Perindopril + Indapamida Teva MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Perindopril + Indapamida Teva, 8 mg + 2,5 mg, comprimidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 6,676 de perindopril correspondentes a 8 mg de perindopril tert-butilamina e 2,5 mg de indapamida.

Excipiente com efeito conhecido: Cada comprimido contém 123,06 mg de lactose mono-hidratada (equivalentes a 116,91 mg de lactose).

Para lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido

Comprimidos brancos a esbranquiçados, biconvexos, em forma de cápsula, com uma ranhura numa das faces e lisos na outra face.

O comprimido pode ser dividido em doses iguais.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Perindopril + Indapamida Teva 8 mg + 2.5 mg Comprimidos está indicado como terapêutica de substituição para o tratamento da hipertensão essencial em doentes que já se encontram controlados com perindopril e indapamida administrados concomitantemente no mesmo nível posológico.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia A dose habitual é de um comprimido de Perindopril + Indapamida Teva por dia administrado como dose única, de preferência tomado de manhã e antes de uma refeição.

Populações especiais

Idosos (ver secção 4.4) Nos idosos, a creatinina plasmática deve ser ajustada relativamente à idade, peso e sexo. Os doentes idosos podem ser tratados se a função renal for normal e após ponderar a resposta da tensão arterial.

Compromisso renal (ver secção 4.4) Na insuficiência renal grave e moderada (depuração da creatinina inferior a 60 ml/min), o tratamento é contraindicado.

O acompanhamento médico habitual inclui a monitorização frequente da creatinina e do potássio.

Compromisso hepático (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2) Na insuficiência hepática grave o tratamento é contraindicado. Em doentes com insuficiência hepática moderada não é necessária qualquer modificação da dose.

População pediátrica A segurança e eficácia de Perindopril + Indapamida Teva em crianças e adolescentes não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis. Perindopril + Indapamida Teva não deve ser utilizado em crianças e adolescentes.

Modo de administração Via oral. O comprimido deve ser engolido com uma quantidade suficiente de líquido (por exemplo, um copo de água).

4.3. Contraindicações

Relacionadas com o perindopril - Hipersensibilidade ao perindopril ou a qualquer outro enzima de conversão da Angiotensina (IECA) - Antecedentes de angioedema (edema de Quincke) associado a tratamento anterior com um IECA (ver secção 4.4) - Angioedema hereditário/idiopático - Segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secção 4.4 e 4.6) - Uso concomitante de Perindopril + Indapamida Tevacom medicamentos contendo aliscireno é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.5 e 5.1). - No uso concomitante com sacubitril / valsartan. O perindopril não deve ser iniciado antes de 36 horas após a última dose de sacubitril / valsartan (ver também secções 4.4 e 4.5). - Tratamentos extracorporais que envolvam o contacto do sangue com superfícies carregadas negativamente (ver secção 4.5). - Estenose bilateral significativa das artérias renais ou estenose da artéria do único rim funcional (ver secção 4.4).

Relacionadas com a indapamida - Hipersensibilidade à indapamida ou a quaisquer outras sulfonamidas - Insuficiência renal grave e moderada (depuração da creatinina inferior a 60 ml/min) - Encefalopatia hepática - Insuficiência hepática grave - Hipocaliemia

Relacionadas com Perindopril + Indapamida Teva - Hipersensibilidade a qualquer um dos excipientes listados na secção 6.1.

Devido à falta de experiência terapêutica suficiente, Perindopril + Indapamida Teva não deve ser utilizado em: - Doentes em diálise - Doentes com insuficiência cardíaca descompensada não tratada.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Advertências especiais

Comuns ao perindopril e à indapamida:

Lítio A associação de lítio com a associação de perindopril e indapamida não é, habitualmente, recomendada (ver secção 4.5). Relacionadas com o perindopril

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) Existe evidência de que o uso concomitante de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda). O duplo bloqueio do SRAA através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno, é portanto, não recomendado (ver secções 4.5 e 5.1). Se a terapêutica de duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta só deverá ser utilizada sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma monitorização frequente e apertada da função renal, eletrólitos e pressão arterial. Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

Diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos de sal contendo potássio: A combinação de perindopril com diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos contendo potássio não é usualmente recomendada (ver secção 4.5).

Neutropenia /agranulocitose/trombocitopenia/anemia Têm sido notificadas neutropenia / agranulocitose, trombocitopenia e anemia em doentes a tomar IECAs. Raramente ocorre neutropenia em doentes com função renal normal e sem quaisquer outros fatores agravantes. O perindopril deve ser utilizado com extrema precaução em doentes com doença vascular do colagénio, submetidos a terapêutica de imunossupressão, a tratamento com alopurinol ou procainamida, ou com uma combinação destes fatores agravantes, particularmente nos casos de insuficiência renal preexistente. Alguns destes doentes desenvolveram infeções graves que, em alguns casos, não responderam a terapêutica antibiótica intensiva. Caso o perindopril seja utilizado nesses doentes, é aconselhada a monitorização periódica da contagem de glóbulos brancos e os doentes devem ser avisados para notificar qualquer sinal de infeção (por exemplo, garganta inflamada, febre) (ver secção 4.5 e 4.8).

Hipertensão renovascular Existe um risco aumentado de hipotensão e insuficiência renal quando os doentes com estenose arterial renal bilateral ou estenose da artéria do único rim funcional são tratados com inibidores da ECA (ver secção 4.3). O tratamento com diuréticos pode contribuir para este risco. A perda da função renal pode ocorrer apenas com alterações mínimas na creatinina sérica, mesmo em doentes com estenose unilateral da artéria renal.

Hipersensibilidade/angioedema Foi notificado raramente angioedema da face, extremidades, lábios, língua, glote e/ou laringe em doentes tratados com inibidores da enzima de conversão da angiotensina, incluindo o perindopril (ver secção 4.8). Esta situação pode ocorrer em qualquer momento durante o tratamento. Nesses casos, o perindopril deve ser imediatamente descontinuado e deve ser iniciada uma monitorização adequada para garantir o total desaparecimento dos sintomas antes de dar alta ao doente. Nos casos em que o inchaço se tenha confinado à face e aos lábios, a condição desaparece geralmente sem tratamento, embora os anti-histamínicos tenham sido úteis no alívio dos sintomas.

O angioedema associado a edema da laringe pode ser fatal. Quando existe envolvimento da língua, da glote ou da laringe, com probabilidade de provocar obstrução das vias aéreas, deverá ser administrada de imediato terapêutica adequada, que pode incluir a administração subcutânea de uma solução de epinefrina 1:1000 (0,3 ml a 0,5 ml) e/ou medidas que assegurem a manutenção de uma via respiratória desobstruída.

Foi notificada uma maior incidência de angioedema em doentes de raça negra, a tomar IECAs, comparativamente a doentes de outras raças. Os doentes com antecedentes de angioedema não relacionado com tratamento com um IECA podem ter um risco acrescido para angioedema durante a terapêutica com um IECA (ver secção 4.3).

Foi notificado raramente angioedema intestinal em doentes tratados com IECAs. Estes doentes apresentavam dor abdominal (com ou sem náuseas ou vómitos); em alguns casos não existia angioedema facial anterior e os níveis da C-1 esterase estavam normais. O angioedema foi diagnosticado através de procedimentos que incluíram TAC abdominal, ou ecografia ou durante uma cirurgia e os sintomas desapareceram após a descontinuação do IECA. O angioedema intestinal deve ser parte integrante do diagnóstico diferencial em doentes a tomar IECAs que apresentam dor abdominal.

A associação de perindopril com sacubitril / valsartan é contraindicado devido ao aumento do risco de angioedema (ver secção 4.3). Sacubitril / valsartan não deve ser iniciado té 36 horas após tomar a última dose da terapia com perindopril. Se o tratamento com sacubitril/valsatarn parar, a terapia com perindopril não deve ser iniciado até 36 horas após a última dose de sacubitril / valsartan (ver secções

4.3. e 4.5).

O uso concomitante de inibidores da ECA com inibidores EPN com (por exemplo com racecadotril), inibidores mTOR (por exemplo, sirolímus, everolímus, temsirolímus) e gliptinas (por exemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) pode levar a um aumento do risco de angioedema (por exemplo, inchaço das vias respiratórias ou língua, com ou sem insuficiência respiratória) (ver secção 4.5). Recomenda-se precaução ao iniciar o racecadotril, inibidores mTOR (por exemplo, sirolímus, everolímus, temsirolímus) e gliptinas (por exemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) num doente que já tome um inibidor da ECA.

Reações anafiláticas durante dessensibilização Houve notificações isoladas de doentes que apresentaram reações anafiláticas prolongadas, potencialmente fatais, enquanto recebiam IECAs durante tratamento de dessensibilização com veneno de himenópteros (abelhas, vespas). Os IECAs devem ser utilizados com precaução em doentes alérgicos tratados com dessensibilização, e evitados pelos doentes submetidos a imunoterapia com veneno. No entanto, estas reações podem ser prevenidas através da descontinuação temporária do tratamento com o IECA durante pelo menos 24 horas antes do tratamento de dessensibilização em doentes que necessitam tanto de IECAs como de dessensibilização.

Reações anafiláticas durante a aférese LDL Raramente, os doentes a tomar IECAs, durante a aférese de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) com sulfato de dextrano, apresentaram reações anafiláticas potencialmente fatais. Estas reações foram evitadas pela suspensão temporária da terapêutica com IECAs antes de cada aférese.

Doentes em hemodiálise Foram notificadas reações anafiláticas em doentes dialisados com membranas de débito elevado (por exemplo, AN 69®) e tratados concomitantemente com um IECA. Nestes doentes, deve ser ponderada a hipótese de utilização de um tipo de membrana de diálise diferente ou de uma classe diferente de agentes anti-hipertensores.

Aldosteronismo primário Geralmente, os doentes com hiperaldosteronismo primário não respondem a medicamentos anti hipertensores que atuam através da inibição do sistema reninaangiotensina. Portanto, a utilização deste medicamento não é recomendada.

Gravidez

O tratamento com IECAs não deve ser iniciado durante a gravidez. A menos que a continuação do tratamento com IECAs seja considerada essencial, as doentes que planeiam engravidar devem passar para tratamentos anti-hipertensores alternativos que possuam um perfil de segurança estabelecido para utilização durante a gravidez. Quando for diagnosticada uma gravidez, o tratamento com IECAs deve ser imediatamente descontinuado e, se adequado, iniciada terapêutica alternativa. (Ver secções 4.3 e 4.6).

Relacionadas com a indapamida Encefalopatia hepática Quando a função hepática está debilitada, os diuréticos tiazídicos e os diuréticos relacionados com a tiazida, particularmente em caso de desequilíbrio eletrolítico, podem causar encefalopatia hepática, que pode progredir para coma hepático. A administração do diurético deve ser imediatamente interrompida caso isso ocorra.

Fotossensibilidade Foram notificados casos de reações de fotossensibilidade com tiazidas e respetivos diuréticos tiazídicos (ver secção 4.8). Se ocorrerem reações de fotossensibilidade durante o tratamento, é recomendada a interrupção do tratamento. Se for considerado essencial retomar a administração do diurético, é recomendado proteger as áreas expostas ao sol ou a UVA artificiais.

Precauções especiais de utilização

Comuns ao perindopril e à indapamida

Insuficiência renal Nos casos de insuficiência renal grave e moderada (depuração da creatinina < 60 ml/min), o tratamento é contraindicado.

Em determinados doentes hipertensos sem lesões renais evidentes preexistentes e cujas análises sanguíneas renais indicam insuficiência renal funcional, o tratamento deve ser interrompido e, possivelmente, reiniciado com uma dose reduzida ou apenas com um dos componentes.

Nestes doentes, o acompanhamento médico habitual inclui a monitorização frequente da creatinina e do potássio, após duas semanas de tratamento e, em seguida, de dois em dois meses durante o período de estabilidade terapêutica. Foi notificada insuficiência renal principalmente em doentes com insuficiência cardíaca grave ou doença renal subjacente, incluindo estenose da artéria renal.

O fármaco não é geralmente recomendado em caso de estenose bilateral da artéria renal ou um rim único funcionante.

Hipotensão e depleção hídrica e eletrolítica Existe um risco de hipotensão súbita na presença de depleção preexistente de sódio (em particular em indivíduos com estenose da artéria renal). Consequentemente, devem ser realizados testes sistemáticos para a deteção de sinais clínicos de depleção hídrica e eletrolítica, que pode ocorrer com um episódio intercorrente de diarreia ou vómitos. Nesses doentes, deve ser realizada a monitorização regular dos eletrólitos séricos.

A hipotensão acentuada pode implicar a administração de uma perfusão intravenosa de solução salina isotónica.

A hipotensão transitória não constitui uma contraindicação para a continuação do tratamento. Após o restabelecimento de um volume sanguíneo e de uma tensão arterial satisfatórios, o tratamento pode ser novamente iniciado quer com uma dose reduzida ou apenas com um dos componentes.

Níveis de potássioA associação de perindopril e indapamida não impede o aparecimento de hipocaliemia, especialmente em doentes diabéticos ou em doentes com insuficiência renal. Tal como com qualquer agente anti-hipertensor em combinação com um diurético, deve ser realizada a monitorização regular dos níveis plasmáticos de potássio. Relacionadas com o perindopril

Tosse Foi notificada tosse seca com a utilização de inibidores da enzima de conversão da angiotensina. É caracterizada pela sua persistência e pelo respetivo desaparecimento quando o tratamento é descontinuado. Deve ser considerada uma etiologia iatrogénica na eventualidade deste sintoma. Caso a prescrição de um inibidor da enzima de conversão da angiotensina seja, ainda assim, preferida, a continuação do tratamento pode ser considerada.

População pediátrica A segurança e tolerabilidade de perindopril em crianças e adolescentes, isolado ou em associação, ainda não foram estabelecidas.

Risco de hipotensão arterial e/ou insuficiência renal (em casos de insuficiência cardíaca, depleção hídrica e eletrolítica, etc.) Foi observada uma estimulação acentuada do sistema renina/angiotensina/aldosterona, especialmente durante depleções acentuadas de água e eletrólitos (regime alimentar rígido restrito em sódio ou tratamento diurético prolongado), em doentes cuja tensão arterial era inicialmente baixa, em casos de estenose da artéria renal, insuficiência cardíaca congestiva ou cirrose com edema e ascite.

Consequentemente, o bloqueio deste sistema com um inibidor da enzima de conversão da angiotensina pode causar, especialmente no momento da primeira administração e durante as primeiras duas semanas de tratamento, uma queda súbita da tensão arterial e/ou um aumento dos níveis plasmáticos de creatinina, indicando uma insuficiência renal funcional. Ocasionalmente, esta pode ter um aparecimento agudo, embora isso seja raro, e com um período variável para o aparecimento. Nestes casos, o tratamento deve ser iniciado com uma dose mais reduzida e aumentado progressivamente.

Idosos A função renal e os níveis de potássio devem ser analisados no início do tratamento. A dose inicial é subsequentemente ajustada de acordo com a resposta da tensão arterial, especialmente nos casos de depleção hídrica e eletrolítica, de modo a evitar um aparecimento súbito de hipotensão.

Aterosclerose O risco de hipotensão existe em todos os doentes mas deve ser tido um cuidado especial em doentes com doença cardíaca isquémica ou insuficiência circulatória cerebral, iniciando o tratamento com uma dose reduzida.

Hipertensão renovascular O tratamento para a hipertensão renovascular é a revascularização. Contudo, os inibidores da enzima de conversão da angiotensina podem ser benéficos em doentes que apresentam hipertensão renovascular e que aguardam cirurgia corretiva ou quando essa cirurgia não é possível.

O tratamento com Perindopril + Indapamida Teva pode não ser adequado em doentes com estenose da artéria renal comprovada ou com suspeita de estenose da artéria renal dado que o tratamento deve ser iniciado em meio hospitalar com uma dose inferior à de Perindopril + Indapamida Teva.

Insuficiência cardíaca/insuficiência cardíaca grave Em doentes com insuficiência cardíaca grave (grau IV), o tratamento com Perindopril + Indapamida Teva não é adequado, uma vez que o tratamento deve ser iniciado sob vigilância médica com uma posologia inicial reduzida. Não interromper um tratamento por β-bloqueador num hipertenso com insuficiência coronária: o inibidor da enzima de conversão da angiotensina deve ser associado ao β- bloqueador.

Doentes diabéticos Em doentes com diabetes mellitus dependente de insulina (tendência espontânea para o aumento dos níveis de potássio), o tratamento com Perindopril + Indapamida Teva não é adequado porque o tratamento deve ser iniciado sob supervisão médica com uma dose inicial reduzida.

Em doentes diabéticos previamente tratados com agentes antidiabéticos orais ou insulina, os níveis glicémicos devem ser monitorizados rigorosamente, especialmente durante o primeiro mês de tratamento com um IECA (ver secção 4.5).

Diferenças étnicas Tal como com outros inibidores da enzima de conversão da angiotensina, o perindopril é aparentemente menos eficaz na redução da tensão arterial em indivíduos de raça negra do que em indivíduos de outras raças, possivelmente devido a uma maior prevalência de estados de baixa renina na população hipertensa de raça negra.

Cirurgia / anestesia Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina podem causar hipotensão em situações de anestesia, especialmente quando o anestésico administrado é um agente com potencial hipotensor.

Consequentemente, é recomendado que o tratamento com inibidores da enzima de conversão da angiotensina de ação prolongada, tais como perindopril, seja descontinuado sempre que possível um dia antes da cirurgia.

Estenose das válvulas aórtica ou mitral / cardiomiopatia hipertrófica Os IECAs devem ser utilizados com precaução em doentes com uma obstrução no trato de saída do ventrículo esquerdo.

Insuficiência hepática Raramente, os IECAs foram associados a uma síndroma que se inicia com icterícia colestática e que progride para necrose hepática fulminante e (por vezes) morte. O mecanismo desta síndroma não é conhecido. Os doentes que tomam IECAs e que desenvolvam icterícia ou que apresentem aumentos acentuados das enzimas hepáticas devem descontinuar o IECA e receber cuidados médicos adequados (ver secção 4.8).

Hipercaliemia Foram observados aumentos do potássio sérico em alguns doentes tratados com IECAs, incluindo o perindopril,os inibidores da ECA podem causar hipercaliemia devido à inibição da libertação de aldosterona. O efeito não é geralmente significativo em doentes com função renal normal.Os fatores de risco para desenvolvimento de hipercaliemia incluem os doentes que apresentam insuficiência renal, agravamento da função renal, idade (> 70 anos), diabetes mellitus, eventos intercorrentes, em particular desidratação, descompensação cardíaca aguda, acidose metabólica e uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno, amilorida…), suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio; ou em doentes que tomam outros medicamentos associados a aumentos do potássio sérico (por exemplo, heparinas, cotrimoxazol também conhecido como trimetoprim/sulfametoxazol, outros inibidores da ECA, antagonistas dos receptores da angiotensina II, ácido acetilsalicílico ≥ 3 g/dia, inibidores da COX-2 e AINEs não seletivos, agentes imunossupressores como ciclosporina ou tacrolimus, trimetoprima) e especialmente antagonistas da aldosterona ou bloqueadores dos receptores da angiotensina. O uso de suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio ou substitutos do sal contendo potássio, particularmente em doentes com insuficiência renal, pode levar a um aumento significativo do potássio sérico. A hipercalemia pode causar arritmias graves, às vezes fatais.

Em doentes tratados com inibidores da ECA, os diuréticos poupadores de potássio e os bloqueadores dos recetores da angiotensina devem ser usados com precaução, e o potássio sérico e a função renal devem ser monitorizados. Se o uso concomitante dos agentes acima mencionados for considerado apropriado, estes devem ser usados com precaução e com monitorização frequente do potássio sérico (ver seção 4.5). Relacionadas com a indapamida

Equilíbrio hídrico e eletrolítico

Níveis de sódioEstes níveis devem ser analisados antes do início do tratamento e, em seguida, a intervalos regulares. A redução dos níveis de sódio pode ser inicialmente assintomática e, consequentemente, as análises regulares são essenciais. As análises devem mais frequentes em doentes idosos e cirróticos (ver secções 4.8 e 4.9). Qualquer tratamento diurético pode de facto provocar uma hiponatremia, com consequências por vezes graves. A hiponatremia juntamente com hipovolemia pode responsável por desidratação e hipotensão ortostática. A perda concomitante de iões de cloreto pode resultar em alcalose metabólica compensatória secundária: a incidência e o grau deste efeito são ligeiros.

Níveis de potássio A depleção de potássio com hipocaliemia constitui um dos principais riscos com diuréticos tiazídicos e diuréticos relacionados com a tiazida. A hipocalemia pode causar distúrbios musculares. Foram notificados casos de rabdomiólise, principalmente no contexto de hipocaliemia grave. O risco de aparecimento de níveis reduzidos de potássio (< 3,4 mmol/l) deve ser prevenido em algumas populações de alto risco, tais como em indivíduos idosos e/ou malnutridos, independentemente de estarem ou não a tomar vários medicamentos, doentes cirróticos com edema e ascite, doentes coronários e doentes com insuficiência cardíaca.

Nesses casos, a hipocaliemia aumenta a toxicidade cardíaca dos glicosídeos cardíacos e o risco de perturbações do ritmo.

Os indivíduos que apresentam um intervalo QT prolongado estão igualmente em risco, quer a origem seja congénita ou iatrogénica. A hipocaliemia, tal como a bradicardia, atua como um fator que favorece o aparecimento de perturbações graves do ritmo, em especial Torsade de Pointes, que podem ser fatais.

Em todos os casos é necessária uma monitorização mais frequente dos níveis de potássio. A primeira avaliação dos níveis plasmáticos de potássio deve ser realizada durante a primeira semana a seguir ao início do tratamento.

Casos sejam detetados níveis reduzidos de potássio, é obrigatória a respetiva correção.

Níveis de cálcio Os diuréticos tiazídicos e os diuréticos relacionados com a tiazida podem reduzir a excreção urinária de cálcio e provocar um aumento ligeiro e transitório dos níveis plasmáticos de cálcio. Níveis acentuadamente elevados de cálcio podem estar relacionados com hiperparatiroidismo não diagnosticado. Nesses casos, o tratamento deve ser interrompido até que se proceda à investigação da função das paratiróides.

M agnésio plasmático As tiazidas e diuréticos análogos, incluindo a indapamida, têm demonstrado aumentar a excreção urinária de magnésio, o que pode resultar em hipomagnesemia (ver secções 4.5 e 4.8).

Glucose sanguínea A monitorização da glucose sanguínea é importante em doentes diabéticos, especialmente quando os níveis de potássio são baixos.

Ácido úrico A tendência para ataques de gota pode estar aumentada em doentes hiperuricémicos. Função renal e diuréticos Os diuréticos tiazídicos e os diuréticos relacionados com a tiazida apenas são totalmente eficazes quando a função renal é normal ou apenas ligeiramente comprometida (níveis de creatinina inferiores a aproximadamente 25 mg/l, ou seja 220 micromol/l para um adulto).

Nos idosos, o valor dos níveis plasmáticos de creatinina deve ser ajustado para ter em consideração a idade, o peso e sexo do doente, de acordo com a fórmula de Cockroft:

clcr = (140 - idade) x massa corporal / 0,814 x nível plasmático de creatinina

com: idade expressa em anos massa corporal em kg nível plasmático de creatinina em micromol/l

Esta fórmula é adequada para um idoso do sexo masculino e deve ser adaptada para indivíduos do sexo feminino multiplicando o resultado por 0,85.

A hipovolémia resultante da perda de água e de sódio causada pelo diurético no início do tratamento provoca uma redução da filtração glomerular. Pode resultar num aumento dos níveis sanguíneos de ureia e de creatinina. Esta insuficiência renal funcional transitória não provoca consequências adversas em doentes com função renal normal mas pode, contudo, agravar uma insuficiência renal preexistente.

Efusão coroidal, miopia aguda e glaucoma secundário de ângulo fechado: As sulfonamidas ou os medicamentos derivados das sulfonamidas podem causar uma reação idiossincrática que resulta em efusão coroidal com perda do campo visual, miopia transitória e glaucoma agudo de ângulo fechado.Os sintomas incluem início agudo de diminuição da acuidade visual ou dor ocular e geralmente ocorrem poucas horas a semanas após o início do medicamento. O glaucoma agudo de ângulo fechado não tratado pode levar à perda permanente da visão. O tratamento primário é interromper a ingestão do medicamento o mais rápido possível. Pode ser necessário considerar tratamentos médicos ou cirúrgicos imediatos se a pressão intra-ocular permanecer descontrolada. Os fatores de risco para o desenvolvimento de glaucoma agudo de ângulo fechado podem incluir uma história de alergia à sulfonamida ou à penicilina. Excipientes

Lactose Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Comuns ao perindopril e à indapamida

Utilização concomitante não recomendada - Lítio: Foram notificados aumentos reversíveis da toxicidade e das concentrações de lítio sérico, durante a administração concomitante de lítio e de IECAs. A utilização de perindopril associado a indapamida com lítio não é recomendada, mas caso a combinação demonstre ser necessária, deve ser realizada uma monitorização cuidadosa dos níveis de lítio sérico (ver secção 4.4).

Utilização concomitante que exige um cuidado especial - Baclofeno: Aumento do efeito anti-hipertensor. Monitorizar a tensão arterial e adaptar a dosagem do anti-hipertensor se necessário. - Medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) (incluindo ácido acetilsalicílico ≥3 g/dia): Quando os IECAs são administrados simultaneamente com anti-inflamatórios não esteroides (ou seja, ácido acetilsalicílico em regimes posológicos anti-inflamatórios, inibidores da COX-2 e AINEs não- seletivos), pode ocorrer atenuação do efeito anti-hipertensor. A utilização concomitante de IECAs e de AINEs pode levar a um aumento do risco de agravamento da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda, e a um aumento do potássio sérico, especialmente em doentes com comprometimento preexistente da função renal. A associação deve ser administrada com precaução, particularmente nos idosos. Os doentes devem ser convenientemente hidratados e deve ser tida em consideração a monitorização da função renal após o início do tratamento concomitante e, periodicamente, a partir desse momento.

Utilização concomitante que exige algum cuidado: - Antidepressivos do tipo da imipramina (tricíclicos), neurolépticos: Aumento do efeito anti- hipertensor e aumento do risco para hipotensão ortostática (efeito cumulativo).

Relacionadas com o perindopril

Os dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o duplo bloqueio do sistema renina angiotensina- aldosterona (SRAA) através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno está associado a uma maior frequência de acontecimentos adversos, tais como hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o uso de um único fármaco com ação no SRAA (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1).

Medicamentos que aumentam o risco de angioedema - O uso concomitante de inibidores da ECA com sacubitril / valsartan é contraindicado, uma vez que aumenta o risco de angioedema (ver secções 4.3 e 4.4). O tratamento com sacubitril / valsartan não deve ser iniciado antes de 36 horas após a última dose de tratamento com perindopril. O tratamento com perindopril não deve ser iniciado antes de 36 horas após a última dose de sacubitril / valsartan (ver secções 4.3 e 4.4). - O uso concomitante de inibidores da ECA com racecadotril, inibidores mTOR (por exemplo, sirolímus, everolímus, temsirolímus) e gliptinas (por exemplo, linagliptina, saxagliptina sitagliptina, vildagliptina) pode levar a um aumento do risco de angioedema (ver secção 4.4).

Medicamentos indutores de hipercaliemia - Embora o potássio sérico permaneça geralmente dentro dos limites normais, pode ocorrer hipercaliemia em alguns doentes tratados com este medicamento. Alguns medicamentos ou classes terapêuticas podem aumentar a ocorrência de hipercaliemia: aliscireno, sais de potássio, diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, espironolactona, triamtereno ou amilorida), inibidores ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II, AINEs, heparinas, agentes imunossupressores como ciclosporina ou o tacrolímus, o trimetoprim e cotrimoxazol (trimetoprim / sulfametoxazol), pois sabe- se que o trimetoprim atua como um diurético poupador de potássio como o amilorida. A associação destes medicamentos aumenta o risco de hipercaliemia. Por isso, a associação deste medicamento com os fármacos acima mencionados não é recomendada. Se a utilização concomitante for indicada, devem ser utilizados com precaução e monitorizar frequentemente o potássio sérico.

Utilização concomitante contraindicada (ver secção 4.3) - Aliscireno: Nos doentes diabéticos ou insuficientes renais, aumenta o risco de hipercaliemia, degradação da função renal e aumento da morbilidade e mortalidade cardiovascular.

- Tratamentos extracorporais: Tratamentos extracorporais que envolvam o contato do sangue com superfícies carregadas negativamente, tais como diálise ou hemofiltração com certas membranas de fluxo elevado (por exemplo, membranas de poliacrilonitrilo) e aférese de lipoproteínas de baixa densidade com sulfato de dextrano devido ao aumento do risco de reações anafilactóides graves (ver secção 4.3). Se esse tratamento for necessário, o uso de um tipo diferente de membrana de diálise ou uma classe terapêutica anti-hipertensora diferente devem ser considerados. Utilização concomitante não recomendada

- Aliscireno: Em doentes que não os diabéticos ou insuficientes renais, aumenta o risco de hipercaliemia, o agravamento da função renal e a morbilidade e mortalidade cardiovascular (ver secção 4.4). - Terapia concomitante com inibidores ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina: Foi notificado na literatura que em doentes com doença aterosclerótica estabelecida, insuficiência cardíaca ou com diabetes com danos nos órgãos-alvo, a terapêutica concomitante com um IECA e um antagonista dos recetores da angiotensina está associada a uma maior frequência de hipotensão, síncope, hipercaliemia e agravamento da função renal (incluindo insuficiência renal aguda) comparativamente à utilização de um único agente do sistema renina-angiotensina-aldosterona. O duplo bloqueio (por exemplo, combinando um IECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II) deve ser limitado a casos definidos individualmente, com uma vigilância rigorosa da função renal, dos níveis de potássio e da pressão arterial (ver secção 4.4). - Estramustina: Risco de aumento dos efeitos adversos, tais como edema angioneurótico (angioedema). - Diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, triamtereno ou amilorida…), sais de potássio: hipercaliemia, potencialmente fatal, especialmente em conjunto com insuficiência renal (efeitos hipercaliémicos aditivos). A combinação de perindopril com os medicamentos acima mencionados não é recomendada (ver secção 4.4). No entanto, se a utilização for indicada, deve ser realizada com precaução e com frequente monitorização do potássico sérico. Para a utilização de espironolactona na insuficiência cardíaca, ver seção “Utilização concomitante que exige um cuidado especial”.

Utilização concomitante que exige um cuidado especial - Agentes antidiabéticos (insulina, agentes hipoglicemiantes orais): Estudos epidemiológicos têm sugerido que a administração concomitante de inibidores da enzima de conversão da angiotensina e de medicamentos antidiabéticos (insulinas, fármacos hipoglicémicos orais) pode causar um aumento do efeito da redução da glicemia com risco de hipoglicemia. Este fenómeno parece ocorrer com maior frequência durante as primeiras semanas de tratamento combinado e em doentes com insuficiência renal. - Diuréticos não poupadores de potássio: Doentes tratados com diuréticos, e especialmente com depleção de volume e/ou sal, podem experienciar uma redução excessiva na pressão arterial após o início da terapêutica com um inibidor ECA. A possibilidade de efeitos hipotensivos pode ser reduzida através da descontinuação do diurético, aumentando o volume ou a ingestão de sal, antes de iniciar a terapêutica com doses baixas e progressivas de perindopril. Na hipertensão arterial, quando uma terapêutica anterior com diurético possa ter causado depleção de sal/volume ou o diurético deve ser descontinuado antes de iniciar o tratamento com o inibidor ECA – caso em que um diurético não poupador do potássio pode ser então reintroduzido – ou o inibidor ECA deve ser iniciado com uma dose mais baixa e aumentada progressivamente.

No tratamento da insuficiência cardíaca congestiva com diurético, o IECA deve ser iniciado numa dose muito baixa, possivelmente após redução da dose do diurético não poupador de potássio associado. Em todos os casos, a função renal (níveis de creatinina) deve ser monitorizada durante as primeiras semanas de terapêutica com inibidor ECA.

Diuréticos poupadores de potássio (eplerenona, espironolactona): Com doses de eplerenona ou de espironolactona entre 12,5 mg e 50 mg, por dia, e com doses baixas de IECA: No tratamento da insuficiência cardíaca classe II a IV (NYHA), com uma fração de ejeção < 40% e previamente tratados com inibidores ECAs e diuréticos da ansa, risco de hipercaliemia, potencialmente fatal, especialmente no caso de não observância das recomendações de prescrição sobre esta associação. Antes de iniciar a combinação, verifique a ausência de hipercaliemia e de compromisso renal.É recomendada uma monitorização apertada da caliemia e da creatinemia, no início uma vez por semana durante o primeiro mês de tratamento, e depois mensalmente. Utilização concomitante que exige algum cuidado

-Agentes anti-hipertensores e vasodilatadores: A utilização concomitante destes agentes pode aumentar os efeitos hipotensores do perindopril. A utilização concomitante com nitroglicerina e outros nitratos, ou outros vasodilatadores, pode favorecer a redução da pressão sanguínea. - Alopurinol, agentes citostáticos ou imunossupressores, corticosteroides sistémicos ou procainamida: A administração concomitante com IECAs pode levar a um aumento do risco para leucopenia (ver secção 4.4). - Fármacos anestésicos: Os IECAs podem potenciar os efeitos hipotensores de determinados fármacos anestésicos (ver secção 4.4). - Simpaticomiméticos: Os simpaticomiméticos podem reduzir os efeitos antihipertensores dos inibidores ECAs. - Ouro: Foram notificadas raramente reações nitritóides (os sintomas incluem eritema facial, náuseas, vómitos e hipotensão) em doentes submetidos a tratamento com ouro injetável (aurotiomalato de sódio) e terapêutica concomitante com IECAs incluindo perindopril.

Relacionadas com a indapamida

Utilização concomitante que exige um cuidado especial - Fármacos indutores de Torsade de Pointes Dado o risco de hipocaliemia, a indapamida deve ser administrada com precaução quando associada a medicamentos que induziram Torsade de Pointes, tais como mas não limitados a: - agentes antiarrítmicos de classe IA (por exemplo quinidina, hidroquinidina, disopiramida); - agentes antiarrítmicos de classe III (por exemplo amiodarona, dofetilida, ibutilida, bretílio, sotalol); - - alguns antipsicóticos fenotiazinas (por exemplo cloropromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina), benzamidas (por exemplo amissulprida, sulpirida, sultoprida, tiaprida), butirofenonas (droperidol, haloperidol), outros antipsicóticos (por exemplo pimozida); outras substâncias (por exemplobepridil, cisaprida, difemanilo, eritromicina i.v., halofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, esparfloxacina, vincamina i.v., metadona, astemizol, terfenadina). Prevenção dos níveis reduzidos de potássio e respetiva correção se necessário: monitorização do intervalo QT. - Fármacos redutores do potássio - Anfotericina B (via i.v.), glicocorticóides e mineralocorticóides (via sistémica), tetracosactido, laxantes estimulantes: Aumento do risco para níveis baixos de potássio (efeito cumulativo). Monitorização dos níveis de potássio e respetiva correção se necessário; é necessária uma atenção especial nos casos de tratamento com digitálicos. Devem ser utilizados laxantes não estimulantes. - Preparações com digitálicos: Os níveis baixos de potássio favorecem os efeitos tóxicos dos digitálicos. Os níveis de potássio e o ECG devem ser monitorizados e o tratamento revisto se necessário. - Alopurinol: O tratamento concomitante com a indapamida pode aumentar a incidência das reações de hipersensibilidade ao alopurinol.

Utilização concomitante que exige algum cuidado

- Diuréticos poupadores de potássio (amilorida, espironolactona, triamtereno): Embora as combinações racionais sejam úteis em alguns doentes, pode ainda ocorrer hipocaliemia ou hipercaliemia (particularmente em doentes com insuficiência renal ou diabetes). O potássio plasmático e o ECG devem ser monitorizados e o tratamento revisto, se necessário. - Metformina: Acidose láctica devida a metformina causada por possível insuficiência renal funcional relacionada com diuréticos e, em especial, com diuréticos da ansa. Não utilizar metformina quando os níveis plasmáticos de creatinina ultrapassarem 15 mg/l (135 micromol/l) em indivíduos do sexo masculino e 12 mg/l (110 micromol/l) em indivíduos do sexo feminino. - Meios de contraste com iodo: Nos casos de desidratação causada por diuréticos, existe um aumento do risco de insuficiência renal aguda, especialmente quando são utilizadas doses elevadas de meios de contraste com iodo. Deve ser realizada a reidratação antes de ser administrado o composto com iodo. - Cálcio (sais): Risco de aumento dos níveis de cálcio devido à redução da eliminação de cálcio na urina. - Ciclosporina, tacrolímus: Risco de aumento dos níveis de creatinina sem alteração dos níveis circulantes de ciclosporina, mesmo quando não existe depleção hídrica nem salina. - Corticosteroides, tetracosactido (via sistémica): diminuição do efeito antihipertensor (retenção de água e sais devido aos corticosteroides).

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Tendo em consideração os efeitos dos componentes individuais deste produto de associação sobre a gravidez e o aleitamento:

Perindopril + Indapamida Teva não é recomendado durante o primeiro trimestre de gravidez. Perindopril + Indapamida Teva está contraindicado durante os segundo e terceiro trimestres de gravidez.

Perindopril + Indapamida Teva não é recomendado durante o aleitamento. Consequentemente, deve ser tomada uma decisão relativamente a descontinuar a amamentação ou a descontinuar [Perindopril + Indapamida Teva tendo em consideração a importância deste tratamento para a mãe.

Gravidez Relacionada com o perindopril A utilização de IECAs não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver secção 4.4). A utilização de IECAs está contraindicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.3 e 4.4).

As evidências epidemiológicas relativas ao risco de teratogenicidade após exposição a IECAs durante o primeiro trimestre de gravidez não são conclusivas; no entanto, não pode ser excluído um ligeiro aumento do risco. A menos que a continuação do tratamento com IECAs seja considerada essencial, as doentes que planeiam engravidar devem passar para tratamentos anti-hipertensores alternativos que possuam um perfil de segurança estabelecido para utilização durante a gravidez. Quando for diagnosticada uma gravidez, o tratamento com IECAs deve ser imediatamente descontinuado e, se adequado, iniciada terapêutica alternativa.

Sabe-se que a exposição ao tratamento com IECAs durante os segundo e terceiro trimestres de gravidez induz fetotoxicidade no ser humano (função renal diminuída, oligohidramnios, retardamento da ossificação craniana) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver secção 5.3). Caso tenha ocorrido exposição a um IECA a partir do segundo trimestre de gravidez, é recomendado um controlo ecográfico da função renal e do crânio. Os lactentes cujas mães tomaram IECAs devem ser cuidadosamente monitorizados para a deteção de hipotensão (ver secções 4.3 e 4.4)

Relacionada com a indapamida A quantidade de dados sobre a utilização de indapamida em mulheres grávidas é limitada (menos de 300 resultados de seguimento na gravidez) ou inexistente. A exposição prolongada a tiazidas durante o terceiro trimestre de gravidez pode reduzir o volume plasmático materno bem como o fluxo sanguíneo uteroplacentário, o que pode provocar uma isquémia fetoplacentária e atraso no crescimento.

Os estudos em animais não indicam quaisquer efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita a toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

Como medida de prevenção, é preferível evitar o uso de indapamida durante a gravidez.

Amamentação Perindopril + Indapamida Teva não é recomendado durante a amamentação.

Relacionada com o perindopril Como não estão disponíveis informações sobre a utilização de perindopril durante a amamentação, não se recomenda a utilização de perindopril, sendo preferíveis tratamentos alternativos com perfis de segurança mais consolidados, designadamente em caso de aleitamento de recém-nascidos ou de bebés prematuros.

Relacionada com a indapamida Existe informação insuficiente sobre a excreção de indapamida/metabolitos no leite humano. Pode ocorrer hipersensibilidade aos medicamentos derivados das sulfonamidas e hipocaliemia. Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/ lactentes. A indapamida está fortemente relacionada com os diuréticos tiazídicos que, durante a amamentação, têm sido associados a diminuição ou mesmo supressão da secreção de leite.

A indapamida não é recomendada durante a amamentação.

Fertilidade Comum ao perindopril e à indapamida Estudos de toxicidade reprodutiva demonstraram ausência de efeito na fertilidade em ratos fêmeas e machos (ver secção 5.3). Não são antecipados efeitos na fertilidade humana.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

As duas substâncias ativas isoladas ou em associação em Perindopril + Indapamida Teva não têm influência na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Podem ocorrer em alguns doentes reações individuais relacionadas com tensão arterial baixa, especialmente no início do tratamento ou em associação com outros medicamentos anti-hipertensores.

Consequentemente, a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas pode estar diminuída.

4.8. Efeitos indesejáveis

a. Resumo do perfil de segurança

A administração de perindopril inibe o sistema renina-angiotensina-aldosterona e tende a reduzir a perda de potássio provocada pela indapamida. Seis por cento dos doentes tratados com Perindopril + Indapamida Teva desenvolveram hipocaliemia (níveis de potássio <3,4 mmol/l).

Os efeitos indesejáveis mais frequentemente notificados são: - com perindopril: tonturas, cefaleias, parestesia, disgeusia, compromisso visual, vertigens, zumbidos, hipotensão, tosse, dispneia, dor abdominal, obstipação, dispepsia, diarreia, náuseas, vómitos, prurido, erupção cutânea, espasmos musculares e astenia.

- com indapamida: reações de hipersensibilidade, principalmente dermatológicas nos indivíduos com predisposição para reações alérgicas e asmáticas e erupções cutâneas maculopapulosas.

b. Tabela com a lista de reações adversas

Os seguintes efeitos indesejáveis foram observados durante os ensaios clínicos e/ou após a comercialização e são apresentados sob a seguinte frequência: Muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100, <1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000, <1/100), raros (≥ 1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis). Classes de sistemas Frequência de órgãos MedDRA Efeitos indesejáveis Perindopril Indapamida Infeções e Rinite Muito raro - Infestações Eosinofilia Pouco frequente* - Agranulocitose (ver secção 4.4) Muito raro Muito raro Anemia aplásica - Muito raro Doenças do sangue Pancitopenia Muito raro - e do Sistema Leucopenia Muito raro Muito raro linfático Neutropenia (ver secção 4.4) Muito raro - Anemia hemolítica Muito raro Muito raro Trombocitopenia (ver secção 4.4) Muito raro Muito raro Hipersensibilidade (principalmente Doenças do sistema reações dermatológicas, em doentes com - Frequente imunitário predisposição para reações alérgicas e asmáticas). Doenças endócrinas Síndrome de Secreção inapropriada da Raro - hormona antidiurética (SIADH) Hipoglicémia (ver secções 4.4 e 4.5) Pouco frequente* - Hipercaliemia, reversível com a Pouco frequente* - descontinuação (ver secção 4.4) Doenças do Hiponatremia (ver secção 4.4) Pouco frequente* Desconhecido metabolismo e da Hipocloremia - Raro nutrição Hipomagnemia Raro Hipercalcemia - Muito raro Hipocaliemia Frequente Alterações de humor Pouco frequente - Perturbações do Perturbação do sono Pouco frequente - foro psiquiátrico Depressão Pouco frequente* - Confusão Muito raro - Tonturas Frequente - Dor de cabeça Frequente Raro Parestesia Frequente Raro Disgeusia Frequente - Sonolência Pouco frequente* - Doenças do sistema Síncope Pouco frequente* Desconhecido nervoso AVC, possivelmente secundário a hipotensão excessiva em doentes de alto Muito raro - risco (ver secção 4.4) Em caso de insuficiência hepática, existe a possibilidade do aparecimento de - Desconhecido encefalopatia hepática (ver secções 4.3 e 4.4). Compromisso visual Frequente Desconhecido Miopia aguda - Desconhecido Afeções oculares Glaucoma agudo de ângulo fechado - Desconhecido Efusão coroidal - Desconhecido Visão turva - Desconhecido Afeções do ouvido e Vertigens Frequente Raro do labirinto Acufenos Frequente - Palpitações Pouco frequente* - Taquicardia Pouco frequente* - Angina de peito (ver secção 4.4) Muito raro - Arritmia (incluíndo bradicardia taquicardia ventricular e fibrilhação Muito raro Muito raro Cardiopatias auricular) Enfarte do miocárdio, possivelmente secundário a hipotensão excessiva em Muito raro - doentes de alto risco (ver secção 4.4) Torsade de pointes (potencialmente fatal) - Desconhecido (ver secções 4.4 e 4.5) Hipotensão (e efeitos relacionados com a Frequente Muito raro hipotensão) (ver secção 4.4) Vasculopatias Vasculite Pouco frequente* - Afrontamento Raro - Fenómeno de Raynaud’s Desconhecido Doenças Tosse (ver secção4.4) Frequente - respiratórias Dispneia Frequente - torácicas e do Broncoespasmo Pouco frequente - mediastino Pneumonia eosinofílica Muito raro - Dor abdominal Frequente - Obstipação Frequente Raro Diarreia Frequente - Dispepsia Frequente - Doenças Naúseas Frequente Raro gastrointestinais Vómitos Frequente Pouco frequente Boca seca Pouco frequente Raro Pancreatite Muito raro Muito raro Angioedema intestinal Muito raro - Afeções Hepatite (ver secção 4.4) Muito raro Desconhecido hepatobiliares Função hepatica anormal - Muito raro Prurido Frequente - Erupção cutânea Frequente - Erupção maculo-papular - Frequente Urticária (ver secção 4.4) Pouco frequente Muito raro Angioedema (ver secção 4.4) Pouco frequente Muito raro Afeções dos tecidos Púrpura - Pouco frequente cutâneos e Hiperidrose Pouco frequente - subcutâneos Reações de fotossensibilidade Pouco frequente* Desconhecido Penfigoide Pouco frequente* - Agravamento da Psoríase Raro* - Eritema multiforme Muito raro - Necrose epidermica tóxica - Muito raro Síndrome de Stevens Johnson - Muito raro Espasmos musculares Frequente Desconhecido Possível agravamento de lupus Afeções - Desconhecido eritematoso disseminado preexistente musculosqueléticas Artralgia Pouco frequente* - e dos tecidos Mialgia Pouco frequente* Desconhecido conjuntivos Fraqueza muscular - Desconhecido Rabdomiólise - Desconhecido Insuficiência renal Pouco frequente Muito raro Doenças renais e Insuficiência renal aguda Raro - urinárias Anúria/oligúria Raro - Doenças dos órgãos Disfunção erétil Pouco frequente - genitais e da mama Astenia Frequente - Perturbações gerais Dor no peito Pouco frequente* - e alterações no Mal estar geral Pouco frequente* - local de Edema periférico Pouco frequente* - administração Pirexia Pouco frequente* - Fadiga - Raro Aumento da ureia no sangue Pouco frequente* - Aumento da creatinina no sangue Pouco frequente* - Aumento da bilirrubina no sangue Raro - Exames Aumento das enzimas hepáticas Raro Desconhecido complementares Diminuição de hemoglobina e Muito raro - hematócrito (ver 4.4) Aumento da glucose no sangue - Desconhecido Aumento do ácido úrico no sangue - Desconhecido Eletrocardiograma com QT prolongado - Desconhecido (ver secções 4.4 e 4.5) Complicações de intervenções relacionadas com Queda Pouco frequente* - lesões e intoxicações

* Frequência calculada com base nos acontecimentos adversos detetados a partir das notificações espontâneas dos ensaios clínicos.

Descrição das reações adversas selecionadas Durante os estudos de fase II e III comparando indapamida 1,5 mg e 2,5 mg, a análise do potássio plasmático mostrou um efeito dose-dependente da indapamida: - Indapamida 1,5 mg: Potássio plasmático <3,4 mmol/l foi observado em 10% dos doentes e <3,2 mmol/l em 4% dos doentes, após 4 a 6 semanas de tratamento. Após 12 semanas de tratamento, a média na redução do potássio plasmático foi de 0,23 mmol/l. - Indapamida 2,5 mg: Potássio plasmático <3,4 mmol/l foi observado em 25% dos doentes e <3,2 mmol/l em 10% dos doentes, após 4 a 6 semanas de tratamento. Após 12 semanas de tratamento, a média na redução do potássio plasmático foi de 0,41 mmol/l.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Sintomas A reação adversa mais provável nos casos de sobredosagem é a hipotensão, por vezes associada a náuseas, vómitos, cãibras, tonturas, sonolência, confusão mental, oligúria que pode progredir para anúria (devido a hipovolémia). Podem ocorrer perturbações hídricas e salinas (níveis baixos de sódio, níveis baixos de potássio).

Tratamento As primeiras medidas a implementar consistem na rápida eliminação do(s) produto(s) ingerido(s) através de lavagem gástrica e/ou administração de carvão ativado e, em seguida, no restabelecimento do equilíbrio hídrico e eletrolítico num centro especializado até que retornem ao normal.

Caso ocorra uma hipotensão acentuada, pode ser tratada colocando o doente em decúbito dorsal com a cabeça num nível inferior. Se necessário, pode ser administrada uma perfusão intravenosa de solução salina isotónica ou pode ser utilizado qualquer outro método de expansão volémica.

O perindoprilato, a forma ativa do perindopril, pode ser dialisado (ver secção 5.2).

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Inibidores da ECA, Associações, perindopril e diuréticos, código ATC: C09BA04

Perindopril + Indapamida Teva é uma associação de perindopril sal de tert-butilamina, um inibidor da enzima de conversão da angiotensina, e de indapamida, um diurético clorosulfamoilado. As suas propriedades farmacológicas advêm das propriedades farmacológicas de cada um dos componentes considerados separadamente, para além das que se devem à ação sinérgica cumulativa dos dois produtos quando associados.

Mecanismo de ação

Relacionado com o perindopril O perindopril é um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (IECA) que converte a angiotensina I em angiotensina II, uma substância vasoconstritora; adicionalmente, a enzima estimula a secreção de aldosterona pelo córtex suprarrenal e estimula a degradação da bradiquinina, uma substância vasodilatadora, em heptapéptidos inativos. O resultado é: - uma redução da secreção de aldosterona, - um aumento da atividade plasmática da renina, dado que a aldosterona deixa de exercer uma retroação negativa, - uma redução da resistência periférica total com uma ação preferencial sobre o leito vascular nos músculos e nos rins, que não é acompanhada por retenção de líquidos e de sais e sem taquicardia reflexa com tratamento crónico.

A ação anti-hipertensora do perindopril ocorre igualmente em doentes com concentrações de renina normais ou baixas.

O perindopril atua através do seu metabolito ativo, o perindoprilato. Os outros metabolitos são inativos.

O perindopril reduz o esforço do coração: - através de um efeito sobre as veias, provavelmente causado por alterações no metabolismo das prostaglandinas: redução da pré-carga, - através da redução da resistência periférica total: redução da pós-carga.

Os estudos realizados em doentes com insuficiência cardíaca demonstraram: - uma redução nas pressões de enchimento ventricular esquerda e direita, - uma redução da resistência vascular periférica total, - um aumento do débito cardíaco e uma melhoria do índice cardíaco, - um aumento do fluxo sanguíneo regional no músculo. Os resultados de testes com exercício também indicaram melhorias.

Relacionado com a indapamida: A indapamida é um derivado sulfonamídico com um anel indol, farmacologicamente relacionado com o grupo de diuréticos tiazídicos. A indapamida inibe a reabsorção de sódio no segmento cortical de diluição. Aumenta a excreção urinária de sódio e de cloro e, em menor escala, a excreção de potássio e magnésio, aumentando desse modo o débito urinário e exercendo uma ação anti-hipertensora.

Efeitos farmacodinâmicos

Relacionadas com Perindopril + Indapamida Teva: Em doentes hipertensos independentemente da idade, Perindopril + Indapamida Teva exerce um efeito anti-hipertensor dependente da dose sobre a pressão arterial sistólica e diastólica quer em decúbito dorsal quer em posição vertical. PICXEL, um estudo com controlo ativo, de dupla ocultação, aleatorizado e multicêntrico, avaliou através de ecocardiografia o efeito da associação de perindopril/indapamida na HVE comparativamente à monoterapia com enalapril.

No PICXEL, os doentes hipertensos com HVE (definida como um índice de massa ventricular esquerda (IMVE) > 120 g/m2 em indivíduos do sexo masculino e > 100 g/m2 em indivíduos do sexo feminino) foram aleatorizados quer para perindopril 2 mg/indapamida 0,625 mg quer para enalapril 10 mg, uma vez por dia, num tratamento com a duração de um ano. A dose foi adaptada de acordo com o controlo da tensão arterial, até 8 mg de perindopril e 2,5 mg de indapamida ou 40 mg de enalapril, uma vez por dia. Apenas 34 % dos indivíduos se mantiveram tratados com perindopril 2 mg/indapamida 0,625 mg (contra 20 % com Enalapril 10 mg).

No final do tratamento, o IMVE tinha diminuído significativamente mais no grupo perindopril/indapamida (-10,1 g/m2) do que no grupo enalapril (-1,1 g/m²) em toda a população de doentes aleatorizados. A diferença entre grupos quanto à alteração no IMVE foi de -8,3 (IC de 95 % (-11,5, -5,0), p < 0,0001).

Foi conseguido um melhor efeito sobre o IMVE com doses de perindopril/indapamida superiores às licenciadas para Perindopril/Indapamide 2 mg/0,625 mg Comprimidos e Perindopril/Indapamide 4 mg/1,25 mg Comprimidos.

Quanto à tensão arterial, as diferenças médias calculadas entre grupos na população aleatorizada foram respetivamente de -5,8 mmHg (IC de 95 % (-7,9, -3,7), p < 0,0001) para a pressão arterial sistólica e de -2,3 mmHg (IC de 95 % (-3,6, -0,9), p = 0,0004) para a pressão arterial diastólica, a favor do grupo perindopril/indapamida.

Relacionadas com o perindopril O perindopril é ativo em todos os graus de hipertensão: ligeira a moderada ou grave. É observada uma redução da pressão arterial sistólica e diastólica na posição deitada e em pé.

A atividade anti-hipertensora após uma dose única é máxima entre 4 a 6 horas e é mantida ao longo de 24 horas.

Existe um elevado grau de bloqueio residual da enzima de conversão da angiotensina às 24 horas de aproximadamente 80 %.

Em doentes que respondem ao tratamento, a tensão arterial normalizada é alcançada após um mês e é mantida sem taquifilaxia.

A descontinuação do tratamento não tem qualquer efeito de «rebound» sobre a hipertensão.

O perindopril possui propriedades vasodilatadoras e restabelece a elasticidade dos principais ramos arteriais, corrige alterações histomorfométricas em artérias resistentes e provoca uma redução da hipertrofia ventricular esquerda.

Se necessário, a adição de um diurético tiazídico proporciona uma sinergia cumulativa.

A associação de um inibidor da enzima de conversão da angiotensina a um diurético tiazídico diminui o risco de hipocaliemia associado ao diurético isolado.

Relacionadas com a indapamida A indapamida, em monoterapia, possui um efeito anti-hipertensor que dura 24 horas. Este efeito ocorre com doses para as quais as propriedades diuréticas são mínimas.

A sua ação anti-hipertensora é proporcional a uma melhoria da complacência arterial e a uma redução da resistência vascular periférica total e arteriolar. A indapamida reduz a hipertrofia ventricular esquerda.

Quando a dose de um diurético tiazídico ou de diuréticos relacionados com a tiazida é excedida, o efeito anti-hipertensor atinge um patamar enquanto os efeitos adversos continuam a aumentar. Caso o tratamento não seja eficaz, a dose não deve ser aumentada.

Adicionalmente, foi demonstrado que, a curto prazo, médio prazo e longo prazo, em doentes hipertensos, a indapamida: - não tem qualquer efeito sobre o metabolismo dos lípidos: triglicéridos, colesterol LDL e colesterol HDL, - não tem qualquer efeito sobre o metabolismo dos hidratos de carbono, mesmo em doentes hipertensos diabéticos.

Dados de estudos clínicos sobre o duplo bloqueio do sistema renina-angiotensinaaldosterona (SRAA): Dois grandes estudos aleatorizados e controlados (ONTARGET (“ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial”) e VA NEPHRON-D (“The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes”)) têm examinado o uso da associação de um inibidor da ECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II.

O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhada de evidência de lesão de órgão-alvo. O estudo VA NEPHRON-D foi conduzido em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

Estes estudos não mostraram nenhum efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, insuficiência renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina II.

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem assim, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

O estudo ALTITUDE (“Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints”) foi concebido para testar o benefício da adição de aliscireno a uma terapêutica padrão com um inibidor da ECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crónica, doença cardiovascular ou ambas. O estudo terminou precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. A morte cardiovascular e o acidente vascular cerebral foram ambos numericamente mais frequentes no grupo tratado com aliscireno, do que no grupo tratado com placebo e os acontecimentos adversos e acontecimentos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram mais frequentemente notificados no grupo tratado com aliscireno que no grupo tratado com placebo.

População pediátrica Não existem dados disponíveis sobre Perindopril + Indapamida Teva em crianças.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Relacionadas com Perindopril + Indapamida Teva A coadministração de perindopril e indapamida não altera as respetivas propriedades farmacocinéticas comparativamente à administração separada.

Relacionadas com o perindopril Absorção e biodisponibilidadeApós administração oral, a absorção de perindopril é rápida e a concentração máxima é atingida no período de 1 hora. A semivida plasmática do perindopril é de 1 hora.

A ingestão de alimentos diminui a conversão em perindoprilato, logo a biodisponibilidade, assim perindopril tert-butilamina deve ser administrada por via oral numa única toma diária, de manhã antes duma refeição.

Distribuição O volume de distribuição é aproximadamente 0,2 l/Kg para perindoprilato não combinado. A ligação do perindoprilato às proteínas plasmáticas é 20 %, principalmente à enzima de conversão da angiotensina, mas é dependente da concentração.

BiotransformaçãoO perindopril é um profármaco. Vinte e sete porcento da dose de perindopril administrada chegam à corrente sanguínea sob a forma do metabolito ativo, perindoprilato. Para além do perindoprilato ativo, o perindopril origina cinco metabolitos, todos inativos. A concentração plasmática máxima de perindoprilato é atingida no período de 3 a 4 horas.

Eliminação

O perindoprilato é eliminado na urina e a semivida terminal da fração não ligada é de aproximadamente 17 horas, o que origina um equilíbrio dinâmico no período de 4 dias.

Linearidade/não linearidade Foi demonstrada uma relação linear entre a dose de perindopril e a sua exposição plasmática.

Populações especiais

IdososA eliminação de perindoprilato encontra-se reduzida nos idosos e igualmente em doentes com insuficiência renal ou cardíaca.

Compromisso renal É desejável o ajuste posológico em insuficiência renal, consoante a gravidade da insuficiência (depuração da creatinina).

Em caso de diálise A depuração por diálise do perindoprilato é de 70 ml/min.

Cirrose A cinética do perindopril está modificada nos doentes com cirrose: a depuração hepática da molécula parental está reduzida para metade. No entanto, a quantidade de perindoprilato formado não é reduzida e, consequentemente, não é necessário qualquer ajuste posológico (ver secções 4.2 e 4.4).

Relacionadas com a indapamida

Absorção A indapamida é rápida e totalmente absorvida ao nível do trato digestivo.

O nível plasmático máximo é atingido no ser humano aproximadamente uma hora após a administração oral do produto.

Distribuição A ligação às proteínas plasmáticas é de 79 %.

Biotransformação e eliminação A semivida de eliminação situa-se entre 14 e 24 horas (média de 18 horas). A administração de doses repetidas não origina acumulação. A eliminação é realizada principalmente na urina (70 % da dose) e nas fezes (22 %) sob a forma de metabolitos inativos.

Populações especiais

Compromisso renal A farmacocinética permanece inalterada em doentes com insuficiência renal.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Perindopril + Indapamida Teva apresenta uma toxicidade ligeiramente aumentada relativamente aos seus componentes. As manifestações renais não parecem ser potenciadas no rato. No entanto, a associação origina toxicidade gastrointestinal no cão e toxicidade maternal no rato sem efeitos teratogénicos. Contudo, estes efeitos adversos são observados para níveis posológicos que correspondem a uma margem de segurança muito acentuada em comparação com as doses terapêuticas utilizadas.

Os estudos pré-clínicos, realizados separadamente com perindopril e indapamida, não revelam potencial genotóxico, carcinogénico ou teratogénico.

Ligado ao perindopril Não foi observada mutagenicidade em estudos in vitro ou in vivo. Nos estudos de toxicidade oral crônica (ratos e macacos), o órgão-alvo é o rim, com dano reversível. Estudos de toxicologia reprodutiva (ratos, ratinhos, coelhos e macacos) não mostraram sinais de embriotoxicidade ou teratogenicidade. No entanto, os inibidores da enzima de conversão da angiotensina, como classe, demonstraram induzir efeitos adversos no desenvolvimento fetal tardio, resultando em morte fetal e efeitos congênitos em roedores e coelhos: lesões renais e aumento da mortalidade peri e pós-natal foram observados. A fertilidade não foi prejudicada em ratos machos ou fêmeas. Nenhuma carcinogenicidade foi observada em estudos de longo prazo em ratos e ratinhos.

Ligado à indapamida As doses mais altas administradas por via oral a diferentes espécies animais (40 a 8.000 vezes a dose terapêutica) mostraram uma exacerbação das propriedades diuréticas da indapamida. Os principais sintomas de intoxicação durante os estudos de toxicidade aguda com indapamida administrada por via intravenosa ou intraperitoneal foram relacionados à ação farmacológica da indapamida, ou seja, bradipneia e vasodilatação periférica. Estudos de toxicidade reprodutiva não mostraram embriotoxicidade ou teratogenicidade e a fertilidade não foi prejudicada. A indapamida foi testada negativamente em relação às propriedades mutagénicas e carcinogénicas.

6. PROPRIEDADES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista de excipientes

Lactose monohidratada Celulose microcristalina (E 460i) Sílica coloidal anidra Estearato de magnésio

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável

6.3. Prazo de validade

3 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25 ºC.

Conservar na embalagem original para proteger da luz.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Os comprimidos são acondicionados em embalagens «blister» de PA-ALU-PVC/ALU.

Apresentações: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 e 500 comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Teva Pharma – Produtos Farmacêuticos Lda. Lagoas Park, Edifício 5 A, Piso 2 2740-245 Porto Salvo Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Nº de registo 5358544 – 28 comprimidos, blister PA-Alu-PVC/Alu Nº de registo 5358551 – 30 comprimidos, blister PA-Alu-PVC/Alu

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 28 abril 2011

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO