Sitagliptina Sandoz MG

20-04-2023

1. NOME DO MEDICAMENTO

Sitagliptina Sandoz 25 mg comprimidos revestidos por película Sitagliptina Sandoz 50 mg comprimidos revestidos por película Sitagliptina Sandoz 100 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Sitagliptina Sandoz 25 mg comprimidos revestidos por película Cada comprimido revestido com película contém cloridrato de sitagliptina mono- hidratado equivalente a 25 mg de sitagliptina. Sitagliptina Sandoz 50 mg comprimidos revestidos por película Cada comprimido revestido com película contém cloridrato de sitagliptina mono- hidratado equivalente a 50 mg de sitagliptina. Sitagliptina Sandoz 100 mg comprimidos revestidos por película Cada comprimido revestido com película contém cloridrato de sitagliptina mono- hidratado equivalente a 100 mg de sitagliptina. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película. Sitagliptina Sandoz 25 mg comprimidos revestidos por película: Comprimido revestido por película biconvexo, rosa, redondo, com "ST 25" numa das faces; diâmetro 5,7 - 6,6 mm. Sitagliptina Sandoz 50 mg comprimidos revestidos por película: Comprimido revestido por película biconvexo, rosa-claro, redondo, com "ST 50" numa das faces; diâmetro 7,7 - 8,6 mm. Sitagliptina Sandoz 100 mg comprimidos revestidos por película: Comprimido revestido por película biconvexo, castanho-claro, redondo, com "ST 100" numa das faces; diâmetro 9,7 - 10,6 mm.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Em doentes adultos com diabetes mellitus tipo 2, Sitagliptina Sandoz está indicado para melhorar o controlo glicémico: em monoterapia: 20-04-2023 em doentes não controlados de forma adequada pela dieta e o exercício isoladamente e para os quais a administração de metformina é inapropriada devido a contraindicações ou intolerância. em terapêutica oral dupla em associação com: metformina quando a dieta e o exercício, associados a metformina em monoterapia, não proporcionam um adequado controlo da glicemia. uma sulfonilureia quando a dieta e o exercício, associados a uma dose máxima tolerada de sulfonilureia em monoterapia, não proporcionam um controlo glicémico adequado e quando a metformina é inapropriada devido a contraindicação ou intolerância. um agonista do recetor gama ativado pelo proliferador de peroxissoma (PPARg) (ou seja, uma tiazolidinediona) quando a utilização do agonista do PPARg é apropriada e a dieta e o exercício associados ao agonista do PPARg isoladamente não proporcionam um adequado controlo da glicemia. em terapêutica oral tripla em associação com: uma sulfonilureia e metformina quando a dieta e o exercício, associados a uma terapêutica dupla com estes medicamentos, não proporcionam o controlo glicémico adequado. um agonista do PPARg e a metformina quando a utilização do agonista do PPARg é apropriada e quando a dieta e o exercício, associados a uma terapêutica dupla com estes medicamentos, não proporcionam um controlo glicémico adequado. Sitagliptina Sandoz está também indicado como terapêutica adjuvante à insulina (com ou sem metformina) quando a dieta e o exercício, associados a uma dose estável de insulina, não proporcionam um controlo glicémico adequado. Posologia e modo de administração Posologia A dose é de 100 mg de sitagliptina uma vez por dia. Quando é utilizada em associação com a metformina e/ou com um agonista do PPARg, a dose da metformina e/ou do agonista do PPARg deve ser mantida e sitagliptina deve ser administrado concomitantemente. Quando sitagliptina é utilizada em associação com uma sulfonilureia ou com insulina, deve considerar-se a utilização de uma dose mais baixa da sulfonilureia ou da insulina para reduzir o risco de hipoglicemia (ver secção 4.4.). Se for esquecida uma dose de sitagliptina, deverá ser tomada assim que o doente se lembrar. Não se deve tomar uma dose a dobrar no mesmo dia. Populações especiais Compromisso renal Quando se considerar a utilização de sitagliptina em associação com outro medicamento antidiabético, devem ser verificadas as condições para utilização em doentes com compromisso renal. Para doentes com compromisso renal ligeiro (taxa de filtração glomerular [TFG] ≥ 60 a < 90 ml/min), não é necessário qualquer ajuste da dose. Para doentes com compromisso renal moderado (TFG≥ 45 a < 60 ml/min), não é necessário qualquer ajuste da dose. Para doentes com compromisso renal moderado (TFG ≥ 30 a < 45 ml/min), a dose de sitagliptina é de 50 mg uma vez por dia. Para doentes com compromisso renal grave (TFG≥ 15 a < 30 ml/min) ou com doença renal de fase terminal (TFG< 15 ml/min), incluindo os doentes a necessitar 20-04-2023 de hemodiálise ou diálise peritoneal, a dose de sitagliptina é de 25 mg uma vez por dia. O tratamento pode ser administrado independentemente do momento da diálise. Uma vez que existe um ajuste posológico com base na função renal, é recomendada a avaliação da função renal antes do início do tratamento com Sitagliptina Sandoz e periodicamente a partir daí. Compromisso hepático Não são necessários ajustes da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. A sitagliptina não foi estudada em doentes com compromisso hepático grave e deve ser tomada precaução (ver secção 5.2). No entanto, como a sitagliptina é eliminada principalmente por via renal, não é expectável que o compromisso hepático grave afete a farmacocinética da sitagliptina. Idosos Não é necessário qualquer ajuste da dose baseado na idade. População pediátrica A sitagliptina não deve ser utilizada em crianças e adolescentes dos 10 aos 17 anos de idade devido a eficácia insuficiente. Os dados atualmente disponíveis estão descritos nas secções 4.8, 5.1 e 5.2. A sitagliptina não foi estudada em doentes pediátricos com menos de 10 anos de idade. Modo de administração A sitagliptina pode ser tomada com ou sem alimentos.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 (ver secção 4.4 e 4.8).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Geral A sitagliptina não deve ser utilizada em doentes com diabetes mellitus tipo 1 ou para o tratamento da cetoacidose diabética. Pancreatite aguda A utilização de inibidores da DPP-4 tem sido associada com o risco de desenvolver pancreatite aguda. Os doentes devem ser informados dos sintomas característicos da pancreatite aguda: dor abdominal grave, persistente. Tem-se observado a resolução da pancreatite após a interrupção da sitagliptina (com ou sem tratamento de suporte), mas foram notificados casos muito raros de pancreatite hemorrágica ou necrosante e/ou morte. Se se suspeitar de pancreatite, Sitagliptina Sandoz e outros medicamentos potencialmente suspeitos devem ser interrompidos; se for confirmada pancreatite aguda, Sitagliptina Sandoz não deve ser reiniciado. Deve ser tomada precaução em doentes com história de pancreatite. Hipoglicemia quando usado em associação com outros medicamentos anti- hiperglicémicos 20-04-2023 Nos ensaios clínicos com sitagliptina utilizada em monoterapia e como parte de uma terapêutica de associação com medicamentos que não provocam, reconhecidamente, hipoglicemia (ou seja, metformina e/ou um agonista do PPARg), as taxas de hipoglicemia notificadas com sitagliptina, foram semelhantes às taxas dos doentes a tomar placebo. Foi observada hipoglicemia quando a sitagliptina foi utilizada em associação com insulina ou com uma sulfonilureia. Assim, para reduzir o risco de hipoglicemia, dever-se-á considerar a utilização de uma dose mais baixa da sulfonilureia ou da insulina (ver secção 4.2). Compromisso renal A sitagliptina é excretada por via renal. Para atingir concentrações plasmáticas de sitagliptina idênticas às dos doentes com função renal normal, são recomendadas doses mais baixas em doentes com TFG < 45 ml/min, assim como em doentes com doença renal de fase terminal a necessitar de hemodiálise ou diálise peritoneal (ver secções 4.2 e 5.2). Quando se considerar a utilização de sitagliptina em associação com outro medicamento antidiabético, devem ser verificadas as condições para utilização em doentes com compromisso renal. Reações de hipersensibilidade Na pós-comercialização foram notificadas reações de hipersensibilidade graves em doentes tratados com sitagliptina. Estas reações incluem anafilaxia, angioedema e afeções cutâneas exfoliativas incluindo síndrome de Stevens-Johnson. O aparecimento destas reações ocorreu nos primeiros 3 meses após o início do tratamento, com algumas notificações após a primeira dose. Se se suspeitar de reação de hipersensibilidade, a sitagliptina deve ser interrompida. Outras causas potenciais para o acontecimento devem ser avaliadas e deve ser iniciado um tratamento alternativo para a diabetes. Penfigoide bolhoso Houve notificações de penfigoide bolhoso em doentes a tomar inibidores da DPP-4 incluindo sitagliptina. Se se suspeitar de penfigoide bolhoso, a sitagliptina deve ser descontinuada. Sódio Este medicamento contém menos do que 1 mmol de sódio (23 mg) por comprimido revestido por película, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeitos de outros medicamentos sobre a sitagliptina Os dados clínicos descritos abaixo sugerem que o risco de interações clinicamente significativas com medicamentos coadministrados é baixo. Estudos in vitro indicaram que a principal enzima responsável pelo limitado metabolismo da sitagliptina é o CYP3A4, com contribuição do CYP2C8. Em doentes com função renal normal, o metabolismo, incluindo pelo CYP3A4, desempenha apenas um pequeno papel na depuração da sitagliptina. O metabolismo pode desempenhar um papel mais significativo na eliminação da sitagliptina em caso de compromisso renal grave ou doença renal de fase terminal. Por esta razão, é possível que os inibidores potentes do CYP3A4 (i.e., cetoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina) possam alterar a farmacocinética da sitagliptina em doentes 20-04-2023 com compromisso renal grave ou doença renal de fase terminal. Os efeitos dos inibidores potentes do CYP3A4 em caso de compromisso renal não foram avaliados num estudo clínico. Os estudos in vitro sobre o transporte demonstraram que a sitagliptina é um substrato para a glicoproteína-p e para o transportador aniónico orgânico-3 (OAT3). O transporte da sitagliptina mediado pelo OAT3 foi inibido in vitro pela probenecida, apesar do risco de interações com significado clínico ser considerado baixo. A administração concomitante de inibidores do OAT3 não foi avaliada in vivo. Metformina: A administração concomitante de doses múltiplas de 1000 mg de metformina duas vezes por dia, com 50 mg de sitagliptina, não alterou significativamente a farmacocinética da sitagliptina em doentes com diabetes tipo 2. Ciclosporina: Foi realizado um estudo para avaliar o efeito da ciclosporina, um inibidor potente da glicoproteína-p, na farmacocinética da sitagliptina. A coadministração de uma dose oral única de 100 mg de sitagliptina e de uma dose oral única de 600 mg de ciclosporina aumentou a AUC e a Cmax da sitagliptina em, aproximadamente, 29% e 68%, respetivamente. Estas alterações na farmacocinética da sitagliptina não foram consideradas clinicamente significativas. A depuração renal da sitagliptina não foi alterada de forma significativa. Assim, não serão expectáveis interações significativas com outros inibidores da glicoproteína-p. Efeitos da sitagliptina noutros medicamentos Digoxina: A sitagliptina teve um pequeno efeito nas concentrações plasmáticas de digoxina. Após a administração diária de 0,25 mg de digoxina concomitantemente com 100 mg de sitagliptina durante 10 dias, a AUC plasmática da digoxina foi aumentada, em média, em cerca de 11 % e a Cmax plasmática, em média, em cerca de 18 %. Não é recomendado qualquer ajuste da dose da digoxina. No entanto, os doentes com risco de toxicidade de digoxina devem ser monitorizados quando sitagliptina e digoxina são administradas concomitantemente. Os estudos in vitro sugerem que a sitagliptina não inibe nem induz as isoenzimas do CYP450. Nos estudos clínicos, a sitagliptina não alterou significativamente a farmacocinética da metformina, gliburida, sinvastatina, rosiglitazona, varfarina ou dos contracetivos orais, evidenciando in vivo uma baixa propensão para causar interações com substratos do CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 e transportador catiónico orgânico (OCT). A sitagliptina pode ser um fraco inibidor da glicoproteína-p in vivo.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez Não existem dados suficientes sobre a utilização de sitagliptina em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva com doses elevadas (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. Devido à ausência de dados no ser humano, a sitagliptina não deve ser utilizada durante a gravidez. Amamentação Não se sabe se a sitagliptina é excretada no leite humano. Os estudos em animais revelaram excreção de sitagliptina no leite. A sitagliptina não deve ser utilizada durante a amamentação. 20-04-2023 Fertilidade Os dados em animais não sugerem um efeito do tratamento com sitagliptina na fertilidade dos machos e das fêmeas. Os dados no ser humano são inexistentes.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de sitagliptina sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. No entanto, ao conduzir ou utilizar máquinas deve ter-se em consideração que foram notificadas tonturas e sonolência. Além disso, os doentes devem ser alertados para o risco de hipoglicemia quando sitagliptina é utilizada em associação com uma sulfonilureia ou com insulina.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança Foram notificadas reações adversas graves, incluindo pancreatite e reações de hipersensibilidade. Foi notificada hipoglicemia em associação com sulfonilureia (4,7 %-13,8 %) e insulina (9,6 %) (ver secção 4.4). Lista tabelada de reações adversas As reações adversas estão listadas abaixo (Tabela 1) por classes de sistemas de órgãos e frequência. As frequências são definidas como: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raras (≥1/10.000, <1/1.000); muito raras (<1/10.000) e desconhecidas (não podem ser calculadas a partir dos dados disponíveis). Tabela 1. Frequência de reações adversas identificadas em estudos clínicos controlados com placebo de sitagliptina em monoterapia e experiência pós- comercialização Reação adversa Frequência da reação adversa Doenças do sangue e do sistema linfático trombocitopenia Rara Doenças do sistema imunitário reações de hipersensibilidade incluindo Frequência desconhecida respostas anafiláticas *,† Doenças do metabolismo e da nutrição hipoglicemia† Frequente

Doenças do sistema nervoso cefaleias Frequente tonturas Pouco frequente 20-04-2023 Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino doença pulmonar intersticial * Frequência desconhecida Doenças gastrointestinais obstipação Pouco frequente vómitos * Frequência desconhecida pancreatite aguda *,†,‡ Frequência desconhecida pancreatite necrosante e hemorrágica Frequência desconhecida fatal e não fatal*,† Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos prurido* Pouco frequente angioedema *,† Frequência desconhecida erupção cutânea *,† Frequência desconhecida urticaria *,† Frequência desconhecida vasculite cutânea *,† Frequência desconhecida situações cutâneas exfoliativas incluindo Frequência desconhecida síndrome de Stevens-Johnson*,† penfigoide bolhoso* Frequência desconhecida Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos artralgia* Frequência desconhecida mialgia * Frequência desconhecida Reação adversa Frequência da reação adversa dorsalgia* Frequência desconhecida artropatia* Frequência desconhecida Doenças renais e urinárias função renal insuficiente * Frequência desconhecida insuficiência renal aguda * Frequência desconhecida * As reações adversas foram identificadas através da vigilância pós-comercialização. † Ver secção 4.4. ‡ Ver em baixo Estudo de Segurança Cardiovascular TECOS. Descrição das reações adversas selecionadas Para além das experiências adversas relacionadas com o fármaco descritas acima, as experiências adversas notificadas independentemente da relação causal com a medicação e que ocorreram em pelo menos 5% e mais frequentemente em doentes tratados com sitagliptina, incluíram infeções do trato respiratório superior e nasofaringite. Experiências adversas adicionais reportadas independentemente da 20-04-2023 relação causal com a medicação que ocorreram mais frequentemente em doentes tratados com sitagliptina (não atingindo o nível 5 %, mas que ocorreram com uma incidência superior a > 0,5 % com a sitagliptina do que com o grupo controlo) incluíram osteoartrite e dor nas extremidades. Algumas reações adversas foram observadas mais frequentemente em estudos de utilização em associação de sitagliptina com outros medicamentos antidiabéticos do que em estudos com sitagliptina em monoterapia. Estes incluíram hipoglicemia (muito frequente com a associação de sulfonilureia e metformina), gripe (frequente com insulina (com ou sem metformina)), náuseas e vómitos (frequente com metformina), flatulência (frequente com metformina ou pioglitazona), obstipação (frequente com a associação de sulfonilureia e metformina), edema periférico (frequente com pioglitazona ou com a associação de pioglitazona e metformina), sonolência e diarreia (pouco frequente com a metformina) e boca seca (pouco frequente com insulina (com ou sem metformina)). População pediátrica O perfil das reações adversas nos ensaios clínicos com sitagliptina em doentes pediátricos com diabetes mellitus tipo 2 e com idade dos 10 aos 17 anos, foi comparável ao observado em adultos. Estudo de Segurança Cardiovascular TECOS O Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS)” incluiu 7.332 doentes tratados com sitagliptina, 100 mg por dia (ou 50 mg por dia, se os valores iniciais da taxa de filtração glomerular estimada fossem ≥ 30 e < 50 ml/min/1,73 m2), e 7.339 doentes tratados com placebo, numa análise por intenção-de-tratar. Ambos os tratamentos foram adicionados ao tratamento convencional utilizado em cada região participante para atingir os valores-alvo de HbA1c e para controlo dos fatores de risco CV. A incidência global dos acontecimentos adversos graves em doentes a receber sitagliptina foi idêntica à dos doentes a receber placebo. Na análise da população por intenção-de-tratar, entre os doentes a utilizar insulina e/ou uma sulfonilureia no início do tratamento, a incidência de hipoglicemia grave foi de 2,7 % em doentes que receberam sitagliptina e 2,5 % em doentes que receberam placebo; entre os doentes que não estavam a utilizar insulina e/ou uma sulfonilureia inicialmente, a incidência de hipoglicemia grave foi de 1,0 % em doentes que receberam sitagliptina e 0,7 % em doentes que receberam placebo. A incidência dos acontecimentos de pancreatite confirmados por adjudicação foi de 0,3 % em doentes que receberam sitagliptina e 0,2 % em doentes que receberam placebo. Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício- risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.: Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected] 20-04-2023

4.9. Sobredosagem

Durante os ensaios clínicos controlados em indivíduos saudáveis, foram administradas doses únicas de sitagliptina até 800 mg. Num estudo com uma dose de 800 mg de sitagliptina foram observados aumentos mínimos do intervalo QTc, os quais não foram considerados relevantes do ponto de vista clínico. Não existe experiência com doses acima de 800 mg em estudos clínicos. Em estudos de doses múltiplas de Fase I, não houve reações adversas clínicas relacionadas com a dose observadas com a sitagliptina, quando foram administradas doses até 600 mg por dia durante períodos até 10 dias e de 400 mg por dia durante períodos até 28 dias. Em caso de sobredosagem, é razoável aplicar as medidas de suporte habituais, por exemplo, remoção do material não absorvido do trato gastrointestinal, fazer a monitorização clínica (incluindo a realização de um eletrocardiograma) e instituir terapêutica de suporte, se necessário. A sitagliptina é moderadamente dialisável. Em estudos clínicos, aproximadamente 13,5 % da dose foi removida durante uma sessão de hemodiálise de 3 a 4 horas. Poderá ser considerado o prolongamento da hemodiálise, se clinicamente apropriado. Não se sabe se a sitagliptina é dialisável por diálise peritoneal.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Fármacos utilizados na diabetes, Inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4), código ATC: A10BH01 Mecanismo de ação A sitagliptina é um membro de uma classe de fármacos anti-hiperglicémicos orais denominados inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4). A melhoria do controlo glicémico observada com este medicamento pode ser mediada através do aumento dos níveis de hormonas incretinas ativas. As hormonas incretinas, incluindo o peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e o polipeptídeo insulinotrópico dependente da glucose (GIP), são libertadas pelo intestino ao longo do dia e os seus níveis aumentam em resposta a uma refeição. As incretinas fazem parte de um sistema endógeno envolvido na regulação fisiológica da homeostase da glucose. Quando as concentrações de glicemia são normais ou elevadas, o GLP-1 e o GIP aumentam a síntese e libertação de insulina a partir células beta do pâncreas por mecanismos de sinalização intracelular que envolvem o AMP cíclico. O tratamento com GLP-1 ou com inibidores do DPP-4 em modelos animais de diabetes tipo 2 demonstrou melhorar a capacidade de resposta das células beta à glucose e estimular a biossíntese e libertação de insulina. Com níveis de insulina mais elevados, aumenta a utilização de glucose pelos tecidos. Além disso, o GLP-1 diminui a secreção de glucagon a partir das células alfa do pâncreas. Concentrações mais reduzidas de glucagon, em conjunto com níveis mais elevados de insulina, levam à diminuição da produção de glucose hepática, contribuindo para a diminuição dos níveis de glicemia. Os efeitos do GLP-1 e do GIP são dependentes da glucose pelo que, quando as concentrações de glicemia são baixas, não se observam estimulação da libertação de insulina nem supressão da secreção de glucagon pelo GLP-1. Tanto em relação ao GLP-1 como ao GIP, a estimulação da libertação de insulina aumenta quando os níveis de glucose se elevam acima das concentrações normais. Além disso, o GLP-1 não compromete a resposta normal do glucagon à hipoglicemia. A 20-04-2023 atividade do GLP-1 e do GIP é limitada pela enzima DPP-4, que hidrolisa rapidamente as hormonas incretinas para produzir produtos inativos. A sitagliptina evita a hidrólise das hormonas incretinas pelo DPP-4, aumentando assim as concentrações plasmáticas das formas ativas de GLP-1 e de GIP. Através do aumento dos níveis de incretina ativa, a sitagliptina aumenta a libertação de insulina e diminui os níveis de glucagon de modo dependente da glucose. Nos doentes com diabetes tipo 2 com hiperglicemia, estas alterações nos níveis de insulina e de glucagon levam a uma diminuição da hemoglobina A1c (HbA1c) e diminuem as concentrações de glucose em jejum e pós-prandial. O mecanismo dependente da glucose da sitagliptina difere do mecanismo das sulfonilureias, que aumentam a secreção da insulina mesmo quando os níveis de glucose são baixos, podendo provocar hipoglicemia em doentes com diabetes tipo 2 e em indivíduos saudáveis. A sitagliptina é um inibidor potente e altamente específico da enzima DPP-4 e não inibe as enzimas aparentadas, DPP-8 ou DPP-9 em concentrações terapêuticas. Num estudo de dois dias em indivíduos saudáveis, a sitagliptina isoladamente aumentou as concentrações do GLP-1 ativo, enquanto a metformina isoladamente aumentou as concentrações do GLP-1 total e ativo de igual forma. A administração concomitante de sitagliptina e metformina teve um efeito aditivo nas concentrações do GLP-1 ativo. A sitagliptina, mas não a metformina, aumentou as concentrações do GIP ativo. Eficácia e segurança clínicas No global, a sitagliptina melhorou o controlo da glicemia quando administrada em monoterapia ou num tratamento de associação em doentes adultos com diabetes tipo 2 (ver Tabela 2). Realizaram-se dois estudos para avaliar a eficácia e segurança da monoterapia com sitagliptina. O tratamento com 100 mg de sitagliptina uma vez por dia em monoterapia proporcionou melhorias significativas nos níveis da HbA1c, da glucose plasmática em jejum (GPJ) e da glucose pós-prandial às 2 horas (PPG 2 horas), em comparação com o placebo nos dois estudos, respetivamente com a duração de 18 e 24 semanas. Foi observada uma melhoria dos marcadores substitutos da função das células beta, incluindo o HOMA-β (Avaliação do modelo homeostático-β), o rácio entre proinsulina e insulina e as determinações da capacidade de resposta das células beta através do "teste de tolerância após refeições padrão frequentes". A incidência observada de hipoglicemia em doentes tratados com sitagliptina foi semelhante à do placebo. O peso corporal não aumentou em relação ao valor inicial com a terapêutica com sitagliptina em qualquer um dos estudos, em comparação com uma pequena redução registada em doentes aos quais foi administrado placebo. A sitagliptina 100 mg uma vez por dia proporcionou melhorias significativas dos níveis de glicemia em comparação com o placebo nos dois estudos de 24 semanas em que a sitagliptina foi utilizada como terapêutica adjuvante, respetivamente, em associação com metformina e em associação com pioglitazona. A alteração do peso corporal em relação ao valor inicial foi semelhante nos doentes tratados com sitagliptina em comparação com o placebo. Nestes estudos, foi referida uma incidência de hipoglicemia semelhante nos doentes tratados com sitagliptina ou com placebo. Um estudo controlado com placebo, com a duração de 24 semanas, foi desenhado para avaliar a eficácia e segurança da sitagliptina (100 mg uma vez por dia) adicionada a glimepirida em monoterapia ou a glimepirida em associação com 20-04-2023 metformina. A adição de sitagliptina a glimepirida em monoterapia ou a glimepirida e metformina proporcionou melhorias significativas nos níveis da glicemia. Nos doentes tratados com sitagliptina registou-se um discreto aumento do peso corporal em comparação com os que receberam placebo. Um estudo controlado com placebo, com a duração de 26 semanas, foi desenhado para avaliar a eficácia e segurança da sitagliptina (100 mg uma vez por dia) adicionada à associação de pioglitazona e metformina. A adição de sitagliptina à pioglitazona e metformina proporcionou melhorias significativas nos parâmetros glicémicos. A variação do peso relativamente aos valores iniciais foi idêntica para os doentes tratados com sitagliptina comparativamente ao placebo. A incidência de hipoglicemia foi também semelhante em doentes tratados com sitagliptina ou placebo. Um estudo, controlado com placebo, com a duração de 24 semanas, foi desenhado para avaliar a eficácia e segurança da sitagliptina (100 mg uma vez por dia) adicionada à insulina (numa dose estável durante pelo menos 10 semanas) com ou sem metformina (pelo menos 1.500 mg). Em doentes a utilizar insulina pré- misturada a dose média diária foi de 70,9 U/dia. Em doentes a usar insulina não pré- misturada (de ação intermédia ou lenta), a dose média diária foi de 44,3 U/dia. A adição de sitagliptina à insulina resultou em melhorias significativas nos parâmetros glicémicos. Não houve alteração significativa no peso corporal em ambos os grupos em relação aos valores iniciais. Num estudo fatorial, controlado com placebo, com a duração de 24 semanas, de uma terapêutica inicial, a sitagliptina 50 mg duas vezes por dia em associação com a metformina (500 mg ou 1000 mg duas vezes por dia) proporcionou melhoria significativa dos níveis de glicemia em comparação com qualquer um dos fármacos em monoterapia. A redução do peso corporal registada com a associação de sitagliptina e metformina foi semelhante à observada com metformina isoladamente ou com placebo; não se registou qualquer alteração em relação ao valor inicial nos doentes tratados com sitagliptina em monoterapia. A incidência de hipoglicemia foi semelhante em todos os grupos de tratamento. Tabela 2: resultados da HbA1c nos estudos controlados com placebo em monoterapia e com terapêutica combinada* Valor Basal Variação Média em Variação corrigida Média com Estudo Médio da relação aos Placebo na HbA HbA (%) valores basais da (%) 1c

HbA (%) † 1c

(95 % IC) † 1c

Estudos em monoterapia Sitagliptina 100 mg uma vez 8,0 -0,5 -0,6‡

por dia (N= 193) § (-0,8; -0,4) Sitagliptina 100 mg uma vez -0,8‡

por dia ƃ 8,0 -0,6 (-1,0; -0,6) (N= 229) Estudos com Terapêutica Combinada 20-04-2023 Sitagliptina 100 mg uma vez por dia adicionada a terapêutica -0,7 em curso com metformina 8,0 -0,7 ‡

ƃ (-0,8; -0,5) (N=453) Sitagliptina 100 mg uma vez por dia adicionada a terapêutica -0,7 8,1 -0,9 ‡

em curso com pioglitazona ƃ (-0,9; -0,5) (N=163) Sitagliptina 100 mg uma vez por dia adicionada a terapêutica 8,4 -0,3 -0,6‡

em curso com glimepirida  (-0,8; -0,3) (N=102) Sitagliptina 100 mg uma vez por dia adicionada a terapêutica em curso com glimepirida + 8,3 -0,6 -0,9‡

metformina ƃ (-1,1; -0,7) (N=115) Sitagliptina 100 mg uma vez por dia adicionada a terapêutica 8,8 -1,2 -0,7‡

em curso com pioglitazona + (-1,0; -0,5) metformina (N=152) #

Terapêutica inicial (duas vezes por dia) : ƃ

Sitagliptina 50 mg + 8,8 -1,4 -1,6‡

metformina (-1,8; -1,3) 500 mg (N=183) Terapêutica inicial (duas vezes por dia) : ƃ -2,1 Sitagliptina 50 mg + 8,8 -1,9 ‡

(-2,3; -1,8) metformina 1,000 mg (N=178) Sitagliptina 100 mg uma vez por dia adicionada a terapêutica em curso com insulina (+/- 8,7 -0,6 ¶ -0,6 (-0,7; -0,4) ‡;¶

metformina) (N=305) ƃ

* Todos os Doentes da População Tratada (uma análise por intenção-de-tratar). † Médias dos mínimos quadrados ajustadas para a situação da terapêutica anti- hiperglicémica anterior e valor basal ‡ p<0,001 em comparação com placebo ou com placebo + tratamento combinado. § (%) da HbA1c na semana 18. ƃ (%) da HbA1c na semana 24. # (%) da HbA1c na semana 26. ¶ Médias dos mínimos quadrados ajustadas para utilização da metformina na Visita 1 (sim/não), utilização da insulina na Visita 1 (pré-misturada vs. não pré-misturada [de ação intermédia ou ação lenta]) e valor inicial. Tratamento por estrato (utilização de metformina e insulina) de interação quando não significativas (p> 0,10). 20-04-2023

Um estudo controlado por ativo (metformina), com duração de 24 semanas, foi desenhado para avaliar a eficácia e a segurança da administração de 100 mg de sitagliptina uma vez por dia (N=528), em comparação com a administração de metformina (N=522). Este estudo envolveu doentes com controlo glicémico inadequado, a fazerem dieta e exercício físico, e que não estavam sob terapêutica anti-hiperglicémica (sem terapêutica há, pelo menos, 4 meses). A dose média de metformina foi de, aproximadamente, 1.900 mg por dia. A redução da HbA1c desde os valores iniciais de 7,2 % foi de -0,43 % para a sitagliptina e de -0,57 % para a metformina (por Análise de Protocolo). Nos doentes tratados com sitagliptina, a incidência global de reações adversas gastrointestinais relacionadas com o fármaco foi de 2,7 % comparativamente com 12,6 % nos doentes tratados com metformina. A incidência de hipoglicemia não foi significativamente diferente entre os grupos de tratamento (sitagliptina, 1,3 %; metformina, 1,9 %). Em ambos os grupos foi observada uma redução do peso corporal comparativamente aos valores iniciais (sitagliptina, -0,6 kg; metformina -1,9 kg). Num estudo que comparou a eficácia e segurança da adição de sitagliptina 100 mg uma vez por dia ou de glipizida (uma sulfonilureia) em doentes com controlo inadequado da glicemia em tratamento com metformina em monoterapia, a sitagliptina foi semelhante à glipizida na redução da HbA1c. A dose média de glipizida usada no grupo comparador foi de 10 mg por dia com, aproximadamente, 40 % dos doentes a necessitar de uma dose de glipizida ≤ 5 mg/dia ao longo do estudo. No entanto, houve mais descontinuações no grupo da sitagliptina devido a falta de eficácia, do que no grupo da glipizida. Os doentes tratados com sitagliptina apresentaram uma diminuição média do peso corporal, significativa em relação ao valor inicial, em comparação com os doentes tratados com glipizida que apresentaram um ganho de peso significativo (-1,5 vs +1,1 Kg). Neste estudo, o rácio entre proinsulina e insulina, um marcador da eficiência da síntese e libertação de insulina, melhorou com o tratamento com sitagliptina e deteriorou-se com o tratamento com glipizida. A incidência de hipoglicemia no grupo de sitagliptina (4,9 %) foi significativamente mais baixa do que a do grupo da glipizida (32,0 %). Um estudo com a duração de 24 semanas, controlado por placebo, que envolveu 660 doentes foi desenhado para avaliar a segurança e a eficácia poupadora de insulina da sitagliptina (100 mg por dia) adicionada à insulina glargina, com ou sem metformina (pelo menos 1.500 mg) durante a intensificação da terapêutica com insulina. O valor inicial de HBA1c foi de 8,74 % e o valor inicial da dose de insulina foi de 37 UI/dia. Os doentes foram instruídos para titular a sua dose de insulina glargina com base nos valores da glucose em jejum obtidos nas tiras de teste. Na Semana 24, o aumento na dose diária da insulina foi de 19 UI/dia em doentes tratados com sitagliptina e 24 UI/dia em doentes tratados com placebo. A redução na HBA1c para doentes tratados com sitagliptina e insulina (com ou sem metformina) foi de -1,31 % em comparação com -0,87 % para doentes tratados com placebo e insulina (com ou sem metformina), uma diferença de -0,45 % [95 % IC: -0,60; -0,29]. A incidência de hipoglicemia foi de 25,2 % para doentes tratados com sitagliptina e insulina (com ou sem metformina) e de 36,8 % para doentes tratados com placebo e insulina (com ou sem metformina). A diferença foi devida essencialmente a uma maior percentagem de doentes no grupo do placebo que experimentou 3 ou mais episódios de hipoglicemia (9,4 vs. 19,1 %). Não houve diferença na incidência de hipoglicemia grave. 20-04-2023 Foi realizado um estudo em doentes com compromisso renal moderado a grave que comparou a sitagliptina a 25 mg ou 50 mg, uma vez por dia, com a glipizida 2,5 a 20 mg/dia. Este estudo incluiu 423 doentes com compromisso renal crónico (taxa de filtração glomerular estimada < 50 ml/min). Após 54 semanas, a redução média na HbA1c a partir dos valores iniciais foi de -0,76 % com a sitagliptina e -0,64% com a glipizida (Análise Por Protocolo). Neste estudo, o perfil de eficácia e segurança da sitagliptina a 25 mg ou 50 mg, uma vez por dia, foi geralmente idêntica ao observado nos outros estudos em monoterapia em doentes com função renal normal. A incidência de hipoglicemia no grupo da sitagliptina (6,2 %) foi significativamente inferior à observada no grupo da glipizida (17,0 %). Houve também uma diferença significativa entre os grupos relativamente à alteração do peso corporal a partir dos valores iniciais (sitagliptina -0,6 Kg; glipizida +1,2 kg). Foi realizado outro estudo que comparou a sitagliptina a 25 mg, uma vez por dia, com a glipizida 2,5 a 20 mg/dia, em 129 doentes com doença renal de fase terminal em diálise. Após 54 semanas, a diminuição média da HbA1c a partir dos valores iniciais foi de -0,72 % com a sitagliptina e -0,87 % com a glipizida. Neste estudo, o perfil de eficácia e segurança da sitagliptina a 25 mg, uma vez por dia, foi geralmente idêntico ao observado nos outros estudos em monoterapia em doentes com função renal normal. A incidência de hipoglicemia não foi significativamente diferente entre os grupos de tratamento (sitagliptina 6,3 %; glipizida 10,8 %). Num outro estudo realizado em 91 doentes com diabetes tipo 2 e compromisso renal crónico (depuração da creatinina < 50 ml/min), a segurança e tolerabilidade do tratamento com sitagliptina a 25 mg ou 50 mg, uma vez por dia, foram geralmente idênticas ao placebo. Para além disso, após 12 semanas, as reduções médias da HbA1c (sitagliptina -0,59%; placebo -0,18%) e GPJ (sitagliptina - 25,5 mg/dl; placebo -3,0 mg/dl) foram geralmente idênticas às observadas nos estudos em monoterapia em doentes com função renal normal (ver secção 5.2). O TECOS foi um estudo aleatorizado, realizado em 14.671 doentes (incluídos na análise da população por intenção-de-tratar) com valores de HbA1c ≥ 6,5 a 8,0 % e doença cardiovascular (CV) estabelecida, em que 7.332 receberam 100 mg de sitagliptina diariamente (ou 50 mg diariamente, se os valores iniciais da taxa de filtração glomerular estimada fossem ≥ 30 e < 50 ml/min/1,73 m ) e 7.339 2

receberam placebo adicionalmente ao tratamento convencional utilizado em cada região participante para atingir os valores-alvo de HbA1c e para controlo dos fatores de risco CV. Doentes com taxa de filtração glomerular estimada < 30 ml/min/1,73 m não foram incluídos neste estudo. A população em estudo incluiu 2.004 doentes 2

com idade ≥ 75 anos e 3.324 doentes com compromisso renal (taxa de filtração glomerular estimada < 60 ml/min/1,73 m ). 2

Durante o decurso do estudo, a diferença média global estimada (desvio padrão) na HbA1c entre a sitagliptina e o grupo placebo foi de 0,29 % (0,01), 95 % IC (-0,32; - 0,27); p < 0,001. O parâmetro de avaliação final cardiovascular primário foi um composto da primeira ocorrência de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou internamento por angina instável. Os parâmetros de avaliação final cardiovasculares secundários incluíram a primeira ocorrência de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal; primeira ocorrência dos componentes individuais do composto primário; 20-04-2023 mortalidade por qualquer causa; e internamentos por insuficiência cardíaca congestiva. Após um acompanhamento mediano de 3 anos, sitagliptina, quando adicionado ao tratamento convencional, não aumentou o risco de acontecimentos adversos cardiovasculares major ou o risco de internamento por insuficiência cardíaca em comparação com o tratamento convencional sem sitagliptina, em doentes com diabetes tipo 2 (Tabela 3).

Tabela 3. Taxas dos Resultados Cardiovasculares Compostos e Resultados Secundários Principais Sitagliptina 100 mg Placebo Taxa de Taxa de incidênci incidência a por por 100 100 doentes- doentes- Taxa de Risco Valor- N (%) anos* N (%) anos * (95% IC) p †

Análise da População por Intenção-de-Tratar Número de doentes 7.332 7.339 Objetivo Primário Composto (morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, ou internamento por angina 839 851 0,98 (0,89– <0,00 instável) (11.4) 4,1 (11,6) 4,2 1,08) 1 Objetivo Secundário Composto (morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal ou acidente vascular 745 746 0,99 (0,89– <0,00 cerebral não fatal) (10.2) 3,6 (10,2) 3,6 1,10) 1 Resultados Secundários Morte cardiovascular 380 1,7 366 1,7 1,03 (0,89- 0,711 (5,2) (5,0) 1,19) Todos os enfartes do miocárdio (fatais e não 300 316 0,95 (0,81– fatais) (4,1) 1,4 (4,3) 1,5 1,11) 0,487 Todos os AVC (fatais e 178 0,8 183 0,9 0,97 (0,79– 0,760 não fatais) (2,4) (2,5) 1,19) Hospitalização por 116 129 0,90 (0,70– angina instável (1,6) 0,5 (1,8) 0,6 1,16) 0,419 Morte por qualquer 547 2,5 537 2,5 1,01 (0,90– 0,875 causa (7,5) (7,3) 1,14) 20-04-2023 Hospitalização por 228 1,1 229 1,1 1,00 (0,83– 0,983 insuficiência (3,1) (3,1) 1,20) cardíaca‡

* A taxa de incidência por 100 doentes-anos é calculada como 100 × (número total de doentes com n.º de acontecimentos ≥ 1 durante o período elegível de exposição pelo seguimento do total doentes-anos). † Com base num modelo Cox estratificado por região. Para os objetivos compostos, os valores-p correspondem a um teste de não-inferioridade, pretendendo demostrar que a taxa de risco é inferior a 1,3. Para todos os outros objetivos, os valores-p correspondem a um teste de diferenças entre as taxas de risco ‡ A análise dos internamentos por insuficiência cardíaca foi ajustada para antecedentes de insuficiência cardíaca basal. População pediátrica Foi realizado um estudo de 54 semanas com dupla ocultação para avaliar a eficácia e segurança da sitagliptina 100 mg administrada uma vez ao dia em doentes pediátricos (10 aos 17 anos de idade) com diabetes tipo 2 que não estivessem a fazer terapêutica anti-hiperglicémica há pelo menos 12 semanas (com HbA1c 6,5% a 10%) ou que estivessem a fazer uma dose estável de insulina há pelo menos 12 semanas (com HbA1c 7% a 10%). Os doentes foram aleatorizados para sitagliptina 100 mg uma vez ao dia ou para placebo durante 20 semanas. A média da HbA1c basal foi 7,5%. O tratamento com sitagliptina 100 mg não proporcionou melhorias significativas na HbA1c às 20 semanas. A redução da HbA1c em doentes tratados com sitagliptina (N=95) foi 0,0% em comparação com 0,2% em doentes tratados com placebo (N=95), uma diferença de -0,2% (95% IC: -0,7; 0,3). Ver secção 4.2.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção Após a administração de uma dose oral de 100 mg a indivíduos saudáveis, a sitagliptina foi rapidamente absorvida, com os picos de concentrações plasmáticas (mediana do Tmax) a ocorrerem entre 1 a 4 horas após a administração, a AUC plasmática média da sitagliptina foi de 8,52 µM•h, a Cmax foi de 950 nM. A biodisponibilidade absoluta da sitagliptina é, aproximadamente, 87 %. Uma vez que a administração concomitante de uma refeição rica em gorduras com sitagliptina não teve qualquer efeito na farmacocinética, sitagliptina pode ser administrada com ou sem alimentos. A AUC plasmática da sitagliptina aumentou proporcionalmente à dose. Não foi estabelecida proporcionalidade com a dose para a Cmax e para a C (Cmax 24h aumentou de uma forma superior à proporcional à dose, e C aumentou de uma 24h forma inferior à proporcional à dose). Distribuição O volume médio de distribuição no estado estacionário após a administração de uma dose intravenosa única de 100 mg de sitagliptina a indivíduos saudáveis é, aproximadamente, 198 litros. A fração de sitagliptina que se liga de modo reversível às proteínas plasmáticas é baixa (38 %). 20-04-2023 Biotransformação A sitagliptina é primariamente eliminada inalterada na urina e o metabolismo é uma via de menor importância. Aproximadamente 79 % da sitagliptina é excretada inalterada na urina. Após a administração de uma dose oral de sitagliptina[ C], aproximadamente 16 % 14

da radioatividade foi excretada como metabolitos de sitagliptina. Seis metabolitos foram detetados em níveis residuais e não se prevê que contribuam para a atividade inibidora plasmática do DPP-4 pela sitagliptina. Os estudos in vitro indicaram que a principal enzima responsável pelo limitado metabolismo da sitagliptina foi o CYP3A4, com contribuição do CYP2C8. Os dados in vitro demonstraram que a sitagliptina não é um inibidor das isoenzimas CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6, e que não é um indutor do CYP3A4 e do CYP1A2. Eliminação Após a administração oral de uma dose de sitagliptina[ C] a indivíduos saudáveis, 14

aproximadamente 100 % da radioatividade administrada foi eliminada nas fezes (13 %) ou na urina (87 %) no prazo de uma semana após a administração. A semivida terminal (t ) aparente após a administração de uma dose oral de 100 mg de sitagliptina foi, aproximadamente, 12,4 horas. A acumulação de sitagliptina é mínima com doses múltiplas. A depuração renal foi, aproximadamente, 350 ml/min. A eliminação da sitagliptina ocorre primariamente por excreção renal e envolve secreção tubular ativa. A sitagliptina é um substrato do transportador-3 aniónico orgânico humano (hOAT-3), que pode estar envolvido na eliminação renal da sitagliptina. Não foi estabelecida a relevância clínica do hOAT-3 no transporte da sitagliptina. A sitagliptina também é um substrato da glicoproteína-p, que pode estar também envolvida na mediação da eliminação renal de sitagliptina. No entanto, a ciclosporina, um inibidor da glicoproteína-p, não reduziu a clearance renal da sitagliptina. A sitagliptina não é um substrato para os transportadores OCT2, OAT1 ou PEPT1/2. In vitro, a sitagliptina não inibiu o transporte mediado pelo OAT3 (IC50=160 µM) ou pela glicoproteína-p (até 250 µM) em concentrações plasmáticas relevantes a nível terapêutico. Num estudo clínico, a sitagliptina teve um pequeno efeito nas concentrações plasmáticas de digoxina, indicando que a sitagliptina pode ser um inibidor fraco da glicoproteína-p. Características dos doentes O perfil farmacocinético da sitagliptina foi geralmente semelhante em indivíduos saudáveis e em doentes com diabetes tipo 2. Compromisso renal Foi realizado um estudo aberto, com dose única, para avaliar a farmacocinética de uma dose reduzida de sitagliptina (50 mg) em doentes com vários graus de compromisso renal crónico, em comparação com indivíduos controlo saudáveis normais. O estudo incluiu doentes com compromisso renal ligeiro, moderado e grave, assim como doentes com doença renal terminal submetidos a hemodiálise. Adicionalmente, os efeitos do compromisso renal na farmacocinética da sitagliptina em doentes com diabetes tipo 2 e compromisso renal ligeiro, moderado e grave (incluindo doença renal terminal) foram avaliados utilizando uma análise farmacocinética da população. 20-04-2023 Em comparação com os indivíduos de controlo saudáveis, a AUC plasmática da sitagliptina aumentou cerca de 1,2 vezes e 1,6 vezes em doentes com compromisso renal ligeiro (TFG ≥ 60 a < 90 ml/min) e doentes com compromisso renal moderado (TFG ≥ 45 a < 60 ml/min), respetivamente. Uma vez que aumentos desta magnitude não são clinicamente relevantes, não é necessário ajuste posológico nestes doentes. A AUC plasmática da sitagliptina aumentou cerca de 2 vezes em doentes com compromisso renal moderado (TFG ≥ 30 a < 45 ml/min), e cerca de 4 vezes em doentes com compromisso renal grave (TFG < 30 ml/min), incluindo doentes com doença renal de fase terminal, submetidos a hemodiálise. A sitagliptina foi moderadamente removida por hemodiálise (13,5 % durante uma sessão de hemodiálise de 3 a 4 horas, iniciada 4 horas após a administração). Para atingir concentrações plasmáticas de sitagliptina idênticas às dos doentes com função renal normal, são recomendadas doses mais baixas em doentes com TFG < 45 ml/min (ver secção 4.2). Compromisso hepático Não é necessário qualquer ajuste da dose de sitagliptina em doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado (pontuação ≤ 9 na escala de Child-Pugh). Não existe experiência clínica em doentes com compromisso hepático grave (pontuação > 9 na escala de Child-Pugh). No entanto, dado que a sitagliptina é principalmente eliminada por via renal, não se prevê que o compromisso hepático grave afete a farmacocinética da sitagliptina. Idosos Não é necessário ajuste da dose em função da idade. A idade não teve um impacto clinicamente significativo na farmacocinética da sitagliptina com base na análise farmacocinética da população a partir dos dados de Fase I e Fase II. Os idosos (65 a 80 anos) apresentaram concentrações plasmáticas de sitagliptina, aproximadamente, 19 % superiores às dos indivíduos mais novos. População pediátrica A farmacocinética da sitagliptina (dose única de 50 mg, 100 mg ou 200 mg) foi estudada em doentes pediátricos (10 aos 17 anos de idade) com diabetes tipo 2. Nesta população, a AUC com ajuste de dose da sitagliptina em plasma, foi aproximadamente 18% inferior em comparação com doentes adultos com diabetes tipo 2 para uma dosagem de 100 mg. Não se considera haver uma diferença clínica significativa em comparação com doentes adultos com base na relação nivelada de Farmacocinética/Farmacodinâmica entre a dosagem de 50 mg e 100 mg. Não foram realizados estudos com sitagliptina em doentes pediátricos com idade < 10 anos. Outras características dos doentes Não é necessário qualquer ajuste da dose em função do sexo, raça ou índice de massa corporal (IMC). Estas características não tiveram efeito clinicamente significativo na farmacocinética da sitagliptina com base numa análise composta dos dados farmacocinéticos de Fase I e numa análise farmacocinética da população a partir dos dados de Fase I e Fase II.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

20-04-2023 Foram observadas toxicidade renal e hepática em roedores com valores de exposição sistémica 58 vezes superiores ao nível de exposição humana, tendo-se verificado que o nível de exposição sem efeito é 19 vezes superior ao nível de exposição humana. Foram observadas anomalias nos dentes incisivos de ratos com níveis de exposição 67 vezes superiores ao nível de exposição clínico; o nível de exposição sem este efeito foi 58 vezes superior, com base num estudo em ratos com duração de 14 semanas. Desconhece-se a relevância destas observações para os seres humanos. Foram observados em cães sinais físicos transitórios relacionados com o tratamento, alguns dos quais sugerem toxicidade neural, tais como respiração de boca aberta, salivação, emese espumosa branca, ataxia, tremores, atividade diminuída e/ou postura arqueada, com níveis de exposição aproximadamente 23 vezes superiores ao nível de exposição clínico. Além disso, a análise histológica revelou degeneração muito ligeira a ligeira do músculo esquelético em doses que resultaram em níveis de exposição sistémica, aproximadamente, 23 vezes superiores ao nível de exposição humano. Para estas observações, o nível de exposição sem efeito foi 6 vezes superior ao nível de exposição clínico. A sitagliptina não demonstrou ser genotóxica em estudos pré-clínicos. A sitagliptina não foi carcinogénica em ratinhos. Nos ratos registou-se uma maior incidência de adenomas e carcinomas hepáticos com níveis de exposição sistémica 58 vezes superiores ao nível de exposição humano. Uma vez que a hepatotoxicidade revelou estar correlacionada com a indução de neoplasia hepática em ratos, este aumento da incidência de tumores hepáticos em ratos foi provavelmente secundário a toxicidade hepática crónica com esta dose elevada. Devido à elevada margem de segurança (19 vezes para este nível sem efeito), estas alterações neoplásicas não são consideradas relevantes para os seres humanos. Não foram observados efeitos adversos na fertilidade em ratos macho e fêmea aos quais se administrou sitagliptina antes e no período de acasalamento. A sitagliptina não revelou quaisquer efeitos adversos num estudo de desenvolvimento pré/pós-natal em ratos. Os estudos de toxicidade reprodutiva revelaram um ligeiro aumento da incidência relacionada com o tratamento de malformações das costelas fetais (costelas ausentes, hipoplásicas e onduladas) nas crias de ratos com níveis de exposição sistémica mais de 29 vezes superiores aos níveis de exposição em humanos. Foi observada toxicidade materna nos coelhos com níveis de exposição mais de 29 vezes superiores aos níveis de exposição em humanos. Devido às elevadas margens de segurança, estas observações não sugerem um risco relevante para a reprodução humana. A sitagliptina é secretada em quantidades consideráveis no leite de ratos lactantes (rácio leite/plasma: 4:1).

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido: Hidrogenofosfato de cálcio (E341) Celulose microcristalina (E460) Croscarmelose sódica (E468) 20-04-2023 Estearato de magnésio (E470b) Estearil fumarato de sódio Revestimento: Hipromelose (E464) Hidroxipropilcelulose (E463) Macrogol (E1521) Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro amarelo (E172) Óxido de ferro vermelho (E172) Óxido de ferro preto (E172) (aplicável apenas para a dosagem de 100 mg) Talco (E553b)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

2 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Este medicamento não necessita de quaisquer condições especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de OPA/Al/PVC//Al Blisters transparentes de PVC/PE/PVDC//Al Tamanhos das embalagens: 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 105, 108, 110, 112, 120, 168, 180, 196, 198 ou 200 comprimidos revestidos por película. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Sandoz Farmacêutica Lda. Avenida Professor Doutor Cavaco Silva, n.º 10E Taguspark 2740-255 Porto Salvo Portugal 20-04-2023

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Sitagliptina Sandoz 25 mg comprimidos revestidos por película: Registo nº 5814702 no INFARMED, I.P. – 28 unidades – Blister OPA/Alu/PVC-Alu Registo nº 5814710 no INFARMED, I.P. – 28 unidades – Blister PVC/PE/PVDC-Alu Sitagliptina Sandoz 50 mg comprimidos revestidos por película: Registo nº 5814728 no INFARMED, I.P. – 28 unidades – Blister OPA/Alu/PVC-Alu Registo nº 5814736 no INFARMED, I.P. – 28 unidades – Blister PVC/PE/PVDC-Alu Sitagliptina Sandoz 100 mg comprimidos revestidos por película: Registo nº 5814751 no INFARMED, I.P. – 28 unidades – Blister OPA/Alu/PVC-Alu Registo nº 5814744 no INFARMED, I.P. – 28 unidades – Blister PVC/PE/PVDC-Alu

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 01 de junho de 2021

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO