Rivaroxabano Sandoz MG

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1. NOME DO MEDICAMENTO

Rivaroxabano Sandoz 20 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 20 mg de rivaroxabano. Excipientes com efeito conhecido Cada comprimido revestido por película contém 56,999 mg de lactose (na forma de monoidrato) e 0,720 mg de laca de alumínio de amarelo sunset (E 110). Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película. Comprimidos revestidos por película biconvexos, redondos, cor de laranja, com a marcação "20" numa das faces, com um diâmetro de 7 mm.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Adultos Prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes adultos com fibrilhação auricular não-valvular com um ou mais fatores de risco, tais como insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, idade ≥ 75 anos, diabetes mellitus, antecedentes de acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório. Tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolismo pulmonar (EP), e prevenção de TVP e EP recorrentes em adultos. (Ver secção 4.4 para doentes com EP hemodinamicamente instáveis). População pediátrica Tratamento do tromboembolismo venoso (TEV) e prevenção da recorrência de TEV em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos e com um peso superior a 50 kg após, pelo menos, 5 dias de tratamento anticoagulante parentérico inicial.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia Prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em adultos A dose recomendada, que é também a dose máxima recomendada, é de 20 mg uma vez por dia.

 $3529$'2(0  ,1)$50('  A terapêutica com rivaroxabano deve continuar durante um período prolongado, desde que o benefício da prevenção do acidente vascular cerebral e do embolismo sistémico supere o risco de hemorragia (ver secção 4.4). Se for esquecida uma dose, o doente deverá tomar rivaroxabano imediatamente e continuar no dia seguinte com a toma uma vez ao dia, como recomendado. Não deve ser tomada uma dose a dobrar no mesmo dia para compensar uma dose esquecida. Tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP e EP recorrentes em adultos A dose recomendada para o tratamento inicial da TVP ou EP agudas é de 15 mg duas vezes por dia durante as primeiras três semanas, seguida de 20 mg uma vez por dia para continuação do tratamento e prevenção da TVP e EP recorrentes. Deve considerar-se uma terapêutica de curta duração (pelo menos 3 meses) em doentes com TVP ou EP provocados por fatores de riscos major e transitórios (ex.: grande cirurgia ou trauma recentes). Deve considerar-se uma maior duração da terapêutica em doentes com TVP ou EP provocados, não relacionados com fatores de risco major e transitórios, TVP ou EP não provocados ou antecedentes de TVP ou EP recorrente. Quando há indicação para a extensão da prevenção da TVP e EP recorrentes (depois de se completar, pelo menos, 6 meses de terapêutica para a TVP ou EP), a dose recomendada é de 10 mg uma vez por dia. Em doentes nos quais o risco de TVP ou EP recorrente é considerado elevado, tal como naqueles com comorbilidades complicadas, ou que desenvolveram TVP ou EP recorrente durante a extensão da prevenção com rivaroxabano 10 mg uma vez por dia, deve considerar-se uma dose de rivaroxabano 20 mg, uma vez por dia. A duração da terapêutica e a seleção da dose devem ser individualizadas após cuidadosa avaliação do benefício do tratamento em relação ao risco de hemorragia (ver secção 4.4). Período de tempo Esquema Dose total diária posológico Tratamento e Dia 1-21 15 mg duas vezes 30 mg prevenção de TVP por dia e EP recorrentes Dia 22 e seguintes 20 mg uma vez 20 mg por dia Prevenção de TVP Depois de se 10 mg uma vez 10 mg ou e EP recorrentes completar, pelo por dia ou 20 mg 20 mg menos, 6 meses de uma vez por dia terapêutica para a TVP ou EP Se for esquecida uma dose durante a fase de tratamento de 15 mg duas vezes por dia (dia 1 - 21), o doente deve tomar imediatamente rivaroxabano para assegurar a toma de 30 mg de rivaroxabano por dia. Neste caso, podem tomar-se dois comprimidos de 15 mg ao mesmo tempo. O doente deve continuar a toma diária e regular de 15 mg duas vezes por dia no dia seguinte, conforme recomendado.

 $3529$'2(0  ,1)$50('  Se for esquecida uma dose, durante a fase de tratamento de uma toma diária, o doente deve tomar imediatamente rivaroxabano e continuar no dia seguinte com a toma diária, conforme recomendado. Não deve ser tomada uma dose a dobrar no mesmo dia para compensar uma dose esquecida. Tratamento do TEV e prevenção da recorrência de TEV em crianças e adolescentes O tratamento com rivaroxabano em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos deve ser iniciado após, pelo menos, 5 dias de tratamento anticoagulante parentérico inicial (ver secção 5.1). A dose para crianças e adolescentes é calculada com base no peso corporal. Peso corporal igual ou superior a 50 kg: recomenda-se uma dose de 20 mg de rivaroxabano uma vez por dia. Esta é a dose máxima diária. Peso corporal entre 30 kg e 50 kg: recomenda-se uma dose de 15 mg de rivaroxabano uma vez por dia. Esta é a dose máxima diária. Para doentes com peso corporal inferior a 30 kg, consultar o Resumo das Características do Medicamento de rivaroxabano granulado para suspensão oral. O peso da criança deve ser monitorizado e a dose deve ser revista regularmente. Isto serve para assegurar que se mantém uma dose terapêutica. Os ajustes da dose devem ser apenas feitos com base nas alterações no peso corporal. O tratamento deve continuar durante, pelo menos, 3 meses em crianças e adolescentes. O tratamento pode ser prolongado até 12 meses quando clinicamente necessário. Não existem dados disponíveis em crianças para apoiar uma redução da dose após seis meses de tratamento. Deve avaliar-se o benefício-risco da terapêutica continuada após 3 meses numa base individual, tendo em conta o risco de trombose recorrente versus o potencial risco de hemorragia. Se houver esquecimento de uma dose, a dose esquecida deve ser tomada assim que possível uma vez detetada, mas apenas no mesmo dia. Se isto não for possível, o doente deve esquecer a dose e continuar com a dose seguinte, conforme prescrito. O doente não deve tomar duas doses para compensar uma dose que se esqueceu de tomar. Passagem de Antagonistas da Vitamina K (AVK) para rivaroxabano Prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico: O tratamento com AVK deve ser interrompido e a terapêutica com rivaroxabano deve ser iniciada quando o International Normalised Ratio (INR) for ≤ 3,0. Tratamento da TVP, EP e na prevenção da recorrência em adultos e tratamento do TEV e prevenção da recorrência em doentes pediátricos: O tratamento com AVK deve ser interrompido e a terapêutica com rivaroxabano deve ser iniciada quando o INR for ≤ 2,5. Durante a passagem de doentes de AVK para rivaroxabano, os valores do INR estarão falsamente elevados após a toma de rivaroxabano. O INR não é uma medida válida para determinar a atividade anticoagulante de rivaroxabano e, portanto, não deve ser utilizada (ver secção 4.5). Passagem de rivaroxabano para Antagonistas da Vitamina K (AVK) Existe um potencial de anticoagulação inadequado durante a transição de rivaroxabano para AVK. Deve ser assegurada uma anticoagulação contínua adequada durante a transição para um anticoagulante alternativo. Deve notar-se

 $3529$'2(0  ,1)$50('  que o rivaroxabano pode contribuir para um INR elevado. Em doentes que passam de rivaroxabano para um AVK, o AVK deve ser administrado simultaneamente até o INR ser ≥ 2,0. Durante os dois primeiros dias do período de passagem, deve utilizar-se a dose inicial padrão do AVK, seguida de uma dose do AVK, com base nas determinações do INR. Enquanto os doentes estiverem a tomar simultaneamente rivaroxabano e AVK, o INR não deve ser determinado antes das 24 horas após a dose prévia de rivaroxabano e antes da dose seguinte. Assim que rivaroxabano for interrompido, a determinação do INR pode ser efetuada com fiabilidade, pelo menos 24 horas após a última dose (ver secções 4.5 e 5.2). Doentes pediátricos: As crianças que passam de Rivaroxabano Sandoz para AVK têm de continuar com Rivaroxabano Sandoz durante 48 horas após a primeira dose de AVK. Após 2 dias de coadministração, deve efetuar-se a determinação do INR antes da dose seguinte de Rivaroxabano Sandoz programada. Aconselha-se que se continue com a coadministração de Rivaroxabano Sandoz e AVK até o INR ser ≥ 2,0. Assim que rivaroxabano for interrompido, a determinação do INR pode ser efetuada com fiabilidade 24 horas após a última dose (ver acima e secção 4.5). Passagem de anticoagulantes parentéricos para rivaroxabano Em doentes adultos e pediátricos atualmente a serem tratados com um anticoagulante parentérico, interromper o anticoagulante parentérico e iniciar rivaroxabano 0 a 2 horas antes da hora prevista para a administração seguinte do medicamento parentérico (por exemplo, heparinas de baixo peso molecular) ou na altura da interrupção de um medicamento parentérico em administração contínua (por exemplo, heparina não fracionada intravenosa). Passagem de rivaroxabano para anticoagulantes parentéricos Interromper o rivaroxabano e administrar a primeira dose do anticoagulante parentérico na altura em que deve ser tomada a dose seguinte de rivaroxabano. Populações especiais Adultos com Compromisso Renal Dados clínicos limitados em doentes com compromisso renal grave (taxa de depuração da creatinina 15 - 29 ml/min) indicam que as concentrações plasmáticas de rivaroxabano estão significativamente aumentadas. Assim, rivaroxabano deve ser utilizado com precaução nestes doentes. Não é recomendada a utilização em doentes com taxa de depuração da creatinina < 15 ml/min (ver secções 4.4 e 5.2). Em doentes com compromisso renal moderado (taxa de depuração da creatinina de 30 - 49 ml/min) ou grave (taxa de depuração da creatinina de 15 - 29 ml/min) aplicam-se as seguintes recomendações posológicas: Na prevenção do acidente vascular cerebral e do embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não-valvular, a dose recomendada é de 15 mg uma vez por dia (ver secção 5.2). No tratamento da TVP, tratamento do EP e prevenção da TVP e EP recorrente: os doentes devem ser tratados com 15 mg duas vezes por dia durante as primeiras 3 semanas. Posteriormente, quando a dose recomendada é de 20 mg uma vez por dia, deve considerar-se uma redução da dose de 20 mg uma vez por dia para 15 mg uma vez por dia se o risco avaliado de hemorragia do doente se sobrepõe ao risco de TVP e EP recorrente. A recomendação para utilização de 15 mg tem por base modelos farmacocinéticos, não tendo sido estudada neste contexto clínico (ver secções 4.4,

5.1. e 5.2).

 $3529$'2(0  ,1)$50('  Quando a dose recomendada é de 10 mg uma vez por dia, não é necessário ajuste posológico da dose recomendada. Não é necessário ajuste posológico em doentes com compromisso renal ligeiro (taxa de depuração de creatinina 50- 80 ml/min) (ver secção 5.2). População pediátrica Crianças e adolescentes com compromisso renal ligeiro (taxa de filtração glomerular entre 50 - ≤ 80 ml/min/1,73 m2): não é necessário qualquer ajuste posológico, com base nos dados obtidos em adultos e em dados limitados obtidos em doentes pediátricos (ver secção 5.2). Crianças e adolescentes com compromisso renal moderado ou grave (taxa de filtração glomerular < 50 ml/min/1,73 m2): Rivaroxabano Sandoz não é recomendado dado não existirem dados clínicos disponíveis (ver secção 4.4). Compromisso hepático Rivaroxabano está contraindicado em doentes com doença hepática associada a coagulopatia e risco de hemorragia clinicamente relevante incluindo doentes com cirrose com Child Pugh B e C (ver secções 4.3 e 5.2). Não estão disponíveis dados clínicos em crianças com compromisso hepático. População idosa Não é necessário ajuste posológico (ver secção 5.2). Peso corporal Não é necessário qualquer ajuste posológico para adultos (ver secção 5.2). Nos doentes pediátricos, a dose é determinada com base no peso corporal. Sexo Não é necessário ajuste posológico (ver secção 5.2). Doentes submetidos a cardioversão A administração de rivaroxabano pode ser iniciada ou continuada em doentes que possam necessitar de cardioversão. Na cardioversão orientada por ecocardiograma transesofágico (ETE), em doentes não tratados anteriormente com anticoagulantes, o tratamento com rivaroxabano deve ser iniciado pelo menos 4 horas antes da cardioversão para assegurar uma anticoagulação adequada (ver secções 5.1 e 5.2). Para todos os doentes, é necessário confirmar que o doente tomou rivaroxabano conforme prescrito, antes da cardioversão. As decisões sobre o início e a duração do tratamento devem ter em consideração as orientações estabelecidas para o tratamento anticoagulante em doentes submetidos a cardioversão. Doentes com fibrilhação auricular não-valvular submetidos a ICP (intervenção coronária percutânea) com colocação de stent Existe uma experiência limitada da dose reduzida de rivaroxabano 15 mg uma vez por dia (ou rivaroxabano 10 mg uma vez por dia em doentes com compromisso renal moderado [taxa de depuração da creatinina 30 - 49 ml/min]) em adição a um inibidor P2Y12 por um período máximo de 12 meses em doentes com fibrilação auricular não-valvular que requerem anticoagulação oral e que são submetidos a ICP com colocação de stent (ver secções 4.4 e 5.1). População pediátrica

 $3529$'2(0  ,1)$50('  A segurança e eficácia de Rivaroxabano Sandoz em crianças dos 0 a <18 anos de idade não foram estabelecidas na indicação da prevenção do acidente vascular cerebral e embolismo sistémico, em doentes com fibrilhação auricular não valvular. Não existem dados disponíveis. Por conseguinte, não é recomendado para utilização em crianças com idade inferior à de 18 anos em indicações que não o tratamento do TEV e na prevenção da recorrência de TEV. Modo de administração Adultos Via oral. Os comprimidos devem ser tomados com alimentos (ver secção 5.2). Trituração de comprimidos Em doentes incapazes de engolir comprimidos inteiros, o comprimido de rivaroxabano pode ser esmagado e misturado com água ou puré de maçã imediatamente antes da utilização e administrado por via oral. Após a administração de rivaroxabano 15 mg ou 20 mg comprimidos revestidos por película esmagados, a dose deve ser imediatamente seguida por alimentos. O comprimido esmagado pode também ser administrado através de sondas gástricas (ver secções 5.2 e 6.6). Crianças e adolescentes com peso superior a 50 kg Para uso oral. O doente deve ser aconselhado a engolir o comprimido com um líquido. O comprimido deve também ser tomado com alimentos (ver secção 5.2). Os comprimidos devem ser tomados com um intervalo de, aproximadamente, 24 horas. Caso o doente cuspa ou vomite a dose imediatamente no período de 30 minutos após ter recebido a dose, deverá administrar-se uma nova dose. Contudo, se o doente vomitar decorridos mais de 30 minutos após a dose, a dose não deverá ser readministrada e a dose seguinte deverá ser tomada conforme programado. O comprimido não deve ser dividido numa tentativa de se obter uma fração de uma dose do comprimido. Trituração de comprimidos Nos doentes que não são capazes de engolir os comprimidos inteiros, deverá utilizar-se Rivaroxabano Sandoz granulado para suspensão oral. Se a suspensão oral não estiver imediatamente disponível quando se prescrevem doses de 15 mg ou 20 mg de rivaroxabano, estas podem ser obtidas esmagando-se o comprimido de 15 mg ou 20 mg e misturando-o com água ou com puré de maçã imediatamente antes de utilizar e administrar por via oral. O comprimido esmagado poderá ser administrado através de uma sonda nasogástrica ou de uma sonda de alimentação gástrica (ver secções 5.2 e 6.6).

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. Hemorragia ativa clinicamente significativa.

 $3529$'2(0  ,1)$50('  Lesões ou condições, se consideradas como apresentando um fator de risco significativo para hemorragia major. Estas podem incluir úlceras gastrointestinais atuais ou recentes, presença de neoplasias malignas com risco elevado de hemorragia, lesão cerebral ou espinal recente, cirurgia cerebral, espinal ou oftalmológica recente, hemorragia intracraniana recente, varizes esofágicas conhecidas ou suspeitas, malformações arteriovenosas, aneurismas vasculares ou anomalias vasculares intraespinais ou intracerebrais major. Tratamento concomitante com qualquer outro anticoagulante, por exemplo, heparina não fracionada (HNF), heparinas de baixo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados da heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orais (varfarina, dabigatrano etexilato, apixabano, etc.), exceto em caso de circunstâncias específicas de alteração da terapêutica anticoagulante (ver secção

4.2. ou quando a HNF for administrada em doses necessárias para manter um

cateter central venoso ou arterial aberto (ver secção 4.5). Doença hepática associada a coagulopatia e risco de hemorragia clinicamente relevante incluindo doentes com cirrose com Child Pugh B e C (ver secção 5.2). Gravidez e amamentação (ver secção 4.6).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Recomenda-se vigilância clínica, de acordo com as práticas de anticoagulação, durante todo o período de tratamento Risco hemorrágico Tal como com outros anticoagulantes, os doentes a tomar rivaroxabano devem ser cuidadosamente observados quanto a sinais de hemorragia. É recomendado que seja utilizado com precaução em situações com risco hemorrágico aumentado. A administração de rivaroxabano deverá ser interrompida caso ocorra hemorragia grave (ver secção 4.9). Nos estudos clínicos, foram observadas com maior frequência hemorragias das mucosas (ex.:, epistaxe, hemorragia gengival, gastrointestinal, geniturinária incluindo hemorragia vaginal anormal ou menstrual aumentada) e anemia durante o tratamento prolongado com rivaroxabano, comparativamente ao tratamento com AVK. Assim, para além de uma vigilância clínica adequada, testes laboratoriais de hemoglobina/hematócrito podem ser uma mais-valia para detetar hemorragias ocultas e quantificar a relevância clínica de uma hemorragia óbvia, quando considerado necessário. Vários subgrupos de doentes, como abaixo detalhado, apresentam um risco aumentado de hemorragia. Estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a sinais e sintomas de complicações hemorrágicas e anemia após o início do tratamento (ver secção 4.8). Qualquer diminuição inexplicável da hemoglobina ou da tensão arterial deve levar à investigação de um local hemorrágico. Embora o tratamento com rivaroxabano não necessite de monitorização de rotina da exposição, a medição dos níveis de rivaroxabano pelo teste quantitativo calibrado anti-fator Xa pode ser útil em situações excecionais em que o conhecimento da exposição ao rivaroxabano pode ajudar a fundamentar decisões

 $3529$'2(0  ,1)$50('  clínicas, por exemplo, sobredosagem e cirurgia de emergência (ver secções 5.1 e 5.2). População pediátrica Existem dados limitados em crianças com trombose dos seios e veias cerebrais que tem infeção do SNC (ver secção 5.1). O risco de hemorragia deve ser cuidadosamente avaliado antes e durante o tratamento com rivaroxabano. Compromisso renal Em doentes adultos com compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min), os níveis plasmáticos de rivaroxabano podem aumentar significativamente (em média 1,6 vezes), o que pode originar um aumento do risco de hemorragia. O rivaroxabano deve ser utilizado com precaução em doentes com uma taxa de depuração de creatinina de 15 - 29 ml/min. Não é recomendada a utilização em doentes com depuração da creatinina < 15 ml/min (ver secções 4.2 e 5.2). O rivaroxabano deve ser usado com precaução em doentes com compromisso renal tratados concomitantemente com outros medicamentos que aumentam as concentrações plasmáticas de rivaroxabano (ver secção 4.5). O rivaroxabano não é recomendado em crianças e adolescentes com compromisso renal moderado ou grave (taxa de filtração glomerular < 50 ml/min/1,73 m2), dado não existirem dados clínicos disponíveis. Interação com outros medicamentos A utilização de rivaroxabano não é recomendada em doentes a receber tratamento sistémico concomitante com antimicóticos azólicos (tais como cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) ou inibidores da protease do VIH (por exemplo, ritonavir). Estas substâncias ativas são inibidores potentes do CYP3A4 e da glicoproteína P (gp-P) e, consequentemente, podem aumentar as concentrações plasmáticas de rivaroxabano até um grau clinicamente relevante (em média 2,6 vezes) que pode originar um risco aumentado de hemorragia. Não existem dados clínicos disponíveis em crianças às quais são administradas tratamento sistémico concomitante com inibidores potentes da CYP 3A4 e da gp-P (ver secção 4.5). Deve tomar-se precaução se os doentes são concomitantemente tratados com medicamentos que afetem a hemóstase tais como medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), ácido acetilsalicílico (AAS) e inibidores da agregação plaquetária ou inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) e inibidores da recaptação da serotonina e norepinefrina (IRSN). Deve ser considerado um tratamento profilático adequado para doentes com risco de doença ulcerosa gastrointestinal (ver secção 4.5). Outros fatores de risco hemorrágico Tal como outros antitrombóticos, rivaroxabano não é recomendado em doentes com risco aumentado de hemorragia, tais como: doenças hemorrágicas congénitas ou adquiridas hipertensão arterial grave não controlada outras doenças gastrointestinais sem ulceração ativa que podem potenciar o aparecimento de complicações hemorrágicas (por exemplo, doença inflamatória do intestino, esofagite, gastrite e doença de refluxo gastroesofágico) retinopatia vascular bronquiectasias ou antecedentes de hemorragia pulmonar Doentes com cancro

 $3529$'2(0  ,1)$50('  Doentes com doença maligna podem, simultaneamente, apresentar maior risco de hemorragia e trombose. Em doentes com cancro ativo, deve ser ponderado o benefício individual do tratamento antitrombótico em relação ao risco de hemorragia dependendo da localização do tumor, terapêutica antineoplásica e estadio da doença. Os tumores localizados no trato gastrointestinal ou geniturinário têm sido associados a um risco aumentado de hemorragia durante a terapêutica com rivaroxabano. A utilização de rivaroxabano está contraindicada em doentes com neoplasias malignas com elevado risco de hemorragia (ver secção 4.3). Doentes com válvulas prostéticas O rivaroxabano não deve ser utilizado como tromboprofilaxia em doentes submetidos recentemente a uma substituição percutânea da válvula aórtica (TAVR). A segurança e a eficácia de rivaroxabano em doentes com válvulas cardíacas protésicas não foram estudadas; consequentemente, não existem dados que suportem que rivaroxabano assegura a anticoagulação adequada nesta população de doentes. O tratamento com rivaroxabano não é recomendado nestes doentes. Doentes com síndrome antifosfolipídica Os anticoagulantes orais de ação direta (ACOaD) incluindo o rivaroxabano não são recomendados em doentes com antecedentes de trombose diagnosticados com síndrome antifosfolipídica. O tratamento com ACOaD pode estar associado a um aumento das taxas de acontecimentos trombóticos recorrentes em comparação com a terapêutica com antagonistas da vitamina K em especial para os doentes triplo-positivos (para a presença dos anticorpos anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina e anticorpos anti– beta 2 glicoproteína I). Doentes com fibrilhação auricular não-valvular submetidos a ICP com colocação de stent Os dados clínicos estão disponíveis a partir de um estudo intervencional com o objetivo primário de avaliar a segurança em doentes com fibrilhação auricular não- valvular submetidos a uma ICP com colocação de stent. Os dados sobre a eficácia nesta população são limitados (ver secções 4.2 e 5.1). Não há dados disponíveis para estes doentes com antecedentes de acidente vascular cerebral/ataque isquémico transitório (AIT). Doentes com EP hemodinamicamente instáveis ou doentes que necessitam de trombólise ou embolectomia pulmonar O rivaroxabano não é recomendado como alternativa à heparina não fracionada em doentes com embolia pulmonar que estejam hemodinamicamente instáveis ou possam ser sujeitos a trombólise ou embolectomia pulmonar uma vez que a segurança e eficácia do rivaroxabano nestas situações clínicas não foram estabelecidas. Anestesia ou punção espinal/epidural Quando é utilizada anestesia neuroaxial (anestesia espinal/epidural) ou punção espinal/epidural, os doentes tratados com fármacos antitrombóticos para prevenção de complicações tromboembólicas, estão em risco de desenvolver hematomas epidurais ou espinais que podem resultar em paralisia prolongada ou permanente. O risco destes acontecimentos pode ser aumentado com a utilização de cateter intravenoso epidural no pós-operatório ou com a utilização concomitante de medicamentos que afetem a hemóstase. O risco também pode ser aumentado pela punção epidural ou espinal, traumática ou repetida. Os doentes devem ser monitorizados frequentemente quanto a sinais e sintomas de compromisso

 $3529$'2(0  ,1)$50('  neurológico (por exemplo, dormência ou fraqueza das pernas, disfunção da bexiga ou intestino). Se for detetado compromisso neurológico, é necessário diagnóstico e tratamento urgentes. Antes de uma intervenção neuroaxial, o médico deverá avaliar o potencial benefício versus o risco nos doentes com terapêutica anticoagulante ou nos doentes que irão fazer tratamento com anticoagulantes para tromboprofilaxia. Nestas situações, não existe experiência clínica com a utilização de 20 mg de rivaroxabano. Para reduzir o risco potencial de hemorragia associado com a utilização concomitante de rivaroxabano e anestesia neuraxial (epidural/espinal) ou punção epidural, considerar o perfil farmacocinético do rivaroxabano. A colocação ou remoção de um cateter epidural ou punção lombar é melhor realizada quando se estima que o efeito anticoagulante do rivaroxabano é baixo. Contudo, o momento exato para atingir um efeito anticoagulante suficientemente baixo em cada doente, não é conhecido e deve ser ponderado em relação à urgência de um procedimento de diagnóstico. Para a remoção do cateter epidural e tendo por base as características farmacocinéticas gerais devem ter decorrido pelo menos 2x a semivida, isto é, pelo menos 18 horas em doentes adultos jovens e 26 horas em doentes idosos, após a última administração de rivaroxabano (ver secção 5.2). Após a remoção do cateter, devem decorrer pelo menos 6 horas antes de ser administrada a dose seguinte de rivaroxabano. Se ocorrer punção traumática, a administração do rivaroxabano deve ser adiada por 24 horas. Não existem dados disponíveis sobre a altura em que se deve colocar ou remover o cateter neuroaxial em crianças enquanto estas estiverem a receber Rivaroxabano Sandoz. Nestes casos, descontinuar o rivaroxabano e considerar um anticoagulante parentérico de curta duração de ação. Recomendações posológicas antes e depois de procedimentos invasivos e intervenções cirúrgicas Caso seja necessário um procedimento invasivo ou uma intervenção cirúrgica, rivaroxabano 20 mg deve ser interrompido pelo menos 24 horas antes da intervenção, se possível, e de acordo com o critério clínico do médico. Se o procedimento não puder ser adiado, o risco acrescido de hemorragia deve ser avaliado em relação à urgência da intervenção. O rivaroxabano deve ser reiniciado logo que possível após o procedimento invasivo ou a intervenção cirúrgica, desde que a situação clínica o permita e a hemóstase adequada tenha sido estabelecida conforme determinado pelo médico assistente (ver secção 5.2). População idosa A idade avançada pode aumentar o risco de hemorragia (ver secção 5.2). Reações dermatológicas Foram notificadas reações cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens- Johnson/necrólise epidérmica tóxica e síndrome de DRESS, durante a vigilância pós-comercialização, associadas à utilização de rivaroxabano (ver secção 4.8). Os doentes parecem apresentar um maior risco para estas reações no início da terapêutica: o início da reação ocorre na maioria dos casos nas primeiras semanas de tratamento. O rivaroxabano deve ser interrompido na primeira manifestação de uma erupção cutânea grave (por exemplo, disseminação intensa e/ou formação de bolhas) ou qualquer outro sinal de hipersensibilidade em associação com lesões da mucosa.

 $3529$'2(0  ,1)$50('  Informação sobre excipientes Rivaroxabano Sandoz contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose- galactose não devem tomar este medicamento. Rivaroxabano Sandoz contém laca de alumínio de amarelo sunset FCF (E 110). Este componente pode causar reações alérgicas. Rivaroxabano Sandoz contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por unidade de dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

A extensão das interações na população pediátrica não é conhecida. Os dados de interação mencionados abaixo obtidos em adultos e as advertências na secção 4.4 devem ser tidos em consideração na população pediátrica. Inibidores da CYP3A4 e da gp-P A coadministração de rivaroxabano com cetoconazol (400 mg uma vez ao dia) ou ritonavir (600 mg duas vezes ao dia) levou a um aumento de 2,6 vezes / 2,5 vezes da média da AUC do rivaroxabano e um aumento de 1,7 vezes / 1,6 vezes da média da Cmax do rivaroxabano, com aumentos significativos nos efeitos farmacodinâmicos o que pode originar um risco aumentado de hemorragia. Assim, a utilização de rivaroxabano não é recomendada em doentes submetidos a tratamento sistémico concomitante com antimicóticos azólicos tais como cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol ou inibidores da protease do VIH. Estas substâncias ativas são potentes inibidores do CYP3A4 e da gp-P (ver secção 4.4). É expectável que substâncias ativas que inibam fortemente apenas uma das vias de eliminação de rivaroxabano, quer o CYP3A4 quer a gp-P, aumentem em menor grau as concentrações plasmáticas de rivaroxabano. A claritromicina (500 mg duas vezes ao dia), por exemplo, considerada como um potente inibidor do CYP3A4 e um inibidor moderado da gp-P, originou um aumento de 1,5 vezes da média da AUC do rivaroxabano e um aumento de 1,4 vezes na Cmax. É provável que a interação com a claritromicina não seja clinicamente relevante na maioria dos doentes, mas pode ser potencialmente significativa em doentes de alto risco. (Para doentes com compromisso renal: ver secção 4.4). A eritromicina (500 mg três vezes ao dia), que inibe moderadamente o CYP3A4 e a gp-P, originou um aumento de 1,3 vezes da média da AUC e da Cmax do rivaroxabano. É provável que a interação com a eritromicina não seja clinicamente relevante na maioria dos doentes, mas pode ser potencialmente significativa em doentes de alto risco. A eritromicina (500 mg três vezes ao dia) originou um aumento de 1,8 vezes da média da AUC e de 1,6 vezes da Cmax do rivaroxabano em indivíduos com compromisso renal ligeiro quando comparados com indivíduos com função renal normal. Em indivíduos com compromisso renal moderado, a eritromicina originou um aumento de 2,0 vezes da média da AUC do rivaroxabano e de 1,6 vezes na Cmax quando comparados com indivíduos com função renal normal. O efeito da eritromicina é aditivo ao do compromisso renal (ver secção 4.4).

 $3529$'2(0  ,1)$50('  O fluconazol (400 mg uma vez por dia) considerado como um inibidor moderado da CYP3A4, originou um aumento de 1,4 vezes da AUC média do rivaroxabano e um aumento de 1,3 vezes da Cmax média. É provável que esta interação com o fluconazol não seja clinicamente relevante na maioria dos doentes, mas pode ser potencialmente significativa em doentes de alto risco. (Para doentes com compromisso renal: ver secção 4.4). Face aos dados clínicos disponíveis com dronedarona serem limitados, a coadministração com rivaroxabano deve ser evitada. Anticoagulantes Após administração combinada de enoxaparina (dose única de 40 mg) com rivaroxabano (dose única de 10 mg) foi observado um efeito aditivo na atividade do anti-fator Xa, sem quaisquer efeitos adicionais sobre os testes de coagulação (TP, aPTT). A enoxaparina não afetou as propriedades farmacocinéticas do rivaroxabano. Devido ao risco aumentado de hemorragia, deve ter-se precaução se os doentes são tratados concomitantemente com quaisquer outros anticoagulantes (ver secções 4.3 e 4.4). AINEs/ inibidores da agregação plaquetária Não foi observado qualquer prolongamento clinicamente relevante do tempo de hemorragia, após a administração concomitante de rivaroxabano (15 mg) e de 500 mg de naproxeno. Contudo, poderão existir indivíduos com uma resposta farmacodinâmica mais pronunciada. Não foram observadas interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas clinicamente significativas quando rivaroxabano foi coadministrado com 500 mg de ácido acetilsalicílico. O clopidogrel (dose de carga de 300 mg, seguida da dose de manutenção de 75 mg) não revelou uma interação farmacocinética com rivaroxabano (15 mg), mas foi observado um aumento relevante no tempo de hemorragia num subgrupo de doentes não correlacionado com a agregação plaquetária, nem com os níveis de P- selectina ou dos recetores GPIIb/IIIa. Deve ter-se precaução nos doentes tratados concomitantemente com AINEs (incluindo ácido acetilsalicílico) e inibidores da agregação plaquetária, porque estes medicamentos aumentam, tipicamente, o risco de hemorragia (ver secção 4.4). ISRS/ ISRSN Tal como com outros anticoagulantes, poderá existir a possibilidade de os doentes apresentarem um maior risco de hemorragia em caso de utilização concomitante com ISRS ou ISRN, devido ao seu efeito relatado sobre as plaquetas. Quando utilizados concomitantemente no programa clínico do rivaroxabano, observaram-se taxas numericamente superiores de hemorragias major ou não major clinicamente relevantes em todos os grupos de tratamento. Varfarina A passagem de doentes da varfarina, um antagonista da vitamina K (INR 2,0 a 3,0) para rivaroxabano (20 mg) ou de rivaroxabano (20 mg) para varfarina (INR 2,0 a 3,0) aumentou o tempo de protrombina/INR (Neoplastin) de forma mais do que aditiva (podem observar-se valores individuais do INR até 12), enquanto que os efeitos sobre o aPTT, a inibição da atividade do fator Xa e o potencial da trombina endógena foram aditivos.

 $3529$'2(0  ,1)$50('  Se se desejar testar os efeitos farmacodinâmicos do rivaroxabano durante o período de passagem, podem utilizar-se a atividade anti-fator Xa, PiCT e Heptest dado que estes testes não foram afetados pela varfarina. No quarto dia após a última dose de varfarina, todos os testes (incluindo TP, aPTT, inibição da atividade do fator Xa e PTE) refletiram apenas o efeito do rivaroxabano. Se se desejar testar os efeitos farmacodinâmicos da varfarina durante o período de passagem, pode utilizar-se a determinação do INR na Cmin do rivaroxabano (24 horas após a toma anterior de rivaroxabano) uma vez que este teste é minimamente afetado pelo rivaroxabano neste ponto. Não se observaram interações farmacocinéticas entre a varfarina e o rivaroxabano. Indutores do CYP3A4 A coadministração de rivaroxabano com rifampicina, um indutor potente do CYP3A4, originou uma diminuição aproximada de 50% da média da AUC do rivaroxabano, com diminuições paralelas nos seus efeitos farmacodinâmicos. A utilização concomitante de rivaroxabano com outros indutores potentes da CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou hipericão (Hypericum perforatum)) podem também conduzir a uma redução das concentrações plasmáticas de rivaroxabano. Consequentemente, a administração concomitante de indutores potentes do CYP3A4 deve ser evitada a menos que o doente seja observado cuidadosamente quanto a sinais e sintomas de trombose. Outras terapêuticas concomitantes Não foram observadas interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas clinicamente relevantes quando o rivaroxabano foi coadministrado com midazolam (substrato do CYP3A4), digoxina (substrato da gp-P), atorvastatina (substrato do CYP3A4 e da gp-P) ou omeprazol (inibidor da bomba de protões). O rivaroxabano não inibe nem induz nenhuma isoforma importante do CYP, como o CYP3A4. Parâmetros laboratoriais Os parâmetros de coagulação (por exemplo, TP, aPTT, HepTest) são afetados conforme esperado pelo modo de ação do rivaroxabano (ver secção 5.1).

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez A segurança e eficácia de rivaroxabano em mulheres grávidas não foram estabelecidas. Os estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Devido à potencial toxicidade reprodutiva, ao risco intrínseco de hemorragia e à evidência de que o rivaroxabano atravessa a placenta, rivaroxabano é contraindicado durante a gravidez (ver secção 4.3). As mulheres em idade fértil devem evitar engravidar durante o tratamento com rivaroxabano. Amamentação A segurança e eficácia de rivaroxabano em mulheres a amamentar não foram estabelecidas. Os dados obtidos em animais indicam que rivaroxabano é excretado no leite. Deste modo, rivaroxabano é contraindicado durante a amamentação (ver secção 4.3). É necessária uma decisão quanto à interrupção da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica. Fertilidade

 $3529$'2(0  ,1)$50('  Não foram realizados estudos específicos com rivaroxabano para avaliar os efeitos sobre a fertilidade no ser humano. Não se observaram quaisquer efeitos num estudo de fertilidade masculina e feminina realizado em ratos (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de rivaroxabano sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. Foram notificadas reações adversas como síncope (frequência: pouco frequentes) e tonturas (frequência: frequentes) (ver secção 4.8). Doentes que apresentem estas reações adversas não devem conduzir ou utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança A segurança do rivaroxabano foi avaliada em treze estudos de referência de fase III (ver Tabela 1). Globalmente, foram expostos ao rivaroxabano 69.608 doentes adultos em dezanove estudos de fase III e 488 doentes pediátricos em dois estudos de fase II e dois estudos de fase III. Tabela 1: Número de doentes estudados, dose diária total e duração máxima do tratamento em estudos de fase III em doentes adultos e pediátricos Indicação Número Dose total Duração de diária máxima do doentes* tratamento Prevenção do tromboembolismo 6.097 10 mg 39 dias venoso (TEV) em doentes adultos submetidos a artroplastia eletiva da anca ou joelho Prevenção do TEV em doentes 3.997 10 mg 39 dias não cirúrgicos Tratamento de trombose venosa 6.790 Dia 1-21: 30 21 meses profunda (TVP), embolia mg pulmonar (EP) e prevenção da Dia 22 e recorrência seguintes: 20 mg Depois de pelo menos 6 meses: 10 mg ou 20 mg Tratamento do TEV e prevenção 329 Dose ajustada 12 meses da recorrência de TEV em em função do recém-nascidos de termo e em peso corporal crianças com menos de 18 anos de modo a se de idade após o início do atingir uma tratamento anticoagulante exposição padrão semelhante à observada em adultos tratados para

 $3529$'2(0  ,1)$50('  TVP com 20 mg de rivaroxabano uma vez por dia Prevenção de acidente vascular 7.750 20 mg 41 meses cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular Prevenção de acontecimentos 10.225 5 mg ou 10 mg, 31 meses aterotrombóticos em doentes respetivamente após uma síndrome coronária , aguda (SCA) coadministrado s com AAS ou AAS mais clopidogrel ou ticlopidina Prevenção de acontecimentos 18.244 5 mg 47 meses aterotrombóticos em doentes coadministrado com DAC/DAP s com AAS ou 10 mg isoladamente 3.256** 5 mg 42 meses coadministrado s com AAS *Doentes expostos a pelo menos uma dose de rivaroxabano ** Do estudo VOYAGER PAD As reações adversas notificadas com maior frequência em doentes aos quais foi administrado rivaroxabano foram hemorragias (ver secção 4.4 e “Descrição das reações adversas selecionadas” abaixo) (Tabela 2). As hemorragias notificadas com maior frequência foram epistaxe (4,5%) e hemorragia do trato gastrointestinal (3,8%). Tabela 2: Taxas de acontecimentos hemorrágicos* e anemia em doentes expostos ao rivaroxabano nos estudos de fase III em doentes adultos e pediátricos concluídos Indicação Qualquer hemorragia Anemia Prevenção do 6,8% dos doentes 5,9% dos doentes tromboembolismo venoso (TEV) em doentes adultos submetidos a artroplastia eletiva da anca ou joelho Prevenção do TEV em 12,6% dos doentes 2,1% dos doentes doentes com patologias médicas Tratamento de TVP e EP e 23% dos doentes 1,6% dos doentes prevenção da recorrência Tratamento do TEV e 39,5% dos doentes 4,6% dos doentes prevenção da recorrência de TEV em recém-

 $3529$'2(0  ,1)$50('  nascidos de termo e em crianças com menos de 18 anos de idade após o início do tratamento anticoagulante padrão Prevenção de acidente 28 por 100 doentes-ano 2,5 por 100 doentes-ano vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular Prevenção de 22 por 100 doentes-ano 1,4 por 100 doentes-ano acontecimentos aterotrombóticos em doentes após uma SCA Prevenção de 6,7 por 100 doentes-ano 0,15 por 100 doentes- acontecimentos ano** aterotrombóticos em 8,38 por 100 doentes-ano 0,74 por 100 doentes- doentes com DAC/DAP # ano*** # * Para todos os estudos com rivaroxabano foram recolhidos, notificados e adjudicados todos os acontecimentos hemorrágicos. ** No estudo COMPASS, existe uma incidência baixa de anemia dado ter sido aplicada uma abordagem seletiva para recolha de acontecimentos adversos. *** Aplicou-se uma abordagem seletiva para recolha de acontecimentos adversos # Do estudo VOYAGER PAD Lista tabulada das reações adversas As frequências das reações adversas notificadas com rivaroxabano em doentes adultos e pediátricos estão resumidas abaixo na Tabela 3, por classe de sistema de órgãos (em MedDRA) e por frequência. As frequências são definidas como: muito frequentes (≥ 1/10) frequentes (≥ 1/100, < 1/10) pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, <1/1.000) muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis) Tabela 3: Todas as reações adversas notificadas em doentes adultos em ensaios clínicos de fase III ou durante a utilização pós-comercialização* e em dois estudos de fase II e em dois estudos de fase III em doentes pediátricos Frequentes Pouco Raros Muito raros Desconhecido frequentes Doenças do sangue e do sistema linfático Anemia (incl. Trombocitose respetivos (incl. aumento parâmetros da contagem de laboratoriais) plaquetas)A, Trombocitopenia Doenças do sistema imunitário

 $3529$'2(0  ,1)$50('  Frequentes Pouco Raros Muito raros Desconhecido frequentes Reação alérgica, Reações dermatite anafiláticas, alérgica, incluindo angioedema e choque edema alérgico anafilático Doenças do sistema nervoso Tonturas, Hemorragia cefaleias cerebral e intracraniana, síncope Afeções oculares Hemorragia ocular (incluindo hemorragia conjuntival) Cardiopatias Taquicardia Vasculopatias Hipotensão, hematoma Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Epistaxe, Pneumonia hemoptise eosinofílica Doenças gastrointestinais Hemorragia Xerostomia gengival, hemorragia do trato gastrointestinal (incl. hemorragia retal), dores gastrointestinais e abdominais, dispepsia, náuseas, obstipaçãoA, diarreia, vómitosA Afeções hepatobiliares Aumento das Compromisso Icterícia, transaminases hepático, bilirrubina aumento da conjugada bilirrubina, aumentada aumento da (com ou sem fosfatase aumento alcalina séricaA, concomitante aumento da da ALT), GGTA colestase,

 $3529$'2(0  ,1)$50('  Frequentes Pouco Raros Muito raros Desconhecido frequentes hepatite (incl. lesão hepatocelular) Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Prurido (incl. Urticária Síndrome casos pouco de frequentes de Stevens- prurido Johnson/ generalizado), necrólise erupção epidérmica cutânea, tóxica, equimose, síndrome hemorragia de DRESS cutânea e subcutânea Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos Dores nas Hemartrose Hemorragia Síndrome extremidadesA muscular compartimental secundária a hemorragia Doenças renais e urinárias Hemorragia do Insuficiência trato urogenital renal/ (incl. insuficiência hematúria e renal aguda menorragiaB), secundária a compromisso uma renal (incl. hemorragia aumento da suficiente para creatinina no causar sangue, hipoperfusão, aumento da nefropatia ureia no relacionada sangue) com anticoagulante Perturbações gerais e alterações no local de administração FebreA, edema Sensação de Edema periférico, mal-estar localizadoA diminuição da força e energia de um modo geral (incl. fadiga e astenia) Exames complementares de diagnóstico

 $3529$'2(0  ,1)$50('  Frequentes Pouco Raros Muito raros Desconhecido frequentes Aumento da HDLA, aumento da lipaseA, aumento da amilaseA

Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Hemorragia Pseudoaneurisma pós- vascularC procedimento (incl. anemia pós-operatória e hemorragia da ferida), contusão, secreção da feridaA A: observados na prevenção do TEV em doentes adultos submetidos a artroplastia eletiva da anca ou joelho B: observados no tratamento da TVP, EP e na prevenção de recorrência como muito frequentes em mulheres com <55 anos C: observados como pouco frequentes na prevenção de acontecimentos aterotrombóticos em doentes após uma SCA (após intervenção coronária percutânea) * Aplicou-se uma abordagem pré-especificada para recolha de acontecimentos adversos em estudos de fase III selecionados. A incidência de reações adversas não aumentou e não foi identificada nenhuma reação adversa medicamentosa nova após a análise destes estudos. Descrição de reações adversas selecionadas Devido ao modo de ação farmacológico, a utilização de rivaroxabano pode estar associada a um risco acrescido de hemorragia oculta ou evidente de qualquer tecido ou órgão, que pode resultar em anemia pós-hemorrágica. Os sinais, sintomas e a gravidade (incluindo um desfecho fatal) variam de acordo com a localização e o grau ou extensão da hemorragia e/ou anemia (ver secção 4.9 Controlo da hemorragia). Nos estudos clínicos, foram observadas com maior frequência hemorragias das mucosas (ou seja, epistaxe, hemorragia gengival, gastrointestinal, geniturinária incluindo hemorragia vaginal anormal ou menstrual aumentada) e anemia durante o tratamento prolongado com rivaroxabano, comparativamente com o tratamento com AVK. Assim, para além de uma vigilância clínica adequada, testes laboratoriais de hemoglobina/hematócrito podem ser uma mais-valia para detetar hemorragias ocultas e quantificar a relevância clínica de uma hemorragia evidente, quando considerado necessário. O risco de hemorragia pode ser superior em determinados grupos de doentes, por exemplo, entre os doentes com hipertensão arterial grave não controlada e/ou em tratamento concomitante que afete a hemóstase (ver secção 4.4 Risco hemorrágico). A hemorragia menstrual pode estar intensificada e/ou prolongada. As complicações hemorrágicas podem manifestar-se sob a forma de fraqueza, palidez, tonturas, cefaleia ou inchaço inexplicável, dispneia e choque inexplicável. Em alguns casos,

 $3529$'2(0  ,1)$50('  observaram-se como consequência da anemia, sintomas de isquemia cardíaca como dor no peito ou angina de peito. Foram notificadas com rivaroxabano complicações secundárias conhecidas à hemorragia grave, tais como síndrome compartimental e insuficiência renal, devidas à hipoperfusão ou nefropatia relacionada com anticoagulante. Consequentemente, a possibilidade de hemorragia deve ser considerada na avaliação da condição em qualquer doente tratado com anticoagulantes. População pediátrica Tratamento do TVE e prevenção da recorrência do TVE A avaliação da segurança em crianças e adolescentes baseia-se nos dados da segurança de dois estudos de fase II e um de fase III abertos, controlados com substância ativa, em doentes pediátricos com idade entre o nascimento e até menos de 18 anos. Os achados da segurança foram, em geral, semelhantes entre o rivaroxabano e o comparador nos vários grupos etários pediátricos. Em termos globais, o perfil de segurança nas 412 crianças e adolescentes tratados com rivaroxabano foi semelhante ao observado na população adulta e foi consistente entre os subgrupos etários, embora a avaliação tenha sido limitada pelo pequeno número de doentes. Nos doentes pediátricos foram notificadas com maior frequência cefaleias (muito frequente, 16,7%), febre (muito frequente, 11,7%), epistaxe (muito frequente, 11,2%), vómitos (muito frequente, 10,7%), taquicardia (frequente, 1,5%), aumento da bilirrubina (frequente, 1,5%) e aumento da bilirrubina conjugada (pouco frequente, 0,7%) em comparação com os adultos. De forma consistente com a população adulta, observou-se menorragia em 6,6% (frequente) das adolescentes após a menarca. A trombocitopenia, conforme observada na experiência pós-comercialização na população adulta, foi frequente (4,6%) em estudos clínicos pediátricos. As reações adversas medicamentosas em doentes pediátricos foram principalmente de intensidade ligeira a moderada. Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Em adultos, foram notificados casos raros de sobredosagem com doses até 1960 mg. Em caso de sobredosagem, o doente deve ser cuidadosamente observado quanto a complicações hemorrágicas ou outras reações adversas (ver secção “Controlo da hemorragia”). Os dados disponíveis em crianças são limitados. Devido à absorção limitada, é esperado um efeito máximo sem aumento adicional da exposição plasmática média em doses supraterapêuticas de 50 mg ou mais de

 $3529$'2(0  ,1)$50('  rivaroxabano em adultos, no entanto, não existem dados disponíveis com doses supraterapêuticas em crianças. Está disponível um agente de reversão específico (andexanet alfa) que antagoniza o efeito farmacodinâmico do rivaroxabano em adultos, mas o mesmo não está estabelecido em crianças (ver o Resumo das Características do Medicamento andexanet alfa). Em caso de sobredosagem com rivaroxabano poderá ser considerada a utilização de carvão ativado para reduzir a absorção. Controlo da hemorragia Se ocorrer uma complicação hemorrágica num doente tratado com rivaroxabano, a administração seguinte de rivaroxabano deve ser adiada ou o tratamento interrompido, conforme adequado. O rivaroxabano tem uma semivida de aproximadamente 5 a 13 horas em adultos. A semivida estimada em crianças, utilizando abordagens com modelos de farmacocinética populacional (popPK), é mais curta (ver secção 5.2). O tratamento deve ser individualizado de acordo com a gravidade e a localização da hemorragia. Pode utilizar-se o tratamento sintomático apropriado, conforme necessário, como por exemplo, compressão mecânica (por exemplo, na epistaxe grave), hemostase cirúrgica com procedimentos de controlo da hemorragia, reposição hídrica e suporte hemodinâmico, produtos derivados do sangue (concentrado de eritrócitos ou plasma fresco congelado, dependendo se está associada uma anemia ou coagulopatia) ou plaquetas. Se a hemorragia não puder ser controlada com as medidas anteriores, deve considerar-se a administração de um agente de reversão do inibidor do factor Xa específico (andexanet alfa), que antagoniza o efeito farmacodinâmico do rivaroxabano ou de um agente procoagulante específico, como por exemplo, concentrado de complexo de protrombina (CCP), concentrado de complexo de protrombina ativado (CCPA) ou fator VIIa recombinante (FVIIa-r). No entanto, atualmente, a experiência clínica com a utilização destes medicamentos em adultos e em crianças tratados com rivaroxabano é muito limitada. A recomendação também é baseada em dados não clínicos limitados. O ajuste da dose de fator VIIa recombinante deve ser considerado e titulado em função da melhoria da hemorragia. Dependendo da disponibilidade local, deve ser considerada a consulta a um perito em coagulação em caso de hemorragias major (ver secção 5.1). Não se espera que o sulfato de protamina e a vitamina K afetem a atividade anticoagulante do rivaroxabano. Existe uma experiência limitada com ácido tranexâmico e não existe experiência com ácido aminocapróico e aprotinina em adultos tratados com rivaroxabano. Não existe experiência com a utilização destes agentes em crianças a receber rivaroxabano. Não existe nem uma justificação clínica sobre o benefício nem experiência com a utilização do hemostático sistémico desmopressina em indivíduos tratados com rivaroxabano. Devido à elevada ligação às proteínas plasmáticas, não é expectável que o rivaroxabano seja dialisável.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antitrombóticos, inibidores diretos do fator Xa, código ATC: B01AF01 Mecanismo de ação

 $3529$'2(0  ,1)$50('  O rivaroxabano é um inibidor direto do fator Xa, altamente seletivo, com biodisponibilidade oral. A inibição do fator Xa interrompe as vias intrínseca e extrínseca da cascata de coagulação sanguínea, inibindo a formação de trombina e o desenvolvimento de trombos. O rivaroxabano não inibe a trombina (fator II ativado) e não foram demonstrados efeitos sobre as plaquetas. Efeitos farmacodinâmicos No ser humano foi observada inibição dose-dependente da atividade do fator Xa. O tempo de protrombina (TP) é influenciado pelo rivaroxabano de uma forma dependente da dose, com uma estreita correlação com as concentrações plasmáticas (valor r igual a 0,98) quando se emprega Neoplastin no ensaio. Outros reagentes originariam resultados diferentes. A leitura do TP deve ser feita em segundos, porque o INR está apenas calibrado e validado para os cumarínicos e não pode ser usado para nenhum outro anticoagulante. Em doentes tratados com rivaroxabano para tratamento da TVP e EP e na prevenção da recorrência, os percentis 5/95 de TP (Neoplastina) 2 – 4 horas após a ingestão do comprimido (ou seja, no momento do efeito máximo) variaram entre 17 e 32 seg. com 15 mg de rivaroxabano duas vezes por dia e entre 15 e 30 seg. com 20 mg de rivaroxabano uma vez por dia. No valor mínimo (8 – 16 h após a ingestão do comprimido) os percentis 5/95 variaram entre 14 a 24 seg. com 15 mg duas vezes por dia e entre 13 a 20 seg. com 20 mg uma vez por dia (18 – 30 h após a toma do comprimido). Em doentes com fibrilhação auricular não-valvular tratados com rivaroxabano para prevenção do acidente vascular cerebral e embolismo sistémico, os percentis 5/95 do TP (Neoplastin) 1 – 4 horas após a ingestão do comprimido (i.e. na altura do efeito máximo) variaram entre 14 e 40 seg. nos doentes tratados com 20 mg de rivaroxabano uma vez por dia e entre 10 e 50 seg. nos doentes com compromisso renal moderado tratados com 15 mg uma vez por dia. No valor mínimo (16 – 36 h após a ingestão do comprimido) os percentis 5/95 variaram de 12 a 26 seg. nos doentes tratados com 20 mg uma vez por dia e entre 12 a 26 seg. nos doentes com compromisso renal moderado tratados com 15 mg uma vez por dia. Num estudo de farmacologia clínica sobre a farmacodinâmica de reversão do rivaroxabano em doentes adultos saudáveis (n=22), foram avaliados os efeitos de doses únicas (50 UI/Kg) de dois tipos diferentes de CCPs, um CCP de 3 fatores (Fatores II, IX e X) e um CCP de 4 fatores (Fatores II, VII, IX e X). O CCP de 3 fatores reduziu os valores médios de TP de Neoplastin de aproximadamente 1,0 segundo em 30 minutos em comparação com reduções de aproximadamente 3,5 segundos observadas com o CCP de 4 fatores. Por outro lado, o CCP de 3 fatores teve um melhor e mais rápido efeito global na reversão das alterações na formação da trombina endógena que o CCP de 4 fatores (ver secção 4.9). O tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) e o HepTest são igualmente prolongados, de forma dose-dependente; contudo, não são recomendados para avaliar o efeito farmacodinâmico do rivaroxabano. Não há necessidade de monitorização dos parâmetros da coagulação durante o tratamento com rivaroxabano na prática clínica. Contudo, se clinicamente indicado, podem determinar-se os níveis de rivaroxabano através de testes quantitativos calibrados de anti-fator Xa (ver secção 5.2). População pediátrica O TP (reagente neoplastina), o aPTT e o ensaio anti-Xa (com um teste quantitativo calibrado) apresentam uma correlação íntima com as concentrações plasmáticas nas crianças. A correlação entre o anti-Xa e as concentrações plasmáticas é linear com um declive próximo de 1. Poderão ocorrer discrepâncias individuais com

 $3529$'2(0  ,1)$50('  valores anti-Xa superiores ou inferiores em comparação com as concentrações plasmáticas correspondentes. Não há necessidade de se efetuar uma monitorização de rotina dos parâmetros da coagulação durante o tratamento clínico com o rivaroxabano. Contudo, caso haja indicação clínica, as concentrações do rivaroxabano podem ser medidas através de testes anti-fator Xa quantitativos, calibrados, em mcg/l (ver tabela 13 na secção 5.2 quanto aos intervalos das concentrações plasmáticas do rivaroxabano observados em crianças). Tem de se ter em consideração o limite inferior de quantificação quando se utiliza o teste anti- Xa para quantificar as concentrações plasmáticas do rivaroxabano em crianças. Não foi estabelecido um limiar para acontecimentos de eficácia ou segurança. Eficácia e segurança clínicas Prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular O programa clínico de rivaroxabano foi concebido para demonstrar a eficácia de rivaroxabano para a prevenção do acidente vascular cerebral e do embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não-valvular. No estudo de referência com dupla ocultação ROCKET AF, 14.264 doentes foram atribuídos para rivaroxabano na dose de 20 mg uma vez por dia (15 mg uma vez por dia em doentes com taxa de depuração da creatinina de 30 – 49 ml/min) ou para varfarina numa dose titulada até atingir um INR alvo de 2,5 (intervalo terapêutico de 2,0 a 3,0). A duração média de tratamento foi de 19 meses e a duração total do tratamento atingiu um máximo de 41 meses. Foram tratados 34,9% dos doentes com ácido acetilsalicílico e 11,4% com antiarrítmicos de classe III incluindo a amiodarona. No endpoint primário composto de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico que não do SNC, rivaroxabano não foi inferior à varfarina. Na população por protocolo em tratamento, ocorreram acidentes vasculares cerebrais e embolismo sistémico em 188 doentes com rivaroxabano (1,71% por ano) e em 241 doentes com varfarina (2,16% por ano) (0,79 HR; IC 95%, 0,66 – 0,96; P<0,001 para não inferioridade). Em todos os doentes aleatorizados, analisados de acordo com a ITT, ocorreram acontecimentos primários em 269 com rivaroxabano (2,12% por ano) e 306 com varfarina (2,42% por ano) (0,88 HR; IC 95%, 0,74 – 1,03; P<0,001 para não inferioridade; P=0,117 para superioridade). Os resultados para os endpoints secundários tal como testados na ordem hierárquica da análise ITT são apresentados na Tabela 4. Nos doentes do grupo da varfarina, os valores de INR estiveram dentro do intervalo terapêutico (2,0 a 3,0) uma média de 55% do tempo (mediana, 58%; intervalo interquartil, 43 a 71). O efeito do rivaroxabano não diferiu dentro do nível do centro do TTR (tempo no intervalo do INR alvo entre 2,0 – 3,0) nos quartis de tamanho igual (P=0,74 para interação). No maior quartil de acordo com o centro, a Razão de Risco (RR) com rivaroxabano versus varfarina foi de 0,74 (IC 95%, 0,49 – 1,12). As taxas de incidência para os objetivos principais de segurança (acontecimentos hemorrágicos major e não major clinicamente relevantes) foram semelhantes nos dois grupos de tratamento (ver Tabela 5). Tabela 4: Resultados de eficácia do estudo de fase III ROCKET AF População do estudo Análise ITT da eficácia em doentes com fibrilhação auricular não-valvular

 $3529$'2(0  ,1)$50('  Rivaroxabano 20 mg Varfarina uma vez por dia titulada até um (15 mg uma vez por INR alvo de 2,5 RR (IC 95%) Dose do tratamento dia em doentes com (intervalo valor-p, teste compromisso renal terapêutico de para moderado) 2,0 a 3,0) superioridade Taxa de Taxa de acontecimentos (100 acontecimentos dts-ano) (100 dts-ano) Acidente vascular 269 306 0,88 cerebral e embolismo (2,12) (2,42) (0,74 – 1,03) sistémico não SNC 0,117 Acidente vascular 572 609 0,94 cerebral, embolismo (4,51) (4,81) (0,84 – 1,05) sistémico que não 0265 SNC e morte vascular Acidente vascular 659 709 0,93 cerebral, embolismo (5,24) (5,65) (0,83 – 1,03) sistémico que não 0158 SNC, morte vascular e enfarte do miocárdio Acidente vascular 253 281 0,90 cerebral (1,99) (2,22) (0,76 – 1,07) 0221 Embolismo sistémico 20 27 0,74 que não SNC (0,16) (0,21) (0,42 – 1,32) 0308 Enfarte do miocárdio 130 142 0,91 (1,02) (1,11) (0,72 – 1,16) 0464

Tabela 5: Resultados de segurança do estudo de fase III ROCKET AF População do estudo Doentes com fibrilhação auricular não-valvulara) Rivaroxabano Varfarina 20 mg uma vez por dia titulada até um Dose do tratamento (15 mg uma vez por INR alvo de RR (IC 95%) dia em doentes com 2,5 Valor de p compromisso renal (intervalo moderado) terapêutico de 2,0 a Taxa de 3,0) acontecimentos (100 dts-ano) Taxa de acontecimentos (100 dts-ano) Acontecimentos 1.475 1.449 1,03 (0,96- hemorrágicos major (14,91) (14,52) 1,11) e não major 0,442 clinicamente relevantes

 $3529$'2(0  ,1)$50('  Acontecimentos 395 386 1,04 (0,90- hemorrágicos major (3,60) (3,45) 1,20) 0,576 Morte causada por 27 55 0,50 (0,31- hemorragia* (0,24) (0,48) 0,79) 0,003 Hemorragia de um 91 133 0,69 (0,53- órgão crítico* (0,82) (1,18) 0,91) 0,007 Hemorragia 55 84 0,67 (0,47- intracraniana* (0,49) (0,74) 0,93) 0,019 Diminuição da 305 254 1,22 (1,03- hemoglobina* (2,77) (2,26) 1,44) 0,019 Transfusão de 2 ou 183 149 1,25 (1,01- mais unidades de (1,65) (1,32) 1,55) concentrado de 0,044 eritrócitos ou de sangue completo* Acontecimentos 1.185 1.151 1,04 (0,96- hemorrágicos não (11,80) (11,37) 1,13) major clinicamente 0,345 relevantes Mortalidade por todas 208 250 0,85 (0,70- as causas (1,87) (2,21) 1,02) 0,073 a) População de segurança, em tratamento * Nominalmente significativa Adicionalmente ao estudo de fase III ROCKET AF, foi realizado um estudo de coorte pós-autorização prospetivo, não intervencional, de braço único, aberto (XANTUS) com adjudicação central do resultado incluindo eventos tromboembólicos e acontecimentos hemorrágicos major. Foram incluídos 6.704 doentes com fibrilhação auricular não valvular para prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico que não do sistema nervoso central (SNC) na prática clínica. O valor médio de CHADS2 foi de 1,9 e o valor de HAS-BLED foi de 2,0 no XANTUS, em comparação com um valor médio de CHADS2 e HAS-BLED de 3,5 e 2,8 no ROCKET AF, respetivamente. Ocorreram hemorragias major em 2,1 por 100 doentes-ano. Foram notificadas hemorragias fatais em 0,2 por 100 doentes-ano e hemorragia intracraniana em 0,4 por 100 doentes-ano. Foram registados acidente vascular cerebral ou embolismo sistémico que não SNC em 0,8 por 100 doentes-ano. Estas observações na prática clínica são consistentes com o perfil de segurança estabelecido para esta indicação. Num estudo pós-autorização, não intervencional em mais de 162.000 doentes oriundos de quatro países, o rivaroxabano foi prescrito para a prevenção do acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular. A taxa de acontecimento de acidente vascular cerebral isquémico foi de 0,70 (IC 95% 0,44 - 1,13) por 100 doentes-ano. As hemorragias resultando em hospitalização ocorreram em taxas de acontecimentos por 100 doentes-ano de 0,43 (IC 95% 0,31 - 0,59) para a hemorragia intracraniana, 1,04 (IC 95% 0,65 - 1,66) para a hemorragia gastrointestinal, 0,41 (IC 95% 0,31 -

 $3529$'2(0  ,1)$50('  0,53) para a hemorragia urogenital e 0,40 (IC 95% 0,25 - 0,65) para outras hemorragias. Doentes submetidos a cardioversão Foi realizado um estudo prospetivo, aleatorizado, aberto, multicêntrico, exploratório com avaliação oculta do endpoint (X-VERT) em 1504 doentes (sem tratamento prévio ou pré-tratados com anticoagulante oral) com fibrilhação auricular não- valvular programados para cardioversão, para comparar o rivaroxabano com AVK com dose ajustada (aleatorizado 2:1), para a prevenção de acontecimentos cardiovasculares. Foram aplicadas estratégicas na cardioversão orientada por ETE (1 – 5 dias de pré-tratamento) ou cardioversão convencional (pelo menos três semanas de pré-tratamento). O resultado de eficácia primário (todos os acidentes vasculares cerebrais, acidente isquémico transitório, embolismo sistémico que não do SNC, enfarte do miocárdio (EM) e morte cardiovascular) ocorreu em 5 (0,5%) dos doentes no grupo do rivaroxabano (n = 978) e 5 (1,0%) doentes do grupo do AVK (n = 492; RR 0,50; IC 95%, 0,15%-1,73; população ITT modificada). O resultado de segurança principal (grande hemorragia) ocorreu em 6 (0,6%) e 4 (0,8%) dos doentes do grupo do rivaroxabano (n = 988) e AVK n = 499), respetivamente (RR 0,76%; IC 95%, 0,21-2,67; população de segurança). Este estudo exploratório mostrou segurança e eficácia comparáveis entre os grupos de tratamento de rivaroxabano e AVK num cenário de cardioversão. Doentes com fibrilhação auricular não-valvular submetidos a uma ICP com colocação de stent Foi realizado um estudo aleatorizado, aberto e multicêntrico (PIONEER AF-PCI) em 2.124 doentes com fibrilhação auricular não-valvular submetidos a uma ICP com colocação de stent devido a doença primária aterosclerótica para comparar a segurança de dois regimes de rivaroxabano e um regime de AVK. Os doentes foram atribuídos aleatoriamente de forma 1:1:1 durante um total de 12 meses de tratamento. Doentes com antecedentes de acidente vascular cerebral ou AIT foram excluídos. O grupo 1 recebeu 15 mg de rivaroxabano uma vez por dia (10 mg uma vez por dia em doentes com a taxa de depuração da creatinina 30 – 49 ml/min) mais um inibidor P2Y12. O grupo 2 recebeu 2,5 mg de rivaroxabano duas vezes por dia mais TAPD (terapêutica antiplaquetária dupla, i.e. clopidogrel 75 mg [ou um inibidor P2Y12 alternativo] mais uma dose baixa de ácido acetilsalicílico [AAS]) durante 1, 6 ou 12 meses seguido de 15 mg de rivaroxabano (ou 10 mg em indivíduos com a taxa de depuração da creatinina 30 – 49 ml/min) uma vez por dia mais uma dose baixa de AAS. O grupo 3 recebeu um AVK com ajuste de dose mais TAPD durante 1, 6 ou 12 meses seguido de um AVK com ajuste de dose mais uma dose baixa de AAS. O endpoint de segurança primário, acontecimentos hemorrágicos clinicamente relevantes, ocorreu em 109 (15,7%), 117 (16,6%) e 167 (24,0%) indivíduos do grupo 1, grupo 2 e grupo 3, respetivamente (RR 0,59; IC 95% 0,47-0,76; p
0,001, e RR 0,63; IC 95% 0,50-0,80; p
0,001, respetivamente). O endpoint secundário (composto pelos acontecimentos cardiovasculares morte CV, EM ou acidente vascular cerebral) ocorreu em 41 (5,9%), 36 (5,1%) e 36 (5,2%) indivíduos no grupo 1, grupo 2 e grupo 3, respetivamente. Cada um dos regimes de rivaroxabano revelou uma redução significativa nos acontecimentos hemorrágicos clinicamente relevantes em comparação com o regime de AVK em doentes com fibrilhação auricular não-valvular submetidos a ICP com colocação de stent. O objetivo primário do PIONEER AF-PCI foi avaliar a segurança. Os dados sobre eficácia (incluindo acontecimentos tromboembólicos) nesta população são limitados.

 $3529$'2(0  ,1)$50('  Tratamento da TVP, EP e prevenção da TVP e EP recorrentes O programa clínico de rivaroxabano foi concebido para demonstrar a eficácia de rivaroxabano no início e continuação do tratamento da TVPa e EP agudas e da prevenção da recorrência. Foram estudados mais de 12.800 doentes em quatro estudos clínicos controlados aleatorizados de fase III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension e Einstein Choice) e adicionalmente, foi realizada uma análise agrupada pré-definida dos estudos Einstein DVT e Einstein PE. A duração de tratamento total combinada de todos os estudos atingiu um máximo de 21 meses. No estudo Einstein DVT, 3.449 doentes com TVP aguda foram estudados no tratamento da TVP e da prevenção da TVP recorrente e EP (doentes que se apresentaram com EP sintomático foram excluídos deste estudo). A duração do tratamento foi de 3, 6 ou 12 meses dependendo do critério clínico do investigador. No tratamento inicial de 3 semanas da TVP aguda foram administrados 15 mg de rivaroxabano duas vezes por dia. Esta dose foi seguida de 20 mg de rivaroxabano uma vez por dia. No Einstein PE, 4.832 doentes com EP agudo foram estudados no tratamento do EP e na prevenção da TVP e EP recorrentes. A duração do tratamento foi de 3, 6 ou 12 meses dependendo do critério clínico do investigador. No tratamento inicial do EP agudo foram administrados 15 mg de rivaroxabano duas vezes por dia durante três semanas. Esta dose foi seguida de 20 mg de rivaroxabano uma vez por dia. Em ambos os estudos, Einstein DVT e Einstein PE, o regime de tratamento comparador foi constituído por enoxaparina administrada durante pelo menos 5 dias em associação com um tratamento com um antagonista da vitamina K até que TP/INR estivesse no intervalo terapêutico (≥ 2,0). O tratamento continuou com a dose do antagonista da vitamina K ajustada para manter os valores de TP/INR no intervalo terapêutico de 2,0 a 3,0. No estudo Einstein Extension, 1.197 doentes com TVP ou EP foram estudados na prevenção da TVP e EP recorrentes. A duração do tratamento foi de 6 ou 12 meses adicionais nos doentes que completaram 6 a 12 meses de tratamento para o tromboembolismo venoso dependendo do critério clínico do investigador. Rivaroxabano 20 mg uma vez por dia foi comparado com um placebo. Os estudos Einstein DVT, PE e Extension utilizaram os mesmos objetivos primários e secundários de avaliação da eficácia pré-definidos. O objetivo primário da eficácia consistiu no TEV sintomático recorrente, definido como composto da TVP recorrente ou do EP fatal ou não-fatal. O objetivo secundário da eficácia foi definido como composto da TVP recorrente, EP não-fatal e mortalidade por todas as causas. No estudo Einstein Choice, foram estudados 3.396 doentes com TVP e/ou EP sintomático, confirmado, que completaram 6-12 meses de tratamento anticoagulante para a prevenção do EP fatal ou EP ou TVP não fatal, sintomático, recorrente. Os doentes com indicação para anticoagulação com dose terapêutica continuada foram excluídos do estudo. A duração do tratamento foi de até 12 meses conforme a data individual de aleatorização (mediana: 351 dias). Comparou- se rivaroxabano 20 mg uma vez por dia e rivaroxabano 10 mg uma vez por dia com 100 mg de ácido acetilsalicílico uma vez por dia.

 $3529$'2(0  ,1)$50('  O objetivo primário da eficácia consistiu no TEV sintomático recorrente, definido como composto da TVP recorrente ou do EP fatal ou não-fatal. No estudo Einstein DVT (ver Tabela 6), o rivaroxabano demonstrou ser não inferior à enoxaparina/AVK em relação ao objetivo primário da eficácia (< 0,0001 (teste de não-inferioridade); RR: 0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (teste de superioridade)). O benefício clínico efetivo pré-especificado (objetivo primário da eficácia mais acontecimentos hemorrágicos major) foi notificado com uma RR de 0,67 ((IC 95%: 0,47 – 0,95), valor-p nominal com p=0,027) a favor do rivaroxabano. Os valores de INR foram no intervalo terapêutico uma média de 60,3% do tempo para uma duração média de tratamento de 189 dias, e 55,4%, 60,1% e 62,8% do tempo nos grupos de duração de tratamento previsto de 3, 6 e 12 meses, respetivamente. No grupo enoxaparina/AVK, não existe uma relação clara entre o nível do centro TTR médio (Tempo no Intervalo do INR Alvo de 2,0 a 3,0) em tercis de igual tamanho e a incidência de TEV recorrente (P=0,932 para interação). No maior tercil de acordo com o centro, a RR com rivaroxabano versus varfarina foi de 0,69 (IC 95%: 0,35 – 1,35). As taxas de incidência do objetivo primário de segurança (acontecimentos hemorrágicos major e não major clinicamente relevantes) assim como do objetivo secundário de segurança (acontecimentos hemorrágicos major) foram semelhantes nos dois grupos de tratamento. Tabela 6: Resultados de segurança e eficácia do estudo de fase III Einstein DVT População do estudo 3.449 doentes com trombose venosa profunda sintomática aguda Rivaroxabanoa) 3, 6 ou Enoxaparina/AVKb)) 3, Dose e duração do 12 6 ou 12 meses tratamento meses N=1.718 N=1.731 TEV sintomático recorrente* 36 51 (2,1%) (3,0%) EP sintomático recorrente 20 18 (1,2%) (1,0%) TVP sintomática recorrente 14 28 (0,8%) (1,6%) EP e TVP sintomáticos 1 0 (0,1%) EP fatal/morte na qual não 4 6 se pode excluir EP . (0,2%) (0,3%) Hemorragias major ou não- 139 138 major clinicamente relevantes (8,1%) (8,1%) Acontecimentos 14 20 hemorrágicos major (0,8%) (1,2%) Rivaroxabano 15 mg duas vezes por dia durante 3 semanas seguido de 20 mg uma vez por dia Enoxaparina durante pelo menos 5 dias, sobreposta com e seguida de AVK * p<0,0001 (não inferioridade para uma RR pré-especificada de 2,0); RR: 0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (superioridade)

 $3529$'2(0  ,1)$50('  No estudo Einstein PE (ver Tabela 7), o rivaroxabano demonstrou ser não inferior à enoxaparina/AVK em relação ao objetivo primário da eficácia (p= 0,0026 (teste de não-inferioridade); RR: 1,123 (0,749– 1,684)). O benefício clínico efetivo pré- especificado (objetivo primário da eficácia mais acontecimentos hemorrágicos major) foi notificado com uma RR de 0,849 ((IC 95%: 0,633 – 1,139), valor-p nominal com p=0.275). Os valores de INR foram no intervalo terapêutico uma média de 63% do tempo para uma duração média de tratamento de 215 dias, e 57%, 62% e 65% do tempo nos grupos de duração de tratamento previsto de 3, 6 e 12 meses, respetivamente. No grupo enoxaparina/AVK, não existe uma relação clara entre o nível do centro TTR médio (Tempo no Intervalo do INR Alvo de 2,0 a 3,0) em tercis de igual tamanho e a incidência de TEV recorrente (p=0,082 para interação). No maior tercil de acordo com o centro, a RR com rivaroxabano versus varfarina foi de 0,642 (IC 95%: 0,277 – 1,484). As taxas de incidência do objetivo primário de segurança (acontecimentos hemorrágicos major e não major clinicamente relevantes) foram ligeiramente inferiores no grupo de tratamento do rivaroxabano (10,3% (249/2412)) do que no grupo de tratamento enoxaparina/AVK (11,4% (274/2405)). A incidência do objetivo secundário de segurança (acontecimentos hemorrágicos major) foi inferior no grupo do rivaroxabano (1,1% (26/2412)) do que no grupo de tratamento enoxaparina/AVK (2,2% (52/2405)) com uma RR de 0,493 (IC 95%: 0,308 – 0,789). Tabela 7: Resultados de segurança e eficácia do estudo de fase III Einstein PE População do estudo 4.832 doentes com EP sintomático agudo Rivaroxabanoa) Enoxaparina/AVKb)) Dose e duração do 3, 6 ou 12 3, 6 ou 12 meses tratamento meses N=2.413 N=2.419 TEV sintomático recorrente* 50 44 (2,1%) (1,8%) EP sintomático recorrente 23 20 (1,0%) (0,8%) TVP sintomática recorrente 18 17 (0,7%) (0,7%) EP e TVP sintomáticos 0 2 (< 0,1%) EP fatal/morte na qual não 11 7 se pode excluir EP . (0,5%) (0,3%) Hemorragias major ou não- 249 274 major clinicamente relevantes (10,3%) (11,4%) Acontecimentos 26 52 hemorrágicos major (1,1%) (2,2%) Rivaroxabano 15 mg duas vezes por dia durante 3 semanas seguido de 20 mg uma vez por dia Enoxaparina durante pelo menos 5 dias, sobreposta com e seguida de AVK * p<0,0026 (não inferioridade para uma RR pré-especificada de 2,0); RR: 1,123 (0,749– 1,684)

 $3529$'2(0  ,1)$50('  Foi realizada uma análise agrupada pré-especificada do resultado dos estudos Einstein DVT e PE (ver Tabela 8). Tabela 8: Resultados de segurança e eficácia da análise agrupada dos estudos de fase III Einstein DVT e Einstein EP População do estudo 8.281 doentes com DVT ou EP sintomático agudo Rivaroxabanoa) Enoxaparina/AVK b) Dose e duração do 3, 6 ou 12 meses 3, 6 ou 12meses tratamento N=4.150 N=4.131 TEV sintomático recorrente* 86 95 (2,1%) (2,3%) EP sintomático recorrente 43 38 (1,0%) (0,9%) TVP sintomática recorrente 32 45 (0,8%) (1,1%) EP e TVP sintomáticos 1 2 (< 0,1%) (< 0,1%) EP fatal/morte na qual não 15 13 se pode excluir EP (0,4%) (0,3%) Hemorragias major ou não- 388 412 major clinicamente (9,4%) (10,0%) relevantes Acontecimentos 40 72 hemorrágicos major (1,0%) (1,7%) Rivaroxabano 15 mg duas vezes por dia durante 3 semanas seguido de 20 mg uma vez por dia Enoxaparina durante pelo menos 5 dias, sobreposta com e seguida de AVK * p<0,0001 (não inferioridade para uma RR pré-especificada de 1,75); RR: 0,886 (0,661– 1,186) O benefício clínico efetivo pré-especificado (objetivo primário da eficácia mais acontecimentos hemorrágicos major) da análise agrupada foi notificado com uma RR de 0,771 ((IC 95%: 0,614 – 0,967), valor-p nominal com p=0,0244). No estudo Einstein Extension (ver Tabela 9) o rivaroxabano foi superior ao placebo no que respeita aos objetivos primários e secundários da eficácia. Em relação ao objetivo primário de segurança (acontecimentos hemorrágicos major) verificou-se uma taxa de incidência numericamente mais elevada não significativa em doentes tratados com 20 mg de rivaroxabano uma vez por dia em comparação com o placebo. O objetivo secundário de segurança (acontecimentos hemorrágicos major ou não major clinicamente relevantes) apresentou taxas mais elevadas em doentes tratados com 20 mg de rivaroxabano uma vez por dia em comparação com o placebo. Tabela 9: Resultados de segurança e eficácia do estudo de fase III Einstein Extension População do estudo 1.197 doentes submetidos a tratamento continuado e prevenção do tromboembolismo venoso recorrente

 $3529$'2(0  ,1)$50('  Rivaroxabanoa) Placebo Dose e duração do 6 ou 12 meses 6 ou 12 meses tratamento N=602 N=594 TEV sintomático recorrente* 8 42 (1,3%) (7,1%) EP sintomático recorrente 2 13 (0,3%) (2,2%) TVP sintomática recorrente 5 31 (0,8%) (5,2%) EP fatal/morte na qual não 1 1 se pode excluir EP (0,2%) (0,2%) Acontecimentos 4 0 hemorrágicos major (0,7%) (0,0%) Hemorragia não-major 32 7 clinicamente relevante (5,4%) (1,2%) a) Rivaroxabano 20 mg uma vez por dia * p<0,0001 (superioridade), RR: 0,185 (0,087- 0,393) No estudo Einstein Choice (ver Tabela 10), o rivaroxabano 20 mg e 10 mg foram ambos superiores aos 100 mg de ácido acetilsalicílico para o objetivo primário da eficácia. O objetivo principal da segurança (acontecimentos hemorrágicos major) foi semelhante para os doentes tratados com rivaroxabano 20 mg e 10 mg uma vez por dia, em comparação com 100 mg de ácido acetilsalicílico. Tabela 10: Resultados de segurança e eficácia do estudo de fase III Einstein Choice População do 3.396 doentes continuaram a prevenção do tromboembolismo estudo venoso recorrente Dose do Rivaroxabano 20 mg Rivaroxabano 10 AAS 100 mg uma tratamento uma vez por dia mg uma vez por dia vez por dia N=1.107 N=1.127 N=1.131 Mediana da 349 [189-362] dias 353 [190-362] dias 350 [186-362] duração do dias tratamento [intervalo interquartil] TEV sintomática 17 (1,5%)* 13 (1,2%)** 50 (4,4%) recorrente EP sintomático 6 (0,5%) 6 (0,5%) 19 (1,7%) recorrente TVP sintomática 9 (0,8%) 8 (0,7%) 30 (2,7%) recorrente EP fatal/morte na 2 (0,2%) 0 (0,0%) 2 (0,2%) qual não se pode excluir EP TEV sintomático 19 (1,7%) 18 (1,6%) 56 (5,0%) recorrente, EM, AVC ou embolismo sistémico não do SNC

 $3529$'2(0  ,1)$50('  Acontecimentos 6 (0,5%) 5 (0,4%) 3 (0,3%) hemorrágicos major Hemorragia não 30 (2,7) 22 (2,0) 20 (1,8) major clinicamente relevante TEV sintomático 23 (2,1%)+ 17 (1,5%)++ 53 (4,7%) recorrente ou hemorragia major (benefício clínico efetivo) * p<0,001 (superioridade) rivaroxabano 20 mg uma vez por dia vs. AAS 100 mg uma vez por dia; RR=0,34 (0,20-0,59) ** p<0,001 (superioridade) rivaroxabano 10 mg uma vez por dia vs. AAS 100 mg uma vez por dia; RR=0,26 (0,14-0,47) + Rivaroxabano 20 mg uma vez por dia vs. AAS 100 mg uma vez por dia; RR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominal) ++ Rivaroxabano 10 mg uma vez por dia vs. AAS 100 mg uma vez por dia; RR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (nominal) Adicionalmente ao programa de fase III EINSTEIN, foi realizado um estudo de coorte prospetivo, não intervencional, aberto (XALIA) com adjudicação central do resultado, incluindo TEV recorrente, acontecimentos hemorrágicos major e morte. Foram incluídos 5.142 doentes com TVP aguda para investigar a segurança a longo prazo do rivaroxabano comparado com a terapêutica anticoagulante padrão na prática clínica. As taxas de acontecimentos hemorrágicos major, TEV recorrente e mortalidade de todas as causas para o rivaroxabano foram de 0,7%, 1,4% e 0,5%, respetivamente. Houve diferenças nas características basais dos doentes incluindo idade, cancro e compromisso renal. Uma análise pré-especificada e estratificada por propensity score foi utilizada para ajustar as diferenças basais quantificadas, mas o confundimento residual pode, apesar disso, influenciar os resultados. As RR ajustadas comparando rivaroxabano e a terapêutica padrão para acontecimentos hemorrágicos major, TEV recorrente e mortalidade de todas as causas foram de 0,77 (IC 95% 0,40 – 1,50), 0,91 (IC 95% 0,54 – 1,54) e 0,51 (IC 95% 0,24 – 1,07), respetivamente. Estes resultados na prática clínica são consistentes com o perfil de segurança estabelecido para esta indicação. Num estudo pós-autorização, não intervencional em mais de 40.000 doentes oriundos de quatro países, sem história de cancro, o rivaroxabano foi prescrito para o tratamento ou prevenção do TVP e EP. As taxas de acontecimentos por 100 doentes-ano, para os acontecimentos tromboembólicos/TEV sintomáticos/clinicamente aparentes, que levaram à hospitalização variaram de 0,64 (IC 95% 0,40 - 0,97) no Reino Unido a 2,30 (IC 95% 2,11 - 2,51) para a Alemanha. As hemorragias resultando em hospitalização ocorreram em taxas de acontecimentos por 100 doentes-ano de 0,31 (IC 95% 0,23 - 0,42) para a hemorragia intracraniana, 0,89 (IC 95% 0,67 - 1,17) para a hemorragia gastrointestinal, 0,44 (IC 95% 0,26 - 0,74) para a hemorragia urogenital e 0,41 (IC 95% 0,31 - 0,54) para outras hemorragias. População pediátrica Tratamento de TEV e prevenção de TEV recorrente em doentes pediátricos

 $3529$'2(0  ,1)$50('  Foi estudado um total de 727 crianças com TEV agudo confirmado, das quais 528 receberam rivaroxabano, em seis estudos pediátricos, multicêntricos, abertos. A administração da dose ajustada em função do peso corporal em doentes desde o nascimento e até menos de 18 anos de idade resultou numa exposição ao rivaroxabano semelhante à observada em doentes adultos com TVP tratados com 20 mg de rivaroxabano uma vez por dia, conforme confirmado no estudo de fase III (ver secção 5.2). O estudo de fase III EINSTEIN Junior consistiu num estudo clínico multicêntrico, aleatorizado, aberto, controlado com substância ativa, em 500 doentes pediátricos (com idade entre o nascimento e < 18 anos) com TEV agudo confirmado. Havia 276 crianças com 12 a < 18 anos de idade, 101 crianças com 6 a < 12 anos de idade, 69 crianças com 2 a < 6 anos de idade e 54 crianças com < 2 anos de idade. O índice de TEV foi classificado como TEV relacionado com o cateter venoso central (TEV-CVC; 90/335 doentes no grupo do rivaroxabano, 37/165 doentes no grupo comparador), trombose dos seios e veias cerebrais (TSVC; 74/335 doentes no grupo do rivaroxabano, 43/165 doentes no grupo do comparador), e todos os outros incluindo TVP e EP (não-TEV-CVC; 171/335 doentes do grupo do rivaroxabano, 85/165 doentes do grupo do comparador). A apresentação mais frequente do índice de trombose em crianças com 12 a < 18 anos de idade foi o não-TEV-CVC em 211 (76,4%); nas crianças com 6 a < 12 anos de idade e com 2 a < 6 anos de idade foi a TSVC em 48 (47,5%) e 35 (50,7%), respetivamente; e nas crianças com < 2 anos de idade foi o TEV-CVC em 37 (68,5%). Não existem crianças < 6 meses com TSVC no grupo do rivaroxabano. 22 dos doentes com TSVS tiveram uma infeção do SNC (13 doentes no grupo rivaroxabano e 9 doentes no grupo comparador). O TEV foi provocado por fatores de risco persistentes, transitórios ou persistentes e transitórios em 438 (87,6%) crianças. Os doentes receberam um tratamento inicial com doses terapêuticas de HNF, HBPM ou fondaparinux durante, pelo menos, 5 dias, e foram aleatorizados em 2:1 para receberem doses de rivaroxabano ajustadas em função do peso corporal ou o grupo comparador (heparinas, AVK) durante um período de tratamento principal do estudo de 3 meses (1 mês para crianças com < 2 anos de idade com TEV-CVC). No final do período de tratamento principal do estudo, o teste de diagnóstico por imagiologia, que foi obtido no início do estudo, era repetido se clinicamente necessário. O tratamento do estudo podia ser cessado nesta altura ou continuado até 12 meses (para crianças com < 2 anos de idade com TEV-CVC até 3 meses) no total, de acordo com o critério do investigador. O objetivo primário da eficácia era o TEV sintomático recorrente. O objetivo primário da segurança era o compósito de hemorragia major e hemorragia não- major clinicamente relevante (HNMCR). Todos os resultados da eficácia e da segurança foram adjudicados centralmente por uma comissão independente em ocultação para a alocação do tratamento. Os resultados da eficácia e da segurança estão apresentados nas Tabelas 11 e 12 a seguir. Ocorreram TEV recorrentes em 4 dos 335 doentes no grupo do rivaroxabano e em 5 dos 165 doentes no grupo comparador. O compósito de hemorragia major e HNMCR foi comunicado em 10 dos 329 doentes (3%) tratados com rivaroxabano e em 3 dos 162 doentes (1,9%) tratados com o comparador. Foi reportado benefício

 $3529$'2(0  ,1)$50('  clínico líquido (TEV sintomático recorrente mais acontecimentos de hemorragia major) em 4 dos 335 doentes no grupo do rivaroxabano e em 7 dos 165 doentes no grupo comparador. A normalização da carga trombótica em imagiologia repetida ocorreu em 128 dos 335 doentes tratados com rivaroxabano e em 43 dos 165 doentes no grupo comparador. Estes achados foram geralmente semelhantes entre os grupos etários. Existiram 119 (36,2%) crianças com hemorragia emergente do tratamento no grupo do rivaroxabano e 45 (27,8%) crianças no grupo do comparador. Tabela 11: Resultados da eficácia no final do período de tratamento principal Acontecimento Rivaroxabano Comparador N=335* N=165* TEV recorrente (objetivo primário da 4 5 eficácia) (1,2%; IC 95% (3,0%; IC 95% 0,4%– 3,0%) 1,2%- 6,6%) Compósito: TEV sintomático recorrente + 5 6 deterioração assintomática na imagiologia (1,5%; IC 95% (3,6%; IC 95% repetida 0,6%– 3,4%) 1,6%– 7,6%) Compósito: TEV sintomático recorrente + 21 19 deterioração assintomática + ausência de (6,3%; IC 95% (11,5%; IC 95% alterações na imagiologia repetida 4,0%– 9,2%) 7,3%– 17,4%) Normalização na imagiologia repetida 128 43 (38,2%; IC 95% (26,1%; IC 95% 33,0%- 43,5%) 19,8%- 33,0%) Compósito: TEV sintomático recorrente + 4 7 hemorragia major (benefício clínico efetivo) (1,2%; IC 95% (4,2%; IC 95% 0,4%- 3,0%) 2,0%- 8,4%) Embolia pulmonar fatal ou não fatal 1 1 (0,3%; IC 95% (0,6%; IC 95% 0,0%– 1,6%) 0,0%– 3,1%) *CAC = conjunto de análise completo, todas as crianças que foram aleatorizadas Tabela 12: Resultados da segurança no final do período de tratamento principal Rivaroxabano Comparador N=329* N=162* Compósito: hemorragia major + HNMCR 10 3 (objetivo primário da segurança) (3,0%; IC 95% (1,9%; IC 95% 1,6%- 5,5%) 0,5%- 5,3%) Hemorragia major 0 2 (0,0%; IC 95% (1,2%; IC 95% 0,0%- 1,1%) 0,2%- 4,3%) Quaisquer hemorragias emergentes do 119 (36,2%) 45 (27,8%) tratamento * CAS = conjunto de análise da segurança, todas as crianças que foram aleatorizadas e que receberam pelo menos 1 dose da medicação do estudo. O perfil de eficácia e segurança do rivaroxabano foi muito semelhante entre a população pediátrica com TEV e a população adulta com TVP/EP, contudo, a

 $3529$'2(0  ,1)$50('  proporção de indivíduos com qualquer hemorragia foi superior na população pediátrica com TEV quando comparada à população adulta com TVP/EP. Doentes de alto risco com síndrome antifosfolipídica triplo positivos Foi realizado um estudo multicêntrico, aleatorizado, sem ocultação, promovido pelo investigador, com avaliação em ocultação do parâmetro de avaliação final para comparar o rivaroxabano com a varfarina em doentes com antecedentes de trombose, diagnosticados com síndrome antifosfolipídica e com risco elevado de acontecimentos tromboembólicos (positivos para a presença dos 3 anticorpos antifosfolípidos: anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina e anticorpos anti- beta 2-glicoproteína-I). Após o recrutamento de 120 doentes o estudo foi prematuramente terminado devido a um excesso de acontecimentos entre os doentes no braço do rivaroxabano. O tempo de seguimento médio do estudo foi de 569 dias. Foram aleatorizados 59 doentes para o tratamento com 20 mg de rivaroxabano (15 mg para doentes com depuração da creatinina (CrCl) <50 ml/min) e 61 doentes para o tratamento com varfarina (INR 2,0-3,0). Ocorreram acontecimentos tromboembólicos (4 acidentes vasculares cerebrais isquémicos e 3 enfartes do miocárdio) em 12% dos doentes aleatorizados para o tratamento com rivaroxabano. Não foram notificados acontecimentos nos doentes aleatorizados para o tratamento com varfarina. Ocorreram hemorragias major em 4 doentes (7%) no grupo do rivaroxabano e em 2 doentes (3%) no grupo da varfarina. População pediátrica A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com o medicamento de referência contendo rivaroxabano em todos os subgrupos da população pediátrica na prevenção de acontecimentos tromboembólicos (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção A informação seguinte baseia-se nos dados obtidos em adultos. O rivaroxabano é rapidamente absorvido e atinge as concentrações máximas (Cmax) 2 a 4 horas após a toma do comprimido. A absorção oral de rivaroxabano é quase completa e a biodisponibilidade oral é elevada (80 – 100%) com o comprimido de 2,5 mg e 10 mg, independentemente das condições de jejum/pós-prandial. A ingestão com alimentos não afeta a AUC ou Cmax do rivaroxabano na dose de 2,5 mg e 10 mg. Devido a uma absorção menos extensa, foi determinada uma biodisponibilidade oral de 66% para o comprimido de 20 mg em jejum. Quando rivaroxabano 20 mg comprimidos é tomado juntamente com alimentos observou-se um aumento da AUC de 39% em comparação com a ingestão do comprimido em jejum, indicando uma absorção quase completa e uma biodisponibilidade oral elevada. Os comprimidos de rivaroxabano de 15 mg e de 20 mg devem ser tomados com alimentos (ver secção 4.2). A farmacocinética do rivaroxabano é aproximadamente linear até cerca de 15 mg uma vez ao dia no estado de jejum. Em condições pós-prandiais, rivaroxabano 10 mg, 15 mg e 20 mg comprimidos demonstrou uma proporcionalidade com a dose. Em doses superiores, o rivaroxabano revela uma absorção limitada pela dissolução com uma diminuição da biodisponibilidade e uma diminuição da taxa de absorção com o aumento da dose. A variabilidade na farmacocinética do rivaroxabano é moderada com variabilidade interindividual (CV%) variando entre os 30% e os 40%.

 $3529$'2(0  ,1)$50('  A absorção de rivaroxabano depende do local da sua libertação no trato gastrointestinal. Foi notificada uma diminuição de 29% e 56% na AUC e na Cmax comparativamente com o comprimido quando o granulado de rivaroxabano é libertado no intestino delgado proximal. A exposição é ainda mais reduzida quando o rivaroxabano é libertado no intestino delgado distal, ou no cólon ascendente. Por isso, a administração de rivaroxabano distal ao estômago deve ser evitada uma vez que pode resultar na absorção reduzida e na relacionada exposição ao rivaroxabano. A biodisponibilidade (AUC e Cmax) foi comparável para 20 mg de rivaroxabano administrado por via oral na forma de comprimido esmagado misturado com puré de maçã ou suspenso em água e administrado por meio de sonda gástrica seguido por uma refeição líquida, comparativamente com o comprimido inteiro. Dado o perfil farmacocinético previsível e proporcional à dose de rivaroxabano, os resultados de biodisponibilidade deste estudo são provavelmente aplicáveis a doses mais baixas de rivaroxabano. População pediátrica Administrou-se rivaroxabano em comprimido ou em suspensão oral a crianças durante ou pouco tempo após a amamentação ou ingestão de alimentos e com uma toma normal de líquidos para assegurar uma administração fiável da dose em crianças. Tal como nos adultos, o rivaroxabano é prontamente absorvido após a administração oral na formulação de comprimido ou granulado para suspensão oral em crianças. Não se observou qualquer diferença na taxa de absorção nem na extensão de absorção entre a formulação de comprimido e de granulado para suspensão oral. Não estão disponíveis dados de farmacocinética após a administração intravenosa em crianças e, como tal, desconhece-se a biodisponibilidade absoluta do rivaroxabano nas crianças. Verificou-se uma diminuição na biodisponibilidade relativa com doses crescentes (em mg/kg de peso corporal), o que sugere haver limitações da absorção com doses mais elevadas, mesmo quando tomadas com alimentos. Rivaroxabano 20 mg comprimidos deve ser tomado durante a amamentação ou com alimentos (ver secção 4.2). Distribuição A ligação às proteínas plasmáticas em adultos é elevada, de aproximadamente 92% a 95%, sendo a albumina sérica o principal componente de ligação. O volume de distribuição é moderado sendo o Vd de aproximadamente 50 litros. População pediátrica Não existem dados sobre a ligação do rivaroxabano às proteínas plasmáticas específicos para as crianças. Não estão disponíveis dados de farmacocinética após a administração intravenosa de rivaroxabano em crianças. O Vd estimado através de modelos de farmacocinética populacional em crianças (intervalo etário de 0 a < 18 anos de idade) após a administração oral de rivaroxabano depende do peso corporal e pode ser descrito com uma função alométrica com uma média de 113 l para um indivíduo com um peso corporal de 82,8 kg. Biotransformação e eliminação Da dose de rivaroxabano administrada em adultos, aproximadamente 2/3 sofre degradação metabólica, sendo metade da qual eliminada por via renal e a outra metade eliminada por via fecal. O 1/3 final da dose administrada sofre excreção renal direta como substância ativa inalterada na urina, principalmente por secreção renal ativa. O rivaroxabano é metabolizado através do CYP3A4, CYP2J2 e por mecanismos independentes do CYP. Os principais locais de biotransformação são a degradação

 $3529$'2(0  ,1)$50('  oxidativa da porção da morfolinona e hidrólise das ligações de amida. Com base em investigações in vitro, o rivaroxabano é um substrato das proteínas transportadoras gp-P (glicoproteína P) e Bcrp (proteína de resistência do cancro da mama). O rivaroxabano inalterado é o composto mais importante no plasma humano, sem que estejam presentes outros metabolitos circulantes ativos ou de relevo. Com uma taxa de depuração sistémica de aproximadamente 10 l/h, o rivaroxabano pode ser classificado como uma substância com baixa taxa de depuração. Após a administração intravenosa de uma dose de 1 mg a semivida de eliminação é de cerca de 4,5 horas. Após a administração oral, a eliminação torna-se limitada pela taxa de absorção. A eliminação de rivaroxabano do plasma ocorre com semividas terminais de 5 a 9 horas em indivíduos jovens e com semividas terminais de 11 a 13 horas nos idosos. População pediátrica Não estão disponíveis dados específicos sobre o metabolismo em crianças. Não estão disponíveis dados de farmacocinética após a administração intravenosa de rivaroxabano em crianças. A depuração estimada através de modelos de farmacocinética populacional em crianças (intervalo etário de 0 a < 18 anos de idade) após a administração oral de rivaroxabano depende do peso corporal e pode ser descrita com uma função alométrica, com uma média de 8 l/h para um indivíduo com um peso corporal de 82,8 kg. Os valores da média geométrica para as semividas de eliminação (t1/2) estimadas através de modelos de farmacocinética da população diminuem com a idade decrescente e variaram entre 4,2 h em adolescentes e, aproximadamente, 3 h em crianças com 2-12 anos de idade até 1,9 e 1,6 h em crianças com 0,5-< 2 anos de idade e com menos de 0,5 anos, respetivamente. Populações especiais Sexo Em adultos, não se verificaram diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética e farmacodinâmica entre doentes do sexo masculino e feminino. Uma análise exploratória não revelou quaisquer diferenças relevantes na exposição ao rivaroxabano entre crianças do sexo masculino e feminino. População idosa Os doentes idosos apresentaram concentrações plasmáticas mais elevadas do que doentes mais jovens, com valores médios de AUC de aproximadamente 1,5 vezes superiores, devido principalmente a uma redução (aparente) na taxa de depuração total e renal. Não são necessários ajustes posológicos. Diferentes categorias de peso Em adultos, os extremos de peso corporal (< 50 kg ou > 120 kg) tiveram apenas uma pequena influência sobre as concentrações plasmáticas do rivaroxabano (menos de 25%). Não são necessários ajustes posológicos. Nas crianças, a dose de rivaroxabano baseia-se no peso corporal. Uma análise exploratória não revelou haver um impacto relevante do peso inferior ao normal ou da obesidade na exposição ao rivaroxabano em crianças. Diferenças interétnicas Em adultos, não foram observadas diferenças interétnicas clinicamente relevantes relativamente à farmacocinética e farmacodinâmica do rivaroxabano entre doentes caucasianos, afroamericanos, hispânicos, japoneses ou chineses.

 $3529$'2(0  ,1)$50('  Uma análise exploratória não revelou haver diferenças interétnicas relevantes na exposição ao rivaroxabano entre crianças japonesas, chinesas ou asiáticas fora do Japão e China em comparação com a respetiva população pediátrica global. Compromisso hepático Os doentes adultos com cirrose e com compromisso hepático ligeiro (classificados como Child Pugh A) apresentaram, apenas, pequenas alterações na farmacocinética do rivaroxabano (aumento de 1,2 vezes da AUC do rivaroxabano, em média), quase comparável ao grupo controlo saudável correspondente. Em doentes com cirrose e com compromisso hepático moderado (classificados como Child Pugh B), a média da AUC do rivaroxabano foi significativamente aumentada em 2,3 vezes, em comparação com voluntários saudáveis. A AUC não ligada aumentou 2,6 vezes. Estes doentes tiveram também diminuição da eliminação renal do rivaroxabano, semelhante aos doentes com compromisso renal moderado. Não existem dados em doentes com compromisso hepático grave. A inibição da atividade do fator Xa aumentou de um fator de 2,6 em doentes com compromisso hepático moderado em comparação com voluntários saudáveis; de forma semelhante, o prolongamento do TP aumentou de um fator de 2,1. Doentes com compromisso hepático moderado foram mais sensíveis ao rivaroxabano resultando numa relação farmacocinética/farmacodinâmica mais acentuada entre a concentração e o TP. Rivaroxabano está contraindicado em doentes com doença hepática associada a coagulopatia e risco de hemorragia clinicamente relevante, incluindo doentes com cirrose com Child Pugh B e C (ver secção 4.3). Não estão disponíveis dados clínicos em crianças com compromisso hepático. Compromisso renal Em adultos, verificou-se um aumento da exposição a rivaroxabano correlacionado com a diminuição da função renal, avaliada através das determinações da taxa de depuração da creatinina. Nos indivíduos com compromisso renal ligeiro (taxa de depuração da creatinina de 50 – 80 ml/min), moderado (taxa de depuração da creatinina 30 – 49 ml/min) e grave (taxa de depuração da creatinina 15 – 29 ml/min), as concentrações plasmáticas (AUC) de rivaroxabano aumentaram 1,4, 1,5 e 1,6 vezes, respetivamente. Os aumentos correspondentes nos efeitos farmacodinâmicos foram mais acentuados. Em indivíduos com compromisso renal ligeiro, moderado e grave a inibição total da atividade do fator Xa aumentou por um fator de 1,5, 1,9 e 2,0, respetivamente, em comparação com voluntários saudáveis; o prolongamento do TP aumentou, de forma semelhante, por um fator de 1,3, 2,2 e 2,4 respetivamente. Não existem dados em doentes com uma taxa de depuração de creatinina < 15 ml/min. Devido à elevada ligação às proteínas plasmáticas, não é expectável que o rivaroxabano seja dialisável. A utilização não é recomendada em doentes com uma taxa de depuração de creatinina < 15 ml/min. O rivaroxabano deve ser utilizado com precaução em doentes com uma taxa de depuração de creatinina de 15 – 29 ml/min (ver secção 4.4). Não estão disponíveis dados clínicos em crianças com idade igual ou superior a 1 ano com compromisso renal moderado ou grave (taxa de filtração glomerular < 50 ml/min/1,73 m2). Dados farmacocinéticos em doentes Nos doentes tratados com 20 mg, de rivaroxabano, uma vez ao dia, para o tratamento da TVP aguda, a concentração média geométrica (intervalo de previsão de 90%), 2 – 4 h e cerca de 24 h após a dose (representando, aproximadamente,

 $3529$'2(0  ,1)$50('  concentrações máximas e mínimas durante o intervalo de doses) foi de 215 (22 – 535) e 32 (6 – 239) mcg/l, respetivamente. Na Tabela 13 estão resumidas as médias geométricas das concentrações (intervalo de 90%) em intervalos de tempo de colheita de amostras representando, aproximadamente, as concentrações máximas e mínimas durante o intervalo posológico em doentes pediátricos com TEV agudo, a receber rivaroxabano ajustado ao peso corporal, levando a uma exposição semelhante à observada em doentes adultos com TVP a receberem uma dose diária de 20 mg por dia. Tabela 13: Resumo das estatísticas (média geométrica [intervalo de 90%]) das concentrações plasmáticas do rivaroxabano no estado estacionário (mcg/l) por regime posológico e idade Intervalos de tempo o.d. N 12 – N 6-< 12 <18 anos anos 2,5-4 h 171 241,5 24 229,7 após (105 – (91,5 – 484) 777) 20-24 h 151 20,6 24 15,9 após (5,69 – (3,42 – 66,5) 45,5) b.i.d. N 6-< 12 N 2-< 6 anos N 0,5-< 2 anos anos 2,5-4 h 36 145,4 38 171,8 2 n.c. após (46,0 – (70,7 – 343) 438) 10-16 h 33 26,0 37 22,2 3 10,7 após (7,99 – (0,25 – (n.c.-n.c.) 94,9) 127) t.i.d. N 2-< 6 N Nascimento N 0,5-< 2 N Nascimento anos – anos – <2 anos com <0,5 anos 0,5-3h 5 164,7 25 111,2 13 114,3 12 108,0 após (108 – (22,9 – (22,9 – (19,2 – 320) 283) 320) 346) 7-8h após 5 33,2 23 18,7 12 21,4 11 16,1 (18,7 – (10,1 – (10,5 – (1,03 – 99,7) 36,5) 65,6) 33,6) o.d. = uma vez por dia, b.i.d. = duas vezes por dia, t.i.d. = três vezes por dia, n.c. = não calculado Os valores abaixo do limite inferior de quantificação (LIQ) foram substituídos por 1/2 LIQ para o cálculo das estatísticas (LIQ = 0,5 mcg/l). Relação farmacocinética/farmacodinâmica A relação farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD) entre a concentração plasmática de rivaroxabano e os diversos endpoints farmacodinâmicos (inibição do fator Xa, TP, aPTT, Heptest) têm sido avaliados após a administração de um amplo intervalo de doses (5 – 30 mg duas vezes ao dia). A relação entre a concentração de rivaroxabano e a atividade do fator Xa foi melhor descrita por um modelo Emax.

 $3529$'2(0  ,1)$50('  Para TP, os dados são, geralmente, melhor descritos pelo modelo de interseção linear. Dependendo dos diferentes reagentes TP utilizados, o declive diferiu consideravelmente. Quando foi utilizado o TP da Neoplastin, o TP no estado basal foi de cerca de 13 seg. e o declive foi de 3 a 4 seg. (100 mcg/l). Os resultados das análises PK/PD na Fase II e III foram consistentes com os dados estabelecidos nos indivíduos saudáveis. População pediátrica A segurança e eficácia em crianças e adolescentes até aos 18 anos de idade não foram estabelecidas na indicação prevenção do acidente vascular cerebral e do embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose única, fototoxicidade, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade juvenil. Os efeitos observados em estudos de toxicidade de dose repetida foram devidos principalmente à atividade farmacodinâmica exagerada do rivaroxabano. Nos ratos, o aumento dos níveis plasmáticos de IgG e IgA foram observados em níveis de exposição clinicamente relevantes. Não foi observado nenhum efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina em ratos. Os estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva relacionada com o modo de ação farmacológico de rivaroxabano (por exemplo, complicações hemorrágicas). Em concentrações plasmáticas clinicamente relevantes foram observados toxicidade embriofetal (perda pós-implantação, ossificação retardada/desenvolvida, múltiplas manchas hepáticas de cor clara) e um aumento da incidência de malformações frequentes, bem como alterações placentárias. No estudo pré- e pós-natal em ratos, observou-se redução da viabilidade da descendência em doses que foram tóxicas para as mães. O rivaroxabano foi testado em ratos juvenis com uma duração de tratamento até 3 meses, com início no dia 4 pós-natal demonstrando um aumento não relacionado com a dose na hemorragia peri-insular. Não se observaram evidências de toxicidade específica para órgãos alvo.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido: Lactose mono-hidratada Laurilsulfato de sódio Hipromelose Croscarmelose sódica Estearato de magnésio Celulose microcristalina Sílica coloidal anidra Revestimento: Hipromelose Dióxido de titânio (E 171) Macrogol

 $3529$'2(0  ,1)$50('  Laca de alumínio de amarelo sunset FCF (E110) Óxido de ferro vermelho (E 172) Óxido de ferro amarelo (E 172) Óxido de ferro preto (E 172)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

2 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

Este medicamento não necessita de quaisquer condições especiais de armazenamento.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de OPA/Alu/PVC/Alu Embalagens de 5, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 comprimidos revestidos por película. Blister perfurado de dose unitária de OPA/Alu/PVC/Alu Embalagens de 5x1, 10x1, 14x1, 28x1, 30x1, 42x1, 56x1, 98x1, 100x1 comprimidos revestidos por película. Blister de PVC//PVDC/Alu transparente ou opaco Embalagens de 5, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 comprimidos revestidos por película. Blister perfurado de dose unitária de PVC//PVDC/Alu transparente ou opaco Embalagens de 5x1, 10x1, 14x1, 28x1, 30x1, 42x1, 56x1, 98x1, 100x1 comprimidos revestidos por película. Recipiente para comprimidos de HDPE com tampa resistente à abertura por crianças contendo dessecante (sílica gel) Embalagens de 56, 100, 105, 112 comprimidos revestidos por película.

É possível quer não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. Trituração de comprimidos Os comprimidos de rivaroxabano podem ser esmagados e suspensos em 50 ml de água e administrados através de uma sonda nasogástrica ou uma sonda de alimentação gástrica após confirmação da colocação gástrica da sonda. Em seguida, a sonda deve ser irrigada com água. Uma vez que a absorção do rivaroxabano depende do local de libertação da substância ativa, deverá evitar-se a

 $3529$'2(0  ,1)$50('  administração do rivaroxabano em posição distal em relação ao estômago, visto que pode resultar numa absorção reduzida e, por conseguinte, numa exposição reduzida à substância ativa. Após a administração de um comprimido esmagado de rivaroxabano de 15 mg ou 20 mg, a dose deve ser imediatamente seguida de nutrição entérica.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Sandoz Farmacêutica, Lda. Avenida Professor Doutor Cavaco Silva, n.º 10E Taguspark 2740-255 Porto Salvo Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Rivaroxabano 20 mg: Registo nº 5858733 no INFARMED, I.P. – blister - PVC/PVDC/Alu – 28 unidades Registo nº 5729017 no INFARMED, I.P. – blister - PVC/PVDC/Alu – 56 unidades

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: {03 de outubro de 2017} Data da última renovação: {DD de mês de AAAA}

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO