Retsevmo

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Retsevmo 40 mg cápsulas Retsevmo 80 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Retsevmo 40 mg cápsulas

Cada cápsula contém 40 mg de selpercatinib.

Retsevmo 80 mg cápsulas

Cada cápsula contém 80 mg de selpercatinib.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsulas.

Retsevmo 40 mg cápsulas

Cápsula opaca cinzenta, 6 x 18 mm (tamanho 2), com a inscrição “Lilly”, “3977” e “40 mg” a tinta preta.

Retsevmo 80 mg cápsulas

Cápsula opaca azul, 8 x 22 mm (tamanho 0), com a inscrição “Lilly”, “2980” e “80 mg” a tinta preta.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Retsevmo em monoterapia está indicado para o tratamento de adultos com:

– cancro do pulmão de não-pequenas células (CPNPC) avançado, com fusão do gene RET positiva não tratado previamente com um inibidor RET. Para a seleção de doentes baseada em biomarcadores, ver secção 4.2.

Retsevmo em monoterapia está indicado para o tratamento de adultos e doentes pediátricos com idade igual ou superior a 2 anos com:

– cancro da tiroide avançado com fusão do gene RET positiva que é refratário ao iodo radioativo (se o iodo radioativo for apropriado). Para a seleção de doentes baseada em biomarcadores, ver secção 4.2.

– carcinoma medular da tiroide (CMT) avançado com mutação do gene RET. Para a seleção de doentes baseada em biomarcadores, ver secção 4.2.

– tumores sólidos avançados, com fusão do gene RET positiva cujas opções terapêuticas apresentam um benefício clínico limitado ou já se esgotaram (ver secções 4.4 e 5.1). Para a seleção de doentes baseada em biomarcadores, ver secção 4.2.

4.2. Posologia e modo de administração

O tratamento com Retsevmo deve ser iniciado e supervisionado por médicos com experiência na utilização de terapêuticas anticancerígenas.

Seleção de doentes

Antes do início do tratamento com Retsevmo, a presença da mutação do gene RET (CMT) ou da fusão (todos os outros tipos de tumor) deve ser avaliada por um DIV (dispositivo médico para diagnóstico in vitro - DIV) com marcação CE, com a respetiva finalidade. Se o DIV com marcação CE não estiver disponível, deve ser avaliado por um teste alternativo validado.

Posologia

A dose recomendada de Retsevmo para doentes com idade igual ou superior a 12 anos com base no peso corporal é:

- Menos de 50 kg: 120 mg duas vezes por dia.

- 50 kg ou mais: 160 mg duas vezes por dia.

A dose recomendada de Retsevmo para doentes pediátricos entre 2 e menos de 12 anos de idade baseia-se nas seguintes categorias de área de superfície corporal (ASC) (Tabela 1):

Tabela 1 Dose recomendada para doentes pediátricos entre 2 e menos de 12 anos de idade

Área de superfície corporal (ASC) Dose recomendada 0,45 a 0,65 m2 40 mg três vezes por dia 0,66 a 1,08 m2 80 mg duas vezes por dia 1,09 a 1,52 m2 120 mg duas vezes por dia ≥1,53 m 2 160 mg duas vezes por dia Retsevmo não é recomendado para doentes pediátricos com área de superfície corporal inferior a 0,45 m2. Os comprimidos estão disponíveis para doentes pediátricos que não conseguem engolir cápsulas (consulte o RCM para comprimidos).

Se o doente vomitar ou falhar uma dose, deve ser instruído a tomar a dose seguinte à hora marcada; não deve ser tomada uma dose adicional.

O tratamento deve ser mantido até ocorrer progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A dose de selpercatinib deve ser reduzida em 50% em caso de administração concomitante com um inibidor forte do CYP3A. Se o inibidor do CYP3A for descontinuado, a dose de selpercatinib deve ser aumentada (após 3-5 semividas do inibidor) para a dose que estava a ser utilizada antes de o inibidor ter sido iniciado.

Ajustes posológicos O tratamento de algumas reações adversas poderá requerer a interrupção da dose e/ou redução da dose. As modificações de dose estão sumarizadas na Tabela 2 e Tabela 3.

Tabela 2 Recomendações de ajuste posológico de Retsevmo em caso de reações adversas baseadas no peso corporal e ASC

Pediátrico 2 a Pediátrico 2 a Pediátrico 2 a Pediátrico 2 a Ajuste Adultos e Adultos e < 12 anos de < 12 anos de < 12 anos de < 12 anos de posológic adolescentes adolescentes idade com ASC idade com ASC idade com ASC idade com ASC o ≥ 50 kg < 50 kg ≥ 1,53 m2 1,09 a 1,52 m2 0,66 a 1,08 m2 0,45 a 0,65 m2 160 mg, duas 120 mg, duas 160 mg, duas 120 mg, duas 80 mg, duas vezes 40 mg, três vezes Dose vezes por vezes por vezes por dia, por vezes por dia, por por dia, por via por dia, por via inicial dia, por via dia, por via via oral via oral oral oral oral oral 120 mg, duas 80 mg, duas 120 mg, duas 80 mg, duas vezes 40 mg, duas vezes 40 mg, duas Primeira vezes por vezes por vezes por dia, por por dia, por via por dia, por via vezes por dia, por redução dia, por via dia, por via via oral oral oral via oral da dose oral oral 80 mg, duas 40 mg, duas 80 mg, duas vezes40 mg, duas vezes 40 mg, uma vez 40 mg, uma vez Segunda vezes por vezes por por dia, por via por dia, por via por dia, por via por dia, por via redução dia, por via dia, por via oral oral oral oral da dose oral oral 40 mg, duas Não 40 mg, duas vezes 40 mg, uma vez Descontinuar Descontinuar Terceira vezes por aplicável por dia, por via por dia, por via permanentemente permanentemente redução dia, por via oral oral da dose* oral *Descontinuar permanentemente selpercatinib em doentes incapazes de tolerar três reduções de dose

O ajuste posológico em doentes pediátricos para reações adversas deve ser determinado com base na dose atual e na abordagem de ajuste posológico gradual por níveis de dose, conforme descrito para adultos nas reações adversas discutidas abaixo (Tabela 3), exceto quando indicado de outra forma.

Tabela 3 Recomendações de ajuste posológico em caso de reações adversas

Reação adversa medicamentosa Ajuste posológico (RAM) Aumento da Grau 3 ou Grau 4 • Suspender a dose até a toxicidade regredir alanina para o valor inicial (ver secções 4.4 e 4.8). aminotransferase Retomar o tratamento com uma dose reduzida (ALT) ou em 2 níveis. aspartato • Se, após um período mínimo de 2 semanas, aminotransferase selpercatinib for tolerado sem um aumento (AST) recorrente da ALT ou AST, aumentar a dose em 1 nível. • Se selpercatinib for tolerado sem recorrência durante um período mínimo de 4 semanas, aumentar para a dose utilizada antes da ocorrência de aumento de Grau 3 ou 4 da AST ou ALT. • Descontinuar permanentemente selpercatinib, se os aumentos de Grau 3 ou 4 da ALT ou AST forem recorrentes apesar dos ajustes posológicos. Hipersensibilidade Todos os Graus • Suspender a dose até a toxicidade regredir e iniciar o tratamento com corticosteroides numa dose de 1 mg/kg (ver secções 4.4 e 4.8). Retomar selpercatinib com uma dose de 40 mg duas vezes por dia, mantendo o tratamento com corticosteroides. Descontinuar selpercatinib em caso de hipersensibilidade recorrente. • Se após um período mínimo de 7 dias, selpercatinib for tolerado sem hipersensibilidade recorrente, aumentar gradualmente a dose de selpercatinib em 1 nível por semana, até atingir a dose utilizada antes do início da reação de hipersensibilidade. Diminuir gradualmente a dose de corticosteroides depois de selpercatinib ter sido tolerado durante, pelo menos, 7 dias com a dose final. Prolongamento do Grau 3 • Suspender a dose caso ocorram intervalos intervalo QT QTcF > 500 ms até que os intervalos QTcF voltem a < 470 ms (ou ≤ 440 ms para doentes com menos de 12 anos de idade) ou ao valor inicial (ver secção 4.4). • Retomar o tratamento com selpercatinib com a dose mais baixa seguinte. Grau 4 • Descontinuar permanentemente selpercatinib, se o prolongamento do intervalo QT se mantiver descontrolado após duas reduções da dose ou se o doente apresentar sinais ou sintomas de arritmia grave.

Hipertensão Grau 3 • A pressão arterial do doente deverá estar controlada antes de iniciar o tratamento. • Selpercatinib deve ser suspenso temporariamente em caso de hipertensão medicamente significativa até que esta volte a estar controlada com terapêutica anti- hipertensora. O tratamento deve ser retomado com a dose mais baixa seguinte, se for clinicamente indicado (ver secções 4.4 e 4.8). Grau 4 • Selpercatinib deve ser permanentemente descontinuado se não for possível controlar a hipertensão medicamente significativa. Acontecimentos Grau 3 • Selpercatinib deve ser suspenso até hemorrágicos recuperação para o valor inicial. Retomar com uma dose reduzida. • Se os acontecimentos de Grau 3 ocorrerem novamente após a modificação da dose, descontinuar permanentemente selpercatinib. Grau 4 • Descontinuar permanentemente selpercatinib. Doença pulmonar Grau 2 • Suspender selpercatinib até à resolução. intersticial (DPI) • Retomar com uma dose reduzida. /Pneumonite • Descontinuar selpercatinib em caso de DPI /pneumonite recorrentes. Grau 3 ou Grau 4 • Descontinuar selpercatinib. Outras reações Grau 3 ou Grau 4 • Selpercatinib deve ser suspenso até adversas recuperação para o valor inicial. Retomar com uma dose reduzida. • Se os acontecimentos de Grau 4 ocorrerem novamente após a modificação da dose, descontinuar permanentemente selpercatinib.

Populações especiais

Idosos Não é necessário qualquer ajuste posológico com base na idade (ver secção 5.2). Em geral, não se observaram diferenças nos acontecimentos adversos emergentes do tratamento nem na eficácia de selpercatinib entre doentes com idade ≥ 65 anos e doentes mais novos. Os dados disponíveis em doentes com idade ≥ 75 anos são limitados.

Compromisso renal Não é necessário qualquer ajuste posológico em doentes com compromisso renal ligeiro, moderado ou grave. Não existem dados disponíveis em doentes com doença renal em fase terminal ou submetidos a diálise (ver secção 5.2).

Compromisso hepático É importante uma monitorização rigorosa em doentes com compromisso da função hepática. Não é necessário qualquer ajuste posológico em doentes com compromisso hepático ligeiro (Child Pugh classe A) ou moderado (Child Pugh classe B). Em adultos com compromisso hepático grave (Child Pugh classe C) é recomendada uma dose de selpercatinib de 80 mg duas vezes por dia (secção 5.2). A utilização de selpercatinib não foi estudada em doentes com menos de 18 anos de idade com compromisso hepático. O tratamento em doentes com menos de 18 anos de idade com compromisso hepático grave deve ser iniciado com precaução, e os ajustes posológicos devem ser orientados pelo parecer clínico e pela tolerabilidade individual do doente. Para doentes pediátricos com menos de 12 anos de idade com compromisso hepático grave, a dose inicial recomendada é apresentada na Tabela 4.

Tabela 4 Dose inicial recomendada para doentes pediátricos com menos de 12 anos com compromisso hepático grave

Área de superfície Dose inicial recomendada corporal 0,45 a 0,65 m2 40 mg uma vez por dia 0,66 a 1,08 m2 40 mg duas vezes por dia 1,09 a 1,52 m2 40 mg duas vezes por dia ≥ 1,53 m2 80 mg duas vezes por dia

População pediátrica Retsevmo não deve ser utilizado em crianças com menos de 2 anos, uma vez que não existem dados disponíveis. Retsevmo destina-se a ser utilizado a partir e acima dos 2 anos de idade para o tratamento de doentes com CMT com mutação do gene RET, cancro da tiroide com fusão do gene RET positiva e tumores sólidos com fusão do gene RET positiva (ver secção 4.4 e 5.1). A dose administrada aos doentes com 12 anos de idade ou mais deve ser calculada em função do peso corporal (ver secção 4.2). A dose administrada a doentes entre os 2 e menos 12 anos de idade deve ser calculada em função da área de superfície corporal (ver secção 4.2). Com base nos resultados de um estudo pré-clínico (ver secção 5.3), as placas de crescimento abertas em doentes adolescentes devem ser monitorizadas. A interrupção ou descontinuação da dose deve ser considerada com base na gravidade de qualquer anomalia nas placas de crescimento e numa avaliação individual de benefício-risco.

Modo de administração

Retsevmo destina-se a administração oral.

As cápsulas devem ser engolidas inteiras (os doentes não devem abrir, esmagar ou mastigar a cápsula antes de a engolirem) e podem ser tomadas com ou sem alimentos. Estão disponíveis comprimidos para doentes pediátricos que não conseguem engolir cápsulas (consulte o RCM para comprimidos). Os doentes devem tomar as doses aproximadamente à mesma hora, todos os dias. Retsevmo tem de ser tomado à refeição se for utilizado concomitantemente com um inibidor da bomba de protões (ver secção 4.5). Retsevmo deve ser administrado 2 horas antes ou 10 horas depois da administração de antagonistas do recetor H2 (ver secção 4.5).

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Eficácia em todos os tipos de tumor

O benefício de selpercatinib foi estabelecido em ensaios com um único braço que incluíram uma amostra relativamente pequena de doentes cujos tumores apresentavam fusões do gene RET. Foram demonstrados efeitos favoráveis de selpercatinib com base na taxa de resposta objetiva e na duração da resposta num número limitado de tipos de tumores. O efeito poderá ser quantitativamente diferente dependendo do tipo de tumor, bem como de alterações genómicas concomitantes (ver secção 5.1). Por estas razões, selpercatinib só deve ser utilizado se não existirem opções de tratamento para as quais tenha sido estabelecido benefício clínico ou se as opções de tratamento tiverem sido esgotadas (ou seja, se não existirem opções de tratamento satisfatórias).

Doença Pulmonar Intersticial (DPI)/Pneumonite

Foram notificados casos de DPI/pneumonite graves, potencialmente fatais ou fatais em doentes tratados com selpercatinib (ver secção 4.8). Os doentes devem ser monitorizados para deteção de

sintomas pulmonares indicativos de DPI/pneumonite. Selpercatinib deve ser suspenso, e deve ser imediatamente investigada a presença de DPI nos doentes que apresentarem sintomas respiratórios agudos ou agravamento dos mesmos, que poderão indicar DPI (por exemplo, dispneia, tosse e febre) e devem ser tratados conforme medicamente adequado. Com base na gravidade da DPI/pneumonite, a dose de selpercatinib deve ser interrompida, reduzida ou permanentemente descontinuada (ver secção 4.2).

Aumento da alanina aminotransferase (ALT) /aspartato aminotransferase (AST)

Foram notificados aumentos de Grau ≥ 3 da ALT e Grau ≥ 3 da AST em doentes tratados com selpercatinib (ver secção 4.8). A ALT e a AST devem ser monitorizadas antes do início do tratamento com selpercatinib, de 2 em 2 semanas durante os primeiros 3 meses de tratamento, mensalmente durante os 3 meses seguintes de tratamento, e noutras situações conforme clinicamente indicado. Com base no nível do aumento da ALT ou da AST, poderá ser necessária uma alteração da dose de selpercatinib (ver secção 4.2).

Hipertensão

Foi notificada hipertensão em doentes tratados com selpercatinib (ver secção 4.8). A pressão arterial dos doentes deve ser controlada antes de iniciar o tratamento com selpercatinib, monitorizada durante o tratamento com selpercatinib e tratada conforme necessário com terapêutica anti-hipertensora padrão. Com base no nível do aumento da pressão arterial, poderá ser necessária uma alteração da dose de selpercatinib (ver secção 4.2). Selpercatinib deve ser descontinuado permanentemente se não for possível controlar a hipertensão clinicamente significativa com terapêutica anti-hipertensora.

Prolongamento do intervalo QT

Foi notificado um prolongamento do intervalo QT em doentes tratados com selpercatinib (ver secção 5.1). Selpercatinib deve ser utilizado com precaução em doentes com algumas patologias, como a síndrome do QT longo congénita, síndrome do QT longo adquirida ou outras patologias que predisponham à ocorrência de arritmias. Os doentes devem ter um intervalo QTcF ≤470 ms (≤ 440 ms para doentes com menos de 12 anos de idade) e eletrólitos séricos dentro do intervalo normal antes de iniciar o tratamento com selpercatinib. Os eletrocardiogramas e os eletrólitos séricos devem ser monitorizados em todos os doentes após 1 semana de tratamento com selpercatinib, pelo menos uma vez por mês durante os primeiros 6 meses ou conforme clinicamente indicado, ajustando a frequência com base nos fatores de risco, incluindo diarreia, vómitos e/ou náuseas. A hipocalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia devem ser corrigidas antes de iniciar o tratamento com selpercatinib e durante o tratamento. A monitorização do intervalo QT com ECGs deve ser mais frequente em doentes que requerem um tratamento concomitante com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT. Poderá ser necessária uma interrupção ou alteração da dose de selpercatinib (ver secção 4.2).

Hipotiroidismo

A ocorrência de hipotiroidismo foi notificada em doentes tratados com selpercatinib (ver secção 4.8). A avaliação laboratorial basal da função tiroideia é recomendada em todos os doentes. Os doentes com hipotiroidismo pré-existente devem ser tratados de acordo com a prática clínica padrão antes do início do tratamento com selpercatinib. Todos os doentes devem ser atentamente observados para deteção de sinais e sintomas da disfunção tiroideia durante o tratamento com selpercatinib. A função tiroideia deve ser monitorizada, periodicamente, durante todo o tratamento com selpercatinib. Os doentes que desenvolverem disfunção tiroideia devem ser tratados de acordo com a prática clínica padrão, contudo alguns doentes podem apresentar resposta insuficiente à substituição com levotiroxina (T4) uma vez que selpercatinib poderá inibir a conversão de levotiroxina em triiodotironina (T3) e poderá ser necessária suplementação com liotironina (ver secção 4.5).

Indutores fortes do CYP3A4

A utilização concomitante de indutores fortes do CYP3A4 deve ser evitada devido ao risco de diminuição da eficácia de selpercatinib (ver secção 4.5).

Mulheres com potencial para engravidar/Contraceção em mulheres e homens

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos altamente eficazes durante o tratamento e, pelo menos, durante uma semana após a última dose de selpercatinib. Os homens com parceiras com potencial para engravidar devem utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento e, pelo menos, durante uma semana após a última dose de selpercatinib (ver secção 4.6).

Fertilidade

Com base nos resultados de segurança não-clínica, o tratamento com Retsevmo poderá comprometer a fertilidade masculina e feminina (ver secções 4.6 e 5.3). Tanto os homens como as mulheres devem procurar aconselhamento sobre a preservação da fertilidade antes do tratamento.

Hipersensibilidade

Foi notificada hipersensibilidade em doentes tratados com selpercatinib sendo que a maioria dos acontecimentos foram observados em doentes com CPNPC tratados previamente com imunoterapia anti-PD-1/PD-L1 (ver secção 4.8). Os sinais e sintomas de hipersensibilidade incluíram febre, erupção cutânea e artralgias ou mialgias concomitantemente com um decréscimo das plaquetas ou uma elevação das aminotransferases. Em caso de hipersensibilidade, o tratamento com selpercatinib deve ser suspenso e deve ser iniciado o tratamento com corticosteroides. Com base no grau das reações de hipersensibilidade, poderá ser necessário alterar a dose de selpercatinib (ver secção 4.2). O tratamento com corticosteroides deve ser mantido até o doente atingir a dose-alvo e depois diminuído gradualmente. Em caso de hipersensibilidade recorrente, selpercatinib deverá ser descontinuado permanentemente.

Hemorragias

Foram notificados acontecimentos hemorrágicos graves, incluindo acontecimentos fatais, em doentes tratados com selpercatinib (ver secção 4.8). Descontinuar permanentemente selpercatinib em doentes com hemorragias graves recorrentes ou potencialmente fatais (ver secção 4.2).

Síndrome de lise tumoral (SLT)

Foram observados casos de SLT em doentes tratados com selpercatinib. Os fatores de risco para a SLT incluem carga tumoral elevada, insuficiência renal crónica pré-existente, oligúria, desidratação, hipotensão e urina ácida. Estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados e tratados conforme indicado clinicamente, e deve ser considerada uma profilaxia apropriada, incluindo hidratação.

Epifisiólise da cabeça femoral em doentes pediátricos

Foi notificada epifisiólise da cabeça femoral em doentes pediátricos (< 18 anos de idade) tratados com selpercatinib (ver secção 4.8). Os doentes devem ser monitorizados quanto a sintomas indicativos de epifisiólise da cabeça femoral e tratados conforme apropriado do ponto de vista médico e cirúrgico.

Reações adversas cutâneas graves (severe cutaneous adverse reactions - SCARs)

A síndrome de Stevens-Johnson (SJS), que pode ser potencialmente fatal ou fatal, foi notificada em associação com o tratamento com selpercatinib (ver secção 4.8). Os doentes devem ser informados sobre os sinais de reações adversas cutâneas graves e devem procurar aconselhamento médico

imediatamente ao observar quaisquer sinais ou sintomas indicativos. Se surgirem sinais e sintomas sugestivos destas reações, selpercatinib deve ser descontinuado imediatamente e considerado um tratamento alternativo (conforme apropriado). Se o doente tiver desenvolvido uma reação adversa cutânea grave tal como SJS com o uso de selpercatinib, o tratamento com selpercatinib não pode ser reiniciado neste doente em momento algum.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeitos de outros medicamentos na farmacocinética de selpercatinib

Selpercatinib é metabolizado através do CYP3A4. Consequentemente, os medicamentos suscetíveis de influenciarem a atividade da enzima CYP3A4 poderão alterar a farmacocinética de selpercatinib.

Selpercatinib é um substrato da glicoproteína-P (P-gp) e da Proteína De Resistência do Cancro da Mama (Breast Cancer Resistance Protein - BCRP) in vitro. No entanto, estes transportadores não parecem limitar a absorção oral de selpercatinib, uma vez que a sua biodisponibilidade oral é de 73% e a sua exposição teve um aumento mínimo com a coadministração do inibidor da P-gp rifampicina (aumento de aproximadamente 6,5% e 19% na AUC0-24 e Cmax de selpercatinib, respetivamente).

Agentes que poderão aumentar as concentrações séricas de selpercatinib A coadministração de uma única dose de 160 mg de selpercatinib com itraconazol, um inibidor forte do CYP3A, aumentou a Cmax e a AUC de selpercatinib em 30% e 130%, respetivamente, em comparação com a administração de apenas selpercatinib. Se for necessário administrar inibidores fortes do CYP3A e/ou P-gp, incluindo, entre outros, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, posaconazol e nefazodona, a dose de selpercatinib deve ser reduzida (ver secção 4.2).

Agentes que poderão diminuir as concentrações séricas de selpercatinib A coadministração de rifampicina, um indutor forte do CYP3A4, resultou num decréscimo de aproximadamente 87% e 70% da AUC e Cmax de selpercatinib, respetivamente, em comparação com a administração de apenas selpercatinib, pelo que deve ser evitada a utilização concomitante de indutores fortes do CYP3A4, incluindo, entre outros, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina e hipericão (Hypericum perforatum).

Efeitos de selpercatinib na farmacocinética de outros medicamentos (aumento da concentração plasmática)

Substratos sensíveis ao CYP2C8 Selpercatinib aumentou a Cmax e a AUC de repaglinida (um substrato do CYP2C8) em aproximadamente 91% e 188%, respetivamente. Deve, por isso, evitar-se a coadministração com substratos sensíveis ao CYP2C8 (como, por exemplo, amodiaquina, cerivastatina, enzalutamida, paclitaxel, repaglinida, torasemida, sorafenib, rosiglitazona, buprenorfina, selexipag, dasabuvir e montelucaste).

Substratos sensíveis ao CYP3A4 Selpercatinib aumentou a Cmax e a AUC de midazolam (um substrato do CYP3A4) em aproximadamente 39% e 54%, respetivamente. Deve, por isso, evitar-se a utilização concomitante de substratos sensíveis ao CYP3A4, (como, por exemplo, alfentanil, avanafil, buspirona, conivaptan, darifenacina, darunavir, ebastina, lomitapida, lovastatina, midazolam, naloxegol, nisoldipina, saquinavir, sinvastatina, tipranavir, triazolam, vardenafil).

Coadministração com medicamentos que afetam o pH gástrico

Selpercatinib tem uma solubilidade dependente do pH, sendo menor quando o pH é mais elevado. Não se observaram diferenças clinicamente significativas na farmacocinética de selpercatinib quando

coadministrado com múltiplas doses diárias de ranitidina (antagonista do recetor H2) administrado 2 horas após a dose de selpercatinib.

Coadministração com medicamentos inibidores da bomba de protões

A coadministração de múltiplas doses diárias de omeprazol (um inibidor da bomba de protões) diminuiu a AUC0-INF e Cmax de selpercatinib, quando selpercatinib foi administrado em jejum. A coadministração de múltiplas doses diárias de omeprazol não alterou significativamente a AUC0-INF e Cmax de selpercatinib quando Retsevmo foi administrado com alimentos.

Coadministração com medicamentos que são substratos de transportadores

Selpercatinib inibe o transportador renal da proteína 1 de extrusão de múltiplos fármacos e toxinas (multidrug and toxin extrusion protein - MATE1). Poderão ocorrer interações in vivo de selpercatinib com substratos clinicamente relevantes do MATE1, como, por exemplo, a creatinina (ver secção 5.2).

Selpercatinib é um inibidor in vitro da P-gp e da BCRP. In vivo, selpercatinib aumentou a Cmax e a AUC do dabigatrano, um substrato da P-gp, em 43% e 38%, respetivamente. Por isso, deve ter-se precaução quando está a ser utilizado um substrato sensível da P-gp (como, por exemplo: fexofenadina, dabigatrano etexilato, colchicina, saxagliptina), e particularmente com aqueles que têm uma janela terapêutica estreita (por exemplo digoxina) (ver secção 5.2). In vivo, selpercatinib aumentou a Cmax e AUC da rosuvastatina, um substrato de BCRP, em 71% e 80%, respetivamente. Deve ter-se precaução quando está a ser utilizado um substrato de BCRP (por exemplo, rosuvastatina, prazosina) (ver secção 5.2).

Medicamentos que poderão ser menos eficazes quando administrados com selpercatinib

Selpercatinib pode inibir a D2 deiodinase e assim diminuir a conversão de levotiroxina (T4) em triiodotironina (T3). Os doentes podem consequentemente apresentar uma resposta insuficiente à substituição com levotiroxina (T4) e poderá ser necessária a suplementação com liotironina (ver secção 4.4).

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/Contraceção em mulheres e homens

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos altamente eficazes durante o tratamento e, pelo menos, durante uma semana após a última dose de selpercatinib. Os homens com parceiras com potencial para engravidar devem utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento e, pelo menos, durante uma semana após a última dose de selpercatinib.

Gravidez

Não há dados disponíveis sobre a utilização de selpercatinib em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Retsevmo não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não estejam a utilizar métodos contracetivos. Só deve ser utilizado durante a gravidez se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto.

Amamentação

Desconhece-se se selpercatinib é excretado no leite materno. Não se pode excluir um risco para os recém-nascidos/lactentes. A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com Retsevmo e, pelo menos, durante uma semana após a última dose.

Fertilidade

Não há dados disponíveis sobre o efeito de selpercatinib na fertilidade de seres humanos. Com base nos resultados de estudos em animais, a fertilidade masculina e feminina poderá ficar comprometida durante o tratamento com Retsevmo (ver secção 5.3). Tanto os homens como as mulheres devem procurar aconselhamento sobre a preservação da fertilidade antes do tratamento.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Retsevmo poderá ter uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Deve recomendar-se precaução aos doentes que conduzam ou utilizem máquinas, caso sintam fadiga ou tonturas durante o tratamento com Retsevmo (ver secção 4.8).

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A frequência integrada de reações adversas medicamentosas (RAM) notificadas em doentes tratados com selpercatinib num estudo de fase 1/2, sem ocultação, multicêntrico de escalonamento de dose (LIBRETTO-001) e em dois estudos comparativos de fase 3, sem ocultação, multicêntricos e aleatorizados (LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531) está resumida. As RAM graves notificadas com maior frequência (≥ 1,0%) são pneumonia (5,3%), hemorragia (2,4%), dor abdominal (2,1%), diminuição do sódio no sangue (2,0%), diarreia (1,5%), hipersensibilidade (1,4%), vómitos (1,3%), elevação da creatinina no sangue (1,3%), pirexia (1,3%), infeções do trato urinário (1,3%), elevação da ALT (1,0%) e elevação da AST (1,0%). Houve uma descontinuação permanente de Retsevmo devido a acontecimentos adversos emergentes do tratamento, independentemente da atribuição, em 8,8% dos doentes. As reações adversas mais frequentes que originaram a descontinuação permanente (3 ou mais doentes) foram elevação da ALT (0,7%), fadiga (0,5%), elevação da AST (0,4%), aumento da bilirrubina no sangue (0,3%), pneumonia (0,3%), trombocitopenia (0,3%), hemorragia (0,4%), e hipersensibilidade (0,3%).

Tabela com lista de reações adversas medicamentosas

A frequência e gravidade integradas das RAMs notificadas nos doentes tratados com selpercatinib no estudo LIBRETTO-001, no estudo LIBRETTO-431, e no estudo LIBRETTO-531 são apresentadas na Tabela 5.

As RAMs estão classificadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos do MedDRA e frequência. Os grupos de frequência foram definidos de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000); muito raras (< 1/10 000) e desconhecidas (não podem ser calculadas a partir dos dados disponíveis).

A mediana do tempo de tratamento com selpercatinib foi de 30,09 meses (estudo LIBRETTO-001), de 16,7 meses (estudo LIBRETTO-431), e de 14,9 meses (estudo LIBRETTO-531).

Tabela 5. Reações adversas medicamentosas em doentes tratados com selpercatinib (N=1188)

Classe de sistema Termo comum Frequência de todos de órgãos do Frequência de Grau ≥ 3 MedDRA Graus MedDRA Infeções do trato Muito frequentes Frequentes Infeções e urinárioa infestações Pneumoniab Muito frequentes Frequentes Doenças do sistema Hipersensibilidade d Frequentes Frequentes imunitárioc Doenças endócrinas Hipotiroidismo Muito frequentes - Doenças do Redução do apetite Muito frequentes Pouco frequentes metabolismo e da nutrição Doenças do sistema Cefaleiase Muito frequentes Frequentes nervoso Tonturasf Muito frequentes Pouco frequentes Cardiopatias Eletrocardiograma com Muito frequentes Frequentes prolongamento do intervalo QTg Vasculopatias Hipertensãoh Muito frequentes Muito frequentes Hemorragiai Muito frequentes Frequentes Doenças Doença pulmonar Frequentes Pouco frequentes respiratórias, intersticial/pneumonitej torácicas e do Quilotórax Frequentes Pouco frequentes mediastino Doenças Diarreiak Muito frequentes Frequentes gastrointestinais Boca secal Muito frequentes Pouco frequentes Dor abdominalm Muito frequentes Frequentes Obstipação Muito frequentes Pouco frequentes Náuseas Muito frequentes Frequentes Vómitosn Muito frequentes Frequentes Estomatiteo Muito frequentes Pouco frequentes Ascite quilosap Frequentes Pouco frequentes Afeções dos tecidos Erupção cutâneaq Muito frequentes Frequentes cutâneos e subcutâneos Síndrome Stevens- Desconhecida Desconhecida Johnsonr Afeções Epifisiólise da cabeça Frequentes Frequentes musculosqueléticas e femorals dos tecidos conjuntivos Doenças dos órgãos Disfunção erétilt Muito frequentes Pouco frequentes genitais e da mama Perturbações gerais Edemau Muito frequentes Frequentes e alterações no local Fadigav Muito frequentes Frequentes de administração Pirexia Muito frequentes Pouco frequentes Exames Elevação da AST Muito frequentes Muito frequentes complementares de Elevação da ALT Muito frequentes Muito frequentes diagnósticow Diminuição do cálcio Muito frequentes Frequentes Diminuição da Muito frequentes Muito frequentes contagem de linfócitos Diminuição da Muito frequentes Frequentes contagem de glóbulos brancos

Diminuição da Muito frequentes Frequentes albumina Aumento da creatinina Muito frequentes Frequentes Diminuição do sódio Muito frequentes Muito frequentes Aumento da fosfatase Muito frequentes Frequentes alcalina Diminuição das Muito frequentes Frequentes plaquetas Aumento da bilirrubina Muito frequentes Frequentes total Diminuição da Muito frequentes Frequentes contagem de neutrófilos Diminuição da Muito frequentes Frequentes hemoglobina Diminuição do Muito frequentes Frequentes magnésio Diminuição do potássio Muito frequentes Frequentes

a Infeções do trato urinário incluem infeção do trato urinário, cistite, urosépsis, infeção do trato urinário por escherichia, pielonefrite por escherichia, infeção renal, presença de nitrito na urina, pielonefrite, uretrite, infeção bacteriana do trato urinário e infeção urogenital fúngica. b Pneumonia inclui pneumonia, infeção pulmonar, pneumonia aspirativa, empiema, consolidação pulmonar, infeção pleural, pneumonia bacteriana, pneumonia estafilocócica, pneumonia atípica, abscesso pulmonar, pneumonia por pneumocystis jirovecii, pneumonia pneumocócica, pneumonia sincicial respiratória viral, derrame pleural infecioso e pneumonia viral. c As reações de hipersensibilidade caracterizaram-se por uma erupção cutânea maculopapular frequentemente precedida de febre associada a artralgias/mialgias durante o primeiro ciclo de tratamento do doente (geralmente entre os dias 7 e 21). d Hipersensibilidade inclui hipersensibilidade farmacológica e hipersensibilidade. e Cefaleias incluem cefaleias, cefaleias sinusais e cefaleias de tensão. f Tonturas incluem tonturas, vertigens, pré-síncope e tontura postural. g Eletrocardiograma com prolongamento do intervalo QT inclui eletrocardiograma com prolongamento do intervalo QT e eletrocardiograma com intervalo QT anormal. h Hipertensão inclui hipertensão e tensão arterial elevada. i Hemorragia inclui epistaxe, hemoptise, contusão, hematúria, hemorragia retal, hemorragia vaginal, hemorragia cerebral, hematoma traumático, presença de urina com sangue, hemorragia conjuntival, equimose, sangramento gengival, hematoquezia, petéquias, bolha de sangue, hematoma espontâneo, hematoma da parede abdominal, hemorragia anal, angina bolhosa hemorrágica, coagulação intravascular disseminada, hemorragia ocular, hemorragia gástrica, hemorragia gastrointestinal, hemorragia intracraniana, hemorragia subcutânea, hemorragia hemorroidária, hematoma hepático, hemorragia intra-abdominal, hemorragia bucal, hemorragia esofágica, hematoma pélvico, hematoma periorbital, hemorragia periorbital, hemorragia faríngea, contusão pulmonar, púrpura, hematoma retroperitoneal, hemorragia cutânea, hemorragia subaracnoídea, divertículo hemorrágico intestinal, hematoma ocular, hematémese, hemorragia, acidente vascular cerebral hemorrágico, hemorragia hepática, hemorragia laríngea, hemorragia gastrointestinal inferior, melena, menorragia, sangue oculto positivo, hemorragia pós-procedimento, hemorragia pós-menopausa, hemorragia retiniana, hemorragia escleral, hemorragia subdural, hemotórax traumático, hemorragia tumoral, hemorragia gastrointestinal superior, hemorragia uterina, hematoma no local de punção vascular, hemartrose e hematoma. j Doença pulmonar intersticial/pneumonite inclui doença pulmonar intersticial, pneumonite, pneumonite por radiação, doença pulmonar restritiva, síndrome do desconforto respiratório agudo, alveolite, bronquiolite, histiocitose de células de Langerhans, lesão por radiação pulmonar, doença pulmonar cística, infiltração pulmonar e opacidade pulmonar. k Diarreia inclui diarreia, incontinência anal, urgência para defecar, evacuações frequentes e hipermotilidade gastrointestinal. l Boca seca inclui boca seca e secura da mucosa. m Dor abdominal inclui dor abdominal, dor abdominal superior, desconforto abdominal, dor abdominal inferior e dor gastrointestinal.

n Vómito inclui vómito, ânsia de vómito e regurgitação. o Estomatite inclui estomatite, ulceração na boca, inflamação da mucosa e formação de bolhas na mucosa oral. p Ascite quilosa inclui ascite quilosa (LLTs MedDRA). q Erupção cutânea inclui erupção cutânea, erupção cutânea maculopapular, dermatite, esfoliação da pele, erupção cutânea macular, erupção cutânea eritematosa, urticária, dermatite alérgica, erupção cutânea esfoliativa, erupção cutânea papular, erupção cutânea morbiliforme, erupção cutânea pruriginosa, erupção cutânea vesicular, erupção cutânea em borboleta, erupção cutânea folicular, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea pustular e reação cutânea. r A partir de dados pós-comercialização. s A epifisiólise da cabeça femoral foi frequentemente observada (6,4%) em doentes pediátricos (< 18 anos de idade) tratados com selpercatinib (n=47). t A disfunção erétil tem sido muito frequentemente observada (12,4%) em doentes do sexo masculino tratados com selpercatinib nos ensaios clínicos (n=986) u Edema inclui edema periférico, edema facial, edema periorbital, inchaço facial, edema localizado, inchaço periférico, edema generalizado, edema palpebral, inchaço ocular, linfoedema, edema genital, inchaço escrotal, angioedema, edema ocular, edema, edema escrotal, edema cutâneo, inchaço, edema orbital, inchaço testicular, inchaço vulvovaginal, inchaço orbital, edema peniano, inchaço periorbital e inchaço da pálpebra. v Fadiga inclui fadiga, astenia e mal-estar. w Com base em avaliações laboratoriais. A percentagem é calculada com base no número de doentes com uma avaliação no início do estudo e, pelo menos, uma avaliação posterior como denominador.

Descrição de reações adversas selecionadas em doentes tratados com selpercatinib

Elevações das aminotransferases (AST / ALT aumentadas) Com base na avaliação laboratorial, foram notificadas elevações da ALT e AST em 59,4% e 61% dos doentes, respetivamente. Foram notificadas elevações da ALT ou AST de Grau 3 ou 4 em 14,1% e 9,5% dos doentes, respetivamente. A mediana do tempo até à primeira ocorrência foi: elevação da AST 4,7 semanas (intervalo: 0,7; 227,9), elevação da ALT 4,4 semanas (intervalo: 0,9; 186,1) no LIBRETTO-001, elevação da AST às 5,1 semanas (intervalo: 0,7; 88,1), elevação da ALT às 5,1 semanas (intervalo: 0,7; 110,9) no LIBRETTO-431, e elevação da AST às 6,1 semanas (intervalo: 0,1; 85,1), elevação da ALT às 6,1 semanas (intervalo: 0,1; 85,1) no LIBRETTO-531. Recomenda-se o ajuste da dose em doentes que tenham uma elevação da ALT ou AST de Grau 3 ou 4 (ver secção 4.2).

Prolongamento do intervalo QT Nos 837 doentes no estudo LIBRETTO-001 com ECGs, a revisão dos dados mostrou que 8,1% dos doentes tinha um valor máximo do QTcF pós-baseline > 500 ms, e 21,6% dos doentes registaram um aumento máximo do intervalo QTcF > 60 ms pós-baseline. Nos 156 doentes no LIBRETTO-431 que tiveram ECGs, 5,1% dos doentes tiveram valor QTcF máximo pós-baseline > 500 ms, e 16,7% dos doentes tiveram um aumento máximo >60 ms desde o valor basal nos intervalos QTcF. Nos 191 doentes no LIBRETTO-531 que tinham ECGs, 3,7% dos doentes tinham um valor máximo do QTcF pós-baseline de > 500 ms, e 17,8% dos doentes tinham um aumento máximo do intervalo QTcF de > 60 ms em relação à baseline.

Nos estudos LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531, não existiram notificações de torsades de pointes, acontecimentos de Grau ≥ 3 ou arritmias emergentes de tratamento clinicamente significativas, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou flutter ventricular. Acontecimentos fatais de morte súbita e paragem cardíaca foram notificados em doentes com historial cardíaco significativo. Em todos os estudos, dois doentes (0,2%) descontinuaram o tratamento com selpercatinib devido ao prolongamento do intervalo QT. Retsevmo poderá necessitar de uma interrupção ou alteração da dose (ver secções 4.2 e 4.4).

Hipertensão Nos 837 doentes com medições da pressão arterial no estudo LIBRETTO-001, a mediana do aumento máximo da pressão sistólica em relação ao valor inicial foi de 32 mm Hg (intervalo: –15, +100). Os

resultados da pressão arterial diastólica foram semelhantes, mas os aumentos foram de menor magnitude. No LIBRETTO-001, só 10,3% dos doentes mantiveram o grau que tinham em relação ao valor inicial durante o tratamento; 40,7% tiveram um aumento de 1 grau; 38,5% de 2 graus e 9,8% de 3 graus. Foi notificado um acontecimento adverso emergente do tratamento de hipertensão em 44,8% dos doentes com antecedentes de hipertensão (28,2% com grau 3, 4) e 41,7% dos doentes sem antecedentes de hipertensão (14,1% com grau 3, 4). Nos 154 doentes tratados com selpercatinib que tiveram medições de pressão arterial no LIBRETTO- 431, 23,4% dos doentes tratados com selpercatinib mantiveram o seu grau basal durante o tratamento, 49,4% tiveram uma mudança crescente de 1 grau, 22,7% tiveram uma mudança crescente de 2 graus, e 3,3% tiveram mudança crescente de 3 graus. Nos 192 doentes tratados com selpercatinib que tiveram medições de pressão arterial no LIBRETTO-531, 20,8% dos doentes tratados com selpercatinib mantiveram a sua baseline durante o tratamento, 43,8% tiveram uma mudança crescente de 1 grau, 27,6% tiveram uma mudança crescente de 2 graus, e 6,8% tiveram uma mudança crescente de 3 graus. No geral, um total de 19,8% dos doentes no LIBRETTO-001, 20,3% dos doentes no LIBRETTO-431, e 19,2% dos doentes no LIBRETTO-531 apresentaram hipertensão de Grau 3 emergente do tratamento (definida como uma pressão arterial sistólica máxima superior a 160 mmHg). Foi notificada hipertensão de Grau 4 emergente do tratamento em 0,1% dos doentes no LIBRETTO-001, e nenhuma notificação no LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531. Dois doentes (0,2%) descontinuaram permanentemente o tratamento devido a hipertensão no LIBRETTO-001, e nenhum doente no LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531. Recomenda-se uma alteração da dose em doentes que desenvolvam hipertensão (ver secção 4.2). Selpercatinib deve ser permanentemente descontinuado se não for possível controlar a hipertensão medicamente significativa com terapêutica anti-hipertensora (ver secção 4.4).

Hipersensibilidade Os sinais e sintomas de hipersensibilidade incluíram febre, erupção cutânea e artralgias ou mialgias com um decréscimo simultâneo das plaquetas ou aumento das aminotransferases. No estudo LIBRETTO 001, 24,0% (201/837) dos doentes tratados com selpercatinib receberam anteriormente imunoterapia anti-PD-1/PD-L1. Ocorreu hipersensibilidade em 5,7% (48/837) dos doentes tratados com selpercatinib, incluindo hipersensibilidade de Grau 3 em 1,9% (16/837) dos doentes. Dos 48 doentes com hipersensibilidade no LIBRETTO-001, 54,2% (26/48) tinham CPNPC e receberam anteriormente imunoterapia anti-PD-1/PD-L1. Hipersensibilidade de Grau 3 ocorreu em 3,5% (7/201) dos doentes tratados previamente com imunoterapia anti-PD-1/PD-L1 no LIBRETTO-001. No LIBRETTO-001, a mediana desde o início do tratamento foi de 1,9 semanas (intervalo: 0,7 a 203,9 semanas): 1,7 semanas em doentes com imunoterapia anti-PD-1/PD-L1 prévia e 4,4 semanas em doentes que não tinham sido tratados com imunoterapia anti-PD-1/PD-L1. O estudo LIBRETTO-431 incluiu doentes com CPNPC avançado ou metastático. Ocorreu hipersensibilidade num total de 1,9% (3/158) dos doentes tratados com selpercatinib, incluindo hipersensibilidade de Grau 3 em 0,6% (1/158) dos doentes. Numa análise integrada de doentes com CPNPC a receber selpercatinib que foram previamente tratados com terapêutica anti-PD-1/PD-L1 com base nos estudos LIBRETTO-001 e LIBRETTO-431 (N=205), ocorreu hipersensibilidade em 16,6% dos doentes, incluindo hipersensibilidade de ≥ Grau 3 em 5,9% dos doentes. O estudo LIBRETTO-531 incluiu doentes com CMT avançado ou metastático. Ocorreu hipersensibilidade em 1 doente (0,5% [1/193]) a receber selpercatinib. Este doente apresentou hipersensibilidade de Grau 3. Retsevmo poderá obrigar a uma interrupção ou alteração da dose (ver secção 4.2).

Hemorragias Ocorreram acontecimentos hemorrágicos de Grau ≥ 3 em 2,5% dos doentes tratados com selpercatinib nos estudos LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531. No LIBRETTO-001 isto incluiu, 4 (0,5%) doentes com acontecimentos hemorrágicos fatais, dois casos de hemorragia cerebral, um caso de hemorragia no local da traqueostomia e um caso de hemoptise. Não foram notificados acontecimentos hemorrágicos fatais em doentes tratados com selpercatinib no LIBRETTO-431 ou no LIBRETTO-531. A mediana até ao início dos acontecimentos foi de 34,1 semanas (intervalo: 0,1 a

234,6 semanas) no LIBRETTO-001, 16,8 semanas (intervalo: 1,1 a 94,1 semanas) no LIBRETTO-431 e 10,7 semanas (intervalo: 1,0 a 124,1 semanas) no LIBRETTO-531. Selpercatinib deve ser permanentemente descontinuado em doentes com hemorragias graves recorrentes ou potencialmente fatais (ver secção 4.2).

Informação adicional sobre populações especiais

População pediátrica Houve 3 doentes com idade < 18 anos (intervalo: 15-17 anos) no estudo LIBRETTO-001 com CMT com mutação do gene RET. Houve 11 doentes com idade < 18 anos (intervalo: 2-17 anos) com CMT com mutação do gene RET, 13 doentes com idade < 18 anos (intervalo: 6-17 anos) com cancro da tiroide com fusão do gene RET positiva, e 6 doentes com idade < 18 anos (intervalo: 5-15 anos) com tumores sólidos com alteração do gene RET, dos quais 3 eram doentes com tumores sólidos positivos para fusão RET no LIBRETTO-121. Houve 1 doente com 12 anos de idade com CMT com mutação do gene RET no LIBRETTO-531. Foram notificados casos de epifisiólise da cabeça femoral em doentes com idade < 18 anos tratados com selpercatinib (ver secção 4.4). Não foram identificados outros dados de segurança únicos em crianças com menos de 18 anos.

Tabela com lista de reações adversas medicamentosas no LIBRETTO-121

A frequência e gravidade das RAMs notificadas em doentes com idade ≤ 21 anos tratados com selpercatinib no Estudo LIBRETTO-121 são apresentadas na Tabela 6.

As RAMs estão classificadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos do MedDRA e frequência. Os grupos de frequência foram definidos de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000); muito raras (< 1/10 000) e desconhecidas (não podem ser calculadas a partir dos dados disponíveis).

O tempo mediano em tratamento com selpercatinib foi de 30,26 meses.

Tabela 6 Reações adversas ao medicamento em doentes a receber selpercatinib no Estudo LIBRETTO-121 (n=36)

Classe de sistema Termo comum Frequência de todos de órgãos do Frequência de Grau ≥ 3 MedDRA Graus# MedDRA Infeções do trato Muito frequentes Frequentes Infeções e infestações urinárioa Pneumoniab Frequentes Frequentes Doenças do sistema Hipersensibilidaded Muito frequentes Frequentes imunitárioc Doenças endócrinas Hipotiroidismoe Muito frequentes - Doenças do Redução do apetite Frequentes - metabolismo e da nutrição Doenças do sistema Cefaleias Muito frequentes - nervoso Tonturas Muito frequentes - Cardiopatias Eletrocardiograma com Muito frequentes Frequentes prolongamento do intervalo QTf Vasculopatias Hemorragiag Muito frequentes - Hipertensão Frequentes Frequentes

Doenças Diarreiah Muito frequentes Frequentes gastrointestinais Náuseas Muito frequentes Frequentes Dor abdominali Muito frequentes - Vómitos Muito frequentes Frequentes Obstipação Muito frequentes Frequentes Estomatite Muito frequentes - Boca seca Frequentes - Ascite quilosa Frequentes - Afeções dos tecidos Erupção cutâneaj Muito frequentes - cutâneos e subcutâneos Afeções Dor Muito frequentes - musculosqueléticas e musculosqueléticak dos tecidos Epifisiólise da cabeça Frequentes Frequentes conjuntivos femoral Doenças dos órgãos Disfunção erétill Muito frequentes Frequentes genitais e da mama Perturbações gerais e Pirexia Muito frequentes - alterações no local de Fadiga m Muito frequentes - administração Edeman Muito frequentes - Aumento de peso Muito frequentes Muito frequentes Exames Diminuição do cálcio Muito frequentes Muito frequentes complementares de Elevação da ALT Muito frequentes Frequentes diagnósticoo Diminuição da Muito frequentes - albumina Elevação da AST Muito frequentes Frequentes Aumento da fosfatase Muito frequentes - alcalina Diminuição da Muito frequentes Frequentes contagem de glóbulos brancos Diminuição da Muito frequentes Frequentes contagem de neutrófilos Diminuição da Muito frequentes Muito frequentes hemoglobina Aumento da bilirrubina Muito frequentes Frequentes total Diminuição do Muito frequentes Frequentes magnésio Diminuição das Muito frequentes Frequentes plaquetas Diminuição da Muito frequentes Muito frequentes contagem de linfócitos Diminuição do Muito frequentes Frequentes potássio Aumento da creatinina Muito frequentes Frequentes Diminuição do sódio Muito frequentes - # Entre os 36 doentes no LIBRETTO-121, 31 doentes tinham menos de 18 anos de idade e 5 doentes tinham entre 18 e 21 anos de idade. a Infeções do trato urinário incluem infeção do trato urinário e cistite. b Pneumonia inclui pneumonia e pneumonia respiratória sincicial viral. c As reações de hipersensibilidade foram caracterizadas por uma erupção maculopapular frequentemente precedida por febre com artralgias/mialgias associadas durante o primeiro ciclo de tratamento do doente (normalmente entre os Dias 7-21). d Hipersensibilidade inclui hipersensibilidade farmacológica e hipersensibilidade. e Hipotiroidismo inclui hipotiroidismo, aumento da hormona estimulante da tiroide no sangue e aumento da tiroglobulina.

f O QT prolongado no eletrocardiograma inclui QT prolongado no eletrocardiograma e o complexo QRS prolongado no eletrocardiograma. g Hemorragia inclui epistaxe, hematúria, tempo de tromboplastina parcial ativada prolongado, hemorragia anal, presença de sangue na urina, hemoptise, menorragia e hemorragia da boca. h Diarreia inclui diarreia e incontinência anal. i Dor abdominal inclui dor abdominal, dor abdominal superior e desconforto abdominal. j Erupção cutânea inclui erupção maculopapular, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa e urticária. k Dor musculoesquelética inclui artralgia, dor nas extremidades, dor nas costas, dor torácica não cardíaca, dor óssea, dor torácica musculoesquelética, dor musculoesquelética e dor no pescoço. l Disfunção erétil em doentes do sexo masculino tratados com selpercatinib. Denominador ajustado devido a evento específico de género para homens (n=19) m Fadiga inclui fadiga, astenia e mal-estar. n Edema inclui edema facial, edema periférico, edema periorbital, edema generalizado, edema localizado e inchaço. o Com base em avaliações laboratoriais. A percentagem é calculada com base no número de doentes com uma avaliação no início do estudo e, pelo menos, uma avaliação posterior como denominador.

Idosos Entre os doentes tratados com selpercatinib, 24,47% tinham ≥ 65-74 anos de idade, 8,6% tinham 75-84 anos de idade e 1,0% tinham ≥ 85 anos de idade no estudo LIBRETTO-001. No estudo LIBRETTO-431, 26,6% dos doentes tratados com selpercatinib tinham ≥ 65-74 anos de idade, 9,5% tinham 75-84 anos de idade e 1,3% tinham ≥ 85 anos de idade. No estudo LIBRETTO-531, 20,2% dos doentes tratados com selpercatinib tinham ≥ 65-74 anos de idade, 5,2% tinham 75-84 anos de idade e nenhum tinha ≥ 85 anos de idade. A frequência de acontecimentos adversos graves notificados foi mais elevada nos doentes com ≥ 65-74 anos (58,0%), 75-84 anos (62,5%) e ≥ 85 anos (100,0%), do que nos doentes com < 65 anos de idade (46,7%) no estudo LIBRETTO-001; e no LIBRETTO-431, ≥ 65-74 anos (38,1%), 75-84 anos (46,7), ≥ 85 anos (50,0%), do que em doentes < 65 anos (31,3%) de idade. No LIBRETTO-531, a frequência de acontecimentos adversos graves notificados foi mais elevada nos doentes com 75-84 anos (50%) de idade do que nos doentes de < 65 anos (20,8%) e 65-74 anos (17,9%) de idade. No estudo LIBRETTO-001, a frequência de acontecimentos adversos (AA) que levaram à descontinuação de selpercatinib foi mais elevada nos doentes com ≥ 65-74 anos (10,1%), 75-84 anos (19,4%) e ≥85 anos de idade (37,5%) do que nos doentes com < 65 anos de idade (7,6%). No estudo LIBRETTO-431, a frequência de acontecimentos adversos que levaram à descontinuação de selpercatinib foi superior em doentes ≥ 65-74 anos (14,3%), 75-84 anos (20,0%) do que em doentes com < 65 anos (7,1%) de idade. Nenhum doente com ≥ 85 anos de idade descontinuou selpercatinib devido a acontecimentos adversos. No LIBRETTO-531, a frequência de acontecimentos adversos que levaram à descontinuação de selpercatinib foi superior em doentes com 75-84 anos (10%) de idade, e ≥ 65-74 anos (7,7%) do que em doentes com < 65 anos (3,5%) de idade.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Os sintomas de sobredosagem não foram estabelecidos. Em caso de suspeita de sobredosagem, devem tomar-se as medidas de suporte apropriadas.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos e imunomoduladores, agentes antineoplásicos, inibidores da proteína quinase, código ATC: L01EX22

Mecanismo de ação

O selpercatinib é um inibidor do recetor da tirosina quinase (RET) rearranjado durante a transfecção. O selpercatinib inibiu a forma nativa de RET e múltiplas isoformas de gene RET mutadas, bem como VEGFR1 e VEGFR3 com valores do IC50 variando entre 0,92 nM e 67,8 nM. Em outros ensaios enzimáticos, selpercatinib também inibiu o FGFR 1, 2, e 3 em concentrações mais altas que ainda eram clinicamente alcançáveis. Num ensaio de afinidade na concentração de 1 µM de selpercatinib, foi observada uma atividade de ligação antagonista significativa (> 50%) para o transportador 5-HT (serotonina) (70,2% antagonista) e adrenorecetor α2C (antagonista de 51,7%). A concentração de 1 µM é aproximadamente 7 vezes maior do que a concentração máxima plasmática não ligada da dose eficaz de selpercatinib. Certas mutações pontuais no gene RET ou os rearranjos cromossómicos que implicam fusões de RET com vários genes acompanhantes podem resultar em proteínas quiméricas de fusão RET constitutivamente ativadas que podem atuar como condutores oncogénicos, promovendo a proliferação celular de linhas de células tumorais. Em modelos tumorais in vitro e in vivo, selpercatinib demonstrou atividade anti-tumoral em células portadoras de ativação constitutiva da proteína RET resultante de fusões e mutações génicas, incluindo RET CCDC6, RET KIF5B, RET V804M e RET M918T. Além disso, selpercatinib mostrou atividade anti-tumoral em ratos implantados intracranialmente com um tumor com fusão do gene RET positiva derivado de um doente.

Propriedades farmacodinâmicas

Eletrofisiologia cardíaca Num estudo exaustivo do intervalo QT com controlo positivo com 32 indivíduos saudáveis, não foi detetada nenhuma grande alteração (ou seja, > 20 ms) do intervalo QTcF com concentrações de selpercatinib semelhantes às observadas com o regime posológico terapêutico. Uma análise de resposta à exposição indicou que concentrações supraterapêuticas podem levar a um aumento do intervalo QTc > 20 ms. Em doentes tratados com selpercatinib, foram notificados casos de prolongamento do intervalo QT. Consequentemente, pode ser necessária uma interrupção ou alteração da dose em alguns doentes (ver secções 4.2 e 4.4).

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia de Retsevmo foi avaliada em doentes adultos com CPNPC avançado com fusão do gene RET positiva, cancro da tiroide com fusão do gene RET positiva, outros tumores sólidos positivos para fusão do gene RET e em doentes adultos e adolescentes com CMT positivo para a mutação do gene RET, que participaram num estudo clínico de fase 1/2, multicêntrico, sem ocultação, com um único braço: o estudo LIBRETTO-001. A eficácia de Retsevmo no CPNPC com fusão do gene RET positiva foi confirmada no estudo de fase 3 LIBRETTO-431 (ver secção CPNPC com fusão do gene RET positiva sem tratamento prévio). A eficácia de Retsevmo no CMT positivo para a mutação do gene RET foi confirmada no estudo de fase 3 LIBRETTO-531 (ver secção “Carcinoma medular da tiroide (CMT) com mutação do gene RET sem tratamento prévio com vandetanib e cabozantinib”).

O estudo LIBRETTO-001 incluiu duas partes: fase 1 (escalonamento da dose) e fase 2 (aumento da dose). O principal objetivo da fase 1 do estudo era determinar a dose recomendada de selpercatinib para a fase 2. O principal objetivo da fase 2 era avaliar a atividade anti-tumoral de selpercatinib, determinando a taxa de resposta objetiva (objective response rate – ORR), avaliado por um comité de revisão independente. Foram incluídos doentes com doença mensurável ou não-mensurável, conforme

determinado pelo RECIST 1.1, com evidência de alteração do gene RET no tumor. Os doentes com metástases no sistema nervoso central (SNC) eram elegíveis, desde que estivessem estáveis, ao passo que os doentes com tumor primário sintomático ou metástases no SNC, carcinomatose leptomeníngea ou compressão da medula espinhal foram excluídos. Foram também excluídos os doentes com outro fator primário desencadeante que não o RET, doença cardiovascular ativa clinicamente significativa ou história de enfarte do miocárdio e com intervalo QTcF > 470 ms.

Foi administrado Retsevmo 160 mg por via oral duas vezes por dia aos doentes da fase 2 do estudo até ocorrer toxicidade inaceitável ou progressão da doença. A identificação da alteração do gene RET era determinada prospectivamente em laboratórios locais, utilizando sequenciamento de nova geração (next generation sequencing - NGS), reação em cadeia da polimerase (polymerase chain reaction - PCR) ou hibridação in situ fluorescente (fluorescence in situ hybridization - FISH). A principal medida de eficácia foi a ORR, de acordo com o RECIST v1.1, determinada por um comité de revisão independente (Independent Review Committee - IRC) com ocultação. As medidas secundárias de eficácia incluíram duração da resposta (duration of response - DOR), sobrevivência livre de progressão (progression free survival - PFS) e sobrevivência global (overall survival - OS).

CPNPC com fusão do gene RET positiva sem tratamento prévio

LIBRETTO-431 A eficácia de Retsevmo no CPNPC com fusão do gene RET positiva foi confirmada no LIBRETTO- 431, um estudo comparador, de fase 3, multicêntrico, aleatorizado e sem ocultação, comparando selpercatinib com a terapêutica à base de platina e pemetrexedo com ou sem pembrolizumab em doentes com CPNPC avançado ou metastático com fusão do gene RET positiva. Foram elegíveis doentes adultos com CPNPC histologicamente confirmado, irressecável, localmente avançado ou metastático sem terapêutica sistémica prévia para doença metastática. Foram também elegíveis os doentes que receberam terapêutica adjuvante ou neoadjuvante se a última dose de tratamento sistémico estivesse completa pelo menos 6 meses antes da aleatorização. Os doentes receberam 160 mg de selpercatinib duas vezes por dia (dose inicial) ou terapêutica à base de platina e pemetrexedo com ou sem pembrolizumab. Os doentes foram estratificados de acordo com a região geográfica (Ásia Oriental vs. outro local), o estado em relação às metástases cerebrais avaliadas pelo investigador no início do estudo (ausentes ou desconhecidas vs. presentes) e se o investigador pretendia (antes da aleatorização) tratar o doente com ou sem pembrolizumab. A medida do resultado primário de eficácia foi a PFS pelo critério de avaliação de resposta em tumores sólidos (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours - RECIST) 1.1 pela revisão central independente em ocultação (blinded independent central review - BICR). Os resultados secundários de eficácia incluíram OS, ORR/DOR/Taxa de Controlo da Doença (Disease Control Rate - DCR) pela BICR, ORR/DOR intracraniana pela BICR e tempo até à deterioração dos sintomas pulmonares pelo CPNPC-Questionário de Avaliação de Sintomas (Symptom Assessment Questionnaire – SAQ).

Dos 261 doentes incluídos e aleatorizados na população de intenção de tratar (intention to treat - ITT) do Estudo LIBRETTO-431, 212 foram estratificados de acordo com a intenção do investigador de o doente receber pembrolizumab (antes da aleatorização), para formar a população ITT-Pembrolizumab. Na população ITT-Pembrolizumab, 129 doentes receberam selpercatinib enquanto 83 receberam quimioterapia com pemetrexedo à base de platina com pembrolizumab. A idade mediana dos doentes na população ITT-Pembrolizumab foi de 61,5 anos (intervalo de 31 a 84 anos). 53,3% dos doentes eram do sexo feminino. 41,3% dos doentes eram caucasianos, 56,3% asiáticos, 1% eram negros. 67,9% nunca fumaram. Na população ITT Pembrolizumab, 93% tinham doença metastática e 20,3% dos doentes tinham metástases no SNC no início do estudo. O status de desempenho ECOG foi notificado como 0-1 (96,7%) ou 2 (3,3%). O parceiro de fusão mais comum foi o KIF5B (44,8%), seguido pelo CCDC6 (9,9%). O estudo atingiu o seu objetivo primário de melhorar a PFS nas populações ITT-Pembrolizumab e ITT. Os resultados primários de eficácia para a população ITT- Pembrolizumab para doentes sem tratamento prévio com CPNPC com fusão do gene RET positiva estão resumidos na Tabela 7 e na Figura 1.

Tabela 7. LIBRETTO-431: Resumo dos dados de eficácia (avaliação BICR, população ITT- Pembrolizumab)

Controlo (quimioterapia Selpercatinib pemetrexedo à base de platina com pembrolizumab) Sobrevivência livre de progressão N = 129 N = 83 Mediana [meses] (IC 95%) 24,84 (16,89, NE) 11.17 (8,77; 16,76) Taxa de risco (IC 95%) 0,465 (0,309; 0,699) Valor de p log rank estratificado 0,0002 Taxa PFS aos 24 meses (%) (IC 95%) 54,2 (43,6; 63,6) 31,6 (20,1; 43,7) Resposta objetiva (CR + PR) % (IC 95%) 83,7 (76,2; 89,6) 65,1 (53,8; 75,2) Resposta completa n (%) 9 (7,0) 5 (6,0) Resposta parcial n (%) 99 (76,7) 49 (59,0) Duração da resposta* Mediana [meses] (IC 95%) 24,18 (17,94; NE) 11,47 (9,66; 23,26) Percentagem (%) de doentes com duração de resposta 24 meses (IC 95%) 59,6 (47,5; 69,8) 22,8 (6,3; 45,5) IC = intervalo de confiança, CR = complete response - resposta completa, NE = não estimável, PR = partial response - resposta parcial. *A duração mediana de seguimento foi de 17,97 meses (percentil 25º, 75º: 12,32; 21,03) no braço de selpercatinib e de 14,55 meses (percentil 25º, 75º: 9,69; 20,73) no braço de controlo. Data de cut-off dos dados: 01 de maio de 2023

Figura 1. LIBRETTO-431: Gráfico de Kaplan-Meier de sobrevivência livre de progressão (avaliação BICR, população ITT-Pembrolizumab)

Data de cut-off dos dados: 01 de maio de 2023

A OS não estava madura no momento da análise primária da PFS. No momento de uma análise interina descritiva atualizada da OS (43% dos acontecimentos de OS pré-especificados necessários

para a análise final, com um cut-off de dados de 1 de maio de 2024), na população ITT, foram observados 75 acontecimentos nos dois braços e o Hazard Ratio (HR) foi de 1259 ([IC 95%: 0,777; 2,040]; p=0,3496). Aos 30 meses, a sobrevivência global estimada foi de 71% (IC 95%: 63, 78) e 76% (IC 95%: 66, 84) no braço de selpercatinib e no braço controlo, respetivamente. A OS pode ser afetada pelo desequilíbrio nas terapêuticas pós-progressão. Dos 68 doentes do braço controlo que tiveram progressão da doença, 50 doentes (74%) receberam selpercatinib na progressão. Dos 71 doentes do braço de selpercatinib que tiveram progressão da doença, 16 (23%) receberam quimioterapia e/ou terapêutica com inibidores do checkpoint imunológico e 44 (62%) continuaram a receber selpercatinib.

Na população ITT-Pembrolizumab, selpercatinib atrasou significativamente o tempo até ao agravamento dos sintomas do CPNPC notificados pelo doente, conforme medido pela pontuação total do CPNPC-SAQ (≥ aumento de 2 pontos) em comparação com o controlo (HR: 0,34 [IC 95%: 0,20; 0,55]; o tempo mediano não foi atingido para o braço de selpercatinib versus 1,9 meses [IC 95%: 0,7; 6,6]) para o braço de controlo. Além disso, selpercatinib atrasou significativamente o tempo até à deterioração confirmada da função física e manteve a qualidade de vida global ao longo do tempo.

LIBRETTO-001 Dos 362 doentes com CPNPC positivos para fusão RET que participaram no estudo LIBRETTO-001, 69 não tinham recebido tratamento prévio. A mediana de idade foi de 63 anos (intervalo 23 a 92 anos). 62,3% dos doentes eram do sexo feminino. 69,6% dos doentes eram de raça caucasiana; 18,8% eram asiáticos; 5,8% eram negros e 69,6% nunca tinham sido fumadores. A maioria dos doentes (98,6%) tinha doença metastática na inclusão e 23,2% tinha metástases no SNC no início do estudo, segundo avaliação do investigador. O estado funcional ECOG era de 0-1 (94,2%) ou 2 (5,8%). O parceiro de fusão mais comum era o KIF5B (69,6%), seguido pelo CCDC6 (14,5%) e depois pelo NCOA4 (1,4%). Os resultados de eficácia dos doentes com CPNPC com fusão do gene RET positiva sem tratamento prévio encontram-se resumidos na Tabela 8.

Tabela 8. LIBRETTO-001: Resposta objetiva e duração da resposta

Doentes elegíveis para a análise de eficácia Avaliação IRC N 69 Resposta objetiva (CR + PR) % (IC 95%) 82,6 (71,6; 90,7) Resposta completa n (%) 5 (7,2) Resposta parcial n (%) 52 (75,4) Duração da resposta (meses)* Mediana, IC 95% 20,23 (15,4; 29,5) Percentagem (%) de doentes com duração da resposta ≥ 6 meses (IC 95%) 87,5 (75,5; 93,8) ≥ 12 meses (IC 95%) 66,7 (52,4; 77,6) IC = intervalo de confiança, CR = resposta Completa, PR = resposta parcial *A mediana da duração do seguimento foi de 37,09 meses (percentil 25º, 75º: 24,0; 45,1) Data de cut-off dos dados: 13 de janeiro de 2023

CPNPC com fusão do gene RET positiva previamente tratado No total, 247 doentes tinham sido anteriormente tratados com quimioterapia à base de platina no estudo LIBRETTO-001. A mediana da idade foi de 61 anos (intervalo 23 a 81 anos). 56,7% dos doentes eram do sexo feminino. 43,7% dos doentes eram caucasianos; 47,8% eram asiáticos; 4,9% eram negros; e 66,8% nunca tinham sido fumadores. A maioria dos doentes (98,8%) tinha doença metastática na inclusão e 31,2% tinham metástases no SNC no início do estudo, segundo avaliação do investigador. O estado funcional ECOG era de 0-1 (97,1%) ou 2 (2,8%). O parceiro de fusão mais comum era o KIF5B (61,9%), seguido pelo CCDC6 (21,5%) e depois pelo NCOA4 (2,0%). O número mediano de terapêuticas sistémicas anteriores foi de 2 (intervalo 1-15) e 43,3% (n = 107/247) recebeu 3 ou mais terapêuticas sistémicas anteriormente; os tratamentos anteriores incluíram a terapêutica anti PD1/PD-L1 (58,3%), inibidores multiquinase (MKI) (31,6%) e taxanos (34,8%); 41,3% fizeram outras terapêuticas sistémicas. Os resultados de eficácia dos doentes com CPNPC com fusão do gene RET positiva previamente tratados encontram-se resumidos na Tabela 9.

Tabela 9. LIBRETTO-001: Resposta objetiva e duração da resposta

Doentes elegíveis para a análise de eficácia Avaliação IRC N 247 Resposta objetiva (CR + PR) % (IC 95%) 61,5 (55,2; 67,6) Resposta completa n (%) 20 (8,1) Resposta parcial n (%) 132 (53,4) Duração da resposta (meses)*

Mediana (IC 95%) 31,6 (20,4; 42,3) Percentagem (%) de doentes com duração da resposta ≥ 6 meses (IC 95%) 87,0 (80,4; 91,5) ≥ 12 meses (IC 95%) 73,0 (65,0; 79,5) IC = intervalo de confiança, CR = resposta completa, PR = resposta parcial * A mediana da duração do seguimento foi de 39,52 meses (percentil 25º, 75º: 24,6; 45,0). Data de cut-off dos dados: 13 de janeiro de 2023

Resposta no SNC no CPNPC com fusão do gene RET positiva No Estudo LIBRETTO-431, a ORR do SNC avaliada pela BICR foi de 82,4% (14/17 IC 95%: 56,6; 96,2) nos 17 doentes com metástases cerebrais mensuráveis no início tratados com selpercatinib, versus 58,3% (7/12 IC 95%: 27,7 a 84,4) nos 12 doentes no braço de controlo da população ITT- Pembrolizumab. Foi observada CR em 6/17 (35,3%) dos doentes no braço de selpercatinib versus 2/12 (16,7%) doentes no braço de controlo. Com um tempo mediano de seguimento para DOR de 9,92 meses (IC 95%: 7,66; 18,10) no braço de selpercatinib e 12,68 meses (IC 95%: 2,79, NE) no braço de controlo, a DOR mediana não foi atingida para selpercatinib (IC 95%: 7,62, NE) em comparação com 13,4 meses (IC 95%: 3,45, NE) no controlo. Em 192 doentes com exames intracranianos basais disponíveis, a taxa de risco causa-específica para o tempo até à progressão do SNC, avaliada pela BICR, foi de 0,28; IC 95%: 0,12, 0,68 (HR de 0,17; IC 95%: 0,04, 0,69 para 150 doentes sem metástases intracranianas basais e HR de 0,61; IC 95%: 0,19; 1,92 para 42 doentes com metástases intracranianas basais). 8 doentes (6,7%) no braço de selpercatinib tiveram um primeiro acontecimento de progressão do SNC em comparação com 13 doentes (18,1%) no braço de controlo.

A ORR do SNC avaliada pelo IRC foi de 84,6% (22/26; IC 95%: 65,1; 95,6) em 26 doentes com doença mensurável no estudo LIBRETTO-001. Observou-se CR em 7 (26,9%) doentes e PR em 15 (57,5%) doentes. A mediana da DOR do SNC foi de 9,36 meses (IC 95%: 7,4; 15,3).

Cancro da tiroide com fusão do gene RET positiva sem tratamento prévio Dos doentes com cancro da tiroide com fusão do gene RET positiva sem tratamento prévio com terapêutica sistémica, com exceção de iodo radioativo, que participaram no LIBRETTO-001, 24 doentes tiveram a oportunidade de serem seguidos durante um período mínimo de 6 meses e foram considerados elegíveis para a análise de eficácia. A idade mediana era de 60,5 anos (intervalo 20 a 84 anos). 58,3% dos doentes eram do sexo masculino. 75% dos doentes eram caucasianos. O estado funcional ECOG reportado era de 0-1 (95,8%) ou 2 (4,2%). 100% dos doentes tinham história de doença metastática. 22 dos 24 doentes (91,7%) receberam iodo radioativo antes de participarem e por isso foram considerados refratários ao iodo radioativo. As diferentes histologias representadas nos 24 doentes incluíram: papilar (n=23) e pouco diferenciado (n=1). O parceiro de fusão mais frequente foi o CCDC6 (62,5%) seguido pelo NCOA4 (29,2%). Os resultados de eficácia para doentes com

cancro da tiroide com fusão do gene RET positiva sem tratamento prévio encontram-se resumidos na Tabela 10.

Tabela 10 LIBRETTO-001: Resposta objetiva e duração da resposta

Doentes elegíveis para a análise de eficácia Avaliação IRC N 24 Resposta objetiva (CR + PR) % (IC 95%) 95,8 (78,9; 99,9) Resposta completa n (%) 5 (20,8) Resposta parcial n (%) 18 (75,0) Duração da resposta (meses)* Mediana (IC 95%) NE (42,8; NE) Percentagem (%) de doentes com duração da resposta ≥ 12 meses (IC 95%) 100,0 (100,0; 100,0) ≥ 24 meses (IC 95%) 94,4 (66,6; 99,2) ≥ 36 meses (IC 95%) 88,9 (62,4; 97,1) IC = intervalo de confiança, NE = não estimável, CR = resposta completa, PR = resposta parcial * A mediana da duração do seguimento foi de 54,80 meses (percentil 25º, 75º: 32,3; 62,5). Data de cut-off dos dados: 14 de fevereiro de 2025

Cancro da tiroide com fusão do gene RET positiva previamente tratado Dos doentes com cancro da tiroide positivos para fusão de RET previamente tratados com terapêutica sistémica, com exceção de iodo radioativo, que participaram no estudo LIBRETTO-001, 41 doentes tiveram a oportunidade de ser seguidos durante um período mínimo de 6 meses e foram considerados elegíveis para a análise de eficácia. A mediana da idade era de 58 anos (intervalo 25 a 88 anos). 43,9% dos doentes eram do sexo masculino; 58,5% dos doentes eram caucasianos enquanto 29,3% eram asiáticos e 7,3% eram negros. O estado funcional ECOG era de 0-1 (92,7%) ou 2 (7,3%). Todos os doentes tinham doença metastática. Os doentes tinham feito uma mediana de 3 terapêuticas sistémicas anteriores (intervalo: 1-7). As terapêuticas anteriores mais frequentes incluíram iodo radioativo (73,2%), MKI (85,4%) e 9,8% fizeram outras terapêuticas sistémicas. As diferentes histologias representadas nos 41 doentes incluíram: papilar (n = 31), pouco diferenciado (n = 5), anaplástico (n = 4) e células Hurthle (n = 1). O parceiro de fusão mais frequente foi o CCDC6 (61,0%) seguido pelo NCOA4 (19,5%). Os resultados de eficácia no cancro da tiroide com fusão do gene RET positiva previamente tratado encontram-se resumidos na Tabela 11.

Tabela 11. LIBRETTO-001: Resposta objetiva e duração da resposta

Doentes elegíveis para a análise de eficácia Avaliação IRC N 41 Resposta objetiva (CR + PR) % (IC 95%) 85,4 (70,8; 94,4) Resposta completa n (%) 5 (12,2) Resposta parcial n (%) 30 (73,2) Duração da resposta (meses)* Mediana (IC 95%) 26,7 (12,1; NE) Percentagem (%) de doentes com duração da resposta ≥ 12 meses (IC 95%) 71,7 (52,4; 84,2) ≥ 24 meses (IC 95%) 50,7 (30,4; 67,8) IC = intervalo de confiança, CR = resposta completa, NE = não estimável, PR = resposta parcial * A mediana da duração do seguimento foi de 33,87 meses (percentil 25º, 75º: 12,9; 44,8). Data de cut-off dos dados: 13 de janeiro de 2023

Carcinoma medular da tiroide (CMT) com mutação do gene RET sem tratamento prévio com vandetanib e cabozantinib

LIBRETTO-531 A eficácia de Retsevmo no CMT com mutação do gene RET foi confirmada no LIBRETTO-531, um estudo comparador, de fase 3, multicêntrico, aleatorizado e sem ocultação, comparando selpercatinib com a decisão médica de cabozantinib ou vandetanib em doentes com CMT com mutação do gene RET progressivo, avançado, sem tratamento prévio com um inibidor da quinase. Foram elegíveis doentes adultos ou adolescentes com CMT histologicamente confirmado, irressecável, localmente avançado, ou metastático, sem tratamento prévio com um inibidor da quinase. Os doentes receberam 160 mg de selpercatinib duas vezes por dia (dose inicial), ou, por decisão médica, cabozantinib (140 mg uma vez por dia) ou vandetanib (300 mg uma vez por dia). Os doentes foram estratificados de acordo com a mutação RET (M918T vs. outros), e o tratamento pretendido se aleatorizado para o braço controlo (cabozantinib vs vandetanib). A medida do resultado primário de eficácia foi a PFS por RECIST 1.1 pela BICR. Os principais resultados secundários de eficácia incluíram sobrevivência livre de falência do tratamento (treatment failure-free survival - TFFS) e tolerabilidade comparativa, e outros resultados secundários de eficácia incluíram OS e ORR/DOR por BICR.

Dos 291 doentes incluídos e aleatorizados para formar a população ITT do LIBRETTO-531, 193 foram aleatorizados para o braço de selpercatinib e 98 foram aleatorizados para o braço controlo. Dos 98 doentes aleatorizados para o braço controlo, 73 foram estratificados para cabozantinib e 25 foram estratificados para vandetanib. A idade mediana dos doentes na população ITT foi de 55 anos (intervalo: 12 a 84 anos). 37,1% dos doentes eram do sexo feminino. 69,4% dos doentes eram caucasianos, 27,7% asiáticos, 2,9% eram negros. A maioria dos doentes (77%) tinha doença metastática no momento da inclusão. O status de desempenho ECOG foi notificado como 0-1 (98,3%) ou 2 (1%). A mutação mais comum foi a M918T (62,5%). O estudo atingiu o seu objetivo primário de melhorar a PFS na população ITT. Os resultados de eficácia para a população ITT estão resumidos na Tabela 12 e na Figura 2.

Tabela 12. LIBRETTO-531: Resumo dos dados de eficácia (avaliação BICR, população ITT)

Selpercatinib Controlo (Cabozantinib ou Vandetanib) Sobrevivência livre de progressão N = 193 N = 98 Mediana [meses] (IC 95%) NE (NE; NE) 16,76 (12,22; 25,10) Hazard ratio (IC 95%) 0,280 (0,165; 0,475) Valor de p log rank estratificado <0,0001 Taxa de PFS aos 30 meses (%) IC 95% 76,4 (66,5; 83,8) 24,8 (6,9; 48,3) Sobrevivência livre de falha do N = 193 N=98 tratamento* Mediana [meses] (IC 95%) NE (NE; NE) 13,93 (11,27; 25,10) Hazard ratio (IC 95%) 0,254 (0,153; 0,423) Valor de p log rank estratificado <0,0001 Taxa de TFFS aos 30 meses (%) IC 95% 75,8 (65,9; 83,2) 25,3 (7,2; 48,8) Resposta objetiva (CR + PR) % (IC 95%) 69,4 (62,4; 75,8) 38,8 (29,1; 49,2) Resposta completa n (%) 23 (11,9) 4 (4,1) Resposta parcial n (%) 111 (57,5) 34 (34,7) Duração da resposta# Mediana [meses] (IC 95%) NE (NE; NE) 16,56 (10,41; NE) Percentagem (%) de doentes com duração da resposta ≥ 24 meses (IC 95%) 79,1 (66,9; 87,2) NE (NE; NE) IC = intervalo de confiança, NE = não estimável, CR = resposta completa, PR = resposta parcial *A sobrevivência livre de falência do tratamento é definida como o tempo desde a aleatorização até à primeira ocorrência de: progressão da doença radiográfica documentada de acordo com o RECIST 1.1, ou toxicidade inaceitável levando à descontinuação do tratamento, conforme avaliado pelo investigador, ou morte por qualquer causa. # A duração mediana de seguimento foi de 11,14 meses (percentil 25º, 75º: 5,62; 16,62) o braço de selpercatinib e de 12,81 meses (percentil 25º e 75º: 6,34; 15,51) no braço de controlo. Data de cut-off dos dados: 22 de maio de 2023

Figura 2. LIBRETTO-531: Gráfico de Kaplan-Meier de sobrevivência livre de progressão (avaliação BICR, população ITT)

Data de cut-off dos dados: 22 de maio de 2023

No momento da análise primária da PFS, foram observados 18 acontecimentos de OS nos dois braços. Na população ITT, a OS HR foi de 0,374 ([IC 95%: 0,147; 0,949]). A taxa de censura foi de 95,9% no braço de selpercatinib e de 89,8% no braço de controlo.

A tolerabilidade comparativa foi avaliada em 242 doentes (braço de selpercatinib, N=161; braço de controlo, N=81). O braço de selpercatinib teve uma proporção estatisticamente significativa menor de tempo de tratamento, onde os doentes notificaram "elevado incómodo do efeito indesejável" (8%) do que com o braço controlo (24%) (IC 95%: -23%, -10%, p < 0,0001), conforme avaliado pelo questionário “Functional Assessment of Cancer Therapy” item GP5, resposta 3 "Bastante" ou 4 "Muito".

Numa análise posterior da OS, com um data lock de 11 de março de 2024, foram observados 26 acontecimentos nos dois braços e o HR foi de 0,275 (IC 95%: 0,124; 0,608). A PFS HR para esta análise foi de 0,202 (IC 95%: 0,128; 0,320) e a ORR para selpercatinib foi de 82,4% em comparação com 43,9% para o braço controlo.

LIBRETTO-001 Dos 324 doentes com CMT com mutação do gene RET que participaram no estudo LIBRETTO-001, 143 não tinham sido tratados previamente com cabozantinib e vandetanib. Destes, 116 doentes não tinham sido tratados com outras terapêuticas sistémicas e 27 tinham recebido outra terapêutica sistémica previamente. Entre os doentes sem tratamento prévio com cabozantinib e vandetanib, a mediana da idade foi de 57 anos (intervalo 15 a 87 anos). 2 doentes (1,4%) tinham < 18 anos de idade. 58,0% dos doentes eram do sexo masculino. 86,7% dos doentes eram caucasianos; 5,6% eram asiáticos e 1,4% eram negros. A maioria dos doentes (97,9%) tinha doença metastática na inclusão. O estado funcional ECOG era de 0-1 (95,9%) ou 2 (4,2%). A mutação mais frequente foi a M918T (60,1%), seguida por mutações da cisteína extracelular (23,8%). Os resultados de eficácia dos doentes com CMT com mutação do gene RET sem tratamento prévio com cabozantinib e vandetanib encontram-se resumidos na Tabela 13.

Tabela 13. LIBRETTO-001: Resposta objetiva e duração da resposta

Doentes elegíveis para a análise de eficácia Avaliação IRC N 143 Resposta objetiva (CR + PR) % (IC 95%) 82,5 (75,3; 88,4) Resposta completa n (%) 34 (23,8) Resposta parcial n (%) 84 (58,7) Duração da resposta (meses)* Mediana, IC 95% NE (51,3; NE) Percentagem (%) de doentes com duração da resposta 12 meses (IC 95%) 91,4 (84,6; 95,3) 24 meses (IC 95%) 84,1 (75,9; 89,7) IC = intervalo de confiança, NE = não estimável, CR = resposta Completa, PR = resposta parcial *A mediana da duração do seguimento foi de 39,4 meses (percentil 25º, 75º: 32,3; 45,4). Data de cut-off dos dados: 13 de janeiro de 2023

Carcinoma medular da tiroide com mutação do gene RET previamente tratado

Dos doentes com CMT com mutação do gene RET que participaram no estudo LIBRETTO-001, 152 foram previamente tratados com cabozantinib e/ou vandetanib, e considerados elegíveis para a análise de eficácia. A mediana da idade foi de 58 anos (intervalo 17 anos a 90 anos); 1 doente (0,7%) tinha < 18 anos de idade. 63,8% dos doentes eram do sexo masculino. 90,1% dos doentes eram caucasianos enquanto 1,3% eram asiáticos, e 1,3% eram negros. O estado funcional ECOG era de 0-1 (92,7%) ou 2 (7,2%). 98,0% dos doentes tinham doença metastática. A mutação mais frequente foi a M918T (65,1%), seguida por mutações da cisteína extracelular (15,8%). Todos os doentes (n = 152) que fizeram terapêutica sistémica prévia, tinham uma mediana de 2 terapêuticas sistémicas anteriores e 27,6% (n = 42) tinham feito anteriormente 3 ou mais terapêuticas sistémicas. Os resultados de eficácia no CMT com mutação do gene RET previamente tratado encontram-se resumidos na Tabela 14.

Tabela 14. LIBRETTO-001: Resposta objetiva e duração da resposta

Doentes elegíveis para a análise de eficácia Avaliação do IRC N 152 Resposta objetiva (CR + PR) % (IC 95%) 77,6 (70,2; 84,0) Resposta completa n (%) 19 (12,5) Resposta parcial n (%) 99 (65,1) Duração da resposta (meses)* Mediana (IC 95%) 45,3 (33,6; NE) Percentagem (%) de doentes com duração da resposta ≥ 12 meses (IC 95%) 83,0 (74,6; 88,8) ≥ 24 meses (IC 95%) 66,4 (56,3; 74,7) IC = intervalo de confiança, NE = não estimável, CR = resposta completa, PR = resposta parcial *A mediana da duração do seguimento foi de 38,3 meses (percentil 25º, 75º: 23,0; 46,1). Data de cut-off dos dados: 13 de janeiro de 2023

Outros tumores sólidos positivos para fusão do gene RET

A eficácia foi avaliada em 75 doentes com tumores positivos para fusão do gene RET exceto para CPNPC e cancro da tiroide com progressão da doença durante ou após tratamento sistémico prévio ou

que não tinham alternativas terapêuticas satisfatórias. A idade mediana era de 59 anos (intervalo de 21 a 92); 50,7% eram do sexo feminino; 60,0% eram caucasianos, 34,7% eram asiáticos e 4,0% eram negros; performance status ECOG foi de 0-1 (90,6%) ou 2 (9,3%) e 96,0% dos doentes tinham doença metastática. Sessenta e nove doentes (92,0%) receberam terapêutica sistémica prévia com uma mediana de 2 terapêuticas sistémicas prévias (intervalo de 0 a 9) e 36,0% receberam 3 ou mais terapêuticas sistémicas prévias. Nenhum doente tinha sido previamente tratado com um inibidor seletivo do RET. Os cancros mais frequentes foram o do cólon (29,3%), do pâncreas (24,0%), das glândulas salivares (6,7%), o sarcoma (6,7%) e colangiocarcinoma (6,7%). Os parceiros de fusão mais frequentes foram NCOA4 (38,7%), CCDC6 (20,0%) e KIF5B (8,0%). Os resultados de eficácia para tumores positivos para fusão do gene RET exceto CPNPC e cancro da tiroide estão resumidos na Tabela 15 e Tabela 16.

Tabela 15. LIBRETTO-001: Resposta objetiva e duração da resposta

Doentes elegíveis para a análise de eficácia Avaliação do IRC N 75 Resposta objetiva (CR + PR) % (IC 95%) 46,7 (35,1; 58,6) Resposta completa n (%) 4 (5,3) Resposta parcial n (%) 31 (41,3) Duração da resposta (meses)* Mediana (IC 95%) 24,54 (11,2; 49,1) Taxa (%) de duração da resposta ≥ 6 meses (IC 95%) 82,0 (64,2; 91,5) ≥ 12 meses (IC 95%) 68,6 (49,3; 81,8) ≥ 24 meses (IC 95%) 52,5 (32,6; 69,0) ≥ 36 meses (IC 95%) 43,3 (24,0; 61,1) *A mediana da duração do seguimento foi de 32,23 meses (percentil 25º, 75º: 13,3; 50,8). IC = intervalo de confiança, CR = resposta completa, NE = não estimável, PR = resposta parcial Data de cut-off dos dados: 14 de fevereiro de 2025

Tabela 16. LIBRETTO-001: Resposta objetiva e duração da resposta por tipo de tumor

ORR (Avaliação do IRC) DOR Doentes Tipo de Tumor Intervalo (N = 75) n (%) 95% IC (meses) Colorretal 22 10 (45,5) 24,4; 67,8 4,63; 36,14+ Pancreático 18 9 (50,0) 26,0; 74,0 2,50; 52,14 Glândulas salivares 5 3 (60,0) 14,7; 94,7 5,72; 37,19 Colangiocarcinoma 5 2 (40,0) 5,3; 85,3 7,36; 14,82 Sarcoma 5 2 (40,0) 5,3; 85,3 3,71; 56,51+ Carcinoma da pele 3 1 (33,3) 0,8; 90,6 27,14 Primário desconhecido 3 1 (33,3) 0,8; 90,6 9,23 Mama 2 PR, CR 15,8; 100,0 2,30+; 17,28 Xantogranuloma 2 NE, NE a 0,0; 84,2 NA Carcinoide 1 PR 2,5; 100,0 49,08 Ovário 1 PR 2,5; 100,0 28,55+ Carcinossarcoma 1 NE 0,0; 97,5 NA pulmonar Neuroendócrino retal 1 NE 0,0; 97,5 NA Intestino delgado 1 CR 2,5; 100,0 24,54 Neuroendócrino 1 PR 2,5; 100,0 23,13 Cancro do pulmão de 1 SD 0,0; 97,5 NA pequenas células Junção gastroesofágica 1 SD 0,0; 97,5 NA Neuroendócrino 1 PR 2,5; 100,0 17,51+ pancreático Estômago 1 SD 0,0; 97,5 NA + indica resposta em curso. ª Um doente com xantogranuloma teve doença que não pôde ser avaliada pelo IRC dado que a pele é o único local da doença. Com base na avaliação do investigador, este doente tinha uma CR. IC = intervalo de confiança, CR = resposta completa, DOR = duração da resposta, NA = não aplicável, NE = não estimável, ORR = taxa de resposta objetiva, PR = resposta parcial, SD = stable disease: doença estável. Data de cut-off dos dados: 14 de fevereiro de 2025

Devido à raridade do cancro com fusão do gene RET positiva, os doentes foram estudados em vários tipos de tumor com um número limitado de doentes em alguns tipos de tumor, causando incerteza na estimativa da ORR por tipo de tumor. A ORR na população total pode não refletir a resposta esperada num tipo específico de tumor.

População pediátrica

Desde 8 de novembro de 2024, foi avaliada a eficácia em 36 doentes entre 2 e ≤ 20 anos tratados no LIBRETTO 121, um estudo de fase 1/2 na população pediátrica com tumor sólido ou primário do SNC avançado com uma alteração ativadora do RET identificada. Destes 36 doentes, 31 doentes tinham menos de 18 anos de idade. Dos 36 doentes, 14 doentes tinham CMT com mutação RET, 1 doente tinha CMT positivo para fusão RET, 15 doentes tinham cancro da tiroide positivo para fusão RET, 3 doentes tinham outros tumores sólidos positivos para fusão RET e 3 doentes tinham outros tumores sólidos com mutação RET.

Dos 14 doentes com CMT com mutação RET, 11 doentes tinham menos de 18 anos de idade, 5 dos quais tinham menos de 12 anos de idade. Para todos os 14 doentes, conforme o IRC, a taxa de resposta

objetiva foi de 57,1% (IC de 95%: 28,9; 82,3). 5 doentes apresentaram resposta completa confirmada enquanto 3 doentes apresentaram resposta parcial confirmada. Para os 14 doentes, a duração mediana da resposta (meses) não foi estimável (IC de 95%: 24,9; NE). A taxa (%) de doentes com duração da resposta aos ≥ 24 meses foi de 100% (IC de 95%: 100, 100) e aos ≥ 30 meses foi de 83,3% (IC de 95%: 27,3; 97,5).

Dos 15 doentes com cancro da tiroide positivo para fusão RET, 13 doentes tinham menos de 18 anos de idade, 3 dos quais tinham menos de 12 anos de idade. Dos 15 doentes, 7 foram anteriormente tratados com iodo radioativo. Para todos os 15 doentes, conforme o IRC, a taxa de resposta objetiva foi de 53,3% (IC 95%: 26,6; 78,7). 4 doentes apresentaram resposta completa confirmada enquanto 4 doentes apresentaram resposta parcial confirmada. Para os 15 doentes, a duração mediana da resposta (meses) não foi estimável (IC de 95%: NE, NE). A taxa (%) de doentes com duração da resposta aos ≥ 42 meses foi de 100% (IC de 95%: 100, 100).

Dos 3 doentes com outros tumores sólidos positivos para fusão RET, todos os 3 doentes tinham menos de 18 anos de idade, 1 dos quais tinha menos de 12 anos de idade. Dos 3 doentes, 2 apresentaram resposta parcial confirmada.

Dos 3 doentes com outros tumores sólidos positivos para fusão RET, os 3 doentes tinham menos de 18 anos de idade, 2 dos quais tinham menos de 12 anos de idade. Dos 3 doentes com mutação RET de outros tumores sólidos, nenhum doente teve uma resposta ao tratamento com selpercatinib.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com selpercatinib em doentes com tumores sólidos com 6 meses de idade ou menos (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de selpercatinib foi avaliada em doentes com tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos aos quais foram administrados 160 mg duas vezes por dia, salvo especificação em contrário. A AUC e Cmax de selpercatinib em estado estacionário aumentaram de forma linear a supralinear proporcional à dose num intervalo de doses de 20 mg uma vez por dia a 240 mg duas vezes por dia.

O estado estacionário foi atingido ao fim de aproximadamente 7 dias e a mediana do rácio de acumulação após a administração de 160 mg duas vezes por dia foi de 3,4 vezes. A Cmax e a AUC0-24h médias de selpercatinib em estado estacionário [coeficiente de variação (CV%)] foram de 2980 (53%) ng/ml e 51 600 (58%) ng*h/ml, respetivamente.

Estudos in vivo indicam que selpercatinib é um inibidor moderado da P-gp.

Estudos in vitro indicam que selpercatinib não inibe nem induz o CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6 em concentrações clinicamente relevantes. Estudos in vitro indicam que selpercatinib inibe os transportadores MATE1 e a BCRP, mas não inibe os transportadores OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP e MATE2-K em concentrações clinicamente relevantes. Selpercatinib pode aumentar a creatinina sérica, diminuindo a secreção tubular renal de creatinina através da inibição do MATE1.

As formas farmacêuticas cápsula e comprimido revestido por película de selpercatinib são bioequivalentes.

Absorção

Após uma dose oral de 160 mg, Retsevmo foi rapidamente absorvido, com uma tmax de aproximadamente 2 horas. A média geométrica da biodisponibilidade absoluta oral de selpercatinib foi de 73,2% (intervalo: 60,2-81,5%).

Efeito dos alimentos Em comparação com a AUC e Cmax de selpercatinib em jejum, a AUC de selpercatinib aumentou 9% e a Cmax diminuiu 14% após administração oral de uma única dose de 160 mg a indivíduos saudáveis que tomaram uma refeição com elevado teor de gorduras. Estas alterações não foram consideradas clinicamente relevantes. Por isso, selpercatinib pode ser tomado com ou sem alimentos.

Distribuição

O volume médio aparente de distribuição (Vss/F) de selpercatinib (CV%), estimado pela análise da população PK, é de 203,1 l (69%), após administração oral de selpercatinib a doentes adultos. Selpercatinib liga-se em 96% às proteínas do plasma in vitro e a ligação é independente da concentração. O rácio de concentração sangue-plasma é de 0,7.

Biotransformação

O selpercatinib é predominantemente metabolizado pelo CYP3A4. Após a administração oral de uma única [14C] dose radiomarcada de 160 mg de selpercatinib a indivíduos saudáveis, selpercatinib constituiu 86% dos componentes radioativos medidos no plasma.

Eliminação

A depuração média aparente (CV%) (CL/F) de selpercatinib é de 5,5 l/h (45%) e a semivida é de 26,5 horas após a administração oral de selpercatinib a doentes adultos.

Após a administração oral de uma única dose de 160 mg de selpercatinib marcada radioactivamente [14C] a indivíduos saudáveis, 69% (14% inalterado) da radioatividade administrada foi recuperada nas fezes e 24% (11,5% inalterado) foi recuperado na urina.

Populações especiais

Idade, sexo e peso corporal A idade (intervalo: 2 anos a 92 anos) ou o sexo não tiveram qualquer efeito clinicamente significativo na farmacocinética de Retsevmo. O Vss/F e CL/F de selpercatinib aumentam com o aumento do peso corporal (9,6 kg para 179 kg). Os doentes com idade igual ou superior a 12 anos com um peso corporal < 50 kg devem iniciar o tratamento com Retsevmo com uma dose de 120 mg duas vezes por dia, ao passo que os doentes com ≥ 50 kg devem iniciar o tratamento com Retsevmo com uma dose de 160 mg duas vezes por dia.

Os doentes pediátricos entre 2 e menos 12 anos de idade devem iniciar o tratamento com Retsevmo numa dose determinada pela sua área de superfície corporal (Tabela 1). Retsevmo não é recomendado para doentes pediátricos com área de superfície corporal inferior a 0,45 m2.

Compromisso hepático A AUC0-∞ de selpercatinib aumentou 7% em doentes com classificação Child-Pugh ligeira e 32% moderada. Consequentemente, a exposição a selpercatinib (AUC) em indivíduos com compromisso hepático ligeiro e moderado (Child-Pugh classe A e B) é comparável à exposição em indivíduos saudáveis quando é administrada uma dose de 160 mg. A AUC0-∞ de selpercatinib aumentou 77% em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh classe C). Os dados clínicos sobre a segurança de selpercatinib em doentes com compromisso hepático grave são limitados. Por isso, recomenda-se o ajuste da dose em doentes com compromisso hepático grave (secção 4.2).

Compromisso renal Num estudo de farmacologia clínica onde foi utilizada uma dose única de 160 mg de selpercatinib, a exposição (AUC) não teve qualquer alteração em doentes com compromisso renal ligeiro, moderado

ou grave. Os doentes com doença renal em fase terminal (eGFR < 15 ml/min) e os submetidos a diálise não foram estudados.

População pediátrica As exposições de selpercatinib em doentes pediátricos com idade igual ou superior a 2 anos são comparáveis às administradas nos doentes adultos nas doses recomendadas.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Foram efetuados estudos de dose repetida em ratos juvenis e adolescentes/adultos e porquinhos adolescentes/adultos para caracterizar a toxicidade. Os órgãos-alvo de toxicidade comuns ao rato e ao porquinho são o sistema hematopoiético, os tecidos linfoides, a língua, o pâncreas, o trato gastrointestinal, a placa de crescimento epifisária e os tecidos reprodutores masculinos. Em geral, as toxicidades nestes órgãos foram reversíveis, com exceções da toxicidade testicular em animais adolescentes/adultos e juvenis e das alterações nas placas de crescimento em ratos juvenis. Só se observou toxicidade reversível nos ovários dos porquinhos. Com doses elevadas, a toxicidade gastrointestinal causou morbilidade com exposições nos porquinhos que eram geralmente mais baixas do que as exposições determinadas em humanos com a dose recomendada. Num estudo com porquinhos, as fêmeas apresentaram um prolongamento do intervalo QTc, ligeiro e reversível, de aproximadamente 12% em comparação com os controlos e 7% em comparação com os valores antes da administração da dose. Os órgãos-alvos de toxicidade observados nos ratos foram o dente incisivo, o fígado, a vagina, os pulmões, a glândula de Brunner e a mineralização de múltiplos tecidos associada a hiperfosfatemia. Estas toxicidades que apenas ocorreram nos órgãos dos ratos foram reversíveis.

Toxicidade juvenil

A exposição a selpercatinib de aproximadamente 0,5-2 vezes a exposição em humanos adultos causou mortalidade em ratos com menos de 21 dias de idade. Uma exposição comparável foi tolerada em ratos com idade igual ou superior a 21 dias.

Ratos juvenis e adolescentes/adultos e porquinhos adolescentes/adultos com placas de crescimento abertas foram administrados com selpercatinib e apresentaram alterações microscópicas de hipertrofia, hiperplasia e displasia da cartilagem da placa de crescimento (fise). Em ratos juvenis, a displasia nas placas de crescimento foi irreversível e associada à diminuição do comprimento do fémur e redução da densidade mineral óssea. Foram observadas alterações esqueléticas em níveis de exposição equivalentes aos observados em doentes adultos a tomar a dose recomendada de 160 mg duas vezes por dia.

Ratos machos juvenis administrados com selpercatinib e permitidos atingir a idade reprodutiva após a interrupção da administração, apresentaram diminuição do desempenho reprodutivo quando cruzados com ratos-fêmea não tratados. Foram observadas diminuições nos índices de fertilidade e cópula, aumento das perdas pré e pós-implantação, e diminuição do número de embriões viáveis numa exposição de aproximadamente 3,4 vezes a exposição eficaz em adultos.

Genotoxicidade

Selpercatinib não é genotóxico nas doses terapêuticas. Num teste de micronúcleo in vivo em ratos, selpercatinib foi positivo com concentrações > 7 vezes a Cmax da dose humana de 160 mg duas vezes por dia. Num teste de micronúcleo in vitro em linfócitos periféricos humanos, observou-se uma resposta ambígua com uma concentração de aproximadamente 485 vezes a Cmax com a dose humana.

Mutagénese Selpercatinib não causou mutações num ensaio de mutagenicidade em bactérias.

Carcinogénese

Num estudo de carcinogenicidade de 2 anos com selpercatinib em ratos, foram observados tumores vaginais em algumas fêmeas com níveis de exposição plasmática semelhantes aos observados em doentes adultas tratadas com a dose de 160 mg duas vezes por dia. Não foram observadas alterações pré-neoplásicas no trato reprodutivo de ratos-fêmeas. A relevância clínica destes resultados é desconhecida. Neste estudo, selpercatinib não foi carcinogénico em ratos-machos.

O selpercatinib não foi carcinogénico em ratinhos-machos e fêmeas num estudo a 6 meses.

Embriotoxicidade / Teratogenicidade

Com base em dados de estudos de reprodução em animais e do seu mecanismo de ação, selpercatinib pode causar dados ao feto, quando administrado a mulheres grávidas. A administração de selpercatinib a ratazanas grávidas durante a organogénese com exposições maternais aproximadamente iguais às observadas com a dose recomendada em humanos de 160 mg duas vezes por dia originou embrioletalidade e malformações.

Toxicidade reprodutiva

Os resultados dos estudos em ratos e porquinhos sugerem que selpercatinib pode comprometer a fertilidade em machos e fêmeas. Num estudo de fertilidade em ratos machos, foi observada depleção de células germinativas e retenção de espermátides dependente da dose com níveis de exposição baseados na AUC subclínicos (0,2 vezes a exposição clínica na dose recomendada em humanos). Estes efeitos foram associados à redução do peso dos órgãos, à redução da motilidade dos espermatozoides e ao aumento do número de espermatozoides anormais com níveis de exposição baseados na AUC aproximadamente equivalentes a duas vezes a exposição clínica na dose recomendada em humanos. Os achados microscópicos no estudo de fertilidade em ratos machos foram consistentes com os efeitos em estudos de dose repetida em ratos e porquinhos, nos quais a degeneração testicular não reversível e dependente da dose foi associada à redução de espermatozoides luminais no epidídimo com níveis de exposição baseados na AUC subclínicos (0,1 a 0,4 vezes a exposição clínica na dose recomendada em humanos).

Num estudo de fertilidade e embrionário precoce em ratazanas, foi observada uma redução no número de ciclos estrais, bem como na embrioletalidade, com níveis de exposição baseados na AUC aproximadamente iguais à exposição clínica na dose recomendada em humanos. Em estudos de dose repetida em ratazanas, observou-se mucificação vaginal reversível com cornificação de células individuais e ciclos estrais alterados com níveis de exposição clinicamente relevantes com base na AUC. Em porquinhos, observou-se a diminuição dos cistos de corpos lúteos e / ou corpos lúteos com níveis de exposição clínica subclínicos baseados na AUC (0,07 a 0,3 vezes a exposição clínica com a dose recomendada em humanos).

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Conteúdo das cápsulas

Celulose microcristalina Sílica anidra coloidal

Revestimento das cápsulas

Retsevmo 40 mg cápsulas Gelatina Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro (E172)

Retsevmo 80 mg cápsulas Gelatina Dióxido de titânio (E171) Brilhante azul FCF (E133)

Composição da tinta preta das cápsulas

Goma laca Etanol (96 %) Álcool isopropílico Butanol Propilenoglicol Água purificada Solução de amónia concentrada Hidróxido de potássio Óxido de ferro preto

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável

6.3. Prazo de validade

3 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Este medicamento não requer condições especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco de plástico

Cada embalagem contém 1 frasco PEAD com uma tampa plástica de enroscar.

Retsevmo 40 mg cápsulas Retsevmo 40 mg cápsulas é fornecido num frasco PEAD com 60 cápsulas.

Retsevmo 80 mg cápsulas Retsevmo 80 mg cápsulas é fornecido num frasco PEAD com 60 cápsulas ou num frasco PEAD com 120 cápsulas.

Embalagem blister

Retsevmo 40 mg cápsulas Fornecido em blisters de PCTFE / PVC selados com uma folha de alumínio num blister de cartão, em embalagens de 14, 42, 56 ou 168 cápsulas.

Retsevmo 80 mg cápsulas Fornecido em blisters de PCTFE / PVC selados com uma folha de alumínio num blister de cartão, em embalagens de 14, 28, 56 ou 112 cápsulas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Países Baixos

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/20/1527/001 EU/1/20/1527/002 EU/1/20/1527/003 EU/1/20/1527/004 EU/1/20/1527/005 EU/1/20/1527/006 EU/1/20/1527/007 EU/1/20/1527/008 EU/1/20/1527/009 EU/1/20/1527/010 EU/1/20/1527/011

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 11 de fevereiro de 2021 Data da última renovação: 12 de dezembro de 2025

10. DATA DE REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Retsevmo 40 mg comprimidos revestidos por película Retsevmo 80 mg comprimidos revestidos por película Retsevmo 120 mg comprimidos revestidos por película Retsevmo 160 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Retsevmo 40 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 40 mg de selpercatinib.

Retsevmo 80 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 80 mg de selpercatinib.

Retsevmo 120 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 120 mg de selpercatinib.

Retsevmo 160 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 160 mg de selpercatinib.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido).

Retsevmo 40 mg comprimidos revestidos por película

Comprimido redondo cinzento-claro gravado numa face com "5340" e gravado com "Ret 40" na outra face. O diâmetro do comprimido é de aproximadamente 6 mm.

Retsevmo 80 mg comprimidos revestidos por película

Comprimido redondo vermelho-púrpura escuro gravado de um lado com "6082" e gravado com "Ret 80" do outro. O diâmetro do comprimido é de aproximadamente 7,3 mm.

Retsevmo 120 mg comprimidos revestidos por película

Comprimido redondo de cor púrpura clara gravado numa face com "6120" e gravado com "Ret 120" na outra face. O diâmetro do comprimido é de aproximadamente 8,75 mm.

Retsevmo 160 mg comprimidos revestidos por película

Comprimido redondo, rosa/claro, gravado de um lado com "5562" e gravado com "Ret 160" do outro. O diâmetro do comprimido é de aproximadamente 9,75 mm.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Retsevmo em monoterapia está indicado para o tratamento de adultos com:

– cancro do pulmão de não-pequenas células (CPNPC) avançado com fusão do gene RET positiva não tratado previamente com um inibidor RET. Para a seleção de doentes baseada em biomarcadores, ver secção 4.2.

Retsevmo em monoterapia está indicado para o tratamento de adultos e doentes pediátricos com idade igual ou superior a 2 anos com:

– cancro da tiroide avançado com fusão do gene RET positiva que é refratário ao iodo radioativo (se o iodo radioativo for apropriado). Para a seleção de doentes baseada em biomarcadores, ver secção 4.2.

– carcinoma medular da tiroide (CMT) avançado com mutação do gene RET. Para a seleção de doentes baseada em biomarcadores, ver secção 4.2.

– tumores sólidos avançados, com fusão do gene RET positiva cujas opções terapêuticas apresentam um benefício clínico limitado ou já se esgotaram (ver secções 4.4 e 5.1). Para a seleção de doentes baseada em biomarcadores, ver secção 4.2.

4.2. Posologia e modo de administração

O tratamento com Retsevmo deve ser iniciado e supervisionado por médicos com experiência na utilização de terapêuticas anticancerígenas.

Seleção de doentes

Antes do início do tratamento com Retsevmo, a presença da mutação do gene RET (CMT) ou da fusão (todos os outros tipos de tumor) deve ser avaliada por um DIV (dispositivo médico para diagnóstico in vitro - DIV) com marcação CE, com a respetiva finalidade. Se o DIV com marcação CE não estiver disponível, deve ser avaliado por um teste alternativo validado.

Posologia

A dose recomendada de Retsevmo para doentes com idade igual ou superior a 12 anos com base no peso corporal é:

- Menos de 50 kg: 120 mg duas vezes por dia.

- 50 kg ou mais: 160 mg duas vezes por dia.

A dose recomendada de Retsevmo para doentes pediátricos entre 2 e menos de 12 anos de idade baseia-se nas seguintes categorias de área de superfície corporal (ASC) (Tabela 1):

Tabela 1 Dose recomendada para doentes pediátricos entre 2 e menos de 12 anos de idade

Área de superfície corporal (ASC) Dose recomendada 0,45 a 0,65 m2 40 mg três vezes por dia 0,66 a 1,08 m2 80 mg duas vezes por dia 1,09 a 1,52 m2 120 mg duas vezes por dia ≥ 1,53 m2 160 mg duas vezes por dia

Retsevmo não é recomendado para doentes pediátricos com área de superfície corporal inferior a 0,45 m2.

Se o doente vomitar ou falhar uma dose, deve ser instruído a tomar a dose seguinte à hora marcada; não deve ser tomada uma dose adicional.

O tratamento deve ser mantido até ocorrer progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A dose de selpercatinib deve ser reduzida em 50% em caso de administração concomitante com um inibidor forte do CYP3A. Se o inibidor do CYP3A for descontinuado, a dose de selpercatinib deve ser aumentada (após 3-5 semividas do inibidor) para a dose que estava a ser utilizada antes de o inibidor ter sido iniciado.

Ajustes posológicos O tratamento de algumas reações adversas poderá requerer a interrupção da dose e/ou redução da dose. As modificações de dose estão sumarizadas na Tabela 2 e Tabela 3.

Tabela 2. Recomendações de ajuste posológico de Retsevmo em caso de reações adversas baseadas no peso corporal e ASC

Adultos e Pediátrico 2 a Pediátrico 2 a Pediátrico 2 a Pediátrico 2 a Ajuste Adultos e adolescentes < 12 anos de < 12 anos de < 12 anos de < 12 anos de posológic adolescentes < 50 kg idade com ASC idade com ASC idade com ASC idade com ASC o ≥ 50 kg ≥ 1,53 m2 1,09 a 1,52 m2 0,66 a 1,08 m2 0,45 a 0,65 m2 160 mg, duas 120 mg, duas 160 mg, duas 120 mg, duas 80 mg, duas vezes 40 mg, três vezes Dose vezes por vezes por vezes por dia, por vezes por dia, por por dia, por via por dia, por via inicial dia, por via dia, por via via oral via oral oral oral oral oral 120 mg, duas 80 mg, duas 120 mg, duas 80 mg, duas vezes 40 mg, duas vezes 40 mg, duas Primeira vezes por vezes por vezes por dia, por por dia, por via por dia, por via vezes por dia, por redução dia, por via dia, por via via oral oral oral via oral da dose oral oral 80 mg, duas 40 mg, duas 80 mg, duas vezes40 mg, duas vezes 40 mg, uma vez 40 mg, uma vez Segunda vezes por vezes por por dia, por via por dia, por via por dia, por via por dia, por via redução dia, por via dia, por via oral oral oral oral da dose oral oral 40 mg, duas Não 40 mg, duas vezes 40 mg, uma vez Descontinuar Descontinuar Terceira vezes por aplicável por dia, por via por dia, por via permanentemente permanentemente redução dia, por via oral oral da dose* oral *Descontinuar permanentemente selpercatinib em doentes incapazes de tolerar três reduções de dose

O ajuste posológico em doentes pediátricos para reações adversas deve ser determinado com base na dose atual e na abordagem de ajuste posológico gradual por níveis de dose, conforme descrito para adultos nas reações adversas discutidas abaixo (Tabela 3), exceto quando indicado de outra forma.

Tabela 3. Modificações de dose recomendadas para reações adversas

Reação adversa medicamentosa Ajuste posológico (RAM) Aumento da Grau 3 ou Grau 4 • Suspender a dose até a toxicidade regredir alanina para o valor inicial (ver secções 4.4 e 4.8). aminotransferase Retomar o tratamento com uma dose reduzida (ALT) ou em 2 níveis. aspartato • Se, após um período mínimo de 2 semanas, aminotransferase selpercatinib for tolerado sem um aumento (AST) recorrente da ALT ou AST, aumentar a dose em 1 nível. • Se selpercatinib for tolerado sem recorrência durante um período mínimo de 4 semanas, aumentar para a dose utilizada antes da ocorrência de aumento de Grau 3 ou 4 da AST ou ALT. • Descontinuar permanentemente selpercatinib, se os aumentos de Grau 3 ou 4 da ALT ou AST forem recorrentes apesar dos ajustes posológicos. Hipersensibilidade Todos os Graus • Suspender a dose até a toxicidade regredir e iniciar o tratamento com corticosteroides numa dose de 1 mg/kg (ver secções 4.4 e 4.8). Retomar selpercatinib com uma dose de 40 mg duas vezes por dia, mantendo o tratamento com corticosteroides. Descontinuar selpercatinib em caso de hipersensibilidade recorrente. • Se após um período mínimo de 7 dias, selpercatinib for tolerado sem hipersensibilidade recorrente, aumentar gradualmente a dose de selpercatinib em 1 nível por semana, até atingir a dose utilizada antes do início da reação de hipersensibilidade. Diminuir gradualmente a dose de corticosteroides depois de selpercatinib ter sido tolerado durante, pelo menos, 7 dias com a dose final. Prolongamento do Grau 3 • Suspender a dose caso ocorram intervalos intervalo QT QTcF > 500 ms até que os intervalos QTcF voltem a < 470 ms (ou ≤ 440 ms para doentes com menos de 12 anos de idade) ou ao valor inicial (ver secção 4.4). • Retomar o tratamento com selpercatinib com a dose mais baixa seguinte. Grau 4 • Descontinuar permanentemente selpercatinib, se o prolongamento do intervalo QT se mantiver descontrolado após duas reduções da dose ou se o doente apresentar sinais ou sintomas de arritmia grave.

Hipertensão Grau 3 • A pressão arterial do doente deverá estar controlada antes de iniciar o tratamento. • Selpercatinib deve ser suspenso temporariamente em caso de hipertensão medicamente significativa até que esta volte a estar controlada com terapêutica anti- hipertensora. O tratamento deve ser retomado com a dose mais baixa seguinte, se for clinicamente indicado (ver secções 4.4 e 4.8). Grau 4 • Selpercatinib deve ser permanentemente descontinuado se não for possível controlar a hipertensão medicamente significativa. Acontecimentos Grau 3 • Selpercatinib deve ser suspenso até hemorrágicos recuperação para o valor inicial. Retomar com uma dose reduzida. • Se os acontecimentos de Grau 3 ocorrerem novamente após a modificação da dose, descontinuar permanentemente selpercatinib. Grau 4 • Descontinuar permanentemente selpercatinib. Doença pulmonar Grau 2 • Suspender selpercatinib até à resolução. intersticial (DPI) • Retomar com uma dose reduzida. /Pneumonite • Descontinuar selpercatinib em caso de DPI /pneumonite recorrentes. Grau 3 ou Grau 4 • Descontinuar selpercatinib. Outras reações Grau 3 ou Grau 4 • Selpercatinib deve ser suspenso até adversas recuperação para o valor inicial. Retomar com uma dose reduzida. • Se os acontecimentos de Grau 4 ocorrerem novamente após a modificação da dose, descontinuar permanentemente selpercatinib.

Populações especiais

Idosos Não é necessário qualquer ajuste posológico com base na idade (ver secção 5.2). Em geral, não se observaram diferenças nos acontecimentos adversos emergentes do tratamento nem na eficácia de selpercatinib entre doentes com idade ≥ 65 anos e doentes mais novos. Os dados disponíveis em doentes com idade ≥ 75 anos são limitados.

Compromisso renal Não é necessário qualquer ajuste posológico em doentes com compromisso renal ligeiro, moderado ou grave. Não existem dados disponíveis em doentes com doença renal em fase terminal ou submetidos a diálise (ver secção 5.2).

Compromisso hepático É importante uma monitorização rigorosa em doentes com compromisso da função hepática. Não é necessário qualquer ajuste posológico em doentes com compromisso hepático ligeiro (Child Pugh classe A) ou moderado (Child Pugh classe B). Em adultos com compromisso hepático grave (Child Pugh classe C) é recomendada uma dose de selpercatinib de 80 mg duas vezes por dia (secção 5.2). A utilização de selpercatinib não foi estudada em doentes com menos de 18 anos de idade com compromisso hepático. O tratamento em doentes com menos de 18 anos de idade com compromisso hepático grave deve ser iniciado com precaução, e os ajustes posológicos devem ser orientados pelo parecer clínico e pela tolerabilidade individual do doente. Para doentes pediátricos com menos de 12 anos de idade com compromisso hepático grave, a dose inicial recomendada é apresentada na Tabela 4.

Tabela 4 Dose inicial recomendada para doentes pediátricos com menos de 12 anos com compromisso hepático grave

Área de superfície Dose inicial recomendada corporal 0,45 a 0,65 m2 40 mg uma vez por dia 0,66 a 1,08 m2 40 mg duas vezes por dia 1,09 a 1,52 m2 40 mg duas vezes por dia ≥ 1,53 m2 80 mg duas vezes por dia

População pediátrica Retsevmo não deve ser utilizado em crianças com menos de 2 anos, uma vez que não existem dados disponíveis. Retsevmo destina-se a ser utilizado a partir e acima dos 2 anos de idade para o tratamento de doentes com CMT com mutação do gene RET, cancro da tiroide com fusão do gene RET positiva e tumores sólidos com fusão do gene RET positiva (ver secção 4.4 e 5.1). A dose administrada aos doentes com 12 anos de idade ou mais deve ser calculada em função do peso corporal (ver secção 4.2). A dose administrada a doentes entre os 2 e menos 12 anos de idade deve ser calculada em função da área de superfície corporal (ver secção 4.2). Com base nos resultados de um estudo pré-clínico (ver secção 5.3), as placas de crescimento abertas em doentes adolescentes devem ser monitorizadas. A interrupção ou descontinuação da dose deve ser considerada com base na gravidade de qualquer anomalia nas placas de crescimento e numa avaliação individual de benefício-risco.

Modo de administração

Retsevmo destina-se a administração oral.

Os comprimidos devem ser engolidos inteiros para assegurar um desempenho consistente (os doentes não devem esmagar, mastigar ou dividir o comprimido antes de o engolir) e podem ser tomados com ou sem alimentos. Em caso de dificuldade em engolir os comprimidos maiores inteiros, os doentes poderão considerar tomar várias unidades dos comprimidos mais pequenos para atingir a dose necessária. Os doentes devem tomar as doses aproximadamente à mesma hora todos os dias. Retsevmo tem de ser tomado à refeição se for utilizado concomitantemente com um inibidor da bomba de protões (ver secção 4.5). Retsevmo deve ser administrado 2 horas antes ou 10 horas depois da administração de antagonistas do recetor H2 (ver secção 4.5).

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Eficácia em todos os tipos de tumor

O benefício de selpercatinib foi estabelecido em ensaios com um único braço que incluíram uma amostra relativamente pequena de doentes cujos tumores apresentavam fusões do gene RET. Foram demonstrados efeitos favoráveis de selpercatinib com base na taxa de resposta objetiva e na duração da resposta num número limitado de tipos de tumores. O efeito poderá ser quantitativamente diferente dependendo do tipo de tumor, bem como de alterações genómicas concomitantes (ver secção 5.1). Por estas razões, selpercatinib só deve ser utilizado se não existirem opções de tratamento para as quais tenha sido estabelecido benefício clínico ou se as opções de tratamento tiverem sido esgotadas (ou seja, se não existirem opções de tratamento satisfatórias).

Doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite

Foram notificados casos de DPI/pneumonite graves, potencialmente fatais ou fatais em doentes tratados com selpercatinib (ver secção 4.8). Os doentes devem ser monitorizados para deteção de sintomas pulmonares indicativos de DPI/pneumonite. Selpercatinib deve ser suspenso, e deve ser imediatamente investigada a presença de DPI nos doentes que apresentarem sintomas respiratórios agudos ou agravamento dos mesmos, que poderão indicar DPI (por exemplo, dispneia, tosse e febre) e devem ser tratados conforme medicamente adequado. Com base na gravidade da DPI/pneumonite, a dose de selpercatinib deve ser interrompida, reduzida ou permanentemente descontinuada (ver secção 4.2).

Aumento da alanina aminotransferase (ALT)/ aspartato aminotransferase (AST)

Foram notificados aumentos de Grau ≥ 3 da ALT e Grau ≥ 3 da AST em doentes tratados com selpercatinib (ver secção 4.8). A ALT e a AST devem ser monitorizadas antes do início do tratamento com selpercatinib, de 2 em 2 semanas durante os primeiros 3 meses de tratamento, mensalmente durante os 3 meses seguintes de tratamento, e noutras situações conforme clinicamente indicado. Com base no nível do aumento da ALT ou da AST, poderá ser necessária uma alteração da dose de selpercatinib (ver secção 4.2).

Hipertensão

Foi notificada hipertensão em doentes tratados com selpercatinib (ver secção 4.8). A pressão arterial dos doentes deve ser controlada antes de iniciar o tratamento com selpercatinib, monitorizada durante o tratamento com selpercatinib e tratada conforme necessário com terapêutica anti-hipertensora padrão. Com base no nível do aumento da pressão arterial, poderá ser necessária uma alteração da dose de selpercatinib (ver secção 4.2). Selpercatinib deve ser descontinuado permanentemente se não for possível controlar a hipertensão clinicamente significativa com terapêutica anti-hipertensora.

Prolongamento do intervalo QT

Foi notificado um prolongamento do intervalo QT em doentes tratados com selpercatinib (ver secção 5.1). Selpercatinib deve ser utilizado com precaução em doentes com algumas patologias, como a síndrome do QT longo congénita, síndrome do QT longo adquirida ou outras patologias que predisponham à ocorrência de arritmias. Os doentes devem ter um intervalo QTcF ≤470 ms (≤ 440 ms para doentes com menos de 12 anos de idade) e eletrólitos séricos dentro do intervalo normal antes de iniciar o tratamento com selpercatinib. Os eletrocardiogramas e os eletrólitos séricos devem ser monitorizados em todos os doentes após 1 semana de tratamento com selpercatinib, pelo menos uma vez por mês durante os primeiros 6 meses ou conforme clinicamente indicado, ajustando a frequência com base nos fatores de risco, incluindo diarreia, vómitos e/ou náuseas. A hipocalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia devem ser corrigidas antes de iniciar o tratamento com selpercatinib e durante o tratamento. A monitorização do intervalo QT com ECGs deve ser mais frequente em doentes que requerem um tratamento concomitante com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT. Poderá ser necessária uma interrupção ou alteração da dose de selpercatinib (ver secção 4.2).

Hipotiroidismo

A ocorrência de hipotiroidismo foi notificada em doentes tratados com selpercatinib (ver secção 4.8). A avaliação laboratorial basal da função tiroideia é recomendada em todos os doentes. Os doentes com hipotiroidismo pré-existente devem ser tratados de acordo com a prática clínica padrão antes do início do tratamento com selpercatinib. Todos os doentes devem ser atentamente observados para deteção de sinais e sintomas da disfunção tiroideia durante o tratamento com selpercatinib. A função tiroideia deve ser monitorizada, periodicamente, durante todo o tratamento com selpercatinib. Os doentes que desenvolverem disfunção tiroideia devem ser tratados de acordo com a prática clínica padrão, contudo alguns doentes podem apresentar resposta insuficiente à substituição com levotiroxina (T4) uma vez

que selpercatinib poderá inibir a conversão de levotiroxina em triiodotironina (T3) e poderá ser necessária suplementação com liotironina (ver secção 4.5).

Indutores fortes do CYP3A4

A utilização concomitante de indutores fortes do CYP3A4 deve ser evitada devido ao risco de diminuição da eficácia de selpercatinib (ver secção 4.5).

Mulheres com potencial para engravidar/Contraceção em mulheres e homens

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos altamente eficazes durante o tratamento e, pelo menos, durante uma semana após a última dose de selpercatinib. Os homens com parceiras com potencial para engravidar devem utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento e, pelo menos, durante uma semana após a última dose de selpercatinib (ver secção 4.6).

Fertilidade

Com base nos resultados de segurança não-clínica, o tratamento com Retsevmo pode comprometer a fertilidade masculina e feminina (ver secções 4.6 e 5.3). Tanto os homens como as mulheres devem procurar aconselhamento sobre a preservação da fertilidade antes do tratamento.

Hipersensibilidade

Foi notificada hipersensibilidade em doentes tratados com selpercatinib sendo que a maioria dos acontecimentos foram observados em doentes com CPNPC tratados previamente com imunoterapia anti-PD-1/PD-L1 (ver secção 4.8). Os sinais e sintomas de hipersensibilidade incluíram febre, erupção cutânea e artralgias ou mialgias concomitantemente com um decréscimo das plaquetas ou uma elevação das aminotransferases. Em caso de hipersensibilidade, o tratamento com selpercatinib deve ser suspenso e deve ser iniciado o tratamento com corticosteroides. Com base no grau das reações de hipersensibilidade, poderá ser necessário alterar a dose de selpercatinib (ver secção 4.2). O tratamento com corticosteroides deve ser mantido até o doente atingir a dose-alvo e depois diminuído gradualmente. Em caso de hipersensibilidade recorrente, selpercatinib deverá ser descontinuado permanentemente.

Hemorragias

Foram notificados acontecimentos hemorrágicos graves, incluindo acontecimentos fatais, em doentes tratados com selpercatinib (ver secção 4.8). Descontinuar permanentemente selpercatinib em doentes com hemorragias graves recorrentes ou potencialmente fatais (ver secção 4.2).

Síndrome de lise tumoral (SLT)

Foram observados casos de SLT em doentes tratados com selpercatinib. Os fatores de risco para a SLT incluem carga tumoral elevada, insuficiência renal crónica pré-existente, oligúria, desidratação, hipotensão e urina ácida. Estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados e tratados conforme indicado clinicamente, e deve ser considerada uma profilaxia apropriada, incluindo hidratação.

Epifisiólise da cabeça femoral em doentes pediátricos

Foi notificada epifisiólise da cabeça femoral em doentes pediátricos (< 18 anos de idade) tratados com selpercatinib (ver secção 4.8). Os doentes devem ser monitorizados quanto a sintomas indicativos de epifisiólise da cabeça femoral e tratados conforme apropriado do ponto de vista médico e cirúrgico.

Reações adversas cutâneas graves (severe cutaneous adverse reactions - SCARs)

A síndrome de Stevens-Johnson (SJS), que pode ser potencialmente fatal ou fatal, foi notifcada em associação com o tratamento com selpercatinib (ver secção 4.8). Os doentes devem ser informados sobre os sinais de reações adversas cutâneas graves e devem procurar aconselhamento médico imediatamente ao observar quaisquer sinais ou sintomas indicativos. Se surgirem sinais e sintomas sugestivos destas reações, selpercatinib deve ser descontinuado imediatamente e considerado um tratamento alternativo (conforme apropriado). Se o doente tiver desenvolvido uma reação adversa cutânea grave, como SJS com o uso de selpercatinib, o tratamento com selpercatinib não pode ser reiniciado neste doente em momento algum.

Sódio

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por comprimido, ou seja, é praticamente "isento de sódio".

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeitos de outros medicamentos na farmacocinética de selpercatinib

Selpercatinib é metabolizado através do CYP3A4. Consequentemente, os medicamentos suscetíveis de influenciarem a atividade da enzima CYP3A4 poderão alterar a farmacocinética de selpercatinib.

Selpercatinib é um substrato da glicoproteína-P (P-gp) e da Proteína De Resistência do Cancro da Mama (Breast Cancer Resistance Protein - BCRP) in vitro. No entanto, estes transportadores não parecem limitar a absorção oral de selpercatinib, uma vez que a sua biodisponibilidade oral é de 73% e a sua exposição teve um aumento mínimo com a coadministração do inibidor da P-gp rifampicina (aumento de aproximadamente 6,5% e 19% na AUC0-24 e Cmax de selpercatinib, respetivamente).

Agentes que poderão aumentar as concentrações plasmáticas de selpercatinib A coadministração de uma única dose de 160 mg de selpercatinib com itraconazol, um inibidor forte do CYP3A, aumentou a Cmax e a AUC de selpercatinib em 30% e 130%, respetivamente, em comparação com a administração de apenas selpercatinib. Se for necessário administrar inibidores fortes do CYP3A e/ou P-gp, incluindo, entre outros, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, posaconazol e nefazodona, a dose de selpercatinib deve ser reduzida (ver secção 4.2).

Agentes que poderão diminuir as concentrações plasmáticas de selpercatinib A coadministração de rifampicina, um indutor forte do CYP3A4, resultou num decréscimo de aproximadamente 87% e 70% da AUC e Cmax de selpercatinib, respetivamente, em comparação com a administração de apenas selpercatinib, pelo que deve ser evitada a utilização concomitante de indutores fortes do CYP3A4, incluindo, entre outros, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina e hipericão (Hypericum perforatum).

Efeitos de selpercatinib na farmacocinética de outros medicamentos (aumento da concentração plasmática)

Substratos sensíveis ao CYP2C8 Selpercatinib aumentou a Cmax e a AUC de repaglinida (um substrato do CYP2C8) em aproximadamente 91% e 188%, respetivamente. Deve, por isso, evitar-se a coadministração com substratos sensíveis ao CYP2C8 (como, por exemplo, amodiaquina, cerivastatina, enzalutamida, paclitaxel, repaglinida, torasemida, sorafenib, rosiglitazona, buprenorfina, selexipag, dasabuvir e montelucaste).

Substratos sensíveis ao CYP3A4 Selpercatinib aumentou a Cmax e a AUC de midazolam (um substrato do CYP3A4) em aproximadamente 39% e 54%, respetivamente. Deve, por isso, evitar-se a utilização concomitante de

substratos sensíveis ao CYP3A4, (como, por exemplo, alfentanil, avanafil, buspirona, conivaptan, darifenacina, darunavir, ebastina, lomitapida, lovastatina, midazolam, naloxegol, nisoldipina, saquinavir, sinvastatina, tipranavir, triazolam, vardenafil).

Coadministração com medicamentos que afetam o pH gástrico

Selpercatinib tem uma solubilidade dependente do pH, sendo menor quando o pH é mais elevado. Não se observaram diferenças clinicamente significativas na farmacocinética de selpercatinib quando coadministrado com múltiplas doses diárias de ranitidina (antagonista do recetor H2) administrado 2 horas após a dose de selpercatinib.

Coadministração com medicamentos inibidores da bomba de protões

A coadministração de múltiplas doses diárias de omeprazol (um inibidor da bomba de protões) diminuiu a AUC0-INF e Cmax de selpercatinib, quando selpercatinib foi administrado em jejum. A coadministração de múltiplas doses diárias de omeprazol não alterou significativamente a AUC0-INF e Cmax de selpercatinib quando Retsevmo foi administrado com alimentos.

Coadministração com medicamentos que são substratos de transportadores

Selpercatinib inibe o transportador renal da proteína 1 de extrusão de múltiplos fármacos e toxinas (multidrug and toxin extrusion protein - MATE1). Poderão ocorrer interações in vivo de selpercatinib com substratos clinicamente relevantes do MATE1, como, por exemplo, a creatinina (ver secção 5.2).

Selpercatinib é um inibidor in vitro da P-gp e da BCRP. In vivo, selpercatinib aumentou a Cmax e a AUC do dabigatrano, um substrato da P-gp, em 43% e 38%, respetivamente. Por isso, deve ter-se precaução quando está a ser utilizado um substrato sensível da P-gp (como, por exemplo: fexofenadina, dabigatrano etexilato, colchicina, saxagliptina), e particularmente com aqueles que têm uma janela terapêutica estreita (por exemplo digoxina) (ver secção 5.2). In vivo, selpercatinib aumentou a Cmax e AUC da rosuvastatina, um substrato de BCRP, em 71% e 80%, respetivamente. Deve ter-se precaução quando está a ser utilizado um substrato de BCRP (por exemplo, rosuvastatina, prazosina) (ver secção 5.2).

Medicamentos que poderão ser menos eficazes quando administrados com selpercatinib

Selpercatinib pode inibir a D2 deiodinase e assim diminuir a conversão de levotiroxina (T4) em triiodotironina (T3). Os doentes podem consequentemente apresentar uma resposta insuficiente à substituição com levotiroxina (T4) e poderá ser necessária a suplementação com liotironina (ver secção 4.4).

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/Contraceção em mulheres e homens

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos altamente eficazes durante o tratamento e, pelo menos, durante uma semana após a última dose de selpercatinib. Os homens com parceiras com potencial para engravidar devem utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento e, pelo menos, durante uma semana após a última dose de selpercatinib.

Gravidez

Não há dados disponíveis sobre a utilização de selpercatinib em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Retsevmo não é recomendado durante a

gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não estejam a utilizar métodos contracetivos. Só deve ser utilizado durante a gravidez se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto.

Amamentação

Desconhece-se se selpercatinib é excretado no leite materno. Não se pode excluir um risco para os recém-nascidos/lactentes. A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com Retsevmo e, pelo menos, durante uma semana após a última dose.

Fertilidade

Não há dados disponíveis sobre o efeito de selpercatinib na fertilidade de seres humanos. Com base nos resultados de estudos em animais, a fertilidade masculina e feminina poderá ficar comprometida durante o tratamento com Retsevmo (ver secção 5.3). Tanto os homens como as mulheres devem procurar aconselhamento sobre a preservação da fertilidade antes do tratamento.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Retsevmo pode ter uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Deve recomendar-se precaução aos doentes que conduzam ou utilizem máquinas, caso sintam fadiga ou tonturas durante o tratamento com Retsevmo (ver secção 4.8).

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A frequência integrada de reações adversas medicamentosas (RAM) notificadas em doentes tratados com selpercatinib num estudo de fase 1/2, sem ocultação, multicêntrico de escalonamento de dose (LIBRETTO-001) e em dois estudos comparativos de fase 3, sem ocultação, multicêntricos e aleatorizados (LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531) está resumida. As RAM graves notificadas com maior frequência (≥ 1,0%) são pneumonia (5,3%), hemorragia (2,4%), dor abdominal (2,1%), diminuição do sódio no sangue (2,0%), diarreia (1,5%), hipersensibilidade (1,4%), vómitos (1,3%), elevação da creatinina no sangue (1,3%), pirexia (1,3%), infeções do trato urinário (1,3%), elevação da ALT (1,0%) e elevação da AST (1,0%). Houve uma descontinuação permanente de Retsevmo devido a acontecimentos adversos emergentes do tratamento, independentemente da atribuição, em 8,8% dos doentes. As reações adversas mais frequentes que originaram a descontinuação permanente (3 ou mais doentes) foram elevação da ALT (0,7%), fadiga (0,5%), elevação da AST (0,4%), aumento da bilirrubina no sangue (0,3%), pneumonia (0,3%), trombocitopenia (0,3%), hemorragia (0,4%), e hipersensibilidade (0,3%).

Lista tabelada de reações adversas medicamentosas

A frequência e gravidade integradas das RAMs notificadas nos doentes tratados com selpercatinib no estudo LIBRETTO-001, no estudo LIBRETTO-431, e no estudo LIBRETTO-531 são apresentadas na Tabela 5.

As RAMs estão classificadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos do MedDRA e frequência. Os grupos de frequência foram definidos de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000); muito raras (< 1/10 000) e desconhecidas (não podem ser calculadas a partir dos dados disponíveis).

A mediana do tempo de tratamento com selpercatinib foi de 30,09 meses (estudo LIBRETTO-001), de 16,7 meses (estudo LIBRETTO-431), e de 14,9 meses (estudo LIBRETTO-531).

Tabela 5 Reações adversas medicamentosas em doentes a receber selpercatinib (N=1188)

Classe de sistema de Termo comum Frequência de Frequência de todos Graus órgãos do MedDRA MedDRA Grau ≥ 3

Infeções do trato Muito frequentes Frequentes Infeções e infestações urinárioa Pneumoniab Muito frequentes Frequentes Doenças do sistema Hipersensibilidade d Frequentes Frequentes imunitárioc Doenças endócrinas Hipotiroidismo Muito frequentes - Doenças do metabolismo e Redução do apetite Muito frequentes Pouco frequentes da nutrição Doenças do sistema Cefaleiase Muito frequentes Frequentes nervoso Tonturasf Muito frequentes Pouco frequentes Cardiopatias Eletrocardiograma Muito frequentes Frequentes com prolongamento do intervalo QTg Vasculopatias Hipertensãoh Muito frequentes Muito frequentes Hemorragiai Muito frequentes Frequentes Doenças respiratórias, Doença pulmonar Frequentes Pouco frequentes torácicas e do mediastino intersticial/pneumonite j

Quilotórax Frequentes Pouco frequentes Doenças gastrointestinais Diarreiak Muito frequentes Frequentes Boca secal Muito frequentes Pouco frequentes Dor abdominalm Muito frequentes Frequentes Obstipação Muito frequentes Pouco frequentes Náuseas Muito frequentes Frequentes Vómitosn Muito frequentes Frequentes Estomatiteo Muito frequentes Pouco frequentes Ascite quilosap Frequentes Pouco frequentes Afeções dos tecidos Erupção cutâneaq Muito frequentes Frequentes cutâneos e subcutâneos Síndrome Stevens- Desconhecida Desconhecida Johnson r Afeções Epifisiólise da cabeça Frequentes Frequentes musculosqueléticas e dos femorals tecidos conjuntivos Doenças dos órgãos Disfunção erétilt Muito frequentes Pouco frequentes genitais e da mama Perturbações gerais e Edemau Muito frequentes Frequentes alterações no local de Fadigav Muito frequentes Frequentes administração Pirexia Muito frequentes Pouco frequentes Exames complementares Elevação da AST Muito frequentes Muito frequentes de diagnósticow Elevação da ALT Muito frequentes Muito frequentes Diminuição do cálcio Muito frequentes Frequentes Diminuição da Muito frequentes Muito frequentes contagem de linfócitos Diminuição da Muito frequentes Frequentes contagem de glóbulos brancos Diminuição da Muito frequentes Frequentes albumina Aumento da creatinina Muito frequentes Frequentes

Diminuição do sódio Muito frequentes Muito frequentes Aumento da fosfatase Muito frequentes Frequentes alcalina Diminuição das Muito frequentes Frequentes plaquetas Aumento da Muito frequentes Frequentes bilirrubina total Diminuição da Muito frequentes Frequentes contagem de neutrófilos Diminuição da Muito frequentes Frequentes hemoglobina Diminuição do Muito frequentes Frequentes magnésio Diminuição do Muito frequentes Frequentes potássio

a Infeções do trato urinário incluem infeção do trato urinário, cistite, urosépsis, infeção do trato urinário por escherichia, pielonefrite por escherichia, infeção renal, presença de nitrito na urina, pielonefrite, uretrite, infeção bacteriana do trato urinário e infeção urogenital fúngica. b Pneumonia inclui pneumonia, infeção pulmonar, pneumonia aspirativa, empiema, consolidação pulmonar, infeção pleural, pneumonia bacteriana, pneumonia estafilocócica, pneumonia atípica, abscesso pulmonar, pneumonia por pneumocystis jirovecii, pneumonia pneumocócica, pneumonia sincicial respiratória viral, derrame pleural infecioso e pneumonia viral. c As reações de hipersensibilidade caracterizaram-se por uma erupção cutânea maculopapular frequentemente precedida de febre associada a artralgias/mialgias durante o primeiro ciclo de tratamento do doente (geralmente entre os dias 7 e 21). d Hipersensibilidade inclui hipersensibilidade farmacológica e hipersensibilidade. e Cefaleias incluem cefaleias, cefaleias sinusais e cefaleias de tensão. f Tonturas incluem tonturas, vertigens, pré-síncope e tontura postural. g Eletrocardiograma com prolongamento do intervalo QT inclui eletrocardiograma com prolongamento do intervalo QT e eletrocardiograma com intervalo QT anormal. h Hipertensão inclui hipertensão e tensão arterial elevada. i Hemorragia inclui epistaxe, hemoptise, contusão, hematúria, hemorragia retal, hemorragia vaginal, hemorragia cerebral, hematoma traumático, presença de urina com sangue, hemorragia conjuntival, equimose, sangramento gengival, hematoquezia, petéquias, bolha de sangue, hematoma espontâneo, hematoma da parede abdominal, hemorragia anal, angina bolhosa hemorrágica, coagulação intravascular disseminada, hemorragia ocular, hemorragia gástrica, hemorragia gastrointestinal, hemorragia intracraniana, hemorragia subcutânea, hemorragia hemorroidária, hematoma hepático, hemorragia intra-abdominal, hemorragia bucal, hemorragia esofágica, hematoma pélvico, hematoma periorbital, hemorragia periorbital, hemorragia faríngea, contusão pulmonar, púrpura, hematoma retroperitoneal, hemorragia cutânea, hemorragia subaracnoídea, divertículo hemorrágico intestinal, hematoma ocular, hematémese, hemorragia, acidente vascular cerebral hemorrágico, hemorragia hepática, hemorragia laríngea, hemorragia gastrointestinal inferior, melena, menorragia, sangue oculto positivo, hemorragia pós-procedimento, hemorragia pós-menopausa, hemorragia retiniana, hemorragia escleral, hemorragia subdural, hemotórax traumático, hemorragia tumoral, hemorragia gastrointestinal superior, hemorragia uterina, hematoma no local de punção vascular, hemartrose e hematoma. j Doença pulmonar intersticial/pneumonite inclui doença pulmonar intersticial, pneumonite, pneumonite por radiação, doença pulmonar restritiva, síndrome do desconforto respiratório agudo, alveolite, bronquiolite, histiocitose de células de Langerhans, lesão por radiação pulmonar, doença pulmonar cística, infiltração pulmonar e opacidade pulmonar. k Diarreia inclui diarreia, incontinência anal, urgência para defecar, evacuações frequentes e hipermotilidade gastrointestinal. l Boca seca inclui boca seca e secura da mucosa. m Dor abdominal inclui dor abdominal, dor abdominal superior, desconforto abdominal, dor abdominal inferior e dor gastrointestinal. n Vómito inclui vómito, ânsia de vómito e regurgitação. o Estomatite inclui estomatite, ulceração na boca, inflamação da mucosa e formação de bolhas na mucosa oral.

p Ascite quilosa inclui ascite quilosa (LLTs MedDRA). q Erupção cutânea inclui erupção cutânea, erupção cutânea maculopapular, dermatite, esfoliação da pele, erupção cutânea macular, erupção cutânea eritematosa, urticária, dermatite alérgica, erupção cutânea esfoliativa, erupção cutânea papular, erupção cutânea morbiliforme, erupção cutânea pruriginosa, erupção cutânea vesicular, erupção cutânea em borboleta, erupção cutânea folicular, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea pustular e reação cutânea. r A partir de dados pós-comercialização. s A epifisiólise da cabeça femoral foi frequentemente observada (6,4%) em doentes pediátricos (< 18 anos de idade) tratados com selpercatinib (n=47). t A disfunção erétil tem sido observada muito frequentemente (12,4%) em doentes do sexo masculino tratados com selpercatinib em ensaios clínicos (n=986) u Edema inclui edema periférico, edema facial, edema periorbital, inchaço facial, edema localizado, inchaço periférico, edema generalizado, edema palpebral, inchaço ocular, linfoedema, edema genital, inchaço escrotal, angioedema, edema ocular, edema, edema escrotal, edema cutâneo, inchaço, edema orbital, inchaço testicular, inchaço vulvovaginal, inchaço orbital, edema peniano, inchaço periorbital e inchaço da pálpebra. v Fadiga inclui fadiga, astenia e mal-estar. w Com base em avaliações laboratoriais. A percentagem é calculada com base no número de doentes com uma avaliação no início do estudo e, pelo menos, uma avaliação posterior como denominador.

Descrição de reações adversas selecionadas em doentes a receber selpercatinib

Elevações das aminotransferases (AST / ALT aumentadas) Com base na avaliação laboratorial, foram notificadas elevações da ALT e AST em 59,4% e 61% dos doentes, respetivamente. Foram notificadas elevações da ALT ou AST de Grau 3 ou 4 em 14,1% e 9,5% dos doentes, respetivamente. A mediana do tempo até à primeira ocorrência foi: elevação da AST 4,7 semanas (intervalo: 0,7; 227,9), elevação da ALT 4,4 semanas (intervalo: 0,9; 186,1) no LIBRETTO-001, elevação da AST às 5,1 semanas (intervalo: 0,7; 88,1), elevação da ALT às 5,1 semanas (intervalo: 0,7; 110,9) no LIBRETTO-431, e elevação da AST às 6,1 semanas (intervalo: 0,1; 85,1), elevação da ALT às 6,1 semanas (intervalo: 0,1; 85,1) no LIBRETTO-531. Recomenda-se o ajuste da dose em doentes que tenham uma elevação da ALT ou AST de Grau 3 ou 4 (ver secção 4.2).

Prolongamento do intervalo QT Nos 837 doentes no estudo LIBRETTO-001 com ECGs, a revisão dos dados mostrou que 8,1% dos doentes tinha um valor máximo do QTcF pós-baseline > 500 ms, e 21,6% dos doentes registaram um aumento máximo do intervalo QTcF > 60 ms pós-baseline. Nos 156 doentes no LIBRETTO-431 que tiveram ECGs, 5,1% dos doentes tiveram valor QTcF máximo pós-baseline > 500 ms, e 16,7% dos doentes tiveram um aumento máximo >60 ms desde o valor basal nos intervalos QTcF. Nos 191 doentes no LIBRETTO-531 que tinham ECGs, 3,7% dos doentes tinham um valor máximo do QTcF pós-baseline de > 500 ms, e 17,8% dos doentes tinham um aumento máximo do intervalo QTcF de > 60 ms em relação à baseline.

Nos estudos LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531, não existiram notificações de torsades de pointes, acontecimentos de Grau ≥ 3 ou arritmias emergentes de tratamento clinicamente significativas, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou flutter ventricular. Acontecimentos fatais de morte súbita e paragem cardíaca foram notificados em doentes com historial cardíaco significativo. Em todos os estudos, dois doentes (0,2%) descontinuaram o tratamento com selpercatinib devido ao prolongamento do intervalo QT. Retsevmo poderá necessitar de uma interrupção ou alteração da dose (ver secções 4.2 e 4.4).

Hipertensão Nos 837 doentes com medições da pressão arterial no estudo LIBRETTO-001, a mediana do aumento máximo da pressão sistólica em relação ao valor inicial foi de 32 mm Hg (intervalo: –15, +100). Os resultados da pressão arterial diastólica foram semelhantes, mas os aumentos foram de menor magnitude. No LIBRETO-001, só 10,3% dos doentes mantiveram o grau que tinham em relação ao

valor inicial durante o tratamento; 40,7% tiveram um aumento de 1 grau; 38,5% de 2 graus e 9,8% de 3 graus. Foi notificado um acontecimento adverso emergente do tratamento de hipertensão em 44,8% dos doentes com antecedentes de hipertensão (28,2% com grau 3, 4) e 41,7% dos doentes sem antecedentes de hipertensão (14,1% com grau 3, 4). Nos 154 doentes tratados com selpercatinib que tiveram medições de pressão arterial no LIBRETTO- 431, 23,4% dos doentes tratados com selpercatinib mantiveram o seu grau basal durante o tratamento, 49,4% tiveram uma mudança crescente de 1 grau, 22,7% tiveram uma mudança crescente de 2 graus, e 3,3% tiveram mudança crescente de 3 graus. Nos 192 doentes tratados com selpercatinib que tiveram medições de pressão arterial no LIBRETTO-531, 20,8% dos doentes tratados com selpercatinib mantiveram a sua baseline durante o tratamento, 43,8% tiveram uma mudança crescente de 1 grau, 27,6% tiveram uma mudança crescente de 2 graus, e 6,8% tiveram uma mudança crescente de 3 graus. No geral, um total de 19,8% dos doentes no LIBRETTO-001, 20,3% dos doentes no LIBRETTO-431, e 19,2% dos doentes no LIBRETTO-531 apresentaram hipertensão de Grau 3 emergente do tratamento (definida como uma pressão arterial sistólica máxima superior a 160 mmHg). Foi notificada hipertensão de Grau 4 emergente do tratamento em 0,1% dos doentes no LIBRETTO-001, e nenhuma notificação no LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531. Dois doentes (0,2%) descontinuaram permanentemente o tratamento devido a hipertensão no LIBRETTO-001, e nenhum doente no LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531. Recomenda-se uma alteração da dose em doentes que desenvolvam hipertensão (ver secção 4.2). Selpercatinib deve ser permanentemente descontinuado se não for possível controlar a hipertensão medicamente significativa com terapêutica anti-hipertensiva (ver secção 4.4).

Hipersensibilidade Os sinais e sintomas de hipersensibilidade incluíram febre, erupção cutânea e artralgias ou mialgias com um decréscimo simultâneo das plaquetas ou aumento das aminotransferases. No estudo LIBRETTO 001, 24,0% (201/837) dos doentes tratados com selpercatinib receberam anteriormente imunoterapia anti-PD-1/PD-L1. Ocorreu hipersensibilidade em 5,7% (48/837) dos doentes tratados com selpercatinib, incluindo hipersensibilidade de Grau 3 em 1,9% (16/837) dos doentes. Dos 48 doentes com hipersensibilidade no LIBRETTO-001, 54,2% (26/48) tinham CPNPC e receberam anteriormente imunoterapia anti-PD-1/PD-L1. Hipersensibilidade de Grau 3 ocorreu em 3,5% (7/201) dos doentes tratados previamente com imunoterapia anti-PD-1/PD-L1 no LIBRETTO-001. No LIBRETTO-001, a mediana desde o início do tratamento foi de 1,9 semanas (intervalo: 0,7 a 203,9 semanas): 1,7 semanas em doentes com imunoterapia anti-PD-1/PD-L1 prévia e 4,4 semanas em doentes que não tinham sido tratados com imunoterapia anti-PD-1/PD-L1. O estudo LIBRETTO-431 incluiu doentes com CPNPC avançado ou metastático. Ocorreu hipersensibilidade num total de 1,9% (3/158) dos doentes tratados com selpercatinib, incluindo hipersensibilidade de Grau 3 em 0,6% (1/158) dos doentes. Numa análise integrada de doentes com CPNPC a receber selpercatinib que foram previamente tratados com terapêutica anti-PD-1/PD-L1 com base nos estudos LIBRETTO-001 e LIBRETTO-431 (N=205), ocorreu hipersensibilidade em 16,6% dos doentes, incluindo hipersensibilidade de ≥ Grau 3 em 5,9% dos doentes. O estudo LIBRETTO-531 incluiu doentes com CMT avançado ou metastático. Ocorreu hipersensibilidade em 1 doente (0,5% [1/193]) a receber selpercatinib. Este doente apresentou hipersensibilidade de Grau 3. Retsevmo poderá obrigar a uma interrupção ou alteração da dose (ver secção 4.2).

Hemorragias Ocorreram acontecimentos hemorrágicos de Grau ≥ 3 em 2,5% dos doentes tratados com selpercatinib nos estudos LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531. No LIBRETTO-001 isto incluiu, 4 (0,5%) doentes com acontecimentos hemorrágicos fatais, dois casos de hemorragia cerebral, um caso de hemorragia no local da traqueostomia e um caso de hemoptise. Não foram notificados acontecimentos hemorrágicos fatais em doentes tratados com selpercatinib no LIBRETTO-431 ou no LIBRETTO-531. A mediana até ao início dos acontecimentos foi de 34,1 semanas (intervalo: 0,1 a

234,6 semanas) no LIBRETTO-001, 16,8 semanas (intervalo: 1,1 a 94,1 semanas) no LIBRETTO-431 e 10,7 semanas (intervalo: 1,0 a 124,1 semanas) no LIBRETTO-531. Selpercatinib deve ser permanentemente descontinuado em doentes com hemorragias graves recorrentes ou potencialmente fatais (ver secção 4.2).

Informação adicional sobre populações especiais

População pediátrica Houve 3 doentes com idade < 18 anos (intervalo: 15-17 anos) no estudo LIBRETTO-001 com CMT com mutação do gene RET. Houve 11 doentes com idade < 18 anos (intervalo: 2-17 anos) com CMT com mutação do gene RET, 13 doentes com idade < 18 anos (intervalo: 6-17 anos) com cancro da tiroide com fusão do gene RET positiva, e 6 doentes com idade < 18 anos (intervalo: 5-15 anos) com tumores sólidos com alteração do gene RET, dos quais 3 eram doentes com tumores sólidos positivos para fusão RET no LIBRETTO-121. Houve 1 doente com 12 anos de idade com CMT com mutação do gene RET no LIBRETTO-531. Foram notificados casos de epifisiólise da cabeça femoral em doentes com idade < 18 anos tratados com selpercatinib (ver secção 4.4). Não foram identificados outros dados de segurança únicos em crianças com menos de 18 anos.

Tabela com lista de reações adversas medicamentosas no LIBRETTO-121

A frequência e gravidade das RAMs relatadas em doentes com idade ≤ 21 anos tratados com selpercatinib no Estudo LIBRETTO-121 são apresentadas na Tabela 6.

As RAMs estão classificadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos do MedDRA e frequência. Os grupos de frequência foram definidos de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000); muito raras (< 1/10 000) e desconhecidas (não podem ser calculadas a partir dos dados disponíveis).

O tempo mediano em tratamento com selpercatinib foi de 30,26 meses.

Tabela 6 Reações adversas ao medicamento em doentes a receber selpercatinib no Estudo LIBRETTO-121 (n=36)

Classe de sistema Termo comum Frequência de todos de órgãos do Frequência de Grau ≥ 3 MedDRA Graus# MedDRA Infeções do trato Muito frequentes Frequentes Infeções e infestações urinárioa Pneumoniab Frequentes Frequentes Doenças do sistema Hipersensibilidaded Muito frequentes Frequentes imunitárioc Doenças endócrinas Hipotiroidismoe Muito frequentes - Doenças do Redução do apetite Frequentes - metabolismo e da nutrição Doenças do sistema Cefaleias Muito frequentes - nervoso Tonturas Muito frequentes - Cardiopatias Eletrocardiograma com Muito frequentes Frequentes prolongamento do intervalo QTf Vasculopatias Hemorragiag Muito frequentes - Hipertensão Frequentes Frequentes

Doenças Diarreiah Muito frequentes Frequentes gastrointestinais Náuseas Muito frequentes Frequentes Dor abdominali Muito frequentes - Vómitos Muito frequentes Frequentes Obstipação Muito frequentes Frequentes Estomatite Muito frequentes - Boca seca Frequentes - Ascite quilosa Frequentes - Afeções dos tecidos Erupção cutâneaj Muito frequentes - cutâneos e subcutâneos Afeções Dor Muito frequentes - musculosqueléticas e musculosqueléticak dos tecidos Epifisiólise da cabeça Frequentes Frequentes conjuntivos femoral Doenças dos órgãos Disfunção erétill Muito frequentes Frequentes genitais e da mama Perturbações gerais e Pirexia Muito frequentes - alterações no local de Fadiga m Muito frequentes - administração Edeman Muito frequentes - Aumento de peso Muito frequentes Muito frequentes Exames Diminuição do cálcio Muito frequentes Muito frequentes complementares de Elevação da ALT Muito frequentes Frequentes diagnósticoo Diminuição da Muito frequentes - albumina Elevação da AST Muito frequentes Frequentes Aumento da fosfatase Muito frequentes - alcalina Diminuição da Muito frequentes Frequentes contagem de glóbulos brancos Diminuição da Muito frequentes Frequentes contagem de neutrófilos Diminuição da Muito frequentes Muito frequentes hemoglobina Aumento da bilirrubina Muito frequentes Frequentes total Diminuição do Muito frequentes Frequentes magnésio Diminuição das Muito frequentes Frequentes plaquetas Diminuição da Muito frequentes Muito frequentes contagem de linfócitos Diminuição do Muito frequentes Frequentes potássio Aumento da creatinina Muito frequentes Frequentes Diminuição do sódio Muito frequentes - # Entre os 36 doentes no LIBRETTO-121, 31 doentes tinham menos de 18 anos de idade e 5 doentes tinham entre 18 e 21 anos de idade. a Infeções do trato urinário incluem infeção do trato urinário e cistite. b Pneumonia inclui pneumonia e pneumonia respiratória sincicial viral. c As reações de hipersensibilidade foram caracterizadas por uma erupção maculopapular frequentemente precedida por febre com artralgias/mialgias associadas durante o primeiro ciclo de tratamento do doente (normalmente entre os Dias 7-21). d Hipersensibilidade inclui hipersensibilidade farmacológica e hipersensibilidade. e Hipotiroidismo inclui hipotiroidismo, aumento da hormona estimulante da tiroide no sangue e aumento da tiroglobulina.

f O QT prolongado no eletrocardiograma inclui QT prolongado no eletrocardiograma e o complexo QRS prolongado no eletrocardiograma. g Hemorragia inclui epistaxe, hematúria, tempo de tromboplastina parcial ativada prolongado, hemorragia anal, presença de sangue na urina, hemoptise, menorragia e hemorragia da boca. h Diarreia inclui diarreia e incontinência anal. i Dor abdominal inclui dor abdominal, dor abdominal superior e desconforto abdominal. j Erupção cutânea inclui erupção maculopapular, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa e urticária. k Dor musculoesquelética inclui artralgia, dor nas extremidades, dor nas costas, dor torácica não cardíaca, dor óssea, dor torácica musculoesquelética, dor musculoesquelética e dor no pescoço. l Disfunção erétil em doentes do sexo masculino tratados com selpercatinib. Denominador ajustado devido a evento específico de género para homens (n=19) m Fadiga inclui fadiga, astenia e mal-estar. n Edema inclui edema facial, edema periférico, edema periorbital, edema generalizado, edema localizado e inchaço. o Com base em avaliações laboratoriais. A percentagem é calculada com base no número de doentes com uma avaliação no início do estudo e, pelo menos, uma avaliação posterior como denominador.

Idosos Entre os doentes tratados com selpercatinib, 24,47% tinham ≥ 65-74 anos de idade, 8,6% tinham 75-84 anos de idade e 1,0% tinham ≥ 85 anos de idade no estudo LIBRETTO-001. No estudo LIBRETTO-431, 26,6% dos doentes tratados com selpercatinib tinham ≥ 65-74 anos de idade, 9,5% tinham 75-84 anos de idade e 1,3% tinham ≥ 85 anos de idade. No estudo LIBRETTO-531, 20,2% dos doentes tratados com selpercatinib tinham ≥ 65-74 anos de idade, 5,2% tinham 75-84 anos de idade e nenhum tinha ≥ 85 anos de idade. A frequência de acontecimentos adversos graves notificados foi mais elevada nos doentes com ≥ 65-74 anos (58,0%), 75-84 anos (62,5%) e ≥ 85 anos (100,0%), do que nos doentes com < 65 anos de idade (46,7%) no estudo LIBRETTO-001; e no LIBRETTO-431, ≥ 65-74 anos (38,1%), 75-84 anos (46,7), ≥ 85 anos (50,0%), do que em doentes < 65 anos (31,3%) de idade. No LIBRETTO-531, a frequência de acontecimentos adversos graves notificados foi mais elevada nos doentes com 75-84 anos (50%) de idade do que nos doentes de < 65 anos (20,8%) e 65-74 anos (17,9%) de idade. No estudo LIBRETTO-001, a frequência de acontecimentos adversos (AA) que levaram à descontinuação de selpercatinib foi mais elevada nos doentes com ≥ 65-74 anos (10,1%), 75-84 anos (19,4%) e ≥85 anos de idade (37,5%) do que nos doentes com < 65 anos de idade (7,6%). No estudo LIBRETTO-431, a frequência de acontecimentos adversos que levaram à descontinuação de selpercatinib foi superior em doentes ≥ 65-74 anos (14,3%), 75-84 anos (20,0%) do que em doentes com < 65 anos (7,1%) de idade. Nenhum doente com ≥ 85 anos de idade descontinuou selpercatinib devido a acontecimentos adversos. No LIBRETTO-531, a frequência de acontecimentos adversos que levaram à descontinuação de selpercatinib foi superior em doentes com 75-84 anos (10%) de idade, e ≥ 65-74 anos (7,7%) do que em doentes com < 65 anos (3,5%) de idade.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde devem notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Os sintomas de sobredosagem não foram estabelecidos. Em caso de suspeita de sobredosagem, devem tomar-se as medidas de suporte apropriadas.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos e imunomoduladores, agentes antineoplásicos, inibidores da proteína cinase, código ATC: L01EX22

Mecanismo de ação

O selpercatinib é um inibidor do recetor da tirosina quinase (RET) rearranjado durante a transfecção. O selpercatinib inibiu a forma nativa de RET e múltiplas isoformas de gene RET mutadas, bem como VEGFR1 e VEGFR3 com valores do IC50 variando entre 0,92 nM e 67,8 nM. Em outros ensaios enzimáticos, selpercatinib também inibiu o FGFR 1, 2, e 3 em concentrações mais altas que ainda eram clinicamente alcançáveis. Num ensaio de afinidade na concentração de 1 µM de selpercatinib, foi observada uma atividade de ligação antagonista significativa (> 50%) para o transportador 5-HT (serotonina) (70,2% antagonista) e adrenorecetor α2C (antagonista de 51,7%). A concentração de 1 µM é aproximadamente 7 vezes maior do que a concentração máxima plasmática não ligada da dose eficaz de selpercatinib. Certas mutações pontuais no gene RET ou os rearranjos cromossómicos que implicam fusões de RET com vários genes acompanhantes podem resultar em proteínas quiméricas de fusão RET constitutivamente ativadas que podem atuar como condutores oncogénicos, promovendo a proliferação celular de linhas de células tumorais. Em modelos tumorais in vitro e in vivo, selpercatinib demonstrou atividade anti-tumoral em células portadoras de ativação constitutiva da proteína RET resultante de fusões e mutações génicas, incluindo RET CCDC6, RET KIF5B, RET V804M e RET M918T. Além disso, selpercatinib mostrou atividade anti-tumoral em ratos implantados intracranialmente com um tumor com fusão do gene RET positiva derivado de um doente.

Propriedades farmacodinâmicas

Eletrofisiologia cardíaca Num estudo exaustivo do intervalo QT com controlo positivo com 32 indivíduos saudáveis, não foi detetada nenhuma grande alteração (ou seja, > 20 ms) do intervalo QTcF com concentrações de selpercatinib semelhantes às observadas com o regime posológico terapêutico. Uma análise de resposta à exposição indicou que concentrações supraterapêuticas podem levar a um aumento do intervalo QTc > 20 ms. Em doentes tratados com selpercatinib, foram notificados casos de prolongamento do intervalo QT. Consequentemente, pode ser necessária uma interrupção ou alteração da dose em alguns doentes (ver secções 4.2 e 4.4).

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia de Retsevmo foi avaliada em doentes adultos com CPNPC avançado com fusão do gene RET positiva, cancro da tiroide com fusão do gene RET positiva, outros tumores sólidos positivos para fusão do gene RET e em doentes adultos e adolescentes com CMT positivo para a mutação do gene RET, que participaram num estudo clínico de fase 1/2, multicêntrico, sem ocultação, com um único braço: o estudo LIBRETTO-001. A eficácia de Retsevmo no CPNPC com fusão do gene RET positiva foi confirmada no estudo de fase 3 LIBRETTO-431 (ver secção CPNPC com fusão do gene RET positiva sem tratamento prévio). A eficácia de Retsevmo no CMT positivo para a mutação do gene RET foi confirmada no estudo de fase 3 LIBRETTO-531 (ver secção “Carcinoma medular da tiroide (CMT) com mutação do gene RET sem tratamento prévio com vandetanib e cabozantinib”).

O estudo LIBRETTO-001 incluiu duas partes: fase 1 (escalonamento da dose) e fase 2 (aumento da dose). O principal objetivo da fase 1 do estudo era determinar a dose recomendada de selpercatinib para a fase 2. O principal objetivo da fase 2 era avaliar a atividade anti-tumoral de selpercatinib, determinando a taxa de resposta objetiva (objective response rate – ORR), avaliado por um comité de revisão independente. Foram incluídos doentes com doença mensurável ou não-mensurável, conforme

determinado pelo RECIST 1.1, com evidência de alteração do gene RET no tumor. Os doentes com metástases no sistema nervoso central (SNC) eram elegíveis, desde que estivessem estáveis, ao passo que os doentes com tumor primário sintomático ou metástases no SNC, carcinomatose leptomeníngea ou compressão da medula espinhal foram excluídos. Foram também excluídos os doentes com outro fator primário desencadeante que não o RET, doença cardiovascular ativa clinicamente significativa ou história de enfarte do miocárdio e com intervalo QTcF > 470 ms.

Foi administrado Retsevmo 160 mg por via oral duas vezes por dia aos doentes da fase 2 do estudo até ocorrer toxicidade inaceitável ou progressão da doença. A identificação da alteração do gene RET era determinada prospectivamente em laboratórios locais, utilizando sequenciamento de nova geração (next generation sequencing - NGS), reação em cadeia da polimerase (polymerase chain reaction - PCR) ou hibridação in situ fluorescente (fluorescence in situ hybridization - FISH). A principal medida de eficácia foi a ORR, de acordo com o RECIST v1.1, determinada por um comité de revisão independente (Independent Review Committee - IRC) com ocultação. As medidas secundárias de eficácia incluíram duração da resposta (duration of response - DOR), sobrevivência livre de progressão (progression free survival - PFS) e sobrevivência global (overall survival - OS).

CPNPC com fusão do gene RET positiva sem tratamento prévio

LIBRETO-431 A eficácia de Retsevmo no CPNPC com fusão do gene RET positiva foi confirmada no LIBRETTO- 431, um estudo comparador, de fase 3, multicêntrico, aleatorizado e sem ocultação, comparando selpercatinib com a terapêutica à base de platina e pemetrexedo com ou sem pembrolizumab em doentes com CPNPC avançado ou metastático com fusão do gene RET positiva. Foram elegíveis doentes adultos com CPNPC histologicamente confirmado, irressecável, localmente avançado ou metastático sem terapêutica sistémica prévia para doença metastática. Foram também elegíveis os doentes que receberam terapêutica adjuvante ou neoadjuvante se a última dose de tratamento sistémico estivesse completa pelo menos 6 meses antes da aleatorização. Os doentes receberam 160 mg de selpercatinib duas vezes por dia (dose inicial) ou terapêutica à base de platina e pemetrexedo com ou sem pembrolizumab. Os doentes foram estratificados de acordo com a região geográfica (Ásia Oriental vs. outro local), o estado em relação às metástases cerebrais avaliadas pelo investigador no início do estudo (ausentes ou desconhecidas vs. presentes) e se o investigador pretendia (antes da aleatorização) tratar o doente com ou sem pembrolizumab. A medida do resultado primário de eficácia foi a PFS pelo critério de avaliação de resposta em tumores sólidos (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours - RECIST) 1.1 pela revisão central independente em ocultação (blinded independent central review - BICR). Os resultados secundários de eficácia incluíram OS, ORR/DOR/ Taxa de Controlo da Doença (Disease Control Rate – DCR) pela BICR, ORR/DOR intracraniana pela BICR e tempo até à deterioração dos sintomas pulmonares pelo CPNPC-Questionário de Avaliação de Sintomas (Symptom Assessment Questionnaire – SAQ).

Dos 261 doentes incluídos e aleatorizados na população de intenção de tratar (intention to treat - ITT) do Estudo LIBRETTO-431, 212 foram estratificados de acordo com a intenção do investigador de o doente receber pembrolizumab (antes da aleatorização), para formar a população ITT-Pembrolizumab. Na população ITT-Pembrolizumab, 129 doentes receberam selpercatinib enquanto 83 receberam quimioterapia com pemetrexedo à base de platina com pembrolizumab. A idade mediana dos doentes na população ITT-Pembrolizumab foi de 61,5 anos (intervalo de 31 a 84 anos). 53,3% dos doentes eram do sexo feminino. 41,3% dos doentes eram caucasianos, 56,3% asiáticos, 1% eram negros. 67,9% nunca fumaram. Na população ITT Pembrolizumab, 93% tinham doença metastática e 20,3% dos doentes tinham metástases no SNC no início do estudo. O status de desempenho ECOG foi notificado como 0-1 (96,7%) ou 2 (3,3%). O parceiro de fusão mais comum foi o KIF5B (44,8%), seguido pelo CCDC6 (9,9%). O estudo atingiu o seu objetivo primário de melhorar a PFS nas populações ITT-Pembrolizumab e ITT. Os resultados primários de eficácia para a população ITT- Pembrolizumab para doentes sem tratamento prévio com CPNPC com fusão do gene RET positiva estão resumidos na Tabela 7 e na Figura 1.

Tabela 7. LIBRETTO-431: Resumo dos dados de eficácia (avaliação BICR, população ITT- Pembrolizumab)

Selpercatinib Controlo (quimioterapia pemetrexedo à base de platina com pembrolizumab) Sobrevivência livre de progressão N = 129 N = 83 Mediana [meses] (IC 95%) 24,84 (16,89; NE) 11,17 (8,77; 16,76) Taxa de risco (IC 95%) 0,465 (0,309; 0,699) Valor de p log rank estratificado 0,0002 Taxa PFS aos 24 meses (%) (IC 95%) 54,2 (43,6; 63,6) 31,6 (20,1; 43,7) Resposta objetiva (CR + PR) % (IC 95%) 83,7 (76,2; 89,6) 65,1 (53,8; 75,2) Resposta completa n (%) 9 (7,0) 5 (6,0) Resposta parcial n (%) 99 (76,7) 49 (59,0) Duração da resposta* Mediana [meses] (IC 95%) 24,18 (17,94; NE) 11,47 (9,66; 23,26) Percentagem (%) de doentes com duração de resposta 24 meses (IC 95%) 59,6 (47,5; 69,8) 22,8 (6,3; 45,5) IC = intervalo de confiança, CR = complete response - resposta completa, NE = não estimável, PR = partial response - resposta parcial.

*A duração mediana de seguimento foi de 17,97 meses (percentil 25º, 75º: 12,32; 21,03) no braço de selpercatinib e de 14,55 meses (percentil 25º, 75º: 9,69; 20,73) no braço de controlo. Data de cut-off dos dados: 01 de maio de 2023

Figura 1. LIBRETTO-431: LIBRETTO-431: Gráfico de Kaplan-Meier de sobrevivência livre de progressão (avaliação BICR, população ITT-Pembrolizumab)

Data de cut-off dos dados: 01 de maio de 2023

A OS não estava madura no momento da análise primária da PFS. No momento de uma análise interina descritiva atualizada da OS (43% dos acontecimentos de OS pré-especificados necessários

para a análise final, com um cut-off de dados de 1 de maio de 2024), na população ITT, foram observados 75 acontecimentos nos dois braços e o Hazard Ratio (HR) foi de 1,259 ([IC 95%: 0,777; 2,040]; p=0,3496). Aos 30 meses, a sobrevivência global estimada foi de 71% (IC 95%: 63, 78) e 76% (IC 95%: 66, 84) no braço de selpercatinib e no braço controlo, respetivamente. A OS pode ser afetada pelo desequilíbrio nas terapêuticas pós-progressão. Dos 68 doentes do braço controlo que tiveram progressão da doença, 50 doentes (74%) receberam selpercatinib na progressão. Dos 71 doentes do braço de selpercatinib que tiveram progressão da doença, 16 (23%) receberam quimioterapia e/ou terapêutica com inibidores do checkpoint imunológico e 44 (62%) continuaram a receber selpercatinib.

Na população ITT-Pembrolizumab, selpercatinib atrasou significativamente o tempo até ao agravamento dos sintomas do CPNPC notificados pelo doente, conforme medido pela pontuação total do CPNPC-SAQ (≥ aumento de 2 pontos) em comparação com o controlo (HR: 0,34 [IC 95%: 0,20; 0,55]; o tempo mediano não foi atingido para o braço de selpercatinib versus 1,9 meses [IC 95%: 0,7; 6,6]) para o braço de controlo. Além disso, selpercatinib atrasou significativamente o tempo até à deterioração confirmada da função física e manteve a qualidade de vida global ao longo do tempo.

LIBRETTO-001 Dos 362 doentes com CPNPC positivos para fusão RET que participaram no estudo LIBRETTO-001, 69 não tinham recebido tratamento prévio. A mediana de idade foi de 63 anos (intervalo 23 a 92 anos). 62,3% dos doentes eram do sexo feminino. 69,6% dos doentes eram de raça caucasiana; 18,8% eram asiáticos; 5,8% eram negros e 69,6% nunca tinham sido fumadores. A maioria dos doentes (98,6%) tinha doença metastática na inclusão e 23,2% tinha metástases no SNC no início do estudo, segundo avaliação do investigador. O estado funcional ECOG era de 0-1 (94,2%) ou 2 (5,8%). O parceiro de fusão mais comum era o KIF5B (69,6%), seguido pelo CCDC6 (14,5%) e depois pelo NCOA4 (1,4%). Os resultados de eficácia dos doentes com CPNPC com fusão do gene RET positiva sem tratamento prévio encontram-se resumidos na Tabela 8.

Tabela 8. LIBRETTO-001: Resposta objetiva e duração da resposta

Doentes elegíveis para a análise de eficácia Avaliação do IRC N 69 Resposta objetiva (CR + PR) % (IC 95%) 82,6 (71,6; 90,7) Resposta completa n (%) 5 (7,2) Resposta parcial n (%) 52 (75,4) Duração da resposta (meses)* Mediana, IC 95% 20,23 (15,4; 29,5) Percentagem (%) de doentes com duração da resposta ≥ 6 meses (IC 95%) 87,5 (75,5; 93,8) ≥ 12 meses (IC 95%) 66,7 (52,4; 77,6) IC = intervalo de confiança, CR = resposta completa, PR = resposta parcial *A mediana da duração do seguimento foi de 37,09 meses (percentil 25º, 75º: 24,0; 45,1) Data de cut-off dos dados: 13 de janeiro de 2023

CPNPC com fusão do gene RET positiva previamente tratado No total, 247 doentes tinham sido anteriormente tratados com quimioterapia à base de platina no estudo LIBRETTO-001. A mediana da idade foi de 61 anos (intervalo 23 a 81 anos). 56,7% dos doentes eram do sexo feminino. 43,7% dos doentes eram caucasianos; 47,8% eram asiáticos; 4,9% eram negros; e 66,8% nunca tinham sido fumadores. A maioria dos doentes (98,8%) tinha doença metastática na inclusão e 31,2% tinham metástases no SNC no início do estudo, segundo avaliação do investigador. O estado funcional ECOG era de 0-1 (97,1%) ou 2 (2,8%). O parceiro de fusão mais comum era o KIF5B (61,9%), seguido pelo CCDC6 (21,5%) e depois pelo NCOA4 (2,0%). O número mediano de terapêuticas sistémicas anteriores foi de 2 (intervalo 1-15) e 43,3% (n = 107/247) recebeu 3 ou mais terapêuticas sistémicas anteriormente; os tratamentos anteriores incluíram a terapêutica anti PD1/PD-L1 (58,3%), inibidores multiquinase (MKI) (31,6%) e taxanos (41,3%); 39,3% fizeram outras terapêuticas sistémicas. Os resultados de eficácia dos doentes com CPNPC com fusão do gene RET positiva previamente tratados encontram-se resumidos na Tabela 9.

Tabela 9. LIBRETTO-001: Resposta objetiva e duração da resposta

Doentes elegíveis para a análise de eficácia Avaliação do IRC N 247 Resposta objetiva (CR + PR) % (IC 95%) 61,5 (55,2; 67,6) Resposta completa n (%) 20 (8,1) Resposta parcial n (%) 132 (53,4) Duração da resposta (meses)* Mediana (IC 95%) 31,6 (20,4; 42,3) Percentagem (%) de doentes com duração da resposta ≥ 6 meses (IC 95%) 87,0 (80,4; 91,5) ≥ 12 meses (IC 95%) 73,0 (65,0; 79,5) IC = intervalo de confiança, CR = resposta completa, PR = resposta parcial * A mediana da duração do seguimento foi de 39,52 meses (percentil 25º, 75º: 24,6; 45,0). Data de cut-off dos dados: 13 de janeiro de 2023

Resposta no SNC no CPNPC com fusão do gene RET positiva No Estudo LIBRETTO-431, a ORR do SNC avaliada pela BICR foi de 82,4% (14/17 IC 95%: 56,6; 96,2) nos 17 doentes com metástases cerebrais mensuráveis no início tratados com selpercatinib, versus 58,3% (7/12 IC 95%: 27,7 a 84,4) nos 12 doentes no braço de controlo da população ITT- Pembrolizumab. Foi observada CR em 6/17 (35,3%) dos doentes no braço de selpercatinib versus 2/12 (16,7%) doentes no braço de controlo. Com um tempo mediano de seguimento para DOR de 9,92 meses (IC 95%: 7,66; 18,10) no braço de selpercatinib e 12,68 meses (IC 95%: 2,79, NE) no braço de controlo, a DOR mediana não foi atingida para selpercatinib (IC 95%: 7,62, NE) em comparação com 13,4 meses (IC 95%: 3,45, NE) no controlo. Em 192 doentes com exames intracranianos basais disponíveis, a taxa de risco causa-específica para o tempo até à progressão do SNC, avaliada pela BICR, foi de 0,28; IC 95%: 0,12, 0,68 (HR de 0,17; IC 95%: 0,04, 0,69 para 150 doentes sem metástases intracranianas basais e HR de 0,61; IC 95%: 0,19; 1,92 para 42 doentes com metástases intracranianas basais). 8 doentes (6,7%) no braço de selpercatinib tiveram um primeiro acontecimento de progressão do SNC em comparação com 13 doentes (18,1%) no braço de controlo.

A ORR do SNC avaliada pelo IRC foi de 84,6% (22/26; IC 95%: 65,1; 95,6) em 26 doentes com doença mensurável no estudo LIBRETTO-001. Observou-se CR em 7 (26,9%) doentes e PR em 15 (57,5%) doentes. A mediana da DOR do SNC foi de 9,36 meses (IC 95%: 7,4; 15,3).

Cancro da tiroide com fusão do gene RET positiva sem tratamento prévio Dos doentes com cancro da tiroide com fusão do gene RET positiva sem tratamento prévio com terapêutica sistémica, com exceção de iodo radioativo, que participaram no LIBRETTO-001, 24 doentes tiveram a oportunidade de serem seguidos durante um período mínimo de 6 meses e foram considerados elegíveis para a análise de eficácia. A idade mediana era de 60,5 anos (intervalo 20 a 84 anos). 58,3% dos doentes eram do sexo masculino. 75% dos doentes eram caucasianos. O estado funcional ECOG reportado era de 0-1 (95,8%) ou 2 (4,2%). 100% dos doentes tinham história de doença metastática. 22 dos 24 doentes (91,7%) receberam iodo radioativo antes de participarem e por isso foram considerados refratários ao iodo radioativo. As diferentes histologias representadas nos 24 doentes incluíram: papilar (n=23) e pouco diferenciado (n=1). O parceiro de fusão mais frequente foi o CCDC6 (62,5%) seguido pelo NCOA4 (29,2%). Os resultados de eficácia para doentes com

cancro da tiroide com fusão do gene RET positiva sem tratamento prévio encontram-se resumidos na Tabela 10.

Tabela 10. LIBRETTO-001: Resposta objetiva e duração da resposta

Doentes elegíveis para a análise de eficácia Avaliação IRC N 24 Resposta objetiva (CR + PR) % (IC 95%) 95,8 (78,9; 99,9) Resposta completa n (%) 5 (20,8) Resposta parcial n (%) 18 (75,0) Duração da resposta (meses)* Mediana (IC 95%) NE (42,8; NE) Percentagem (%) de doentes com duração da resposta ≥ 12 meses (IC 95%) 100,0 (100,0; 100,0) ≥ 24 meses (IC 95%) 94,4 (66,6; 99,2) ≥ 36 meses (IC 95%) 88,9 (62,4; 97,1) IC = intervalo de confiança, CR = resposta completa, NE = não estimável, PR = resposta parcial * A mediana da duração do seguimento foi de 54,8 meses (percentil 25º, 75º: 32,3º, 62,5). Data de cut-off dos dados: 14 de fevereiro de 2025

Cancro da tiroide com fusão do gene RET positiva previamente tratado Dos doentes com cancro da tiroide positivos para fusão de RET previamente tratados com terapêutica sistémica, com exceção de iodo radioativo, que participaram no estudo LIBRETTO-001, 41 doentes tiveram a oportunidade de ser seguidos durante um período mínimo de 6 meses e foram considerados elegíveis para a análise de eficácia. A mediana da idade era de 58 anos (intervalo 25 a 88 anos). 43,9% dos doentes eram do sexo masculino; 58,5% dos doentes eram caucasianos enquanto 29,3% eram asiáticos e 7,3% eram negros. O estado funcional ECOG era de 0-1 (92,7%) ou 2 (7,3%). Todos os doentes tinham doença metastática. Os doentes tinham feito uma mediana de 3 terapêuticas sistémicas anteriores (intervalo: 1-7). As terapêuticas anteriores mais frequentes incluíram iodo radioativo (73,2%), MKI (85,4%) e 9,8% fizeram outras terapêuticas sistémicas. As diferentes histologias representadas nos 41 doentes incluíram: papilar (n = 31), pouco diferenciado (n = 5), anaplástico (n = 4) e células Hurthle (n = 1). O parceiro de fusão mais frequente foi o CCDC6 (61,0%) seguido pelo NCOA4 (19,5%). Os resultados de eficácia no cancro da tiroide com fusão do gene RET positiva previamente tratado encontram-se resumidos na Tabela 11.

Tabela 11. LIBRETTO-001: Resposta objetiva e duração da resposta

Doentes elegíveis para a análise de eficácia Avaliação IRC N 41 Resposta objetiva (CR + PR) % (IC 95%) 85,4 (70,8; 94,4) Resposta completa n (%) 5 (12,2) Resposta parcial n (%) 30 (73,2) Duração da resposta (meses)* Mediana (IC 95%) 26,7 (12,1; NE) Percentagem (%) de doentes com duração da resposta ≥ 12 meses (IC 95%) 71,7 (52,4; 84,2) ≥ 24 meses (IC 95%) 50,7 (30,4; 67,8) IC = intervalo de confiança, , CR = resposta completa, NE = não estimável, PR = resposta parcial * A mediana da duração do seguimento foi de 33,87 meses (percentil 25º, 75º: 12,9; 44,8). Data de cut-off dos dados: 13 de janeiro de 2023

Carcinoma medular da tiroide (CMT) com mutação do gene RET sem tratamento prévio com vandetanib e cabozantinib

LIBRETTO-531 A eficácia de Retsevmo no CMT com mutação do gene RET foi confirmada no LIBRETTO-531, um estudo comparador, de fase 3, multicêntrico, aleatorizado e sem ocultação, comparando selpercatinib com a decisão médica de cabozantinib ou vandetanib em doentes com CMT com mutação do gene RET progressivo, avançado, sem tratamento prévio com um inibidor da quinase. Foram elegíveis doentes adultos ou adolescentes com CMT histologicamente confirmado, irressecável, localmente avançado, ou metastático, sem tratamento prévio com um inibidor da quinase. Os doentes receberam 160 mg de selpercatinib duas vezes por dia (dose inicial), ou, por decisão médica, cabozantinib (140 mg uma vez por dia) ou vandetanib (300 mg uma vez por dia). Os doentes foram estratificados de acordo com a mutação RET (M918T vs. outros), e o tratamento pretendido se aleatorizado para o braço controlo (cabozantinib vs vandetanib). A medida do resultado primário de eficácia foi a PFS por RECIST 1.1 pela BICR. Os principais resultados secundários de eficácia incluíram sobrevivência livre de falência do tratamento (treatment failure-free survival - TFFS) e tolerabilidade comparativa, e outros resultados secundários de eficácia incluíram OS e ORR/DOR por BICR.

Dos 291 doentes incluídos e aleatorizados para formar a população ITT do LIBRETTO-531, 193 foram aleatorizados para o braço de selpercatinib e 98 foram aleatorizados para o braço controlo. Dos 98 doentes aleatorizados para o braço controlo, 73 foram estratificados para cabozantinib e 25 foram estratificados para vandetanib. A idade mediana dos doentes na população ITT foi de 55 anos (intervalo: 12 a 84 anos). 37,1% dos doentes eram do sexo feminino. 69,4% dos doentes eram caucasianos, 27,7% asiáticos, 2,9% eram negros. A maioria dos doentes (77%) tinha doença metastática no momento da inclusão. O status de desempenho ECOG foi notificado como 0-1 (98,3%) ou 2 (1%). A mutação mais comum foi a M918T (62,5%). O estudo atingiu o seu objetivo primário de melhorar a PFS na população ITT. Os resultados de eficácia para a população ITT estão resumidos na Tabela 12 e na Figura 2.

Tabela 12. LIBRETTO-531: Resumo dos dados de eficácia (avaliação BICR, população ITT)

Selpercatinib Controlo (Cabozantinib ou Vandetanib) Sobrevivência livre de progressão N = 193 N = 98 Mediana [meses] (IC 95%) NE (NE; NE) 16,76 (12,22; 25,10) Hazard ratio (IC 95%) 0,280 (0,165; 0,475) Valor de p log rank estratificado <0,0001 Taxa de PFS aos 30 meses (%) IC 95% 76,4 (66,5; 83,8) 24,8 (6,9; 48,3) Sobrevivência livre de falha do N = 193 N=98 tratamento* Mediana [meses] (IC 95%) NE (NE; NE) 13,93 (11,27; 25,10) Hazard ratio (IC 95%) 0,254 (0,153; 0,423) Valor de p log rank estratificado <0,0001 Taxa de TFFS aos 30 meses (%) IC 95% 75,8 (65,9; 83,2) 25,3 (7,2; 48,8) Resposta objetiva (CR + PR) % (IC 95%) 69,4 (62,4; 75,8) 38,8 (29,1; 49,2) Resposta completa n (%) 23 (11,9) 4 (4,1) Resposta parcial n (%) 111 (57,5) 34 (34,7) Duração da resposta# Mediana [meses] (IC 95%) NE (NE; NE) 16,56 (10,41; NE) Percentagem (%) de doentes com duração da resposta ≥ 24 meses (IC 95%) 79,1 (66,9; 87,2) NE (NE; NE) IC = intervalo de confiança, CR = resposta completa, NE = não estimável, PR = resposta parcial *A sobrevivência livre de falência do tratamento é definida como o tempo desde a aleatorização até à primeira ocorrência de: progressão da doença radiográfica documentada de acordo com o RECIST 1.1, ou toxicidade inaceitável levando à descontinuação do tratamento, conforme avaliado pelo investigador, ou morte por qualquer causa. # A duração mediana de seguimento foi de 11,14 meses (percentil 25º, 75º: 5,62; 16,62) o braço de selpercatinib e de 12,81 meses (percentil 25º e 75º: 6,34; 15,51) no braço de controlo. Data de cut-off dos dados: 22 de maio de 2023

Figura 2. LIBRETTO-531: Gráfico de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão (avaliação BICR, população ITT)

Data de cut-off dos dados: 22 de maio de 2023

No momento da análise primária da PFS, foram observados 18 acontecimentos de OS nos dois braços. Na população ITT, a OS HR foi de 0,374 ([IC 95%: 0,147; 0,949]). A taxa de censura foi de 95,9% no braço de selpercatinib e de 89,8% no braço de controlo.

A tolerabilidade comparativa foi avaliada em 242 doentes (braço de selpercatinib, N=161; braço de controlo, N=81). O braço de selpercatinib teve uma proporção estatisticamente significativa menor de tempo de tratamento, onde os doentes notificaram "elevado incómodo do efeito indesejável" (8%) do que com o braço controlo (24%) (IC 95%: -23%, -10%, p < 0,0001), conforme avaliado pelo questionário “Functional Assessment of Cancer Therapy” item GP5, resposta 3 "Bastante" ou 4 "Muito".

Numa análise posterior da OS, com um data lock de 11 de março de 2024, foram observados 26 acontecimentos nos dois braços e o HR foi de 0,275 (IC 95%: 0,124; 0,608). A PFS HR para esta análise foi de 0,202 (IC 95%: 0,128; 0,320) e a ORR para selpercatinib foi de 82,4% em comparação com 43,9% para o braço controlo.

LIBRETTO-001 Dos 324 doentes com CMT com mutação do gene RET que participaram no estudo LIBRETTO-001, 143 não tinham sido tratados previamente com cabozantinib e vandetanib. Destes, 116 doentes não tinham sido tratados com outras terapêuticas sistémicas e 27 tinham recebido outra terapêutica sistémica previamente. Entre os doentes sem tratamento prévio com cabozantinib e vandetanib, a mediana da idade foi de 57 anos (intervalo 15 a 87 anos). 2 doentes (1,4%) tinham < 18 anos de idade. 58,0% dos doentes eram do sexo masculino. 86,7% dos doentes eram caucasianos; 5,6% eram asiáticos e 1,4% eram negros. A maioria dos doentes (97,9%) tinha doença metastática na inclusão. O estado funcional ECOG era de 0-1 (95,9%) ou 2 (4,2%). A mutação mais frequente foi a M918T (60,1%), seguida por mutações da cisteína extracelular (23,8%). Os resultados de eficácia dos doentes com CMT com mutação do gene RET sem tratamento prévio com cabozantinib e vandetanib encontram-se resumidos na Tabela 13.

Tabela 13. LIBRETTO-001: Resposta objetiva e duração da resposta

Doentes elegíveis para a análise de eficácia Avaliação IRC N 143 Resposta objetiva (CR + PR) % (IC 95%) 82,5 (75,3; 88,4) Resposta completa n (%) 34 (23,8) Resposta parcial n (%) 84 (58,7) Duração da resposta (meses)* Mediana, IC 95% NE (51,3; NE) Percentagem (%) de doentes com duração da resposta 12 meses (IC 95%) 91,4 (84,6; 95,3) 24 meses (IC 95%) 84,1 (75,9; 89,7) IC = intervalo de confiança, CR = resposta completa, NE = não estimável, PR = resposta parcial *A mediana da duração do seguimento foi de 39,4 meses (percentil 25º, 75º: 32,3; 45,4). Data de cut-off dos dados: 13 de janeiro de 2023

Carcinoma medular da tiroide com mutação do gene RET previamente tratado

Dos doentes com CMT com mutação do gene RET que participaram no estudo LIBRETTO-001, 152 foram previamente tratados com cabozantinib e/ou vandetanib, e considerados elegíveis para a análise de eficácia. A mediana da idade foi de 58 anos (intervalo 17 anos a 90 anos); 1 doente (0,7%) tinha < 18 anos de idade. 63,8% dos doentes eram do sexo masculino. 90,1% dos doentes eram caucasianos enquanto 1,3% eram asiáticos, e 1,3% eram negros. O estado funcional ECOG era de 0-1 (92,7%) ou 2 (7,2%). 98,0% dos doentes tinham doença metastática. A mutação mais frequente foi a M918T (65,1%), seguida por mutações da cisteína extracelular (15,8%). Todos os doentes (n = 152) que fizeram terapêutica sistémica prévia, tinham uma mediana de 2 terapêuticas sistémicas anteriores e 27,6% (n = 42) tinham feito anteriormente 3 ou mais terapêuticas sistémicas. Os resultados de eficácia no CMT com mutação do gene RET previamente tratado encontram-se resumidos na Tabela 14.

Tabela 14. LIBRETTO-001: Resposta objetiva e duração da resposta

Doentes elegíveis para a análise de eficácia Avaliação do IRC N 152 Resposta objetiva (CR + PR) % (IC 95%) 77,6 (70,2; 84,0) Resposta completa n (%) 19 (12,5) Resposta parcial n (%) 99 (65,1) Duração da resposta (meses)* Mediana (IC 95%) 45,3 (33,6; NE) Percentagem (%) de doentes com duração da resposta ≥ 12 meses (IC 95%) 83,0 (74,6; 88,8) ≥ 24 meses (IC 95%) 66,4 (56,3; 74,7) IC = intervalo de confiança, CR = resposta completa, NE = não estimável, PR = resposta parcial *A mediana da duração do seguimento foi de 38,3 meses (percentil 25º, 75º: 23,0; 46,1). Data de cut-off dos dados: 13 de janeiro de 2023

Outros tumores sólidos positivos para fusão do gene RET

A eficácia foi avaliada em 75 doentes com tumores positivos para fusão do gene RET exceto para CPNPC e cancro da tiroide com progressão da doença durante ou após tratamento sistémico prévio ou

que não tinham alternativas terapêuticas satisfatórias. A idade mediana era de 59 anos (intervalo de 21 a 92); 50,7% eram do sexo feminino; 60,0% eram caucasianos, 34,7% eram asiáticos e 4,0% eram negros; performance status ECOG foi de 0-1 (90,6%) ou 2 (9,3%) e 96,0% dos doentes tinham doença metastática. Sessenta e nove doentes (92,00%) receberam terapêutica sistémica prévia com uma mediana de 2 terapêuticas sistémicas prévias (intervalo de 0 a 9) e 36,0% receberam 3 ou mais terapêuticas sistémicas prévias. Nenhum doente tinha sido previamente tratado com um inibidor seletivo do RET. Os cancros mais frequentes foram o do cólon (29,3%) do pâncreas (24,0%), das glândulas salivares (6,7%), sarcoma (6,7%) e colangiocarcinoma (6,7%). Os parceiros de fusão mais frequentes foram NCOA4 (38,7%), CCDC6 (20,0%) e KIF5B (8,0%). Os resultados de eficácia para tumores positivos para fusão do gene RET exceto CPNPC e cancro da tiroide estão resumidos na Tabela 15 e Tabela 16.

Tabela 15. LIBRETTO-001: Resposta objetiva e duração da resposta

Doentes elegíveis para a análise de eficácia Avaliação do IRC N 75 Resposta objetiva (CR + PR) % (IC 95%) 46,7 (35,1; 58,6) Resposta completa n (%) 4 (5,3) Resposta parcial n (%) 31 (41,3) Duração da resposta (meses)* Mediana (IC 95%) 24,54 (11,2; 49,1) Taxa (%) de duração da resposta ≥ 6 meses (IC 95%) 82,0 (64,2; 91,5) ≥ 12 meses (IC 95%) 68,6 (49,3; 81,8) ≥ 24 meses (IC 95%) 52,5 (32,6; 69,0) ≥ 36 meses (IC 95%) 43,3 (24,0; 61,1) *A mediana da duração do seguimento foi de 32,23 meses (percentil 25º, 75º: 13,3, 50,82). IC = intervalo de confiança, CR = resposta completa, NE = não estimável, PR = resposta parcial Data de cut-off dos dados: 14 de fevereiro de 2025

Tabela 16. LIBRETTO-001: Resposta objetiva e duração da resposta por tipo de tumor

Doentes ORR (avaliação do IRC) DOR (N = 75) n (%) 95% IC Intervalo Tipo de tumor (meses) Colorretal 22 10 (45,5) 24,4; 67,8 4,63; 36,14+ Pancreático 18 9 (50,0) 26,0; 74,0 2,50; 52,14 Glândulas salivares 5 3 (60,0) 14,7; 94,7 5,72; 37,19 Colangiocarcinoma 5 2 (40,0) 5,3; 85,3 7.36; 14,82 Sarcoma 5 2 (40,0) 5,3; 85,3 3,71; 56,51+ Carcinoma da pele 3 1 (33,3) 0,8; 90,6 27,14 Primário desconhecido 3 1 (33,3) 0,8; 90,6 9,23 Mama 2 PR, CR 15,8; 100,0 2,30+; 17,28 Xantogranuloma 2 NE, NE a 0,0; 84,2 NA Carcinoide 1 PR 2,5; 100,0 49,08 Ovário 1 PR 2,5; 100,0 28,55+ Carcinossarcoma 1 NE 0,0; 97,5 NA pulmonar Neuroendócrino retal 1 NE 0,0; 97,5 NA Intestino delgado 1 CR 2.5; 100,0 24,54 Neuroendócrino 1 PR 2,5; 100,0 23,13+ Cancro do pulmão de 1 SD 0,0; 97,5 NA pequenas células Junção gastroesofágica 1 SD 0,0; 97,5 NA

Neuroendócrino 1 PR 2,5; 100,0 17,51+ pancreático Estômago 1 SD 0,0; 97,5 NA + indica resposta em curso. ª Um doente com xantogranuloma teve doença que não pôde ser avaliada pelo IRC dado que a pele é o único local da doença. Com base na avaliação do investigador, este doente tinha uma CR. IC = intervalo de confiança, CR = resposta completa, DOR = duração da resposta, NA = não aplicável, NE = não estimável, ORR = taxa de resposta objetiva, PR = resposta parcial, SD = stable disease: doença estável. Data de cut-off dos dados: 14 de fevereiro de 2025

Devido à raridade do cancro com fusão do gene RET positiva, os doentes foram estudados em vários tipos de tumor com um número limitado de doentes em alguns tipos de tumor, causando incerteza na estimativa da ORR por tipo de tumor. A ORR na população total poderá não refletir a resposta esperada num tipo específico de tumor.

População pediátrica

Desde 8 de novembro de 2024, foi avaliada a eficácia em 36 doentes entre 2 e ≤ 20 anos tratados no LIBRETTO 121, um estudo de fase 1/2 na população pediátrica com tumor sólido ou primário do SNC avançado com uma alteração ativadora do RET identificada. Destes 36 doentes, 31 doentes tinham menos de 18 anos de idade. Dos 36 doentes, 14 doentes tinham CMT com mutação RET, 1 doente tinha CMT positivo para fusão RET, 15 doentes tinham cancro da tiroide positivo para fusão RET, 3 doentes tinham outros tumores sólidos positivos para fusão RET e 3 doentes tinham outros tumores sólidos com mutação RET.

Dos 14 doentes com CMT com mutação RET, 11 doentes tinham menos de 18 anos de idade, 5 dos quais tinham menos de 12 anos de idade. Para todos os 14 doentes, conforme o IRC, a taxa de resposta objetiva foi de 57,1% (IC de 95%: 28,9; 82,3). 5 doentes apresentaram resposta completa confirmada enquanto 3 doentes apresentaram resposta parcial confirmada. Para os 14 doentes, a duração mediana da resposta (meses) não foi estimável (IC de 95%: 24,9; NE). A taxa (%) de doentes com duração da resposta aos ≥ 24 meses foi de 100% (IC de 95%: 100, 100) e aos ≥ 30 meses foi de 83,3% (IC de 95%: 27,3; 97,5).

Dos 15 doentes com cancro da tiroide positivo para fusão RET, 13 doentes tinham menos de 18 anos de idade, 3 dos quais tinham menos de 12 anos de idade. Dos 15 doentes, 7 foram anteriormente tratados com iodo radioativo. Para todos os 15 doentes, conforme o IRC, a taxa de resposta objetiva foi de 53,3% (IC 95%: 26,6; 78,7). 4 doentes apresentaram resposta completa confirmada enquanto 4 doentes apresentaram resposta parcial confirmada. Para os 15 doentes, a duração mediana da resposta (meses) não foi estimável (IC de 95%: NE, NE). A taxa (%) de doentes com duração da resposta aos ≥ 42 meses foi de 100% (IC de 95%: 100, 100).

Dos 3 doentes outros tumores sólidos positivos para fusão RET, todos os 3 doentes tinham menos de 18 anos de idade, 1 dos quais tinha menos de 12 anos de idade. Dos 3 doentes, 2 apresentaram resposta parcial confirmada.

Dos 3 doentes com outros tumores sólidos positivos para fusão RET, os 3 doentes tinham menos de 18 anos de idade, 2 dos quais tinham menos de 12 anos de idade. Dos 3 doentes com mutação RET de outros tumores sólidos, nenhum doente teve uma resposta ao tratamento com selpercatinib.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com selpercatinib em doentes com tumores sólidos com 6 meses de idade, ou menos (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de selpercatinib foi avaliada em doentes com tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos aos quais foram administrados 160 mg duas vezes por dia, salvo especificação em contrário. A AUC e Cmax de selpercatinib em estado estacionário aumentaram de forma linear a supralinear proporcional à dose num intervalo de doses de 20 mg uma vez por dia a 240 mg duas vezes por dia.

O estado estacionário foi atingido ao fim de aproximadamente 7 dias e a mediana do rácio de acumulação após a administração de 160 mg duas vezes por dia foi de 3,4 vezes. A Cmax e a AUC0-24h médias de selpercatinib em estado estacionário [coeficiente de variação (CV%)] foram de 2980 (53%) ng/ml e 51 600 (58%) ng*h/ml, respetivamente.

Estudos in vivo indicam que selpercatinib é um inibidor moderado da P-gp.

Estudos in vitro indicam que selpercatinib não inibe nem induz o CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6 em concentrações clinicamente relevantes. Estudos in vitro indicam que selpercatinib inibe os transportadores MATE1 e a BCRP, mas não inibe os transportadores OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP e MATE2-K em concentrações clinicamente relevantes. Selpercatinib poderá aumentar a creatinina sérica, diminuindo a secreção tubular renal de creatinina através da inibição do MATE1.

As formas farmacêuticas cápsula e comprimido revestido por película de selpercatinib são bioequivalentes.

Absorção

Após uma dose oral de 160 mg, Retsevmo foi rapidamente absorvido, com uma tmax de aproximadamente 2 horas. A média geométrica da biodisponibilidade absoluta oral de selpercatinib foi de 73,2% (intervalo: 60,2-81,5%).

Efeito dos alimentos Em comparação com a AUC e Cmax de selpercatinib em jejum, a AUC de selpercatinib aumentou 9% e a Cmax diminuiu 14% após administração oral de uma única dose de 160 mg a indivíduos saudáveis que tomaram uma refeição com elevado teor de gorduras. Estas alterações não foram consideradas clinicamente relevantes. Por isso, selpercatinib pode ser tomado com ou sem alimentos.

Distribuição

O volume médio aparente de distribuição (Vss/F) de selpercatinib (CV%), estimado pela análise da população PK, é de 203,1 l (69%), após administração oral de selpercatinib a doentes adultos. Selpercatinib liga-se em 96% às proteínas do plasma in vitro e a ligação é independente da concentração. O rácio de concentração sangue-plasma é de 0,7.

Biotransformação

O selpercatinib é predominantemente metabolizado pelo CYP3A4. Após a administração oral de uma única [14C] dose radiomarcada de 160 mg de selpercatinib a indivíduos saudáveis, selpercatinib constituiu 86% dos componentes radioativos medidos no plasma.

Eliminação

A depuração média aparente (CV%) (CL/F) de selpercatinib é de 5,5 l/h (45%) e a semivida é de 26,5 horas após a administração oral de selpercatinib a doentes adultos.

Após a administração oral de uma única dose de 160 mg de selpercatinib marcada radioactivamente [14C] a indivíduos saudáveis, 69% (14% inalterado) da radioatividade administrada foi recuperada nas fezes e 24% (11,5% inalterado) foi recuperado na urina.

Populações especiais

Idade, sexo e peso corporal A idade (intervalo: 2 anos a 92 anos) ou o sexo não tiveram qualquer efeito clinicamente significativo na farmacocinética de Retsevmo. O Vss/F e CL/F de selpercatinib aumentam com o aumento do peso corporal (9,6 kg para 179 kg). Os doentes com idade igual ou superior a 12 anos com um peso corporal < 50 kg devem iniciar o tratamento com Retsevmo com uma dose de 120 mg duas vezes por dia, ao passo que os doentes com ≥ 50 kg devem iniciar o tratamento com Retsevmo com uma dose de 160 mg duas vezes por dia.

Os doentes pediátricos entre 2 e menos 12 anos de idade devem iniciar o tratamento com Retsevmo numa dose determinada pela sua área de superfície corporal (Tabela 1). Retsevmo não é recomendado para doentes pediátricos com área de superfície corporal inferior a 0,45 m2.

Compromisso hepático A AUC0-∞ de selpercatinib aumentou 7% em doentes com classificação Child-Pugh ligeira e 32% moderada. Consequentemente, a exposição a selpercatinib (AUC) em indivíduos com compromisso hepático ligeiro e moderado (Child-Pugh classe A e B) é comparável à exposição em indivíduos saudáveis quando é administrada uma dose de 160 mg. A AUC0-∞ de selpercatinib aumentou 77% em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh classe C). Os dados clínicos sobre a segurança de selpercatinib em doentes com compromisso hepático grave são limitados. Por isso, recomenda-se o ajuste da dose em doentes com compromisso hepático grave (secção 4.2).

Compromisso renal Num estudo de farmacologia clínica onde foi utilizada uma dose única de 160 mg de selpercatinib, a exposição (AUC) não teve qualquer alteração em doentes com compromisso renal ligeiro, moderado ou grave. Os doentes com doença renal em fase terminal (eGFR < 15 ml/min) e os submetidos a diálise não foram estudados.

População pediátrica As exposições de selpercatinib em doentes pediátricos com idade igual ou superior a 2 anos são comparáveis às dos doentes adultos administrados nas doses recomendadas.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Foram efetuados estudos de dose repetida em ratos juvenis e adolescentes/adultos e porquinhos adolescentes/adultos para caracterizar a toxicidade. Os órgãos-alvo de toxicidade comuns ao rato e ao porquinho são o sistema hematopoiético, os tecidos linfoides, a língua, o pâncreas, o trato gastrointestinal, a placa de crescimento epifisária e os tecidos reprodutores masculinos. Em geral, as toxicidades nestes órgãos foram reversíveis, com exceções da toxicidade testicular em animais adolescentes/adultos e juvenis e das alterações nas placas de crescimento em ratos juvenis. Só se observou toxicidade reversível nos ovários dos porquinhos. Com doses elevadas, a toxicidade gastrointestinal causou morbilidade com exposições nos porquinhos que eram geralmente mais baixas do que as exposições determinadas em humanos com a dose recomendada. Num estudo com porquinhos, as fêmeas apresentaram um prolongamento do intervalo QTc, ligeiro e reversível, de aproximadamente 12% em comparação com os controlos e 7% em comparação com os valores antes da administração da dose. Os órgãos-alvos de toxicidade observados nos ratos foram o dente incisivo,

o fígado, a vagina, os pulmões, a glândula de Brunner e a mineralização de múltiplos tecidos associada a hiperfosfatemia. Estas toxicidades que apenas ocorreram nos órgãos dos ratos foram reversíveis.

Toxicidade juvenil

A exposição a selpercatinib de aproximadamente 0,5-2 vezes a exposição em humanos adultos causou mortalidade em ratos com menos de 21 dias de idade. Uma exposição comparável foi tolerada em ratos com idade igual ou superior a 21 dias.

Ratos juvenis e adolescentes/adultos e porquinhos adolescentes/adultos com placas de crescimento abertas foram administrados com selpercatinib e apresentaram alterações microscópicas de hipertrofia, hiperplasia e displasia da cartilagem da placa de crescimento (fise). Em ratos juvenis, a displasia nas placas de crescimento foi irreversível e associada à diminuição do comprimento do fémur e redução da densidade mineral óssea. Foram observadas alterações esqueléticas em níveis de exposição equivalentes aos observados em doentes adultos a tomar a dose recomendada de 160 mg duas vezes por dia.

Ratos machos juvenis administrados com selpercatinib e permitidos atingir a idade reprodutiva após a interrupção da administração, apresentaram diminuição do desempenho reprodutivo quando cruzados com ratos-fêmea não tratados. Foram observadas diminuições nos índices de fertilidade e cópula, aumento das perdas pré e pós-implantação, e diminuição do número de embriões viáveis numa exposição de aproximadamente 3,4 vezes a exposição eficaz em adultos.

Genotoxicidade

Selpercatinib não é genotóxico nas doses terapêuticas. Num teste de micronúcleo in vivo em ratos, selpercatinib foi positivo com concentrações > 7 vezes a Cmax da dose humana de 160 mg duas vezes por dia. Num teste de micronúcleo in vitro em linfócitos periféricos humanos, observou-se uma resposta ambígua com uma concentração de aproximadamente 485 vezes a Cmax com a dose humana.

Mutagénese Selpercatinib não causou mutações num ensaio de mutagenicidade em bactérias.

Carcinogénese

Num estudo de carcinogenicidade de 2 anos com selpercatinib em ratos, foram observados tumores vaginais em algumas fêmeas com níveis de exposição plasmática semelhantes aos observados em doentes adultas tratadas com a dose de 160 mg duas vezes por dia. Não foram observadas alterações pré-neoplásicas no trato reprodutivo de ratos-fêmeas. A relevância clínica destes resultados é desconhecida. Neste estudo, selpercatinib não foi carcinogénico em ratos-machos.

O selpercatinib não foi carcinogénico em ratinhos-machos e fêmeas num estudo a 6 meses.

Embriotoxicidade / Teratogenicidade

Com base em dados de estudos de reprodução em animais e do seu mecanismo de ação, selpercatinib pode causar dados ao feto, quando administrado a mulheres grávidas. A administração de selpercatinib a ratazanas grávidas durante a organogénese com exposições maternais aproximadamente iguais às observadas com a dose recomendada em humanos de 160 mg duas vezes por dia originou embrioletalidade e malformações.

Toxicidade reprodutiva

Os resultados dos estudos em ratos e porquinhos sugerem que selpercatinib pode comprometer a fertilidade em machos e fêmeas. Num estudo de fertilidade em ratos machos, foi observada depleção de células germinativas e retenção de espermátides dependente da dose com níveis de exposição baseados na AUC subclínicos (0,2 vezes

a exposição clínica na dose recomendada em humanos). Estes efeitos foram associados à redução do peso dos órgãos, à redução da motilidade dos espermatozoides e ao aumento do número de espermatozoides anormais com níveis de exposição baseados na AUC aproximadamente equivalentes a duas vezes a exposição clínica na dose recomendada em humanos. Os achados microscópicos no estudo de fertilidade em ratos machos foram consistentes com os efeitos em estudos de dose repetida em ratos e porquinhos, nos quais a degeneração testicular não reversível e dependente da dose foi associada à redução de espermatozoides luminais no epidídimo com níveis de exposição baseados na AUC subclínicos (0,1 a 0,4 vezes a exposição clínica na dose recomendada em humanos).

Num estudo de fertilidade e embrionário precoce em ratazanas, foi observada uma redução no número de ciclos estrais, bem como na embrioletalidade, com níveis de exposição baseados na AUC aproximadamente iguais à exposição clínica na dose recomendada em humanos. Em estudos de dose repetida em ratazanas, observou-se mucificação vaginal reversível com cornificação de células individuais e ciclos estrais alterados com níveis de exposição clinicamente relevantes com base na AUC. Em porquinhos, observou-se a diminuição dos cistos de corpos lúteos e / ou corpos lúteos com níveis de exposição clínica subclínicos baseados na AUC (0,07 a 0,3vezes a exposição clínica com a dose recomendada em humanos).

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido

Celulose microcristalina Manitol Croscarmelose sódica Hidroxipropilcelulose Fumarato de estearilo sódico

Revestimento por película

Retsevmo 40 mg comprimidos revestidos por película Álcool polivinílico Dióxido de titânio (E171) Macrogol Talco Óxido de ferro preto (E172)

Retsevmo 80 mg comprimidos revestidos por película Álcool polivinílico Dióxido de titânio (E171) Macrogol Talco Óxido de ferro vermelho (E172) Óxido de ferro preto (E172)

Retsevmo 120 mg comprimidos revestidos por película Álcool polivinílico Dióxido de titânio (E171) Macrogol Talco Óxido de ferro preto (E172) Óxido de ferro vermelho (E172)

Retsevmo 160 mg comprimidos revestidos por película Álcool polivinílico Dióxido de titânio (E171) Macrogol Talco Óxido de ferro vermelho (E172)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Este medicamento não requer condições especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de folha de alumínio moldável a frio (CFAF) selados com tampa de folha de alumínio. Cada embalagem contém 30, 56 ou 60 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Países Baixos

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/20/1527/012 EU/1/20/1527/013 EU/1/20/1527/014 EU/1/20/1527/015 EU/1/20/1527/016 EU/1/20/1527/017 EU/1/20/1527/018 EU/1/20/1527/019 EU/1/20/1527/020 EU/1/20/1527/021 EU/1/20/1527/022 EU/1/20/1527/023

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 11 de fevereiro de 2021 Data da última renovação: 12 de dezembro de 2025

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.