Candexin

1. NOME DO MEDICAMENTO

Candexin 8 mg + 2,5 mg comprimidos Candexin 16 mg + 2,5 mg comprimidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Candexin 8 mg + 2,5 mg comprimidos Cada comprimido contém 8 mg de candesartan cilexetil e 2,5 mg de indapamida.

Candexin 16 mg + 2,5 mg comprimidos Cada comprimido contém 16 mg de candesartan cilexetil e 2,5 mg de indapamida.

Excipiente com efeitos conhecidos:

8 mg + 2,5 mg 16 mg + 2,5 mg Lactose (na forma 48,74 mg 41,12 mg mono-hidratada)

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido.

Os comprimidos de 8 mg + 2,5 mg: brancos ou quase brancos, redondos, biconvexos, com a marca CI1 numa das faces. Diâmetro do comprimido 7 mm.

Os comprimidos de 16 mg + 2,5 mg: cor-de-rosa claro, mosqueados, redondos, biconvexos, com a marca CI2 numa das faces. Diâmetro do comprimido 7 mm.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Candexin está indicado para terapêutica de substituição em doentes adultos controlados adequadamente com candesartan e indapamida administrados concomitantemente, com o mesmo nível de dose da associação para o tratamento da hipertensão essencial, em comprimidos separados.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

A dose diária recomendada é de um comprimido com a dosagem indicada. A combinação de dose fixa não é adequada para a terapia inicial. Antes de mudar para Candexin, os doentes devem ser controlados com doses estáveis dos monocomponentes tomados em simultâneo. A dose de Candexin deve basear-se nas doses dos componentes individuais da associação no momento da mudança.

Se for necessária uma alteração da dosagem, esta deve ser efetuada através da titulação individual das substâncias ativas da associação livre.

Populações especiais

Idosos Nos idosos, a creatinina plasmática deve ser ajustada em função da idade, peso e género. Os doentes idosos podem ser tratados de acordo com a função renal.

Doentes com compromisso renal Candexin está contraindicado em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min). Os diuréticos tiazídicos e afins só são totalmente eficazes quando a função renal é normal ou está minimamente comprometida.

Doentes com compromisso hepático Candexin está contraindicado em doentes com insuficiência hepática grave e/ou colestase (ver secções 4.3 e 5.2).

Doentes de raça negra O efeito anti-hipertensor de Candexin é menos pronunciado em doentes de raça negra do que em doentes não negros devido à substância ativa candesartan (ver secção 5.1).

População pediátrica O Candexin não é recomendado em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos. A segurança e a eficácia de Candexin não foram estabelecidas nestas populações.

Modo de administração Via oral. Candexin deve ser administrado de manhã uma vez por dia, com ou sem alimentos.

4.3. Contraindicações

− Hipersensibilidade às substâncias ativas, a outras sulfonamidas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. − Segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.4 e 4.6). − Compromisso hepático grave e/ou colestase. − O uso concomitante de Candexin com medicamentos contendo aliscireno é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.5 e 5.1). − Compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min) (ver secção 4.4). − Encefalopatia hepática. − Hipocaliemia. − Crianças com idade inferior a 1 ano (ver secção 5.3).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Todas as advertências e precauções de utilização relacionadas com os monocomponentes são aplicáveis ao Candexin.

Compromisso renal Candexin está contraindicado na insuficiência renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min) (ver secção 4.3).

Tal como acontece com outros agentes que inibem o sistema renina-angiotensina-aldosterona, podem ser antecipadas alterações da função renal em doentes suscetíveis tratados com candesartan. Quando o candesartan é utilizado em doentes hipertensos com insuficiência renal, recomenda-se a monitorização periódica dos níveis séricos de potássio e de creatinina.

Os diuréticos tiazídicos e afins só são totalmente eficazes quando a função renal é normal ou está minimamente comprometida (níveis de creatinina plasmática inferiores a 25 mg/l, ou seja, 220 µmol/l em adultos). Nos idosos, esta creatinina plasmática deve ser ajustada em função da idade, do peso e do género. A hipovolémia, secundária à perda de água e de sódio induzida pelo diurético no início do tratamento, provoca uma redução da filtração glomerular. Isto pode levar a um aumento da ureia no sangue e da creatinina plasmática. Esta disfunção renal transitória não tem consequências em doentes com função renal normal, mas pode deteriorar a insuficiência renal existente.

Angioedema intestinal Foi notificado angioedema intestinal em doentes tratados com antagonistas dos recetores da angiotensina II, incluindo candesartan (ver secção 4.8). Estes doentes apresentaram dor abdominal, náuseas, vómitos e diarreia. Os sintomas resolveram-se após a descontinuação dos antagonistas dos recetores da angiotensina II. Se for diagnosticado angioedema intestinal, candesartan + indapamida deve ser descontinuado e iniciada monitorização apropriada até à resolução completa dos sintomas.

Compromisso hepático Candexin está contraindicado em caso de compromisso hepático grave e/ou colestase (ver secção 4.3).

Quando a função hepática está comprometida, os diuréticos relacionados com as tiazidas podem causar, particularmente em caso de desequilíbrio eletrolítico, encefalopatia hepática que pode progredir para coma hepático. A administração de Candexin deve ser imediatamente interrompida se tal ocorrer.

Hemodiálise Durante a diálise, a pressão arterial pode estar particularmente sensível ao bloqueio dos recetores-AT1, como consequência do volume plasmático reduzido e da ativação do sistema renina-angiotensina- aldosterona. Candexin está contraindicado em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min) (ver secção 4.3).

Estenose arterial renal Medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina-aldosterona, incluindo antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAIIs), podem aumentar a ureia sanguínea e a creatinina sérica em doentes com estenose arterial renal bilateral ou estenose da artéria de rim único.

Transplante renal Não há experiência sobre a administração de candesartan em doentes com transplante renal recente.

Hipotensão Durante o tratamento com candesartan, pode ocorrer hipotensão em doentes com insuficiência cardíaca. Pode também ocorrer em doentes hipertensos com depleção do volume intravascular, nomeadamente nos que são tratados com doses elevadas de diuréticos. Deve ser tida precaução ao iniciar a terapêutica e a hipovolemia deve ser corrigida atempadamente.

Candexin não é adequado para a terapêutica inicial. Antes de mudar para Candexin, os doentes devem ser controlados com doses estáveis dos monocomponentes tomados em simultâneo. Anestesia e cirurgia Durante a anestesia e cirurgia pode ocorrer hipotensão em doentes tratados com bloqueadores dos recetores da angiotensina II devido ao bloqueio do sistema renina-angiotensina. Muito raramente, a hipotensão pode ser grave, justificando o uso de soros intravenosos e/ou vasopressores.

Estenose das válvulas aórtica e mitral (cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva) Tal como acontece com outros vasodilatadores, é indicada uma precaução especial em doentes que sofram de estenose da válvula aórtica ou mitral hemodinamicamente relevante ou de cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.

Hiperaldosteronismo primário Doentes com hiperaldosteronismo primário geralmente não irão responder aos medicamentos anti-hipertensores que atuam por inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Assim, não se recomenda o uso de Candexin nesta população.

Potássio plasmático A utilização concomitante de candesartan com diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal que contenham potássio ou outros medicamentos que possam aumentar os níveis de potássio (por exemplo, heparina, co-trimoxazol, também conhecido como trimetoprim/sulfametoxazol) pode levar a aumentos do potássio sérico em doentes hipertensos. A monitorização do potássio deve ser efetuada de forma adequada. A combinação de um inibidor da ECA, um diurético poupador de potássio (por exemplo, espironolactona) e candesartan não é recomendada e só deve ser considerada após uma avaliação cuidadosa dos potenciais benefícios e riscos.

O principal risco do tratamento com tiazidas e diuréticos relacionados, como a indapamida, é a hipocaliemia. A hipocaliemia pode causar perturbações musculares. Foram notificados casos de rabdomiólise, principalmente no contexto de hipocaliemia grave. O risco de aparecimento de hipocaliemia (< 3,4 mmol/l) deve ser prevenido em certas populações de elevado risco, tais como idosos, malnutridos e/ou polimedicados, cirróticos com edemas e ascite, indivíduos com doença arterial coronária e com insuficiência cardíaca. Neste caso, a hipocaliemia aumenta a toxicidade cardíaca dos digitálicos e o risco de arritmias.

Os indivíduos com intervalo QT longo, quer seja de origem congénita ou iatrogénica, são igualmente de risco. A hipocaliemia (tal como a bradicardia), é um fator que pode levar ao aparecimento de arritmias graves potencialmente fatais, nomeadamente “torsades de pointes”. Nestes doentes, é necessário monitorizar o potássio plasmático mais frequentemente. O primeiro controlo do potássio plasmático deve ser efetuado durante a primeira semana após o início do tratamento. Se forem detetados baixos níveis de potássio, é necessário a sua correção. A hipocaliemia descoberta em associação com reduzida concentração de magnésio sérico pode ser refratária ao tratamento, a menos que o magnésio sérico seja corrigido.

O candesartan tem o potencial de induzir hipercalemia, enquanto a indapamida pode levar a hipocalemia, fundamentando assim a razão para a sua administração simultânea.

Sódio plasmático Deve ser determinado antes do início do tratamento e subsequentemente em intervalos regulares. A descida do sódio plasmático pode ser inicialmente assintomática, pelo que é indispensável uma monitorização regular, devendo ser mais frequente nos idosos e nos cirróticos (ver secções 4.8 e 4.9). Qualquer tratamento diurético pode de facto provocar hiponatremia, com consequências por vezes muito graves. A hiponatremia com hipovolemia pode ser responsável pela desidratação e hipotensão ortostática. A perda concomitante de iões cloreto pode originar uma alcalose metabólica secundária de compensação: a incidência e a gravidade deste efeito são ligeiras. Magnésio plasmático Foi demonstrado que as tiazidas e os diuréticos relacionados, incluindo a indapamida, aumentam a excreção urinária de magnésio, o que pode resultar em hipomagnesemia (ver secções 4.5 e 4.8).

Cálcio plasmático Os diuréticos tiazídicos e análogos podem diminuir a excreção urinária de cálcio e provocar um aumento ligeiro e transitório do cálcio plasmático. Uma hipercalcemia evidente pode ser devida a um hiperparatiroidismo desconhecido prévio. O tratamento com o diurético deve ser interrompido antes de se avaliar a função paratiroide.

Glicemia A monitorização da glicemia é importante nos diabéticos tratados com indapamida, particularmente na presença de hipocaliemia.

Ácido úrico A tendência para ataques de gota pode estar aumentada em doentes hiperuricémicos tratados com indapamida.

Geral Em doentes cujo tónus vascular e função renal dependem predominantemente da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ex., doentes com insuficiência cardíaca congestiva grave ou doença renal subjacente, incluindo estenose arterial renal), o tratamento com outros medicamentos que afetam este sistema, tem sido associado a hipotensão aguda, azotemia, oligúria ou, raramente, a insuficiência renal aguda. A possibilidade de efeitos semelhantes não pode ser excluída com os ARAIIs. Tal como acontece com qualquer agente anti-hipertensivo, a descida excessiva da pressão arterial em doentes com cardiopatia isquémica ou doença cerebrovascular isquémica pode resultar num enfarte do miocárdio ou num acidente vascular cerebral.

O efeito anti-hipertensivo do candesartan pode ser potenciado por outros medicamentos com capacidade de diminuir a pressão arterial, quer quando prescritos como anti-hipertensores quer quando prescritos para outras indicações.

Gravidez Os ARAIIs não devem ser iniciados durante a gravidez. A não ser em situações em que a manutenção da terapêutica com ARAIIs seja considerada essencial, o tratamento das doentes que planeiem engravidar dever ser alterado para um tratamento anti-hipertensivo alternativo cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando gravidez é diagnosticada, o tratamento com ARAIIs deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada uma terapêutica alternativa (ver secções 4.3 e 4.6). Nas doentes após a menarca, a possibilidade de gravidez deve ser avaliada regularmente. Devem ser dadas informações adequadas e/ou tomadas medidas para evitar o risco de exposição durante a gravidez (ver secções 4.3 e 4.6).

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) Existe evidência de que o uso concomitante de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda). O duplo bloqueio do SRAA através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno é, portanto, não recomentado (ver secções 4.5 e 5.1). Se a terapêutica de duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta só deverá ser utilizada sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma monitorização frequente e apertada da função renal, eletrólitos e tensão arterial. Os Inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

Fotossensibilidade Foram notificados casos de reações de fotossensibilidade durante a utilização de tiazidas e diuréticos tiazídicos (ver secção 4.8). Se ocorrer uma reação de fotossensibilidade durante o tratamento, recomenda-se a interrupção do mesmo. Se for essencial retomar o tratamento, recomenda-se a proteção das áreas expostas ao sol ou aos raios UVA artificiais.

Desportistas Chama-se a atenção dos desportistas para o facto deste medicamento conter uma substância ativa que pode originar resultados positivos nos controlos anti-doping.

Efusão coroidal, miopia aguda e glaucoma secundário agudo de ângulo fechado Sulfonamidas, ou derivados das sulfonamidas, fármacos que podem causar uma reação idiossincrática, originando uma efusão coroidal com perda do campo visual, miopia transitória e glaucoma agudo de ângulo fechado. Os sintomas incluem início agudo de acuidade visual diminuída ou dor ocular e ocorrem tipicamente ao fim de horas ou semanas após o início do tratamento com o fármaco. O glaucoma agudo de ângulo fechado não tratado pode levar a perda permanente da visão. O tratamento primário consiste em interromper o tratamento o mais rápido possível. Pode ser necessário tratamento médico ou cirúrgico imediato se a pressão intraocular permanecer descontrolada. Os fatores de risco para o desenvolvimento de glaucoma agudo de ângulo fechado incluem antecedentes de alergia a sulfonamidas ou à penicilina.

Excipientes

Candexin contém lactose Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção da glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Interações comuns ao candesartan e à indapamida

Associações não recomendadas

Lítio Foram notificados aumentos reversíveis das concentrações séricas de lítio e toxicidade durante a administração concomitante de lítio com inibidores da ECA. Pode ocorrer um efeito semelhante com os ARAIIs. Não é recomendada a utilização de candesartan com lítio. O uso concomitante de indapamida e lítio pode levar ao aumento da concentração plasmática de lítio com sinais de sobredosagem, tal como acontece com uma dieta sem sódio (diminuição da excreção urinária de lítio). No entanto, se for necessária a utilização de Candexin, é necessária uma monitorização cuidadosa do lítio plasmático e um ajuste da dose efetuado através da titulação individual das substâncias ativas da combinação livre.

Inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA) Os dados dos ensaios clínicos demonstraram que o bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina- aldosterona (SRAA) através da utilização combinada de inibidores da ECA, bloqueadores dos recetores da angiotensina II ou aliscireno está associado a uma maior frequência de acontecimentos adversos, como hipotensão, hipercaliemia e diminuição da função renal (incluindo insuficiência renal aguda), em comparação com a utilização de um único agente que atua no SRAA (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1).

Quando o tratamento com um inibidor da ECA é iniciado, pode ocorrer hipotensão súbita e/ou insuficiência renal aguda em doentes com depleção pré-existente de sódio (particularmente em doentes com estenose da artéria renal). Na hipertensão, quando o tratamento diurético anterior pode ter causado depleção de sódio, é necessário: - ou interromper o tratamento com Candexin, 3 dias antes de iniciar o tratamento com o inibidor da ECA e reiniciar um diurético não poupador de potássio, se necessário. - ou administrar doses iniciais baixas do inibidor da ECA e aumentar a dose gradualmente. Monitorizar a função renal (creatinina plasmática) durante as primeiras semanas de tratamento com um inibidor da ECA.

Associações que necessitam de precauções de utilização

Anti-inflamatórios não esteróides (via sistémica), incluindo inibidores selectivos da COX-2, ácido acetilsalicílico em doses elevadas (>3 g/dia) Quando os ARAIIs, como o candesartan, são administrados em simultâneo com anti-inflamatórios não esteróides (AINE) (ou seja, inibidores seletivos da COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3g/dia) e AINE não seletivos), pode ocorrer uma atenuação do efeito anti-hipertensor. Tal como acontece com os inibidores da ECA, a utilização concomitante de ARAIIs e AINE pode conduzir a um risco acrescido de agravamento da função renal, incluindo uma possível insuficiência renal aguda, e a um aumento do potássio sérico, especialmente em doentes com uma função renal pré-existente deficiente. A combinação deve ser administrada com precaução, especialmente nos idosos. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e deve ser considerada a monitorização da função renal após o início da terapêutica concomitante e, posteriormente, de forma periódica.

Pode ocorrer uma possível redução do efeito anti-hipertensivo da indapamida. O risco de insuficiência renal aguda em doentes desidratados (diminuição da filtração glomerular) é maior. Hidratar o doente; controlar a função renal no início do tratamento.

Associações a ter em consideração:

Diuréticos poupadores de potássio (amilorida, espironolactona, triamtereno): A utilização concomitante de diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal contendo potássio ou outros medicamentos (por exemplo, heparina) pode aumentar os níveis de potássio. A monitorização do potássio deve ser efetuada de forma adequada (ver secção 4.4).

Embora as combinações racionais sejam úteis em certos doentes, pode ainda ocorrer hipocaliemia ou hipercalemia (particularmente em doentes com insuficiência renal ou diabetes). O potássio plasmático e o ECG devem ser monitorizados e, se necessário, o tratamento deve ser revisto.

Interações associadas ao candesartan

Os compostos investigados nos estudos de farmacocinética clínica incluem hidroclorotiazida, varfarina, digoxina, contracetivos orais (nomeadamente, etinilestradiol/ levonorgestrel), glibenclamida, nifedipina e enalapril. Não foram identificadas interações farmacocinéticas clinicamente significativas com estes medicamentos.

Interações associadas à indapamida

Associações que necessitam de precauções de utilização

Medicamentos que induzem torsades de pointes: - antiarrítmicos classe Ia (p. ex., quinidina, hidroquinidina, disopiramida); - antiarrítmicos classe III (p. ex., amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida, bretílio); - alguns antipsicóticos: - fenotiazinas (p. ex., clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina); - benzamidas (p. ex., amisulprida, sulpirida, sultoprida, tiaprida); - butirofenonas (p. ex., droperidol, haloperidol); - outros antipsicóticos (p. ex., pimozida); - outras substâncias (p. ex., bepridilo, cisaprida, difemanil, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, pentamidina, esparfloxacina, moxifloxacina, vincamina IV, metadona, astemizol, terfenadina).

Risco aumentado de arritmias ventriculares, particularmente torsades de pointes (a hipocaliemia é um fator de risco). Monitorizar a hipocaliemia e corrigir, se necessário, antes de introduzir esta combinação. Monitorização clínica, dos eletrólitos plasmáticos e do ECG. Utilizar substâncias que não tenham a desvantagem de provocar torsades de pointes na presença de hipocaliemia.

Outros compostos que provocam hipocaliemia: anfotericina B (IV), glucocorticóides e mineralocorticóides (sistémicos), tetracosactido, laxantes estimulantes O risco de hipocaliemia aumenta (efeito aditivo). O potássio plasmático deve ser monitorizado e corrigido, se necessário. Ter particular atenção em caso de terapêutica digitálica concomitante. Estes doentes devem tomar laxantes não estimulantes.

Baclofeno Aumento do efeito anti-hipertensor. Hidratar o doente e monitorizar a função renal no início do tratamento.

Digitálicos A hipocaliemia e/ou hipomagnesemia favorecem os efeitos tóxicos dos digitálicos. Recomenda-se a monitorização do potássio e magnésio plasmáticos, do ECG e, se necessário, ajustar o tratamento.

Associações que requerem cuidados especiais:

Alopurinol O tratamento concomitante com indapamida pode aumentar a incidência de reações de hipersensibilidade ao alopurinol.

Associações a ter em consideração:

Metformina Risco aumentado da metformina induzir acidose láctica devido à possibilidade de insuficiência renal funcional associada aos diuréticos e particularmente aos diuréticos da ansa. Não utilizar a metformina quando a creatininemia ultrapassar 15 mg/l (135 µmol/l) no homem e 12 mg/l (110 µmol/l) na mulher.

Meios de contraste iodados Em caso de desidratação provocada pelos diuréticos, risco aumentado de insuficiência renal aguda, em particular quando são utilizadas doses elevadas de meios de contraste iodados. Reidratação antes da administração do produto iodado.

Antidepressores imipramínicos, neurolépticos Efeito anti-hipertensor e aumento do risco de hipotensão ortostática (efeito aditivo).

Cálcio (sais de) Risco de hipercalcemia por diminuição da eliminação urinária de cálcio.

Ciclosporina, tacrolímus Risco de aumento da creatininemia sem qualquer alteração dos níveis circulantes de ciclosporina, mesmo na ausência de depleção hidrossódica.

Corticosteroides, tetracosactido (via sistémica) Diminuição do efeito anti-hipertensor (retenção hidrossódica pelos corticosteroides).

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Candexin não é recomendado durante o primeiro trimestre de gravidez, e está contraindicada durante o segundo e terceiro trimestres. Candexin não é recomendado durante a amamentação.

Gravidez

A administração de ARAIIs não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver secção 4.4). A administração de ARAIIs está contraindicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.3 e 4.4).

A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos inibidores da ECA durante o primeiro trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. Enquanto não existem dados de estudos epidemiológicos controlados relativos ao risco associado aos ARAIIs, os riscos para esta classe de fármacos poderão ser semelhantes. A não ser que a manutenção do tratamento com ARAIIs seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-hipertensoras alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com ARAIIs deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada uma terapêutica alternativa.

A exposição à terapêutica com ARAIIs durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em humanos (diminuição da função renal, oligohidrâmnio, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver secção 5.3). No caso de a exposição a ARAIIs ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda-se a monitorização ultrassonográfica da função renal e do crânio. Os lactentes cujas mães tenham estado expostas a ARAIIs devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão (ver secções 4.3 e 4.4).

Não existem ou existem poucos dados (menos de 300 resultados de gravidez) sobre a utilização de indapamida em mulheres grávidas. A exposição prolongada à tiazida durante o terceiro trimestre de gravidez pode reduzir o volume plasmático materno, bem como o fluxo sanguíneo uteroplacentário, o que pode causar isquémia feto-placentária e atraso de crescimento. Os estudos em animais não indicam efeitos nocivos diretos ou indiretos da indapamida no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de indapamida durante a gravidez.

Amamentação Devido a não existir informação disponível relativa à utilização de candesartan durante a amamentação, o candesartan não é recomendado e são preferíveis tratamentos alternativos com perfis de segurança mais bem estabelecidos durante a amamentação, especialmente durante a amamentação de um recém-nascido ou de um bebé prematuro.

Não existe informação suficiente sobre a excreção de indapamida/metabolitos no leite humano. Pode ocorrer hipersensibilidade a medicamentos derivados da sulfonamida e hipocaliemia. Não pode ser excluído um risco para os recém-nascidos/bebés. A indapamida está intimamente relacionada com os diuréticos tiazídicos que têm sido associados, durante a amamentação, à diminuição ou mesmo à supressão da lactação. A indapamida não é recomendada durante a amamentação.

Fertilidade Os estudos de toxicidade reprodutiva não revelaram qualquer efeito sobre a fertilidade em ratos fêmeas e machos (ver secção 5.3). Não se esperam efeitos na fertilidade humana.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, podem ocorrer diferentes reações relacionadas com a diminuição da pressão arterial em casos individuais e deve ter-se em conta que, ocasionalmente, podem ocorrer tonturas ou cansaço durante o tratamento com Candexin. Em consequência, a capacidade de conduzir veículos ou de operar máquinas pode ser afetada.

4.8. Efeitos indesejáveis

− Muito frequentes (≥ 1/10) − Frequentes (≥ 1/100, < 1/10) − Pouco frequentes (≥ 1/1000, < 1/100) − Raros (≥ 1/10 000, <1/1000) − Muito raros (< 1/10 000) − Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)

Resumo do perfil de segurança Nos estudos clínicos controlados com candesartan, as reações adversas foram ligeiras e transitórias. A incidência global de acontecimentos adversos não mostrou qualquer associação com a dose de candesartan ou com a idade. As desistências do tratamento devido a acontecimentos adversos foram semelhantes entre o candesartan (3,1%) e placebo (3,2%). Numa análise conjunta de dados de ensaios clínicos de doentes hipertensos, as seguintes reações adversas com candesartan foram definidas com base numa incidência de acontecimentos adversos com candesartan pelo menos 1% superior à incidência observada com placebo. Segundo esta definição, as reações adversas mais frequentemente notificadas foram tonturas/vertigens, dores de cabeça e infeções respiratórias.

As reações adversas mais frequentemente notificadas com a indapamida são hipocaliemia, reações de hipersensibilidade, principalmente dermatológicas, em indivíduos com predisposição para reações alérgicas e asmáticas e erupções cutâneas maculopapulares.

A tabela seguinte apresenta as reações adversas dos ensaios clínicos e da experiência pós- comercialização.

Tabela com a lista de reações adversas

Classes de Sistemas Efeito Indesejável Candesartan Indapamida de Órgãos Infeções e infestações Infeção respiratória Frequentes – Doenças do sangue e Leucopenia, agranulocitose Muito raros Muito raros do sistema linfático Neutropenia Muito raros – Trombocitopenia, anemia aplástica, – Muito raros anemia hemolítica Doenças do Hipercaliema Muito raros Frequentes metabolismo e da Hiponatremia Muito raros Pouco nutrição frequentes Hipocloremia, hipomagnesemia – Raros Hipercalcemia – Muito raros Doenças do sistema Vertigem, cefaleia Frequentes Raros nervoso Fadiga, parestesia – Raros Sincope – Desconhecido Afeções oculares Miopia, visão turva, compromisso ocular, – Desconhecido glaucoma agudo de ângulo fechado, efusão coroidal Cardiopatias Arritmia – Muito raros "Torsade de pointes" (potencialmente – Desconhecido fatal) (ver secções 4.4 e 4.5) Vasculopatias Hipotensão – Muito raros Doenças Tosse Muito raros – respiratórias, torácicas e do mediastino Doenças Náuseas Muito raros Raros gastrointestinais Diarreia Desconhecido – Vómitos – Pouco frequentes Obstipação, boca seca – Rare Pancreatite – Muito raros Angioedema intestinal Muito raros – Afeções Função hepática anormal Muito raros Muito raros hepatobiliares Aumento das enzimas hepáticas Muito raros – Hepatite Muito raros Desconhecido Possibilidade de aparecimento de – Desconhecido encefalopatia hepática em caso de insuficiência hepática (ver secções 4.3 e 4.4) Afeções dos tecidos Angioedema, erupção cutânea, urticária, Muito raros – cutâneos e prurido subcutâneas Reações de hipersensibilidade, erupções – Frequentes cutâneas maculopapulosas Angioedema, urticária, necrólise – Muito raros epidérmica tóxica, síndrome de Stevens- Johnson Possibilidade de agravamento de lúpus – Desconhecido eritematoso agudo disseminado, preexistente, reações fotossensibilidade (ver secção 4.4) Afeções Mialgia Muito raros Desconhecido musculosqueléticas e Dorsalgia, artralgia Muito raros – dos tecidos Espasmos musculares, fraqueza – Desconhecido conjuntivos muscular, rabdomiólise Renal and urinary Renal impairment, including renal failure Muito raros Muito raros disorders in susceptible patients (see section 4.4) Doenças dos órgãos Disfunção erétil – Pouco genitais e da mama frequentes Exames Eletrocardiograma com o intervalo QT – Desconhecido complementares de prolongado (ver secções 4.4 e 4.5), diagnóstico aumento da glicemia (ver secção 4.4), aumento do ácido úrico no sangue (ver secção 4.4)

Descrição das reações adversas selecionadas Durante os estudos de fase II e III comparando indapamida 1,5 mg e 2,5 mg, a análise do potássio plasmático mostrou um efeito dose-dependente da indapamida: - Indapamida 1,5 mg: Potássio plasmático < 3,4 mmol/l foi observado em 10% dos doentes e < 3,2 mmol/l em 4% dos doentes, após 4 a 6 semanas de tratamento. Após 12 semanas de tratamento, a média na redução do potássio plasmático foi de 0,23 mmol/l. - Indapamida 2,5 mg: Potássio plasmático < 3,4 mmol/l foi observado em 25% dos doentes e < 3,2 mmol/l em 10% dos doentes, após 4 a 6 semanas de tratamento. Após 12 semanas de tratamento, a média na redução do potássio plasmático foi de 0,41 mmol/l.

Resultados laboratoriais Em geral, não há influências clinicamente importantes de candesartan nos parâmetros laboratoriais de rotina. Tal como para outros inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona, foram observadas pequenas diminuições da hemoglobina. Habitualmente, não é necessária a monitorização de rotina dos parâmetros laboratoriais para doentes a fazer candesartan. No entanto, em doentes com compromisso da função renal, recomenda-se a monitorização periódica dos níveis séricos de potássio e de creatinina (ver secção 4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel.: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Sintomas Com base em dados farmacológicos, a principal manifestação de uma sobredosagem de candesartan é provavelmente hipotensão sintomática e tonturas. Nos relatos de casos individuais de sobredosagem (até 672 mg de candesartan), a recuperação dos doentes decorreu sem quaisquer problemas.

A indapamida não é tóxica em doses até 40 mg, ou seja, aproximadamente 16 vezes a dose terapêutica. Os sinais de envenenamento agudo são sobretudo perturbações do equilíbrio hídrico/eletrólito (hiponatremia, hipocaliemia) que se manifestam por náuseas, vómitos, hipotensão, convulsões, vertigens, sonolência, confusão, poliúria ou oligúria, possivelmente até ao ponto de anúria (devido a hipovolemia).

Tratamento As medidas iniciais em caso de sobredosagem com Candexin podem incluir a administração de carvão ativado para diminuir a absorção das substâncias ativas ingeridas, seguida do restabelecimento do equilíbrio hídrico/eletrólito numa instituição médica. Se ocorrer hipotensão sintomática, deve ser instituído tratamento sintomático e os sinais vitais devem ser monitorizados. O doente deve ser colocado em posição supina com as pernas elevadas. Se tal não for suficiente, o volume plasmático deve ser aumentado através da infusão de, por exemplo, solução salina isotónica. Podem ser administrados medicamentos simpaticomiméticos, se as medidas atrás mencionadas não forem insuficientes. O candesartan não é eliminado por hemodiálise.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 3.4.1.1 - Aparelho cardiovascular, Anti-hipertensores, Diuréticos, Tiazidas e análogos, 3.4.2.2 – Aparelho Cardiovascular. Anti-hipertensores. Modificadores do eixo renina angiotensina e diuréticos; Código ATC: C09DA06.

Mecanismo de ação

O candesartan é um bloqueador dos recetores da angiotensina II. A angiotensina II é a principal hormona vasoactiva do sistema renina-angiotensina-aldosterona e desempenha um papel na fisiopatologia da hipertensão, da insuficiência cardíaca e de outras doenças cardiovasculares. Tem também um papel na patogénese da hipertrofia e lesão dos órgãos terminais. Os principais efeitos fisiológicos da angiotensina II, tais como a vasoconstrição, a estimulação da aldosterona, a regulação da homeostase do sal e da água e a estimulação do crescimento celular, são mediados pelo recetor de tipo 1 (AT1).

A indapamida é um derivado sulfonamídico com anel indólico, farmacologicamente relacionada aos diuréticos tiazídicos, a qual atua inibindo a reabsorção de sódio ao nível do segmento cortical de diluição.

Efeitos farmacodinâmicos

Candesartan é um fármaco adequado para administração oral. É rapidamente convertido na substância ativa, candesartan, por hidrólise do éster durante a absorção ao nível do trato gastrointestinal. O candesartan é um ARAII, seletivo para os recetores AT1, com forte ligação ao recetor e lenta dissociação do mesmo. Não apresenta atividade agonista.

Candesartan não inibe a ECA, que converte a angiotensina I em angiotensina II e degrada a bradiquinina. Não há qualquer efeito sobre a ECA nem potenciação de bradiquinina ou da substância P. Em ensaios clínicos controlados onde o candesartan foi comparado com inibidores da ECA, a incidência de tosse foi menor nos doentes tratados com candesartan. O candesartan não se liga a, nem bloqueia, outros recetores hormonais ou canais iónicos reconhecidamente importantes na regulação cardiovascular. O antagonismo dos recetores de angiotensina II (AT1) resulta em aumentos, dependentes da dose, dos níveis da renina plasmática e dos níveis da angiotensina I e angiotensina II e numa descida da concentração plasmática de aldosterona.

A indapamida aumenta a excreção urinária de sódio e cloretos e, em menor grau, a excreção de potássio e magnésio, aumentando assim o débito urinário e tendo uma ação anti-hipertensiva.

Eficácia e segurança clínicas

Associadas ao candesartan

Na hipertensão, candesartan provoca uma redução da pressão arterial de longa duração e dependente da dose. A ação anti-hipertensora deve-se à diminuição da resistência sistémica periférica, sem que se verifique um aumento reflexo da frequência cardíaca. Não há indicação de hipotensão de primeira dose, grave ou exagerada, ou de qualquer efeito “rebound” após a suspensão do tratamento.

Após administração de uma dose única de candesartan, o início do efeito anti-hipertensivo ocorre geralmente no período de 2 horas. Com o tratamento contínuo, a maior parte da redução da pressão arterial com qualquer dose, é geralmente atingida num período de quatro semanas, mantendo-se com o tratamento de longa duração. De acordo com uma meta-análise, o efeito adicional médio resultante do aumento da dose de 16 mg para 32 mg uma vez por dia foi reduzido. Tendo em consideração a variabilidade interindividual, pode-se esperar um efeito superior ao médio em alguns doentes. Candesartan uma vez por dia proporciona uma redução eficaz e regular da pressão arterial ao longo de 24 horas, registando-se uma pequena diferença entre os efeitos máximos e mínimos no intervalo entre as administrações. O efeito anti-hipertensivo e a tolerabilidade de candesartan e losartan foram comparados em dois estudos clínicos aleatorizados, em dupla ocultação, num total de 1268 doentes com hipertensão ligeira a moderada. A redução da pressão arterial no vale (sistólica/diastólica) foi de 13,1/10,5 mmHg com candesartan 32 mg uma vez por dia e de 10,0/8,7 mmHg com losartan de potássio 100 mg uma vez por dia (a diferença na redução da pressão arterial foi de 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001). Os medicamentos que bloqueiam o sistema renina-angiotensina-aldosterona têm um efeito anti- hipertensivo menos pronunciado nos doentes de raça negra (geralmente uma população com renina reduzida) do que nos doentes de outras raças. Esta situação aplica-se também ao candesartan. Num ensaio clínico aberto realizado em 5156 doentes com hipertensão diastólica, a redução da pressão arterial durante o tratamento com candesartan foi significativamente menor em doentes de raça negra do que em doentes de outras raças (14,4/10,3 mmHg vs. 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

O candesartan aumenta o fluxo sanguíneo renal e, ou não tem efeito, ou aumenta a taxa de filtração glomerular, enquanto a resistência vascular renal e a fração de filtração são reduzidas. Num estudo clínico de 3 meses, realizado em doentes hipertensos com diabetes mellitus tipo 2 e microalbuminúria, o tratamento anti-hipertensivo com candesartan diminuiu a excreção urinária de albumina (relação albumina/creatinina, média de 30%, IC 95%, 15-42%). Atualmente, não há dados sobre o efeito de candesartan na progressão para a nefropatia diabética.

Os efeitos de candesartan 8-16 mg (dose média 12 mg), uma vez por dia, na morbilidade e mortalidade cardiovasculares foram avaliados num estudo clínico aleatorizado, realizado em 4937 doentes idosos (idade compreendida entre 70-89 anos; 21% com idade igual ou superior a 80 anos), com hipertensão ligeira a moderada, por um período médio de acompanhamento de 3,7 anos (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Os doentes foram tratados com o candesartan ou placebo acompanhados de outro tratamento anti-hipertensivo conforme necessário. No grupo de candesartan houve uma redução de 166/90 para 145/80 mmHg na pressão arterial e no grupo de controlo houve uma redução de 167/90 para 149/82 mmHg na pressão arterial. Não há uma diferença estatisticamente significativa no objetivo primário - eventos cardiovasculares major (mortalidade cardiovascular, acidente cardiovascular cerebral não-fatal e enfarte do miocárdio não-fatal). Registaram-se 26,7 eventos por 1000 doentes/ano no grupo tratado com candesartan versus 30,0 eventos por 1000 doentes/ano no grupo de controlo (risco relativo 0,89, IC 95% 0,75 a 1,06, p=0,19).

Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) Dois grandes estudos aleatorizados e controlados (ONTARGET (“ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial”) e VA NEPHRON-D (“The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes”)) têm examinado o uso da associação de um inibidor da ECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II.

O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhada de evidência de lesão de órgão-alvo. O estudo VA NEPHRON-D foi conduzido em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

Estes estudos não mostraram nenhum efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, insuficiência renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina II.

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem assim, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

O estudo ALTITUDE (“Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints”) foi concebido para testar o benefício da adição de aliscireno a uma terapêutica padrão com um inibidor da ECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crónica, doença cardiovascular ou ambas. O estudo terminou precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. A morte cardiovascular e o acidente vascular cerebral foram ambos numericamente mais frequentes no grupo tratado com aliscireno, do que no grupo tratado com placebo e os acontecimentos adversos e acontecimentos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram mais frequentemente notificados no grupo tratado com aliscireno que no grupo tratado com placebo.

Associadas à indapamida

Os estudos de fase II e III mostraram, em monoterapia, um efeito anti-hipertensor que se prolongou por 24 h e que apareceu em doses nas quais o efeito diurético foi de intensidade moderada.

A atividade anti-hipertensora da indapamida está relacionada com uma melhoria do funcionamento arterial e uma diminuição da resistência periférica total e arteriolar.

A indapamida reduz a hipertrofia ventricular esquerda.

Os diuréticos tiazídicos e análogos apresentam um efeito terapêutico máximo até uma certa dose, enquanto que os efeitos indesejáveis continuam a aumentar. A dose não deve ser aumentada se o tratamento for ineficaz.

Também foi demonstrado, em certos doentes hipertensos a curto, médio e longo prazo, que a indapamida: - não interfere com o metabolismo lipídico: triglicéridos, colesterol LDL e colesterol HDL; - não interfere com o metabolismo glucídico, mesmo em doentes hipertensos diabéticos.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção e distribuição

Candesartan Após administração oral, candesartan cilexetil é convertido na substância ativa candesartan. A biodisponibilidade absoluta de candesartan é de aproximadamente 40%, após a administração de uma solução oral de candesartan cilexetil. A biodisponibilidade relativa da formulação em comprimidos em comparação com a mesma solução oral é de aproximadamente 34%, registando-se uma variabilidade muito reduzida. A biodisponibilidade absoluta estimada do comprimido é, portanto, de 14%. O pico médio da concentração sérica (Cmáx) é atingido 3-4 horas após a toma do comprimido. As concentrações séricas de candesartan aumentam linearmente com o aumento das doses no intervalo de doses terapêuticas. Não se observaram quaisquer diferenças relacionadas com o género na farmacocinética de candesartan. A área sob a curva da concentração sérica versus tempo (AUC) de candesartan não é afetada de forma significativa pelos alimentos. Candesartan apresenta uma forte ligação às proteínas plasmáticas (superior a 99%). O volume de distribuição aparente de candesartan é de 0,1 l/kg.

Indapamida A indapamida tem uma biodisponibilidade elevada (93%). O tempo para atingir os níveis sanguíneos máximos (Tmax) varia de 1 a 2 horas após a administração de 2,5 mg. A ligação da indapamida às proteínas plasmáticas é superior a 75%. A semi-vida de eliminação plasmática é de 14 a 24 horas (média de 18 horas). A administração repetida de indapamida aumenta o nível das concentrações plasmáticas até um patamar, em comparação com a administração única, mas este “patamar” permanece estável ao longo do tempo e não conduz à acumulação.

Metabolismo e eliminação

Candesartan Candesartan é eliminado principalmente, sob forma inalterada, por via urinária e biliar e apenas em menor extensão eliminado por metabolismo hepático (CYP2C9). Dados disponíveis de estudos de interação indicam não haver efeito na CYP2C9 e CYP3A4. Com base nos dados in vitro, não é expectável que ocorram interações in vivo com fármacos cujo metabolismo dependa das isoenzimas do citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4. A semivida terminal de candesartan é cerca de 9 horas. Não se observa acumulação após a administração de doses múltiplas. A depuração plasmática total de candesartan é cerca de 0,37 ml/min/kg, com uma depuração renal de aproximadamente 0,19 ml/min/kg. A eliminação renal de candesartan ocorre tanto por filtração glomerular como por secreção tubular ativa. Após administração de uma dose oral de candesartan cilexetil marcado com 14C, cerca de 26% da dose é excretada na urina sob a forma de candesartan e 7% sob a forma do metabolito inativo, enquanto aproximadamente 56% da dose é recuperada nas fezes sob a forma de candesartan e 10% sob a forma de metabolito inativo.

Indapamida A depuração renal representa menos de 10% da depuração sistémica total da indapamida, mostrando o papel dominante da depuração hepática. A indapamida metabolizada é excretada principalmente na urina. Os parâmetros farmacocinéticos não são alterados em doentes com insuficiência renal.

Farmacocinética em populações especiais

Candesartan Nos idosos (idade superior a 65 anos), a Cmáx e AUC de candesartan estão aumentadas em cerca de 50% e 80%, respetivamente, em comparação com os indivíduos jovens. Contudo, a resposta da pressão arterial e a incidência de acontecimentos adversos são semelhantes após a administração de uma mesma dose de candesartan cilexetil em doentes jovens e idosos (ver secção 4.2). Em doentes com compromisso da função renal ligeiro a moderado, a Cmáx, e a AUC de candesartan aumentaram durante a administração repetida em cerca de 50% e 70%, respetivamente, não se registando alteração do t½ em comparação com doentes com função renal normal. As alterações correspondentes observadas em doentes com compromisso da função renal grave foram cerca de 50% e 110%, respetivamente. O t½ terminal de candesartan foi cerca do dobro em doentes com compromisso da função renal grave. A AUC do candesartan em doentes a fazer hemodiálise foi semelhante à dos doentes com compromisso da função renal grave. Em dois estudos, ambos incluindo doentes com compromisso da função hepática ligeiro a moderado, registou-se um aumento da AUC média de candesartan de aproximadamente 20% num dos estudos e 80% no outro estudo (ver secção 4.2). Não há experiência em doentes com compromisso da função hepática grave.

População pediátrica

Candexin não é recomendado em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos (ver secção 4.2).

As propriedades farmacocinéticas de candesartan foram avaliadas em crianças hipertensas com idade entre 1 a < 6 anos e entre 6 a < 17 anos em dois estudos farmacocinéticos de dose única.

Em crianças com idade entre 1 a < 6 anos, 10 crianças com peso entre 10 a < 25 kg foram tratadas com uma dose única de 0,2 mg/kg, suspensão oral. Não houve correlação entre a Cmax e a AUC com a idade ou peso. Não foram reunidos dados de depuração; portanto a possibilidade de uma correlação entre a depuração e o peso/idade nesta população é desconhecida.

Em crianças com idade entre 6 a < 17 anos, 22 crianças foram tratadas com uma dose única do comprimido de 16 mg. Não houve correlação entre a Cmax e a AUC com a idade. No entanto, o peso parece estar correlacionado significativamente com a Cmax (p=0,012) e a AUC (p=0,011). Não foram reunidos dados de depuração; portanto a possibilidade de uma correlação entre a depuração e o peso/idade nesta população é desconhecida

Crianças com idade > 6 anos tiveram exposição idêntica à dos adultos que tomaram a mesma dose.

A farmacocinética de candesartan cilexetil não foi investigada em doentes pediátricos com idade inferior a 1 ano (ver secção 4.3 e 5.3).

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Candesartan Não houve evidência de toxicidade sistémica anormal ou de toxicidade nos órgão-alvo com doses clinicamente relevantes. Em estudos pré-clínicos de segurança, doses elevadas de candesartan tiveram efeitos sobre os rins e os parâmetros dos glóbulos vermelhos nos ratinhos, ratos, cães e macacos. Candesartan provocou a redução dos parâmetros dos glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito). Candesartan induziu efeitos sobre os rins (tais como, nefrite intersticial, distensão tubular, túbulos basofílicos; concentrações plasmáticas elevadas de ureia e creatinina), os quais podem ser secundários ao efeito hipotensor, dando origem a alterações da perfusão renal. Adicionalmente, o candesartan induziu hiperplasia/hipertrofia das células justaglomerulares. Considerou-se que estas alterações foram causadas pela ação farmacológica de candesartan. Para doses terapêuticas de candesartan no ser humano, a hiperplasia/hipertrofia das células renais justaglomerulares parece não ter qualquer relevância.

Em estudos pré-clínicos em ratos recém-nascidos e juvenis normotensos, o candesartan causou uma redução no peso corporal e no peso do coração. Como nos animais adultos, estes efeitos consideram-se resultado da ação farmacológica de candesartan. A exposição ao candesartan na dose mais baixa de 10 mg/kg situou-se entre 12 e 78 vezes os níveis encontrados em crianças com idade entre 1 a < 6 anos que foram tratadas com candesartan cilexetil numa dose de 0,2 mg/kg e 7 a 54 vezes a encontrada em crianças com idade entre 6 a < 17 anos, que foram tratadas com candesartan cilexetil numa dose de 16 mg. A margem de segurança para os efeitos no peso do coração e da relevância clínica desta observação é desconhecida, uma vez que o nível de efeito observado nestes estudos não foi identificado.

Foi observada toxicidade fetal numa fase tardia da gravidez (ver secção 4.6).

Os dados de estudos de mutagenicidade in vitro e in vivo indicam que candesartan não exerce atividade mutagénica ou clastogénica nas condições de prática clínica.

Não houve evidência de carcinogenicidade.

O sistema renina-angiotensina-aldosterona desempenha um papel fundamental no desenvolvimento do rim in útero. O bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona demonstrou levar ao desenvolvimento anormal dos rins em ratinhos muito jovens. A administração de medicamentos que atuam diretamente sobre o sistema renina-angiotensina-aldosterona pode alterar o normal desenvolvimento renal. Portanto, as crianças com menos de 1 ano de idade não devem fazer tratamento com candesartan (ver secção 4.3). Deve ter-se em conta que Candexin não é recomendado em crianças adolescentes com idade inferior a 18 anos (ver secção 4.2).

Indapamida A indapamida tem demonstrado não possuir propriedades mutagénicas nem carcinogénicas. As doses mais elevadas administradas por via oral em diferentes espécies animais (40 a 8000 vezes a dose terapêutica) mostraram uma exacerbação das propriedades diuréticas da indapamida. Durante os estudos de toxicidade aguda com indapamida administrada por via intravenosa ou intraperitoneal, os principais sintomas de intoxicação estão relacionados com a atividade farmacológica da indapamida, isto é, bradipneia e vasodilatação periférica. Os estudos de toxicidade reprodutiva não demonstraram embriotoxicidade nem teratogenicidade. A fertilidade não foi comprometida, quer no rato macho, quer na fêmea.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Macrogol 8000 Hidroxipropilcelulose Lactose mono-hidratada Amido de milho Carmelose cálcica Sílica coloidal anidra Celulose microcristalina Estearato de magnésio Óxido de ferro vermelho (E172) – apenas nos comprimidos de 16 mg + 2,5 mg

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

2 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar a temperatura inferior a 30ºC. Mantenha o blister na embalagem de origem para proteger da luz e da humidade.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blister (PVC/PVDC e folha de alumínio): 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 comprimidos.

Embalagem calendário Blister (PVC/PVDC e folha de alumínio): 14, 28, 56, 84, 98 comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Krka, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Eslovénia

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Candexin 8 mg + 2,5 mg comprimidos Nº de registo: xxxxxxx – 28 comprimidos, 8 mg + 2,5 mg, blister de PVC/PVDC-Alu, embalagem calendário

Candexin 16 mg + 2,5 mg comprimidos Nº de registo: xxxxxxx – 28 comprimidos, 16 mg + 2,5 mg, blister de PVC/PVDC-Alu, embalagem calendário

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização:

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Janeiro de 2025.