Rivaroxabano Generis MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Rivaroxabano Generis 15 mg comprimidos revestidos por película Rivaroxabano Generis 20 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 15 mg de rivaroxabano. Cada comprimido revestido por película contém 20 mg de rivaroxabano.

Excipiente com efeito conhecido: Cada comprimido revestido por película contém 23,25 mg de lactose monohidratada. Cada comprimido revestido por película contém 20,75 mg de lactose monohidratada.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Rivaroxabano Generis 15 mg comprimidos revestidos por película: Comprimidos revestidos por película de cor vermelha, redondos (diâmetro: 6,1 mm) e biconvexos e gravados com “M” numa das faces e “15” na outra face.

Rivaroxabano Generis 20 mg comprimidos revestidos por película: Comprimidos revestidos por película de cor vermelha escura a vermelha acastanhada, ovais e biconvexos e gravados com “M” numa das faces e “20” na outra face. As dimensões são 8,1 x 4,6 mm.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Adultos Prevenção do acidente vascular cerebral e do embolismo sistémico em doentes adultos com fibrilhação auricular não-valvular com um ou mais fatores de risco, tais como insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, idade ≥ 75 anos, diabetes mellitus, antecedentes de acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório.

Tratamento da trombose venosa profunda (TVP) e embolismo pulmonar (EP) e prevenção da TVP recorrente e EP em adultos (Ver secção 4.4 para doentes com EP hemodinamicamente instáveis).

População pediátrica Tratamento do tromboembolismo venoso (TEV) e prevenção da recorrência de TEV em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos e com um peso entre 30 kg e 50 kg após/mais do que 50 kg, pelo menos, 5 dias de tratamento anticoagulante parentérico inicial.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

Prevenção do acidente vascular cerebral e do embolismo sistémico em adultos A dose recomendada, que também é a dose máxima recomendada, é de 20 mg uma vez por dia.

A terapêutica com Rivaroxabano Generis deve continuar durante um período prolongado, desde que o benefício da prevenção do acidente vascular cerebral e do embolismo sistémico supere o risco de hemorragia (ver secção 4.4).

No caso de esquecimento de uma dose, o doente deve tomar imediatamente Rivaroxabano Generis e continuar no dia seguinte com a toma uma vez ao dia, conforme recomendado. Não deve ser tomada uma dose a dobrar no mesmo dia para compensar uma dose esquecida.

Tratamento da TVP, tratamento do EP e prevenção da TVP recorrente e EP em adultos A dose recomendada para o tratamento inicial da TVP aguda ou EP é de 15 mg duas vezes por dia durante as primeiras três semanas, seguida de 20 mg uma vez por dia para continuação do tratamento e prevenção da TVP recorrente e EP.

Deve considerar-se uma terapêutica de curta duração (pelo menos 3 meses) em doentes com TVP ou EP provocados por fatores de riscos principais, transitórios (ex.:grande cirurgia ou trauma recentes). Deve considerar-se uma maior duração da terapêutica em doentes com TVP ou EP provocados, não relacionados com fatores de risco principais, transitórios, TVP ou EP não provocados ou antecedentes de TVP ou EP recorrente.

Quando há indicação para a extensão da prevenção da TVP e EP recorrentes (depois de se completar, pelo menos, 6 meses de terapêutica para a TVP ou EP), a dose recomendada é de 10 mg uma vez por dia. Em doentes nos quais o risco de TVP ou EP recorrente é considerado elevado, tal como naqueles com comorbilidades complicadas, ou que desenvolveram TVP ou EP recorrente durante a extensão da prevenção com Rivaroxabano Generis 10 mg uma vez por dia, deve considerar-se uma dose de Rivaroxabano Generis 20 mg, uma vez por dia.

A duração da terapêutica e a seleção da dose devem ser individualizadas após cuidadosa avaliação do benefício do tratamento em relação ao risco de hemorragia (ver secção 4.4)

Período de tempo Esquema posológico Dose diária total Tratamento e prevenção Dia 1-21 15 mg duas vezes por 30 mg da TVP e EP recorrentes dia Dia 22 e seguintes 20 mg uma vez por dia 20 mg Prevenção da TVP e EP Depois de se ter 10mg uma vez por dia 10 mg ou 20 mg recorrentes completado, pelo ou 20 mg uma vez por menos, 6 meses de dia terapêutica para a TVP ou EP

Está disponível uma embalagem de tratamento inicial de Rivaroxabano Generis para 4 semanas de modo a facilitar a alteração de dose de 15 mg para 20 mg após o Dia 21 no tratamento do TVP/EP. No caso de esquecimento de uma dose durante a fase de tratamento de 15 mg duas vezes por dia (dia 1 - 21), o doente deve tomar imediatamente Rivaroxabano Generis para assegurar a toma de 30 mg de rivaroxabano por dia. Neste caso podem tomar-se dois comprimidos de 15 mg ao mesmo tempo. O doente deve continuar no dia seguinte a toma diária e regular de 15 mg duas vezes por dia, conforme recomendado.

No caso de esquecimento de uma dose durante a fase de tratamento de uma toma diária, o doente deve tomar imediatamente Rivaroxabano Generis e continuar no dia seguinte com a toma diária, conforme recomendado. Não deve ser tomada uma dose a dobrar no mesmo dia para compensar uma dose esquecida.

Tratamento do TEV e prevenção da recorrência de TEV em crianças e adolescentes O tratamento com rivaroxabano em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos deve ser iniciado após, pelo menos, 5 dias de tratamento anticoagulante parentérico inicial (ver secção 5.1).

A dose para crianças e adolescentes é calculada com base no peso corporal.  Peso corporal entre 30 kg e 50 kg: recomenda-se uma dose de 15 mg de rivaroxabano uma vez por dia. Esta é a dose máxima diária.  Peso corporal igual ou superior a 50 kg: recomenda-se uma dose de 20 mg de rivaroxabano uma vez por dia. Esta é a dose máxima diária.  Para doentes com peso corporal inferior a 30 kg, consultar o Resumo das Características do Medicamento de rivaroxabano granulado para suspensão oral.

O peso da criança deve ser monitorizado e a dose deve ser revista regularmente. Isto é para assegurar que se mantém uma dose terapêutica. Os ajustes da dose devem ser apenas feitos com base nas alterações no peso corporal.

O tratamento deve continuar durante, pelo menos, 3 meses em crianças e adolescentes. O tratamento pode ser prolongado até 12 meses quando clinicamente necessário. Não existem dados disponíveis em crianças para apoiar uma redução da dose após seis meses de tratamento. Deve avaliar-se o benefício-risco da terapêutica continuada após 3 meses numa base individual, tendo em conta o risco de trombose recorrente versus o potencial risco de hemorragia.

Se houver esquecimento de uma dose, a dose esquecida deve ser tomada assim que possível uma vez detetada, mas apenas no mesmo dia. Se isto não for possível, o doente deve saltar a dose e continuar com a dose seguinte, conforme prescrito. O doente não deve tomar duas doses para compensar uma dose que se esqueceu de tomar.

Passagem de Antagonistas da Vitamina K (AVK) para Rivaroxabano Generis  Prevenção do acidente vascular cerebral e embolismo sistémico: o tratamento com AVK deve ser interrompido e a terapêutica com rivaroxabano deve ser iniciada quando o International Normalized Ratio (INR) for ≤ 3,0.  Tratamento da TVP, EP e na prevenção da recorrência em adultos e tratamento do TVE e prevenção da recorrência em doentes pediátricos: o tratamento com AVK deve ser interrompido e a terapêutica com rivaroxabano deve ser iniciada assim que o INR for ≤ 2,5.

Durante a passagem de doentes de AVK para rivaroxabano, os valores do INR estarão falsamente elevados após a toma de rivaroxabano. O INR não é uma medida válida para determinar a atividade anticoagulante de rivaroxabano e, portanto, não deve ser utilizado (ver secção 4.5). Passagem de Rivaroxabano Generis para os Antagonistas da Vitamina K (AVK) Existe um potencial de anticoagulação inadequado durante a transição de rivaroxabano para os AVK. Deve ser assegurada uma anticoagulação contínua adequada durante a transição para um anticoagulante alternativo. Deve salientar-se que rivaroxabano pode contribuir para um INR elevado.

Em doentes que passam de rivaroxabano para um AVK, o AVK deve ser administrado simultaneamente até o INR ser ≥ 2,0. Durante os dois primeiros dias do período de passagem, deve utilizar-se a dose inicial padrão do AVK, seguida de uma dose do AVK, com base nas determinações do INR. Enquanto os doentes estiverem a tomar simultaneamente rivaroxabano e o AVK, o INR não deve ser determinado antes das 24 horas após a dose precedente de rivaroxabano e antes da dose seguinte. Assim que rivaroxabano for interrompido, a determinação do INR pode ser efetuada com fiabilidade pelo menos 24 horas após a última dose (ver secções 4.5 e 5.2).

Doentes pediátricos: As crianças que passam de rivaroxabano para AVK têm de continuar com rivaroxabano durante 48 horas após a primeira dose de AVK. Após 2 dias de coadministração, deve efetuar-se a determinação do INR antes da dose seguinte de rivaroxabano programada. Aconselha-se que se continue com a coadministração de rivaroxabano e AVK até o INR ser ≥ 2,0. Assim que rivaroxabano for descontinuado, a determinação do INR poderá ser efetuada de forma fiável 24 horas após a última dose (ver acima e secção 4.5).

Passagem de anticoagulantes parentéricos para Rivaroxabano Generis Em doentes adultos e pediátricos atualmente a serem tratados com um anticoagulante parentérico, interromper o anticoagulante parentérico e iniciar rivaroxabano 0 a 2 horas antes da hora prevista para a administração seguinte do medicamento parentérico (ex.: heparinas de baixo peso molecular) ou na altura da interrupção de um medicamento parentérico em administração contínua (ex.: heparina não fracionada intravenosa).

Passagem de Rivaroxabano Generis para anticoagulantes parentéricos Descontinuar rivaroxabano e administrar a primeira dose do anticoagulante parentérico na altura em que deve ser tomada a dose seguinte de rivaroxabano.

Populações especiais

Compromisso renal Adultos: Dados clínicos limitados em doentes com compromisso renal grave (taxa de depuração da creatinina 15 - 29 ml/min) indicam que as concentrações plasmáticas de rivaroxabano estão significativamente aumentadas. Assim, Rivaroxabano Generis deve ser utilizado com precaução nestes doentes. Não é recomendada a utilização em doentes com taxa de depuração da creatinina < 15 ml/min (ver secções

4.4. e 5.2).

Em doentes com compromisso renal moderado (taxa de depuração da creatinina de 30 - 49 ml/min) ou grave (taxa de depuração da creatinina de 15 - 29 ml/min) devem ser seguidas as seguintes recomendações posológicas:  Na prevenção do acidente vascular cerebral e do embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não-valvular, a dose recomendada é de 15 mg uma vez por dia (ver secção 5.2).  No tratamento da TVP, tratamento do EP e prevenção da TVP recorrente e EP: os doentes devem ser tratados com 15 mg duas vezes por dia durante as primeiras 3 semanas. Após isto, quando a dose recomendada é de 20 mg uma vez por dia. Deve considerar-se uma redução da dose de 20 mg uma vez por dia para 15 mg uma vez por dia se o risco avaliado de hemorragia do doente se sobrepõe ao risco de TVP recorrente e EP. A recomendação para utilização de 15 mg tem por base modelos farmacocinéticos, não tendo sido estudada neste contexto clínico (ver secções 4.4, 5.1 e 5.2).

Quando a dose recomendada é de 10 mg uma vez por dia, não é necessário ajuste posológico da dose recomendada.

Não é necessário ajuste posológico em doentes com compromisso renal ligeiro (taxa de depuração da creatinina 50 - 80 ml/min) (ver secção 5.2).

População pediátrica  Crianças e adolescentes com compromisso renal ligeiro (taxa de filtração glomerular entre 50 - 80 ml/min/1,73 m2): não é necessário qualquer ajuste posológico, com base nos dados obtidos em adultos e em dados limitados obtidos em doentes pediátricos (ver secção 5.2).  Crianças e adolescentes com compromisso renal moderado ou grave (taxa de filtração glomerular < 50 ml/min/1,73 m2): rivaroxabano não é recomendado dado não existirem dados clínicos disponíveis (ver secção 4.4).

Compromisso hepático Rivaroxabano Generis está contraindicado em doentes com doença hepática associada a coagulopatia e risco de hemorragia clinicamente relevante, incluindo doentes com cirrose com Child Pugh B e C (ver secções 4.3 e 5.2). Não estão disponíveis dados clínicos em crianças com compromisso hepático.

População idosa Não é necessário ajuste posológico (ver secção 5.2).

Peso corporal Não é necessário ajuste posológico nos adultos (ver secção 5.2). Nos doentes pediátricos, a dose é determinada com base no peso corporal.

Sexo Não é necessário ajuste posológico (ver secção 5.2).

Doentes submetidos a cardioversão Rivaroxabano Generis pode ser iniciado ou continuado em doentes que possam necessitar de cardioversão. Na cardioversão orientada por ecocardiograma transesofágico (ETE), em doentes não tratados anteriormente com anticoagulantes, o tratamento com Rivaroxabano Generis deve ser iniciado pelo menos 4 horas antes da cardioversão para assegurar uma anticoagulação adequada (ver secções 5.1 e 5.2). Antes da cardioversão deve obter-se para todos os doentes a confirmação de que os doentes tomaram Rivaroxabano Generis tal como prescrito. As decisões sobre o início e duração do tratamento devem ter em consideração as normas de recomendação estabelecidas para o tratamento anticoagulante em doentes submetidos a cardioversão.

Doentes com fibrilhação auricular não-valvular submetidos a ICP (intervenção coronária percutânea) com colocação de stent Existe uma experiência limitada da dose reduzida de Rivaroxabano Generis 15 mg uma vez por dia (ou Rivaroxabano Generis 10 mg uma vez por dia em doentes com compromisso renal moderado [taxa de depuração da creatinina 30 - 49 ml/min]) em adição a um inibidor P2Y12 por um período máximo de 12 meses em doentes com fibrilação auricular não-valvular que requerem anticoagulação oral e que são submetidos a ICP com colocação de stent (ver secções 4.4 e 5.1).

População pediátrica A segurança e eficácia de rivaroxabano em crianças dos 0 a <18 anos de idade não foram estabelecidas na indicação da prevenção do acidente vascular cerebral e embolismo sistémico, em doentes com fibrilhação auricular não valvular. Não existem dados disponíveis. Por conseguinte, não é recomendado para utilização em crianças com idade inferior a 18 anos em indicações que não o tratamento do TEV e na prevenção da recorrência de TEV.

Modo de administração Adultos Via oral. Os comprimidos devem ser tomados com alimentos (ver secção 5.2).

Trituração dos comprimidos Em doentes incapazes de engolir comprimidos inteiros, o comprimido Rivaroxabano Generis pode ser esmagado e misturado com água ou puré de maçã imediatamente antes da utilização e administrado por via oral. Após a administração de Rivaroxabano Generis 15 mg ou 20 mg comprimidos revestidos por película esmagados, a dose deve ser imediatamente seguida por alimentos.

O comprimido Rivaroxabano Generis esmagado pode também ser administrado através de sondas gástricas (ver secções 5.2 e 6.6).

Crianças e adolescentes com peso entre 30 kg e 50 kg Rivaroxabano é para uso oral. O doente deve ser aconselhado a engolir o comprimido com um líquido. O comprimido deve também ser tomado com alimentos (ver secção 5.2). Os comprimidos devem ser tomados com um intervalo de, aproximadamente, 24 horas

Deverá administrar-se uma nova dose no caso de o doente cuspir ou vomitar a dose imediatamente no período de 30 minutos após ter recebido a dose. Contudo, se o doente vomitar decorridos mais de 30 minutos após a dose, a dose não deverá ser readministrada e a dose seguinte deverá ser tomada conforme programado.

O comprimido não pode ser dividido numa tentativa de se obter uma fração de uma dose do comprimido.

Trituração dos comprimidos Nos doentes que não são capazes de engolir os comprimidos inteiros, deverá utilizar-se rivaroxabano granulado para suspensão oral. Se a suspensão oral não estiver imediatamente disponível quando se prescrevem doses de 15 mg ou 20 mg de rivaroxabano, estas podem ser obtidas esmagando-se o comprimido de 15 mg ou 20 mg e misturando-o com água ou com puré de maçã imediatamente antes de utilizar e administrar por via oral. O comprimido esmagado poderá ser administrado através de uma sonda nasogástrica ou de uma sonda de alimentação gástrica (ver secções 5.2 e 6.6).

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. Hemorragia ativa clinicamente significativa. Lesões ou condições, se consideradas como apresentando um risco significativo de grande hemorragia. Estas podem incluir úlceras gastrointestinais atuais ou recentes, presença de neoplasias malignas com elevado risco de hemorragia, lesão recente no cérebro ou na espinal medula, cirurgia cerebral, espinal ou oftálmica recente, hemorragia intracraniana recente, suspeita ou conhecimento de varizes esofágicas, malformações arteriovenosas, aneurismas vasculares ou grandes anomalias vasculares intraespinais ou intracerebrais.

O tratamento concomitante com quaisquer outros anticoagulantes, ex.: heparina não fracionada (HNF), heparinas de baixo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados da heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orais (varfarina, dabigatrano etexilato, apixabano, etc.), exceto nas circunstâncias específicas de mudança de terapêutica anticoagulante (ver secção 4.2) ou quando são administradas doses de HNF necessárias para manter aberto um acesso venoso central ou um cateter arterial (ver secção 4.5).

Doença hepática associada a coagulopatia e risco de hemorragia clinicamente relevante, incluindo doentes com cirrose com Child Pugh B e C (ver secção 5.2).

Gravidez e amamentação (ver secção 4.6).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Recomenda-se vigilância clínica, de acordo com as práticas de anticoagulação, durante todo o período de tratamento.

Risco hemorrágico Tal como com outros anticoagulantes, os doentes que tomam rivaroxabano devem ser cuidadosamente observados quanto a sinais de hemorragia. Recomenda-se precaução ao ser utilizado em situações com risco aumentado de hemorragia. A administração de Rivaroxabano Generis deve ser interrompida se ocorrer hemorragia grave (ver secção 4.9).

Nos estudos clínicos, foram observadas com maior frequência hemorragias das mucosas (ex.: epistaxe, gengival, gastrointestinal, genitourinária incluindo hemorragia vaginal anormal ou menstrual aumentada) e anemia durante o tratamento prolongado com rivaroxabano, comparativamente ao tratamento com AVK. Assim, para além de uma vigilância clínica adequada, testes laboratoriais de hemoglobina/hematócrito podem ser uma mais-valia para detetar hemorragias ocultas e quantificar a relevância clínica de uma hemorragia óbvia, quando considerado necessário.

Vários subgrupos de doentes, como abaixo detalhado, apresentam um risco aumentado de hemorragia. Estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a sinais e sintomas de complicações hemorrágicas e anemia após o início do tratamento (ver secção 4.8). Qualquer diminuição inexplicável da hemoglobina ou da pressão sanguínea deve conduzir a uma pesquisa de um local hemorrágico.

Embora o tratamento com rivaroxabano não necessite de monitorização de rotina da exposição, a medição dos níveis de rivaroxabano pelo teste quantitativo calibrado antifator Xa pode ser útil em situações excecionais em que o conhecimento da exposição ao rivaroxabano pode ajudar a fundamentar decisões clínicas, ex.: sobredosagem e cirurgia de emergência (ver secções 5.1 e 5.2).

População pediátrica Existem dados limitados em crianças com trombose dos seios e veias cerebrais que tem infeção do SNC (ver secção 5.1). O risco de hemorragia deve ser cuidadosamente avaliado antes e durante o tratamento com rivaroxabano.

Compromisso renal Em doentes adultos com compromisso renal grave (taxa de depuração da creatinina < 30 ml/min) os níveis plasmáticos de rivaroxabano podem aumentar significativamente (em média 1,6 vezes), o que pode originar um aumento do risco de hemorragia. Rivaroxabano Generis deve ser utilizado com precaução em doentes com uma taxa de depuração de creatinina de 15 - 29 ml/min. A utilização não é recomendada em doentes com taxa de depuração de creatinina < 15 ml/min (ver secções 4.2 e 5.2). Rivaroxabano Generis deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso renal tratados concomitantemente com outros medicamentos que aumentam as concentrações plasmáticas do rivaroxabano (ver secção 4.5). Rivaroxabano não é recomendado em crianças e adolescentes com compromisso renal moderado ou grave (taxa de filtração glomerular < 50 ml/min/1,73 m2), dado não existirem dados clínicos disponíveis.

Interação com outros medicamentos A utilização de Rivaroxabano Generis não é recomendada em doentes a receber tratamento sistémico concomitante com antimicóticos azólicos (tais como cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) ou inibidores da protease do VIH (ex.: ritonavir). Estas substâncias ativas são potentes inibidores do CYP3A4 e da glicoproteína P (gp-P) e por este motivo podem aumentar as concentrações plasmáticas de rivaroxabano até um grau clinicamente relevante (em média 2,6 vezes) que pode originar um risco aumentado de hemorragia. Não existem dados clínicos disponíveis em crianças às quais são administradas tratamento sistémico concomitante com potentes inibidores da CYP 3A4 e da gp-P (ver secção 4.5).

Deve ter-se precaução se os doentes são concomitantemente tratados com medicamentos que afetem a hemostase tais como medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), ácido acetilsalicílico e inibidores da agregação plaquetária ou inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) e inibidores da recaptação da serotonina e norepinefrina (IRSN).. Deve ser considerado um tratamento profilático adequado para doentes com risco de doença ulcerosa gastrointestinal (ver secção 4.5).

Outros fatores de risco hemorrágico Tal como outros agentes antitrombóticos, rivaroxabano, não é recomendado em doentes com risco aumentado de hemorragia, tais como:  doenças hemorrágicas congénitas ou adquiridas  hipertensão arterial grave não controlada  outras doenças gastrointestinais sem ulceração ativa que podem potenciar o aparecimento de complicações hemorrágicas (ex.: doença inflamatória do intestino, esofagite, gastrite e doença de refluxo gastroesofágico)  retinopatia vascular  bronquiectasias ou antecedentes de hemorragia pulmonar

Doentes com cancro Doentes com doença maligna podem, simultaneamente, apresentar maior risco de hemorragia e trombose. O benefício individual do tratamento antitrombótico deve ser ponderado em relação ao risco de hemorragia em doentes com cancro ativo dependendo da localização do tumor, terapêutica antineoplásica e estadio da doença. Os tumores localizados no trato gastrointestinal ou geniturinário têm sido associados a um risco aumentado de hemorragia durante a terapêutica com rivaroxabano. A utilização de rivaroxabano está contraindicada em doentes com neoplasias malignas com elevado risco de hemorragia (ver secção 4.3). Doentes com válvulas protésicas O rivaroxabano não deve ser utilizado como tromboprofilaxia em doentes submetidos recentemente a uma substituição percutânea da válvula aórtica (TAVR). A segurança e a eficácia de rivaroxabano não foram estudadas em doentes com válvulas cardíacas protésicas; consequentemente, não existem dados que confirmem que rivaroxabano assegura a anticoagulação adequada nesta população de doentes. O tratamento com rivaroxabano não é recomendado nestes doentes.

Doentes com síndrome antifosfolipídica Os anticoagulantes orais de ação direta (ACOaD) incluindo rivaroxabano não são recomendados em doentes com antecedentes de trombose diagnosticados com síndrome antifosfolipídica. O tratamento com ACOaD pode estar associado a um aumento das taxas de acontecimentos trombóticos recorrentes em comparação com a terapêutica com antagonistas da vitamina K em especial para os doentes triplo- positivos (para a presença dos anticorpos anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina e anticorpos anti-beta2 glicoproteína I).

Doentes com fibrilhação auricular não-valvular submetidos a ICP com colocação de stent Os dados clínicos estão disponíveis a partir de um estudo intervencional com o objetivo primário de avaliar a segurança em doentes com fibrilhação auricular não-valvular submetidos a uma ICP com colocação de stent. Dados sobre a eficácia nesta população são limitados (ver secções 4.2 e 5.1). Não há dados disponíveis para estes doentes com antecedentes de acidente vascular cerebral/ ataque isquémico transitório (AIT).

Doentes com EP hemodinamicamente instáveis ou doentes que necessitam de trombólise ou embolectomia pulmonar Rivaroxabano Generis não é recomendado como alternativa à heparina não fracionada em doentes com embolismo pulmonar que são hemodinamicamente instáveis ou que possam ser sujeitos a trombólise ou embolectomia pulmonar, uma vez que a segurança e a eficácia do rivaroxabano nestas situações clínicas não foram estabelecidas.

Punção ou anestesia espinal/epidural Quando é empregue anestesia neuraxial (anestesia epidural/espinal) ou punção epidural/espinal, os doentes tratados com agentes antitrombóticos para a prevenção de complicações tromboembólicas apresentam risco de desenvolverem um hematoma espinal ou epidural, o que pode resultar em paralisia prolongada ou permanente. O risco destes acontecimentos poderá ser aumentado pela utilização pós-operatória de cateteres epidurais internos ou pela utilização concomitante de medicamentos que afetam a hemostase. O risco pode também ser aumentado pela punção espinal ou epidural repetida ou traumática. Os doentes devem ser frequentemente monitorizados relativamente a sinais e sintomas de alteração neurológica (ex.: dormência ou fraqueza das pernas, disfunção da bexiga ou intestino). Se for observada alteração neurológica, são necessários o diagnóstico e o tratamento urgentes. Antes da intervenção neuraxial, o médico deve considerar o potencial benefício versus o risco em doentes tratados com anticoagulantes ou em doentes que irão ser tratados com anticoagulantes para a tromboprofilaxia. Nestas situações, não existe experiência clínica com a utilização de 15 mg/20 mg de rivaroxabano.

Para reduzir o risco potencial de hemorragia associado com a utilização concomitante de rivaroxabano e anestesia neuraxial (epidural/espinal) ou punção epidural, considerar o perfil farmacocinético do rivaroxabano. A colocação ou remoção de um cateter epidural ou punção lombar é melhor realizada quando se estima que o efeito anticoagulante do rivaroxabano é baixo. Contudo, o momento exato para atingir um efeito anticoagulante suficientemente baixo em cada doente, não é conhecido e deve ser ponderado em relação à urgência de um procedimento de diagnóstico. Para a remoção do cateter epidural e tendo por base as características famacocinéticas gerais devem ter decorrido pelo menos 2x a semivida, isto é, pelo menos 18 horas em doentes jovens e 26 horas em doentes idosos, após a última administração de rivaroxabano (ver secção 5.2). A seguir à remoção do cateter, devem decorrer pelo menos 6 horas antes de ser administrada a dose seguinte de rivaroxabano.

Se ocorrer punção traumática, a administração do rivaroxabano deve ser adiada por 24 horas.

Não existem dados disponíveis sobre a altura em que se deve colocar ou remover o cateter neuroaxial em crianças enquanto estas estiverem a receber rivaroxabano. Nestes casos, descontinuar o rivaroxabano e considerar um anticoagulante parentérico de curta duração de ação.

Recomendações posológicas antes e depois de procedimentos invasivos e intervenções cirúrgicas No caso de ser necessário um procedimento invasivo ou uma intervenção cirúrgica, o rivaroxabano 15 mg/20mg deve ser interrompido pelo menos 24 horas antes da intervenção, se possível, e de acordo com o critério clínico do médico. Se o procedimento não puder ser adiado, o risco acrescido de hemorragia deve ser avaliado em relação à urgência da intervenção.

Rivaroxabano deve ser reiniciado logo que possível após o procedimento invasivo ou a intervenção cirúrgica logo, desde que a situação clínica o permita e a hemostase adequada tenha sido estabelecida conforme determinado pelo médico assistente (ver secção 5.2).

População idosa A idade avançada pode aumentar o risco de hemorragia (ver secção 5.2).

Reações dermatológicas Foram notificadas reações cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson/Necrólise Epidérmica Tóxica e síndrome de DRESS, durante a vigilância pós-comercialização, associadas à utilização de rivaroxabano (ver secção 4.8). Os doentes parecem estar em maior risco para estas reacções no início da terapêutica: o início da reação ocorre na maioria dos casos nas primeiras semanas de tratamento. O rivaroxabano deve ser interrompido na primeira manifestação de uma erupção cutânea grave (ex.: disseminação intensa e/ou formação de bolhas) ou qualquer outro sinal de hipersensibilidade em associação com lesões da mucosa.

Lactose Rivaroxabano Generis contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Sódio Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Desconhece-se a extensão das interações na população pediátrica. Os dados de interação mencionados a seguir obtidos em adultos e as advertências na secção 4.4 devem ser tidos em consideração na população pediátrica.

Inibidores do CYP3A4 e da gp-P A coadministração de rivaroxabano com cetoconazol (400 mg uma vez ao dia) ou ritonavir (600 mg duas vezes ao dia) originou um aumento de 2,6 vezes / 2,5 vezes da média da AUC do rivaroxabano e um aumento de 1,7 vezes / 1,6 vezes da média da C max do rivaroxabano, com aumentos significativos nos efeitos farmacodinâmicos o que pode originar um risco aumentado de hemorragia. Deste modo, a utilização de rivaroxabano não é recomendada em doentes submetidos a tratamento sistémico concomitante com antimicóticos azólicos tais como cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol ou inibidores da protease do VIH. Estas substâncias ativas são potentes inibidores do CYP3A4 e da gp-P (ver secção 4.4).

Prevê-se que substâncias ativas que inibam fortemente apenas uma das vias de eliminação de rivaroxabano, quer o CYP3A4 quer a gp-P, aumentem em menor grau as concentrações plasmáticas de rivaroxabano. A claritromicina (500 mg duas vezes ao dia), por exemplo, considerada como um potente inibidor do CYP3A4 e um inibidor moderado da gp-P, originou um aumento de 1,5 vezes da média da AUC do rivaroxabano e um aumento de 1,4 vezes na Cmax. Provavelmente, a interação com a claritromicina não é clinicamente relevante na maioria dos doentes, mas pode ser potencialmente significativa em doentes de alto risco (para doentes com compromisso renal: ver secção 4.4).

A eritromicina (500 mg três vezes ao dia), que inibe moderadamente o CYP3A4 e a gp-P, originou um aumento de 1,3 vezes da média da AUC e da Cmax do rivaroxabano. Provavelmente, a interação com a eritromicina não é clinicamente relevante na maioria dos doentes, mas pode ser potencialmente significativa em doentes de alto risco.

A eritromicina (500 mg três vezes ao dia) originou um aumento de 1,8 vezes da média da AUC do rivaroxabano e de 1,6 vezes da Cmax em indivíduos com compromisso renal ligeiro quando comparados com indivíduos com função renal normal. Em indivíduos com compromisso renal moderado, a eritromicina originou um aumento de 2,0 vezes da média da AUC do rivaroxabano e de 1,6 vezes na Cmax quando comparados com indivíduos com função renal normal. O efeito da eritromicina é aditivo ao do compromisso renal (ver secção 4.4).

O fluconazol (400 mg uma vez por dia) considerado como um inibidor moderado da CYP3A4, originou um aumento de 1,4 vezes da AUC média do rivaroxabano e um aumento de 1,3 vezes da Cmax média. Provavelmente, a interação com o fluconazol não é clinicamente relevante na maioria dos doentes, mas pode ser potencialmente significativa em doentes de alto risco (para doentes com compromisso renal: ver secção 4.4).

Face aos dados clínicos disponíveis com dronedarona serem limitados, a coadministração com rivaroxabano deve ser evitada.

Anticoagulantes Após a administração combinada de enoxaparina (dose única de 40 mg) com rivaroxabano (dose única de 10 mg), foi observado um efeito aditivo sobre a atividade do antifator Xa, sem quaisquer efeitos adicionais sobre os testes de coagulação (TP, aPTT). A enoxaparina não afetou as propriedades farmacocinéticas do rivaroxabano. Devido ao risco aumentado de hemorragia, deve ter-se precaução se os doentes são tratados concomitantemente com quaisquer outros anticoagulantes (ver secções 4.3 e 4.4).

AINEs/inibidores da agregação plaquetária Não foi observado nenhum prolongamento, clinicamente relevante, do tempo de hemorragia, após a administração concomitante de rivaroxabano (15 mg) e de 500 mg de naproxeno. Contudo, poderão existir indivíduos com uma resposta farmacodinâmica mais pronunciada. Não foram observadas interações farmacocinéticas nem farmacodinâmicas clinicamente significativas quando rivaroxabano foi coadministrado com 500 mg de ácido acetilsalicílico. O clopidogrel (dose de carga de 300 mg, seguida da dose de manutenção de 75 mg) não mostrou nenhuma interação farmacocinética com o rivaroxabano (15 mg), contudo, foi observado um aumento relevante no tempo de hemorragia num subgrupo de doentes não correlacionado com a agregação plaquetária, nem com os níveis de P-selectina ou dos recetores GPIIb/IIIa. Deve ter-se precaução nos doentes tratados concomitantemente com AINEs (incluindo ácido acetilsalicílico) e inibidores da agregação plaquetária, porque estes medicamentos aumentam, normalmente, o risco de hemorragia (ver secção 4.4).

ISRS/ IRSN Assim como com outros anticoagulantes, poderá existir a possibilidade dos doentes apresentarem um maior risco de hemorragia em caso de utilização concomitante com ISRS ou IRSN, devido ao seu efeito relatado sobre as plaquetas. Quando utilizados concomitantemente no programa clínico do rivaroxabano, observaram-se taxas numericamente superiores de hemorragias principais ou não principais, clinicamente relevantes, em todos os grupos de tratamento.

Varfarina A passagem de doentes da varfarina, um antagonista da vitamina K (INR 2,0 a 3,0) para rivaroxabano (20 mg) ou de rivaroxabano (20 mg) para varfarina (INR 2,0 a 3,0) aumentou o tempo de protrombina/INR (Neoplastin) de forma mais do que aditiva (podem observar-se valores individuais do INR até 12), enquanto que os efeitos sobre o aPTT, a inibição da atividade do fator Xa e o potencial da trombina endógena foram aditivos. Se se desejar testar os efeitos farmacodinâmicos do rivaroxabano durante o período de passagem, podem utilizar-se a atividade antifator Xa, PiCT e Heptest dado que estes testes não foram afetados pela varfarina. No quarto dia após a última dose de varfarina, todos os testes (incluindo TP, aPTT, inibição da atividade do fator Xa e PTE) refletiram apenas o efeito do rivaroxabano. Se se desejar testar os efeitos farmacodinâmicos da varfarina durante o período de passagem, pode utilizar-se a determinação do INR na Cmin do rivaroxabano (24 horas após a toma anterior de rivaroxabano) dado que este teste é minimamente afetado pelo rivaroxabano neste ponto. Não se observaram interações farmacocinéticas entre a varfarina e o rivaroxabano.

Indutores do CYP3A4 A coadministração de rivaroxabano com rifampicina, um potente indutor do CYP3A4, originou uma diminuição aproximada de 50% da média da AUC do rivaroxabano, com diminuições paralelas nos seus efeitos farmacodinâmicos. O uso concomitante de rivaroxabano com outros indutores potentes do CYP3A4 (ex.: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou hipericão (Hypericum perforatum)) pode originar também a redução das concentrações plasmáticas do rivaroxabano. Por este motivo, a administração concomitante de indutores potentes do CYP3A4 deve ser evitada a menos que o doente seja observado atentamente quanto a sinais e sintomas de trombose.

Outros tratamentos concomitantes Não foram observadas interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas clinicamente relevantes quando o rivaroxabano foi coadministrado com midazolam (substrato do CYP3A4), digoxina (substrato da gp-P), atorvastatina (substrato do CYP3A4 e da gp-P) ou omeprazol (inibidor da bomba de protões). O rivaroxabano não inibe nem induz nenhuma isoforma importante do CYP, como o CYP3A4.

Parâmetros laboratoriais Os parâmetros de coagulação (ex.: TP, aPTT, HepTest) são afetados conforme esperado pelo modo de ação do rivaroxabano (ver secção 5.1).

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez A segurança e eficácia de Rivaroxabano Generis não foram estabelecidas em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Devido à potencial toxicidade reprodutiva, ao risco intrínseco de hemorragia e à evidência de que o rivaroxabano atravessa a placenta, Rivaroxabano Generis é contraindicado durante a gravidez (ver secção 4.3). As mulheres em idade fértil devem evitar engravidar durante o tratamento com rivaroxabano.

Amamentação A segurança e eficácia de Rivaroxabano Generis não foram estabelecidas em mulheres que estão a amamentar. Os dados obtidos em animais indicam que rivaroxabano é excretado no leite. Deste modo, Rivaroxabano Generis é contraindicado durante a amamentação (ver secção 4.3). Tem de ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica.

Fertilidade Não se realizaram estudos específicos com rivaroxabano para avaliar os efeitos sobre a fertilidade no ser humano. Não se observaram quaisquer efeitos num estudo de fertilidade masculina e feminina realizado em ratos (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Rivaroxabano Generis tem uma influência pequena na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foram notificadas reações adversas como síncope (frequência: pouco frequentes) e tonturas (frequência: frequentes) (ver secção 4.8). Os doentes com estas reações adversas não devem conduzir ou utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança A segurança do rivaroxabano foi avaliada em treze estudos de referência de fase III (ver Quadro 1).

Globalmente, foram expostos ao rivaroxabano 69.608 doentes adultos em dezanove estudos de fase III e 488 doentes pediátricos em dois estudos de fase II e dois estudos de fase III.

Quadro 1: Número de doentes estudados, dose diária total e duração máxima do tratamento em estudos de fase III em doentes adultos e pediátricos Indicação Número Dose diária total Duração máxima de do tratamento doentes* Prevenção do tromboembolismo venoso 6.097 10 mg 39 dias (TEV) em doentes adultos submetidos a artroplastia eletiva da anca ou joelho Prevenção do tromboembolismo venoso 3.997 10 mg 39 dias em doentes não cirúrgicos Tratamento da TVP, EP e prevenção da 6.790 Dias 1 - 21: 30 mg 21 meses recorrência Dia 22 e seguintes: 20 mg Depois de pelo menos 6 meses: 10mg ou 20mg Tratamento do TEV e prevenção da 329 Dose ajustada em 12 meses recorrência de TEV em recém-nascidos função do peso de termo e em crianças com menos de corporal de modo a 18 anos de idade após o início do se atingir uma tratamento anticoagulante padrão exposição semelhante à observada em adultos tratados para TVP com 20 mg de rivaroxabano uma vez por dia Prevenção do acidente vascular cerebral 7.750 20 mg 41 meses e do embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não-valvular Prevenção de acontecimentos 10.225 5 mg ou 10 mg 31 meses aterotrombóticos em doentes após uma respetivamente, SCA coadministrados com AAS ou AAS com clopidogrel ou ticlopidina Prevenção de acontecimentos 18.244 5 mg coadministrados 47meses aterotrombóticos em doentes com com AAS ou 10 mg DAC/DAP isoladamente 3,256** 5 mg coadministrados 42 meses com AAS *Doentes expostos a pelo menos uma dose de rivaroxabano ** Do estudo VOYAGER PAD

As reações adversas notificadas com maior frequência em doentes aos quais foi administrado rivaroxabano foram hemorragias (ver secção 4.4 e “Descrição das reações adversas selecionadas” abaixo) (Quadro 2). As hemorragias notificadas com maior frequência foram epistaxe (4,5%) e hemorragia do trato gastrointestinal (3,8%).

Quadro 2: Taxas de acontecimentos hemorrágicos* e anemia em doentes expostos ao rivaroxabano nos estudos de fase III em doentes adultos e pediátricos concluídos

Indicação Qualquer hemorragia Anemia Prevenção do TEV em doentes adultos 6,8% dos doentes 5,9% dos doentes submetidos a artroplastia eletiva da anca ou joelho Prevenção do TEV em doentes com 12,6% dos doentes 2,1% dos doentes patologias médicas Tratamento da TVP, EP e prevenção de 23% dos doentes 1,6% dos doentes recorrências Tratamento do TEV e prevenção da 39,5% dos doentes 4,6% dos doentes recorrência de TEV em recém-nascidos de termo e em crianças com menos de 18 anos de idade após o início do tratamento anticoagulante padrão Prevenção de AVC e embolismo 28 por 100 anos-doente 2,5 por 100 anos-doente sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular Prevenção de acontecimentos 22 por 100 anos-doente 1,4 por 100 anos-doente aterotrombóticos em doentes após um SCA Prevenção de acontecimentos 6,7 por 100 anos-doente 0,15 por 100 anos- aterotrombóticos em doentes com doente** DAC/DAP 8,38 por 100 doentes-ano* 0.74 por 100 doentes- ano*** #

*Para todos os estudos com rivaroxabano foram recolhidos, notificados e adjudicados todos os acontecimentos hemorrágicos. ** No estudo COMPASS, existe uma incidência baixa de anemia dado ter sido utilizada uma abordagem seletiva para recolha de acontecimentos adversos

Lista tabelada de reações adversas As frequências de reações adversas notificadas com rivaroxabano em doentes adultos e pediátricos estão resumidas abaixo no Quadro 3 por classe de sistemas de órgãos (classificação MedDRA) e por frequência.

As frequências são definidas como: Muito frequentes (≥ 1/10) Frequentes (≥ 1/100, < 1/10) Pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100) Raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Muito raros (< 1/10.000) Desconhecido (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis)

Quadro 3: Todas as reações adversas notificadas em doentes adultos em ensaios clínicos de fase III II ou por utilização pós-comercialização* e em dois estudos de fase II e dois estudos de fase III em doentes pediátricos Frequentes Pouco frequentes Raros Muito raros Desconhecido

Doenças do sangue e do sistema linfático Anemia (incl. Trombocitose (incl. parâmetros aumento da contagem laboratoriais de plaquetas)A respetivos) Trombocitopenia Doenças do sistema imunitário Reação alérgica, Reações dermatite alérgica, anafiláticas, Angiodema e edema incluindo choque alérgico anafilático Doenças do sistema nervoso Tonturas, Hemorragia cerebral e cefaleias intracraniana, síncope Afeções oculares Hemorragia ocular (incl. hemorragia conjuntival) Cardiopatias Taquicardia Vasculopatias Hipotensão, hematoma Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Epistaxe, Pneumonia hemoptise eosinofílica Doenças gastrointestinais Hemorragia Xerostomia gengival, hemorragia do trato gastrointestinal (incl. hemorragia retal), dores gastrointestinai s e abdominais, dispepsia, náuseas, A obstipação , diarreia, A vómitos Afeções hepatobiliares Aumento das Compromissohepático Icterícia, transaminases , Aumento da Bilirrubina bilirrubina, aumento conjugada da fosfatase alcalina aumentada (com sérica A, aumento da ou sem aumento GGT A concomitante da ALT), Colestase, Hepatite (incl. Lesão hepatocelular) Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Prurido (incl. Urticária Síndrome de casos pouco Stevens- frequentes de Johnson/Necrólis prurido e Epidérmica generalizado), Tóxica, Síndrome exantema de DRESS cutâneo, equimose, hemorragia cutânea e subcutânea

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Dor nas Hemartrose Hemorragia Síndrome extremidades A muscular compartimental secundária a hemorragia Doenças renais e urinárias Hemorragia do Insuficiência trato urogenital renal/insuficiênci (incluindo a renal aguda hematúria e secundária a menorragiaB), hemorragia compromisso suficiente para renal (incl. causar aumento da hipoperfusão, creatinina no Nefropatia sangue, relacionada com aumento de anticoagulante ureia no sangue) A Perturbações gerais e alterações no local de administração FebreA, edema Sensação de mal-estar Edema periférico, localizadoA diminuição da força e energia de um modo geral (incl. fadiga, astenia) Exames complementares de diagnóstico Aumento da HDLA, aumento da lipaseA, aumento da amilaseA

Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Hemorragia Pseudoaneurism pós- a vascularC procedimento (incl. Anemia pós-operatória e hemorragia da ferida), contusão, secreção da feridaA

A: observados na prevenção do tromboembolismo venoso (TEV) em doentes adultos submetidos a artroplastia eletiva da anca ou joelho B: observados no tratamento da TVP, EP e prevenção da recorrência como muito frequentes em mulheres com < 55 anos C: observados como pouco frequentes na prevenção de acontecimentos aterotrombóticos em doentes após um SCA (após intervenção coronária percutânea) * Aplicou-se uma abordagem seletiva pré-especificada para a recolha de acontecimentos adversos em estudos de fase III selecionados. A incidência de reações adversas não aumentou e não foi identificada nenhuma reação adversa medicamentosa nova após a análise destes estudos.

Descrição das reações adversas selecionadas Devido ao modo de ação farmacológico, a utilização de rivaroxabano pode estar associada a um risco acrescido de hemorragia, oculta ou evidente, de qualquer tecido ou órgão, que pode resultar em anemia pós-hemorrágica. Os sinais, sintomas e gravidade (incluindo desfecho fatal) irão variar de acordo com a localização e o grau ou a extensão da hemorragia e/ou anemia (ver secção 4.9 Controlo da hemorragia). Nos estudos clínicos, foram observadas com maior frequência hemorragias das mucosas (ex.: epistaxe, gengival, gastrointestinal, genitourinária incluindo hemorragia vaginal anormal ou menstrual aumentada) e anemia durante o tratamento prolongado com rivaroxabano, comparativamente ao tratamento com AVK. Assim, para além de uma vigilância clínica adequada, testes laboratoriais de hemoglobina/hematócrito podem ser uma mais-valia para detetar hemorragias ocultas e quantificar a relevância clínica de uma hemorragia óbvia, quando considerado necessário. O risco de hemorragias pode estar aumentado em certos grupos de doentes, como por exemplo, os doentes com hipertensão arterial grave não controlada e/ou em tratamento concomitante, afetando a hemostase (ver secção 4.4 " Risco hemorrágico"). A hemorragia menstrual pode estar intensificada e/ou prolongada. As complicações hemorrágicas poderão apresentar-se como fraqueza, palidez, tonturas, cefaleias ou edema inexplicável, dispneia e choque inexplicável. Em alguns casos, observaram-se, como consequência da anemia, sintomas de isquémia cardíaca como dor no peito ou angina de peito.

Foram notificadas com rivaroxabano complicações secundárias conhecidas à hemorragia grave, tais como síndrome compartimental e insuficiência renal devidas à hipoperfusão, ou nefropatia relacionada com anticoagulante. Por este motivo, ao avaliar-se o estado de qualquer doente tratado com anticoagulantes, deverá ser considerada a possibilidade de hemorragia.

População pediátrica Tratamento do TVE e prevenção da recorrência do TVE A avaliação da segurança em crianças e adolescentes baseia-se nos dados da segurança de dois estudos de fase II e um de fase III abertos, controlados com substância ativa, em doentes pediátricos com idade entre o nascimento e até menos de 18 anos de idade. Os achados da segurança foram, em geral, semelhantes entre o rivaroxabano e o comparador nos vários grupos etários pediátricos. Em termos globais, o perfil de segurança nas 412 crianças e adolescentes tratados com rivaroxabano foi semelhante ao observado na população adulta e foi consistente entre os subgrupos etários, embora a avaliação tenha sido limitada pelo pequeno número de doentes. Nos doentes pediátricos foram notificadas com maior frequência cefaleias (muito frequente, 16,7%), febre (muito frequente, 11,7%), epistaxe (muito frequente, 11,2%), vómitos (muito frequente, 10,7%), taquicardia (frequente, 1,5%), aumento da bilirrubina (frequente, 1,5%) e aumento da bilirrubina conjugada (pouco frequente, 0,7%) em comparação com os adultos. Consistemente com a população adulta, observou-se menorragia em 6,6% (frequente) das adolescentes após a menarca. A trombocitopenia, conforme observada na experiência pós-comercialização na população adulta, foi frequente (4,6%) em ensaios clínicos pediátricos. As reações adversas medicamentosas em doentes pediátricos foram principalmente de intensidade ligeira a moderada.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Foram notificados casos raros de sobredosagem em adultos com doses até 1960 mg. Em casos de sobredosagem, o doente deve ser cuidadosamente observado quanto a complicações hemorrágicas ou outras reações adversas (ver secção “Controlo da hemorragia”). Os dados disponíveis em crianças são limitados. Devido à absorção limitada, prevê-se um efeito máximo sem aumento adicional da exposição plasmática média em doses supraterapêuticas de 50 mg ou mais de rivaroxabano em adultos, contudo, não existem dados disponíveis com doses supraterapêuticas em crianças.

Está disponível um agente de reversão específico (andexanet alfa) que antagonize o efeito farmacodinâmico do rivaroxabano em adultos, mas o mesmo não está estabelecido em crianças (ver o Resumo das Características do Medicamento andexanet alfa).

Em caso de sobredosagem com rivaroxabano poderá ser considerada a utilização de carvão ativado para reduzir a absorção.

Controlo da hemorragia Se ocorrer uma complicação hemorrágica num doente tratado com rivaroxabano, a administração seguinte de rivaroxabano deve ser adiada ou o tratamento interrompido, se se considerar adequado. O rivaroxabano tem uma semivida de aproximadamente 5 a 13 horas em adultos. A semivida estimada em crianças, utilizando abordagens com modelos de farmacocinética populacional (popPK), é mais curta (ver secção 5.2). O tratamento deve ser individualizado de acordo com a gravidade e localização da hemorragia. Pode utilizar-se o tratamento sintomático apropriado, conforme necessário, como por exemplo, compressão mecânica (ex.: na epistaxe grave), hemostase cirúrgica com procedimentos de controlo de hemorragia, reposição hídrica e suporte hemodinâmico, produtos derivados do sangue (concentrado de eritrócitos ou plasma fresco congelado, dependendo se está associada uma anemia ou uma coagulopatia) ou plaquetas. Se a hemorragia não puder ser controlada com as medidas anteriores, deve considerar-se a administração de um agente de reversão do inibidor do factor Xa específico (andexanet alfa), que antagoniza o efeito farmacodinâmico do rivaroxabano ou de um agente procoagulante específico, como por exemplo, concentrado de complexo de protrombina (CCP), concentrado de complexo de protrombina ativado (CCPA) ou fator VIIa recombinante (FVIIa-r). Contudo, existe atualmente uma experiência clínica muito limitada com a utilização destes medicamentos em adultos e crianças tratados com rivaroxabano. A recomendação também é baseada nos dados não clínicos limitados. O ajuste da dose de fator VIIa recombinante deve ser considerado e titulado em função da melhoria da hemorragia. Dependendo da disponibilidade local, em caso de grandes hemorragias deve considerar- se a consulta de um especialista em coagulação (ver secção 5.1).

Não se espera que o sulfato de protamina e a vitamina K afetem a atividade anticoagulante do rivaroxabano. Existe uma experiência limitada com ácido tranexâmico e não existe experiência com ácido aminocapróico e aprotinina em adultos tratados com rivaroxabano. Não existe experiência com a utilização destes agentes em crianças a receber com rivaroxabano. Não existe nem justificação científica sobre o benefício nem experiência com a utilização do hemostático sistémico desmopressina em indivíduos tratados com rivaroxabano. Devido à elevada ligação às proteínas plasmáticas, não é esperado que o rivaroxabano seja dialisável.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antitrombóticos, inibidores diretos do fator Xa, código ATC: B01AF01 Mecanismo de ação O rivaroxabano é um inibidor direto do fator Xa, altamente seletivo, com biodisponibilidade oral. A inibição do fator Xa interrompe as vias intrínseca e extrínseca da cascata de coagulação sanguínea, inibindo a formação de trombina e o desenvolvimento de trombos. O rivaroxabano não inibe a trombina (fator II ativado) e não foram demonstrados efeitos sobre as plaquetas.

Efeitos farmacodinâmicos No ser humano foi observada inibição dose-dependente da atividade do fator Xa. O tempo de protrombina (TP) é influenciado pelo rivaroxabano de uma forma dependente da dose, com uma estreita correlação com as concentrações plasmáticas (valor r igual a 0,98) quando se emprega Neoplastin para o ensaio. Outros reagentes originariam resultados diferentes. A leitura do TP deve ser feita em segundos, porque o INR está apenas calibrado e validado para os cumarínicos e não pode ser usado para nenhum outro anticoagulante. Em doentes tratados com rivaroxabano para tratamento da TVP e EP e na prevenção da recorrência, os percentis 5/95 de TP (Neoplastin) 2 - 4 horas após a ingestão do comprimido (ou seja, no momento do efeito máximo) variaram entre 17 e 32 seg. com 15 mg de rivaroxabano duas vezes por dia e entre 15 e 30 seg. com 20 mg de rivaroxabano uma vez por dia. No valor mínimo (8 – 16 h após a ingestão do comprimido) os percentis 5/95 variaram entre 14 a 24 seg. com 15 mg duas vezes por dia e entre 13 a 20 seg. com 20 mg uma vez por dia (18 – 30 h após a ingestão do comprimido). Em doentes com fibrilhação auricular não-valvular tratados com rivaroxabano para prevenção do acidente vascular cerebral e embolismo sistémico, os percentis 5/95 do TP (Neoplastin) 1 - 4 horas após a ingestão do comprimido (i.e. na altura do efeito máximo) variaram entre 14 e 40 seg. nos doentes tratados com 20 mg de rivaroxabano uma vez por dia e entre 10 e 50 seg. nos doentes com compromisso renal moderado tratados com 15 mg uma vez por dia. No valor mínimo (16 – 36 h após a ingestão do comprimido) os percentis 5/95 variaram de 12 a 26 seg. nos doentes tratados com 20 mg uma vez por dia e entre 12 a 26 seg. nos doentes com compromisso renal moderado tratados com 15 mg uma vez por dia. Num estudo de farmacologia clínica sobre a farmacodinâmica de reversão do rivaroxabano em doentes adultos saudáveis (n=22), foram avaliados os efeitos de doses únicas (50 UI/Kg) de dois tipos diferentes de CCPs, um CCP de 3 fatores (Fatores II, IX e X) e um CCP de 4 fatores (Fatores II, VII, IX e X). O CCP de 3 fatores reduziu os valores médios de TP de Neoplastin de aproximadamente 1,0 segundo em 30 minutos em comparação com reduções de aproximadamente 3,5 segundos observadas com o CCP de 4 fatores. Por outro lado, o CCP de 3 fatores teve um melhor e mais rápido efeito global na reversão das alterações na formação da trombina endógena que o CCP de 4 fatores (ver secção 4.9). O tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) e o HepTest são igualmente prolongados, de forma dose-dependente; contudo, não são recomendados para avaliar o efeito farmacodinâmico do rivaroxabano. Não há necessidade de monitorização dos parâmetros da coagulação durante o tratamento com rivaroxabano na prática clínica. Contudo, se clinicamente indicado, podem determinar-se os níveis de rivaroxabano através de testes quantitativos calibrados de antifator Xa (ver secção 5.2).

População pediátrica O TP (reagente neoplastina), o aPTT e o ensaio anti-Xa (com um teste quantitativo calibrado) apresentam uma correlação íntima com as concentrações plasmáticas nas crianças. A correlação entre o anti-Xa e as concentrações plasmáticas é linear com um declive próximo de 1. Poderão ocorrer discrepâncias individuais com valores anti-Xa superiores ou inferiores em comparação com as concentrações plasmáticas correspondentes. Não há necessidade de se efetuar uma monitorização de rotina dos parâmetros da coagulação durante o tratamento clínico com o rivaroxabano. Contudo, caso haja indicação clínica, as concentrações do rivaroxabano podem ser medidas através de testes anti- fator Xa quantitativos, calibrados, em mcg/l (ver quadro 13 na secção 5.2 quanto aos intervalos das concentrações plasmáticas do rivaroxabano observados em crianças). Tem de se ter em consideração o limite inferior de quantificação quando se utiliza o teste anti-Xa para quantificar as concentrações plasmáticas do rivaroxabano em crianças. Não foi estabelecido um limiar para a eficácia ou acontecimentos de segurança.

Eficácia e segurança clínicas Prevenção do acidente vascular cerebral e do embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não-valvular O programa clínico de rivaroxabano foi concebido para demonstrar a eficácia de rivaroxabano para a prevenção do acidente vascular cerebral e do embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não- valvular. No estudo de referência com dupla ocultação ROCKET AF, 14.264 doentes foram atribuídos para Rivaroxabano na dose de 20 mg uma vez por dia (15 mg uma vez por dia em doentes com taxa de depuração da creatinina de 30 - 49 ml/min) ou para varfarina numa dose titulada até atingir um INR alvo de 2,5 (intervalo terapêutico de 2,0 a 3,0). A duração média de tratamento foi de 19 meses e a duração total do tratamento atingiu um máximo de 41 meses. Foram tratados 34,9% dos doentes com ácido acetilsalicílico e 11,4% com antiarrítmicos de classe III incluindo a amiodarona.

No endpoint primário composto de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico que não do SNC, o rivaroxabano não foi inferior à varfarina. Na população por protocolo em tratamento, ocorreram acidentes vasculares cerebrais e embolismo sistémico em 188 doentes com rivaroxabano (1,71% por ano) e em 241 doentes com varfarina (2,16% por ano) (0,79 HR; IC 95%, 0,66 – 0,96; P<0,001 para não inferioridade). Em todos os doentes aleatorizados, analisados de acordo com a ITT, ocorreram acontecimentos primários em 269 com rivaroxabano (2,12% por ano) e 306 com varfarina (2,42% por ano) (0,88 HR; IC 95%, 0,74 – 1,03; P<0,001 para não inferioridade; P=0,117 para superioridade). Os resultados para os endpoints secundários tal como testados na ordem hierárquica da análise ITT são apresentados no Quadro 3.

Nos doentes do grupo da varfarina, os valores de INR estiveram dentro do intervalo terapêutico (2,0 a 3,0) uma média de 55% do tempo (mediana, 58%; intervalo interquartil, 43 a 71). O efeito do rivaroxabano não diferiu dentro do nível do centro do TTR (tempo no intervalo do INR alvo entre 2,0 – 3,0) nos quartis de tamanho igual (P=0,74 para interação). No maior quartil de acordo com o centro, a razão de risco com rivaroxabano versus varfarina foi de 0,74 (IC 95%, 0,49 – 1,12). As taxas de incidência para os objetivos principais de segurança (acontecimentos hemorrágicos principais e não principais clinicamente relevantes) foram semelhantes nos dois grupos de tratamento (ver Quadro 5).

Quadro 4: Resultados de eficácia do estudo de fase III ROCKET AF População do Análise ITT da eficácia em doentes com fibrilhação auricular não- estudo valvular Rivaroxabano Varfarina 20 mg uma vez por titulada até um INR dia (15 mg uma vez alvo de 2,5 (intervalo Doses do por dia em doentes terapêutico de 2,0 a Razão de Risco (IC 95%) tratamento com compromisso 3,0) valor-p, teste para a renal moderado) superioridade Taxa de Taxa de acontecimentos (100 acontecimentos (100 dts-ano) dts-ano) Acidente vascular cerebral e 269 306 0,88 embolismo (2,12) (2,42) (0,74 – 1,03) sistémico que não 0,117 SNC Acidente vascular cerebral, 572 609 0,94 embolismo (4,51) (4,81) (0,84 - 1,05) sistémico que não 0,265 do SNC e morte vascular Acidente vascular cerebral, 659 709 0,93 embolismo (5,24) (5,65) (0,83 - 1,03) sistémico que não 0,158 do SNC, morte vascular e enfarte do miocárdio Acidente vascular cerebral 253 281 0,90 (1,99) (2,22) (0,76 - 1,07) 0,221 Embolismo sistémico que não 20 27 0,74 do SNC (0,16) (0,21) (0,42 - 1,32) 0,308 Enfarte do miocárdio 130 142 0,91 (1,02) (1,11) (0,72 - 1,16) 0,464

Quadro 5: Resultados de segurança do estudo de fase III ROCKET AF População do estudo Doentes com fibrilhação auricular não-valvulara) Rivaroxabano Varfarina 20 mg uma vez por dia titulada até um INR alvo (15 mg uma vez por dia de 2,5 (intervalo em doentes com terapêutico de 2,0 a 3,0) Razão de Risco Doses do tratamento compromisso renal (IC 95%) moderado) Taxa de acontecimentos valor-p Taxa de acontecimentos (100 dts-ano) (100 dts-ano) Acontecimentos 1.475 1.449 1,03 (0,96 - 1,11) hemorrágicos principais e (14,91) (14,52) 0,442 não principais clinicamente relevantes Acontecimentos 395 386 1,04 (0,90 - 1,20) hemorrágicos principais (3,60) (3,45) 0,576 Morte causada por 27 55 0,50 (0,31 - 0,79) hemorragia* (0,24) (0,48) 0,003 Hemorragia de um órgão 91 133 0,69 (0,53 - 0,91) crítico* (0,82) (1,18) 0,007 Hemorragia 55 84 0,67 (0,47 - 0,93) intracraniana* (0,49) (0,74) 0,019 Diminuição da 305 254 1,22 (1,03 - 1,44) hemoglobina* (2,77) (2,26) 0,019 Transfusão de 2 ou mais 183 149 1,25 (1,01 - 1,55) unidades de concentrado (1,65) (1,32) 0,044 de eritrócitos ou de sangue completo* Acontecimentos 1.185 1.151 1,04 (0,96 - 1,13) hemorrágicos não (11,80) (11,37) 0,345 principais clinicamente relevantes Mortalidade por todas as 208 250 0,85 (0,70 - 1,02) causas (1,87) (2,21) 0,073 a) População de segurança, em tratamento * Nominalmente significativa

Adicionalmente ao estudo de fase III ROCKET AF foi realizado um estudo de coorte pós-autorização prospetivo, não intervencional, de braço único, aberto (XANTUS) com adjudicação central do resultado incluindo eventos tromboembólicos e acontecimentos hemorrágicos principais. Foram incluídos 6.704 doentes com fibrilhação auricular não valvular para prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico fora do sistema nervoso central (SNC) na prática clínica. Os valores médios de CHADS2 foram de 1.9 e os valores médios de HAS-BLED foramde 2,0 no XANTUS, em comparação com um valor médio de CHADS2 e HAS-BLED de 3,5 e 2,8 no ROCKET AF, respetivamente. Ocorreram acontecimentos hemorrágicos principais em 2,1 por 100 doentes ano. Foram notificadas hemorragias fatais em 0,2 por 100 doentes-ano e hemorragia intracraniana em 0,4 por 100 doentes-ano. Foram registados acidente vascular cerebral ou embolismo sistémico fora do SNC em 0,8 por 100 doentes- ano. Estas observações na prática clínica são consistentes com o perfil de segurança estabelecido nesta indicação.

Num estudo pós-autorização, não intervencional em mais de 162.000 doentes oriundos de quatro países, o rivaroxabano foi prescrito para a prevenção do acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular. A taxa de acontecimento de acidente vascular cerebral isquémico foi de 0,70 (IC 95% 0,44 - 1,13) por 100 doentes-ano. As hemorragias resultando em hospitalização ocorreram em taxas de acontecimentos por 100 doentes-ano de 0,43 (IC 95% 0,31 - 0,59) para a hemorragia intracraniana, 1,04 (IC 95% 0,65 - 1,66) para a hemorragia gastrointestinal, 0,41 (IC 95% 0,31 - 0,53) para a hemorragia urogenital e 0,40 (IC 95% 0,25 - 0,65) para outras hemorragias.

Doentes submetidos a cardioversão Foi realizado em 1504 doentes (sem tratamento prévio ou pré-tratados com anticoagulante oral) com fibrilhação auricular não-valvular programados para cardioversão, um estudo prospetivo, aleatorizado, aberto, multicêntrico, exploratório com avaliação oculta do endpoint (X-VERT) para comparar o rivaroxabano com AVK com dose ajustada (aleatorizado 2:1), para a prevenção de acontecimentos cardiovasculares. Foram aplicadas estratégicas na cardioversão orientada por ETE (1 – 5 dias de pré- tratamento) ou cardioversão convencional (pelo menos três semanas de pré- tratamento). O resultado de eficácia primário (todos os acidentes vasculares cerebrais, acidente isquémico transitório, embolismo sistémico que não do SNC, enfarte do miocárdio (EM) e morte cardiovascular) ocorreu em 5 (0,5%) dos doentes no grupo do rivaroxabano (n = 978) e 5 (1,0%) doentes do grupo do AVK (n = 492; RR 0,50; IC 95%, 0,15%-1,73; população ITT modificada). O resultado de segurança principal (grande hemorragia) ocorreu em 6 (0,6%) e 4 (0,8%) dos doentes do grupo do rivaroxabano (n = 988) e AVK n = 499), respetivamente (RR 0,76%; IC 95%, 0,21-2,67; população de segurança). Este estudo exploratório mostrou segurança e eficácia comparáveis entre os grupos de tratamento de rivaroxabano e AVK num cenário de cardioversão.

Doentes com fibrilhação auricular não-valvular submetidos a ICP com colocação de stent Um estudo aleatorizado, aberto e multicêntrico (PIONEER AF-PCI) foi conduzido em 2.124 doentes com fibrilhação auricular não-valvular submetidos a uma ICP com colocação de stent devido a doença primária aterosclerótica para comparar a segurança de dois regimes de rivaroxabano e um regime de AVK. Os doentes foram atribuídos aleatoriamente de forma 1:1:1 durante um total de 12 meses de tratamento. Doentes com antecedentes de acidente vascular cerebral ou AIT foram excluídos.

O grupo 1 recebeu 15 mg de rivaroxabano uma vez por dia (10 mg uma vez por dia em doentes com a taxa de depuração da creatinina 30 - 49 ml/min) mais um inibidor P2Y12. O grupo 2 recebeu 2,5 mg de rivaroxabano duas vezes por dia mais TAPD (terapêutica antiplaquetária dupla i.e. clopidogrel 75 mg [ou um inibidor P2Y12 alternativo] mais uma dose baixa de ácido acetilsalicílico [AAS]) durante 1, 6 ou 12 meses seguido de 15 mg de rivaroxabano (ou 10 mg em indivíduos com a taxa de depuração da creatinina 30 - 49 ml/min) uma vez por dia mais uma dose baixa de AAS. O grupo 3 recebeu um AVK com ajuste de dose mais TAPD durante 1, 6 ou 12 meses seguido de um AVK com ajuste de dose mais uma dose baixa de AAS.

O endpoint de segurança primário, acontecimentos hemorrágicos clinicamente relevantes, ocorreu em 109 (15,7%), 117 (16,6%) e 167 (24,0%) indivíduos do grupo 1, grupo 2 e grupo 3, respetivamente (RR 0,59; IC 95% 0,47-0,76; p˂0,001, e RR 0,63; IC 95% 0,50-0,80; p˂0,001, respetivamente). O endpoint secundário (composto pelos acontecimentos cardiovasculares morte CV, EM ou acidente vascular cerebral) ocorreu em 41 (5,9%), 36 (5,1%) e 36 (5,2%) indivíduos no grupo 1, grupo 2 e grupo 3, respetivamente. Cada um dos regimes de rivaroxabano revelou uma redução significativa nos acontecimentos hemorrágicos clinicamente relevantes em comparação com o regime de AVK em doentes com fibrilhação auricular não-valvular submetidos a ICP com colocação de stent.

O objetivo primário do PIONEER AF-PCI foi avaliar a segurança. Dados sobre eficácia (incluindo acontecimentos tromboembólicos) nesta população são limitados.

Tratamento da TVP, EP e prevenção da TVP recorrente e EP O programa clínico de rivaroxabano foi concebido para demonstrar a eficácia de rivaroxabano no início e continuação do tratamento da TVP aguda e EP e da prevenção da recorrência.

Foram estudados mais de 12.800 doentes em quatro estudos clínicos controlados aleatorizados de fase III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension e Einstein Choice) e adicionalmente, foi realizada uma análise agrupada pré-definida dos estudos Einstein DVT e Einstein PE. A duração de tratamento total combinada de todos os estudos atingiu um máximo de 21 meses.

No estudo Einstein DVT, 3.449 doentes com TVP foram estudados no tratamento da TVP e da prevenção da TVP recorrente e EP (doentes que se apresentaram com EP sintomático foram excluídos deste estudo). A duração do tratamento foi de 3, 6 ou 12 meses dependendo do critério clínico do investigador. No tratamento inicial de 3 semanas da TVP aguda foram administrados 15 mg de rivaroxabano duas vezes por dia. Esta dose foi seguida de 20 mg de rivaroxabano uma vez por dia.

No Einstein PE, 4.832 doentes com EP agudo foram estudados no tratamento do EP e na prevenção da TVP recorrente e EP. A duração do tratamento foi de 3, 6 ou 12 meses dependendo do critério clínico do investigador. No tratamento inicial do EP agudo foram administrados 15 mg de rivaroxabano duas vezes por dia durante três semanas. Esta dose foi seguida de 20 mg de rivaroxabano uma vez por dia. Em ambos os estudos, Einstein DVT e Einstein PE, o regime de tratamento comparador foi constituído por enoxaparina administrada durante pelo menos 5 dias em associação com um tratamento com um antagonista da vitamina K até que TP/INR estivesse no intervalo terapêutico (≥ 2,0). O tratamento continuou com a dose do antagonista da vitamina K ajustada para manter os valores de TP/INR no intervalo terapêutico de 2,0 a 3,0.

No estudo Einstein Extension, 1.197 doentes com TVP ou EP foram estudados na prevenção da TVP recorrente e EP. A duração do tratamento foi de 6 ou 12 meses adicionais nos doentes que completaram 6 a 12 meses de tratamento para o tromboembolismo venoso dependendo do critério clínico do investigador. Rivaroxabano na dose de 20 mg uma vez por dia foi comparado com um placebo.

Os estudos Einstein DVT, PE e Extension utilizaram os mesmos objetivos primários e secundários de avaliação da eficácia pré-definidos. O objetivo primário da eficácia consistiu no TEV sintomático recorrente, definido como composto da TVP recorrente ou do EP fatal ou não-fatal. O objetivo secundário da eficácia foi definido como composto da TVP recorrente, EP não-fatal e mortalidade por todas as causas.

No estudo Einstein Choice, foram estudados 3.396 doentes com TVP e/ou EP sintomático, confirmado, que completaram 6-12 meses de tratamento anticoagulante para a prevenção do EP fatal ou EP ou TVP não fatal, sintomático, recorrente. Os doentes com indicação para anticoagulação com dose terapêutica continuada foram excluídos do estudo. A duração do tratamento foi de até 12 meses conforme a data individual de aleatorização (mediana: 351 dias). Comparou-se rivaroxabano 20 mg uma vez por dia e rivaroxabano 10 mg uma vez por dia com 100 mg de ácido acetilsalicílico uma vez por dia. O objetivo primário da eficácia foi o TEV recorrente, sintomático, definido como composto da TVP recorrente, EP fatal ou não fatal.

No estudo Einstein DVT (ver Quadro 6), o rivaroxabano demonstrou ser não inferior à enoxaparina/AVK em relação ao objetivo primário da eficácia (p < 0,0001 (teste de não-inferioridade); RR: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (teste de superioridade)). O benefício clínico efetivo pré-especificado (objetivo primário da eficácia mais acontecimentos hemorrágicos principais) foi notificado com uma razão de risco de 0,67 ((IC 95%: 0,47 - 0,95), valor-p nominal com p=0,027) a favor do rivaroxabano. Os valores de INR foram no intervalo terapêutico uma média de 60,3% do tempo para uma duração média de tratamento de 189 dias, e 55,4%, 60,1% e 62,8% do tempo nos grupos de duração de tratamento previsto de 3, 6 e 12 meses, respetivamente. No grupo enoxaparina/AVK, não existe uma relação clara entre o nível do centro TTR médio (Tempo no Intervalo do INR Alvo de 2,0 a 3,0) em tercis de igual tamanho e a incidência de TEV recorrente (P=0,932 para interação). No maior tercil de acordo com o centro, a RR com rivaroxabano versus varfarina foi de 0,69 (IC 95%: 0,35 – 1,35).

As taxas de incidência do objetivo primário de segurança (acontecimentos hemorrágicos principais e não principais clinicamente relevantes) assim como do objetivo secundário de segurança (acontecimentos hemorrágicos principais) foram semelhantes nos dois grupos de tratamento.

Quadro 6: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III Einstein DVT População do estudo 3.449 doentes com trombose venosa profunda sintomática aguda Rivaroxabanoa) Enoxaparina/AVKb) 3, 6 ou Doses e duração do tratamento 3, 6 ou 12 meses N=1.731 12 meses N=1.718 TEV sintomático recorrente* 36 51 (2,1%) (3,0%) EP sintomático recorrente 20 18 (1,2%) (1,0%) TVP sintomática recorrente 14 28 (0,8%) (1,6%) EP e TVP sintomáticos 1 0 (0,1%) EP fatal/Morte na qual não se pode 4 6 excluir EP (0,2%) (0,3%) Hemorragia principal ou não 139 138 principal clinicamente relevante (8,1%) (8,1%) Acontecimentos hemorrágicos 14 20 principais (0,8%) (1,2%) a) Rivaroxabano 15 mg duas vezes por dia durante 3 semanas seguido de 20 mg uma vez por dia b) Enoxaparina durante pelo menos 5 dias, sobreposta com e seguida de AVK * p < 0,0001 (não inferioridade para uma razão de risco pré-especificada de 2,0); razão do risco: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (superioridade)

No estudo Einstein PE (ver Quadro 7) o rivaroxabano demonstrou ser não inferior à enoxaparina/AVK em relação ao objetivo primário da eficácia (p=0,0026 (teste de não-inferioridade); RR: 1,123 (0,749 - 1,684)). O benefício clínico efetivo pré-especificado (objetivo primário da eficácia mais acontecimentos hemorrágicos principais) foi notificado com uma razão de risco de 0,849 ((IC 95%: 0,633 - 1,139), valor-p nominal com p=0,275). Os valores de INR foram no intervalo terapêutico uma média de 63% do tempo para uma duração média de tratamento de 215 dias, e 57%, 62% e 65% do tempo nos grupos de duração de tratamento previsto de 3, 6 e 12 meses, respetivamente. No grupo enoxaparina/AVK, não existe uma relação clara entre o nível do centro TTR médio (Tempo no Intervalo do INR Alvo de 2,0 a 3,0) em tercis de igual tamanho e a incidência de TEV recorrente (p=0,082 para interação). No maior tercil de acordo com o centro, a RR com rivaroxabano versus varfarina foi de 0,642 (IC 95%: 0,277 – 1,484).

As taxas de incidência do objetivo primário de segurança (acontecimentos hemorrágicos principais e não principais clinicamente relevantes) foram ligeiramente inferiores no grupo de tratamento do rivaroxabano (10,3% (249/2412)) do que no grupo de tratamento enoxaparina/AVK (11,4% (274/2405)). A incidência do objetivo secundário de segurança (acontecimentos hemorrágicos principais) foi inferior no grupo do rivaroxabano (1,1% (26/2412)) do que no grupo de tratamento enoxaparina/AVK (2,2% (52/2405)) com uma RR de 0,493 (IC 95%: 0,308 – 0,789).

Quadro 7: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III Einstein PE População do estudo 4.832 doentes com EP sintomático agudo Doses e duração do tratamento Rivaroxabanoa) Enoxaparina/AVKb) 3, 6 ou 12 meses N=2.419 3, 6 ou 12 meses N=2.413 TEV sintomático recorrente* 50 44 (2,1%) (1,8%) EP sintomático recorrente 23 20 (1,0%) (0,8%) TVP sintomática recorrente 18 17 (0,7%) (0,7%) EP e TVP sintomáticos 0 2 (<0,1%) EP fatal/Morte na qual não se pode 11 7 excluir EP (0,5%) (0,3%) Hemorragia principal ou não 249 274 principal clinicamente relevante (10,3%) (11,4%) Acontecimentos hemorrágicos 26 52 principais (1,1%) (2,2%) a) Rivaroxabano 15 mg duas vezes por dia durante 3 semanas seguido de 20 mg uma vez por dia b) Enoxaparina durante pelo menos 5 dias, sobreposta com e seguida de AVK * p < 0,0026 (não inferioridade para uma razão do risco pré-especificada de 2,0); RR: 1,123 (0,749 - 1,624)

Foi realizada uma análise agrupada pré-especificada do resultado dos estudos Einstein DVT e PE (ver Quadro 8).

Quadro 8: Resultados de eficácia e segurança da análise agrupada dos estudos de fase III Einstein DVT e Einstein PE População do estudo 8.281 doentes com TVP sintomática aguda ou EP Rivaroxabanoa) Enoxaparina/AVKb) Doses e duração do tratamento 3, 6 ou 12 meses N=4.150 meses 3, 6 ou 12 N=4.131

TEV sintomático recorrente* 86 95 (2,1%) (2,3%) EP sintomático recorrente 43 38 (1,0%) (0,9%) TVP sintomática recorrente 32 45 (0,8%) (1,1%) EP e TVP sintomáticos 1 2 (<0,1%) (<0,1%) EP fatal/Morte na qual não se 15 13 pode excluir EP (0,4%) (0,3%) Hemorragia principal ou não 388 412 principal clinicamente relevante (9,4%) (10,0%) Acontecimentos hemorrágicos 40 72 principais (1,0%) (1,7%) a) Rivaroxabano 15 mg duas vezes por dia durante 3 semanas seguido de 20 mg uma vez por dia b) Enoxaparina durante pelo menos 5 dias, sobreposta com e seguida de AVK * p < 0,0001 (não inferioridade para uma RR pré-especificada de 1,75); RR: 0,886 (0,661 - 1,186)

O benefício clínico efetivo pré-especificado (objetivo primário da eficácia mais acontecimentos hemorrágicos principais) de uma análise agrupada foi notificado com uma razão de risco de 0,771 ((IC 95%: 0,614 - 0,967), valor-p nominal com p=0,0244).

No estudo Einstein Extension (ver Quadro 9) o rivaroxabano foi superior ao placebo no que respeita aos objetivos primários e secundários da eficácia. Em relação ao objetivo primário de segurança (acontecimentos hemorrágicos principais) verificou-se uma taxa de incidência numericamente mais elevada não significativa em doentes tratados com 20 mg de rivaroxabano uma vez por dia em comparação com o placebo. O objetivo secundário de segurança (acontecimentos hemorrágicos principais ou não principais clinicamente relevantes) apresentou taxas mais elevadas em doentes tratados com 20 mg de rivaroxabano uma vez por dia em comparação com o placebo.

Quadro 9: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III Einstein Extension População do estudo 1.197 doentes submetidos a tratamento continuado e prevenção do tromboembolismo venoso recorrente Rivaroxabanoa) Placebo Doses e duração do tratamento 6 ou 12 meses 6 ou 12 meses N=602 N=594 TEV sintomático recorrente* 8 42 (1,3%) (7,1%) EP sintomático recorrente 2 13 (0,3%) (2,2%) TVP sintomática recorrente 5 31 (0,8%) (5,2%) EP fatal/Morte na qual não se 1 1 pode excluir EP (0,2%) (0,2%) Acontecimentos hemorrágicos 4 0 principais (0,7%) (0,0%) Hemorragia principal ou não 32 7 principal clinicamente relevante (5,4%) (1,2%) a) Rivaroxabano 20 mg uma vez por dia * p < 0,0001 (superioridade); RR: 0,185 (0,087 - 0,393) No estudo Einstein Choice (ver Quadro 10), o rivaroxabano 20 mg e 10 mg foram ambos superior aos 100 mg de ácido acetilsalicílico para o objetivo primário da eficácia. O objetivo principal da segurança (acontecimentos hemorrágicos principais) foi semelhante para os doentes tratados com rivaroxabano 20 mg e 10 mg uma vez por dia, em comparação com 100 mg de ácido acetilsalicílico.

Quadro 10: Resultados da eficácia e segurança do estudo de fase III Einstein Choice População do estudo 3.396 doentes continuaram a fazer prevenção do tromboembolismo venoso recorrente Doses do tratamento Rivaroxabano 20 mg Rivaroxabano 10 mg ASA 100 mg 100 mg vez por dia uma vez por dia uma vez por dia N=1.107 N=1.127 N=1.131 Duração mediana do 349 [189-362] dias 353 [190-362] dias 350 [186-362] dias tratamento [intervalo interquartil] TEV sintomático 17 (1,5%)* 13 (1,2%)** 50 (4,4%) recorrente EP sintomático 6 (0,5%) 6 (0,5%) 19 (1,7%) recorrente TVP sintomática 9 (0,8%) 8 (0,7%) 30 (2,7%) recorrente EP fatal/morte na qual 2 (0,2%) 0 (0,0%) 2 (0,2%) não se pode excluir EP TEV sintomático 19 (1,7%) 18 (1,6%) 56 (5,0%) recorrente, EM, AVC ou embolismo sistémico não do SNC Acontecimentos 6 (0,5%) 5 (0,4%) 3 (0,3%) hemorrágicos principais Hemorragia não 30 (2,7) 22 (2,0) 20 (1,8) principal clinicamente relevante TEV sintomático 23 (2,1%)+ 17 (1,5%)++ 53 (4,7%) recorrente ou hemorragia principal (benefício clínico efetivo) * p<0,001 (superioridade) rivaroxabano 20 mg uma vez por dia vs AAS 100 mg uma vez por dia; RR=0,34 (0,20-0,59) ** p<0,001 (superioridade) rivaroxabano 10 mg uma vez por dia vs AAS 100 mg uma vez por dia; RR=0,26 (0,14-0,47) + Rivaroxabano 20 mg uma vez por dia vs. AAS 100 mg uma vez por dia; RR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominal) ++ Rivaroxabano 10 mg uma vez por dia vs. AAS 100 mg uma vez por dia; RR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (nominal)

Adicionalmente ao programa de fase III EINSTEIN, foi realizado um estudo de coorte prospetivo, não intervencional, aberto (XALIA) com adjudicação central do resultado incluindo TEV recorrente, acontecimentos hemorrágicos principais e morte. Foram incluídos 5,142 doentes com TVP aguda para investigar a segurança a longo prazo do rivaroxabano comparado com a terapêutica anticoagulante padrão na prática clínica. As taxas de acontecimentos hemorrágicos principais, TEV recorrente e mortalidade de todas as causas para o rivaroxabano foram de 0,7%, 1,4% e 0,5% respetivamente. Houve diferenças nas características basais dos doentes incluindo idade, cancro e compromisso renal. Uma análise pré-especificada e estratificada por propensity score foi utilizada para ajustar as diferenças basais quantificadas, mas o confundimento residual pode, apesar disso, influenciar os resultados. As razões de risco ajustadas comparando rivaroxabano e a terapêutica padrão para acontecimentos hemorrágicos principais, TEV recorrente e mortalidade de todas as causas foram de 0,77 (IC 95% 0,40 – 1,50), 0,91 (IC 95% 0,54 – 1,54) e 0,51 (IC 95% 0,24 – 1,07), respetivamente.

Estes resultados observados em doentes na prática clínica são consistentes com o perfil de segurança estabelecido para esta indicação.

Num estudo pós-autorização, não intervencional em mais de 40.000 doentes oriundos de quatro países, sem história de cancro, o rivaroxabano foi prescrito para o tratamento ou prevenção do TVP e EP. As taxas de acontecimentos por 100 doentes-ano, para os acontecimentos tromboembólicos/TEV sintomáticos/clinicamente aparentes, que levaram à hospitalização variaram de 0,64 (IC 95% 0,40 - 0,97) no Reino Unido a 2,30 (IC 95% 2,11 - 2,51) para a Alemanha. As hemorragias resultando em hospitalização ocorreram em taxas de acontecimentos por 100 doentes- ano de 0,31 (IC 95% 0,23 - 0,42) para a hemorragia intracraniana, 0,89 (IC 95% 0,67 - 1,17) para a hemorragia gastrointestinal, 0,44 (IC 95% 0,26 - 0,74) para a hemorragia urogenital e 0,41 (IC 95% 0,31 - 0,54) para outras hemorragias.

População pediátrica Tratamento do TEV e prevenção da recorrência de TEV em doentes pediátricos Foi estudado um total de 727 crianças com TEV agudo confirmado, das quais 528 receberam rivaroxabano, em seis estudos pediátricos, multicêntricos, abertos. A administração da dose ajustada em função do peso corporal em doentes desde o nascimento e até menos de 18 anos de idade resultou numa exposição ao rivaroxabano semelhante à observada em doentes adultos com TVP tratados com 20 mg de rivaroxabano uma vez por dia, conforme confirmado no estudo de fase III (ver secção 5.2).

O estudo de fase III EINSTEIN Junior consistiu num estudo clínico multicêntrico, aleatorizado, aberto, controlado com substância ativa, em 500 doentes pediátricos (com idade entre o nascimento e < 18 anos) com TEV agudo confirmado. Haviam 276 crianças com 12 a < 18 anos de idade, 101 crianças com 6 a < 12 anos de idade, 69 crianças com 2 a < 6 anos de idade e 54 crianças com < 2 anos de idade.

O índice de TEV foi classificado como TEV relacionado com o cateter venoso central (TEV-CVC; 90/335 doentes no grupo do rivaroxabano, 37/165 doentes no grupo comparador), trombose dos seios e veias cerebrais (TSVC; 74/335 doentes no grupo do rivaroxabano, 43/165 doentes no grupo do comparador), e todos os outros incluindo TVP e EP (não-TEV-CVC; 171/335 doentes do grupo do rivaroxabano, 85/165 doentes do grupo do comparador). A apresentação mais frequente do índice de trombose em crianças com 12 a < 18 anos de idade foi o não-TEV-CVC em 211 (76,4%); nas crianças com 6 a < 12 anos de idade e com 2 a < 6 anos de idade foi a TSVC em 48 (47,5%) e 35 (50,7%), respetivamente; e nas crianças com < 2 anos de idade foi o TEV-CVCem 37 (68,5%). Não existem crianças < 6 meses com TSVC no grupo do rivaroxabano. 22 dos doentes com TSVS tiveram uma infeção do SNC (13 doentes no grupo rivaroxabano e 9 doentes no grupo comparador).

O TEV foi provocado por fatores de risco persistentes, transitórios ou persistentes e transitórios em 438 (87,6%) crianças.

Os doentes receberam um tratamento inicial com doses terapêuticas de HNF, HBPM ou fondaparinux durante, pelo menos, 5 dias, e foram aleatorizados em 2:1 para receberem doses de rivaroxabano ajustadas em função do peso corporal ou o grupo comparador (heparinas, AVK) durante um período de tratamento principal do estudo de 3 meses (1 mês para crianças com < 2 anos de idade com TEV- CVC). No final do período de tratamento principal do estudo, o teste de diagnóstico por imagiologia, que foi obtido no início do estudo, era repetido se clinicamente necessário. O tratamento do estudo podia ser cessado nesta altura ou continuado até 12 meses (para crianças com < 2 anos de idade com TEV-CVC até 3 meses) no total, de acordo com o critério do investigador.

O objetivo primário da eficácia era o TEV sintomático recorrente. O objetivo primário da segurança era o compósito de hemorragia principal e hemorragia não-principal clinicamente relevante (HNMCR). Todos os resultados da eficácia e da segurança foram adjudicados centralmente por uma comissão independente em ocultação para a alocação do tratamento. Os resultados da eficácia e da segurança estão apresentados nos quadros 11 e 12 a seguir.

Ocorreram TEV recorrentes em 4 dos 335 doentes no grupo do rivaroxabano e em 5 dos 165 doentes no grupo comparador. O compósito de hemorragia principal e HNMCR foi comunicado em 10 dos 329 doentes (3%) tratados com rivaroxabano e em 3 dos 162 doentes (1,9%) tratados com o comparador. Foi reportado benefício clínico líquido (TEV sintomático recorrente mais acontecimentos de hemorragia principal) em 4 dos 335 doentes no grupo do rivaroxabano e em 7 dos 165 doentes no grupo comparador. A normalização da carga trombótica em imagiologia repetida ocorreu em 128 dos 335 doentes tratados com rivaroxabano e em 43 dos 165 doentes no grupo comparador. Estes achados foram geralmente semelhantes entre os grupos etários. Existiram 119 (36,2%) crianças com hemorragia emergente do tratamento no grupo do rivaroxabano e 45 (27,8%) crianças no grupo do comparador.

Quadro 11: Resultados da eficácia no final do período de tratamento principal Acontecimento Rivaroxabano Comparador N=335* N=165* TEV recorrente (objetivo primário da eficácia) 4 5 (1,2%; IC 95% (3,0%; IC 95% 0,4% – 3,0%) 1,2% - 6,6%) Compósito: TEV sintomático recorrente + 5 6 deterioração assintomática na imagiologia repetida (1,5%; IC 95% (3,6%; IC 95% 0,6% – 3,4%) 1,6% – 7,6%) Compósito: TEV sintomático recorrente + 21 19 deterioração assintomática + ausência de alterações na (6,3%; IC 95% (11,5%; IC 95% imagiologia repetida 4,0% – 9,2%) 7,3% – 17,4%) Normalização na imagiologia repetida 128 43 (38,2%; IC 95% (26,1%; IC 95% 33,0% - 43,5%) 19,8% - 33,0%) Compósito: TEV sintomático recorrente + 4 7 hemorragia principal (benefício clínico líquido) (1,2%; IC 95% (4,2%; IC 95% 0,4% - 3,0%) 2,0% - 8,4%) Embolia pulmonar fatal ou não fatal 1 1 (0,3%; IC 95% (0,6%; IC 95% 0,0% – 1,6%) 0,0% – 3,1%) *CAC = conjunto de análise completo, todas as crianças que foram aleatorizadas

Quadro 12: Resultados da segurança no final do período de tratamento principal Rivaroxabano Comparador N=329* N=162* Compósito: hemorragia principal + HNMCR 10 3 (objetivo primário da segurança) (objectivo (3,0%; IC 95% (1,9%; IC 95% 1,6% - 5,5%) 0,5% - 5,3%) Hemorragia principal 0 2 (0,0%; IC 95% (1,2%; IC 95% 0,0% - 1,1%) 0,2% - 4,3%) Quaisquer hemorragias emergentes do tratamento 119 (36,2%) 45 (27,8%) *CAS = conjunto de análise da segurança, todas as crianças que foram aleatorizadas e que receberam pelo menos 1 dose da medicação do estudo.

O perfil de eficácia e segurança do rivaroxabano foi muito semelhante entre a população pediátrica com TEV e a população adulta com TVP/EP, contudo, a proporção de indivíduos com qualquer hemorragia foi superior na população pediátrica com TEV quando comparada à população adulta com TVP/EP.

Doentes de alto risco com síndrome antifosfolipídica triplo positivos Foi realizado um estudo multicêntrico, aleatorizado, sem ocultação, promovido pelo investigador, com avaliação em ocultação do parâmetro de avaliação final para comparar o rivaroxabano com a varfarina em doentes com antecedentes de trombose, diagnosticados com síndrome antifosfolipídica e com risco elevado de acontecimentos tromboembólicos (positivos para a presença dos 3 anticorpos antifosfolípidos: anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina e anticorpos anti-beta2 glicoproteína-I). Após o recrutamento de 120 doentes o estudo foi prematuramente terminado devido a um excesso de acontecimentos entre os doentes no braço do rivaroxabano. O tempo de seguimento médio do estudo foi de 569 dias. Foram aleatorizados 59 doentes para o tratamento com 20 mg de rivaroxabano (15 mg para doentes com depuração da creatinina (CrCl) <50 ml/min) e 61 doentes para o tratamento com varfarina (INR 2,0-3,0). Ocorreram acontecimentos tromboembólicos (4 acidentes vasculares cerebrais isquémicos e 3 enfartes do miocárdio) em 12% dos doentes aleatorizados para o tratamento com rivaroxabano). Não foram notificados acontecimentos nos doentes aleatorizados para o tratamento com varfarina. Ocorreram hemorragias graves em 4 doentes (7%) do grupo do rivaroxabano e em 2 doentes (3%) do grupo da varfarina.

População pediátrica A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de submissão dos resultados dos estudos com rivaroxabano em todos os subgrupos da população pediátrica na prevenção de acontecimentos tromboembólicos (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção A informação seguinte baseia-se nos dados obtidos em adultos. Rivaroxabano é rapidamente absorvido e atinge as concentrações máximas (C max) 2 a 4 horas após a ingestão do comprimido.

A absorção oral de rivaroxabano é quase completa e a biodisponibilidade oral é elevada (80 - 100%) com o comprimido de 2,5 mg e10 mg independentemente do estado de jejum/pós-prandial. A ingestão com alimentos não afeta a AUC ou a Cmax da dose de 2,5 mg e 10 mg de rivaroxabano.

Devido a uma absorção menos extensa, foi determinada uma biodisponibilidade oral de 66% para o comprimido de 20 mg em jejum. Quando Rivaroxabano 20 mg comprimidos é tomado juntamente com alimentos observou-se um aumento da AUC de 39% em comparação com a ingestão do comprimido em jejum, indicando uma absorção quase completa e uma biodisponibilidade oral elevada. Os comprimidos de Rivaroxabano de 15 mg e de 20 mg devem ser tomados com alimentos (ver secção 4.2).

A farmacocinética do rivaroxabano é aproximadamente linear até cerca de 15 mg uma vez ao dia no estado de jejum. Em condições pós-prandiais, rivaroxabano 10 mg, 15 mg e 20 mg comprimidos demonstrou uma proporcionalidade com a dose. Em doses superiores, o rivaroxabano revela uma absorção limitada pela dissolução com uma diminuição da biodisponibilidade e uma diminuição da taxa de absorção com o aumento da dose.

A variabilidade na farmacocinética do rivaroxabano é moderada com variabilidade interindividual (CV%) variando entre os 30% e os 40%.

A absorção de rivaroxabano depende do local da sua libertação no trato gastrointestinal. Foi notificada uma diminuição de 29% e 56% na AUC e na Cmax comparativamente com o comprimido quando o rivaroxabano granulado é libertado no intestino delgado proximal. A exposição é ainda mais reduzida quando rivaroxabano é libertado no intestino delgado distal, ou no cólon ascendente. Por isso, a administração de rivaroxabano distal ao estômago deve ser evitada uma vez que pode resultar na absorção reduzida e na relacionada exposição ao rivaroxabano. A biodisponibilidade (AUC e Cmax) foi comparável para 20 mg de rivaroxabano administrado por via oral na forma de comprimido esmagado misturado com puré de maçã ou suspenso em água e administrado por meio de sonda gástrica seguido por uma refeição líquida, comparativamente com o comprimido inteiro. Dado o perfil farmacocinético previsível e proporcional à dose de rivaroxabano, os resultados de biodisponibilidade deste estudo são provavelmente aplicáveis a doses mais baixas de rivaroxabano.

População pediátrica Administrou-se rivaroxabano em comprimido ou em suspensão oral a crianças durante ou pouco tempo após a amamentação ou ingestão de alimentos e com uma toma normal de líquidos para assegurar uma administração fiável da dose em crianças. Tal como nos adultos, o rivaroxabano é prontamente absorvido após a administração oral na formulação de comprimido ou granulado para suspensão oral em crianças. Não se observou qualquer diferença na taxa de absorção nem na extensão de absorção entre a formulação de comprimido e de granulado para suspensão oral. Não estão disponíveis dados de farmacocinética após a administração intravenosa em crianças e, como tal, desconhece-se a biodisponibilidade absoluta do rivaroxabano nas crianças. Verificou-se uma diminuição na biodisponibilidade relativa com doses crescentes (em mg/kg de peso corporal), o que sugere haver limitações da absorção com doses mais elevadas, mesmo quando tomadas com alimentos. Rivaroxabano 15 mg/20mg comprimidos deve ser tomado durante a amamentação ou com alimentos (ver secção 4.2).

Distribuição A ligação às proteínas plasmáticas nos adultos é elevada, de aproximadamente 92% a 95%, sendo a albumina sérica o principal componente de ligação. O volume de distribuição é moderado sendo o V d de aproximadamente 50 litros. População pediátrica Não existem dados sobre a ligação do rivaroxabano às proteínas plasmáticas específicos para as crianças. Não estão disponíveis dados de farmacocinética após a administração intravenosa de rivaroxabano em crianças. O Vss estimado através de modelos de farmacocinética populacional em crianças (intervalo etário de 0 a < 18 anos de idade) após a administração oral de rivaroxabano depende do peso corporal e pode ser descrito com uma função alométrica com uma média de 113 l para um indivíduo com um peso corporal de 82,8 kg.

Biotransformação e eliminação Da dose de rivaroxabano administrada em adultos, aproximadamente 2/3 sofre degradação metabólica, da qual metade é eliminada por via renal e a outra metade eliminada por via fecal. O 1/3 final da dose administrada sofre excreção renal direta como substância ativa inalterada na urina, principalmente por secreção renal ativa. O rivaroxabano é metabolizado através do CYP3A4, CYP2J2 e por mecanismos independentes do CYP. Os principais locais de biotransformação são a degradação oxidativa da porção da morfolinona e hidrólise das ligações de amida. Com base em investigações in vitro, o rivaroxabano é um substracto das proteínas transportadoras gp-P (glicoproteína P) e Bcrp (proteína de resistência do cancro da mama).

O rivaroxabano inalterado é o composto mais importante no plasma humano, sem que estejam presentes outros metabolitos circulantes ativos ou relevo. Com uma taxa de depuração sistémica de aproximadamente 10 l/h, o rivaroxabano pode ser classificado como uma substância com baixa taxa de depuração. Após a administração intravenosa de uma dose de 1 mg a semivida de eliminação é de cerca de 4,5 horas. Após a administração oral, a eliminação torna-se limitada pela taxa de absorção. A eliminação de rivaroxabano do plasma ocorre com semividas terminais de 5 a 9 horas em indivíduos jovens, e com semividas terminais de 11 a 13 horas nos idosos.

População pediátrica Não estão disponíveis dados específicos sobre o metabolismo em crianças. Não estão disponíveis dados de farmacocinética após a administração intravenosa de rivaroxabano em crianças. A depuração estimada através de modelos de farmacocinética populacional em crianças (intervalo etário de 0 a < 18 anos de idade) após a administração oral de rivaroxabano depende do peso corporal e pode ser descrita com uma função alométrica, com uma média de 8 l/h para um indivíduo com um peso corporal de 82,8 kg. Os valores da média geométrica para as semividas de eliminação (t1/2) estimadas através de modelos de farmacocinética da população diminuem com a idade decrescente e variaram entre 4,2 h em adolescentes e, aproximadamente, 3 h em crianças com 2-12 anos de idade até 1,9 e 1,6 h em crianças com 0,5-< 2 anos de idade e com menos de 0,5 anos, respetivamente.

Populações especiais Sexo Não se verificaram diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética e farmacodinâmica em adultos, entre doentes do sexo masculino e feminino. Uma análise exploratória não revelou quaisquer diferenças relevantes na exposição ao rivaroxabano entre crianças do sexo masculino e feminino.

População idosa Os doentes idosos apresentaram concentrações plasmáticas mais elevadas do que doentes mais jovens, com valores médios de AUC de aproximadamente 1,5 vezes superiores, devido principalmente a uma redução (aparente) na taxa de depuração total e renal. Não são necessários ajustes posológicos.

Diferentes categorias de peso Os extremos no peso corporal (< 50 kg ou > 120 kg) tiveram apenas uma pequena influência sobre as concentrações plasmáticas do rivaroxabano (menos de 25%) em adultos. Não são necessários ajustes posológicos.

Nas crianças, a dose de rivaroxabano baseia-se no peso corporal. Uma análise exploratória não revelou haver um impacto relevante do peso inferior ao normal ou da obesidade na exposição ao rivaroxabano em crianças.

Diferenças interétnicas Não foram observadas diferenças interétnicas clinicamente relevantes em relação à farmacocinética e farmacodinâmica do rivaroxabano, entre os doentes Caucasianos, Afro-Americanos, Hispânicos, Japoneses ou Chineses. Uma análise exploratória não revelou haver diferenças interétnicas relevantes na exposição ao rivaroxabano entre crianças japonesas, chinesas ou asiáticas fora do Japão e China em comparação com a respetiva população pediátrica global.

Compromisso hepático Os doentes adultos com cirrose e com compromisso hepático ligeiro (classificados como Child Pugh A) apresentaram, apenas, pequenas alterações na farmacocinética do rivaroxabano (aumento de 1,2 vezes da AUC do rivaroxabano, em média), quase comparável ao grupo controlo saudável correspondente. Em doentes com cirrose e com compromisso hepático moderado (classificados como Child Pugh B), a média da AUC do rivaroxabano foi significativamente aumentada em 2,3 vezes, em comparação com voluntários saudáveis. A AUC não ligada aumentou 2,6 vezes. Estes doentes tiveram também diminuição da eliminação renal do rivaroxabano, semelhante aos doentes com compromisso renal moderado. Não existem dados em doentes com compromisso hepático grave.

A inibição da atividade do fator Xa aumentou de um fator de 2,6 em doentes com compromisso hepático moderado em comparação com voluntários saudáveis; de forma semelhante, o prolongamento do TP aumentou de um fator de 2,1. Doentes com compromisso hepático moderado foram mais sensíveis ao rivaroxabano resultando numa relação farmacocinética/farmacodinâmica mais acentuada entre a concentração e o TP.

Rivaroxabano está contraindicado em doentes com doença hepática associada a coagulopatia e risco de hemorragia clinicamente relevante, incluindo doentes com cirrose com Child Pugh B e C (ver secção 4.3).

Não estão disponíveis dados clínicos em crianças com compromisso hepático.

Compromisso renal Verificou-se um aumento da exposição a rivaroxabano em adultos correlacionado com a diminuição da função renal, avaliada através das determinações da taxa de depuração da creatinina. Nos indivíduos com compromisso renal ligeiro (taxa de depuração da creatinina de 50 - 80 ml/min), moderado (taxa de depuração da creatinina 30 - 49 ml/min) e grave (taxa de depuração da creatinina 15 - 29 ml/min), as concentrações plasmáticas (AUC) de rivaroxabano aumentaram 1,4, 1,5 e 1,6 vezes, respetivamente. Os aumentos correspondentes nos efeitos farmacodinâmicos foram mais acentuados. Em indivíduos com compromisso renal ligeiro, moderado e grave a inibição total da atividade do fator Xa aumentou por um fator de 1,5, 1,9 e 2,0, respetivamente, em comparação com voluntários saudáveis; o prolongamento do TP aumentou, de forma semelhante, por um fator de 1,3, 2,2 e 2,4 respetivamente. Não existem dados em doentes com uma taxa de depuração de creatinina < 15 ml/min.

Devido à elevada ligação às proteínas plasmáticas, não se espera que o rivaroxabano seja dialisável. A utilização não é recomendada em doentes com uma taxa de depuração de creatinina < 15 ml/min. Rivaroxabano deve ser usado com precaução em doentes com uma taxa de depuração de creatinina entre 15 - 29 ml/min (ver secção 4.4).

Não estão disponíveis dados clínicos em crianças com idade igual ou superior a 1 ano com compromisso renal moderado ou grave (taxa de filtração glomerular < 50 ml/min/1,73 m 2).

Dados farmacocinéticos em doentes Nos doentes tratados com 20 mg, de rivaroxabano, uma vez ao dia, para o tratamento da TVP aguda, a concentração média geométrica (intervalo de previsão de 90%), 2 – 4 h e cerca de 24 h após a dose (representando, aproximadamente, concentrações máximas e mínimas durante o intervalo de doses) foi de 215 (22 – 535) e 32 (6 - 239) mcg/l, respetivamente.

No quadro 13 estão resumidas as médias geométricas das concentrações (intervalo de 90%) em intervalos de tempo de colheita de amostras representando, aproximadamente, as concentrações máximas e mínimas durante o intervalo posológico em doentes pediátricos com TEV agudo, a receber rivaroxabano ajustado ao peso corporal, levando a uma exposição semelhante à observada em doentes adultos com TVP a receberem uma dose diária de 20 mg por dia.

Quadro 13: Resumo das estatísticas (média geométrica [intervalo de 90%]) das concentrações plasmáticas do rivaroxabano no estado estacionário (mcg/l) por regime posológico e idade Intervalos de tempo o.d. N 12 -<18 anos N 6 -<12 anos 2,5-4 h após 171 241,5 24 229,7 (105-484) (91,5-777) 20-24 h após 151 20,6 24 15,9 (5,69-66,5) (3,42-45,5) b.i.d. N 6 -<12 anos N 2 -<6 anos N 0,5 - <2 anos 2,5-4 h após 36 145,4 38 171,8 2 n.c. (46,0-343) (70,7-438) 10-16 h após 33 26,0 37 22,2 3 10,7 (7,99-94,9) (0,25-127) (n.c.-n.c.) t.i.d. N 2 -<6 anos N Nascimento N 0,5 - N Nascimento -<2 anos <2 anos -<0,5 anos 0,5-3 h após 5 164,7 25 111,2 13 114,3 12 108,0 (108-283) (22,9-320) (22,9-346) (19,2-320) 7-8 h após 5 33,2 23 18,7 12 21,4 11 16,1 (18,7-99,7) (10,1-36,5) (10,5-65,6) (1,03-33,6) o.d. = um vez por dia, b.i.d. = duas vezes por dia, t.i.d. = três vezes por dia, n.c. = não calculado Os valores abaixo do limite inferior de quantificação (LIQ) foram substituídos por 1/2 LIQ para o cálculo das estatísticas (LIQ = 0,5 mcg/l).

Relação farmacocinética/farmacodinâmica A relação farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD) entre a concentração plasmática de rivaroxabano e os diversos endpoints farmacodinâmicos (inibição do fator Xa, TP, aPTT, Heptest) têm sido avaliados após a administração de um amplo intervalo de doses (5 - 30 mg duas vezes ao dia). A relação entre a concentração de rivaroxabano e a atividade do fator Xa foi melhor descrita por um modelo Emax. Para TP, os dados são, geralmente, melhor descritos pelo modelo de interseção linear. Dependendo dos diferentes reagentes TP utilizados, o declive diferiu consideravelmente. Quando foi utilizado o TP da Neoplastin, o TP no estado basal foi de cerca de 13 seg. e o declive foi de 3 a 4 seg. (100 mcg/l). Os resultados das análises PK/PD na Fase II e III foram consistentes com os dados estabelecidos nos indivíduos saudáveis.

População pediátrica A segurança e eficácia em crianças e adolescentes até aos 18 anos de idade não foram estabelecidas na indicação prevenção do acidente vascular cerebral e do embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose única, fototoxicidade, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade juvenil.

Os efeitos observados em estudos de toxicidade de dose repetida foram devidos principalmente à atividade farmacodinâmica exagerada do rivaroxabano. Nos ratos, o aumento dos níveis plasmáticos de IgG e IgA foram observados em níveis de exposição clinicamente relevantes.

Não foi observado nenhum efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina em ratos. Os estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva relacionada com o modo de ação farmacológico de rivaroxabano (ex.: complicações hemorrágicas). Em concentrações plasmáticas clinicamente relevantes foram observados toxicidade embrio-fetal (perda pós-implantação, ossificação retardada/desenvolvida, múltiplas manchas hepáticas de cor clara) e um aumento da incidência de malformações frequentes, bem como alterações placentárias. No estudo pré- e pós-natal em ratos, observou-se redução da viabilidade da descendência em doses que foram tóxicas para as mães.

O rivaroxabano foi testado em ratos juvenis com uma duração de tratamento até 3 meses, com início no dia 4 pós-natal demonstrando um aumento não relacionado com a dose na hemorragia peri-insular. Não se observaram evidências de toxicidade específica para órgãos alvo.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido: Celulose microcristalina 101 Celulose microcristalina 102 Lactose monohidratada Croscarmelose sódica Hipromelose 2910 (3 cPs) Laurilsulfato de sódio Estearato de magnésio

Revestimento do comprimido: Álcool polivinílico Macrogol 3350 Talco Dióxido de titânio (E 171) Óxido de ferro vermelho (E 172)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

2 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

Este medicamento não necessita de condições especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Os comprimidos revestidos por película de Rivaroxabano Generis estão disponíveis em blisters de PVC/PVDC-Alumínio.

Tamanhos das Embalagens: De 15 mg: 10, 14, 28, 42 e 98 comprimidos revestidos por película. De 20 mg: 10, 14, 28 e 98 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Trituração dos comprimidos Os comprimidos de rivaroxabano podem ser esmagados e suspensos em 50 ml de água e administrados através de uma sonda nasogástrica ou uma sonda de alimentação gástrica após confirmação da colocação gástrica da sonda. Em seguida, a sonda deve ser irrigada com água. Uma vez que a absorção do rivaroxabano depende do local de libertação da substância ativa, deverá evitar- se a administração do rivaroxabano em posição distal em relação ao estômago, o que pode resultar numa absorção reduzida e, por conseguinte, numa exposição reduzida à substância ativa. Após a administração de um comprimido esmagado de rivaroxabano15 mg ou 20 mg, a dose deve ser imediatamente seguida de nutrição entérica.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, 19 2700-487 Amadora Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Nº de registo 5759154 no INFARMED, I.P., 15 mg, blister - 14 unidade(s) Nº de registo 5759162 no INFARMED, I.P., 15 mg, blister – 42 unidade(s) Nº de registo 5759170 no INFARMED, I.P., 20 mg, blister – 28 unidade(s)

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

12 de dezembro de 2018

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO