Paliperidona Krka MG

04-02-2022

1. NOME DO MEDICAMENTO

Paliperidona Krka 3 mg comprimidos de libertação prolongada Paliperidona Krka 6 mg comprimidos de libertação prolongada Paliperidona Krka 9 mg comprimidos de libertação prolongada

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

3 mg: cada comprimido de libertação prolongada contém 3 mg de paliperidona. 6 mg: cada comprimido de libertação prolongada contém 6 mg de paliperidona. 9 mg: cada comprimido de libertação prolongada contém 9 mg de paliperidona.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido de libertação prolongada (comprimido)

Paliperidona Krka 3 mg comprimidos de libertação prolongada são comprimidos revestidos redondos, biconvexos, de cor branco a branco acinzentado, possivelmente com a superfície irregular e com a impressão P3 num dos lados. Dimensões dos compridos: diâmetro aproximadamente igual a 9 mm e espessura de 4,0 mm a 6,0 mm. Paliperidona Krka 6 mg comprimidos de libertação prolongada são comprimidos revestidos redondos, biconvexos, de cor amarelo acastanhado, possivelmente com a superfície irregular e com a impressão P6 num dos lados. Dimensões dos compridos: diâmetro aproximadamente igual a 9 mm e espessura de 4,0 mm a 6,0 mm. Paliperidona Krka 9 mg comprimidos de libertação prolongada são comprimidos revestidos redondos, biconvexos, de cor rosada, possivelmente com a superfície irregular e com a impressão P9 num dos lados. Dimensões dos compridos: diâmetro aproximadamente igual a 9 mm e espessura de 4,0 mm a 6,0 mm.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Paliperidona Krka é indicada para o tratamento da esquizofrenia em adultos e em adolescentes com 15 ou mais anos de idade. Paliperidona Krka é indicada para o tratamento da perturbação esquizoafetiva em adultos. 04-02-2022

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia Esquizofrenia (adultos) A dose recomendada de Paliperidona Krka para o tratamento da esquizofrenia em adultos é de 6 mg uma vez ao dia, administrada de manhã. A titulação da dose inicial não é necessária. Alguns doentes podem beneficiar de doses mais baixas ou mais elevadas, dentro dos limites da posologia recomendada de 3 mg a 12 mg uma vez por dia. O ajuste posológico, caso indicado, deve ocorrer apenas após reavaliação clínica. Quando é indicado um aumento da dose, é recomendado um aumento de 3 mg/dia e geralmente deverá ocorrer em intervalos superiores a 5 dias. Perturbação esquizoafetiva (adultos) A dose recomendada de Paliperidona Krka para o tratamento da perturbação esquizoafetiva em adultos é de 6 mg uma vez ao dia, administrada de manhã. A titulação da dose inicial não é necessária. Alguns doentes podem beneficiar de doses mais elevadas dentro dos limites da posologia recomendada de 6 mg a 12 mg uma vez por dia. O ajuste posológico, caso indicado, deve ocorrer apenas após reavaliação clínica. Quando é indicado um aumento da dose, é recomendado um aumento de 3 mg/dia e geralmente deverá ocorrer em intervalos superiores a 4 dias. Mudança para outros medicamentos antipsicóticos Não existem dados recolhidos de forma sistemática relacionados especificamente com a mudança de Paliperidona Krka para outros medicamentos antipsicóticos. Devido aos diferentes perfis farmacodinâmicos e farmacocinéticos dos medicamentos antipsicóticos, é necessária a supervisão por um médico, quando for considerada clinicamente apropriada a mudança para outro medicamento antipsicótico. Idosos As recomendações posológicas para doentes idosos com função renal normal (≥ 80 ml/min) são idênticas às dos adultos com função renal normal. No entanto, dado que os doentes idosos podem apresentar uma função renal diminuída, os ajustes posológicos podem vir a ser necessários dependendo do estado da função renal (ver abaixo em Disfunção Renal). Paliperidona Krka deve ser utilizada com precaução em doentes idosos com demência e fatores de risco para acidente vascular cerebral (ver secção 4.4). A segurança e eficácia de Paliperidona Krka nos doentes com idade > 65 anos com perturbação esquizoafetiva não foram estudadas. Disfunção hepática Não é necessário qualquer ajuste posológico em doentes com disfunção hepática ligeira ou moderada. Uma vez que a paliperidona não foi estudada em doentes com disfunção hepática grave, recomenda-se precaução no tratamento destes doentes. Disfunção renal No caso de doentes com disfunção renal ligeira (depuração da creatinina ≥ 50 e < 80 ml/min), a dose inicial recomendada é de 3 mg, uma vez ao dia. A dose pode ser aumentada para 6 mg uma vez por dia com base na resposta clínica e tolerabilidade. 04-02-2022

Para doentes com disfunção renal moderada a grave (depuração da creatinina ≥10 e < 50 ml/min) a dose inicial recomendada de paliperidona é de 3 mg, em dias alternados, podendo ser aumentada para 3 mg, uma vez ao dia, após reavaliação clínica. Uma vez que a paliperidona não foi estudada em doentes com depuração da creatinina inferior a 10 ml/min, não se recomenda a sua utilização no tratamento destes doentes. População Pediátrica Esquizofrenia: A dose inicial recomendada de Paliperidona Krka para o tratamento da esquizofrenia em adolescentes com 15 ou mais anos de idade é de 3 mg uma vez ao dia, administrado de manhã. Adolescentes com peso < 51 kg: a dose diária máxima recomendada de Paliperidona Krka é de 6 mg. Adolescentes com peso ≥ 51 kg: a dose diária máxima recomendada de Paliperidona Krka é de 12 mg. O ajuste da dose, se indicado, apenas deve ocorrer após a reavaliação clínica baseada nas necessidades individuais do doente. Quando os aumentos de dose são indicados, recomenda-se incrementos de 3 mg/dia que geralmente devem ocorrer em intervalos de 5 dias ou mais. A segurança e eficácia da paliperidona no tratamento da esquizofrenia em adolescentes entre os 12 e os 14 anos de idade não foi estabelecida. Os dados atualmente disponíveis são descritos na secção 4.8 e 5.1, no entanto, não pode ser feita qualquer recomendação posológica. Não existe utilização relevante de Paliperidona Krka em crianças com menos de 12 anos de idade. Perturbação esquizoafetiva: A segurança e eficácia da paliperidona no tratamento da perturbação esquizoafetiva em doentes entre os 12 e os 17 anos de idade não foi estudada ou estabelecida. Não existe utilização relevante de Paliperidona Krka em crianças com menos de 12 anos de idade. Outras populações especiais Não é recomendado qualquer ajuste posológico para Paliperidona Krka com base no sexo, raça ou hábitos tabágicos. Modo de administração Paliperidona Krka é administrada por via oral. Os comprimidos de Paliperidona Krka devem ser engolidos inteiros com líquido, e não podem ser mastigados, divididos ou esmagados. A substância ativa encontra-se dentro de uma cápsula não absorvível, concebida para libertar a substância ativa de forma controlada. O revestimento do comprimido, em conjunto com os componentes insolúveis do núcleo, é eliminado pelo organismo; os doentes não devem ficar preocupados se ocasionalmente notarem a presença de algo que se assemelhe a um comprimido nas suas fezes. A administração de Paliperidona Krka deve ser padronizada em relação à ingestão de alimentos (ver secção 5.2). O doente deve ser instruído a tomar sempre Paliperidona Krka em jejum ou em conjunto com o pequeno-almoço, e nunca alternar a forma da toma do medicamento com ou sem alimentos. 04-02-2022

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa, à risperidona ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Os doentes com perturbação esquizoafetiva tratados com paliperidona devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a uma possível mudança de sintomas maníacos para sintomas depressivos. Intervalo QT É necessária precaução quando a paliperidona é prescrita para doentes com doença cardiovascular conhecida ou com história familiar de prolongamento do intervalo QT, e quando é administrado de forma concomitante com outros medicamentos que se supõe prolongarem o intervalo QT. Síndrome Maligna dos Neurolépticos A Síndrome Maligna dos Neurolépticos (SMN) é caracterizada por hipertermia, rigidez muscular, instabilidade autonómica, alteração do estado de consciência e níveis séricos elevados de creatina fosfoquinase. Esta síndrome tem sido reportada em associação com a paliperidona. Os sinais clínicos adicionais podem incluir mioglobinúria (rabdomiólise) e disfunção renal aguda. Caso um doente desenvolva sinais ou sintomas indicativos de SMN, todos os antipsicóticos, incluindo Paliperidona Krka, devem ser descontinuados. Discinesia tardia/sintomas extrapiramidais Os medicamentos com propriedades antagonistas dos recetores da dopamina têm sido associados à indução de discinesia tardia, caracterizada por movimentos involuntários rítmicos, predominantemente da língua e/ou face. Caso surjam sinais ou sintomas de discinesia tardia, a descontinuação de todos os antipsicóticos, incluindo de Paliperidona Krka, deve ser considerada. É necessária precaução em doentes a receberem concomitantemente, psicoestimulantes (e.x. metilfenidato) e paliperidona, uma vez que podem surgir sintomas extrapiramidais quando se ajusta um ou ambos os medicamentos. Recomenda-se a suspensão gradual do tratamento com estimulantes (ver secção 4.5). Leucopenia, neutropenia e agranulocitose Foram reportados casos de leucopenia, neutropenia e agranulocitose com medicamentos antipsicóticos, incluindo paliperidona. Casos de agranulocitose foram notificados muito raramente (<1/10.000 doentes) durante a vigilância pós- comercialização. Doentes com história de redução clinicamente significativa da contagem dos glóbulos brancos sanguíneos (GBS) ou de leucopenia/neutropenia induzida por medicamentos devem ser monitorizados durante os primeiros meses da terapêutica e deve ser considerada a descontinuação da paliperidona aos primeiros sinais de redução clinicamente significativa de GBS, na ausência de outros fatores causais. Doentes com neutropenia clinicamente significativa devem ser cuidadosamente monitorizados para a febre ou outros sintomas ou sinais de infeção e devem ser tratados imediatamente casos esses sintomas ou sinais ocorram. Doentes com neutropenia grave (contagem absoluta de neutrófilos < 1 x 109/L) 04-02-2022

devem descontinuar paliperidona e ter a sua contagem de GBS monitorizada até à recuperação. Hiperglicemia e diabetes mellitus A hiperglicemia, diabetes mellitus e exacerbação da diabetes pré-existente foram notificadas durante o tratamento com paliperidona. Em alguns casos, tem sido reportado um aumento prévio do peso corporal, o que pode ser um fator predisponente. Tem sido notificada muito raramente a associação com cetoacidose e raramente com coma diabético. É aconselhável uma monitorização clínica apropriada de acordo com as orientações utilizadas para antipsicóticos. Os doentes tratados com qualquer medicamento antipsicótico, incluindo paliperidona, devem ser monitorizados para sintomas de hiperglicemia (tal como polidipsia, poliúria, polifagia e fraqueza) e doentes com diabetes mellitus devem ser regularmente monitorizados para o agravamento do controlo dos níveis de glucose. Aumento do peso Foi notificado um aumento do peso significativo com a utilização de Paliperidona Krka. O peso deve ser regularmente monitorizado. Hiperprolactinemia Estudos com culturas de tecidos sugerem que o crescimento de células em tumores da mama em seres humanos pode ser estimulado pela prolactina. Apesar de ainda não ter sido demonstrada uma associação clara com a administração de antipsicóticos, em estudos clínicos e epidemiológicos, recomenda-se precaução em doentes com história clínica relevante. A paliperidona deve ser usada com precaução em doentes com possíveis tumores dependentes da prolactina. Hipotensão ortostática A paliperidona pode induzir hipotensão ortostática em alguns doentes devido ao seu efeito alfabloqueante. Com base nos dados obtidos a partir da análise conjunta dos resultados dos três ensaios de 6 semanas, controlados com placebo, com dose fixa de paliperidona (3, 6, 9, e 12 mg), verificou-se o relato de hipotensão ortostática em 2,5% dos doentes tratados com paliperidona, em comparação com 0,8% dos doentes tratados com placebo. A paliperidona deve ser utilizada com precaução em doentes com doença cardiovascular conhecida (por exemplo, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio ou isquemia, irregularidades na condução), doença cerebrovascular ou condições que predisponham o doente a hipotensão (por exemplo, desidratação e hipovolémia). Convulsões A paliperidona deve ser utilizada com precaução em doentes com antecedentes de convulsões ou outras condições que possam potencialmente diminuir o limiar convulsivo. Potencial para obstrução gastrointestinal Uma vez que o comprimido de Paliperidona Krka não é deformável e não muda consideravelmente de forma no trato gastrintestinal, Paliperidona Krka não deverá ser por norma administrada em doentes com constrição gastrintestinal grave pré- existente (patológica ou iatrogénica) ou em doentes com disfagia ou dificuldade significativa em engolir comprimidos. Existem relatos raros de sintomas de obstrução em doentes com constrição conhecida associados à ingestão de medicamentos em formulações de libertação prolongada não deformáveis. Devido à conceção da forma 04-02-2022

farmacêutica de libertação prolongada, Paliperidona Krka deve apenas ser utilizada em doentes que sejam capazes de engolir o comprimido inteiro. Patologias com diminuição do tempo de trânsito gastrintestinal Patologias que levam a uma redução do tempo de trânsito gastrintestinal, como por exemplo as doenças associadas a diarreia grave crónica, podem resultar numa absorção reduzida da paliperidona. Disfunção renal As concentrações plasmáticas da paliperidona encontram-se aumentadas em doentes com disfunção renal, pelo que poderá ser necessário ajustar a posologia em alguns doentes (ver secções 4.2 e 5.2). Não existem dados disponíveis sobre doentes com uma depuração de creatinina inferior a 10 ml/min. A paliperidona não deve ser utilizada em doentes com uma depuração de creatinina inferior a 10 ml/min. Disfunção hepática Não existem dados disponíveis sobre doentes com disfunção hepática grave (classe C de Child-Pugh). Recomenda-se precaução caso seja utilizada paliperidona nestes doentes. Doentes idosos com demência A paliperidona não foi estudada em doentes idosos com demência. A experiência com a risperidona deve ser considerada válida para a paliperidona. Mortalidade global Numa meta-análise de 17 ensaios clínicos controlados, os doentes idosos com demência tratados com outros antipsicóticos atípicos, incluindo risperidona, aripiprazol, olanzapina e quetiapina, apresentaram um aumento do risco de mortalidade quando comparado com o placebo. Entre os doentes tratados com risperidona, a mortalidade foi de 4%, comparada com 3,1% nos doentes tratados com placebo. Reações adversas cerebrovasculares Em ensaios clínicos aleatorizados e controlados com placebo, foi verificado um risco, aproximadamente, 3 vezes superior de acontecimentos adversos cerebrovasculares, na população com demência em tratamento com alguns antipsicóticos atípicos, incluindo risperidona, aripiprazol e olanzapina. O mecanismo para este aumento do risco não é conhecido. A paliperidona deve ser utilizada com precaução em doentes com fatores de risco para acidente vascular cerebral. Doença de Parkinson e demência de Corpos de Lewy Os médicos devem ponderar os riscos e benefícios quando prescrevem paliperidona a doentes com Doença de Parkinson ou Demência de Corpos de Lewy (DLB), dado que ambos os grupos podem apresentar um risco aumentado de Síndrome Maligna dos Neurolépticos, bem como uma maior sensibilidade aos antipsicóticos. A manifestação desta sensibilidade aumentada pode incluir confusão, diminuição do estado de consciência, instabilidade postural com quedas frequentes, para além de sintomas extrapiramidais. Priapismo 04-02-2022

A indução de priapismo foi notificada com medicamentos antipsicóticos (incluindo a risperidona) com efeitos bloqueadores α-adrenérgicos. Durante a vigilância pós- comercialização foi também notificado priapismo com paliperidona, que é o metabolito ativo da risperidona. Os doentes devem ser informados da importância de procurarem cuidados médicos com urgência, no caso do priapismo não se resolver no período de 3 a 4 horas. Regulação da temperatura corporal A interrupção da capacidade do organismo de redução da temperatura corporal central foi associada aos medicamentos antipsicóticos. Recomendam-se cuidados apropriados ao prescrever paliperidona a doentes que possam vir a apresentar patologias que contribuam para um aumento da temperatura corporal central, como por exemplo exercício enérgico, exposição a calor extremo, que tomem medicação concomitante com atividade anticolinérgica ou que estejam sujeitos a desidratação. Tromboembolismo venoso Foram notificados casos de tromboembolismo venoso (TEV) com medicamentos antipsicóticos. Todos os possíveis fatores de risco para TEV devem ser identificados antes e durante o tratamento com paliperidona e medidas preventivas devem ser introduzidas, uma vez que os doentes em tratamento com antipsicóticos apresentam, muitas vezes, fatores de risco para TEV. Efeito antiemético Foi observado um efeito antiemético em estudos pré-clínicos com paliperidona. Este efeito, caso ocorra em seres humanos, pode camuflar os sinais e sintomas de sobredosagem de determinados medicamentos ou de patologias como obstrução intestinal, Síndrome de Reye e tumor cerebral. População pediátrica O efeito sedativo da paliperidona deve ser monitorizado de perto nesta população. Uma alteração no momento da administração da paliperidona pode melhorar o impacto da sedação no doente. Devido ao potencial efeito de hiperprolactinemia prolongada no crescimento e maturação sexual nos adolescentes, deve ser considerada uma avaliação clínica regular do estado endocrinológico, incluindo medição da altura, peso, maturação sexual, monitorização da função menstrual, e outros fatores potenciais relacionados com a prolactina. Durante o tratamento com paliperidona devem ainda ser examinados regularmente os sintomas extrapiramidais e outros distúrbios motores. Para recomendações posológicas específicas na população pediátrica, ver secção 4.2. Síndrome de Íris Flácida Intraoperatória Foi observada Síndrome de Íris Flácida Intraoperatória (SIFI) durante a cirurgia às cataratas em doentes tratados com medicamentos com efeito antagonista alfa-1a- adrenérgicos, tais como paliperidona (ver secção 4.8). A SIFI pode aumentar o risco de complicações oculares durante e após a cirurgia. O cirurgião oftálmico deverá ser informado da utilização atual ou passada de medicamentos com efeito antagonista alfa-1a-adrenérgico antes da cirurgia. O 04-02-2022

potencial benefício da interrupção da terapêutica bloqueadora alfa 1 antes da cirurgia às cataratas não foi estabelecido e deverá ser ponderado relativamente ao risco de interrupção da terapêutica antipsicótica. Sódio Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido de libertação prolongada, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Recomenda-se precaução ao prescrever paliperidona com medicamentos que prolonguem o intervalo QT, como por exemplo antiarrítmicos de classe IA (p. ex. quinidina, disopiramida) e antiarrítmicos de classe III (p. ex. amiodarona, sotalol), alguns anti-histamínicos, outros antipsicóticos e alguns antimaláricos (p. ex., mefloquina). Potencial da interação da paliperidona com outros medicamentos Pensa-se que a paliperidona não causa interações farmacocinéticas clinicamente importantes em relação a medicamentos que são metabolizados por isoenzimas do citocromo P-450. Os estudos in vitro indicam que a paliperidona não é um indutor da atividade de CYP1A2. Tendo em conta os efeitos primários no SNC da paliperidona (ver secção 4.8), a paliperidona deve ser utilizada com precaução quando combinada com outros medicamentos de ação central, como por exemplo ansiolíticos, a maioria dos antipsicóticos, hipnóticos, opiáceos, etc. ou álcool. A paliperidona pode antagonizar o efeito da levodopa e de outros agonistas da dopamina. Caso esta combinação seja considerada necessária, especialmente no caso da doença de Parkinson em fase terminal, deverá ser prescrita a dose mínima eficaz de cada tratamento. Devido ao seu potencial para induzir hipotensão ortostática (ver secção 4.4), pode ser observado um efeito aditivo quando paliperidona é administrada com outros agentes terapêuticos que apresentem o mesmo potencial, p. ex. outros antipsicóticos, tricíclicos. Recomenda-se precaução quando paliperidona é associada com outros medicamentos conhecidos por baixarem o limiar de convulsões (ex: fenotiazinas ou butirofenonas, clozapina tricíclicos ou ISRS, tramadol, mefloquina, etc.). Não foram realizados estudos de interação entre paliperidona e lítio. No entanto, é improvável que ocorra uma interação farmacocinética. A administração concomitante de paliperidona 12 mg, uma vez ao dia, com comprimidos de libertação prolongada de divalproato de sódio (500 mg a 2000 mg uma vez ao dia) não afetou a farmacocinética no estado estacionário do valproato. A administração concomitante de paliperidona com comprimidos de libertação prolongada de divalproato de sódio aumentou a exposição à paliperidona (ver abaixo). Potencial de interação de outros medicamentos com Paliperidona Krka 04-02-2022

Os estudos in vitro indicam que a CYP2D6 e a CYP3A4 podem estar envolvidas de forma mínima no metabolismo da paliperidona, no entanto, não existem indicações in vitro ou in vivo de que estas isoenzimas desempenham um papel significativo no metabolismo da paliperidona. A administração concomitante de paliperidona com paroxetina, um inibidor potente de CYP2D6, não apresentou qualquer efeito clínico significativo na farmacocinética da paliperidona. Os estudos in vitro demonstraram que a paliperidona é um substrato da P-glicoproteína (P-gp). A administração concomitante de paliperidona, uma vez por dia, com 200 mg de carbamazepina, duas vezes por dia, causou uma diminuição de aproximadamente 37% na média da Cmáx no estado estacionário e da AUC da paliperidona. Esta diminuição é causada em grande parte por um aumento de 35% na depuração renal de paliperidona, provavelmente como um resultado da indução da P-gp renal pela carbamazepina. Uma diminuição pouco significativa na excreção da substância ativa na forma inalterada na urina sugere que houve pouco efeito no metabolismo do citocromo ou na biodisponibilidade da paliperidona durante a administração concomitante com carbamazepina. No entanto podem ocorrer diminuições maiores nas concentrações plasmáticas de paliperidona com doses mais elevadas de carbamazepina. No início da administração da carbamazepina, a dose de paliperidona deve ser reavaliada e aumentada, se necessário. Da mesma forma, na suspensão da administração da carbamazepina a dose de paliperidona deve ser reavaliada e diminuída, se necessário. Demora 2-3 semanas a ser alcançada uma indução completa e depois da suspensão do indutor o efeito desaparece após um período de tempo semelhante. Outros medicamentos indutores ou medicamentos indutores à base de plantas, como por exemplo rifampicina e hipericão (Hipericum perforatum) poderão ter efeitos semelhantes sobre a paliperidona. Medicamentos que afetam o tempo de trânsito intestinal podem afetar a absorção de paliperidona, como por exemplo a metoclopramida. A administração concomitante de uma única dose de paliperidona 12 mg com comprimidos de libertação prolongada de divalproato de sódio (dois comprimidos de 500 mg uma vez ao dia) resultou num aumento de aproximadamente 50% na Cmax e AUC da paliperidona. Deve considerar-se uma redução da posologia de paliperidona quando esta é administrada de forma concomitante com valproato após avaliação clínica. Utilização concomitante de Paliperidona Krka com risperidona Não é recomendada a utilização concomitante de paliperidona com risperidona oral, uma vez que a paliperidona é o metabolito ativo da risperidona e a combinação dos dois fármacos pode conduzir a uma exposição adicional de paliperidona. Uso concomitante de Paliperidona Krka com psicoestimulantes A utilização combinada de psicoestimulantes (e.x. metilfenidato) com paliperidona pode levar a sintomas extrapiramidais após alteração de um ou de ambos os tratamentos (ver secção 4.4). População pediátrica Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

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Gravidez Não existem dados adequados sobre a utilização da paliperidona durante a gravidez. A paliperidona não foi teratogénica em estudos com animais, no entanto foram observados outros tipos de toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Os recém- nascidos expostos durante o terceiro trimestre de gravidez a antipsicóticos (incluindo à paliperidona) estão em risco de ocorrência de reações adversas incluindo sintomas extrapiramidais e/ou de privação que podem variar em gravidade e duração após o parto. Foram notificados casos de agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, sofrimento respiratório ou perturbação da alimentação. Consequentemente, os recém-nascidos devem ser cuidadosamente monitorizados. Paliperidona Krka não deve ser utilizada durante a gravidez, a não ser que seja claramente necessário. Caso seja necessário descontinuar o medicamento durante a gravidez, tal não deve ser efetuado de forma abrupta. Amamentação A paliperidona é excretada no leite materno sendo prováveis os efeitos no lactente, caso as doses terapêuticas sejam administradas a mulheres em amamentação. Paliperidona Krka não deve ser utilizada durante o aleitamento. Fertilidade Não foram observados efeitos relevantes nos estudos não-clínicos.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A paliperidona pode ter uma influência ligeira a moderada na capacidade de condução e utilização de máquinas, devido ao potencial efeito no sistema nervoso e efeitos visuais (ver secção 4.8). Assim, os doentes devem ser aconselhados a não conduzir ou utilizar máquinas até que a sua suscetibilidade individual à Paliperidona Krka seja conhecida.

4.8. Efeitos indesejáveis

Adultos Resumo do perfil de segurança As reações adversas medicamentosas (RAMs) notificadas mais frequentemente em ensaios clínicos com adultos foram cefaleias, insónia, sedação/sonolência, parkinsonismo, acatisia, taquicardia, tremor, distonia, infeção do trato respiratório superior, ansiedade, tonturas, aumento de peso, náuseas, agitação, obstipação, vómitos, fadiga, depressão, dispepsia, diarreia, xerostomia, dor de dentes, dor musculoesquelética, hipertensão, astenia, dor nas costas, prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma, e tosse. As RAMs que pareceram estar relacionadas com a posologia incluem cefaleias, sedação/sonolência, parkinsonismo, acatisia, taquicardia, distonia, tonturas, tremores, infeção do trato respiratório superior, dispepsia, e dor musculoesquelética. Nos estudos de perturbação esquizoafetiva uma maior proporção de indivíduos no grupo de dose total de paliperidona, que recebeu terapêutica concomitante com um antidepressivo ou estabilizador do humor, apresentou acontecimentos adversos em comparação com os indivíduos tratados com paliperidona em regime de monoterapia. 04-02-2022

Lista tabelar de reações adversas Estão listadas todas as RAMs reportadas em ensaios clínicos e experiência pós- comercialização com paliperidona por categoria de frequência estimada a partir de ensaios clínicos de paliperidona em adultos. São aplicados os seguintes termos e frequências: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1000 a <1/100), raros (≥ 1/10.000 a <1/1000), muito raros (<1/10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. Classe de Reação adversa Sistemas de Frequência Órgãos Muito Frequentes Pouco Raros Desconhecido frequentes frequentes Infeções e Bronquite, Pneumonia, Infeção infestações infeção do infeção do trato ocular, trato respiratório, onicomicose, respiratório cistite, infeção celulite, superior, dos ouvidos, acarodermati sinusite, amigdalite te infeção do trato urinário, vírus influenza Doenças do Diminuição da Agranulocito sangue e do contagem de sec, sistema linfático glóbulos neutropenia, brancos, aumento da trombocitopeni contagem de a, anemia, eosinófilos diminuição do hematócrito Doenças do Reação sistema anafilática, imunitário hipersensibili dade Doenças Hiperprolactine Secreção endócrinas miaa inapropriada de hormona antidiurética c, glicosúria, Doenças do Aumento Diabetes Intoxicação Hiperinsuline metabolismo e do peso, mellitusd, por água, mia da nutrição aumento hiperglicemia, cetoacidose do apetite, aumento do diabéticac, perda de perímetro da hipoglicemia, peso, cintura, polidipsia, diminuição anorexia, aumento de do apetite aumento dos colesterol no 04-02-2022

Classe de Reação adversa Sistemas de Frequência Órgãos Muito Frequentes Pouco Raros Desconhecido frequentes frequentes triglicerídeos no sangue sangue Perturbações do Insóniae Mania, Perturbação do Catatonia, foro psiquiátrico agitação, sono, estado sonambulism depressão, confusional, o, ansiedade diminuição da diminuição líbido, da anorgasmia, manifestação nervosismo, de emoçõesc pesadelos Doenças do Parkinsoni Distoniab, Discinesia Síndrome sistema nervoso smob, tonturas, tardia, maligna dos acatisiab, discinesiab, convulsãoe, neurolépticos sedação/so tremoresb síncope, , isquemia nolência, hiperatividade cerebral, cefaleias psicomotora, ausência de tontura postural, resposta a distúrbio de estímulosc, atenção, perda de disartria, consciência, disgeusia, diminuição hipoestesia, do nível de parestesia consciênciac, coma diabéticoc, alterações do equilíbrio, coordenação anormal, titubação da cabeçac Afeções Visão turva Fotofobia, Glaucoma, oculares conjuntivite, distúrbios do olho seco movimento ocularc, crises oculogirasc, diminuição do lacrimejo, hiperemia ocular Afeções do Vertigens, ouvido e do zumbido, dor de ouvidos 04-02-2022

Classe de Reação adversa Sistemas de Frequência Órgãos Muito Frequentes Pouco Raros Desconhecido frequentes frequentes labirinto Cardiopatias Bloqueio Arritmia sinusal, Fibrilação auriculoven eletrocardiogra auricular, tricular, alterações ma anormal, síndrome de da palpitações taquicardia condução, ortostática QT posturalc prolongado no eletrocardio grama, bradicardia, taquicardia Vasculopatias Hipotensão Hipotensão Embolismo ortostática, pulmonar, hipertensão trombose venosa, isquémia, rubor Doenças Dor Dispneia, Síndrome de Congestão respiratórias, faringolarin sibilos, epistaxis apneia do pulmonar torácicas e do gea, tosse, sono, mediastino congestão hiperventilaç nasal ão, pneumonia por aspiração, congestão do trato respiratório, disfonia Doenças Dor Língua pancreatitec, gastrointestinais abdominal, edemaciada, obstrução desconforto gastroenterite, intestinal, íleo, abdominal, disfagia, incontinência vómitos, flatulência fecal, náuseas, fecalomac, obstipação, queilite diarreia, dispepsia, boca seca, dor de 04-02-2022

Classe de Reação adversa Sistemas de Frequência Órgãos Muito Frequentes Pouco Raros Desconhecido frequentes frequentes dentes Afeções Aumento Aumento da Icterícia hepatobiliares das gamaglutamiltra transamina nsferase, ses aumento das enzimas hepáticas Afeções dos Prurido, Urticária, Angioedema, tecidos cutâneos erupção alopécia, erupção e subcutâneos cutânea eczema, acne cutânea medicamento sac, hiperqueratos e, pele seca, eritema, descoloração da pele. Dermatite seborreica, caspa Afeções Dor Aumento da Rabdomiólise músculo- musculoesq creatina c, postura esqueléticas e uelética, fosfoquinase anormalc dorsalgia, sanguínea, dos tecidos artralgia espasmos conjuntivos musculares, rigidez das articulações, inchaço das articulações, fraqueza muscular, dor no pescoço Doenças renais Incontinência e urinárias urinária, polaquiúria, retenção urinária, disúria Situações na Síndrome gravidez, no neonatal de puerpério e privação de perinatais fármacos (ver secção 4.6)c 04-02-2022

Classe de Reação adversa Sistemas de Frequência Órgãos Muito Frequentes Pouco Raros Desconhecido frequentes frequentes Doenças dos amenorreia Disfunção priapismoc, órgãos genitais eréctil, atraso na e da mama alterações da menstruaçãoc ejaculação, , alterações ginecomastia, menstruaise, ingurgitamen galactorreia, to mamário, disfunção aumento sexual, mamárioc, mastalgia, corrimento desconforto mamário, mamário corrimento vaginal Perturbações Pirexia, Edema da face, Hipotermiac, gerais e astenia, edemae, diminuição alterações no fadiga arrepios, da local de aumento da temperatura administração temperatura corporalc, corporal, síndrome de alteração do privação de modo de andar, fármacosc, sede, dor no induraçãoc peito, desconforto no peito, desconforto generalizado Complicações Queda de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações a Consultar abaixo “hiperprolactinemia”. b Consultar abaixo “distúrbios extrapiramidais”. c Não observado nos ensaios clínicos com paliperidona mas observado na experiência pós-comercialização com paliperidona. d Em ensaios controlados por placebo, foi notificada diabetes mellitus em 0.05% dos indivíduos tratados com paliperidona comparativamente a uma taxa de 0% do grupo placebo. A incidência global de todos os ensaios clínicos foi de 0,14% em todos os indivíduos tratados com paliperidona. 04-02-2022

e Insónia inclui: insónia inicial, insónia intermédia; Convulsão inclui: convulsão de grande mal; Edema inclui: edema generalizado, edema periférico, edema depressível; Distúrbio menstrual inclui: menstruação irregular, oligomenorreia. Efeitos indesejáveis observados com formulações de risperidona A paliperidona é um metabolito ativo da risperidona, assim, os perfis de reações adversas destes compostos (incluindo as formulações oral e injetável) são relevantes um para o outro. Para além das reações adversas acima mencionadas, as seguintes reações adversas têm sido observadas com o uso de medicamentos com risperidona e são expectáveis que ocorram com Paliperidona Krka. Perturbações do foro psiquiátrico: perturbações alimentares ligadas ao sono. Doenças do sistema nervoso: doença cerebrovascular. Afeções oculares: Síndrome de Íris Flácida (intraoperatória). Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: crepitações. Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Síndrome de Stevens-Johnson/ necrólise epidérmica tóxica. Descrição de reações adversas selecionadas Sintomas extrapiramidais (EPS) Durante os ensaios clínicos na esquizofrenia não se observou qualquer diferença entre o placebo e as doses de 3 e 6 mg de paliperidona. Foi verificada dependência entre a dose e os EPS nas duas doses mais altas de paliperidona (9 e 12 mg). Nos estudos de perturbação esquizoafetiva, observou-se uma maior incidência dos EPS comparativamente com o placebo em todos os grupos de dose em que não houve uma relação clara com a dose. Os EPS incluem uma análise conjunta de dados relativos aos seguintes termos: Parkinsonismo (inclui hipersecreção salivar, rigidez musculoesquelética, parkinsonismo, sialorreia, rigidez em roda dentada, bradicinesia, hipocinesia, face tipo “máscara”, tensão muscular, acinesia, rigidez da nuca, rigidez muscular, marcha de pequenos passos, reflexo da glabela anormal, tremor de repouso parkinsónico), acatisia (inclui acatisia, inquietação, hipercinesia, e síndrome das pernas inquietas), discinesia (discinesia, espasmos musculares, coreoatetose, atetose e mioclonus), distonia (inclui distonia, hipertonia, torcicolo, contração muscular involuntária, contratura muscular, blefaroespasmo, rotação ocular, paralisia da língua, espasmo facial, laringoespasmos, miotonia, opistótonos, espasmo da orofaringe, pleurotonus, espasmo da língua, e trismus), e tremor. Deve notar-se que estão incluídos vários sintomas que não têm necessariamente uma origem extrapiramidal. Aumento do peso Nos ensaios clínicos de esquizofrenia, foi efetuada uma comparação entre as proporções de indivíduos que cumpriram o critério de ganho do peso de ≥ 7% de peso corporal, a qual revelou uma incidência semelhante de ganho do peso para paliperidona 3 mg e 6 mg, quando comparado com o placebo, bem como uma incidência mais elevada de aumento do peso para paliperidona 9 mg e 12 mg, quando comparado com o placebo. Nos ensaios clínicos da perturbação esquizoafetiva, uma percentagem superior de indivíduos tratados com paliperidona (5%) apresentou um aumento do peso corporal ≥ 7% em comparação com os indivíduos tratados com placebo (1%). No estudo que examinou dois grupos de doses (ver secção 5.1), o aumento do peso corporal ≥ 7% 04-02-2022

foi de 3% no grupo de dose inferior (3-6 mg), de 7% no grupo de dose mais alta (9- 12 mg) e 1% no grupo placebo. Hiperprolactinemia Nos ensaios clínicos de esquizofrenia, foram observados aumentos de prolactina sérica com paliperidona em 67% dos indivíduos. As reações adversas que podem sugerir um aumento dos níveis de prolactina (p. ex., amenorreia, galactorreia, perturbações menstruais, ginecomastia) foram relatadas globalmente em 2% dos indivíduos. Foi também observado o aumento dos valores médios das concentrações de prolactina sérica para valores máximos no Dia 15 do tratamento, permanecendo no entanto acima dos níveis basais quando atingido o objetivo do estudo. Efeitos de classe Pode ocorrer com antipsicóticos prolongamento do intervalo QT, arritmias ventriculares (fibrilação ventricular e taquicardia ventricular), morte súbita inexplicável, paragem cardíaca e Torsades de pointes. Foram notificados casos de tromboembolismo venoso, incluindo casos de embolia pulmonar e de trombose venosa profunda com antipsicóticos – frequência desconhecida. Paliperidona é o metabolito ativo da risperidona. O perfil de segurança da risperidona pode ser pertinente. Idosos Num estudo realizado em doentes idosos com esquizofrenia, o perfil de segurança foi semelhante ao verificado em doentes não idosos. A paliperidona não foi estudada em doentes idosos com demência. Nos ensaios clínicos com outros antipsicóticos atípicos foi notificado um aumento do risco de morte e acidentes cerebrovasculares (ver secção 4.4). População pediátrica Resumo do perfil de segurança Num estudo de curta duração e em dois estudos de longa duração com paliperidona comprimidos de libertação prolongada, realizado em adolescentes com 12 ou mais anos de idade com esquizofrenia, o perfil geral de segurança foi semelhante ao verificado nos adultos. Na população agrupada de adolescentes com esquizofrenia (12 ou mais anos de idade, N=545) exposta a paliperidona, a frequência e o tipo de efeitos indesejáveis foram semelhantes aos observados nos adultos com exceção das seguintes RAMs que foram notificadas com mais frequência em adolescentes a receber paliperidona do que em adultos a receber paliperidona (e mais frequentemente que o placebo): sedação/sonolência, parkinsonismo, aumento de peso, infeção do trato respiratório superior, acatisia, e tremor foram notificados muito frequentemente (≥1/10) em adolescentes; dor abdominal, galactorreia, ginecomastia, acne, disartria, gastroenterite, epistaxis, infeção do ouvido, aumento dos triglicerídeos sanguíneos, e vertigens foram notificados frequentemente (≥1/100, <1/10) em adolescentes. Sintomas Extrapiramidais (EPS) Num estudo de curta duração, controlado por placebo e de dose fixa realizado em adolescentes, a incidência de EPS foi superior ao placebo para todas as doses de paliperidona com uma frequência superior de EPS nas doses mais altas. Em todos os estudos em adolescentes, os EPS foram mais frequentes em adolescentes do que em adultos para cada dose de paliperidona. 04-02-2022

Aumento do peso Num estudo de curta duração, controlado por placebo e de dose fixa realizado em adolescentes, uma percentagem superior de indivíduos tratados com paliperidona (6- 19% dependendo da dose) tiveram um aumento de peso corporal ≥ 7% comparado com os indivíduos a receber placebo (2%). Não existe uma relação clara com a dose. Num estudo de 2 anos de longa duração, os indivíduos que foram expostos a paliperidona durante os estudos abertos em dupla-ocultação, reportaram um aumento de peso modesto (4,9 kg). Em adolescentes, o aumento de peso deve ser avaliado tendo em conta o peso esperado com um crescimento normal. Prolactina Num estudo até 2 anos, aberto, com paliperidona em adolescentes com esquizofrenia, a incidência de níveis elevados de prolactina sérica ocorreu em 48% das mulheres e 60% dos homens. As reações adversas que podem sugerir um aumento dos níveis de prolactina (por ex. amenorreia, galactorreia, distúrbios menstruais, ginecomastia) foram notificados de uma forma geral em 9,3% dos indivíduos. Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício- risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.: Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel.: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

De uma maneira geral, os sinais e sintomas esperados são os resultantes de uma exacerbação dos efeitos farmacológicos conhecidos da paliperidona, isto é, sonolência e sedação, taquicardia e hipotensão, prolongamento do intervalo QT e sintomas extrapiramidais. Em associação com a sobredosagem foram notificados Torsades de pointes e fibrilhação ventricular. Em caso de sobredosagem grave, deverá ser considerado o envolvimento de múltiplos medicamentos. Também deve ser tida em conta a natureza da forma farmacêutica de libertação prolongada do medicamento aquando da avaliação das necessidades de tratamento e recuperação. Não existe um antídoto específico para a paliperidona. Devem ser utilizadas medidas de apoio gerais. Estabelecer e manter a via respiratória desimpedida e assegurar uma oxigenação e ventilação adequadas. A monitorização cardiovascular deve ser iniciada imediatamente e deve incluir uma monitorização eletrocardiográfica contínua para detetar possíveis arritmias. A hipotensão e colapso circulatório devem ser tratados através de medidas apropriadas, tais como, fluído 04-02-2022

intravenoso e/ou agentes simpatomiméticos. A administração de carvão ativado em conjunto com um laxante deve ser considerada. Em caso de sintomas extrapiramidais graves, deve ser administrado um agente anticolinérgico. A supervisão e monitorização cuidadosa devem continuar até à recuperação do doente.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo Farmacoterapêutico: 2.9.2. Sistema nervoso central. Psicofármacos. Antipsicóticos Código ATC: N05AX13. Paliperidona Krka contém uma mistura racémica de (+)- e (-)-paliperidona. Mecanismo de ação A paliperidona é um agente bloqueador seletivo dos efeitos da monoamina, cujas propriedades farmacológicas são diferentes dos neurolépticos tradicionais. A paliperidona liga-se fortemente a recetores serotoninérgicos 5-HT2 e dopaminérgicos D2. A paliperidona também bloqueia os recetores alfa1-adrenérgicos e, bloqueia com uma menor extensão, os recetores histaminérgicos H1 e adrenérgicos alfa2. A atividade farmacológica dos enantiómeros (+)- e (-)-paliperidona são qualitativamente e quantitativamente semelhantes. A paliperidona não se liga aos recetores colinérgicos. Embora a paliperidona seja um forte antagonista-D2, o que leva a crer que atenua os sintomas positivos da esquizofrenia, causa menos catalepsia e reduz a função motora com uma menor extensão do que os neurolépticos tradicionais. O controlo do antagonismo central da serotonina pode reduzir a tendência da paliperidona em causar efeitos secundários extrapiramidais. Eficácia Clínica Esquizofrenia A eficácia de paliperidona no tratamento da esquizofrenia foi estabelecida através de três ensaios multicêntricos, controlados com placebo, em dupla ocultação, com duração de 6 semanas em indivíduos que cumpriam os critérios do DSM-IV em relação à esquizofrenia. As doses de paliperidona, que variaram nos três estudos, foram desde 3 a 15 mg, uma vez ao dia. O objetivo primário de eficácia consistiu na diminuição das pontuações totais na Escala da Síndrome Positiva e Negativa (PANSS), conforme demonstrado na tabela abaixo. A PANSS é um registo de vários itens validados, composto por cinco fatores para avaliar os sintomas positivos, sintomas negativos, pensamentos desorganizados, hostilidade descontrolada/excitação e ansiedade/depressão. Todas as doses testadas de paliperidona separaram-se do placebo no dia 4 (p<0,05). Os objetivos secundários pré-definidos incluem a escala de Desempenho Pessoal e Social (PSP) e a escala de Impressão de Gravidade Clínica Global (CGI-S). Nos três estudos, paliperidona foi superior ao placebo no que diz respeito à PSP e à CGI-S. A eficácia também foi avaliada através do cálculo da resposta ao tratamento (definido como diminuição na pontuação total da PANSS ≥ 30%) como objetivo secundário. 04-02-2022

Estudos na esquizofrenia: Pontuação total da Escala de Sintomas Positivos e Negativos para a Esquizofrenia (PANSS) – Alteração a partir dos valores basais até ao final do estudo - LOCF para os Estudos R076477-SCH303, R076477-SCH304, e R076477-SCH305: Conjunto de Análise de Intenção de Tratar Placebo Paliperidona Paliperidona Paliperidona Paliperidona 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg R076477-SCH303 (N=126) (N=123) (N=122) (N=129) Média valores basais 94,1 (10,74) 94,3 (10,48) 93,2 (11,90) 94,6 (10,98) (SD) -4,1 (23,16) -17,9 -17,2 -23.,3 Alteração média (22,23) (20,23) (20,12) (SD) <0.001 <0,001 <0.,001 Valor P (vs. Placebo) -13,7 (2,63) -13,5 (2,63) -18,9 (2,60) Dif. de Médias LS (SE) R076477-SCH304 (N=105) (N=111) (N=111) Média valores basais 93,6 (11,71) 92,3 (11,96) 94,1 (11,42) (SD) -8,0 (21,48) -15,7 -17,5 Alteração média (18,89) (19,83) (SD) 0,006 <0,001 Valor P (vs. Placebo) -7,0 (2,36) -8.,5 (2,35) Dif. de Médias LS (SE) R076477-SCH305 (N=120) (N=123) (N=123) Média valores basais 93,9 (12,66) 91,6 (12,19) 93,9 (13,20) (SD) -2,8 (20,89) -15,0 -16,3 Alteração média (19,61) (21,81) (SD) <0.001 <0,001 Valor P (vs. Placebo) -11,6 (2,35) -12,9 (2,34) Dif. de Médias LS (SE) Nota: A alteração negativa nas pontuações indica melhoria. Em todos os 3 estudos, foi incluído um controlo ativo (olanzapina na dose de 10 mg). LOCF = last observation carried forward (última observação efetuada). Foi utilizada a versão 1-7 da PANSS. Foi também incluída uma dose de 15 mg no Estudo R076477-SCH305, no entanto os resultados não são apresentados, visto encontrar-se acima da dose máxima diária recomendada de 12 mg. Estudos na esquizofrenia: Proporção de indivíduos que responderam ao tratamento no final do estudo, LOCF para os Estudos R076477-SCH303, R076477-SCH304 e R076477-SCH305: Conjunto de Análise de Intenção de Tratar Placebo Paliperidona Paliperidona Paliperidona Paliperidona 3 mg 6 mg 12 mg 9 mg R076477-SCH-303 N 126 123 122 129 Responderam, n (%) 38 (30,2) 69 (56,1) 62 (50,8) 79 (61,2) Não responderam, n 88 (69,8) 54 (43,9) 60 (49,2) 50 (38,8) (%) -- <0,001 0,001 <0,001 Valor P (vs Placebo) R076477-SCH-304 N 105 110 111 04-02-2022

Responderam, n (%) 36 (34,3) 55 (50,0) 57 (51,4) Não responderam, n 69 (65,7) 55 (50,0) 54 (48,6) (%) -- 0,025 0,012 Valor P (vs Placebo) R076477-SCH-305 N 120 123 123 Responderam, n (%) 22 (18,3) 49 (39.8) 56 (45,5) Não responderam, n 98 (81,7) 74 (60.2) 67 (54,5) (%) -- 0.001 <0.001 Valor P (vs Placebo) Num ensaio de longo termo desenhado para avaliar a manutenção do efeito, paliperidona foi significativamente mais eficaz do que o placebo na manutenção do controlo dos sintomas e no atraso da recidiva da esquizofrenia. Após terem sido tratados em relação a um episódio agudo durante 6 semanas, e estabilizados durante um período adicional de 8 semanas com paliperidona (doses entre 3 e 15 mg por dia), os doentes foram então aleatorizados, em dupla ocultação, de maneira a continuarem o tratamento com paliperidona ou com o placebo até à ocorrência de recidiva dos sintomas de esquizofrenia. O ensaio foi interrompido precocemente devido a razões de eficácia, porque apresentou um tempo significativamente mais longo até à recidiva em doentes tratados com paliperidona quando comparado com o placebo (p=0,0053). Perturbação esquizoafetiva A eficácia de paliperidona no tratamento agudo dos sintomas psicóticos ou maníacos da perturbação esquizoafetiva foi estabelecida em dois ensaios controlados com placebo com duração de 6 semanas em indivíduos adultos não idosos. Os indivíduos incluídos 1) cumpriram os critérios do DSM-IV em relação à perturbação esquizoafetiva, conforme confirmado pela Entrevista Clínica Estruturada para as Doenças DSM-IV, 2) apresentaram uma pontuação total, na Escala de Sintomas Positivos e Negativos (PANSS), de pelo menos 60 e de 3) apresentaram sintomas de humor proeminentes, conforme confirmado por uma pontuação de pelo menos 16 na Escala de Mania de Young (YMRS) e/ou na Escala de Depressão de Hamilton de 21 Itens (HAM-D 21). A população incluiu indivíduos com variantes depressivas e esquizoafetivas bipolares. Num destes ensaios, a eficácia foi avaliada em 211 indivíduos que receberam doses flexíveis de paliperidona (3-12 mg uma vez ao dia). No outro estudo, a eficácia foi avaliada em 203 indivíduos aos quais foi atribuído um de dois níveis de dose de paliperidona: 6 mg com a opção de reduzir para 3 mg (n = 105) ou 12 mg com a opção de reduzir para 9 mg (n = 98) uma vez ao dia. Ambos os estudos incluíram indivíduos que receberam paliperidona em regime de monoterapia ou em combinação com estabilizadores do humor e/ou antidepressivos. A dose foi administrada durante a manhã sem ter em consideração as refeições. A eficácia foi avaliada utilizando a PANSS. O grupo paliperidona no estudo de dose flexível (doses entre 3 e 12 mg/dia, dose modal média de 8,6 mg/dia) e o grupo com a dose mais alta de paliperidona no estudo de 2 níveis de dose (12 mg/dia com a opção de reduzir para 9 mg/dia) foram ambos superiores ao placebo na PANSS às 6 semanas. No grupo com a dose mais baixa do estudo de 2 níveis de dose (6 mg/dia com a opção de reduzir para 3 mg/dia), paliperidona não foi significativamente diferente do placebo, conforme calculado pela PANSS. Apenas alguns indivíduos receberam a dose de 3 mg em ambos os estudos, não tendo sido possível estabelecer a eficácia desta dose. Foram 04-02-2022

observadas melhorias estatisticamente superiores nos sintomas maníacos, conforme medido pela YMRS (escala de eficácia secundária) em doentes do estudo de dose flexível e dose mais alta de paliperidona no segundo estudo. Considerando os resultados de ambos os estudos (resultados de estudos agrupados), paliperidona melhorou os sintomas psicóticos e maníacos da perturbação esquizoafetiva no final do estudo comparativamente ao placebo, quando administrado em regime de monoterapia ou em combinação com estabilizadores do humor e/ou antidepressivos. Contudo, de um modo geral, a magnitude do efeito observado no regime de monoterapia, de acordo com a PANSS e a YMRS, foi superior à do efeito observado com a administração concomitante de antidepressivos e/ou estabilizadores do humor. Além disso, na população agrupada, paliperidona não foi eficaz nos sintomas psicóticos, em doentes a receber concomitantemente estabilizadores do humor e antidepressivos, mas esta população era pequena (30 inquiridos no grupo paliperidona e 20 inquiridos no grupo placebo). Adicionalmente, no estudo SCA-3001 na população ITT o efeito nos sintomas psicóticos medido pela PANSS foi claramente menos pronunciado, não atingindo significado estatístico para os doentes a receber concomitantemente estabilizadores do humor e/ou antidepressivos. O efeito de paliperidona nos sintomas depressivos não foi demonstrado nestes estudos, no entanto, foi demonstrado com a formulação injetável de longa duração de paliperidona num estudo de longo termo (descrito mais abaixo nesta secção). Um exame efetuado a subgrupos populacionais não revelou qualquer evidência de resposta diferencial com base no sexo, idade ou região geográfica. Não houve dados suficientes para explorar os efeitos diferenciais com base na raça. A eficácia foi, igualmente, avaliada através do cálculo da resposta ao tratamento (definida como diminuição na pontuação total da PANSS ≥ 30% e da pontuação na CGI-C ≤ 2) como objetivo secundário. Estudos na perturbação esquizoafetiva: Parâmetro primário de eficácia: Alteração na pontuação total da PANSS a partir dos valores basais dos Estudos R076477-SCA3001 e R076477-SCA3002: Conjunto de Análise de Intenção de Tratar Placebo Paliperidona Paliperidona Paliperidona Dose mais Dose mais Dose mais baixa baixa baixa (3-6 mg) (9-12 mg) (3-12 mg) R076477-SCA- (N=107) (N=105) (N=98) 3001 91,6 (12,5) 95,9 (13,0) 92,7 (12,6) Média valores -21,7 (21,4) -27,4 (22,1) -30,6 (19,1) basais (SD) 0,187 0,003 Alteração média -3,6 (2,7) -8,3 (2,8) (SD) Valor P (vs. Placebo) Dif. de Médias LS (SE) R076477-SCA- (N=93) (N=211) 3002 91,7 (12,1) 92,3 (13,5) Média valores -10,8 (18,7) -20,0 (20,23) basais (SD) <0,001 04-02-2022

Alteração média -13,5 (2,63) (SD) Valor P (vs. Placebo) Dif. de Médias LS (SE) Nota: A alteração negativa nas pontuações indica melhoria. LOCF = last observation carried forward (última observação efetuada). Estudos na perturbação esquizoafetiva: Parâmetro secundário de eficácia: Proporção de indivíduos que responderam ao tratamento no final do estudo, LOCF para os Estudos R076477-SCA3001 e R076477-SCA3002: Conjunto de Análise de Intenção de Tratar Placebo Paliperidona Paliperidona Paliperidona Dose mais Dose mais Dose mais baixa baixa baixa (3-6 mg) (9-12 mg) (3-12 mg) R076477-SCA- 3001 107 104 98 N 43 (40.2) 59 (56.7) 61 (62.2) Responderam, n 64 (59.8) 45 (43.3) 37 (37.8) (%) -- 0.008 0.001 Não responderam, n (%) Valor P (vs Placebo) R076477-SCA- 3002 93 210 N 26 (28.0) 85 (40.5) Responderam, n 67 (72.0) 125 (59.5) (%) -- 0.046 Não responderam, n (%) Valor P (vs Placebo) Resposta definida como diminuição a partir dos valores basais na pontuação total da PANSS ≥ 30% e na pontuação na CGI-C ≤ 2 Num ensaio de longo termo, desenhado para avaliar a manutenção do efeito, a formulação injetável de longa duração de paliperidona foi significativamente mais eficaz do que o placebo na manutenção do controlo dos sintomas e no atraso da recidiva dos sintomas psicóticos, maníacos, e depressivos da perturbação esquizoafetiva. Após terem sido tratados com sucesso em relação a um episódio psicótico ou de alteração do humor agudos durante 13 semanas, e estabilizados durante um período adicional de 12 semanas com a formulação injetável de longa duração de paliperidona (doses entre 50 e 150 mg), os doentes foram então aleatorizados, em dupla ocultação, para a fase de prevenção de recaída do estudo, ao longo de 15 meses, de forma a continuarem o tratamento com a formulação injetável de longa duração de paliperidona ou com o placebo, até à ocorrência de recidiva dos sintomas esquizoafetivos. O estudo demonstrou um tempo significativamente mais longo até à recidiva em doentes tratados com a formulação 04-02-2022

injetável de longa duração de paliperidona quando comparada com o placebo (p<0,001). População pediátrica A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de submissão dos resultados dos estudos com paliperidona em todos os sub-grupos da população pediátrica no tratamento de perturbações esquizoafetivas. Ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica. A eficácia de paliperidona no tratamento da esquizofrenia em adolescentes entre os 12 e 14 anos de idade não foi estabelecida. A eficácia de paliperidona em indivíduos adolescentes com esquizofrenia (paliperidona N=149, placebo N=51) foi estudada num estudo de 6 semanas de duração, aleatorizado, em dupla-ocultação, controlado por placebo utilizando um desenho de grupos de tratamento baseados no peso corporal e com dose fixa dentro do intervalo de doses de 1,5 mg/dia a 12 mg/dia. Os indivíduos, com 12-17 anos de idade, cumpriam o critério DSM-IV para esquizofrenia. A eficácia foi avaliada utilizando a escala PANSS. Este estudo demonstrou a eficácia de paliperidona no grupo de dose média em adolescentes com esquizofrenia. A análise secundária dos dados demonstrou a eficácia das doses de 3 mg, 6 mg, e 12 mg administradas uma vez ao dia. Estudo em adolescentes com esquizofrenia: R076477-PSZ-3001: 6-semanas, dose fixa, controlado por placebo. Conjunto de Análise de Intenção de Tratar. Alteração a partir dos valores basais até ao final do estudo LOCF Placebo Paliperidona Paliperidona Paliperidona Dose mais Dose média Dose mais alta baixa 3 or 6 mg* 6 or 12 mg** N=51 1.5 mg N=48 N=47 N=54 Alteração na pontuação da PANSS 90,6 (12,13) 91,6 (12,54) 90,6 (14,01) 91,5 (13,86) Média dos valores -7,9 (20,15) -9,8 (16,31) -17,3 (14,33) -13,8 (15,74) basais (SD) 0,508 0,006 0,086 Alteração média (SD) -2,1 (3,17) -10,1 (3,27) -6,6 (3,29) Valor P (vs Placebo) Dif. de médias LS (SE) Análise da resposta Responderam, n (%) 17 (33,3) 21 (38,9) 31 (64,6) 24 (51,1) Não responderam, n 34 (66,7) 33 (61,1) 17 (35,4) 23 (48,9) (%) 0,479 0,001 0,043 Valor P (vs Placebo) Resposta definida como diminuição a partir dos valores basais na pontuação total da PANSS ≥ 20% Nota: A alteração negativa na pontuação indica melhoria. LOCF = last observation carried forward. * Grupo com dose média: 3 mg para indivíduos < 51 kg, 6 mg para indivíduos ≥ 51 kg ** Grupo com dose mais alta: 6 mg para indivíduos < 51 kg, 12 mg para indivíduos ≥ 51 kg 04-02-2022

A eficácia de paliperidona numa faixa de dose flexível de 3 mg/dia a 9 mg/ml em adolescentes (12 ou mais anos de idade) com esquizofrenia (paliperidona N=112, aripiprazol N = 114) foi também avaliada num estudo aleatorizado, em dupla- ocultação, com controlo ativo que incluiu uma fase aguda com 8 semanas de duração em dupla-ocultação e uma fase de manutenção com uma duração de 18 semanas em dupla-ocultação. As alterações na pontuação total da PANSS desde os valores basais até à Semana 8 e Semana 26 foram numericamente similares entre os grupos de tratamento com paliperidona e aripiprazol. Adicionalmente, a diferença na percentagem de doentes que demonstraram uma melhoria ≥ 20 % na pontuação total da PANSS à Semana 26 entre os dois grupos de tratamento foi numericamente semelhante Estudo em adolescentes com esquizofrenia: R076477-PSZ-3003: 26 semanas, dose flexível, com controlo ativo. Conjunto de Análise de Intenção de Tratar. Alteração a partir dos valores basais até ao final do estudo LOCF Paliperidona Aripiprazol 3-9 mg 5-15 mg N=112 N=114 Alteração na pontuação da PANSS Valor final fase aguda à 89,6 (12,22) 92,0 (12,09) semana 8 -19,3 (13,80) -19,8 (14,56) Média de valores basais 0,935 (SD) 0,1 (1,83) Alteração média (SD) Valor P (vs aripiprazol) Alteração na pontuação da PANSS Valor final à semana 26 89,6 (12,22) 92,0 (12,09) Média de valores basais -25,6 (16,88) -26,8 (18,82) (SD) 0,877 Alteração média (SD) -0,3 (2,20) Valor P (vs aripiprazol) Dif. de médias LS (SE) Análise de resposta Valor final à semana 26 Responderam, n (%) 86 (76,8) 93 (81,6) Não responderam, n 26 (23,2) 21 (18,4 (%) 0,444 Valor P (vs aripiprazol) Resposta definida como diminuição a partir dos valores basais na pontuação total da PANSS ≥ 20% Nota: A alteração negativa na pontuação indica melhoria. LOCF = last observation carried forward.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas da paliperidona após a administração de paliperidona são proporcionais à dose dentro do intervalo recomendado de doses. Absorção 04-02-2022

Após uma dose única, paliperidona demonstra uma taxa de libertação crescente, de forma gradual, permitindo que as concentrações plasmáticas de paliperidona subam de forma constante até chegarem ao pico de concentração plasmática (Cmax), aproximadamente 24 horas após a administração. Com uma administração única diária de paliperidona, são obtidas, na maioria dos indivíduos, concentrações de estado estacionário de paliperidona, dentro de um período de 4 a 5 dias de tratamento. A paliperidona é o metabolito ativo da risperidona. As características de libertação de paliperidona resultam em flutuações de pico mínimas quando comparado com as observadas com a risperidona de libertação imediata (índice de flutuação de 38% versus 125%). A biodisponibilidade oral absoluta da paliperidona após a administração de paliperidona é de 28% (90% IC de 23%-33%). A administração de comprimidos de libertação prolongada de paliperidona com refeições padrão com elevado teor em gorduras/calorias aumenta a Cmax e a AUC da paliperidona até 50-60% quando comparado com a administração em jejum. Distribuição A paliperidona é distribuída rapidamente. O volume aparente da distribuição é de 487 l. A ligação da paliperidona às proteínas plasmáticas é de 74%. Esta liga-se primariamente à glicoproteína α1-ácida e à albumina. Biotransformação e eliminação Uma semana após a administração de uma dose oral única de 1 mg de paliperidona 14-C de libertação imediata, 59% da dose foi excretada sem qualquer alteração por via urinária, indicando que a paliperidona não é extensivamente metabolizada pelo fígado. Aproximadamente 80% da radioatividade administrada foi recuperada na urina e 11% nas fezes. Foram identificadas quatro vias metabólicas in vivo, nenhuma das quais foi responsável por mais de 6,5% da dose: dealquilação, hidroxilação, desidrogenação e cisão benzisoxazólica. Embora os estudos in vitro sugerissem um papel para a CYP2D6 e CYP3A4 no metabolismo da paliperidona, não existem provas in vivo de que estas isoenzimas apresentam um papel significativo no metabolismo da paliperidona. As análises farmacocinéticas populacionais não indicam uma diferença percetível na depuração aparente de paliperidona após administração de paliperidona entre metabolizadores extensos e metabolizadores fracos de substratos da CYP2D6. Estudos in vitro nos microssomas hepáticos humanos demonstraram que a paliperidona não inibe substancialmente o metabolismo de medicamentos metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P450, incluindo CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 e CYP3A5. A semivida de eliminação terminal da paliperidona é de cerca de 23 horas. Estudos in vitro demonstraram que a paliperidona, em concentrações elevadas, é um substrato da P-gp e um inibidor fraco da P-gp. Não estão disponíveis dados in vivo e a relevância clínica deste facto é desconhecida. Disfunção Hepática A paliperidona não é extensivamente metabolizada no fígado. Num estudo em indivíduos com disfunção hepática moderada (Classe B de Child-Pugh), as concentrações plasmáticas de paliperidona livre foram semelhantes às encontradas 04-02-2022

em indivíduos saudáveis. Não existem dados disponíveis em doentes com disfunção hepática grave (Classe C de Child-Pugh). Disfunção Renal A eliminação de paliperidona diminuiu com a redução da função renal. A depuração total da paliperidona foi reduzida em indivíduos com função renal diminuída em 32% no caso da disfunção renal ligeira (depuração da creatinina [Clcr] = 50 a < 80 ml/min), 64% no caso da disfunção renal moderada (Clcr = 30 a < 50 ml/min) e 71% no caso da disfunção renal grave (Clcr = < 30 ml/min). A semivida de eliminação terminal média da paliperidona foi de, respetivamente, 24, 40 e 51 horas em indivíduos com disfunção renal ligeira, moderada e grave, quando comparado com 23 horas em indivíduos com função renal normal (Clcr ≥ 80 ml/min). Idosos Os dados dos estudos farmacocinéticos em indivíduos idosos (≥ 65 anos de idade, n = 26) indicaram que a depuração aparente no estado estacionário de paliperidona após administração de paliperidona foi 20% mais baixa quando comparada com a dos indivíduos adultos (18-45 anos de idade, n = 28). No entanto, não se verificou um efeito discernível da idade nas análises de farmacocinética populacionais envolvendo indivíduos com esquizofrenia, após correção das diminuições da Clcr, relacionadas com a idade. Adolescentes A exposição sistémica à paliperidona em adolescentes (15 ou mais anos de idade) foi comparável à dos adultos. Nos adolescentes com peso < 51 kg foi observada uma exposição 23% superior à dos adolescentes com peso ≥ 51 kg. A idade, por si só, não influenciou a exposição à paliperidona. Raça A análise farmacocinética populacional não revelou qualquer indício de diferenças na farmacocinética da paliperidona relacionadas com a raça após administração de paliperidona. Sexo A depuração aparente da paliperidona após administração de paliperidona é aproximadamente 19% mais baixa nas mulheres do que nos homens. Esta diferença é principalmente explicada pelas diferenças na massa corporal magra e na depuração da creatinina entre homens e mulheres. Hábitos Tabágicos Com base nos estudos in vitro que utilizaram enzimas hepáticas humanas, verifica- se que a paliperidona não é um substrato para a CYP1A2; assim, o tabagismo não deve exercer qualquer efeito na farmacocinética da paliperidona. A análise farmacocinética da população revelou uma exposição à paliperidona ligeiramente inferior nos fumadores, comparados com não fumadores. É improvável que esta diferença tenha significado clínico.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Estudos de toxicidade de dose repetida com paliperidona realizados em ratos e cães demonstraram principalmente efeitos farmacológicos, nomeadamente sedação e efeitos mediados pela prolactina nas glândulas mamárias e genitais. A paliperidona 04-02-2022

não foi teratogénica em ratos e coelhos. Em estudos de reprodução em ratos realizados com a risperidona, a qual é extensivamente convertida em paliperidona nos ratos e nos humanos, foi observada uma redução do peso no nascimento e na sobrevivência das crias. Outros antagonistas dopaminérgicos, quando administrados a fêmeas grávidas, causaram efeitos negativos na aprendizagem e desenvolvimento motor das crias. A paliperidona não foi genotóxica num conjunto de testes. Nos estudos de carcinogenecidade oral da risperidona em ratos e ratinhos, foram observados aumentos dos adenomas da glândula pituitária (ratinhos), adenomas das glândulas endócrinas pancreáticas (ratos), e adenomas das glândulas mamárias (ambas as espécies). Estes tumores podem estar relacionados com o antagonismo prolongado dos recetores D2 da dopamina e com a hiperprolactinemia. É desconhecida a relevância destes dados tumorais em roedores em termos de risco humano. Num estudo de toxicidade juvenil com 7 semanas de duração em ratos aos quais se administrou doses orais de paliperidona até 2,5 mg/kg/dia correspondendo a uma exposição aproximadamente igual à exposição clínica baseada na AUC, não foram observados efeitos no crescimento, maturação sexual e desempenho reprodutivo. A paliperidona não comprometeu o desenvolvimento neuro-comportamental em machos com doses até 2,5 mg/kg/dia. Em doses 2,5 mg/kg/dia foi observado um efeito na aprendizagem e memória nas fêmeas. Este efeito não foi observado após a interrupção do tratamento. Num estudo de toxicidade juvenil com 40 semanas de duração em cães tratados com doses de risperidona oral (que é extensivamente convertida a paliperidona) até 5 mg/kg/dia, os efeitos na maturação sexual, crescimento dos ossos longos e densidade mineral do fémur foram observados desde 3 vezes a exposição clínica baseada na AUC.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido Óxido de polietileno 200K Óxido de polietileno 7000K Butil-hidroxitolueno (E321)) Povidona K 30 Cloreto de sódio Celulose microcristalina Estearato de magnésio Óxido de ferro vermelho (E172) Hidroxipropilcelulose Celulose, acetato Macrogol 4000 Revestimento Hipromelose 6cP Dióxido de titânio (E171) Talco Propilenoglicol Óxido de ferro amarelo (E172) (apenas nos comprimidos de 6 mg) Óxido de ferro vermelho (E172) (apenas nos comprimidos de 9 mg) 04-02-2022

Tinta de impressão Shellac Óxido de ferro preto (E172) Propilenoglicol

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Paliperidona Krka está disponível em caixas contendo 7, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 ou 98 comprimidos de libertação prolongada acondicionados em blisters de OPA/Alu/PVC) / Alumínio. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Krka, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Eslovénia

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.º de registo: 5734900 – 14 comprimidos de libertação prolongada, 3 mg, blister OPA/Alu/PVC) / Alumínio. N.º de registo: 5734918 – 28 comprimidos de libertação prolongada, 3 mg, blister OPA/Alu/PVC) / Alumínio. N.º de registo: 5734926 – 28 comprimidos de libertação prolongada, 6 mg, blister OPA/Alu/PVC) / Alumínio. N.º de registo: 5734934 – 28 comprimidos de libertação prolongada, 9 mg, blister OPA/Alu/PVC) / Alumínio. 04-02-2022

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 20 de dezembro de 2017.

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO