Zonisamida ratiopharm MG

26-05-2023

1. NOME DO MEDICAMENTO

Zonisamida ratiopharm 25 mg cápsulas Zonisamida ratiopharm 50 mg cápsulas Zonisamida ratiopharm 100 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

25 mg: Cada cápsula contém 25 mg de zonisamida 50 mg: Cada cápsula contém 50 mg de zonisamida 100 mg: Cada cápsula contém 100 mg de zonisamida

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula. 25 mg: Uma cápsula de gelatina de tamanho 4, aprox. 14 mm x 5 mm, com cabeça branca e corpo branco, contendo granulado branco a esbranquiçado, com “25” impresso no corpo. 50 mg: Uma cápsula de gelatina de tamanho 3, aprox. 16 mm x 6 mm, com cabeça cinzenta e corpo branco, contendo granulado branco a esbranquiçado, com “50” impresso no corpo. 100 mg: Uma cápsula de gelatina de tamanho 1, aprox. 19 mm x 7 mm, com cabeça cor de laranja e corpo branco, contendo granulado branco a esbranquiçado, com “100” impresso no corpo.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Zonisamida ratiopharm é indicado como: monoterapia no tratamento de crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária, em doentes adultos com diagnóstico recente de epilepsia (ver secção 5.1); terapêutica coadjuvante no tratamento de crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária, em adultos, adolescentes e crianças com 6 anos de idade ou mais.

4.2. Posologia e modo de administração

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Posologia

Adultos

Titulação da dose e manutenção

Zonisamida ratiopharm pode ser tomado em monoterapia ou adicionado à terapêutica preexistente, em adultos. A dose deve ser titulada de acordo com o efeito clínico. A Tabela 1 indica as doses recomendadas durante as fases de titulação e de manutenção. Alguns doentes, especialmente os que não estejam a tomar agentes indutores da CYP3A4, podem responder a doses mais baixas.

Suspensão do tratamento Quando for necessário suspender o tratamento com Zonisamida ratiopharm, este deve ser retirado de forma gradual (ver secção 4.4). Em estudos clínicos com doentes adultos, foram utilizadas reduções na dose de 100 mg em intervalos semanais com o ajuste simultâneo nas doses dos outros medicamentos antiepiléticos (quando necessário).

Tabela 1. Adultos – titulação da dose e regime de manutenção recomendados

Regime de Fase de titulação Dose Habitual Tratamento de Manutenção Monoterapia - Semana 1 + Semana 3 + Semana 5 + Doentes adultos 2 4 6 300 mg por dia com diagnóstico 100 mg/dia 200 mg /dia 300 mg / (uma vez ao dia). recente (uma vez ao (uma vez ao dia Caso seja dia) dia) (uma vez ao necessária uma dia) dose mais elevada: aumentar com intervalos de duas semanas em incrementos de 100 mg até ao máximo de 500 mg. Terapia Semana 1 Semana 2 Semana 3 a coadjuvante 5 300 a 500 mg por - com agentes 50 mg / dia 100 mg / Aumentar dia (uma vez ao dia indutores da (em duas dia com ou em duas doses CYP3A4 doses (em duas intervalos divididas). (ver secção 4.5) divididas) doses semanais divididas) em incrementos de 100 mg 26-05-2023

- sem agentes Semana 1 + Semana 3 + Semana 5 a indutores da 2 4 10 300 a 500 mg por CYP3A4 ou na 50 mg / dia 100 mg / Aumentar dia (uma vez ao dia presença de (em duas dia com ou em duas doses compromisso renal doses (em duas intervalos divididas). ou hepático divididas) doses de duas Alguns doentes divididas) semanas em podem responder a incrementos doses mais baixas. até 100 mg

Recomendações gerais de dosagem para Zonisamida ratiopharm em populações especiais de Doentes

População pediátrica (com 6 anos de idade ou mais)

Aumento gradual da dose e manutenção

Zonisamida ratiopharm deve ser adicionado à terapêutica existente para doentes pediátricos com 6 anos de idade ou mais. A dose deve ser titulada com base no efeito clínico. As doses recomendadas para o aumento gradual e manutenção encontram-se na Tabela 2. Alguns doentes, especialmente aqueles que não estão a tomar agentes indutores do CYP3A4, podem responder a doses mais baixas.

Os médicos devem chamar a atenção dos doentes pediátricos e dos seus pais/prestadores de cuidados para a Caixa de Alerta do Doente (no folheto informativo) sobre a prevenção de golpes de calor (ver secção 4.4 População pediátrica).

Tabela 2. População pediátrica (com 6 anos de idade ou mais) – posologia recomendada para os regimes de aumento gradual da dose e manutenção

Regime de Fase de titulação Dose de manutenção habitual tratamento Terapêutica Semana 1 Semanas 2 a 8 Doentes com Doentes com adjuvante – 20 a 55 kga de > com agentes peso 55 kg de peso indutores do 1 mg/kg/dia Aumentar com 6 a 8 300 – 500 CYP3A4 (ver (uma vez por intervalos mg/kg/dia mg/dia secção 4.5) dia) semanais em (uma vez por (uma vez por incrementos dia) dia) de 1 mg/kg - sem agentes Semana 1 + 2 Semanas ≥ 3 indutores do 1 mg/kg/dia Aumentar com 6 a 8 300 - 500 CYP3A4 (uma vez por intervalos de 2 mg/kg/dia mg/dia dia) em 2 semanas (uma vez por (uma vez por 26-05-2023

em dia) dia) incrementos de 1 mg/kg

Nota: a. Para assegurar que se mantém uma dose terapêutica, deve monitorizar-se o peso da criança e a dose deve ser revista já que ocorrem alterações do peso até a um peso de 55 kg. O regime da dose é de 6-8 mg/kg/dia até a uma dose máxima de 500 mg/dia.

A segurança e eficácia de zonisamida em crianças com menos de 6 anos de idade ou com menos de 20 kg não foram ainda estabelecidas.

Os dados de estudos clínicos em doentes com um peso corporal inferior a 20 kg são limitados. Assim, as crianças com 6 anos de idade ou mais e com um peso corporal inferior a 20 kg devem ser tratadas com precaução.

Nem sempre é possível obter com precisão a dose calculada com as dosagens da cápsula comercialmente disponíveis de Zonisamida ratiopharm. Nestes casos, recomenda-se que a dose total de zonisamida seja arredondada para cima ou para baixo até a dose disponível mais próxima que possa ser obtida com as dosagens da cápsula comercialmente disponíveis de Zonisamida ratiopharm (25 mg, 50 mg e 100 mg).

Suspensão do tratamento

Quando se pretende descontinuar o tratamento com Zonisamida ratiopahrm, isto deve ser feito gradualmente (ver secção 4.4). Em estudos clínicos com doentes pediátricos, a titulação decrescente foi completada com reduções da dose em intervalos semanais, com incrementos de cerca de 2 mg/kg (i.e. de acordo com o esquema da Tabela 3).

Tabela 3. População pediátrica (6 anos de idade ou mais) – esquema de titulação decrescente da dose

Peso Diminuir em intervalos semanais com incrementos de 20 – 28 kg 25 a 50 mg / dia* 29 – 41 kg 50 a 75 mg / dia* 42 – 55 kg 100 mg / dia* >55 kg 100 mg / dia*

Nota: * Todas as doses são uma vez por dia.

Idosos

Deve-se ter precaução no início do tratamento em doentes idosos uma vez que a informação existente sobre a utilização de zonisamida nestes doentes é limitada. Os 26-05-2023

médicos prescritores devem também ter em consideração o perfil de segurança da zonisamida (ver secção 4.8).

Compromisso renal

É necessário ter precaução no tratamento de doentes com compromisso renal, uma vez que a informação existente relativamente à sua utilização nestes doentes é limitada podendo ser necessária uma titulação mais lenta de Zonisamida ratiopahrm. Uma vez que a zonisamida e os seus metabolitos são excretados por via renal, o seu tratamento deve ser descontinuado em doentes que desenvolvam falência renal aguda ou naqueles em que se observe um aumento continuado e clinicamente significativo na creatinina sérica.

Em indivíduos com compromisso renal, a clearance renal de doses únicas de zonisamida demonstrou estar positivamente correlacionada com a clearance da creatinina. A AUC plasmática da zonisamida foi aumentada em 35% em indivíduos com clearance de creatinina < 20 ml/min.

Compromisso hepático

A utilização em doentes com compromisso hepático não foi ainda estudada. Deste modo, a utilização em doentes com compromisso hepático significativo não é recomendada. Deve-se ter precaução no tratamento de doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado, podendo ser necessária uma titulação mais lenta de Zonisamida ratiopharm.

Modo de administração

As cápsulas de Zonisamida ratiopharm destinam-se a ser utilizadas por via oral.

Efeito dos alimentos

Zonisamida ratiopharm pode ser tomado com ou sem alimentos (ver secção 5.2).

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa, a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1, ou às sulfonamidas.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Erupção cutânea não-explicada

Erupções cutâneas graves ocorrem associadas à terapia com zonisamida, incluindo casos de síndrome de Stevens-Johnson. 26-05-2023

Deve ser considerada a interrupção do tratamento com Zonisamida ratiopharm em doentes que desenvolvam erupção cutânea sem qualquer outra explicação aparente. Todos os doentes que desenvolvam erupção cutânea durante a terapêutica com Zonisamida ratiopharm devem ser monitorizados de perto, com um cuidado especial para os que estiverem a receber medicação antiepilética concomitante que possa, de forma independente, induzir o aparecimento de erupção cutânea.

Crises durante a suspensão De acordo com a prática clínica corrente, a suspensão de Zonisamida ratiopharm em doentes epiléticos deve ser realizada por redução gradual da dose, por forma a reduzir a possibilidade de ocorrência de crises durante a retirada do fármaco. Não existem dados suficientes relativamente à retirada de medicamentos antiepiléticos concomitantes uma vez atingido o controlo das crises com Zonisamida ratiopharm na situação de terapêutica coadjuvante, por forma a obter uma monoterapia com Zonisamida ratiopharm. Deste modo, a suspensão de medicamentos antiepiléticos concomitantemente administrados deve ser realizada com precaução.

Reações à sulfonamida A Zonisamida ratiopharm é um derivado do benzisoxazol que contém um grupo sulfonamida. Reações adversas graves de base imunológica que são associadas a medicamentos contendo um grupo sulfonamida incluem erupção cutânea, reações alérgicas e graves perturbações hematológicas, incluindo anemia aplástica, que muito raramente podem ser fatais.

Foram notificados casos de agranulocitose, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplástica, pancitopenia e leucocitose. Não existe informação adequada para avaliar a relação, caso exista, entre a dose e a duração do tratamento e estes episódios.

Miopia aguda e glaucoma secundário de ângulo fechado Uma síndrome que consiste em miopia aguda associada ao glaucoma de ângulo de ângulo secundário foi relatada em doentes adultos e pediátricos que receberam zonisamida. Os sintomas incluem início agudo de diminuição da acuidade visual e / ou dor ocular. Os resultados oftalmológicos podem incluir miopia, alteração da câmara anterior do olho e hiperemia (vermelhidão) e aumento da pressão intra-ocular. Esta síndrome pode estar associada a derrame supraciliar, resultando em deslocamento anterior da lente e íris, com glaucoma de ângulo fechado. Os sintomas podem ocorrer dentro de horas a semanas após iniciar a terapia. O tratamento inclui a descontinuação da zonisamida, o mais rápido possível no julgamento do médico assistente e medidas adequadas para reduzir a pressão intra-ocular. A pressão intraocular elevada de qualquer etiologia, se não tratada, pode levar a sequelas graves, incluindo perda de visão permanente. Deve ser tida precaução ao tratar doentes com história de distúrbios oculares com zonisamida.

Ideação e comportamento suicida Foram notificados casos de ideação e comportamento suicida em doentes tratados com medicamentos antiepiléticos, em várias indicações terapêuticas. Uma meta-análise de 26-05-2023

ensaios aleatorizados controlados por placebo de medicamentos antiepiléticos mostrou também um pequeno aumento do risco de ideação e comportamento suicida. O mecanismo que explica este risco não é conhecido e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de um aumento do risco para a zonisamida.

Por conseguinte os doentes devem ser monitorizados quanto aos sinais de ideação e comportamento suicida, devendo ser considerada a necessidade de tratamento adequado. Os doentes (e os prestadores de cuidados aos doentes) devem ser aconselhados a contactar o médico assim que surjam sinais de ideação e comportamento suicida.

Cálculos renais Alguns doentes, especialmente aqueles com uma predisposição para nefrolitíase, podem ter um risco aumentado para a formação de cálculos renais e para sinais e sintomas associados, tais como, cólica renal, dores renais ou dores nos flancos. A nefrolitíase pode levar a lesão renal crónica. Os fatores de risco da nefrolitíase incluem formação anterior de cálculos, antecedentes familiares de nefrolitíase e hipercalciúria. Nenhum destes fatores de risco permite prever com confiança a formação de cálculos durante o tratamento com zonisamida. Adicionalmente, doentes a tomar outras medicações associadas a nefrolitíase podem estar sujeitos a um risco aumentado. Um aumento da ingestão de fluidos e da excreção de urina pode ajudar a reduzir o risco de formação de cálculos, particularmente nos doentes que apresentem fatores de risco nesse sentido.

Acidose metabólica A acidose metabólica hiperclorémica, sem hiato aniónico, (ou seja, redução do bicarbonato sérico abaixo do intervalo normal de referência na ausência de alcalose respiratória crónica) tem sido associada ao tratamento com zonisamida. Esta acidose metabólica é provocada pela perda renal de bicarbonato devido ao efeito inibitório da zonisamida sobre a anidrase carbónica. Este desequilíbrio eletrolítico foi observado com a utilização de zonisamida em ensaios clínicos controlados por placebo e na vigilância pós-comercialização. De uma forma geral, a acidose metabólica induzida pela zonisamida ocorre na fase inicial da terapêutica apesar de esta situação poder surgir em qualquer altura do tratamento. A redução nos níveis de bicarbonato é geralmente pequena a moderada (diminuição média de aproximadamente 3,5 mEq/l com doses diárias de 300 mg em adultos). Raramente os doentes podem experimentar diminuições mais pronunciadas. Condições ou terapêuticas que predispõem para a acidose (tais como patologia renal, doenças respiratórias graves, estado de mal epilético, diarreia, cirurgia, dieta cetogénica ou medicamentos) podem ter um efeito aditivo relativamente aos efeitos de redução do bicarbonato da zonisamida.

O risco de indução de acidose metabólica pela zonisamida parece ser mais frequente e grave em doentes jovens. Deve ser realizada a avaliação e monitorização apropriada dos níveis séricos de bicarbonato em doentes medicados com zonisamida que apresentem condições subjacentes que possam aumentar o risco de acidose, em doentes que apresentem risco aumentado de consequências adversas de acidose metabólica e em 26-05-2023

doentes com sintomas sugestivos de acidose metabólica. Caso a acidose metabólica se venha a manifestar e a persistir, deve-se ponderar a redução na dose ou a interrupção do tratamento com Zonisamida ratiopharm (através de descontinuação ou redução progressiva da dose) uma vez que poderá desenvolver osteopenia. Caso a decisão tomada seja a de continuar a terapêutica com Zonisamida ratiopharm, na presença de uma acidose persistente, deve ser considerado o tratamento alcalino.

A acidose metabólica tem potencial para causar hiperamonemia, que tem sido notificada com ou sem encefalopatia durante o tratamento com zonisamida. O risco de hiperamonemia pode aumentar em doentes que tomam outros medicamentos em simultâneo que podem causar hiperamonemia (por exemplo, valproato) ou que têm uma perturbação subjacente do ciclo da ureia ou uma atividade mitocondrial hepática reduzida. Em doentes que desenvolvem letargia ou alterações do estado mental inexplicáveis durante o tratamento com zonisamida, recomenda-se considerar a encefalopatia hiperamonémica e medir os níveis de amónia.

Zonisamida ratiopharm deve ser utilizado com precaução em doentes adultos que estejam a ser tratados em simultâneo com inibidores da anidrase carbónica como, por exemplo, topiramato ou acetazolamida, uma vez não existem informações suficientes para que possa ser excluída uma interação farmacodinâmica (ver também secção 4.4 população pediátrica e secção 4.5).

Golpe de calor Foram notificados casos de diminuição da sudorese e de temperatura corporal elevada principalmente em doentes pediátricos (ver secção 4.4 população pediátrica, para obter a advertência completa). Deve-se ter precaução em adultos quando Zonisamida rartiopharm é receitado em conjunto com outros medicamentos que predisponham os doentes para afeções relacionadas com o calor; estes incluem inibidores da anidrase carbónica e medicamentos com atividade anticolinérgica (ver também secção 4.4 população pediátrica).

Pancreatite Em doentes a tomar Zonisamida ratiopharm que desenvolvam os sinais clínicos e sintomas de pancreatite, recomenda-se a monitorização dos níveis de lipase pancreática e de amilase. Caso a pancreatite se manifeste, na ausência de qualquer outra causa óbvia, recomenda-se a ponderação da suspensão de Zonisamida ratiopharm e a iniciação da terapêutica apropriada.

Rabdomiólise Em doentes a tomar Zonisamida ratiopharm que desenvolvam dores e/ou fraqueza muscular grave independentemente da presença ou da ausência de febre, recomenda-se a avaliação dos marcadores de danos musculares, incluindo os níveis séricos da creatina- fosfoquinase e da aldolase. Caso estejam elevados, na ausência de outra causa óbvia tal como trauma ou crises de grande mal epilético, recomenda-se que a suspensão da 26-05-2023

terapêutica com Zonisamida ratiopharm seja ponderada e o tratamento apropriado seja iniciado.

Mulheres com potencial para engravidar As mulheres com potencial para engravidar terão de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com Zonisamida ratiopharm e durante um mês após a suspensão do tratamento (ver secção 4.6). O Zonisamida ratiopharm não poderá ser usado em mulheres com potencial para engravidar que não estejam a utilizar um método contracetivo eficaz, exceto se claramente necessário e apenas se o potencial benefício justificar o risco para o feto. Mulheres em tratamento com zonisamida com potencial para engravidar deverão procurar aconselhamento por parte de um especialista médico. A mulher deve estar devidamente informada e compreender os possíveis efeitos do Zonisamida ratiopharm no feto e estes riscos deverão ser discutidos com a doente, por oposição aos benefícios, antes de iniciar o tratamento. Antes de iniciar o tratamento com Zonisamida ratiopharm numa mulher com potencial para engravidar, deve ser considerado efetuar um teste de gravidez. Mulheres que estejam a planear ficarem grávidas deverão consultar os seus especialistas de forma a reavaliar o tratamento com Zonisamida ratiopharm e considerar outras opções terapêuticas antes da conceção e antes de descontinuar a contraceção. Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a contactar imediatamente o seu médico caso engravidem ou se pensam estar grávidas e estão a tomar Zonisamida ratiopharm. Os médicos que estejam a tratar doentes com Zonisamida ratiopharm deverão assegurar que essas pacientes estão totalmente informadas quanto à necessidade de utilizar um método contracetivo eficaz e apropriada e devem usar a sua perceção clínica para avaliar se os contracetivos orais ou as doses dos componentes dos contracetivos orais são apropriados, tendo em conta a situação clínica individual dos pacientes.

Peso corporal Zonisamida ratiopharm pode provocar perda de peso. Pode ser ponderada a utilização de um suplemento dietético ou um aumento na ingestão alimentar caso o doente esteja a perder peso ou se encontre abaixo do peso normal enquanto estiver a tomar esta medicação. Caso ocorra uma perda substancial de peso não desejada, deve ser ponderada a interrupção de Zonisamida ratiopharm. A perda de peso é potencialmente mais grave em crianças (ver secção 4.4 população pediátrica).

População pediátrica As advertências e precauções mencionadas acima são também aplicáveis a doentes adolescentes e pediátricos. As advertências e precauções mencionadas abaixo são mais relevantes nos doentes adolescentes e pediátricos.

Golpe de calor e desidratação

Prevenção de golpe de calor e desidratação nas crianças 26-05-2023

Zonisamida ratiopharm pode fazer com que as crianças transpirem menos e sobreaqueçam e se a criança não for tratada, isto pode levar a lesão cerebral e morte. As crianças apresentam um maior risco, especialmente nos dias quentes.

Quando uma criança está a tomar Zonisamida ratiopharm: - A criança deve manter-se fresca, especialmente nos dias quentes - A criança deve evitar fazer exercício excessivo, especialmente em dias quentes - A criança deve beber bastante água fria - A criança não deve tomar qualquer um dos seguintes medicamentos: inibidores da anidrase carbónica (como o topiramato e a acetazolamida) e agentes anticolinérgicos (como a clomipramina, hidroxizina, difenidramina, haloperidol, imipramina e oxibutinina).

SE QUALQUER UMA DAS SEGUINTES SITUAÇÕES OCORRER, A CRIANÇA PRECISA DE CUIDADOS MÉDICOS URGENTES:

A pele fica muito quente com pouca ou nenhuma sudação, ou a criança fica confusa ou tem cãibras musculares, ou o batimento cardíaco ou a respiração da criança tornam-se rápidos. - Leve a criança para um local fresco e sombrio - Mantenha a pele da criança fresca com água - Dê água fria à criança para beber

Foram referidos casos de redução da sudação e elevação da temperatura corporal, principalmente em doentes pediátricos. Foi diagnosticado golpe de calor com necessidade de tratamento hospitalar em alguns casos. Foi notificado golpe de calor com necessidade de tratamento hospitalar que levou à morte. A maior parte dos relatos ocorreu durante períodos de tempo quente. Os médicos devem falar com os doentes e com os seus prestadores de cuidados sobre a potencial gravidade do golpe de calor, as situações nas quais poderá surgir, assim como a ação a tomar no caso de haver quaisquer sinais ou sintomas. Os doentes ou prestadores de cuidados devem ser avisados de que deverão ter o cuidado de se manterem hidratados e evitar exposição a temperaturas excessivas e a exercício físico vigoroso, dependendo do estado do doente. Os prescritores devem chamar a atenção dos doentes pediátricos e dos seus pais/prestadores de cuidados para os conselhos no folheto informativo sobre a prevenção do golpe de calor e sobreaquecimento nas crianças, conforme descrito. Caso surjam sinais ou sintomas de desidratação, oligohidrose ou temperatura corporal elevada, deve considerar-se a descontinuação de Zonisamida ratiopharm.

Zonisamida ratiopharm não deve ser utilizado como co-medicação em doentes pediátricos com outros medicamentos que predispõem os doentes a distúrbios relacionados com o calor; estes incluem inibidores da anidrase carbónica e medicamentos com atividade anticolinérgica.

Peso corporal 26-05-2023

A perda de peso, com a consequente deterioração do estado geral e o incumprimento da toma de medicação antiepilética foi relacionada com um desfecho fatal (ver secção 4.8). Zonisamida ratiopharm não é recomendado em doentes pediátricos com baixo peso (definição de acordo com as categorias de IMC ajustado em função da idade da OMS) ou que tenham apetite diminuído.

A incidência da diminuição do peso corporal é consistente em todos os grupos etários (ver secção 4.8); contudo, dada a gravidade potencial da perda de peso em crianças, o peso deve ser monitorizado nesta população. Deve considerar-se um suplemento alimentar ou o aumento da ingestão de alimentos se o doente não ganhar peso de acordo com as tabelas de crescimento, caso contrário deve descontinuar-se Zonisamida ratiopharm.

Os dados de estudos clínicos em doentes com um peso corporal inferior a 20 kg são limitados. Como tal, as crianças com 6 anos de idade ou mais, com um peso corporal inferior a 20 kg devem ser tratadas com precaução. Desconhece-se o efeito a longo prazo da perda de peso no crescimento e desenvolvimento na população pediátrica.

Acidose metabólica O risco de acidose metabólica induzida pela zonisamida parece ser mais frequente e grave nos doentes pediátricos e adolescentes. Deve efetuar-se uma avaliação e monitorização apropriada dos níveis séricos de bicarbonato nesta população (ver secção

4.4. Acidose metabólica, para obter a advertência completa; ver secção 4.8, para ver a

incidência de bicarbonato baixo). Desconhece-se o efeito a longo prazo dos níveis baixos de bicarbonato no crescimento e desenvolvimento.

Zonisamida ratiopharm não deve ser utilizado como co-medicação nos doentes pediátricos com outros inibidores da anidrase carbónica, tais como o topiramato e a acetazolamida (ver secção 4.5).

Cálculos renais Têm surgido cálculos renais em doentes pediátricos (ver secção 4.4. Cálculos renais, para obter a advertência completa). Alguns doentes, em especial aqueles com uma predisposição para nefrolitíase, podem ter um risco aumentado de formação de cálculos renais e de sinais e sintomas associados, tais como cólica renal, dor renal ou dores nos flancos. A nefrolitíase pode levar a lesão renal crónica. Os fatores de risco de nefrolitíase incluem formação anterior de cálculos, antecedentes familiares de nefrolitíase e de hipercalciúria. Nenhum destes fatores de risco pode prever com fiabilidade a formação de cálculos durante o tratamento com zonisamida. O aumento da ingestão de líquidos e da excreção de urina pode ajudar a reduzir o risco de formação de cálculos, em particular naqueles que apresentem fatores de risco. Deve efetuar-se monitorização por ecografia renal de acordo com o critério do médico. No caso de se detetarem cálculos renais, deve descontinuar-se Zonisamida ratiopharm.

Disfunção hepática 26-05-2023

Ocorreram níveis elevados dos parâmetros hepatobiliares, tais como a alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), gama-glutamiltransferase (GGT) e bilirrubina em doentes pediátricos e adolescentes, sem qualquer padrão consistente nas observações dos valores acima do limite superior normal. Contudo, no caso de se suspeitar de um acontecimento hepático, deve avaliar-se a função hepática e considerar-se a descontinuação de Zonisamida ratiopharm.

Cognição A alteração cognitiva em doentes afetados por epilepsia foi associada à patologia subjacente e/ou à administração de tratamento antiepilético. Num estudo de zonisamida controlado com placebo, conduzido em doentes pediátricos e adolescentes, a proporção de doentes com cognição alterada foi numericamente superior no grupo da zonisamida, em comparação com o grupo do placebo.

Excipientes

Sódio Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por cápsula, ou seja, é praticamente “isento de sódio”

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeito da Zonisamida ratiopharm nas enzimas do citocromo P450

Estudos in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos demonstraram pouca ou nenhuma inibição (< 25%) das isoenzimas do citocromo P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 para níveis de zonisamida superiores em aproximadamente duas vezes ou mais relativamente às concentrações séricas clinicamente relevantes de zonisamida livre. Deste modo, não é de esperar que Zonisamida ratiopharm afete a farmacocinética de outros medicamentos por intermédio de mecanismos mediados pelo citocromo P450, tal como demonstrado in vivo para a carbamazepina, fenitoína, etinilestradiol e desipramina.

Potencial de Zonisamida ratiopharm para afetar outros medicamentos

Medicamentos antiepiléticos Em doentes epiléticos, a dosagem estabilizada com zonisamida não resultou em qualquer efeito farmacocinético clinicamente relevante sobre a carbamazepina, a lamotrigina, a fenitoína, ou o valproato de sódio.

Contracetivos orais Em estudos clínicos com voluntárias saudáveis, a dosagem estabilizada com zonisamida não afetou as concentrações séricas de etinilestradiol ou noretisterona num contracetivo oral combinado. 26-05-2023

Inibidores da anidrase carbónica Zonisamida ratiopharm deve ser utilizado com precaução em doentes adultos que estejam a ser tratados concomitantemente com inibidores da anidrase carbónica tais como o topiramato e a acetazolamida, uma vez que não existem informações suficientes para que possa ser excluída uma eventual interação farmacodinâmica (ver secção 4.4).

Zonisamida ratiopharm não deve ser utilizado como co-medicação em doentes pediátricos com outros inibidores da anidrase carbónica, tais como o topiramato e a acetazolamida (ver secção 4.4 População pediátrica).

Substratos da glicoproteína-P (P-gp) Um estudo in vitro demonstrou que a zonisamida é um inibidor fraco da P-gp (MDR1) com um IC50 de 267 µmol/l e que existe teoricamente a possibilidade de a zonisamida afetar a farmacocinética de substâncias que sejam substratos da P-gp. Aconselha-se cuidado no início e na descontinuação da terapêutica com zonisamida bem como na alteração da sua dose em doentes que estejam também a ser tratados com medicamentos que sejam substratos da P-gp (por ex., digoxina, quinidina).

Potenciais interações medicamentosas que afetem a Zonisamida ratiopharm

Em estudos clínicos a co-administração de lamotrigina não aparentou ter qualquer efeito na farmacocinética da zonisamida. A conjugação de Zonisamida ratiopharm com outros medicamentos suscetíveis de provocar urolitíase pode potenciar o risco de desenvolvimento de cálculos renais devendo, deste modo, a administração concomitante destes medicamentos ser evitada.

A zonisamida é parcialmente metabolizada pela CYP3A4 (clivagem redutora) e também pelas N-acetiltransferases com conjugação com o ácido glucorónico. Deste modo, substâncias que podem induzir ou inibir estas enzimas podem afetar a farmacocinética da zonisamida:

- Indução enzimática: A exposição a zonisamida é mais baixa em doentes epiléticos a receber agentes indutores da CYP3A4 como a fenitoína, a carbamazepina e a fenobarbitona. É pouco provável que estes efeitos tenham significado clínico quando a Zonisamida ratiopharm é adicionada a uma terapêutica preexistente. No entanto, podem ocorrer alterações nas concentrações de zonisamida caso um antiepilético concomitante ou qualquer outro fármaco indutor da CYP3A4 seja retirado, introduzido ou tenha a sua dose alterada podendo a dose de Zonisamida ratiopharm necessitar de ser ajustada. A rifampicina é um potente indutor da CYP3A4. Caso seja necessária a co-administração, o doente deve ser cuidadosamente monitorizado e a dose de Zonisamida ratiopharm e de outros substratos da CYP3A4 ajustada, conforme necessário.

- Inibição da CYP3A4: Com base em informações clínicas, inibidores específicos e não específicos conhecidos da CYP3A4 não parecem ter qualquer efeito clinicamente relevante nos parâmetros de exposição farmacocinética da zonisamida. A dosagem em 26-05-2023

estado estacionário com cetoconazol (400 mg/dia) ou cimetidina (1200 mg/dia) não demonstrou qualquer efeito clinicamente relevante na farmacocinética de uma dose única de zonisamida administrada a voluntários saudáveis. Deste modo, não devem ser necessárias modificações na dosagem de Zonisamida ratiopharm quando este é co- administrado com inibidores conhecidos da CYP3A4.

População pediátrica Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar As mulheres com potencial para engravidar terão de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com Zonisamida ratiopharm, e durante um mês após a suspensão do tratamento.

O Zonisamida ratiopharm não poderá ser usado em mulheres com potencial para engravidar que não estejam a utilizar um método contracetivo eficaz, a menos que seja claramente necessário e apenas se o potencial benefício justificar o risco para o feto. Mulheres tratadas com zonisamida com potencial para engravidar deverão procurar aconselhamento médico por parte de um especialista. A mulher deve ser devidamente informada e compreender os possíveis efeitos da Zonisamida ratiopharm no feto e estes riscos devem ser discutidos com a paciente em relação aos benefícios antes de iniciar o tratamento. Os testes de gravidez em mulheres com potencial para engravidar devem ser considerados antes de se iniciar o tratamento com zonisamida. Mulheres que estejam a planear ficarem grávidas deverão consultar os seus especialistas de forma a reavaliar o tratamento com zonisamida e considerar outras opções terapêuticas antes da conceção e antes de descontinuar a contraceção.

Tal como acontece com todos os medicamentos antiepiléticos, deverá ser evitada a descontinuação súbita da zonisamida, pois poderá levar a ataques epiléticos por ressaca, os quais poderão ter consequências graves para a mulher e para o nascituro. O risco de malformações congénitas encontra-se aumentado por um fator de 2 a 3 na descendência de mães tratadas com um medicamento antiepilético. As malformações notificadas com maior frequência são lábio leporino, malformações cardiovasculares e defeito do tubo neural. A politerapia antiepilética pode ser associada a um risco mais elevado de malformações congénitas quando comparada com a monoterapia.

Gravidez A quantidade de dados sobre a utilização de Zonisamida ratiopharm em mulheres grávidas é limitada. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). No ser humano o potencial risco de malformações congénitas maiores e perturbações do desenvolvimento neurológico são desconhecidos. . 26-05-2023

Os dados de um estudo de registo sugerem um aumento na proporção de bebés nascidos com baixo peso no nascimento (BPN), pré-termo, ou pequenos para a sua idade gestacional (PIG). Estes aumentos são de 5% a 8% para BPN, de 8% a 10% para nascimento pré-termo e de 7% a 12% para PIG, todos em comparação com mães tratadas com monoterapêutica com lamotrigina.

O Zonisamida ratiopharm não poderá ser usado durante a gravidez, a menos que seja claramente necessário e apenas se o potencial benefício justificar o risco para o feto. Se for prescrito Zonisamida ratiopharm durante a gravidez, as doentes deverão estar totalmente informadas sobre os potenciais danos no feto e deverão usar a dose mínima eficaz, juntamente com uma monitorização cuidadosa.

Amamentação A zonisamida é excretada no leite humano; a concentração no leite é semelhante à do plasma materno. Deve ser tomada a decisão de suspender o aleitamento ou de suspender/excluir a terapêutica com Zonisamida ratiopharm. Devido ao prolongado tempo de retenção corporal da zonisamida, o aleitamento não poderá ser reiniciado até um mês após o final da terapêutica com Zonisamida ratiopharm.

Fertilidade Não existem dados clínicos disponíveis sobre os efeitos de zonisamida na fertilidade humana. Estudos efetuados em animais demonstraram haver alterações nos parâmetros da fertilidade (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, tendo em conta que alguns doentes podem experimentar sonolência ou dificuldade em concentrar-se, particularmente no início do tratamento ou após um aumento da dose, os doentes devem ser aconselhados a ter cuidado durante atividades que requeiram um elevado grau de atenção, por exemplo, condução ou utilização de máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança A zonisamida foi administrada a mais de 1.200 doentes em estudos clínicos, mais de 400 dos quais receberam zonisamida durante pelo menos 1 ano. Adicionalmente tem havido uma extensa experiência pós-comercialização com a zonisamida no Japão desde 1989 e nos EUA desde 2000.

Deve-se notar que a Zonisamida ratiopharm é um derivado do benzisoxazol que contém um grupo sulfonamida. Reações adversas graves de base imunológica que são associadas 26-05-2023

a medicamentos contendo um grupo sulfonamida incluem erupção cutânea, reação alérgica e graves perturbações hematológicas incluindo anemia aplástica, as quais, em casos muito raros, podem ser fatais (ver secção 4.4).

As reações adversas mais frequentes em estudos controlados de terapêutica coadjuvante foram sonolência, tonturas e anorexia. As reações adversas mais frequentes num ensaio aleatorizado, controlado em monoterapia, comparando zonisamida com carbamazepina de libertação prolongada foram: diminuição do bicarbonato, diminuição do apetite e diminuição do peso. A incidência de níveis anormalmente muito baixos de bicarbonato sérico (uma diminuição para menos de 17 mEq/l e de mais de 5 mEq/l) foi de 3,8%. A incidência de diminuições pronunciadas no peso de 20% ou mais foi de 0,7%.

Lista tabelada das reações adversas

Reações adversas associadas com zonisamida obtidas a partir dos estudos clínicos e da vigilância pós-comercialização encontram-se tabeladas abaixo. As frequências encontram-se organizadas de acordo com a seguinte classificação: muito frequentes ≥ 1/10 frequentes ≥ 1/100, < 1/10 pouco frequentes ≥ 1/1.000, < 1/100 raras ≥ 1/10.000, < 1/1.000 muito raras < 1/10.000 desconhecida não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis

Tabela 4. Reações adversas associadas com zonisamida obtidas a partir de uso combinado, ensaios clínicos e vigilância pós-comercialização

Tabela 4. Reações adversas associadas com zonisamida obtidas a partir de uso combinado, ensaios clínicos e vigilância pós-comercialização

Classes de Muito Frequentes Pouco Muito raras Sistemas de Frequentes Frequentes Órgãos (Terminologia MedDRA) Infeções e Pneumonia infestações Infeção do trato urinário Doenças do Equimose Agranulocitose sangue e do Anemia aplástica sistema Leucocitose linfático Leucopenia Linfadenopatia Pancitopenia 26-05-2023

Trombocitopenia Doenças do Hipersensibilida Síndrome de sistema de hipersensibilidade imunitário induzida por fármacos Erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistémicos Doenças do Anorexia Hipocaliémia Acidose metabólica metabolismo e Acidose tubular renal da nutrição Perturbações Agitação Labilidade Estado Alucinação do foro Irritabilidade afetiva colérico psiquiátrico Estados de Ansiedade Agressão confusão Insónia Ideação Depressão Disfunção suicida psicótica Tentativa de suicídio Doenças do Ataxia Bradifrenia Convulsões Amnésia sistema Tonturas Perturbações na Coma nervoso Deterioração atenção Crise epilética de da memória Nistagmo grande mal Sonolência Parestesia Síndrome miasténico Disfunção da Síndrome neuroléptico fala maligno Tremores Estado de mal epilético Afeções Diplopia Glaucoma de ângulo oculares fechado Dor nos olhos Miopia Visão turva Diminuição da acuidade visual Doenças Dispneia respiratórias, Pneumonia de torácicas e do aspiração mediastino Afeção respiratória Pneumonite por hipersensibilidade Doenças Dor abdominal Vómitos Pancreatite gastrointestinai Obstipação s Diarreia Dispepsia Náuseas Afeções Colecistite Danos hepatobiliares Colelitíase hepatocelulares 26-05-2023

Afeções dos Erupção cutânea Anidrose tecidos Prurido Eritema multiforme cutâneos e Alopécia Síndrome de Stevens- subcutâneas Johnson Necrólise epidérmica tóxica Afeções Rabdomiólise Musculosquelé ticas e dos tecidos conjuntivos Doenças renais Nefrolitíase Cálculos Hidronefrose e urinárias urinários Falência renal Parâmetros urinários anormais Perturbações Fadiga gerais e Doença do tipo alterações no gripal local de Pirexia administração Edema periférico Exames Diminuição Diminuição de Aumento na creatina- complementare do peso fosfoquinase sanguínea s de bicarbonato Aumento na creatinina diagnóstico sanguínea Aumento na ureia sanguínea Testes anormais de função hepática Complicações Golpe de calor de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações

Adicionalmente houve casos isolados de Morte Súbita Inexplicada em Doentes Epiléticos (SUDEP) a receber zonisamida.

Tabela 5. Reações adversas num ensaio aleatorizado, controlado, em monoterapia, comparando zonisamida com carbamazepina de libertação prolongada

Classes de Sistemas de Muito Frequentes Pouco Frequentes Órgãos (Terminologia Frequentes MedDRA †) Infeções e infestações Infeção do trato urinário 26-05-2023

Pneumonia Doenças do sangue e Leucopenia do sistema linfático Trombocitopenia Doenças do Diminuição do Hipocaliémia metabolismo e da apetite nutrição Perturbações do foro Agitação Estados de confusão psiquiátrico Depressão Psicose aguda Insónia Agressão Instabilidade do Ideação suicida humor Alucinação Ansiedade Doenças do sistema Ataxia Nistagmo nervoso Tonturas Disfunção da fala Deterioração da Tremores memória Convulsões Sonolência Bradifrenia Perturbações na atenção Parestesia Afeções oculares Diplopia Doenças respiratórias, Afeção respiratória torácicas e do mediastino Doenças Obstipação Dor abdominal gastrointestinais Diarreia Dispepsia Náuseas Vómitos

Afeções hepatobiliares Colecistite aguda Afeções dos tecidos Erupção cutânea Prurido cutâneos e subcutâneas Equimoses Perturbações gerais e Fadiga alterações no local de Pirexia administração Irritabilidade Exames Diminuição do Diminuição de Testes anormais de função renal complementares de bicarbonato peso diagnóstico Aumento da creatina- fosfoquinase sanguínea Aumento da alanina- 26-05-2023

aminotransferase Aumento da aspartato- aminotransferase † MedDRA versão 13.1

Informação adicional relativamente a populações especiais:

Idosos Uma análise agrupada de dados de segurança em 95 indivíduos idosos demonstrou uma frequência de notificação de edema periférico e prurido relativamente mais elevada em comparação com a população adulta.

A revisão dos dados pós-comercialização sugere que doentes com idade igual ou superior a 65 anos referem uma frequência mais elevada do que a população em geral dos seguintes acontecimentos: Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e Síndrome de Hipersensibilidade Induzida por Fármacos (DIHS).

População pediátrica O perfil de acontecimentos adversos de zonisamida em doentes pediátricos com 6 a 17 anos de idade em estudos clínicos controlados por placebo foi consistente com o perfil observado nos adultos. De entre 465 indivíduos da base de dados de segurança pediátrica (incluindo mais 67 indivíduos da fase de extensão do ensaio clínico controlado) houve 7 mortes (1,5%; 14,6/1.000 anos-pessoa): 2 casos de estado epilepticus, dos quais um esteve relacionado com perda de peso grave (10% em 3 meses) num indivíduo com baixo peso e subsequente incumprimento na toma da medicação; 1 caso de lesão da cabeça/hematoma e 4 mortes em indivíduos com défices neurológicos funcionais preexistentes devido a várias causas (2 casos de sépsis induzida por pneumonia/falência orgânica, 1 SUDEP e 1 lesão na cabeça). Um total de 70,4% dos indivíduos pediátricos que receberam ZNS no estudo controlado ou na sua extensão sem ocultação tiveram pelo menos uma medição do bicarbonato relacionada com o tratamento abaixo de 22 mmol/l. A duração das medições baixas de bicarbonato também foi longa (mediana de 188 dias). Uma análise agrupada de dados de segurança de 420 indivíduos pediátricos (183 indivíduos com 6 a 11 anos de idade e 237 indivíduos com 12 a 16 anos de idade, com uma duração média da exposição de aproximadamente 12 meses) demonstrou uma frequência relativamente superior de relatos de pneumonia, desidratação, diminuição da sudação, alteração dos testes da função hepática, otite média, faringite, sinusite e infeção do trato respiratório superior, tosse, epistaxe e rinite, dor abdominal, vómitos, erupção cutânea e eczema, e febre, em comparação com a população adulta (em particular em indivíduos com menos de 12 anos de idade) e, com uma baixa incidência, amnésia, aumento da creatinina, linfoadenopatia e trombocitopenia. A incidência da diminuição do peso corporal de 10% ou mais foi de 10,7% (ver secção 4.4). Em alguns casos de diminuição do peso, houve um atraso na transição para o estadio de Tanner seguinte, assim como da maturação óssea. 26-05-2023

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) Fax: + 351 21 798 73 97 Sítio da internet: http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Ocorreram alguns casos de sobredosagem acidental e intencional em adultos e em doentes pediátricos. Em alguns casos, a sobredosagem foi assintomática, particularmente quando se procedeu prontamente a emese ou a lavagem gástrica. Em outros casos, a sobredosagem foi seguida de sintomas como sonolência, náuseas, gastrite, nistagmo, mioclonus, coma, bradicardia, função renal reduzida, hipotensão e depressão respiratória. Foi registada uma concentração plasmática muito elevada de 100,1 µg/ml de zonisamida aproximadamente 31 horas após um doente ter ingerido uma sobredose de zonisamida e clonazepam. O doente entrou em estado comatoso e sofreu depressão respiratória, no entanto recuperou a consciência cinco dias depois não tendo sofrido quaisquer sequelas.

Tratamento Não estão disponíveis antídotos específicos para a sobredosagem com Zonisamida ratiopharm. Após a suspeita de uma sobredosagem recente, o esvaziamento do estômago através de lavagem gástrica ou a indução de emese podem ser indicadas em conjunto com as precauções habituais para proteger as vias aéreas. Está indicada a utilização de cuidados gerais de suporte, incluindo a monitorização frequente dos sinais vitais e uma vigilância apertada. A zonisamida tem uma semivida de eliminação prolongada pelo que os seus efeitos podem ser persistentes. Apesar de não ter sido formalmente estudada para o tratamento de sobredosagem, a hemodiálise reduziu as concentrações plasmáticas de zonisamida num doente com função renal diminuída, podendo assim ser considerada como um tratamento para a sobredosagem se clinicamente indicado.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

26-05-2023

Grupo farmacoterapêutico: 2.6 - Sistema nervoso central. Antiepilépticos e anticonvulsivantes, código ATC: N03AX15

A zonisamida é um derivado do benzisoxazol. É um medicamento antiepilético com uma fraca atividade in vitro para a anidrase carbónica. Quimicamente, não apresenta qualquer relação com outros agentes antiepiléticos.

Mecanismo de ação O mecanismo de ação da zonisamida não está ainda completamente elucidado, no entanto esta parece atuar sobre os canais de sódio e de cálcio sensíveis à voltagem, interrompendo, desta forma, o disparo neuronal sincronizado, reduzindo assim o alastramento das descargas das crises e impedindo a atividade epilética subsequente. A zonisamida exerce também um efeito modulatório na inibição neuronal mediada pelo GABA.

Efeitos farmacodinâmicos A atividade anticonvulsivante da zonisamida foi avaliada numa variedade de modelos, em diversas espécies com crises epiléticas induzidas ou inatas, parecendo a zonisamida agir como um antiepilético de largo espetro nestes modelos. A zonisamida previne crises máximas induzidas por eletrochoque e restringe o alastramento das crises, incluindo a propagação das crises desde o córtex até às estruturas sub-corticais para além de suprimir a atividade do foco epileptogénico. No entanto, ao contrário da fenitoína e da carbamazepina, a zonisamida atua preferencialmente nas crises que têm origem no córtex.

Eficácia e segurança clínicas

Monoterapia em crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária

A eficácia da zonisamida como monoterapia foi estabelecida numa comparação de não inferioridade, com dupla-ocultação, em grupos paralelos com a carbamazepina de libertação prolongada (PR) em 583 indivíduos adultos com crises epiléticas parciais recentemente diagnosticadas com ou sem generalização secundária de crises tónicoclónicas. Os indivíduos foram aleatoriamente atribuídos à carbamazepina e à zonisamida e receberam tratamento durante até 24 meses, dependendo da resposta. Os indivíduos foram titulados para a dose alvo inicial de 600 mg carbamazepina ou 300 mg de zonisamida. Os indivíduos que sofriam uma crise epilética eram titulados para a próxima dose alvo ou seja, 800 mg carbamazepina ou 400 mg de zonisamida. Indivíduos que experimentavam crises epiléticas adicionais eram titulados para a dose alvo máxima de 1200 mg de carbamazepina ou 500 mg de zonisamida. Indivíduos que se mantinham livres de crises epiléticas durante 26 semanas num nível de dose alvo continuavam nessa dose durante outras 26 semanas.

Os principais resultados deste estudo são apresentados na tabela abaixo: 26-05-2023

Tabela 6. Resultados de eficácia para o Estudo de Monoterapia 310

Zonisamida Carbamazepin N a n (população ITT) 281 300 Seis meses sem crises epiléticas Dif IC95% População PP * 79.4% 83.7% -4.5% -12.2% ; 3.1% População ITT 69.4% 74.7% -6.1% -13.6% ; 1.4% < 4 crises durante 3 71.7% 75.7% -4.0% -11.7% ; 3.7% meses de linha de base > 4 crises durante 3 52.9% 68.9% - -37.5% ; 5.6% meses de linha de base 15.9% Doze meses sem crises epiléticas População PP 67.6% 74.7% -7.9% - 17.2% ; 1.5% População ITT 55.9% 62.3% -7.7% - 16.1% ; 0.7% < 4 crises durante 3 57.4% 64.7% -7.2% -15.7% ; 1.3% meses de linha de base > 4 crises durante 3 44.1% 48.9% -4.8% -26.9% ; 17.4% meses de linha de base Subtipo de crise epilética (6 meses sem crises epiléticas – população PP) Totalmente parcial 76.4% 86.0% -9.6% -19.2% ; 0.0% Parcial simples 72.3% 75.0% -2.7% -20.0% ; 14.7% Parcial complexa 76.9% 93.0% - -26.3% ; -5.9% 16.1% Todas as tónico-clónicas 78.9% 81.6% -2.8 -11.5% ; 6.0% generalizadas Tónico-clónicas 77.4% 80.0% -2.6% -12.4% ; 7.1% secundárias Tónico-clónicas 85.7% 92.0% -6.3% -23.1% ; 10.5% generalizadas PP = População Por Protocolo; ITT = População com Intenção de Tratar *Objetivo primário

Terapêutica de conjugação no tratamento de crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária em adultos

Em adultos, a eficácia de zonisamida foi demonstrada em 4 estudos com dupla-ocultação, controlados por placebo, por períodos de até 24 semanas tanto com uma como com duas dosagens diárias. Estes estudos demonstram que a redução mediana na frequência das 26-05-2023

crises epiléticas parciais está relacionada com a dose de zonisamida mantendo uma eficácia sustentada para doses de 300-500 mg por dia.

População pediátrica Terapêutica adjuvante no tratamento de convulsões parciais, com ou sem generalização secundária, em doentes adolescentes e pediátricos (com 6 anos de idade ou mais)

Em doentes pediátricos (com 6 anos de idade ou mais), a eficácia foi demonstrada com zonisamida num estudo em dupla ocultação, controlado com placebo, que incluiu 207 indivíduos e com uma duração de tratamento de até 24 semanas. Observou-se uma redução de 50% ou mais na frequência de convulsões em relação ao início do tratamento e durante o período de dose estável de 12 semanas, em 50% dos indivíduos tratados com zonisamida e em 31% dos doentes a fazerem placebo.

As questões de segurança específicas encontradas nos estudos pediátricos foram: diminuição do apetite e perda de peso, diminuição dos níveis de bicarbonato, aumento do risco de cálculos renais e desidratação. Todos estes efeitos, e especificamente a perda de peso, poderão ter implicações nefastas no crescimento e desenvolvimento e podem levar à deterioração do estado de saúde geral. No seu conjunto, os dados dos efeitos do crescimento e desenvolvimento a longo prazo são limitados.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A zonisamida é quase completamente absorvida após administração oral, atingindo geralmente concentrações séricas ou plasmáticas de pico entre 2 a 5 horas após a dosagem. O metabolismo de primeira passagem é considerado como sendo desprezível. A biodisponibilidade absoluta é estimada em cerca de 100%. A biodisponibilidade oral não é afetada pelos alimentos, apesar de as concentrações plasmáticas e séricas de pico poderem estar um pouco atrasadas.

Os valores de AUC e de Cmax da zonisamida aumentaram de forma quase linear após uma dose única ao longo do intervalo de dose de 100 - 800 mg e após doses múltiplas ao longo do intervalo de dose de 100 - 400 mg uma vez ao dia. O aumento dos valores no estado estacionário demonstrou ser ligeiramente maior do que seria de esperar de acordo com a dose, provavelmente devido à ligação saturável da zonisamida aos eritrócitos. O estado estacionário foi atingido em 13 dias. Ocorre uma acumulação ligeiramente superior à esperada relativamente à dosagem única.

Distribuição

A zonisamida encontra-se 40 - 50% ligada a proteínas plasmáticas humanas, tendo estudos in vitro demonstrado que este valor permanece inalterado na presença de diversos medicamentos antiepiléticos (como sejam, fenitoína, fenobarbitona, carbamazepina e 26-05-2023

valproato de sódio). O volume de distribuição aparente é de aproximadamente 1,1 - 1,7 l/kg em adultos indicando que a zonisamida se encontra extensamente distribuída nos tecidos. A proporção eritrócitos / plasma é de aproximadamente 15 para concentrações baixas e de cerca de 3 para concentrações mais elevadas.

Biotransformação

A zonisamida é metabolizada principalmente por clivagem redutora do anel benzisoxazol do fármaco original pela CYP3A4 para formar 2-sulfamoilacetilfenol (SMAP) e também por N-acetilação. O fármaco original e o SMAP podem adicionalmente ser glucoridados. Os metabolitos, que não puderam ser detetados no plasma, são desprovidos de atividade anticonvulsivante. Não há qualquer evidência de que a zonisamida induza o seu próprio metabolismo.

Eliminação

A clearance aparente da zonisamida no estado estacionário após administração oral é de aproximadamente 0,70 l/h sendo a sua semivida de eliminação terminal de cerca de 60 horas na ausência de indutores da CYP3A4. A semivida de eliminação demonstrou ser independente da dose não sendo afetada pela administração repetida. A flutuação nas concentrações séricas ou plasmáticas ao longo de um intervalo de dosagem é baixa (<30%). A principal via de excreção dos metabolitos da zonisamida e do fármaco original é pela urina. A clearance renal da zonisamida não-metabolizada é relativamente baixa (aproximadamente 3,5 ml/min); sendo cerca de 15 - 30% da dose eliminada na forma não-metabolizada.

Linearidade / não linearidade A exposição à zonisamida aumenta com o tempo até se atingir o estado estacionário em aproximadamente 8 semanas. Para o mesmo nível de dose, indivíduos com um peso corporal total mais elevado parecem ter concentrações séricas em estado estacionário mais baixas, apesar de este efeito parecer ser relativamente modesto. A idade (≥ 12 anos) e o sexo, após ajuste para efeitos do peso corporal, não exercem qualquer efeito aparente na exposição à zonisamida em doentes epiléticos durante a dosagem em estado estacionário. Não há necessidade de ajuste da dose com nenhum dos medicamentos antiepiléticos, incluindo os indutores do CYP3A4.

Relação farmacocinética-farmacodinâmica

A zonisamida reduz a frequência média de convulsões de 28 dias e esta redução é proporcional (log-linear) à concentração média de zonisamida.

Grupos especiais de doentes 26-05-2023

A clearance renal de doses únicas de zonisamida foi positivamente correlacionada com a clearance de creatinina. A AUC plasmática da zonisamida aumentou 35% em indivíduos com clearance de creatinina < 20 ml/min (ver também secção 4.2.).

Doentes com compromisso da função hepática A farmacocinética da zonisamida em doentes com compromisso da função hepática não foi adequadamente estudada.

Idosos Não foi observada qualquer diferença clinicamente significativa na farmacocinética entre doentes jovens (com 21-40 anos de idade) e idosos (65-75 anos de idade).

Crianças e adolescentes (5-18 anos) Dados limitados indicam que a farmacocinética em crianças e adolescentes doseados até ao estado estacionário com 1, 7 ou 12 mg/kg dia, em doses divididas, é semelhante à observada em adultos, após ajuste dos dados para o peso corporal.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Resultados não observados em estudos clínicos, mas observadas no cão para níveis de exposição semelhantes aos clinicamente utilizados, consistiram em alterações hepáticas (aumento de tamanho, descoloração castanho-escura, aumento ligeiro no tamanho dos hepatócitos com corpos lamelares concêntricos no citoplasma e vacuolação citoplasmática) associadas a um metabolismo aumentado.

A zonisamida não demonstrou ser genotóxica nem possuir qualquer potencial carcinogénico.

A zonisamida provocou malformações no desenvolvimento de ratinhos, ratos e cães, e demonstrou ser embrioletal em macacos, quando administrada durante o período de organogénese com dosagens de zonisamida e níveis plasmáticos maternos semelhantes ou inferiores aos níveis terapêuticos humanos.

Num estudo de toxicidade oral de dose repetida em ratos jovens, com níveis de exposição similares aos observados em doentes pediátricos com a dose máxima recomendada, observaram-se diminuições do peso corporal e alterações da anatomia patológica renal e dos parâmetros da patologia clínica, assim como alterações comportamentais. As alterações da anatomia patológica renal e dos parâmetros da patologia clínica foram considerados relacionados com a inibição da anidrase carbónica pela zonisamida. Os efeitos com este nível de dose foram reversíveis durante o período de recuperação. Com um nível de dose mais elevado (2-3 vezes superior à exposição sistémica em comparação com a exposição terapêutica) os efeitos da anatomia patológica renal foram mais graves e apenas parcialmente reversíveis. A maior parte dos efeitos adversos observados em ratos jovens foram similares aos que foram observados nos estudos de toxicidade de dose repetida com zonisamida em ratos adultos, mas observaram-se gotas hialinas tubulares 26-05-2023

renais e hiperplasia transitória nos estudos com ratos jovens apenas. Com este nível de dose mais elevado, os ratos jovens revelaram uma redução nos parâmetros de crescimento, aprendizagem e de desenvolvimento. Estes efeitos foram considerados provavelmente relacionados com a diminuição do peso corporal e exageraram os efeitos farmacológicos de zonisamida com a dose máxima tolerada.

Observou-se uma redução do número de corpos lúteos e de locais de implantação em ratos com níveis de exposição equivalente com a dose terapêutica máxima em humanos; observaram-se ciclos de óvulos irregulares e um número reduzido de fetos vivos com níveis de exposição três vezes superior.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula: Celulose microcristalina Laurilsulfato de sódio Sílica coloidal hidratada Óleo vegetal hidrogenado tipo I

Invólucro da cápsula: Dióxido de titânio (E171) Gelatina Óxido de ferro negro (E172) [50mg] Óxido de ferro vermelho (E172) [100 mg]

Tinta de impressão: Shellac Propilenoglicol Solução forte de amónia Óxido de ferro negro Hidróxido de potássio

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

2 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

26-05-2023

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

25 mg: Zonisamida ratiopharm cápsulas estão acondicionadas em - blisters PVC/ACLAR/PVC – Alu - blisters PVC/PE/PVdC – Alu - blisters OPA/Al/PVC – Alu (alumínio – alumínio) de 7, 14, 28, 30, 56, 60 ou 100 cápsulas.

50 mg: Zonisamida ratiopharm cápsulas estão acondicionadas em - blisters PVC/ACLAR/PVC – Alu - blisters PVC/PE/PVdC – Alu - blisters OPA/Al/PVC – Alu (alumínio – alumínio) de 7, 14, 28, 30, 56, 60 ou 100 cápsulas.

100 mg: Zonisamida ratiopharm cápsulas estão acondicionadas em - blisters PVC/ACLAR/PVC – Alu - blisters PVC/PE/PVdC – Alu - blisters OPA/Al/PVC – Alu (alumínio – alumínio) de 7, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 98, 100 ou 196 (2 x 98 – embalagem múltipla) cápsulas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

ratiopharm - Comércio e Indústria de Produtos Farmacêuticos, Lda. Lagoas Park, Edifio 5-A, Piso 2 2740-245 Porto Salvo Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Nº de registo: 5668702 - 14 cápsulas, 25 mg, blisters Nº de registo: 5668710 - 28 cápsulas, 25 mg, blisters 26-05-2023

Nº de registo: 5668736- 28 cápsulas, 50 mg, blisters Nº de registo: 5668744 - 56 cápsulas, 50 mg, blisters Nº de registo: 5668660- 56 cápsulas, 100 mg, blisters Nº de registo: 5668652- 28 cápsulas, 100 mg, blisters Nº de registo: 5668678- 98 cápsulas, 100 mg, blisters

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO

DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorisação: 11 de Novembro de 2015

10. DATA DE REVISÃO DO TEXTO