ver secção 4.4). - Terapia concomitante com inibidores ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina: Foi notificado na literatura que em doentes com doença aterosclerótica estabelecida, insuficiência cardíaca ou com diabetes com danos nos órgãos-alvo, a terapêutica concomitante com um IECA e um antagonista dos recetores da angiotensina está associada a uma maior frequência de hipotensão, síncope, hipercaliemia e agravamento da função renal (incluindo insuficiência renal aguda) comparativamente à utilização de um único agente do sistema renina-angiotensina-aldosterona. O duplo bloqueio (por exemplo, combinando um IECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II) deve ser limitado a casos definidos individualmente, com uma vigilância rigorosa da função renal, dos níveis de potássio e da pressão arterial (ver secção 4.4). - Estramustina: Risco de aumento dos efeitos adversos, tais como edema angioneurótico (angioedema). - Diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, triamtereno ou amilorida…), sais de potássio: hipercaliemia, potencialmente fatal, especialmente em conjunto com insuficiência renal (efeitos hipercaliémicos aditivos). A combinação de perindopril com os medicamentos acima mencionados não é recomendada (ver secção 4.4). No entanto, se a utilização for indicada, deve ser realizada com precaução e com frequente monitorização do potássio sérico. Para a utilização de espironolactona na insuficiência cardíaca, ver seção “Utilização concomitante que exige um cuidado especial”.

Utilização concomitante que exige precaução especial

- Agentes antidiabéticos (insulina, agentes hipoglicémicas orais): Estudos epidemiológicos têm sugerido que a administração concomitante de inibidores da enzima de conversão da angiotensina e de medicamentos antidiabéticos (insulinas, fármacos hipoglicémicos orais) pode causar um aumento do efeito da redução da glicemia com risco de hipoglicemia. Este fenómeno parece ocorrer com maior frequência durante as primeiras semanas de tratamento combinado e em doentes com insuficiência renal.

- Diuréticos não poupadores de potássio: Doentes tratados com diuréticos, e especialmente com depleção de volume e/ou sal, podem experienciar uma redução excessiva na pressão arterial após o início da terapêutica com um inibidor ECA. A possibilidade de efeitos hipotensivos pode ser reduzida através da descontinuação do diurético, aumentando o volume ou a ingestão de sal, antes de iniciar a terapêutica com doses baixas e progressivas de perindopril. Na hipertensão arterial, quando uma terapêutica anterior com diurético possa ter causado depleção de sal/ volume, ou o diurético deve ser descontinuado antes de iniciar o tratamento com o inibidor ECA, caso em que um diurético não poupador do potássio pode ser então reintroduzido, ou o inibidor ECA deve ser iniciado com uma dose mais baixa e aumentada progressivamente. e sal/ volume, ou o diurético deve ser descontinuado antes de iniciar o tratamento com o inibidor ECA, caso em que um diurético não poupador do potássio pode ser então reintroduzido, ou o inibidor ECA deve ser iniciado com uma dose mais baixa e aumentada progressivamente. No tratamento da insuficiência cardíaca congestiva com diurético, o IECA deve ser iniciado numa dose muito baixa, possivelmente após redução da dose do diurético não poupador de potássio associado. Em todos os casos, a função renal (níveis de creatinina) deve ser monitorizada durante as primeiras semanas de terapêutica com inibidor ECA.

- Diuréticos poupadores de potássio (eplerenona, espironolactona): Com doses de eplerenona ou de espironolactona entre 12,5 mg e 50 mg, por dia, e com doses baixas de IECA: No tratamento da insuficiência cardíaca classe II a IV (NYHA), com uma fração de ejeção < 40% e previamente tratados com inibidores ECAs e diuréticos da ansa, risco de hipercaliemia, potencialmente fatal, especialmente no caso de não observância das recomendações de prescrição sobre esta associação. Antes de iniciar a combinação, verifique a ausência de hipercaliemia e de compromisso renal. É recomendada uma monitorização apertada da caliemia e da creatinemia, no início uma vez por semana durante o primeiro mês de tratamento, e depois mensalmente. o mês de tratamento, e depois mensalmente.

Utilização concomitante que exige alguma precaução

- Agentes anti-hipertensores e vasodilatadores: A utilização concomitante destes agentes pode aumentar os efeitos hipotensores do perindopril. A utilização concomitante com nitroglicerina e outros nitratos, ou outros vasodilatadores, pode favorecer a redução da pressão sanguínea. - - Alopurinol, agentes citostáticos ou imunodepressores, corticosteróides sistémicos ou procainamida: A administração concomitante com IECA pode levar a um aumento do risco de leucopenia (ver secção 4.4). - - Fármacos anestésicos: Os IECA podem potenciar os efeitos hipotensivos de alguns fármacos anestésicos (ver secção 4.4). - - - Simpaticomiméticos: Os simpaticomiméticos podem reduzir os efeitos anti- hipertensores dos inibidores ECAs. - - Ouro: Foram relatadas raramente reações nitritóides (cujos sintomas incluem rubor facial, náuseas, vómitos e hipotensão) em doentes tratados com ouro injetável (aurotiomalato de sódio) e em terapêutica concomitante com um IECA, incluindo o perindopril.

Relacionadas com a indapamida

Utilização concomitante que exige precaução especial - - Fármacos indutores de torsades de pointes: - Devido ao risco de hipocaliemia, a indapamida deve ser administrada com precaução quando associada a medicamentos que induzam torsades de pointes tais como, mas não limitados a: - agentes anti-arrítmicos de classe IA (por exemplo quinidina, hidroquinidina, disopiramida); - agentes anti-arrítmicos de classe III (por exemplo amiodarona, dofetilida, ibutilida, bretílio, sotalol); - alguns antipsicóticos - fenotiazinas(por exemplo cloropromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina), - benzamidas (amisulprida, sulpirida, sultoprida, tiaprida), butirofenonas (por exemplo droperidol, haloperidol), - outros antipsicóticos (por exemplo pimozida); - outras substâncias (por exemplo bepridil, cisaprida, difemanil, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincamina IV, metadona, astemizol, terfenadina. - - - É necessária a prevenção de níveis baixos de potássio e a respetiva correção, se necessário: monitorização do intervalo QT. - - - Fármacos redutores do potássio: Anfotericina B (via IV), glicocorticoides e mineralocorticoides (via sistémica), tetracosactido, laxantes estimulantes: - Aumento do risco para níveis baixos de potássio (efeito cumulativo). Monitorização dos níveis de potássio e correção, se necessário; é necessária uma atenção especial em casos de tratamento com digitálicos. Devem ser utilizados laxantes não estimulantes. - - Preparações com digitálicos: A hipocalemia e/ou hipomagnesemia predispõem aos efeitos tóxicos dos digitálicos O potássio e magnésio plasmáticos e o ECG devem ser monitorizados e o tratamento revisto, se necessário. - - Alopurinol: O tratamento concomitante com a indapamida pode aumentar a incidência das reações de hipersensibilidade ao alopurinol. -

Utilização concomitante que exige alguma precaução - - Diuréticos poupadores de potássio (amilorida, espironolactona, triamtereno): - Embora as combinações racionais sejam úteis em alguns doentes, pode ainda ocorrer hipocaliemia ou hipercaliemia (particularmente em doentes com insuficiência renal ou diabetes). O potássio plasmático e o ECG devem ser monitorizados e o tratamento revisto, se necessário. - - Metformina: Acidose láctica devida a metformina provocada por possível insuficiência renal funcional relacionada com diuréticos e, em particular, com diuréticos de ansa. Não utilizar metformina quando os níveis plasmáticos de creatinina excedem 15 mg/l (135 micromol/l) em homens e 12 mg/l (110 micromol/l) em mulheres. - - Meios de contraste iodados: Em casos de desidratação provocada por diuréticos, existe um aumento do risco para insuficiência renal aguda, especialmente quando são utilizadas doses elevadas de meios de contraste iodados. Deve ser realizada reidratação antes da administração do composto iodado. - - Cálcio (sais): Risco de aumento dos níveis de cálcio devido à redução da eliminação urinária de cálcio. - - Ciclosporina, tacrolimus: Risco de aumento dos níveis de creatinina sem alterações nos níveis de creatinina circulante, mesmo quando não existe depleção hidroeletrolítica. - - Corticosteroides, tetracosactido (via sistémica): diminuição do efeito anti- hipertensor (retenção de água e sais devido aos corticosteroides).

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Dados os efeitos individuais dos componentes desta combinação na gravidez e aleitamento; Perindopril + Indapamida ratiopharm não é recomendado no primeiro trimestre de gravidez. Perindopril + Indapamida ratiopharm está contraindicado no segundo e terceiro trimestres de gravidez. Perindopril + Indapamida ratiopharm não é recomendado durante o aleitamento. A decisão deve ser tomada entre descontinuar o aleitamento ou o medicamento Perindopril + Indapamida ratiopharm tendo em consideração a importância do tratamento para a mãe.

Gravidez Relacionados com o perindopril A utilização de IECA não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver secção 4.4). A utilização de IECA está contraindicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.3 e 4.4).

Os dados epidemiológicos relativos ao risco de teratogenicidade após exposição a IECA, durante o primeiro trimestre de gravidez, não são conclusivos; no entanto, não pode ser excluído um pequeno aumento do risco. A menos que a continuação da terapêutica com um IECA seja considerada essencial, as doentes que planeiem engravidar devem passar para tratamentos anti- hipertensores alternativos que possuam um perfil de segurança estabelecido para utilização durante a gravidez. Quando for diagnosticada uma gravidez, o tratamento com IECA deve ser imediatamente descontinuado e, se necessário, iniciada uma terapêutica alternativa.

A exposição a terapêutica com um IECA durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez induz fetotoxicidade em humanos (diminuição da função renal, oligohidramnios, atraso na ossificação craniana) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (Ver secção 5.3). Caso tenha existido exposição a um IECA a partir do segundo trimestre de gravidez, é recomendado um controlo ecográfico da função renal e do crânio. Os lactentes cujas mães tomaram IECA devem ser cuidadosamente observados relativamente ao aparecimento de hipotensão (ver também secções 4.3 e 4.4).

Relacionados com a indapamida A quantidade de dados sobre a utilização de indapamida em mulheres grávidas é limitada (menos de 300 gravidezes expostas) ou inexistente. A exposição prolongada a tiazidas durante o terceiro trimestre de gravidez pode reduzir o volume plasmático materno bem como o fluxo sanguíneo uteroplacentário, que pode provocar uma isquémia fetoplacentária e atraso no crescimento.

Os estudos em animais não indicam quaisquer efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita a toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

Como medida de prevenção, é preferível evitar o uso de indapamida durante a gravidez.

Aleitamento

Perindopril + Indapamida ratiopharm não é recomendado durante o aleitamento.

Relacionados com o perindopril: Uma vez que não se encontra disponível informação sobre a utilização do perindopril durante o aleitamento, a terapêutica com perindopril não está recomendada e são preferíveis terapêuticas alternativas cujo perfil de segurança durante o aleitamento esteja estabelecido, particularmente em recém-nascidos e bebés pré-termo. Relacionados com a indapamida Existe informação insuficiente sobre a excreção de indapamida/ metabolitos no leite humano. Pode ocorrer hipersensibilidade aos medicamentos derivados das sulfonamidas e hipocaliemia. Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/ lactentes. A indapamida tem uma ligação próxima aos diuréticos tiazídicos que foram associados, durante o aleitamento, a uma diminuição e até mesmo supressão da secreção láctea. A indapamida não é recomendada durante a amamentação.

Fertilidade

Comum ao perindopril e à indapamida Estudos de toxicidade reprodutiva demonstraram ausência de efeito na fertilidade em ratos fêmeas e machos (ver secção 5.3). Não são antecipados efeitos na fertilidade humana.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

As duas substâncias ativas, individualmente ou combinadas no Perindopril + Indapamida ratiopharm, não têm influência sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, mas podem ocorrer reações individuais relacionadas com a tensão arterial em alguns doentes, especialmente no início do tratamento, ou em associação com outra terapêutica anti-hipertensora. Assim, a capacidade de conduzir ou operar máquinas poderá estar comprometida.

4.8. Efeitos indesejáveis

a. Resumo do perfil de segurança

A administração de perindopril inibe o eixo renina-angiotensina-aldosterona e tende a reduzir a perda de potássio provocada pela indapamida. Dois por cento dos doentes tratados com Perindopril + Indapamida ratiopharm apresentaram hipocaliemia (nível de potássio < 3,4 mmol/l).

Os efeitos indesejáveis mais frequentemente notificados são: - com perindopril: tonturas, cefaleias, parestesia, disgeusia, compromisso visual, vertigens, zumbidos, hipotensão, tosse, dispneia, dor abdominal, obstipação, dispepsia, diarreia, náuseas, vómitos, prurido, erupção cutânea, espasmos musculares e astenia. - com indapamida: hipocalemia, reações de hipersensibilidade, principalmente dermatológicas nos indivíduos com predisposição para reações alérgicas e asmáticas e erupções cutâneas maculopapulosas.

b. Tabela com a lista de reações adversas

Os efeitos indesejáveis seguintes foram observados durante os ensaios clínicos e/ou após a comercialização e são classificados pelas seguintes frequências: Muito frequentes (> 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000), desconhecidos (não podem ser estimados a partir dos dados disponíveis).

Classes de sistemas Frequência de órgãos MedDRA Efeitos indesejáveis Perindopril Indapamida Infeções e Rinite Muito raro - Infestações Eosinofilia Pouco frequente* - Agranulocitose (ver secção 4.4) Muito raro Muito raro Anemia aplásica - Muito raro Doenças do sangue Pancitopenia Muito raro - e do Sistema Leucopenia Muito raro Muito raro linfático Neutropenia (ver secção 4.4) Muito raro - Anemia hemolítica Muito raro Muito raro Trombocitopenia (ver secção 4.4) Muito raro Muito raro Hipersensibilidade (principalmente Doenças do sistema reações dermatológicas, em doentes - Frequente imunitário com predisposição para reações alérgicas e asmáticas). Doenças Síndrome de Secreção inapropriada Raro - endócrinas da hormona antidiurética (SIADH) Hipocalemia - Frequente Hipoglicémia (ver secções 4.4 e 4.5) Pouco frequente* - Hipercaliemia, reversível com a Doenças do Pouco frequente* - descontinuação (ver secção 4.4) metabolismo e da Hiponatremia (ver secção 4.4) Pouco frequente* Pouco frequente nutrição Hipocloremia - Raro Hipomagnemia - Raro Hipercalcemia - Muito raro Alterações de humor Pouco frequente - Perturbações do Perturbação do sono Pouco frequente - foro psiquiátrico Depressão Pouco frequente* - Confusão Muito raro - Tonturas Frequente - Dor de cabeça Frequente Raro Parestesia Frequente Raro Disgeusia Frequente - Sonolência Pouco frequente* - Síncope Pouco frequente* Desconhecido Doenças do sistema nervoso AVC, possivelmente secundário a hipotensão excessiva em doentes de Muito raro - alto risco (ver secção 4.4) Em caso de insuficiência hepática, existe a possibilidade do - Desconhecido aparecimento de encefalopatia hepática (ver secções 4.3 e 4.4). Compromisso visual Frequente Desconhecido Miopia aguda (ver secção 4.4) - Desconhecido Afeções oculares Glaucoma agudo de ângulo fechado - Desconhecido Efusão coroidal - Desconhecido Visão turva - Desconhecido Afeções do ouvido e Vertigens Frequente Raro do labirinto Acufenos Frequente - Palpitações Pouco frequente* - Taquicardia Pouco frequente* - Angina de peito (ver secção 4.4) Muito raro - Arritmia (incluíndo bradicardia taquicardia ventricular e fibrilhação Muito raro Muito raro Cardiopatias auricular) Enfarte do miocárdio, possivelmente secundário a hipotensão excessiva em Muito raro - doentes de alto risco (ver secção 4.4) Torsade de pointes (potencialmente - Desconhecido fatal) (ver secções 4.4 e 4.5) Vasculopatias Hipotensão (e efeitos relacionados Frequente Muito raro com a hipotensão) (ver secção 4.4) Vasculite Pouco frequente* - Afrontamento Raro - Fenómeno de Raynaud’s Desconhecido Doenças Tosse (ver secção4.4) Frequente - respiratórias Dispneia Frequente - torácicas e do Broncoespasmo Pouco frequente - mediastino Pneumonia eosinofílica Muito raro - Dor abdominal Frequente - Obstipação Frequente Raro Diarreia Frequente - Dispepsia Frequente - Doenças Náuseas Frequente Raro gastrointestinais Vómitos Frequente Pouco frequente Boca seca Pouco frequente Raro Pancreatite Muito raro Muito raro

Afeções Hepatite (ver secção 4.4) Muito raro Desconhecido hepatobiliares Função hepatica anormal - Muito raro Prurido Frequente - Erupção cutânea Frequente - Erupção maculo-papular - Frequente Urticária (ver secção 4.4) Pouco frequente Muito raro Angioedema (ver secção 4.4) Pouco frequente Muito raro Afeções dos tecidos Púrpura - Pouco frequente cutâneos e Hiperidrose Pouco frequente - subcutâneos Reações de fotossensibilidade Pouco frequente* Desconhecido Penfigoide Pouco frequente* - Agravamento da Psoríase Raro* - Eritema multiforme Muito raro - Necrose epidérmica tóxica - Muito raro Síndrome de Stevens Johnson - Muito raro Espasmos musculares Frequente Desconhecido Possível agravamento de lúpus Afeções - Desconhecido eritematoso disseminado preexistente musculosqueléticas Artralgia Pouco frequente* - e dos tecidos Mialgia Pouco frequente* Desconhecido conjuntivos Fraqueza muscular - Desconhecido Rabdomiólise - Desconhecido Insuficiência renal Pouco frequente Muito raro Doenças renais e Insuficiência renal aguda Raro - urinárias Anúria/oligúria Raro* - Doenças dos órgãos Disfunção erétil Pouco frequente Pouco frequente genitais e da mama Astenia Frequente - Perturbações Dor no peito Pouco frequente* - gerais e alterações Mal-estar geral Pouco frequente* - no local de Edema periférico Pouco frequente* - administração Pirexia Pouco frequente* - Fadiga - Raro Aumento da ureia no sangue Pouco frequente* - Aumento da creatinina no sangue Pouco frequente* - Aumento da bilirrubina no sangue Raro - Exames Aumento das enzimas hepáticas Raro Desconhecido complementares Diminuição de hemoglobina e Muito raro - hematócrito (ver 4.4) Aumento da glucose no sangue - Desconhecido Aumento do ácido úrico no sangue - Desconhecido Eletrocardiograma com QT - Desconhecido prolongado (ver secções 4.4 e 4.5) Complicações de intervenções relacionadas com Queda Pouco frequente* - lesões e intoxicações * Frequência calculada com base nos acontecimentos adversos detetados a partir das notificações espontâneas dos ensaios clínicos.

Descrição das reações adversas selecionadas: Durante os estudos de fase II e III comparando indapamida 1,5 mg e 2,5 mg, a análise do potássio plasmático mostrou um efeito dose-dependente da indapamida: - Indapamida 1,5 mg: Potássio plasmático <3,4 mmol/l foi observado em 10% dos doentes e <3,2 mmol/l em 4% dos doentes, após 4 a 6 semanas de tratamento. Após 12 semanas de tratamento, a média na redução do potássio plasmático foi de 0,23 mmol/l. - Indapamida 2,5 mg: Potássio plasmático <3,4 mmol/l foi observado em 25% dos doentes e <3,2 mmol/l em 10% dos doentes, após 4 a 6 semanas de tratamento. Após 12 semanas de tratamento, a média na redução do potássio plasmático foi de 0,41 mmol/l.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.: Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Sintomas A reação adversa mais provável, no caso de sobredosagem, é a hipotensão, por vezes associada com náuseas, vómitos, cãibras, tonturas, sonolência, confusão mental, oligúria que pode progredir para anúria (devido a hipovolemia). Podem ocorrer desequilíbrios hidroeletrolíticos (níveis baixos de sódio, níveis baixos de potássio).

Tratamento As primeiras medidas a tomar consistem na eliminação rápida do(s) produto(s) ingeridos por lavagem gástrica e/ou administração de carvão ativado, e, em seguida, restabelecimento do equilíbrio hidroeletrolítico num centro especializado até que os valores normalizem.

Caso ocorra hipotensão acentuada, esta pode ser tratada colocando o doente em posição supina com a cabeça mais baixa. Se necessário, pode ser administrada uma perfusão intravenosa de soro fisiológico isotónico, ou utilizado qualquer outro método de expansão volémica.

O perindoprilato, a forma ativa do perindopril, pode ser dialisado (ver secção 5.2).

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 3.4.2.1 Inibidores da enzima de conversão da angiotensina 3.4.1.1 Tiazidas e análogos, código ATC: C09BA04 Perindopril + Indapamida ratiopharm é uma combinação do sal tert-butilamina de perindopril, um inibidor da enzima de conversão da angiotensina, e de indapamida, um diurético clorosulfamoilado. As suas propriedades farmacológicas derivam das propriedades de cada um dos componentes tomados individualmente, para além das devidas à ação sinergética cumulativa das duas substâncias quando combinadas.

Mecanismo de ação

Relacionado com Perindopril + Indapamida ratiopharm Perindopril + Indapamida ratiopharm produz uma sinergia cumulativa dos efeitos anti- hipertensivos dos dois componentes.

Relacionado com o perindopril O perindopril é um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (IECA) que converte a angiotensina I em angiotensina II, uma substância vasoconstritora; para além disso, a enzima estimula a secreção de aldosterona pelo córtex supra-renal e estimula a degradação da bradicina, uma substância vasodilatadora, em heptapéptidos inativos. Isto provoca: - uma redução da secreção de aldosterona, - um aumento da atividade da renina plasmática, dado que a aldosterona deixa de exercer feedback negativo, - uma redução da resistência periférica total com uma ação preferencial no leito vascular dos músculos e dos rins, não acompanhada por retenção de sal e líquidos ou taquicardia reflexa, com tratamento crónico.

A ação anti-hipertensora do perindopril ocorre igualmente em doentes com concentrações de renina baixas ou normais. O perindopril atua através do seu metabolito ativo, o perindoprilato. Os outros metabolitos são inativos. O perindopril reduz o esforço cardíaco: - através do efeito vasodilatador sobre as veias, provavelmente provocado por alterações no metabolismo das prostaglandinas: redução da pré-carga, - por redução da resistência periférica total: redução da pós-carga.

Os estudos realizados em doentes com insuficiência cardíaca demonstraram: - uma redução das pressões de enchimento ventricular esquerda e direita, - uma redução da resistência vascular periférica total, - um aumento do débito cardíaco e uma melhoria do índice cardíaco, - um aumento do fluxo sanguíneo regional no músculo. As provas de esforço também apresentaram melhorias.

Relacionado com a indapamida A indapamida é um derivado da sulfonamida com um anel indólico, farmacologicamente relacionada com o grupo de diuréticos da tiazida. A indapamida inibe a reabsorção de sódio no segmento de diluição cortical. Aumenta a excreção urinária de sódio e cloretos e, em menor grau, a excreção de potássio e magnésio, aumentando, consequentemente, a diurese e tendo uma ação anti-hipertensora. Efeitos farmacodinâmicos

Relacionadas com Perindopril + Indapamida ratiopharm Em doentes hipertensos, independentemente da idade, Perindopril + Indapamida ratiopharm exerce um efeito anti-hipertensivo dependente da dose sobre a pressão arterial diastólica e sistólica, quer em posição supina quer em posição vertical. Este efeito anti-hipertensivo permanece durante 24 horas. A redução da tensão arterial é obtida em menos de um mês sem taquifilaxia; a descontinuação do tratamento não é acompanhada de exacerbação. Durante ensaios clínicos, a administração concomitante de perindopril e indapamida provocou efeitos anti-hipertensivos de natureza sinérgica por comparação a cada uma das substâncias administradas individualmente. O efeito da combinação de Perindopril + Indapamida ratiopharm 2 mg/0,625 mg, de baixa dosagem, na morbidade e mortalidade cardiovascular não foi estudado.

PICXEL, um estudo ativo, controlado, de dupla ocultação, multicêntrico e aleatorizado avaliou, através de ecocardiograma, o efeito da combinação de perindopril/indapamida versus a monoterapia com enalapril sobre a HVE.

No PICXEL, os doentes hipertensos com HVE (definida por um índice de massa ventricular esquerda (IMVE) > 120 g/m2 em homens e > 100 g/m2 em mulheres) foram aleatorizados ou para perindopril 2 mg/indapamida 0,625 mg ou para enalapril 10 mg uma vez por dia durante um ano de tratamento. A dose foi adaptada de acordo com o controlo da tensão arterial, até perindopril 8 mg e indapamida 2,5 mg ou enalapril 40 mg uma vez por dia. Somente 34 % dos indivíduos permaneceram com o tratamento de perindopril 2mg/indapamida 0,625mg (versus 20 % com enalapril 10 mg).

No final do tratamento, o IMVE tinha diminuído significativamente mais no grupo perindopril/indapamida (- 10,1 g/m²) do que no grupo enalapril (- 1,1 g/m²) em toda a população de doentes aleatorizados. A diferença intergrupo para a alteração do IMVE foi - 8,3 (95 % IC (-11.5, -5.0), p < 0,0001).

Foi conseguido um melhor efeito sobre o IMVE com doses de perindopril/indapamida mais elevadas do que as licenciadas para Perindopril/Indapamide 2 mg/0,625 mg Comprimidos e Perindopril/Indapamida 4 mg/1,25 mg Comprimidos.

Relativamente à tensão arterial, as médias estimadas de diferenças intergrupo na população aleatorizada foram de – 5,8 mmHg (95 % IC (- 7,9, - 3,7), p < 0,0001) para a pressão sistólica e de – 2,3 mmHg (95 % IC (- 3,6, - 0,9), p = 0,0004) para a pressão diastólica, respetivamente, a favor do grupo perindopril/indapamida.

Relacionadas com o perindopril O perindopril é ativo em todos os graus de hipertensão: ligeira a moderada ou grave. Observa-se uma redução nas pressões sistólica e diastólica em ambas as posições, supina e vertical. A atividade anti-hipertensora após uma dose única é máxima entre 4 a 6 horas e é mantida durante 24 horas. Existe um nível elevado de bloqueio residual da enzima de conversão da angiotensina às 24 horas, aproximadamente de 80 %. Nos doentes que respondem, a normalização da pressão arterial é alcançada após um mês e é mantida sem taquifilaxia. A descontinuação do tratamento não é acompanhada de exacerbação da hipertensão. O perindopril tem propriedades vasodilatadoras e reparadoras da elasticidade dos principais troncos arteriais, corrige alterações histomorfométricas em artérias resistentes e provoca uma redução da hipertrofia ventricular esquerda. Se necessário, a associação de um diurético da tiazida produz uma sinergia cumulativa. A combinação de um inibidor da enzima de conversão da angiotensina e de um diurético da tiazida diminui o risco de hipocaliemia associada à utilização individual do diurético.

Relacionadas com a indapamida A indapamida, em monoterapia, possui um efeito anti-hipertensor que dura 24 horas. Este efeito ocorre com doses para as quais as propriedades diuréticas são mínimas. A sua ação anti-hipertensora é proporcional a uma melhoria da complacência arterial e a uma redução da resistência vascular periférica total e arteriolar. A indapamida reduz a hipertrofia ventricular esquerda. Quando a dose de um diurético tiazídico ou de diuréticos relacionados com a tiazida é excedida, o efeito anti-hipertensor atinge um patamar enquanto os efeitos adversos continuam a aumentar. Caso o tratamento não seja eficaz, a dose não deve ser aumentada.

Adicionalmente, foi demonstrado que, a curto prazo, médio prazo e longo prazo, em doentes hipertensos, a indapamida: - não tem qualquer efeito sobre o metabolismo dos lípidos: triglicéridos, colesterol LDL e colesterol HDL, - não tem qualquer efeito sobre o metabolismo dos hidratos de carbono, mesmo em doentes hipertensos diabéticos.

Dados de estudos clínicos sobre o duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina- aldosterona (SRAA) icos sobre o duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) Dois grandes estudos aleatorizados e controlados (ONTARGET (“ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial”) e VA NEPHRON-D (“The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes”)) examinaram o uso da associação de um inibidor da ECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II.

O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhada de evidência de lesão de órgão-alvo. O estudo VA NEPHRON-D foi conduzido em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

Estes estudos não mostraram nenhum efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, insuficiência renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina II. Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem assim, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

O estudo ALTITUDE (“Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints”) foi concebido para testar o benefício da adição de aliscireno a uma terapêutica padrão com um inibidor da ECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crónica, doença cardiovascular ou ambas. O estudo terminou precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. A morte cardiovascular e o acidente vascular cerebral foram ambos numericamente mais frequentes no grupo tratado com aliscireno, do que no grupo tratado com placebo e os acontecimentos adversos e acontecimentos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram mais frequentemente notificados no grupo tratado com aliscireno que no grupo tratado com placebo. População pediátrica Não existem dados disponíveis sobre Perindopril + Indapamida ratiopharm em crianças.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Relacionadas com Perindopril + Indapamida ratiopharm A coadministração de perindopril e indapamida não altera as respetivas propriedades farmacocinéticas comparativamente com a administração separada.

Relacionadas com o perindopril

Absorção e biodisponibilidade Após administração oral, a absorção do perindopril é rápida e a concentração máxima é atingida no período de 1 hora. A semivida plasmática do perindopril é de 1 hora. Como a ingestão de alimentos diminui a conversão em perindoprilato, logo a biodisponibilidade, o perindopril deve ser administrado por via oral numa única toma diária, de manhã antes duma refeição.

Distribuição O volume de distribuição é aproximadamente de 0,2 l/Kg para perindoprilato não ligado. A ligação do perindoprilato às proteínas plasmáticas é 20 %, principalmente à enzima de conversão da angiotensina, mas depende da concentração.

Biotransformação O perindopril é um profármaco. Vinte sete por cento da dose de perindopril administrada atingem a corrente sanguínea como o metabolito principal, o perindoprilato. Para além do perindoprilato ativo, o perindopril dá origem a cinco metabolitos, todos inativos. O pico de concentração plasmática do perindoprilato é atingido ao fim de 3 a 4 horas.

Eliminação O perindoprilato é eliminado na urina e a semivida terminal da fração não ligada é aproximadamente de 17 horas, alcançando o equilíbrio dinâmico ao fim de 4 dias.

Linearidade/não linearidade Foi demonstrada a existência de uma relação linear entre a dose de perindopril e a sua exposição plasmática.

Populações especiais

Idosos A eliminação do perindoprilato está diminuída nos idosos, e também nos doentes com insuficiência renal ou cardíaca.

Compromisso renal É aconselhado o ajuste posológico na insuficiência renal, consoante o grau de compromisso (depuração da creatinina).

Em caso de diálise A depuração por diálise do perindoprilato é de 70 ml/min.

Cirrose A cinética do perindopril está alterada em doentes com cirrose: a depuração hepática da molécula parental está reduzida para metade. No entanto, a quantidade de perindoprilato formado não é reduzida e, consequentemente, não é necessário um ajuste posológico (ver secções 4.2 e 4.4).

Relacionadas com a indapamida

Absorção A indapamida é rápida e completamente absorvida pelo trato digestivo. O nível plasmático máximo é atingido, em humanos, cerca de uma hora após a administração oral do medicamento.

Distribuição A ligação às proteínas plasmáticas é de 79 %.

Biotransformação e eliminação A semivida de eliminação está entre as 14 e as 24 horas (18 horas, em média). A administração repetida não provoca acumulação. A eliminação é realizada principalmente através da urina (70 % da dose) e das fezes (22 %) sob a forma de metabolitos inativos.

Populações especiais

Compromisso renal A farmacocinética não é alterada em doentes com insuficiência renal.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Perindopril + Indapamida ratiopharm apresenta uma toxicidade ligeiramente aumentada do que a dos seus componentes. As manifestações renais parecem não estar potenciadas no rato. No entanto, a combinação provoca toxicidade gastrointestinal no cão e os efeitos tóxicos para a mãe parecem estar aumentados no rato (por comparação com o perindopril). Contudo, estes efeitos adversos são observados em níveis posológicos correspondentes a uma margem de segurança muito acentuada comparativamente às doses terapêuticas utilizadas. Os estudos pré-clínicos, realizados separadamente com perindopril e indapamida, não revelam potencial genotóxicoou carcinogénico. Estudos de toxicidade reprodutiva não mostraram embriotoxicidade ou teratogenicidade e a fertilidade não foi prejudicada.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Lactose mono-hidratada Celulose microcristalina (E460i) Sílica coloidal anidra hidrofóbica Estearato de magnésio

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

2 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

Perindopril + Indapamida 2 mg + 0,625 mg: Não conservar acima de 25ºC Perindopril + Indapamida 4 mg + 1,25 mg: Não conservar acima de 30ºC

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Os comprimidos são embalados em embalagens “blister” de PA-ALU-PVC/ALU. Apresentações: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 e 500 comprimidos. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

ratiopharm- Comércio e Indústria de Produtos Farmacêuticos, Lda. Lagoas Park, Edifício 5-A, Piso 2, 2740-245 Porto Salvo Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.º de registo: 5018171 – 20 comprimidos, 2 mg+0,625 mg, blister de PA-ALU-PVC/ALU. N.º de registo: 5018205– 30 comprimidos, 2 mg+0,625 mg, blister de PA-ALU-PVC/ALU. N.º de registo: 5018213 – 60 comprimidos, 2 mg+0,625 mg, blister de PA-ALU-PVC/ALU.

N.º de registo: 5018221 – 20 comprimidos, 4 mg+1,25 mg, blister de PA-ALU-PVC/ALU. N.º de registo: 5018239 – 30 comprimidos, 4 mg+1,25 mg, blister de PA-ALU-PVC/ALU. N.º de registo: 5018247 – 60 comprimidos, 4 mg+1,25 mg, blister de PA-ALU-PVC/ALU.

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 23-02-2007.

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

11-2024