Sinvastatina Aurobindo MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Sinvastatina Aurobindo 10 mg comprimidos revestidos por película Sinvastatina Aurobindo 20 mg comprimidos revestidos por película Sinvastatina Aurobindo 40 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 10 mg de sinvastatina. Cada comprimido revestido por película contém 20 mg de sinvastatina. Cada comprimido revestido por película contém 40 mg de sinvastatina.

Excipiente com efeito conhecido: Lactose mono-hidratada Um comprimido revestido por película contém 70 mg de lactose mono-hidratada. Um comprimido revestido por película contém 140 mg de lactose mono-hidratada. Um comprimido revestido por película contém 280 mg de lactose mono-hidratada.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Sinvastatina Aurobindo 10 mg comprimidos: Comprimidos revestidos por película cor-de-rosa claros, redondos e biconvexos gravados com 'SI' numa das faces e com '10' na outra face. [diâmetro 6,1 mm]

Sinvastatina Aurobindo 20 mg comprimidos: Comprimidos revestidos por película cor-de-rosa claros, redondos e biconvexos gravados com 'SI' numa das faces e com '20' na outra face. [diâmetro 8,1 mm]

Sinvastatina Aurobindo 40 mg comprimidos: Comprimidos revestidos por película cor-de-rosa, redondos e biconvexos gravados com 'SI' numa das faces e com '40' na outra face. [diâmetro 10,1 mm]

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Hipercolesterolemia Tratamento da hipercolesterolemia primária e da dislipidemia mista, como adjuvante da dieta, quando a resposta à dieta e a outros tratamentos não farmacológicos (ex. exercício físico, perda de peso) seja inadequada.

Tratamento da hipercolesterolemia familiar homozigótica (HFHo) como adjuvante da dieta e outros tratamentos hipolipemiantes (ex. LDL-aférese) ou se tais tratamentos não forem apropriados.

Prevenção cardiovascular Redução da mortalidade e morbilidade cardiovasculares em doentes com doença cardiovascular aterosclerótica manifesta ou com diabetes mellitus, quer tenham níveis de colesterol normais ou aumentados, como adjuvante da correção de outros fatores de risco e de outras terapêuticas cardioprotetoras (ver secção 5.1).

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

O intervalo posológico é de 5-80 mg/dia administrados por via oral numa dose única à noite. Os ajustes posológicos, se necessários, devem ser feitos em intervalos não inferiores a 4 semanas, até um máximo de 80 mg/dia administrados em dose única à noite. A dose de 80 mg é apenas recomendada em doentes com hipercolesterolemia grave e risco elevado de complicações cardiovasculares, quando os objetivos não foram atingidos com as doses mais baixas e quando é esperado que os benefícios superem os potenciais riscos (ver secção 4.4 e 5.1).

Hipercolesterolemia O doente deve iniciar uma dieta padronizada para a redução do colesterol, e deverá continuar com esta dieta durante o tratamento com Sinvastatina Aurobindo. A dose inicial habitual é de 10-20 mg/dia administrados em dose única à noite. Os doentes que necessitem de uma grande redução do colesterol LDL (mais de 45%) podem iniciar a terapêutica com 20-40 mg/dia em dose única administrada à noite. Os ajustes posológicos, se necessários, devem ser efetuados da forma anteriormente especificada.

Hipercolesterolemia familiar homozigótica Com base nos resultados de um estudo clínico controlado, a posologia recomendada de sinvastatina é de 40 mg/dia tomado à noite. A Sinvastatina Aurobindo deve ser usada como adjuvante de outros tratamentos hipolipemiantes (p.ex., LDL-aférese) neste grupo de doentes, ou se tais tratamentos não estiverem disponíveis.

Em doentes a tomar lomitapida concomitantemente com Sinvastatina Aurobindo, a dose de sinvastatina não pode exceder 40 mg/dia (ver secções 4.3, 4.4 e 4.5).

Prevenção cardiovascular A dose habitual de Sinvastatina Aurobindo é de 20 a 40 mg/dia, em toma única à noite, em doentes com elevado risco de doença cardíaca coronária (DCC com ou sem hiperlipidemia). A terapêutica farmacológica pode ser iniciada simultaneamente com dieta e exercício físico. Os ajustes posológicos, se necessários, devem ser efetuados da forma anteriormente especificada.

Terapêutica concomitante A Sinvastatina Aurobindo é eficaz isoladamente ou em associação com sequestrantes dos ácidos biliares. A administração deve ocorrer ou mais de 2 horas antes ou mais de 4 horas após a administração de um sequestrante dos ácidos biliares. Nos doentes a tomar Sinvastatina Aurobindo concomitantemente com fibratos, exceto o gemfibrozil (ver secção 4.3) ou o fenofibrato, a dose de Sinvastatina Aurobindo não deve exceder 10 mg/dia. Em doentes a tomar amiodarona, amlodipina, verapamil ou diltiazem, ou medicamentos que contenham elbasvir ou grazoprevir concomitantemente com Sinvastatina Aurobindo, a dose de Sinvastatina Aurobindo não deve exceder os 20 mg/dia (ver secções 4.4 e 4.5).

Compromisso renal Não deverá ser necessária alteração da posologia em doentes com compromisso renal moderado.

Nos doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min), doses superiores a 10 mg/dia deverão ser cuidadosamente consideradas e, se necessário, instituídas com precaução.

Utilização em idosos Não é necessário qualquer ajuste posológico.

População pediátrica

Para crianças e adolescentes (rapazes na fase II de Tanner e acima e raparigas pós- menarca há pelo menos um ano, 10-17 anos de idade) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, a dose inicial habitualmente recomendada é de 10 mg uma vez por dia à noite. Crianças e adolescentes devem efetuar uma dieta padrão para baixar os níveis de colesterol antes de iniciar o tratamento com sinvastatina. A dieta deve ser continuada durante o tratamento com sinvastatina.

O intervalo de dosagem recomendado é de 10-40 mg/dia; A dose máxima recomendada é de 40 mg/dia. As doses devem ser individualizadas de acordo com os objetivos do tratamento como recomendado pelas recomendações do tratamento pediátrico (ver secções 4.4 e 5.1).

Os ajustes posológicos devem ser efetuados em intervalos de 4 semanas ou mais.

A experiência da utilização de sinvastatina em crianças pré-púberes é limitada.

Modo de administração

A sinvastatina destina-se a administração oral. A sinvastatina pode ser administrada como uma dose única à noite.

4.3. Contraindicações

- Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1; - Doença hepática ativa ou elevações persistentes inexplicáveis das transaminases séricas; - Gravidez e aleitamento (ver secção 4.6); - Administração concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 (fármacos que aumentam a AUC em aproximadamente 5 vezes ou mais) (ex. itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, inibidores da protease do VIH (ex., nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodona, e medicamentos contendo cobicistate) (ver secção 4.4 e 4.5). - Administração concomitante de gemfibrozil, ciclosporina ou danazol (ver secções

4.4. e 4.5)

- Administração concomitante de lomitapida com doses > 40 mg de Sinvastatina Aurobindo, em doentes com HFHo (ver secções 4.2, 4.4 e 4.5).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Miopatia/Rabdomiólise A sinvastatina, tal como outros inibidores da redutase da HMG-CoA, provoca ocasionalmente miopatia que se manifesta como dor, sensibilidade ou fraqueza musculares com elevações mais de dez vezes superiores ao limite superior da normalidade (LSN) da creatina quinase (CK). Por vezes a miopatia toma a forma de rabdomiólise, com ou sem insuficiência renal aguda secundária à mioglobinúria, tendo ocorrido muito raramente casos de morte. O risco de miopatia é aumentado por elevados níveis de atividade inibidora da redutase da HMG-CoA plasmática (por exemplo, níveis plasmáticos elevados de sinvastatina e de ácido de sinvastatina), os quais podem ser devidos, em parte, a medicamentos cuja interação interfere com o metabolismo da sinvastatina e/ou vias de transportador (ver secção 4.5).

Tal como com os outros inibidores da redutase da HMG-CoA, o risco de miopatia/rabdomiólise depende da dose. Numa base de dados de ensaios clínicos, 41.413 doentes foram tratados com sinvastatina dos quais 24.747 (aproximadamente 60 %) participaram em estudos com tempo médio de seguimento de, pelo menos 4 anos. A incidência de miopatia foi, aproximadamente, de 0,03 %, 0,08 % e 0,31 % com 20, 40 e 80 mg/dia, respetivamente. Durante estes estudos, os doentes foram cuidadosamente monitorizados, tendo sido excluídos alguns medicamentos com interação.

Num ensaio clínico, em que doentes com historial de enfarte do miocárdio foram tratados com 80 mg/dia de sinvastatina (tempo médio de seguimento 6-7 anos), a incidência de miopatia foi de aproximadamente 1,0% em comparação com 0,02% de doentes tratados com 20 mg/dia de sinvastatina. Aproximadamente metade dos casos de miopatia ocorreu durante o primeiro ano de tratamento. A incidência de miopatia em cada ano subsequente de tratamento foi de aproximadamente 0,1% (ver secções 4.8 e 5.1).

O risco de miopatia é maior em doentes a tomar sinvastatina 80 mg, em comparação com outras terapêuticas com base em estatinas com eficácia semelhante na redução do C-LDL. Como tal, a dose de 80 mg de Sinvastatina Aurobindo só deve ser utilizada em doentes com hipercolesterolemia grave e em risco elevado de complicações cardiovasculares que não tenham atingido os seus objetivos terapêuticos com as doses inferiores e quando é esperado que os benefícios superem os potenciais riscos. Em doentes a tomar sinvastatina 80 mg que necessitem ser tratados com um medicamento que tenha interação medicamentosa, deve ser utilizada uma dose mais baixa de sinvastatina ou um regime alternativo com base em estatinas que tenha um menor potencial de interações medicamentosas (ver abaixo Medidas para reduzir o risco de miopatia causado pelas interações medicamentosas e secções 4.2, 4.3 e 4.5). Num ensaio clínico em que os doentes com risco elevado de doença cardiovascular foram tratados com sinvastatina 40 mg/dia (período de acompanhamento mediano de 3,9 anos), a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0,05% para os doentes de etnia não-chinesa (n=7367) comparativamente com 0,24% de doentes de etnia chinesa (n=5468). Apesar de a única população asiática avaliada neste ensaio clínico ter sido de etnia chinesa, deve ter-se precaução quando se prescreve sinvastatina a doentes de origem asiática e deve ser empregue a menor dose necessária.

Função reduzida das proteínas de transporte A função reduzida das proteínas transportadoras hepáticas OATP pode aumentar a exposição sistémica da sinvastatina e o risco de miopatia e rabdomiólise. A função reduzida pode ocorrer como resultado da inibição por medicamentos que interagem (p.e. ciclosporina) ou em doentes que são transportadores do genótipo SLCO1B1c.521T>C.

Os doentes portadores do gene SLCO1B1 alelo (c.521T> C), o qual codifica uma proteína OATP1B1 menos ativa, têm um aumento da exposição sistémica ao ácido da sinvastatina e um risco aumentado de miopatia. O risco de miopatia com uma dose elevada (80 mg) de sinvastatina é, em geral, cerca de 1%, sem o teste genético. Com base nos resultados do estudo SEARCH, os portadores do alelo C homozigótico (também designados de CC) tratados com 80 mg têm um risco de 15% de ter miopatia, no intervalo de um ano; enquanto que o risco nos portadores do alelo C heterozigótico (CT) é de 1,5%. O risco correspondente em doentes com o genótipo mais comum (TT) é de 0,3% (ver secção 5.2). Quando disponível, a genotipagem para a presença do alelo C deve ser considerada como parte da avaliação de risco- benefício, antes da prescrição de 80 mg de sinvastatina em doentes individuais e as doses elevadas devem ser evitadas nos portadores do genótipo CC. No entanto, a ausência deste gene após genotipagem não exclui que a miopatia possa ainda assim ocorrer.

Medição da creatina quinase A creatina quinase (CK) não deverá ser medida após o exercício físico vigoroso ou na presença de qualquer outra causa passível de aumentar os níveis de CK, uma vez que isto torna difícil a interpretação dos valores. Se os níveis basais de CK estiverem significativamente elevados (> 5 x LSN), estes deverão ser reavaliados após 5 a 7 dias para confirmar os resultados.

Antes do tratamento Todos os doentes a iniciar terapêutica com sinvastatina, ou cuja dose de sinvastatina esteja a ser aumentada, devem ser avisados sobre o risco de miopatia e aconselhados a relatar de imediato qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza musculares que ocorram sem explicação.

Deve usar-se de precaução em doentes com fatores predisponentes para rabdomiólise. Os níveis de CK devem ser avaliados antes do início da terapêutica, para estabelecer um valor de referência basal, nas seguintes situações: - Idosos (idade > 65 anos); - Sexo feminino; - Disfunção renal; - Hipotiroidismo não controlado; - História pessoal ou familiar de alterações musculares hereditárias; - História prévia de toxicidade muscular com estatinas ou fibratos; - Abuso de álcool.

Nestas situações, dever-se-á ter em consideração o risco do tratamento em relação ao possível benefício e recomenda-se a monitorização clínica. Se um doente já tiver tido anteriormente uma alteração muscular com um fibrato ou com uma estatina, o tratamento com um membro diferente dessa classe deverá ser iniciado com precaução. Se os níveis basais de CK estiverem significativamente elevados (> 5 x LSN), o tratamento não deverá ser iniciado.

Durante o tratamento Se ocorrer dor, fraqueza ou cãibras musculares durante o tratamento com uma estatina, os níveis de CK devem ser medidos. Se estes níveis estiverem significativamente elevados (> 5 x LSN), na ausência de exercício físico vigoroso, o tratamento deverá ser interrompido. Se os sintomas musculares forem graves e causarem desconforto diário, ainda que os níveis de CK sejam < 5 x LSN, deverá ser considerada a descontinuação do tratamento. Se houver suspeita de miopatia por qualquer outra razão, o tratamento deve ser descontinuado.

Foram notificados casos muito raros de miopatia necrosante imunomediada (IMNM) durante ou após o tratamento com algumas estatinas. A IMNM é caracterizada clinicamente por fraqueza muscular proximal e elevação da creatinina quinase sérica, que persistem apesar da interrupção do tratamento com estatinas.

Se os sintomas desaparecerem e os níveis de CK normalizarem, poderá ser considerada a reintrodução da estatina ou a introdução de uma estatina alternativa na dosagem mais baixa e com monitorização cuidadosa.

Uma taxa mais elevada de miopatia foi observada em doentes titulados para a dose de 80 mg de sinvastatina (ver secção 5.1). São recomendadas medições periódicas dos níveis de CK, dado que podem ser úteis na identificação de casos de miopatia subclínica. No entanto, não há garantias de que a monitorização periódica previna o aparecimento de miopatia.

A terapêutica com sinvastatina deve ser temporariamente interrompida alguns dias antes de grande cirurgia eletiva e quando surjam estados médicos ou cirúrgicos graves.

Medidas para reduzir o risco de miopatia causado pelas interações medicamentosas (ver também secção 4.5)

O risco de miopatia e rabdomiólise está significativamente aumentado pelo uso concomitante de sinvastatina com inibidores potentes do CYP3A4 (tais como o itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da protease do VIH [ex., nelfinavir], boceprevir, telaprevir, nefazodona, medicamentos contendo cobicistate, assim como com genfibrozil, ciclosporina e danazol. A toma destes medicamentos é contraindicada (ver secção 4.3).

O risco de miopatia e rabdomiólise está também aumentado pelo uso concomitante de amiodarona, amlodipina, verapamil ou diltiazem com certas doses de sinvastatina (ver secções 4.2 e 4.5). O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, pode estar aumentado pela administração concomitante de ácido fusídico com estatinas (ver secção 4.5). Para doentes com HFHo, este risco pode ser aumentado pela utilização concomitante de lomitapida com sinvastatina.

Consequentemente, no que diz respeito aos inibidores do CYP3A4, o uso concomitante de sinvastatina com itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, inibidores da protease do VIH (ex. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona e medicamento contendo cobicistate está contraindicada (ver secções 4.3 e 4.5). Se o tratamento com inibidores potentes do CYP3A4 (fármacos que aumentam a AUC em aproximadamente 5 vezes ou mais) for inevitável, a terapêutica com sinvastatina tem que ser interrompida (e considerada a utilização de uma estatina alternativa) durante o tratamento. Além disso, deve usar- se de precaução quando se associa a sinvastatina com alguns inibidores menos potentes do CYP3A4: fluconazol, verapamil, diltiazem (ver secções 4.2 e 4.5). Deve ser evitada a ingestão concomitante de sumo de toranja e de sinvastatina.

A toma de sinvastatina com gemfibrozil é contraindicada (ver secção 4.3). Devido ao risco aumentado de miopatia e rabdomiólise, a dose de sinvastatina não deve exceder 10 mg por dia em doentes a tomar sinvastatina com outros fibratos, exceto fenofibrato (ver secções 4.2 e 4.5). É recomendada precaução ao prescrever fenofibrato com sinvastatina, uma vez que cada um destes medicamentos podem causar miopatia quando administrados isoladamente.

A sinvastatina não deve ser administrada concomitantemente com formulações sistémicas de ácido fusídico ou nos 7 dias seguintes à interrupção do tratamento com ácido fusídico. Nos doentes em que a utilização de ácido fusídico sistémico é considerada essencial, o tratamento com estatinas deverá ser suspenso durante o período de duração do tratamento com ácido fusídico. Foram notificados casos de rabdomiólise (incluindo alguns casos fatais) em doentes a fazer esta associação de ácido fusídico e estatinas (ver secção 4.5). O doente deve ser aconselhado a procurar aconselhamento médico imediatamente se apresentar quaisquer sintomas de fraqueza muscular, dor ou sensibilidade dolorosa.

A terapêutica com estatina pode ser reintroduzida sete dias após a última dose de ácido fusídico.

Em circunstâncias excecionais, quando é necessário um tratamento prolongado de ácido fusídico sistémico, p. ex. para o tratamento de infeções graves, a necessidade de administração concomitante de sinvastatina e ácido fusídico só deve ser considerada numa base caso a caso e sob supervisão médica rigorosa.

Deve ser evitada a utilização combinada de sinvastatina em doses superiores a 20 mg/dia com amiodarona, amlodipina, verapamil ou diltiazem. Em doentes com HFHo, o uso combinado de sinvastatina em doses superiores a 40 mg por dia com lomitapida tem de ser evitado. (ver secções 4.2, 4.3 e 4.5).

Os doentes que tomam outros medicamentos com efeito inibitório moderado no CYP3A4 concomitantemente com sinvastatina, particularmente com doses altas de sinvastatina, podem ter um risco aumentado de miopatia. Quando a sinvastatina é administrada concomitantemente com um inibidor moderado do CYP3A4 (fármacos que aumentam a AUC em aproximadamente 2-5 vezes), poderá ser necessário um ajuste da dose. Para alguns inibidores moderados do CYP3A4, p. ex. diltiazem, recomenda-se uma dose máxima de sinvastatina de 20 mg (ver secção 4.2). A sinvastatina é um substrato do transportador de efluxo da Proteína Resistente ao Cancro da Mama (BCRP). A administração concomitante de medicamentos inibidores da BCRP (ex.:, elbasvir e grazoprevir) pode levar ao aumento das concentrações plasmáticas de sinvastatina e a risco aumentado de miopatia, por isso, dependendo da dose prescrita, deve ser considerado um ajuste de dose de sinvastatina. A administração concomitante de elbasvir e grazoprevir com sinvastatina não foi estudada, no entanto, a dose de sinvastatina não deve exceder os 20 mg por dia em doentes a fazer tratamento concomitante com medicamentos que contêm elbasvir ou grazoprevir (ver secção 4.5).

Casos raros de miopatia/ rabdomiólise têm sido associados à administração concomitante de inibidores da HMG-CoA redutase e doses que modificam os lípidos (≥ 1g/dia) de niacina (ácido nicotínico), sendo que ambos podem causar miopatia quando administrados isoladamente.

Num ensaio clínico (período de acompanhamento mediano de 3,9 anos) envolvendo doentes com risco elevado de doença cardiovascular e com níveis de C-LDL bem controlados com sinvastatina 40 mg/dia com ou sem ezetimiba 10 mg, não houve um benefício incremental nos resultados cardiovasculares com a adição de doses modificadoras dos lípidos (≥ 1 g/dia) de niacina (ácido nicotínico). Como tal, os médicos que utilizam a terapia combinada com sinvastatina e doses que modificam os lípidos (≥ 1 g/dia) de niacina (ácido nicotínico), ou produtos contendo niacina, devem ponderar cuidadosamente os potenciais benefícios e riscos e devem monitorizar cuidadosamente os doentes para quaisquer sinais e sintomas de dor muscular, sensibilidade ou fraqueza, especialmente durante os meses iniciais de tratamento, e quando a dose de cada medicamento é aumentada.

Adicionalmente, neste ensaio, a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0,24% em doentes de etnia chinesa a tomar sinvastatina 40 mg ou ezetimiba + sinvastatina 10 + 40 mg em comparação com 1,24% para doentes de etnia chinesa a tomar sinvastatina 40 mg ou ezetimiba + sinvastatina 10 + 40 mg administrada concomitantemente com ácido nicotínico + laropiprant 2000 mg + 40 mg de libertação modificada. Embora a única população asiática avaliada neste ensaio clínico tenha sido de etnia chinesa, uma vez que a incidência de miopatia é superior em doentes de etnia chinesa do que em não-chinesa, a administração concomitante de sinvastatina com doses modificadoras dos lípidos (≥ 1 g/dia) de niacina (ácido nicotínico) não é recomendada em doentes de origem asiática.

O acipimox é estruturalmente relacionado com a niacina. Apesar do acipimox não ter sido estudado, o risco de efeitos tóxicos musculares poderá ser semelhante ao da niacina.

Em alguns casos, foi notificado que as estatinas induzem ou agravam miastenia grave ou miastenia ocular pré-existente (ver secção 4.8). A sinvastatina deve ser descontinuada em caso de agravamento dos sintomas. Foram notificadas recidivas quando foi (re)administrada a mesma estatina ou uma estatina diferente.

Daptomicina

Foram notificados casos de miopatia e rabdomiólise com a administração concomitante de inibidores da redutase da HMG-CoA (por ex. sinvastatina) com a daptomicina. Deve ser tomada precaução ao prescrever inibidores da redutase da HMG-CoA com daptomicina, uma vez que cada um dos fármacos pode causar miopatia e/ou rabdomiólise quando administrado isoladamente. Deve-se considerar suspender temporariamente Sinvastatina Aurobindo em doentes a tomar daptomicina a não ser que os benefícios da administração concomitante superem o risco. Consultar a informação de prescrição da daptomicina para obter mais informação sobre esta potencial interação com os inibidores da redutase da HMG- CoA (por ex. sinvastatina) e para orientações adicionais relacionadas com a monitorização. (Ver secção 4.5).

Efeitos hepáticos Em estudos clínicos, ocorreram, num número reduzido de doentes adultos tratados com sinvastatina, aumentos persistentes ( > 3 x LSN) das transaminases séricas. Quando a administração de sinvastatina foi interrompida ou suspensa nestes doentes, os níveis de transaminases baixaram lentamente, de um modo geral, para os níveis anteriores ao tratamento.

Recomenda-se que sejam realizados testes de função hepática antes do início do tratamento, e posteriormente quando indicado clinicamente. Doentes tratados com uma dose de 80 mg devem fazer um teste adicional antes do início da titulação, 3 meses após a titulação para a dose de 80 mg e posteriormente periodicamente (por ex. semestralmente) no primeiro ano de tratamento. Deverá ser dada especial atenção aos doentes que registem aumentos dos níveis das transaminases séricas, e, nestes doentes, os doseamentos deverão ser repetidos de imediato, e depois realizados mais frequentemente. Se os níveis das transaminases séricas mostrarem aumentos progressivos, especialmente se aumentarem para mais de 3 x LSN e forem persistentes, a sinvastatina deverá ser suspensa. Note-se que a ALT pode ter origem muscular. Portanto, uma elevação da ALT e da CK pode indicar miopatia (ver acima Miopatia/Rabdomiólise).

Foram notificados, na pós-comercialização, casos raros de insuficiência hepática fatal e não fatal em doentes a tomar estatinas, incluindo a sinvastatina. Se durante o tratamento com o Sinvastatina Aurobindo ocorrerem lesões graves no fígado com sintomas clínicos e/ou hiperbilirrubinemia ou icterícia, interrompa imediatamente a terapêutica. Se não for identificada uma etiologia alternativa, não reinicie o Sinvastatina Aurobindo.

Este medicamento deve ser usado com precaução em doentes que consumam quantidades substanciais de álcool.

Tal como acontece com outros agentes hipolipemiantes, têm sido referidas elevações moderadas das transaminases séricas (< 3 x LSN) na sequência do tratamento com sinvastatina. Estas alterações surgiram pouco tempo após o início do tratamento com sinvastatina, foram geralmente transitórias, não foram acompanhadas de quaisquer sintomas e não foi necessária a interrupção do tratamento.

Diabetes Mellitus Alguma evidência sugere que as estatinas como classe aumentam a glicemia e, em alguns doentes com risco elevado de desenvolvimento de diabetes, podem originar níveis de hiperglicemia, cujo tratamento convencional da diabetes seja apropriado. No entanto, este risco é compensado pela redução do risco vascular verificado com as estatinas e como tal não deve ser motivo para interrupção do tratamento. Os doentes em risco (glicemia em jejum entre 5,6 e 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, triglicéridos aumentados, hipertensão) devem ser monitorizados quer clinica quer laboratorialmente, de acordo com as normas de orientação terapêutica.

Doença pulmonar intersticial Têm sido notificados casos excecionais de doença pulmonar intersticial com algumas estatinas especialmente com tratamento de longa duração (ver secção 4.8). Os sintomas observados podem incluir dispneia, tosse não produtiva e deterioração do estado de saúde em geral (fadiga, perda de peso e febre). Se houver suspeitas de que um doente desenvolveu doença pulmonar intersticial, a terapêutica com sinvastatina deve ser interrompida.

População pediátrica A segurança e a eficácia da sinvastatina em doentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, com 10-17 anos de idade, foram avaliadas num ensaio clínico controlado com rapazes adolescentes na fase II de Tanner e com raparigas que tinham pelo menos um ano pós-menarca. Os doentes tratados com sinvastatina tiveram um perfil de efeitos adversos semelhante ao dos doentes tratados com placebo. Doses de sinvastatina superiores a 40 mg não foram estudadas nesta população. Neste estudo clínico, controlado, limitado, não foi detetado nenhum efeito sobre o crescimento ou maturação sexual dos adolescentes do sexo feminino ou masculino, ou qualquer efeito sobre a duração do ciclo menstrual das raparigas (ver secções 4.2, 4.8 e 5.1). As adolescentes do sexo feminino devem ser aconselhadas sobre métodos contracetivos adequados durante o tratamento com sinvastatina (ver secções 4.3 e 4.6). Em doentes menores de 18 anos de idade, a eficácia e a segurança não foram estudadas para períodos de tratamento de duração superiores a 48 semanas e os efeitos a longo prazo na maturação física, intelectual e sexual são desconhecidos. A sinvastatina não foi estudada em doentes com menos de 10 anos de idade, nem em crianças pré-púberes e meninas pré-menarca.

Excipientes Este medicamento contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Múltiplos mecanismos podem contribuir para potenciais interações com inibidores da HMG Co-A redutase. Medicamentos ou medicamentos à base de plantas que inibem certas enzimas (por exemplo CYP3A4) e/ou transportadores (por exemplo, OATP1B) pode aumentar a concentração plasmática de sinvastatina e de ácido de sinvastatina e pode levar a um aumento do risco de miopatia/rabdomiólise.

Consultar a informação de prescrição de todos os medicamentos utilizados concomitantemente para obter mais informação sobre potenciais interações com sinvastatina e/ou o potencial de alterações em enzimas ou transportadores e possíveis ajustes de dose ou de regime posológico.

Só foram realizados estudos de interação em adultos.

Interações farmacodinâmicas Interações com medicamentos hipolipemiantes que podem causar miopatia quando administrados isoladamente O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, está aumentado durante a administração concomitante com fibratos. Além disso, existe uma interação farmacocinética com genfibrozil que resulta num aumento dos níveis plasmáticos de sinvastatina (ver a seguir Interações farmacocinéticas e secções 4.3 e 4.4). Quando a sinvastatina e o fenofibrato são administrados concomitantemente, não há evidência de que o risco de miopatia exceda a soma dos riscos individuais de cada medicamento. Não estão disponíveis dados adequados de farmacovigilância e farmacocinética para outros fibratos. Casos raros de miopatia/rabdomiólise têm sido associados a coadministração de sinvastatina com doses que modificam os lípidos (≥ 1 g/dia) de niacina (ver secção 4.4).

Interações farmacocinéticas As recomendações relativas à prescrição para os medicamentos com interação estão resumidas no quadro seguinte (informações adicionais são incluídas no texto; ver também secções 4.2, 4.3 e 4.4).

Interações medicamentosas associadas a um risco aumentado de miopatia e rabdomiólise Medicamento Recomendações de prescrição Inibidores potentes doCYP3A4: Itraconazol Cetoconazol Posaconazol Voriconazol Eritromicina Claritromicina Telitromicina Inibidores da protease do VIH Contraindicados com sinvastatina (ex., nelfinavir) Boceprevir Telaprevir Nefazodona Cobicistate Ciclosporina Danazol Gemfibrozil Outros fibratos (exceto o Não exceder 10 mg de sinvastatina por dia. fenofibrato) Ácido fusídico Não recomendado com sinvastatina. Niacina (ácido nicotínico) (≥ 1 Não recomendado com sinvastatina, em doentes g/dia) de origem asiática Amiodarona Amlodipina Verapamil Não exceder 20 mg de sinvastatina por dia. Diltiazem Elbasvir Grazoprevir Lomitapida Não exceder a dose diária de 40 mg para doentes com HFHo Daptomicina Deve-se considerar suspender temporariamente a sinvastatina em doentes a tomar daptomicina a não ser que os benefícios da administração concomitante superem o risco (ver secção 4.4) Sumo de Toranja Evitar o sumo de toranja enquanto a sinvastatina estiver a ser tomada Palbociclib administração concomitante não recomendada Ribociclib administração concomitante deve ser evitada

Efeitos de outros medicamentos na sinvastatina

Interações que envolvem os inibidores do CYP3A4 A sinvastatina é um substrato do citocromo P450 3A4. Os inibidores potentes do citocromo P450 3A4 aumentam o risco de miopatia e de rabdomiólise por aumento da concentração de atividade inibidora plasmática da redutase da HMG-CoA durante a terapêutica com sinvastatina. Estes inibidores incluem itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da protease do VIH (ex. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona e medicamentos contendo cobicistade. A administração concomitante de itraconazol resultou num aumento de mais de 10 vezes na exposição ao ácido da sinvastatina (o metabolito beta-hidróxiácido ativo). A telitromicina causou um aumento de 11 vezes na exposição ao ácido da sinvastatina.

Está contraindicada a associação de sinvastatina com itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, inibidores da protease do VIH (ex. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona e medicamentos contendo cobicistate, assim como com genfibrozil, ciclosporina e danazol (ver secção 4.3). Se o tratamento com inibidores potentes do CYP3A4 (fármacos que aumentam a AUC em aproximadamente 5 vezes ou mais) for inevitável, a terapêutica com sinvastatina deverá ser interrompida (e considerada a utilização de uma estatina alternativa) durante o tratamento. Deve usar-se de precaução quando se associa a sinvastatina com alguns inibidores menos potentes do CYP3A4: fluconazol, verapamil ou diltiazem (ver secções 4.2 e 4.4).

Ticagrelor: A co-administração de ticagrelor com sinvastatina aumentou a Cmax de sinvastatina em 81% e a AUC em 56% e aumentou a Cmax do ácido da sinvastatina em 64% e a AUC em 52%, com alguns aumentos individuais iguais a 2 a 3 vezes. A co- administração de ticagrelor com doses de sinvastatina superiores a 40 mg ao dia pode originar efeitos secundários da sinvastatina e deve ser considerado em relação aos potenciais benefícios. Não se verificou efeito da sinvastatina aos níveis plasmáticos de ticagrelor. Não é recomendada a utilização concomitante de ticagrelor com doses de sinvastatina superiores a 40 mg.

Fluconazol Foram notificados casos raros de rabdomiólise associado à administração concomitante de sinvastatina e fluconazol (ver secção 4.4).

Ciclosporina O risco de miopatia/rabdomiólise está aumentado pela administração concomitante de ciclosporina com sinvastatina; consequentemente, é contraindicada a toma com ciclosporina (ver secções 4.3 e 4.4). Apesar de o mecanismo não ser totalmente compreendido, a ciclosporina demonstrou aumentar a AUC dos inibidores da redutase da HMG-CoA. O aumento na AUC do ácido da sinvastatina deve-se possivelmente, em parte, à inibição do CYP3A4. e/ou OATP1B1

Danazol O risco de miopatia e de rabdomiólise está aumentado pela administração concomitante de danazol com sinvastatina; consequentemente, é contraindicada a toma com danazol (ver secções 4.3 e 4.4).

Genfibrozil O genfibrozil aumenta a AUC do ácido da sinvastatina em 1,9 vezes, possivelmente devido à inibição da via metabólica de glucoronidação e/ou OATP1B1 (ver secções

4.3. e 4.4). É contraindicada a administração concomitante com gemfibrozil.

Ácido fusídico O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, pode ser aumentado pela administração concomitante de ácido fusídico sistémico com estatinas. O mecanismo desta interação (se é farmacodinâmico, farmacocinético ou ambos) ainda é desconhecido. Foram notificados casos de rabdomiólise (incluindo alguns casos fatais) em doentes medicados com esta associação. A administração concomitante desta associação pode originar o aumento das concentrações plasmáticas de ambos os fármacos.

Se for necessário o tratamento com ácido fusídico, o tratamento com sinvastatina deverá ser suspenso durante o período de duração do tratamento com ácido fusídico. Ver também a secção 4.4.

Amiodarona O risco de miopatia e rabdomiólise está aumentado pela administração concomitante de amiodarona com sinvastatina (ver secção 4.4). Num ensaio clínico, foi notificada miopatia em 6 % dos doentes a tomar 80 mg de sinvastatina e amiodarona. Consequentemente, a dose de sinvastatina não deve exceder 20 mg por dia em doentes a tomar concomitantemente amiodarona.

Bloqueadores de canais de cálcio Verapamil O risco de miopatia e rabdomiólise está aumentado na administração concomitante de verapamil com sinvastatina 40 mg ou 80 mg (ver secção 4.4). Num estudo farmacocinético, a administração concomitante com verapamil resultou num aumento de 2,3 vezes na exposição ao ácido de sinvastatina, possivelmente devido, em parte, à inibição do CYP3A4. Portanto, a dose de sinvastatina não deve exceder 20 mg por dia em doentes a tomar concomitantemente verapamil.

Diltiazem O risco de miopatia e rabdomiólise é aumentado pela administração concomitante de diltiazem com sinvastatina 80 mg (ver secção 4.4). Num estudo farmacocinético, a administração concomitante de diltiazem causou um aumento 2,7 vezes na exposição ao ácido da sinvastatina possivelmente devido à inibição do CYP3A4. Consequentemente, a dose de sinvastatina não deve exceder 20 mg por dia em doentes a tomar concomitantemente diltiazem.

Amlodipina Doentes a efetuar tratamento com amlodipina tratados concomitantemente com sinvastatina têm um risco aumentado de miopatia. Num estudo farmacocinético, a administração concomitante de amlodipina causou um aumento de 1,6 vezes na exposição ao ácido da sinvastatina. Consequentemente, a dose de sinvastatina não deve exceder 20 mg por dia em doentes a tomar concomitantemente amlodipina.

Lomitapida O risco de miopatia e rabdomiólise pode ser aumentado pela administração concomitante de lomitapida com sinvastatina (ver secções 4.3 e 4.4). Assim, em doentes com HFHo, a dose de sinvastatina não pode exceder 40 mg por dia em doentes a receber terapêutica concomitante com lomitapida.

Inibidores moderados do CYP3A4 Os doentes que tomam outros medicamentos com efeito inibitório moderado no CYP3A4 concomitantemente com sinvastatina, particularmente com altas doses de sinvastatina, podem ter um risco aumentado de miopatia (ver secção 4.4).

Inibidores da Proteína transportadora OATP1B1 O ácido da sinvastatina é um substrato da proteína transportadora OATP1B1. A administração concomitante de medicamentos que são inibidores da proteína transportadora OATP1B1 pode levar a concentrações plasmáticas aumentadas do ácido da sinvastatina e a um risco aumentado de miopatia (ver secções 4.3 e 4.4).

Inibidores da Proteína Resistente ao Cancro da Mama (BCRP) A administração concomitante de medicamentos inibidores da BCRP, incluindo medicamentos que contenham elbasvir e grazoprevir, pode levar ao aumento das concentrações plasmáticas de sinvastatina e a risco aumentado de miopatia (ver secções 4.2 e 4.4).

Niacina (ácido nicotínico) Casos raros de miopatia/rabdomiólise têm sido associados a coadministração de sinvastatina com doses que modificam os lípidos (≥ 1 g/dia) de niacina (ácido nicotínico). Num estudo de farmacocinética, a coadministração de 2 g ácido nicotínico de libertação prolongada em dose única com sinvastatina 20 mg, resultou num ligeiro aumento na AUC da sinvastatina e no ácido da sinvastatina e na Cmax das concentrações plasmáticas do ácido da sinvastatina.

Sumo de toranja O sumo de toranja inibe o citocromo P450 3A4. A ingestão concomitante de grandes quantidades (mais de 1 litro por dia) de sumo de toranja e sinvastatina resultou num aumento de 7 vezes na exposição ao ácido da sinvastatina. A ingestão de 240 ml de sumo de toranja de manhã e de sinvastatina à noite, resultou também num aumento de 1,9 vezes. Logo, deve ser evitada a ingestão de sumo de toranja durante o tratamento com sinvastatina.

Colchicina Existem notificações de miopatia e rabdomiólise com a administração concomitante de colchicina e sinvastatina, em doentes com compromisso renal. É recomendada a monitorização clínica diligente dos doentes que tomem esta associação.

Daptomicina O risco de miopatia e/ou rabdomiólise pode ser aumentado pela administração concomitante de inibidores da redutase da HMG-CoA (por ex. sinvastatina) e daptomicina (ver secção 4.4).

Rifampicina Sendo a rifampicina um potente indutor do CYP3A4, os doentes a fazer terapêutica prolongada com rifampicina (por exemplo, o tratamento da tuberculose), podem apresentar perda de eficácia da sinvastatina. Num estudo farmacocinético em voluntários saudáveis, a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) para o ácido da sinvastatina diminuiu em 93% com a administração concomitante de rifampicina.

Efeitos da sinvastatina na farmacocinética de outros medicamentos A sinvastatina não tem um efeito inibidor no citocromo P450 3A4. Logo, não se espera que a sinvastatina afete as concentrações plasmáticas de outras substâncias metabolizadas pelo citocromo P450 3A4.

Anticoagulantes orais Em dois estudos clínicos, um realizado em voluntários saudáveis e o outro em doentes hipercolesterolémicos, 20-40 mg/dia de sinvastatina, potenciou modestamente o efeito dos anticoagulantes cumarínicos: o tempo de protrombina registado como Razão Normalizada Internacional (INR) aumentou de um valor inicial de 1,7 para 1,8 no estudo efetuado em voluntários e de 2,6 para 3,4 no estudo efetuado nos doentes. Foram relatados casos muito raros de aumento da INR. Nos doentes a tomar anticoagulantes cumarínicos, o tempo de protrombina deverá ser determinado antes de iniciar a sinvastatina, e com a frequência necessária durante a fase inicial do tratamento, para assegurar que não ocorrerá alteração significativa no tempo de protrombina. Assim que se registar um tempo de protrombina estável, este poderá ser monitorizado a intervalos geralmente recomendados para doentes que tomam anticoagulantes cumarínicos. Caso se altere a dose ou se interrompa o tratamento com sinvastatina, dever-se-á repetir o mesmo procedimento. A terapêutica com sinvastatina não foi associada a hemorragias ou a alterações do tempo de protrombina em doentes que não tomam anticoagulantes.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez Sinvastatina Aurobindo está contraindicada durante a gravidez (ver secção 4.3).

Não foi estabelecida a segurança em mulheres grávidas. Não foram efetuados ensaios clínicos controlados com sinvastatina em mulheres grávidas. Foram relatados casos raros de anomalias congénitas após exposição intrauterina a inibidores da redutase da HMG-CoA. Contudo, numa análise de aproximadamente 200 gestações, seguidas prospectivamente, expostas durante o primeiro trimestre à sinvastatina ou a outro fármaco estreitamente relacionado com um inibidor da redutase da HMG- CoA, a incidência de anomalias congénitas foi comparável à observada na população em geral. Este número de gestações foi estatisticamente suficiente para excluir um aumento igual ou superior a 2,5 vezes de anomalias congénitas em relação à incidência de base.

Apesar de não haver evidência de que a incidência de anomalias congénitas nos recém-nascidos de doentes a tomar sinvastatina ou outro fármaco estreitamente relacionado com um inibidor da redutase da HMG-CoA difira da observada na população em geral, o tratamento materno com sinvastatina pode reduzir os níveis fetais de mevalonato, que é um precursor da biossíntese do colesterol. A aterosclerose é um processo crónico e uma suspensão episódica dos fármacos hipolipemiantes durante a gravidez deverá ter muito pouco impacto no risco a longo prazo associado a hipercolesterolemia primária. Por estas razões, a Sinvastatina Aurobindo não pode ser usada em mulheres grávidas, a tentar engravidar ou com suspeita de estarem grávidas. O tratamento com Sinvastatina Aurobindo tem de ser suspenso durante o período da gravidez ou até que se determine que a mulher não está grávida (ver secções 4.3 e 5.3).

Amamentação Não se sabe se a sinvastatina, ou algum dos seus metabolitos, são excretados no leite humano. Uma vez que muitos medicamentos são excretados no leite humano, e devido ao potencial de reações adversas graves, as mulheres que tomam Sinvastatina Aurobindo não poderão amamentar os seus filhos (ver secção 4.3).

Fertilidade Não há dados de ensaios clínicos disponíveis sobre os efeitos de sinvastatina na fertilidade humana. Sinvastatina não teve efeitos sobre a fertilidade de ratos machos e fêmeas (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos da Sinvastatina Aurobindo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis. No entanto, durante a condução e utilização de máquinas, deve ser tomado em consideração que foram relatadas raramente tonturas na experiência pós-comercialização.

4.8. Efeitos indesejáveis

As frequências dos seguintes acontecimentos adversos, que foram relatados durante os estudos clínicos e/ou na pós-comercialização, são classificados com base numa avaliação das suas taxas de incidência em ensaios clínicos de grande dimensão, a longo prazo, controlados com placebo, que incluem os estudos denominados “Heart Protection Study” (HPS) e “Scandinavian Simvastatin Survival Study” (4S), respetivamente, com 20.536 e 4.444 doentes (ver secção 5.1). Para o HPS, os únicos acontecimentos adversos graves registados foram mialgia, aumentos das transaminases séricas e da CK. Para o 4S, foram registados todos os acontecimentos adversos abaixo mencionados. Se as taxas de incidência sobre a sinvastatina foram menores ou semelhantes às do placebo nestes ensaios, e se houve acontecimentos semelhantes com razoável nexo de causalidade relatados espontaneamente, estes acontecimentos adversos são classificados como "raros".

No estudo HPS (ver secção 5.1), que envolveu 20.536 tratados com 40 mg/dia de sinvastatina (n = 10.269) ou com placebo (n = 10.267), os perfis de segurança foram comparáveis entre doentes tratados com 40 mg de sinvastatina e doentes tratados com placebo durante os 5 anos de duração média do estudo. As percentagens de interrupção devidas a efeitos colaterais foram comparáveis (4,8% nos doentes tratados com 40 mg de sinvastatina, em comparação com 5,1 % nos doentes que receberam placebo). A incidência de miopatia foi < 0,1% em doentes tratados com 40 mg de sinvastatina. O aumento das transaminases (> 3x LSN, confirmada por repetição do teste) ocorreu em 0,21% (n = 21) dos doentes tratados com 40 mg de sinvastatina, em comparação com 0,09 % (n = 9) dos doentes que receberam placebo.

As frequências de acontecimentos adversos são classificadas do seguinte modo: Muito frequentes (> 1/10) Frequentes (≥ 1/100; < 1/10) Pouco frequentes (≥ 1/1.000; < 1/100) Raros (≥ 1/10.000; < 1/1.000) Muito raros (< 1/10.000) Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)

Doenças do sangue e do sistema linfático Raros: anemia.

Perturbações do foro psiquiátrico Muito raros: insónia Desconhecido: depressão

Doenças do sistema nervoso Raros: cefaleias, parestesia, tonturas, neuropatia periférica. Muito raros: compromisso da memória. Desconhecido: Miastenia grave

Afeções oculares Raros: visão turva, perturbação visual Desconhecido: Miastenia ocular

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Desconhecido: doença pulmonar intersticial (ver secção 4.4).

Doenças gastrointestinais Raros: obstipação, dor abdominal, flatulência, dispepsia, diarreia, náuseas, vómitos, pancreatite.

Afeções hepatobiliares Raros: hepatite/icterícia. Muito raros: insuficiência hepática fatal e não fatal

Doenças do sistema imunitário: Muito raros: anafilaxia

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Raros: erupção cutânea, prurido, alopecia. Muito raros: erupções liquenoides induzidas por fármacos

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Raros: miopatia* (incluindo miosite), rabdomiólise com ou sem insuficiência renal aguda (ver secção 4.4), mialgia, cãibras musculares. * Num ensaio clínico, os casos de miopatia ocorreram geralmente em doentes tratados com sinvastatina 80 mg/dia, em comparação com doentes tratados com 20 mg/dia (1,0% vs 0,02%, respetivamente) (ver secções 4.4 e 4.5). Muito raros: rutura muscular Desconhecido: tendinopatia, por vezes complicada por rutura, miopatia necrosante imunomediada (IMNM)**

** Foram notificados casos muito raros de uma miopatia necrosante imunomediada (IMNM), uma miopatia autoimune, durante ou após o tratamento com algumas estatinas. A IMNM caracteriza-se por: fraqueza muscular proximal e elevação da creatinaquinase sérica, que persistem apesar da interrupção do tratamento com estatinas; biópsia muscular demonstrativa de miopatia necrosante sem inflamação significativa; melhoria com fármacos imunossupressores (ver secção 4.4).

Doenças dos órgãos genitais e da mama Desconhecido: disfunção eréctil. Muito raros: ginecomastia

Perturbações gerais e alterações no local de administração Raros: astenia.

Registou-se, raramente, uma aparente síndroma de hipersensibilidade que envolveu algumas das seguintes manifestações: angioedema, síndroma do tipo lúpus, polimialgia reumática, dermatomiosite, vasculite, trombocitopénia, eosinofilia, velocidade de sedimentação aumentada, artrite e artralgia, urticária, fotossensibilidade, febre, rubor, dispneia e mal-estar.

Exames complementares de diagnóstico: Raros: aumentos das transaminases séricas (ALT, AST, γ-glutamil transpeptidase) (ver secção 4.4 Efeitos hepáticos), aumento da fosfatase alcalina; aumento dos níveis séricos de CK (ver secção 4.4).

Foram notificados aumentos nos valores de HbA1c e na glicemia em jejum com estatinas, incluindo o Sinvastatina Aurobindo.

Foram notificados, na pós-comercialização, casos raros de insuficiência cognitiva (p. ex., perda de memória, esquecimento, amnésia, comprometimento da memória, confusão) associados à utilização de estatinas. Estes efeitos cognitivos foram notificados em todas as estatinas, incluindo a sinvastatina. As notificações são geralmente não graves e reversíveis após a interrupção da estatina, com tempos variáveis de aparecimento de sintomas (de 1 dia a anos) e resolução dos sintomas (média de 3 semanas).

Foram notificados os seguintes acontecimentos adversos adicionais com algumas estatinas: Distúrbios do sono, incluindo pesadelos Disfunção sexual Diabetes mellitus: a frequência irá depender da presença ou ausência de fatores de risco (glicemia em jejum ≥ 5,6 mmol/l [100,8 mg/dl], IMC > 30 kg/m2, triglicéridos aumentados, histórico de hipertensão).

População pediátrica Num estudo de 48 semanas envolvendo crianças e adolescentes entre os 10-17 anos de idade (rapazes no estadio Tanner II ou superior e raparigas pelo menos com um ano pós-menarca) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (n = 175), o perfil de segurança e tolerabilidade do grupo tratado com Sinvastatina Aurobindo foi em geral semelhante ao do grupo que recebeu placebo. Os efeitos a longo prazo na maturação física, intelectual e sexual são desconhecidos. Não existem dados disponíveis suficientes após um ano de tratamento. (Ver secções 4.2, 4.4 e 5.1).

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício- risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através de:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Até à data, foram notificados alguns casos de sobredosagem; a dose máxima ingerida foi de 3,6 g. Todos os doentes recuperaram sem sequelas. Não existe tratamento específico em caso de sobredosagem. Neste caso, dever-se-ão adotar medidas genéricas sintomáticas e de suporte.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 3.7 – Aparelho Cardiovascular. Antidislipidémicos. Estatinas. Código ATC: C10AA01.

Mecanismo de ação Após a administração oral, a sinvastatina, uma lactona inativa, é hidrolisada no fígado na forma do beta-hidroxiácido ativo correspondente, que tem uma atividade significativa na inibição da redutase da HMG-CoA (redutase da 3-hidroxi3- metilglutaril-CoA). Esta enzima catalisa a conversão de HMG-CoA redutase em mevalonato, um passo inicial e limitante da velocidade de biossíntese do colesterol.

A sinvastatina demonstrou reduzir as concentrações normais ou elevadas de lipoproteína de baixa densidade de colesterol (C-LDL). A LDL é formada por proteínas de muito baixa densidade (VLDL) e são catabolizadas predominantemente pelo recetor de elevada afinidade das LDL. O mecanismo de redução das LDL pela sinvastatina pode envolver a diminuição da concentração do colesterol das VLDL (VLDL-C) e a indução do recetor das LDL, conduzindo a uma diminuição da produção e ao aumento do catabolismo do colesterol LDL. A apolipoproteína B também diminui substancialmente durante o tratamento com sinvastatina. Além disso, a sinvastatina aumenta moderadamente o colesterol HDL e reduz os TG plasmáticos. Como resultado destas alterações, os rácios de colesterol total/colesterol HDL e de colesterol LDL/colesterol HDL estão reduzidos.

Risco Elevado de Doença Coronária ou Doença Coronária existente No estudo “Heart Protection Study” (HPS), avaliaram-se os efeitos da terapêutica com sinvastatina em 20.536 doentes (entre 40 e 80 anos de idade), com ou sem hiperlipidemia e com doença coronária, outra doença arterial oclusiva ou diabetes mellitus. Neste estudo, 10.269 doentes foram tratados com 40 mg/dia de sinvastatina e 10.267 doentes receberam placebo durante um período médio de 5 anos. No início do estudo, 6.793 doentes (33%) apresentavam níveis de colesterol LDL inferiores a 116 mg/dl; 5.063 doentes (25%) apresentavam valores entre 116 mg/dl e 135 mg/dl; e 8.680 doentes (42%) apresentavam valores superiores a 135 mg/dl.

O tratamento com 40 mg/dia de sinvastatina, em comparação com o placebo, reduziu significativamente o risco de mortalidade por todas as causas (1328 [12,9%] para os doentes tratados com sinvastatina versus 1507 [14,7%] para os doentes que receberam placebo; p = 0,0003) devido a uma diminuição de 18% das mortes por doença coronária (587 [5,7%] versus 707 [6,9%]; P = 0,0005; redução do risco absoluto de 1,2%). A redução das mortes por causas não-vasculares não foi estatisticamente significativa. A sinvastatina reduziu também em cerca de 27 % (P < 0,0001) o risco de acontecimentos coronários major (engloba o parâmetro de avaliação final composto por enfarte do miocárdio não fatal ou morte por doença coronária). A sinvastatina reduziu em cerca de 30 % (P < 0,0001) a necessidade de procedimentos de revascularização coronária (incluindo bypass das artérias coronárias e angioplastia coronária transluminosa percutânea) e em 16% (P = 0,006) os procedimentos de revascularização periféricos e outros não coronários. A sinvastatina reduziu em cerca de 25% (P < 0,0001), o risco de AVC, atribuível a uma redução de 30% do AVC isquémico (P < 0,0001). Além disso, no subgrupo de doentes com diabetes, a sinvastatina reduziu em cerca de 21% (p = 0,0293) o risco de desenvolvimento de complicações macrovasculares, incluindo procedimentos de revascularização periférica (cirurgia ou angioplastia), amputações dos membros inferiores, ou úlceras da perna. A redução proporcional da taxa de acontecimentos, foi semelhante em cada subgrupo de doentes estudados, incluindo os que não tinham doença coronária mas que tinham doença vascular cerebral ou arterial periférica, em homens e mulheres com menos ou mais de 70 anos à data de entrada no estudo, com presença ou ausência de hipertensão, e de salientar, nos que tinham níveis iniciais de colesterol das LDL inferiores a 3,0 mmol/l aquando da inclusão.

No estudo 4S (“Scandinavian Simvastatin Survival Study”) avaliou-se o efeito, na mortalidade total, da terapêutica com sinvastatina em 4.444 doentes com doença coronária e com um colesterol total basal de 212- 309 mg/dl (5,5-8 mmol/l). Neste estudo multicêntrico, de distribuição aleatória, em dupla ocultação e controlado por placebo, os doentes com angina ou enfarte do miocárdio (EM) prévio foram tratados com dieta, com o tratamento habitual e com 20-40 mg/dia de sinvastatina (n = 2.221) ou com placebo (n =2.223) durante um tempo médio de 5,4 anos. A sinvastatina reduziu o risco de morte em 30% (redução do risco absoluto de 3,3%). O risco de morte por doença coronária foi reduzido em 42% (redução do risco absoluto de 3,5%). A sinvastatina reduziu também em 34% o risco de ocorrência de acontecimentos coronários major (morte por doença coronária com EM silencioso e não fatal confirmado em hospital). Além disso, a sinvastatina reduziu significativamente o risco de acontecimentos cerebrovasculares fatais e não fatais (acidente vascular cerebral e acidente isquémico transitório) em 28%. Em relação à mortalidade não cardiovascular, não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos.

O estudo sobre a eficácia da redução adicional nos níveis de colesterol e de homocisteína (SEARCH) avaliou o efeito do tratamento com sinvastatina 80 mg vs 20 mg (seguimento médio 6-7 anos) sobre os principais eventos vasculares (MVEs, definida como CHD fatal, MI não fatal, procedimento de revascularização coronária, acidente vascular cerebral fatal ou não fatal ou procedimento de revascularização periférico) em 12,064 doentes com historial de enfarte do miocárdio. Não se verificou diferença significativa na incidência de MVEs entre os dois grupos; sinvastatina 20 mg (n= 1,553; 25,7%) vs 80 mg de sinvastatina (n= 1,477; 24,5%); RR 0,94, IC 95%: 0,88 to 1,01. A diferença absoluta de C-LDL entre os dois grupos ao longo do estudo foi de 0,35± 0,01 mmol/l. Os perfis de segurança foram semelhantes entre os dois grupos de tratamento, exceto que a incidência de miopatia foi de aproximadamente 1,0% para os doentes a fazer tratamento com sinvastatina de 80 mg em comparação com 0,02% para os doentes a fazer tratamento com sinvastatina de 20 mg. Aproximadamente metade destes casos de miopatia ocorreu durante o primeiro ano de tratamento. A incidência de miopatia durante o ano subsequente de tratamento foi de aproximadamente 0,1%.

Hipercolesterolemia Primária e Hiperlipidemia Mista Em estudos que compararam a eficácia e a segurança de 10, 20, 40 e 80 mg sinvastatina diários em doentes com hipercolesterolemia, as reduções médias do C- LDC foram, respetivamente, de 30, 38, 41 e 47%. Nos estudos realizados em doentes com hiperlipidemia mista a tomar 40 mg e 80 mg de sinvastatina, as reduções médias nos triglicéridos foram, respetivamente, de 28 e 33% (placebo: 2%) e os aumentos médios do C-HDL foram, respetivamente, de 13 e 16% (placebo: 3%).

População pediátrica Num estudo duplo-cego, controlado por placebo, 175 doentes (99 rapazes na fase II de Tanner e acima e 76 raparigas com pelo menos um ano pós-menarca) dos 10-17 anos (idade média 14,1 anos) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HeFH) foram randomizados para o grupo que recebia sinvastatina ou para o grupo que recebia placebo durante 24 semanas (estudo base). A inclusão no estudo exigiu um nível basal de C-LDL entre 160 e 400 mg/dl e, pelo menos, um dos pais com um nível de C-LDL > 189 mg/dl. A dose de sinvastatina (uma vez por dia à noite) foi de 10 mg para as primeiras oito semanas, 20 mg para as oito semanas seguintes e depois 40 mg. Numa extensão de 24 semanas, 144 doentes eleitos para continuar o tratamento receberam 40 mg ou placebo.

A sinvastatina reduziu significativamente os níveis plasmáticos de C-LDL, TG e Apo B. Os resultados da extensão de 48 semanas foram semelhantes aos observados no estudo base. Após 24 semanas de tratamento, a média alcançada no valor do C-LDL foi de 124,9 mg/dl (variação: 64,0-289,0 mg/dl) no grupo de sinvastatina 40 mg em comparação com 207,8 mg/dl (intervalo: 128,0-334,0 mg/dl) no grupo placebo.

Após 24 semanas de tratamento com sinvastatina (doses crescentes de 10, 20 e até 40 mg por dia, em intervalos de 8 semanas), a sinvastatina diminuiu a média de C- LDL em 36,8% (placebo: aumento de 1,1% desde o início), Apo B, 32,4% (placebo: 0,5%), e os níveis médios de TG de 7,9% (placebo: 3,2%) e aumentou os níveis médios de C-HDL de 8,3% (placebo: 3,6%). Os benefícios a longo prazo da sinvastatina sobre eventos cardiovasculares em crianças com HeFH são desconhecidos.

A segurança e a eficácia de doses superiores a 40 mg por dia não foram estudadas em crianças com hipercolesterolemia familiar heterozigótica. A eficácia a longo prazo da terapêutica da sinvastatina na infância para reduzir a morbilidade e mortalidade na idade na idade adulta não foi estabelecida.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

A sinvastatina é uma lactona inativa que é rapidamente hidrolisada in vivo no correspondente beta-hidroxiácido, que é um potente inibidor da redutase da HMG- CoA. A hidrólise ocorre principalmente no fígado; a hidrólise no plasma humano é muito baixa.

As propriedades farmacocinéticas foram avaliadas em adultos. Os dados de farmacocinética em crianças e adolescentes não estão disponíveis.

Absorção No ser humano, a sinvastatina é bem absorvida e sofre uma considerável extração de primeira passagem hepática. A extração no fígado depende do fluxo sanguíneo hepático. O fígado é o principal local de ação da forma ativa. A disponibilização do beta-hidroxiácido para a circulação sistémica após a administração de uma dose oral de sinvastatina foi inferior a 5% da dose. A concentração plasmática máxima dos inibidores ativos é atingida aproximadamente 1-2 horas após a administração da sinvastatina. A ingestão concomitante de alimentos não afeta a absorção.

A farmacocinética das doses únicas e múltiplas de sinvastatina revelou que não ocorreu acumulação do medicamento após a administração de doses múltiplas.

Distribuição A ligação da sinvastatina e do seu metabolito ativo às proteínas é > 95%.

Eliminação A sinvastatina é um substrato do CYP3A4 (ver secções 4.3 e 4.5). Os principais metabolitos da sinvastatina presentes no plasma humano são o beta-hidroxiácido e quatro metabolitos ativos adicionais. Após a administração oral de uma dose de sinvastatina radioativa no ser humano, 13% da radioatividade foi excretada na urina e 60% nas fezes, num período de 96 horas. A quantidade recuperada nas fezes representa os equivalentes de medicamento absorvido e excretado na bílis, assim como medicamento não absorvido. Após uma injeção intravenosa do metabolito beta-hidroxiácido, a sua semivida média foi de 1,9 horas. Na urina, foi excretada uma média de apenas 0,3% da dose IV, como inibidores.

O ácido da sinvastatina é absorvido ativamente para os hepatócitos pelo transportador OATP1B1. A sinvastatina é um substrato do transportador de efluxo da BCRP.

Populações especiais Polimorfismo SLOC1B1 Os portadores do gene SLCO1B1 alelo c.521T>C têm uma menor atividade de OATP1B1. A exposição média (AUC) do principal metabolito ativo, o ácido de sinvastatina, é 120% em portadores heterozigóticos (CT) do alelo C e 221% em portadores homozigóticos (CC), em relação aos doentes que têm o genótipo mais comum (TT). O alelo C tem uma frequência de 18% na população Europeia. Em doentes com o polimorfismo SLCO1B1 existe um risco de exposição aumentada do ácido da sinvastatina, o que poderá originar um risco aumentado de rabdomiólise (ver secção 4.4).

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Segundo estudos convencionais realizados em animais relativamente a farmacodinamia, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e carcinogenicidade, não existem outros riscos para o doente para além daqueles esperados tendo em consideração o mecanismo farmacológico. Nas doses máximas toleradas no rato e no coelho, a sinvastatina não produziu malformações fetais e não teve efeitos na fertilidade, na função reprodutora ou no desenvolvimento neonatal.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido: Butil-hidroxianisol (E 320) Ácido ascórbico (E 300) Ácido cítrico mono-hidratado (E 330) Celulose microcristalina (E 460a) Amido de milho pré-gelificado Lactose mono-hidratada Estearato de magnésio (E 470B)

Revestimento: Hipromelose (E 464) Hidroxipropilcelulose (E 463) Dióxido de titânio (E 171) Talco (E 553b). Óxido de ferro amarelo (E 172) – (Para 10/ 20 mg) Óxido de ferro vermelho (E 172) – (Para 10/ 20/ 40 mg)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Sinvastatina Aurobindo comprimidos revestidos por película está disponível em blisters de PVC/PE/PVdC/alumínio e recipiente redondo branco opaco HDPE com fecho de polipropileno branco opaco.

Tamanhos de embalagem: Para embalagem de blister: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 e 100 comprimidos revestidos por película.

Para a embalagem de frasco de HDPE: 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 e 1000 (para uso exclusivo hospitalar ou de dispensa de dose) comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, 19 2700-487 Amadora Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Sinvastatina Aurobindo 10 mg comprimidos revestidos por película Nº de registo: 5338546 - 90 comprimidos revestidos por película, 10 mg, blisters de PVC/PE/PVDC-Alu Nº de registo: 5338538 - 60 comprimidos revestidos por película, 10 mg, blisters de PVC/PE/PVDC-Alu Nº de registo: 5139639 - 56 comprimidos revestidos por película, 10 mg, blisters de PVC/PE/PVDC-Alu Nº de registo: 5338520 - 20 comprimidos revestidos por película, 10 mg, blisters de PVC/PE/PVDC-Alu Nº de registo: 5139621 - 14 comprimidos revestidos por película, 10 mg, blisters de PVC/PE/PVDC-Alu

Sinvastatina Aurobindo 20 mg comprimidos revestidos por película Nº de registo: 5338579 - 90 comprimidos revestidos por película, 20 mg, blisters de PVC/PE/PVDC-Alu Nº de registo: 5338561 - 60 comprimidos revestidos por película, 20 mg, blisters de PVC/PE/PVDC-Alu Nº de registo: 5139654 - 56 comprimidos revestidos por película, 20 mg, blisters de PVC/PE/PVDC-Alu Nº de registo: 5338553 - 20 comprimidos revestidos por película, 20 mg, blisters de PVC/PE/PVDC-Alu Nº de registo: 5139647 - 14 comprimidos revestidos por película, 20 mg, blisters de PVC/PE/PVDC-Alu

Sinvastatina Aurobindo 40 mg comprimidos revestidos por película Nº de registo: 5338629 - 90 comprimidos revestidos por película, 40 mg, blisters de PVC/PE/PVDC-Alu Nº de registo: 5338611 - 60 comprimidos revestidos por película, 40 mg, blisters de PVC/PE/PVDC-Alu Nº de registo: 5139662 - 56 comprimidos revestidos por película, 40 mg, blisters de PVC/PE/PVDC-Alu Nº de registo: 5338603 - 20 comprimidos revestidos por película, 40 mg, blisters de PVC/PE/PVDC-Alu

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 24 de setembro de 2008 Data da última renovação: 1 de março de 2012

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO