Posaconazol Generis MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Posaconazol Generis 40 mg/ml suspensão oral

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml de suspensão oral contém 40 mg de posaconazol.

Excipiente(s) com efeito conhecido Este medicamento contém 435 mg de glucose, 2 mg de benzoato de sódio (E211), 0,03 mg de ácido benzoico (E210), 9,4 mg de propilenoglicol (E1520) e 0,3 mg de álcool benzílico, por ml de suspensão.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Suspensão oral.

Suspensão oral branca a esbranquiçada com sabor a cereja.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Posaconazol Generis suspensão oral está indicado no tratamento das seguintes infeções fúngicas nos adultos (ver secção 5.1): - Aspergilose invasiva em doentes com doença refratária à anfotericina B ou a itraconazol ou em doentes com intolerância a estes medicamentos; - Fusariose em doentes com doença refratária à anfotericina B ou em doentes com intolerância a anfotericina B; - Cromoblastomicose e micetoma em doentes com doença refratária a itraconazol ou em doentes com intolerância a itraconazol; - Coccidioidomicose em doentes com doença refratária à anfotericina B, a itraconazol ou a fluconazol ou em doentes com intolerância a estes medicamentos; - Candidíase orofaríngea: como terapêutica de primeira linha em doentes com doença grave ou imunodeprimidos, nos quais se espera uma fraca resposta a uma terapêutica tópica.

A doença refratária é definida como a progressão da infeção ou a incapacidade de obter melhorias após um período mínimo de 7 dias de administração prévia de doses terapêuticas de um tratamento antifúngico eficaz.

Posaconazol Generis suspensão oral está igualmente indicado na profilaxia de infeções fúngicas invasivas nos seguintes doentes: - Doentes que recebem quimioterapia de remissão-indução para leucemia mieloide aguda (LMA) ou síndromes mielodisplásicas (SMD), que se espera resultar numa neutropenia prolongada e que apresentam um risco elevado de desenvolver infeções fúngicas invasivas; - Recetores de transplantes de células estaminais hematopoiéticas (TCEH) submetidos a uma terapêutica imunossupressora em doses elevadas para a doença de enxerto contra hospedeiro e que apresentam um risco elevado de desenvolver infeções fúngicas invasivas.

Por favor consultar o Resumo das Características do Medicamento de Posaconazol concentrado para solução para perfusão e de comprimidos gastrorresistentes para utilização no tratamento primário da aspergilose invasiva.

4.2. Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado por um médico experiente no tratamento de infeções fúngicas ou na terapêutica de suporte nos doentes de alto risco para os quais o posaconazol está indicado na profilaxia.

Não intercambialidade entre Posaconazol Generis suspensão oral e Posaconazol comprimidos ou Posaconazol pó e veículo para suspensão oral gastrorresistente

Posaconazol Generis suspensão oral não é intercambiável com Posaconazol comprimidos gastrorresistentes nem com o pó e veículo para suspensão oral gastrorresistente devido a diferenças na frequência posológica, administração com alimentos e concentração plasmática atingida. Assim, devem ser seguidas as recomendações posológicas específicas de cada formulação.

Posaconazol comprimidos proporciona geralmente maiores exposições plasmáticas do medicamento do que Posaconazol Generis suspensão oral, tanto após uma refeição como em jejum. Para otimizar as concentrações plasmáticas, Posaconazol comprimidos é preferível à suspensão oral.

Posologia Posaconazol Generis suspensão oral está apenas indicado para doentes adultos. As posologias recomendadas são apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1. Dose recomendada em adultos de acordo com a indicação

Indicação Dose e duração da terapêutica

Infeções fúngicas invasivas (IFI) 200 mg (5 ml) quatro vezes por dia. Em alternativa, os refratárias/doentes com IFI doentes que conseguem tolerar alimentos ou um intolerantes ao tratamento de 1ª linha suplemento nutricional devem tomar 400 mg (10 ml) duas vezes por dia durante ou imediatamente após uma refeição ou um suplemento nutricional. A duração do tratamento deverá fundamentar-se na gravidade da doença subjacente, na recuperação de estados de imunossupressão e na resposta clínica. Candidíase orofaríngea Dose de carga de 200 mg (5 ml) uma vez por dia no primeiro dia, seguida de 100 mg (2,5 ml) uma vez por dia durante 13 dias. Cada dose deve ser administrada durante ou imediatamente após uma refeição ou um suplemento nutricional em doentes que não conseguem tolerar alimentos, de forma a potenciar a absorção oral e a assegurar uma exposição adequada. Profilaxia de infeções fúngicas 200 mg (5 ml) três vezes por dia. Cada dose deve ser invasivas administrada durante ou imediatamente após uma refeição ou um suplemento nutricional em doentes que não conseguem tolerar alimentos, de forma a potenciar a absorção oral e a assegurar uma exposição adequada. A duração do tratamento é baseada na recuperação de neutropenia ou de imunossupressão. Em doentes com leucemia mieloide aguda ou síndromes mielodisplásicas, a profilaxia deverá começar vários dias antes do início previsto da neutropenia e continuar por 7 dias após a contagem de neutrófilos estar acima de 500 células por mm3.

Dose em falta Se um doente falhar uma dose, deve dar-se instrução ao doente para tomar a dose em falta o mais rápido possível, a menos que seja quase hora da próxima dose. Não deve ser tomada uma dose de posaconazol a dobrar para compensar uma dose em falta.

Populações especiais

Compromisso renal Não se espera que o compromisso renal exerça qualquer efeito sobre a farmacocinética de posaconazol e não se recomenda qualquer ajuste posológico (ver secção 5.2).

Compromisso hepático Dados limitados sobre o efeito do compromisso hepático (incluindo classificação C de Child-Pugh da doença hepática crónica) na farmacocinética do posaconazol demonstram um aumento da exposição plasmática comparativamente a indivíduos com função hepática normal, mas não sugerem que seja necessário o ajuste posológico (ver secções 4.4 e 5.2). É recomendada precaução devido ao potencial para maior exposição plasmática.

População pediátrica Posaconazol Generis suspensão oral está indicado apenas para a população adulta (≥ 18 anos de idade). A segurança e eficácia de posaconazol suspensão oral não foram estabelecidas na população pediátrica. Os dados atualmente disponíveis estão descritos na secção 5.2, mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica. Estão disponíveis duas outras formulações orais, pó e veículo para suspensão oral gastrorresistente e comprimidos, para a população pediátrica.

Modo de administração Via oral

Sempre que possível, posaconazol suspensão oral deve ser tomado durante ou imediatamente após uma refeição ou um suplemento nutricional para melhorar a sua absorção (ver secção 5.2).

A suspensão oral tem que ser bem agitada antes da utilização.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Administração concomitante de alcaloides ergotamínicos (ver secção 4.5).

Administração concomitante dos substratos do CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina ou quinidina, dado que esta administração pode resultar num aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos, conduzindo a prolongamento do intervalo QTc e casos raros de torsades de pointes (ver secções 4.4 e 4.5).

Administração concomitante de inibidores da HMG-CoA redutase, sinvastatina, lovastatina e atorvastatina (ver secção 4.5).

Administração concomitante durante o início e a fase de ajuste de dose de venetoclax em doentes com Leucemia Linfocítica Crónica (CLL) (ver secções 4.4 e 4.5).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Hipersensibilidade Não existe informação sobre sensibilidade cruzada entre posaconazol e outros agentes antifúngicos dos azois. Recomenda-se precaução aquando da prescrição de posaconazol a doentes com hipersensibilidade a outros azois.

Afeções hepatobiliares Foram notificadas reações hepáticas (por exemplo, elevações ligeiras a moderadas dos níveis de ALT, AST, fosfatase alcalina, bilirrubina total e/ou hepatite clínica) durante o tratamento com posaconazol. As elevações nos valores dos testes da função hepática demonstraram ser geralmente reversíveis com a interrupção da terapêutica e, nalguns casos, os valores normalizaram sem a interrupção da terapêutica. Raramente, foram notificadas reações hepáticas mais graves, com resultados fatais (ver secção 4.8).

Monitorização da função hepática Os testes de função hepática devem ser avaliados antes do início e no decurso do tratamento com posaconazol. Os doentes que desenvolvem alterações nos testes de função hepática durante a terapêutica com posaconazol deverão ser monitorizados por rotina para despiste do desenvolvimento de lesões hepáticas mais graves. Dever-se-á ponderar a interrupção do tratamento com posaconazol caso os sinais e sintomas clínicos sejam consistentes com o desenvolvimento de doença hepática.

Posaconazol deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso hepático devido à possibilidade de aumento dos níveis plasmáticos (ver secção 5.2).

Prolongamento do intervalo QTc Alguns azois têm sido associados a um prolongamento do intervalo QTc. Posaconazol não deve ser administrado com fármacos que sejam substrato do CYP3A4 e que prolonguem, reconhecidamente, o intervalo QTc (ver secções 4.3 e 4.5). Posaconazol deve ser administrado com precaução nos doentes com patologias pro-arrítmicas, tais como: • Prolongamento congénito ou adquirido do intervalo QTc • Cardiomiopatia, em especial na presença de insuficiência cardíaca • Bradicardia sinusal • Arritmias sintomáticas pré-existentes • Administração concomitante de medicamentos que prolonguem, reconhecidamente, o intervalo QTc (para além dos mencionados na secção 4.3). As alterações dos eletrólitos, em especial envolvendo os níveis de potássio, magnésio ou cálcio, devem ser monitorizadas e corrigidas conforme necessário, antes e durante a terapêutica com posaconazol.

Interações medicamentosas Posaconazol é um inibidor do CYP3A4 e só deve ser tomado em circunstâncias específicas durante o tratamento com outros medicamentos que são metabolizados pelo CYP3A4 (ver secção 4.5).

Midazolam e outras benzodiazepinas Devido ao risco de sedação prolongada e possível depressão respiratória, a coadministração de posaconazol com quaisquer benzodiazepinas metabolizadas pelo CYP3A4 (por exemplo, midazolam, triazolam, alprazolam) deve apenas ser considerada quando claramente necessário. Deve ser considerado um ajuste posológico de benzodiazepinas metabolizadas pelo CYP3A4 (ver secção 4.5).

Toxicidade da vincristina A administração concomitante de antifúngicos do grupo dos azois, incluindo posaconazol, com vincristina tem sido associada a neurotoxicidade e outras reações adversas graves, incluindo convulsões, neuropatia periférica, síndrome da secreção inapropriada de hormona antidiurética e íleus paralítico. O uso de antifúngicos do grupo dos azois, incluindo posaconazol, em doentes a receber um alcaloide da vinca, incluindo vincristina, deve ser reservado para doentes que não tenham terapêutica antifúngica alternativa (ver secção 4.5).

Toxicidade de venetoclax A administração concomitante de inibidores fortes do CYP3A, incluindo posaconazol, com o substrato de CYP3A4 venetoclax pode aumentar a toxicidade de venetoclax, incluindo o risco de síndrome de lise tumoral (SLT) e neutropenia (ver secções 4.3 e 4.5). Consultar o RCM de venetoclax para informação mais detalhada.

Antibacterianos da rifamicina (rifampicina, rifabutina), flucloxacilina, determinados anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona) efavirenz e cimetidina As concentrações de posaconazol poderão registar uma redução significativa durante a administração concomitante; consequentemente, o uso concomitante com posaconazol deverá ser evitado exceto nos casos em que os benefícios para o doente suplantem os riscos (ver secção 4.5).

Disfunção gastrointestinal Os dados de farmacocinética em doentes com disfunção gastrointestinal grave (tal como diarreia grave) são limitados. Doentes com diarreia grave ou vómitos devem ser cuidadosamente vigiados para deteção do aparecimento de infeções fúngicas.

Reação de fotossensibilidade Posaconazol pode causar risco aumentado de reação de fotossensibilidade. Os doentes devem ser avisados para evitar a exposição solar durante o tratamento sem proteção adequada, tal como roupas protetoras e protetor solar com elevado fator de proteção solar (FPS).

Excipientes Glucose Este medicamento contém aproximadamente 2,175 g de glucose por 5 ml de suspensão. Doentes com problemas raros de malabsorção de glucose-galactose, não devem tomar este medicamento. A utilização deste medicamento pode ser prejudicial para os dentes.

Sódio Este medicamento contém menos do que 1 mmol de sódio (23 mg) por ml, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

Benzoato de sódio Este medicamento contém 2 mg de benzoato de sódio (E211) em cada ml de suspensão oral.

Ácido benzoico Este medicamento contém menos de 0,03 mg de ácido benzoico (E210) em cada ml de dose de suspensão oral.

Álcool benzílico Este medicamento contém menos de 0,3 mg de álcool benzílico em cada ml de dose de suspensão oral. O álcool benzílico pode causar reações alérgicas. Grandes volumes devem ser utilizados com precaução e apenas se necessário, especialmente em indivíduos com compromisso hepático ou renal devido ao risco de acumulação e toxicidade (acidose metabólica).

Propilenoglicol Este medicamento contém 9,4 mg de propilenoglicol (E1520) em cada ml de suspensão oral.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeitos de outros medicamentos sobre posaconazol Posaconazol é metabolizado via glucuronidação do UDP (enzimas de fase 2) e é um substrato, in vitro, para o efluxo da p-glicoproteína (P-gp). Assim, os inibidores (por exemplo, verapamilo, ciclosporina, quinidina, claritromicina, eritromicina, etc.) ou indutores (por exemplo, rifampicina, rifabutina, determinados anticonvulsivantes, etc.) destas vias de depuração poderão respetivamente aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de posaconazol.

Flucloxacilina A flucloxacilina (um indutor do CYP450) pode reduzir as concentrações plasmáticas de posaconazol. Deve ser evitada a utilização concomitante de posaconazol e flucloxacilina, exceto se o benefício para o doente superar o risco (ver secção 4.4).

Rifabutina A rifabutina (300 mg uma vez por dia) reduziu a Cmax (concentração plasmática máxima) e a AUC (área sob a curva de concentração plasmática versus tempo) de posaconazol para 57 % e 51 %, respetivamente. O uso concomitante de posaconazol e rifabutina e de indutores semelhantes (por exemplo, rifampicina) deverá ser evitado, exceto nos casos em que os benefícios para o doente suplantem os riscos. Ver também em baixo sobre o efeito de posaconazol nos níveis plasmáticos da rifabutina.

Efavirenz Efavirenz (400 mg uma vez por dia) reduziu a Cmax e a AUC de posaconazol, respetivamente em 45% e 50%. Deve ser evitada a utilização concomitante de posaconazol e efavirenz, exceto se os benefícios para o doente superarem os riscos. Fosamprenavir A associação de fosamprenavir com posaconazol pode resultar numa redução da concentração plasmática de posaconazol. Caso a administração concomitante seja necessária, recomenda-se monitorização apertada face ao aparecimento de infeções fúngicas. A administração de doses repetidas de fosamprenavir (700 mg duas vezes por dia x 10 dias) diminuiu a Cmax e a AUC de posaconazol suspensão oral (200 mg uma vez por dia no 1º dia, 200 mg duas vezes por dia no 2º dia e 400 mg duas vezes por dia x 8 dias) em 21 % e 23 %, respetivamente. Desconhece-se o efeito de posaconazol nos níveis de fosamprenavir, quando o fosamprenavir é administrado com ritonavir.

Fenitoína A fenitoína (200 mg uma vez por dia) reduziu a Cmax e a AUC de posaconazol em 41 % e 50 %, respetivamente. O uso concomitante de posaconazol e fenitoína e de indutores semelhantes (por exemplo, carbamazepina, fenobarbital, primidona) deverá ser evitado, exceto nos casos em que os benefícios para o doente suplantem os riscos.

Antagonistas dos recetores H2 e inibidores da bomba de protões As concentrações plasmáticas de posaconazol (Cmax e AUC) desceram 39 % quando posaconazol foi administrado com cimetidina (400 mg duas vezes por dia) devido a uma redução da absorção, possivelmente secundária a uma redução da produção ácida gástrica. A coadministração de posaconazol com antagonistas dos recetores H2 deve ser evitada, se possível. De forma semelhante, a administração de 400 mg de posaconazol com esomeprazol (40 mg por dia) diminuiu a Cmax média e AUC em 46 % e 32 %, respetivamente em comparação com a administração de 400 mg de posaconazol isolado. A coadministração de posaconazol com inibidores da bomba de protões deve ser evitada, se possível.

Alimentos A absorção de posaconazol é significativamente aumentada pela presença de alimentos (ver secções

4.2. e 5.1).

Efeitos de posaconazol sobre outros medicamentos Posaconazol é um potente inibidor do CYP3A4. A coadministração de posaconazol com substratos do CYP3A4 pode resultar num grande aumento da exposição aos substratos do CYP3A4 como exemplificado abaixo pelo efeito sobre tacrolímus, sirolímus, atazanavir e midazolam. Recomenda- se precaução durante a administração concomitante de posaconazol com substratos do CYP3A4 administrados por via intravenosa e poderá ser necessário reduzir a dose do substrato do CYP3A4. Se posaconazol for administrado concomitantemente com substratos do CYP3A4 administrados por via oral, e para os quais um aumento das concentrações plasmáticas poderá estar associado a reações adversas inaceitáveis, deve-se monitorizar cuidadosamente as concentrações plasmáticas do substrato de CYP3A4 e/ou as reações adversas, e ajustar a dose conforme necessário. Vários dos estudos de interação foram conduzidos em voluntários saudáveis nos quais ocorre uma exposição superior a posaconazol em comparação com os doentes administrados com a mesma dose. O efeito de posaconazol sobre os substratos de CYP3A4 em doentes pode ser inferior nalguns casos aos observados em voluntários saudáveis, e é expectável que seja variável entre os doentes devido à variável exposição de posaconazol nos doentes. O efeito da administração concomitante com posaconazol nos níveis plasmáticos dos substratos CYP3A4 também pode ser variável no mesmo doente, exceto se posaconazol for administrado de um modo rigorosamente padronizado com a alimentação, dado o grande efeito da alimentação na exposição de posaconazol (ver secção 5.2).

Terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina e quinidina (substratos do CYP3A4) A coadministração de posaconazol e terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina ou quinidina está contraindicada. A coadministração poderá resultar num aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos, conduzindo a um prolongamento do intervalo QTc e a ocorrências raras de torsades de pointes (ver secção 4.3).

Alcaloides ergotamínicos Posaconazol pode aumentar a concentração plasmática dos alcaloides ergotamínicos (ergotamina e dihidroergotamina), podendo conduzir a ergotismo. A administração concomitante de posaconazol e de alcaloides ergotamínicos está contraindicada (ver secção 4.3).

Inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados através do CYP3A4 (por exemplo sinvastatina, lovastatina e atorvastatina) Posaconazol poderá aumentar substancialmente os níveis plasmáticos dos inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados pelo CYP3A4. O tratamento com estes inibidores da HMG-CoA redutase deve ser suspenso durante o tratamento com posaconazol, uma vez que o aumento dos níveis tem sido associado a rabdomiólise (ver secção 4.3).

Venetoclax A administração concomitante de 300 mg de posaconazol, um forte inibidor CYP3A, com venetoclax 50 mg e 100 mg durante 7 dias em 12 doentes, aumentou a Cmax em 1,6 vezes e 1,9 vezes e a AUC em 1,9 vezes e 2,4 vezes respetivamente, em comparação com venetoclax 400 mg administrado isoladamente (ver secções 4.3 e 4.4). Consultar o RCM de venetoclax.

Midazolam e outras benzodiazepinas metabolizadas pelo CYP3A4 Num estudo realizado em voluntários saudáveis, posaconazol suspensão oral (200 mg uma vez por dia durante 10 dias) aumentou a exposição (AUC) de midazolam intravenoso (0,05 mg/kg) em 83%. Num outro estudo realizado em voluntários saudáveis, a administração de doses repetidas de posaconazol suspensão oral (200 mg duas vezes por dia durante 7 dias) aumentou a Cmax e a AUC de midazolam intravenoso (0,4 mg em dose única) numa média, respetivamente de 1,3 e 4,6 vezes (intervalo de 1,7 a 6,4 vezes); Posaconazol suspensão oral 400 mg duas vezes por dia durante 7 dias aumentou a Cmax e a AUC de midazolam intravenoso, respetivamente em 1,6 e 6,2 vezes (intervalo de 1,6 a 7,6 vezes). Ambas as doses de posaconazol aumentaram a Cmax e a AUC de midazolam por via oral (2 mg em dose oral única), respetivamente em 2,2 e 4,5 vezes. Adicionalmente, posaconazol suspensão oral (200 mg ou 400 mg), durante a administração concomitante, prolongou a semivida terminal média de midazolam de aproximadamente 3-4 horas para 8-10 horas. Devido ao risco de sedação prolongada, recomenda-se que sejam considerados ajustes de dose de qualquer benzodiazepina que seja metabolizada pelo CYP3A4 (por exemplo midazolam, triazolam, alprazolam) quando posaconazol é administrado concomitantemente (ver secção 4.4) e consultar também o RCM das correspondentes benzodiazepinas metabolizadas pelo CYP3A4.

Alcaloides da vinca A maioria dos alcaloides da vinca (por exemplo vincristina e vinblastina) são substratos da CYP3A4. A administração concomitante de antifúngicos do grupo dos azois, incluindo posaconazol, com vincristina tem sido associada a reações adversas graves (ver secção 4.4). Posaconazol pode aumentar a concentração plasmática dos alcaloides da vinca, podendo conduzir a neurotoxicidade e a outras reações adversas graves. Consequentemente, o uso de antifúngicos do grupo dos azois, incluindo posaconazol, em doentes a receber um alcaloide da vinca, incluindo vincristina, deve ser reservado para doentes que não tenham terapêutica antifúngica alternativa.

Rifabutina Posaconazol aumentou a Cmax e a AUC de rifabutina em 31 % e 72 %, respetivamente. O uso concomitante de posaconazol e de rifabutina deve ser evitado exceto nos casos em que os benefícios para o doente suplantem os riscos (ver também em cima sobre o efeito da rifabutina nos níveis plasmáticos de posaconazol). Quando se procede à administração concomitante destes medicamentos, recomenda-se proceder a uma monitorização cuidadosa dos hemogramas completos e das reações adversas relacionadas com o aumento dos níveis de rifabutina (por exemplo uveíte).

Sirolímus A administração de dose repetida de posaconazol suspensão oral (400 mg duas vezes dia durante 16 dias) aumentou a Cmax e AUC de sirolímus (2 mg em dose única) numa média, respetivamente de 6,7 vezes e 8,9 vezes (intervalo de 3,1 a 17,5 vezes), em indivíduos saudáveis. Desconhece-se o efeito de posaconazol sobre sirolímus em doentes, mas espera-se que seja variável devido à variabilidade da exposição de posaconazol nos doentes. A administração concomitante de posaconazol e sirolímus não é recomendada e deve ser evitada sempre que possível. Se for considerado que não é possível evitar a administração concomitante, recomenda-se que a dose de sirolímus seja largamente reduzida aquando do início do tratamento de posaconazol e que sejam monitorizados com muita frequência os níveis de concentrações no vale de sirolímus no sangue total. As concentrações de sirolímus devem ser determinadas no início, durante a administração concomitante e descontinuação do tratamento de posaconazol, com as doses de sirolímus devidamente ajustadas. Na administração concomitante com posaconazol, deve ser tido em conta que a relação entre a concentração no vale e AUC de sirolímus se altera. Como resultado, a concentração no vale de sirolímus, que se deve situar dentro da janela terapêutica, pode ser reduzida para níveis subterapêuticos. Assim, devem estabelecer-se como alvo, concentrações no vale que se situem acima do intervalo terapêutico e monitorizar cuidadosamente sinais e sintomas clínicos, parâmetros laboratoriais e biópsias tecidulares.

Ciclosporina Nos doentes submetidos a transplante cardíaco e tratados com doses estabilizadas de ciclosporina, posaconazol suspensão oral 200 mg uma vez por dia aumentou as concentrações de ciclosporina, tornando necessário proceder a reduções da dose. Nos estudos de eficácia clínica, foram notificados casos de níveis elevados de ciclosporina, resultando em reações adversas graves, incluindo nefrotoxicidade e um caso de leucoencefalopatia fatal. Quando se inicia o tratamento com posaconazol em doentes que já estejam a receber ciclosporina, a dose de ciclosporina deverá ser reduzida (por exemplo para cerca de três quartos da dose atual). Seguidamente, os níveis sanguíneos de ciclosporina deverão ser cuidadosamente monitorizados durante a administração concomitante e à altura da interrupção do tratamento com posaconazol, procedendo-se ao ajuste da dose de ciclosporina conforme necessário.

Tacrolímus Posaconazol aumentou a Cmax e a AUC do tacrolímus (dose única de 0,05 mg/kg de peso corporal) em 121 % e 358 %, respetivamente. Nos estudos sobre eficácia clínica foram notificadas interações clinicamente significativas, que resultaram em hospitalização e/ou em interrupção do tratamento com posaconazol. Quando se inicia o tratamento com posaconazol em doentes já em tratamento com tacrolímus, a dose de tacrolímus deve ser reduzida (por exemplo para cerca de um terço da dose atual). A partir desse momento os níveis sanguíneos de tacrolímus devem ser cuidadosamente monitorizados durante a administração concomitante e à altura da interrupção do tratamento com posaconazol, procedendo-se ao ajuste da dose de tacrolímus conforme necessário.

Inibidores da protease VIH Uma vez que os inibidores da protease VIH são substratos do CYP3A4, é expectável que posaconazol aumente os níveis plasmáticos destes agentes antirretrovíricos. Após a coadministração da suspensão oral de posaconazol (400 mg duas vezes por dia) e de atazanavir (300 mg uma vez por dia) durante 7 dias em indivíduos saudáveis, a Cmax e a AUC de atazanavir aumentaram numa média, respetivamente de 2,6 vezes e 3,7 vezes (intervalo de 1,2 a 26 vezes). Após a coadministração da suspensão oral de posaconazol (400 mg duas vezes por dia) com atazanavir e ritonavir (300/100 mg uma vez por dia) durante 7 dias em indivíduos saudáveis, a Cmax e a AUC de atazanavir aumentaram numa média, respetivamente de 1,5 vezes e 2,5 vezes (intervalo de 0,9 a 4,1 vezes). A adição de posaconazol à terapêutica com atazanavir ou com atazanavir e ritonavir foi associada aos aumentos dos níveis de bilirrubina plasmática. Durante a coadministração de posaconazol, é recomendada a monitorização frequente de reações adversas e toxicidade relacionada com agentes antirretrovíricos que sejam substratos de CYP3A4.

Bloqueadores dos canais de cálcio metabolizados através do CYP3A4 (por exemplo diltiazem, verapamilo, nifedipina, nisoldipina) Recomenda-se proceder à monitorização frequente de reações adversas e de toxicidade relacionada com os bloqueadores dos canais de cálcio, durante a administração concomitante com posaconazol. Poderá ser necessário proceder ao ajuste posológico dos bloqueadores dos canais de cálcio.

Digoxina A administração de outros azois tem sido associada a aumentos dos níveis de digoxina. Consequentemente, posaconazol pode aumentar a concentração plasmática de digoxina e os níveis de digoxina deverão ser monitorizados quando se inicia ou interrompe o tratamento com posaconazol.

Sulfonilureias As concentrações de glucose verificadas em alguns voluntários saudáveis registaram uma redução quando se procedeu à administração concomitante de glipizida com posaconazol. Recomenda-se proceder à monitorização das concentrações de glucose nos doentes diabéticos.

Ácido all-trans retinoico (ATRA) ou tretinoína Uma vez que o ATRA é metabolizado pelas enzimas hepáticas CYP450, nomeadamente CYP3A4, a administração concomitante com posaconazol, que é um forte inibidor do CYP3A4, pode levar a um aumento da exposição à tretinoína resultando numa toxicidade aumentada (especialmente hipercalcémia). Os níveis séricos de cálcio devem ser monitorizados, e se necessário, deve ser considerado o ajuste de dose apropriado de tretinoína durante o tratamento e nos dias seguintes ao tratamento com posaconazol.

População pediátrica Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez Não existe informação suficiente sobre a utilização de posaconazol em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano.

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento. Posaconazol não pode ser utilizado durante a gravidez, exceto nos casos em que os benefícios para a mãe sejam claramente superiores aos riscos potenciais para o feto.

Amamentação Posaconazol é excretado no leite de fêmeas de rato em aleitamento (ver secção 5.3). A excreção de posaconazol no leite humano não foi estudada. O aleitamento deverá ser interrompido quando se inicia o tratamento com posaconazol.

Fertilidade Posaconazol não teve qualquer efeito na fertilidade de ratos macho em doses até 180 mg/kg (1,7 vezes o regime de 400 mg duas vezes por dia com base nas concentrações plasmáticas no estado estacionário em voluntários saudáveis) ou ratos fêmea em doses até 45 mg/kg (2,2 vezes o regime de 400 mg duas vezes por dia). Não existe experiência clínica que avalie o impacto do posaconazol na fertilidade em humanos.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Uma vez que têm sido referidas certas reações adversas (por ex., tonturas, sonolência, etc.) com a utilização de posaconazol, que podem potencialmente afetar a condução/utilização de máquinas, deve ser tida precaução.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os dados de segurança resultam de ensaios clínicos em adultos com as formulações de suspensão oral, intravenosa e comprimidos e em participantes pediátricos com as formulações intravenosa, comprimidos e pó para suspensão. As reações adversas graves relacionadas mais frequentemente notificadas incluíram náuseas, vómitos, diarreia, pirexia e aumento da bilirrubina.

Lista tabelada de reações adversas

Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas são listadas por classe de frequência utilizando as seguintes categorias: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1000, <1/100); raros (≥1/10000, <1/1000); muito raras (<1/10000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 2. Reações adversas*

Classes de sistema de Reações adversas Frequência órgãos Doenças do sangue e do neutropenia Frequentes sistema linfático trombocitopenia, leucopenia, anemia, Pouco frequentes eosinofilia, linfadenopatia, enfarte esplénico síndrome urémica hemolítica, púrpura Raros trombocitopénica trombótica, pancitopenia, coagulopatia, hemorragia Doenças do sistema reação alérgica Pouco frequentes imunitário reação de hipersensibilidade Raros Doenças endócrinas insuficiência suprarrenal, diminuição da Raros gonadotrofina no sangue , pseudoaldosteronismo Doenças do metabolismo e da desequilíbrio eletrolítico, anorexia, apetite Frequentes nutrição diminuído, hipocaliemia, hipomagnesemia hiperglicemia, hipoglicemia Pouco frequentes Perturbações do foro sonhos anormais, estado confusional, Pouco frequentes psiquiátrico perturbação do sono perturbação psicótica, depressão Raros Doenças do sistema nervoso parestesia, tonturas, sonolência, cefaleia, Frequentes disgeusia convulsões, neuropatia, hipoestesia, Pouco frequentes tremor, afasia, insónia acidente cerebrovascular, encefalopatia, Raros neuropatia periférica, síncope Afeções oculares visão turva, fotofobia, acuidade visual Pouco frequentes diminuída diplopia, escotoma Raros Afeções do ouvido e do deficiência auditiva Raros labirinto Cardiopatias síndrome de QT longo§, Pouco frequentes eletrocardiograma anormal§, palpitações, bradicardia, extrassístoles supraventriculares, taquicardia torsades de pointes, morte súbita, Raros taquicardia ventricular, paragem cardiorrespiratória, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio Vasculopatias hipertensão Frequentes hipotensão, vasculite Pouco frequentes embolia pulmonar, trombose venosa Raros profunda Doenças respiratórias, tosse, epistaxe, soluços, congestão nasal, Pouco frequentes torácicas e do mediastino dor pleurítica, taquipneia hipertensão pulmonar, pneumonia Raros intersticial, pneumonite Doenças gastrointestinais náusea Muito frequentes vómitos, dor abdominal, diarreia, Frequentes dispepsia, boca seca, flatulência, obstipação, mal-estar anorretal pancreatite, distensão abdominal, enterite, Pouco frequentes mal-estar epigástrico, eructação, afeção de refluxo gastroesofágico, edema da boca hemorragia gastrointestinal, íleo Raros Afeções hepatobiliares testes de função hepática aumentados Frequentes (ALT aumentada, AST aumentada, bilirrubina aumentada, fosfatase alcalina aumentada, GGT aumentada) lesão hepatocelular, hepatite, icterícia, Pouco frequentes hepatomegalia, colestase, toxicidade hepática, função hepática anormal insuficiência hepática§, hepatite Raros colestática, hepatosplenomegalia, hipersensibilidade dolorosa do fígado, asterixe Afeções dos tecidos cutâneos e erupção cutânea, prurido Frequentes subcutâneos ulceração da boca, alopecia, dermatite, Pouco frequentes eritema, petéquias síndrome de Stevens Johnson, erupção Raros cutânea vesicular reação de fotossensibilidade§ Desconhecida

Afeções musculosqueléticas e dorsalgia, dor cervical, dor Pouco frequentes dos tecidos conjuntivos musculosquelética, dor nas extremidades Doenças renais e urinárias insuficiência renal aguda, insuficiência Pouco frequentes renal, creatininemia aumentada acidose tubular renal, nefrite intersticial Raros perturbação menstrual Pouco frequentes Doenças dos órgãos genitais e dor mamária Raros da mama pirexia (febre), astenia, fadiga Frequentes edema, dor, arrepios, mal-estar, Pouco frequentes Perturbações gerais e desconforto torácico, intolerância alterações no local de medicamentosa, sensação de nervosismo, administração inflamação da mucosa edema da língua, edema facial Raros Exames complementares de alterações dos níveis de fármacos, fósforo Pouco frequentes diagnóstico no sangue diminuído, radiografia do tórax anormal * Com base nas reações adversas observadas com a suspensão oral, com os comprimidos gastrorresistentes e com o concentrado para solução para perfusão e com o pó e veículo para suspensão oral gastrorresistente. § Ver secção 4.4.

Descrição de reações adversas selecionadas

Afeções hepatobiliares Durante a vigilância pós-comercialização da suspensão oral de posaconazol foi notificada lesão hepática grave, com resultado fatal (ver secção 4.4). Prolongamento do intervalo QTc Foi notificado o prolongamento do intervalo QTc com a utilização de posaconazol (ver secção 4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P., através dos seguintes contactos:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Durante os estudos clínicos, os doentes que receberam posaconazol suspensão oral em doses não superiores a 1600 mg/dia não apresentaram reações adversas diferentes das referidas nos doentes tratados com as doses inferiores. Observou-se um caso de sobredosagem acidental num doente que tomou posaconazol suspensão oral 1200 mg duas vezes por dia, durante 3 dias. Não se observaram quaisquer reações adversas pelo investigador.

Posaconazol não é removido por hemodiálise. Não está disponível tratamento específico no caso de sobredosagem com posaconazol. Deve ser considerado o tratamento de suporte.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 1.2 - Medicamentos anti-infeciosos. Antifúngicos, código ATC: J02AC04

Mecanismo de ação Posaconazol inibe a enzima lanosterol 14α-demetilase (CYP51), que catalisa um passo essencial na biossíntese do ergosterol.

Microbiologia Posaconazol tem demonstrado, in vitro, ser ativo contra os seguintes microrganismos: espécies de Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), espécies de Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, e espécies de Fusarium, Rhizomucor, Mucor e Rhizopus. Os dados microbiológicos sugerem que o posaconazol é eficaz contra Rhizomucor, Mucor e Rhizopus; no entanto, os dados clínicos são atualmente muito limitados para avaliar a eficácia do posaconazol contra estes agentes causais. Os seguintes dados in vitro estão disponíveis, mas o seu significado clínico é desconhecido. Num estudo de vigilância de > 3000 isolados clínicos de fungos, entre 2010-2018, 90% dos fungos não Aspergillus demonstraram a seguinte concentração inibitória mínima in vitro (CIM): Mucorales spp (n=81) de 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) de 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) de 0,5 mg/l e Purpureocillium lilacinum (n=21) de 1 mg/l.

Resistência Foram identificados isolados clínicos com suscetibilidade reduzida a posaconazol. O mecanismo básico de resistência reside na aquisição de substituições na proteína alvo, CYP51.

Avaliação eletrocardiográfica Obtiveram-se múltiplos ECGs sincronizados recolhidos durante um período de 12 horas, antes e durante a administração de posaconazol suspensão oral (400 mg duas vezes por dia com refeições de alto teor lipídico) em 173 voluntários saudáveis do sexo masculino e feminino, com idades entre os 18 e os 85 anos. Não foram observadas alterações clinicamente relevantes no intervalo QTc médio (Fridericia) relativamente aos valores basais.

Limites dos testes de sensibilidade Os critérios interpretativos da CIM (concentração inibitória mínima) para os testes de sensibilidade foram estabelecidos pelo European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) para posaconazol e são enumerados no seguinte endereço: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx

Eficácia e segurança clínicas

Aspergilose invasiva Procedeu-se à avaliação de posaconazol 800 mg/dia em doses repartidas no tratamento de aspergilose invasiva em doentes com doença refratária a anfotericina B (incluindo formulações lipossómicas) ou itraconazol, ou em doentes que apresentavam intolerância a estes medicamentos num estudo não comparativo (Estudo 0041) sobre terapêutica de último recurso. Os resultados clínicos foram comparados com os de um grupo de controlo externo resultante de uma revisão retrospetiva de registos clínicos. O grupo de controlo externo incluiu 86 doentes submetidos a terapêutica disponível (como acima), maioritariamente nas mesmas alturas e nos mesmos locais que os doentes tratados com posaconazol. A maioria dos casos de aspergilose foram considerados refratários à terapêutica prévia, tanto no grupo de posaconazol (88 %) como no grupo de controlo externo (79 %).

Conforme indicado no Tabela 3, uma resposta com êxito (resolução completa ou parcial) no final do tratamento foi observada em 42 % dos doentes tratados com posaconazol, versus 26 % no grupo externo. No entanto, este não foi um estudo prospetivo, aleatorizado, controlado e, portanto, todas as comparações com o grupo de controlo externo devem ser lidas com precaução.

Tabela 3. Eficácia global de posaconazol suspensão oral no final do tratamento para a aspergilose invasiva, comparativamente com um grupo de controlo externo

Posaconazol suspensão Grupo de controlo externo oral Resposta Global 45/107 (42 %) 22/86 (26 %) Êxito por Espécies Todas confirmadas micologicamente Aspergillus spp.1 34/76 (45 %) 19/74 (26 %) A. fumigatus 12/29 (41 %) 12/34 (35 %) A. flavus 10/19 (53 %) 3/16 (19 %) A. terreus 4/14 (29 %) 2/13 (15 %) A. niger 3/5 (60 %) 2/7 (29 %) 1 Inclui outras espécies menos comuns ou espécies desconhecidas

Fusarium spp. Onze de 24 doentes, com fusariose comprovada ou provável, foram tratados com êxito com posaconazol suspensão oral 800 mg/dia em doses repartidas, durante uma mediana de 124 dias e até um máximo de 212 dias. Entre os dezoito doentes que demonstraram ser intolerantes ou tiveram infeções refratárias à anfotericina B ou a itraconazol, sete foram classificados como respondedores.

Cromoblastomicose/Micetoma Nove de 11 doentes foram tratados com êxito com posaconazol suspensão oral 800 mg/dia em doses repartidas, durante uma mediana de 268 dias e até um máximo de 377 dias. Cinco destes doentes apresentavam cromoblastomicose devido a Fonsecaea pedrosoi e 4 apresentavam micetoma, maioritariamente devido a espécies de Madurella.

Coccidioidomicose Onze de 16 doentes foram tratados com êxito (resolução parcial ou completa no final do tratamento dos sinais e sintomas presentes no início do estudo) com posaconazol suspensão oral 800 mg/dia em doses repartidas, durante um período mediano de 296 dias, e até um máximo de 460 dias.

Tratamento de Candidíase Orofaríngea (COF) sensível a azois Um estudo aleatorizado, controlado, com avaliação cega, foi completado em doentes infetados por VIH com candidíase orofaríngea sensível a azois (a maioria dos doentes estudados tinha C. albicans isolada no início do estudo). A variável de eficácia primária foi a taxa de sucesso clínico (definida como cura ou melhoria) após 14 dias de tratamento. Os doentes foram tratados com suspensão oral de posaconazol ou fluconazol (ambos os fármacos foram administrados da seguinte forma: 100 mg duas vezes por dia durante 1 dia, seguidas de 100 mg uma vez por dia durante 13 dias).

As taxas de resposta clínica do estudo acima referido estão indicadas na Tabela 4 abaixo. Foi demonstrada a não inferioridade do posaconazol face ao fluconazol para as taxas de sucesso clínico no Dia 14, assim como às 4 semanas após o fim do tratamento.

Tabela 4. Taxas de sucesso clínico na Candidíase Orofaríngea

Variável Posaconazol Fluconazol Taxa de sucesso clínico no Dia 14 91,7 % (155/169) 92,5 % (148/160) Taxa de sucesso clínico 4 semanas após o fim do tratamento68,5 % (98/143) 61,8 % (84/136)

A taxa de sucesso clínico foi definida como o número de casos avaliados como tendo uma resposta clínica (cura ou melhoria) dividido pelo número total de casos elegíveis para análise.

Profilaxia de Infeções Fúngicas Invasivas (IFIs) (Estudos 316 e 1899) Dois estudos em profilaxia aleatorizados, controlados, foram conduzidos em doentes que apresentavam risco elevado para o desenvolvimento de infeções fúngicas invasivas. O Estudo 316 foi um estudo em dupla ocultação, aleatorizado, de suspensão oral de posaconazol (200 mg três vezes ao dia) vs cápsulas de fluconazol (400 mg uma vez por dia) em recetores de transplantes de células estaminais hematopoiéticas alogénicas com doença de enxerto contra hospedeiro (DEVH). A variável de eficácia primária foi a incidência de IFIs comprovadas/prováveis 16 semanas após a aleatorização, conforme determinado por um painel de peritos externo, cego e independente. Uma variável secundária crítica foi a incidência de IFIs comprovadas/prováveis durante o período de tratamento (desde a primeira dose à última dose do medicamento experimental + 7 dias). A maioria dos doentes (377/600, [63 %]) incluídos apresentava DEVH aguda de Grau 2 ou 3 ou crónica extensa (195/600, [32,5 %]) no início do estudo. A duração média da terapêutica foi de 80 dias para o posaconazol e 77 dias para o fluconazol.

O Estudo 1899 foi um estudo aleatorizado, com avaliação cega, de suspensão oral de posaconazol (200 mg três vezes por dia) vs. suspensão de fluconazol (400 mg uma vez por dia) ou solução oral de itraconazol (200 mg duas vezes por dia) em doentes com neutropenia que estavam a receber quimioterapia citotóxica para leucemia mieloide aguda ou síndromes mielodisplásicas. A variável de eficácia primária foi a incidência de IFIs comprovadas/prováveis, conforme determinado por um painel de peritos externo, cego e independente, durante o período de tratamento. Uma variável secundária crítica foi a incidência de IFIs comprovadas/prováveis 100 dias após a aleatorização. Os novos diagnósticos de leucemia mieloide aguda foram as situações subjacentes mais frequentes (435/602, [72 %]). A duração média da terapêutica foi de 29 dias para o posaconazol e 25 dias para o fluconazol/itraconazol.

Em ambos os estudos de profilaxia, a aspergilose foi a forma mais comum de infeção. Os resultados de ambos os estudos são apresentados nas Tabelas 5 e 6. Surgiram menos infeções por Aspergillus em doentes a receber posaconazol para profilaxia do que em doentes do grupo de controlo.

Tabela 5. Resultados de estudos clínicos na profilaxia de Infeções Fúngicas Invasivas

Estudo Posaconazol suspensão Controloa Valor de P oral Proporção (%) de doentes com IFIs comprovadas/prováveis Período em tratamentob 1899d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009 316e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038 Período de tempo fixoc 1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031 316 d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740 FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol. a : FLU/ITZ (estudo 1899); FLU (estudo 316). b : No estudo 1899 corresponde ao período desde a aleatorização à última dose do medicamento experimental mais 7 dias; no estudo 316 corresponde ao período desde a primeira dose à última dose administrada do medicamento experimental mais 7 dias. c : No estudo 1899 corresponde ao período desde a aleatorização até 100 dias após a aleatorização; no estudo 316 corresponde ao período desde o dia da linha de base até 111 dias após a linha de base. d : Todos os aleatorizados e : Todos os tratados Tabela 6. Resultados de estudos clínicos na profilaxia de Infeções Fúngicas Invasivas.

Estudo Posaconazol suspensão Controloa oral Proporção (%) de doentes com Aspergilose comprovada/provável Período em tratamentob 1899d 2/304 (1) 20/298 (7) 316e 3/291 (1) 17/288 (6) Período de tempo fixoc 1899d 4/304 (1) 26/298 (9) 316 d 7/301 (2) 21/299 (7) FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol. a : FLU/ITZ (estudo 1899); FLU (estudo 316). b : No estudo 1899 corresponde ao período desde a aleatorização à última dose do medicamento experimental mais 7 dias; no estudo 316 corresponde ao período desde a primeira dose à última dose administrada do medicamento experimental mais 7 dias. c : No estudo 1899 corresponde ao período desde a aleatorização até 100 dias após a aleatorização; no estudo 316 corresponde ao período desde o dia da linha de base até 111 dias após a linha de base. d : Todos os aleatorizados e : Todos os tratados

No Estudo 1899 foi observada uma diminuição significativa na mortalidade por todas as causas favorável ao posaconazol [POS 49/304 (16 %) vs. FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0,048]. Com base nas estimativas de Kaplan-Meier, a probabilidade de sobrevivência até ao dia 100 após a aleatorização foi significativamente maior para os doentes a receber posaconazol; este benefício na sobrevivência foi demonstrado quando a análise considerou todas as causas de morte (P=0,0354), bem como as mortes relacionadas com IFIs (P=0,0209).

No Estudo 316, a mortalidade global foi semelhante (POS, 25 %; FLU, 28 %); no entanto, a proporção de mortes relacionadas com IFIs foi significativamente menor no grupo POS (4/301) comparado com o grupo FLU (12/299; P=0,0413).

População pediátrica A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Posaconazol 40 mg/ml suspensão oral em todos os subgrupos da população pediátrica no tratamento e prevenção de infeções fúngicas invasivas. Ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção Posaconazol apresenta uma absorção com uma mediana de tmax correspondente a 3 horas (doentes alimentados). A farmacocinética de posaconazol é linear após a administração de uma dose única e de doses múltiplas de até 800 mg, quando administradas concomitantemente com uma refeição de alto teor lipídico. Não se observaram quaisquer aumentos adicionais do nível de exposição quando se administraram doses superiores a 800 mg por dia em doentes e voluntários saudáveis. No estado de jejum, a AUC aumentou menos em proporção à dose administrada acima das 200 mg. Nos voluntários saudáveis em condições de jejum, a divisão da dose diária total (800 mg) em 200 mg quatro vezes por dia, comparativamente com 400 mg duas vezes por dia, demonstrou produzir um aumento da exposição de posaconazol em 2,6 vezes.

Efeitos dos alimentos sobre a absorção oral em voluntários saudáveis A absorção de posaconazol foi aumentada significativamente quando se administrou 400 mg de posaconazol (uma vez por dia) durante ou imediatamente após uma refeição de alto teor lipídico (~ 50 gramas de lípidos) em comparação com a administração antes da refeição, com um aumento da Cmax e AUC de aproximadamente 330% e 360%, respetivamente. A AUC do posaconazol é: 4 vezes superior quando administrado com uma refeição de alto teor lipídico (~ 50 gramas de lípidos) e cerca de 2,6 vezes superior quando administrado durante uma refeição não lipídica ou suplemento nutricional (14 gramas de lípidos), comparativamente à obtida no estado de jejum (ver secção 4.2).

Distribuição Posaconazol é absorvido e eliminado lentamente, com um grande volume de distribuição aparente (1774 litros) e apresenta uma forte ligação às proteínas (> 98 %), predominantemente à albumina sérica.

Biotransformação Posaconazol não possui quaisquer metabolitos circulantes major e é pouco provável que as suas concentrações sejam alteradas pelos inibidores das enzimas do CYP450. Dos metabolitos circulantes, a maioria é conjugada do glucuronido de posaconazol, observando-se apenas pequenas quantidades de metabolitos oxidativos (mediados pelo CYP450). Os metabolitos excretados na urina e nas fezes perfazem aproximadamente 17 % da dose radiomarcada administrada.

Eliminação Posaconazol sofre uma eliminação lenta, com uma semivida (t1/2) de 35 horas (limites de 20 a 66 horas). Após a administração de 14C-posaconazol, a radioatividade foi predominantemente recuperada nas fezes (77 % da dose radiomarcada), tendo como principal componente o composto original (66 % da dose radiomarcada). A depuração renal constitui uma via de eliminação minor, sendo 14 % da dose radiomarcada excretada na urina (< 0,2 % da dose radiomarcada corresponde ao composto original). O estado estacionário é atingido 7 a 10 dias após a administração de dose múltipla.

Farmacocinética em populações especiais

Sexo A farmacocinética do posaconazol é semelhante no homem e na mulher.

Idosos Observou-se um aumento da Cmax (26 %) e da AUC (29 %) nos doentes idosos (24 doentes ≥ 65 anos de idade) quando comparados com os doentes mais jovens (24 doentes dos 18 aos 45 anos de idade). No entanto, em estudos clínicos de eficácia, o perfil de segurança do posaconazol entre jovens e idosos foi semelhante.

Raça Registou-se uma ligeira redução (16 %) na AUC e na Cmax de posaconazol suspensão oral nos indivíduos de raça negra, quando comparados com os indivíduos caucasianos. O perfil de segurança de posaconazol nos doentes de raça negra foi, contudo, semelhante ao perfil de segurança nos doentes caucasianos. Peso O modelo farmacocinético populacional de posaconazol concentrado para solução para perfusão e comprimidos indicam que a depuração de posaconazol está relacionada com o peso. Em doentes com peso > 120 kg a Cmed está diminuída em 25 % e em doentes com peso < 50 kg a Cmed está aumentada em 19 %. Sugere-se pois, que se faça uma monitorização apertada para o aparecimento de infeções fúngicas em doentes com peso superior a 120 kg.

Compromisso renal Após a administração de uma dose única de posaconazol suspensão oral, não se observou qualquer efeito do compromisso renal ligeiro e moderado (n=18, Cl cr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) sobre a farmacocinética de posaconazol; consequentemente, não é necessário proceder a qualquer ajuste posológico. Nos indivíduos com compromisso renal grave (n=6, Cl cr < 20 ml/min/1,73 m2), a AUC de posaconazol apresentou valores de grande variabilidade [> 96 % CV (coeficiente de variância)] quando comparada com outros grupos com alterações renais [< 40 % CV]. Contudo, uma vez que posaconazol não sofre uma eliminação renal significativa, não se antecipa qualquer efeito do compromisso renal grave sobre a farmacocinética de posaconazol, nem se recomenda qualquer ajuste posológico. Posaconazol não é removido por hemodiálise.

Compromisso hepático Após uma dose única oral de 400 mg de posaconazol suspensão oral em doentes com compromisso hepático ligeiro (Classe A de Child-Pugh), moderado (Classe B de Child-Pugh) ou grave (Classe C de Child-Pugh) (seis por grupo), a AUC média foi 1,3 a 1,6 vezes superior à obtida em indivíduos do grupo de controlo emparelhados com função hepática normal. As concentrações das frações livres não foram determinadas e não se pode excluir que há um maior aumento na exposição da fração livre de posaconazol do que o aumento de 60 % observado na AUC total. A semivida de eliminação (t½) foi prolongada aproximadamente de 27 horas para ~43 horas nos respetivos grupos. Não são recomendados ajustes posológicos em doentes com compromisso hepático ligeiro a grave, mas é aconselhada precaução devido ao potencial para o aumento da exposição plasmática.

População pediátrica Após a administração de 800 mg por dia de posaconazol sob a forma de dose repartida para tratamento de infeções fúngicas invasivas, as concentrações plasmáticas médias no vale obtidas em 12 doentes com idades entre os 8 – 17 anos (776 ng/ml) foram semelhantes às concentrações obtidas em 194 doentes com idade compreendida entre os 18 - 64 anos (817 ng/ml). Igualmente, nos estudos de profilaxia, a concentração média de posaconazol no estado estacionário (Cmed) foi comparável em dez adolescentes (13-17 anos de idade) com a Cmed alcançada em adultos (≥ 18 anos de idade). Num estudo com 136 doentes pediátricos neutropénicos, dos 11 meses aos 17 anos, tratados com posaconazol suspensão oral em doses até 18 mg/kg/dia divididas em três vezes por dia, aproximadamente 50% atingiu o objetivo previamente definido (Cmed Dia 7 entre 500 ng/ml-2500 ng/ml). Uma vez que a exposição farmacocinética alvo não foi atingida, o estudo foi descontinuado.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Tal como o observado com outros agentes antifúngicos dos azois, registaram-se efeitos relacionados com a inibição da síntese da hormona esteroide nos estudos sobre toxicidade de dose repetida realizados com posaconazol. Foram observados efeitos de supressão suprarrenal nos estudos sobre toxicidade no rato e no cão, com exposições iguais ou superiores às obtidas com as doses terapêuticas nos seres humanos. Registou-se fosfolipidose neuronal nos cães tratados durante um período ≥ 3 meses, com exposições sistémicas menores que as obtidas com as doses terapêuticas humanas. Esta situação não foi observada nos macacos tratados durante um período de um ano. Nos estudos sobre neurotoxicidade, com a duração de doze meses, realizados no cão e no macaco, não se observaram quaisquer efeitos funcionais sobre os sistemas nervosos central ou periférico, com exposições sistémicas superiores às obtidas terapeuticamente.

Observou-se fosfolipidose pulmonar, responsável por dilatação e obstrução dos alvéolos, no estudo de 2 anos realizado no rato. Estas observações não são necessariamente indicativas de um potencial para alterações funcionais no homem.

Não se observaram quaisquer efeitos a nível dos eletrocardiogramas, incluindo os intervalos QT e QTc, num estudo de farmacologia de segurança de dose repetida realizado no macaco, com exposições sistémicas 4,6 vezes superiores às concentrações obtidas com as doses terapêuticas no homem. Os estudos ecocardiográficos não revelaram qualquer indicação de descompensação cardíaca num estudo de farmacologia de segurança de dose repetida, realizado no rato, com uma exposição sistémica 1,4 vezes superior à obtida terapeuticamente. Observou-se aumento das pressões sistólica e arterial (até 29 mmHg) em ratos e macacos cujas exposições sistémicas foram 1,4 vezes e 4,6 vezes superiores, respetivamente, em relação às obtidas com doses terapêuticas em humanos.

Realizaram-se estudos sobre reprodução e sobre desenvolvimento peri e pós-natal, no rato. Com exposições menores que as obtidas com as doses terapêuticas no homem, posaconazol provocou alterações esqueléticas e malformações, distocia, prolongamento do período de gestação, redução do tamanho médio da ninhada e da viabilidade pós-natal. No coelho, posaconazol revelou ser embriotóxico com exposições superiores às obtidas com doses terapêuticas. Tal como observado com outros agentes antifúngicos dos azois, estes efeitos sobre a reprodução foram considerados como sendo devidos a um efeito sobre a esteroidogénese relacionado com o tratamento.

Posaconazol não revelou genotoxicidade nos estudos in vitro e in vivo. Os estudos de carcinogenicidade não revelaram riscos especiais para o ser humano.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Polissorbato 80 Emulsão de simeticoneΩ Citrato de sódio (E331) Ácido cítrico mono-hidratado (E330) Goma xantana Benzoato de sódio (E211) Glucose líquida Glicerol (85%) Essência de cereja€ Dióxido de titânio (E171) Água purificada

ΩComposição da emulsão de simeticone Polidimetilsiloxano Triestearato de polietilenoglicol sorbitano Metilcelulose Gel de sílica Estearato de polietilenoglicol Ácido sórbico Ácido benzoico (E210) Ácido sulfúrico

€Composição de essência de cereja Propilenoglicol USP (E1520) Benzaldeído Álcool benzílico Aldeído C20 Vanilina Caproato de alilo Acetato de amilo Óleo de citrino Alfa ionona Acetato de benzilo Acetato de fenil etilo

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

Embalagem fechada: 3 anos Após a primeira abertura da embalagem: 45 dias

6.4. Precauções especiais de conservação

Este medicamento não requer nenhuma precaução especial de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco (vidro âmbar de tipo III) contendo 105 ml de suspensão oral, fechado com tampa branca opaca de polipropileno resistente à abertura por crianças e colher doseadora (polistireno) com duas graduações: 2,5 ml e 5 ml.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, 19 2700-487 Amadora Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Nº de registo: 5830948 - 40 mg/ml, suspensão oral, frasco de 105 ml

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 24 de março de 2022

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO