Pomalidomida Farmoz MG

19-07-2024

1. NOME DO MEDICAMENTO

Pomalidomida Farmoz 1 mg cápsulas Pomalidomida Farmoz 2 mg cápsulas Pomalidomida Farmoz 3 mg cápsulas Pomalidomida Farmoz 4 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Pomalidomida Farmoz 1 mg cápsulas. Cada cápsula contém 1 mg de pomalidomida.

Excipiente(s) com efeito conhecido Cada cápsula contém 235,60 mg de lactose (sob a forma anidra).

Pomalidomida Farmoz 2 mg cápsulas. Cada cápsula contém 2 mg de pomalidomida.

Excipiente(s) com efeito conhecido Cada cápsula contém 234,60 mg de lactose (sob a forma anidra).

Pomalidomida Farmoz 3 mg cápsulas. Cada cápsula contém 3 mg de pomalidomida.

Excipiente(s) com efeito conhecido Cada cápsula contém 233,60 mg de lactose (sob a forma anidra).

Pomalidomida Farmoz 4 mg cápsulas. Cada cápsula contém 4 mg de pomalidomida.

Excipiente(s) com efeito conhecido Cada cápsula contém 232,60 mg de lactose (sob a forma anidra).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsulas.

Pomalidomida Farmoz 1 mg cápsulas Cápsula de gelatina de tamanho nº 2 com cabeça azul opaca e corpo amarelo opaco.

Pomalidomida Farmoz 2 mg cápsulas Cápsula de gelatina de tamanho nº 2 com cabeça azul opaca e corpo cor-de-laranja opaco.

Pomalidomida Farmoz 3 mg cápsulas Cápsula de gelatina de tamanho nº 2 com cabeça azul opaca e corpo verde opaco.

Pomalidomida Farmoz 4 mg cápsulas Cápsula de gelatina de tamanho nº 2 com cabeça azul opaca 1 19-07-2024

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Pomalidomida Farmoz em combinação com bortezomib e dexametasona é indicado no tratamento de doentes adultos com mieloma múltiplo que tenham recebido pelo menos um tratamento prévio, incluindo a lenalidomida.

Pomalidomida Farmoz em combinação com a dexametasona é indicado no tratamento de doentes adultos com mieloma múltiplo em recidiva e refratário que tenham recebido pelo menos dois tratamentos prévios, incluindo lenalidomida e bortezomib, e demonstraram progressão da doença na última terapêutica.

4.2. Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado e monitorizado sob supervisão de médicos com experiência no tratamento de mieloma múltiplo.

A dose será mantida ou modificada em consequência dos resultados clínicos e laboratoriais (ver secção 4.4).

Posologia Pomalidomida em combinação com bortezomib e dexametasona A dose inicial recomendada de pomalidomida é de 4 mg por dia, tomada por via oral, nos Dias 1 a 14 de ciclos repetidos de 21 dias.

A pomalidomida é administrada em combinação com bortezomib e dexametasona, tal como ilustrado na Tabela 1. A dose inicial recomendada de bortezomib é de 1,3 mg/m2 uma vez por dia, por via intravenosa ou subcutânea, nos dias incluídos na tabela 1. A dose recomendada de dexametasona é de 20 mg uma vez por dia tomada por via oral, nos dias incluídos na tabela 1.

O tratamento com pomalidomida combinada com bortezomib e dexametasona deve ser administrado até ocorrer progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Tabela 1. Esquema posológico recomendado para pomalidomida em combinação com bortezomib e dexametasona

Modificação ou interrupção da dose de pomalidomida Para iniciar um novo ciclo de pomalidomida, a contagem de neutrófilos tem de ser ≥ 1 x 109/l e a contagem de plaquetas tem de ser ≥ 50 x 109/l.

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As instruções relativas à interrupção ou diminuição da dose de pomalidomida relacionadas com reações adversas estão descritas na Tabela 2 e os níveis de dose estão definidos na Tabela 3 seguintes:

Tabela 2. Instruções para modificação da dose de pomalidomida∞

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Tabela 3. Redução da dose de pomalidomida∞

Se as reações adversas ocorrerem após diminuições da dose para 1 mg, o tratamento deve ser descontinuado.

Inibidores potentes da CYP1A2 Se forem coadministrados inibidores potentes da CYP1A2 (p. ex., ciprofloxacina, enoxacina e fluvoxamina) com a pomalidomida, a dose de pomalidomida deve ser reduzida em 50% (ver secções 4.5 e 5.2).

Interrupção ou modificação da dose de bortezomib Para obter instruções sobre interrupções ou reduções de dose para o bortezomib relacionadas com reações adversas, os médicos devem consultar o Resumo das Características do Medicamento (RCM) do bortezomib.

Interrupção ou modificação da dose de dexametasona As instruções sobre interrupções ou reduções da dose para a dexametasona em dose baixa relacionadas com reações adversas estão descritas nas Tabelas 4 e 5 apresentadas abaixo. Contudo, as decisões sobre interrupção ou recomeço ficam ao critério do médico segundo o Resumo das Características do Medicamento (RCM).

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Tabela 4. Instruções para modificação da dose de dexametasona

Caso a recuperação das toxicidades se prolongue para além de 14 dias, a dose de dexametasona será reiniciada com um nível de dose inferior ao da dose anterior.

Tabela 5. Redução da dose de dexametasona

A dexametasona deve ser descontinuada se o doente não conseguir tolerar 8 mg se tiver ≤ 75 anos de idade ou 4 mg se tiver > 75 anos de idade.

No caso de descontinuação permanente de qualquer componente do tratamento, a continuação dos restantes medicamentos fica ao critério do médico.

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Pomalidomida em combinação com dexametasona A dose inicial recomendada de pomalidomida é de 4 mg por dia, tomada por via oral, nos Dias 1 a 21 de cada ciclo de 28 dias.

A dose recomendada de dexametasona é de 40 mg uma vez por dia, tomada por via oral nos Dias 1, 8, 15 e 22 de cada ciclo de 28 dias.

O tratamento com pomalidomida combinada com dexametasona deve ser administrado até ocorrer progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Modificação ou interrupção da dose de pomalidomida As instruções sobre interrupções ou reduções da dose para a pomalidomida relacionadas com reações adversas estão descritas nas Tabelas 2 e 3.

Interrupção ou modificação da dose de dexametasona As instruções sobre modificação da dose para a dexametasona relacionada com reações adversas estão descritas na Tabela 4. As instruções sobre redução da dose para a dexametasona relacionadas com reações adversas estão descritas na Tabela 6 a seguir. Contudo, as decisões sobre interrupção/recomeço ficam ao critério do médico segundo o Resumo das Características do Medicamento (RCM) em vigor.

Tabela 6. Redução da dose de dexametasona

A dexametasona deve ser descontinuada se o doente não conseguir tolerar 10 mg se tiver ≤ 75 anos de idade ou 8 mg se tiver > 75 anos de idade.

Populações Especiais

Idosos Não são necessários ajustes posológicos para a pomalidomida.

Pomalidomida em combinação com bortezomib e dexametasona Para doentes com > 75 anos de idade, a dose inicial de dexametasona é de: • Para os Ciclos 1 a 8: 10 mg uma vez por dia nos Dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 de cada ciclo de 21 dias; • Para o Ciclo 9 e seguintes: 10 mg uma vez por dia nos Dias 1, 2, 8 e 9 de cada ciclo de 21 dias.

Pomalidomida em combinação com dexametasona Em doentes com > 75 anos de idade, a dose inicial de dexametasona é de: • 20 mg uma vez por dia nos dias 1, 8, 15 e 22 de cada ciclo de 28 dias.

Compromisso hepático Doentes com uma bilirrubina sérica total > 1,5 x LSN (limite superior da normalidade) foram excluídos dos estudos clínicos. O compromisso hepático tem um efeito modesto na farmacocinética da pomalidomida (ver secção 5.2). Não é necessário um ajuste da dose inicial de pomalidomida em doentes com compromisso hepático conforme definido pelos critérios de Child-Pugh. Contudo, os doentes com compromisso hepático devem ser cuidadosamente monitorizados relativamente à ocorrência de reações 6 19-07-2024

adversas e deve proceder-se à redução ou interrupção da dose de pomalidomida, conforme necessário.

Compromisso renal Não são necessários ajustes posológicos para a pomalidomida em doentes com compromisso renal. Nos dias de hemodiálise, os doentes devem tomar a sua dose de pomalidomida a seguir à hemodiálise.

População Pediátrica Não existe utilização relevante de pomalidomida em crianças entre os 0 e 17 anos de idade para a indicação de mieloma múltiplo. Além das indicações autorizadas, a pomalidomida foi estudada em crianças com idade compreendida entre os 4 e os 18 anos e com tumores cerebrais recorrentes ou progressivos. No entanto, os resultados dos estudos não permitiram concluir que os benefícios decorrentes desse uso compensam os riscos do mesmo. Os dados disponíveis atualmente encontram-se descritos nas secções 4.8, 5.1 e 5.2.

Modo de administração

Via oral. Pomalidomida Farmoz cápsulas deve ser tomado por via oral à mesma hora todos os dias. As cápsulas não devem ser abertas, partidas nem mastigadas (ver secção 6.6). As cápsulas devem ser engolidas inteiras, de preferência com água, com ou sem alimentos. Se o doente se esquecer de tomar uma dose de pomalidomida num dia, então o doente deve tomar a dose normal prescrita, como previsto, no dia seguinte. O doente não deve ajustar a dose para compensar uma dose esquecida nos dias anteriores.

Recomenda-se que se prima apenas uma extremidade da cápsula para a retirar do blister reduzindo, por conseguinte, o risco de deformação ou de quebra da cápsula.

4.3. Contraindicações

• Gravidez. • Mulheres com potencial para engravidar, a não ser que sejam cumpridas todas as condições do Programa de Prevenção da Gravidez (ver secções 4.4 e 4.6). • Doentes do sexo masculino que não possam seguir ou cumprir as medidas contracetivas requeridas (ver secção 4.4). • Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Teratogenicidade

A pomalidomida não pode ser tomada durante a gravidez uma vez que é esperado um efeito teratogénico. A pomalidomida encontra-se estruturalmente relacionada com a talidomida. A talidomida é uma substância teratogénica conhecida no ser humano que causa malformações congénitas graves com perigo de vida. Verificou-se que a pomalidomida é teratogénica em ratos e coelhos quando administrada durante o período mais importante da organogénese (ver secção 5.3).

Todas as doentes devem cumprir as condições do Programa de Prevenção da Gravidez a menos que exista uma prova segura de que a doente não tem potencial para engravidar.

Critérios para mulheres que não têm potencial para engravidar

A doente ou a parceira de um doente é considerada sem potencial para engravidar caso cumpra pelo menos um dos seguintes critérios: • Idade ≥ 50 anos e naturalmente amenorreica durante ≥ 1 ano (a amenorreia posterior à terapêutica antineoplásica ou durante a amamentação não exclui o potencial para engravidar); • Insuficiência ovárica prematura confirmada por um especialista em ginecologia; 7 19-07-2024

• Salpingo-ooforectomia bilateral ou histerectomia prévias; • Genótipo XY, síndrome de Turner, agenesia uterina.

Orientação

A pomalidomida está contraindicada em mulheres com potencial para engravidar, a menos que sejam cumpridos todos os seguintes pontos: • a mulher compreende o risco teratogénico previsto para o feto; • compreende a necessidade de uma contraceção eficaz, sem interrupção, pelo menos 4 semanas antes de iniciar o tratamento, ao longo de toda a duração do tratamento e pelo menos 4 semanas após o fim do tratamento; • mesmo que uma mulher com potencial para engravidar tenha amenorreia, tem de seguir todos os conselhos sobre contraceção eficaz; • deve ser capaz de cumprir as medidas contracetivas eficazes; • está informada e compreende as possíveis consequências da gravidez e a necessidade de consultar rapidamente um médico se existir o risco de gravidez; • compreende a necessidade de iniciar o tratamento assim que a pomalidomida for dispensada, após obtenção de teste de gravidez negativo; • compreende a necessidade e aceita submeter-se a um teste de gravidez pelo menos de 4 em 4 semanas, exceto no caso de laqueação das trompas confirmada; • reconhece que compreende os perigos e as precauções necessárias associadas à utilização da pomalidomida.

O médico prescritor tem de certificar-se de que, em mulheres com potencial para engravidar: • a doente cumpre as condições do Programa de Prevenção da Gravidez, incluindo confirmação de que possui um nível adequado de compreensão; • a doente reconheceu as condições anteriormente mencionadas.

Para os doentes do sexo masculino a tomarem pomalidomida, os dados farmacocinéticos demonstraram que a pomalidomida está presente no sémen humano durante o tratamento. Como precaução, e tendo em consideração populações especiais com períodos de eliminação potencialmente prolongados como, por exemplo, no compromisso hepático, todos os doentes do sexo masculino a tomarem pomalidomida têm de cumprir as seguintes condições: • o doente compreende o risco teratogénico previsto se tiver atividade sexual com uma mulher grávida ou uma mulher com potencial para engravidar; • o doente compreende a necessidade de utilizar um preservativo se tiver atividade sexual com uma mulher grávida ou uma mulher com potencial para engravidar que não utiliza métodos contracetivos eficazes, durante o tratamento, durante a interrupção da dose e durante 7 dias após interrupção da dose e/ou cessação do tratamento. Tal inclui homens vasectomizados, que devem utilizar um preservativo se tiverem atividade sexual com uma mulher grávida ou uma mulher com potencial para engravidar, pois o fluido seminal pode ainda conter pomalidomida mesmo na ausência de espermatozoides. • o doente compreende que se a parceira engravidar enquanto ele estiver a tomar pomalidomida ou 7 dias após ele parar de tomar pomalidomida deve informar imediatamente o médico que o trata, e que se recomenda que a parceira seja encaminhada para um médico especializado ou com experiência em teratologia para avaliação e aconselhamento.

Contraceção

As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar pelo menos um método de contraceção eficaz durante pelo menos 4 semanas antes de iniciarem a terapêutica, durante a terapêutica e durante pelo menos 4 semanas após a terapêutica com pomalidomida e mesmo em caso de interrupção da dose, a menos que a doente se comprometa a manter uma abstinência absoluta e contínua confirmada mensalmente. Se não for estabelecida uma contraceção eficaz, a doente tem de ser encaminhada para um profissional de saúde qualificado para aconselhamento em contraceção, para que possa ser iniciada uma contraceção. 8 19-07-2024

Podem considerar-se como exemplos de métodos de contraceção adequados, os seguintes: • Implante • Dispositivo intrauterino com levonorgestrel • Depósito de acetato de medroxiprogesterona • Laqueação das trompas • Relações sexuais apenas com um parceiro vasectomizado; a vasectomia tem de ser confirmada por duas análises negativas ao sémen • Pílulas de inibição da ovulação só com progesterona (i.e. desogestrel)

Devido ao aumento do risco de tromboembolia venosa em doentes com mieloma múltiplo que estejam a tomar pomalidomida e dexametasona, os contracetivos orais combinados não são recomendados (ver também secção 4.5). Se uma doente estiver a utilizar contraceção oral combinada, deve mudar para um dos métodos eficazes listados acima. O risco de tromboembolia venosa continua durante 4 a 6 semanas após a interrupção da contraceção oral combinada. A eficácia dos contracetivos esteroides pode ser reduzida durante o tratamento concomitante com dexametasona (ver secção 4.5).

Os implantes e os dispositivos intrauterinos com levonorgestrel estão associados a um aumento do risco de infeção na altura da inserção e hemorragia vaginal irregular. Devem considerar-se antibióticos profiláticos, particularmente em doentes com neutropenia.

A inserção de dispositivos intrauterinos com cobre não é recomendada devido aos potenciais riscos de infeção na altura da inserção e perda de sangue menstrual que pode comprometer as doentes com neutropenia ou trombocitopenia grave.

Teste de gravidez

De acordo com a prática local, têm de ser efetuados testes de gravidez supervisionados por um médico com uma sensibilidade mínima de 25 mUI/ml em mulheres com potencial para engravidar, conforme descrito em seguida. Esta exigência inclui mulheres com potencial para engravidar que mantenham uma abstinência absoluta e contínua. O teste de gravidez, a prescrição e a dispensa devem ocorrer, de preferência, no mesmo dia. A dispensa da pomalidomida a mulheres com potencial para engravidar deve ocorrer num prazo de 7 dias após a prescrição.

Antes de iniciar o tratamento Durante a consulta em que a pomalidomida é prescrita tem de ser efetuado um teste de gravidez supervisionado por um médico, ou nos 3 dias antes da visita ao médico prescritor, se a doente estiver a utilizar uma contraceção eficaz há, pelo menos, 4 semanas. O teste tem de assegurar que a doente não está grávida quando iniciar o tratamento com pomalidomida.

Seguimento e fim do tratamento O teste de gravidez supervisionado por um médico tem de ser repetido pelo menos de 4 em 4 semanas, incluindo pelo menos 4 semanas após o fim do tratamento, exceto no caso de laqueação das trompas confirmada. Estes testes de gravidez devem ser efetuados no dia da visita da prescrição ou nos 3 dias anteriores à visita ao médico prescritor.

Precauções adicionais

Os doentes devem ser instruídos a não disponibilizar este medicamento a outra pessoa e a devolver todas as cápsulas não utilizadas ao seu farmacêutico no final do tratamento.

Os doentes não podem doar sangue, sémen ou espermatozoides durante o tratamento (incluindo durante interrupções da dose) e durante 7 dias após descontinuação da pomalidomida.

Os profissionais de saúde e os prestadores de cuidados devem usar luvas descartáveis quando manuseiam o blister ou a cápsula. As mulheres que estejam grávidas ou suspeitem que possam estar grávidas não devem manusear o blister ou a cápsula (ver secção 6.6). 9 19-07-2024

Materiais educacionais e restrições de prescrição e dispensa

A fim de ajudar os doentes a evitar a exposição fetal à pomalidomida, o Titular da Autorização de Introdução no Mercado fornecerá material educacional aos profissionais de saúde para reforçar as advertências sobre a teratogenicidade prevista da pomalidomida, para fornecer aconselhamento relativamente à contraceção antes do início do tratamento e para fornecer orientação sobre a necessidade de efetuar testes de gravidez. O prescritor tem de informar o doente sobre o risco teratogénico previsto e sobre medidas rigorosas de prevenção da gravidez conforme especificado no Programa de Prevenção da Gravidez e fornecer aos doentes a brochura educacional do doente apropriada, cartão do doente e/ou ferramenta equivalente conforme acordado com cada Autoridade Nacional Competente. Em colaboração com cada Autoridade Nacional Competente, foi implementado um programa de acesso controlado que inclui o uso de um cartão do doente e/ou ferramenta equivalente para o controlo da prescrição e/ou da dispensa e a recolha de informação relacionada com a indicação a fim de monitorizar a utilização em indicações não aprovadas (off-label) no território nacional. Idealmente, o teste de gravidez, a emissão de uma prescrição e a dispensa devem ocorrer no mesmo dia. A dispensa de pomalidomida a mulheres com potencial para engravidar deve ocorrer nos 7 dias após a prescrição e depois de um resultado negativo do teste de gravidez supervisionado por um médico. As prescrições para mulheres com potencial para engravidar podem ter uma duração máxima de tratamento de 4 semanas, de acordo com os regimes posológicos das indicações aprovadas (ver secção 4.2), e as prescrições para todos os outros doentes pode ter uma duração máxima de 12 semanas.

Acontecimentos hematológicos

A neutropenia foi a reação adversa hematológica de Grau 3 ou 4 notificada com mais frequência em doentes com mieloma múltiplo em recidiva/refratário, seguida por anemia e trombocitopenia. Os doentes devem ser monitorizados para deteção de reações adversas hematológicas, especialmente neutropenia. Os doentes devem ser aconselhados a comunicar imediatamente episódios febris. Os médicos devem estar atentos aos sinais e sintomas de hemorragia dos doentes, incluindo epistaxe, especialmente em caso de medicação concomitante suscetível de poder induzir hemorragias (ver secção 4.8). No início do tratamento, deve realizar-se semanalmente a monitorização dos hemogramas, durante as primeiras 8 semanas e, em seguida, mensalmente. Pode ser necessária uma modificação da dose (ver secção 4.2). Os doentes podem necessitar de suporte com produtos derivados do sangue e/ou de fatores de crescimento.

Acontecimentos tromboembólicos

Doentes medicados com pomalidomida em combinação com bortezomib e dexametasona ou em combinação com dexametasona desenvolveram acontecimentos tromboembólicos venosos (predominantemente trombose venosa profunda e embolia pulmonar) e acontecimentos trombóticos arteriais (enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral) (ver secção 4.8). Os doentes com fatores de risco conhecidos para tromboembolia – incluindo trombose anterior – devem ser cuidadosamente monitorizados. Devem ser tomadas medidas para tentar minimizar todos os fatores de risco modificáveis (por exemplo, tabagismo, hipertensão e hiperlipidemia). Os doentes e os médicos são aconselhados a estarem atentos aos sinais e sintomas de tromboembolia. Os doentes devem ser instruídos a procurarem cuidados médicos se desenvolverem sintomas tais como falta de ar, dor no peito, inchaço dos braços ou das pernas. Recomenda-se (a menos que contraindicada) terapêutica anticoagulante (como por ex., ácido acetilsalicílico, varfarina, heparina ou clopidogrel), especialmente em doentes com fatores adicionais de risco trombóticos. A decisão de adotar medidas profiláticas deve ser tomada cuidadosamente após uma avaliação cuidadosa dos fatores de risco subjacentes de cada doente. Em ensaios clínicos, os doentes receberam doses profiláticas de ácido acetilsalicílico ou terapêutica antitrombótica alternativa. A utilização de agentes eritropoiéticos comporta o risco de acontecimentos trombóticos incluindo tromboembolia. Desta forma, os agentes eritropoiéticos, bem como outros agentes que possam aumentar o risco de acontecimentos trombóticos, devem ser utilizados com precaução.

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Afeções da tiroide

Foram descritos casos de hipotiroidismo. Antes do início do tratamento, recomenda-se o controlo otimizado de afeções comórbidas que influenciem a função tiroideia. A monitorização inicial e contínua da função tiroideia é recomendada.

Neuropatia periférica

Os doentes com neuropatia periférica de Grau ≥ 2 foram excluídos dos ensaios clínicos com a pomalidomida. Devem ser tomadas as devidas precauções quando se considerar o tratamento destes doentes com pomalidomida.

Disfunção cardíaca significativa

Doentes com disfunção cardíaca significativa (insuficiência cardíaca congestiva [Classe III ou IV da NY Heart Association]; enfarte do miocárdio no prazo de 12 meses do início do tratamento; angina de peito instável ou pobremente controlada) foram excluídos dos ensaios clínicos com a pomalidomida. Foram notificados casos cardíacos, incluindo insuficiência cardíaca congestiva, edema pulmonar e fibrilhação auricular (ver secção 4.8), principalmente em doentes com doença cardíaca pré-existente ou com fatores de risco cardíaco. Devem ser tomadas as devidas precauções quando se considerar o tratamento destes doentes com pomalidomida, incluindo a monitorização periódica de sinais ou sintomas de acontecimentos cardíacos.

Síndrome de lise tumoral

Os doentes em maior risco de síndrome de lise tumoral são aqueles que apresentam uma carga tumoral elevada antes do tratamento. Estes doentes devem ser monitorizados atentamente e devem ser tomadas as precauções adequadas.

Segundas neoplasias malignas primárias

Foram comunicadas segundas neoplasias malignas primárias, tais como cancro da pele de tipo não melanoma, em doentes a receber pomalidomida (ver secção 4.8). Os médicos devem avaliar cuidadosamente os doentes antes e durante o tratamento utilizando o rastreio oncológico padrão para a ocorrência de segundas neoplasias malignas primárias e instituir o tratamento conforme indicado.

Reações alérgicas e reações cutâneas graves

Foram notificados casos de angioedema, reação anafilática e reações dermatológicas graves, incluindo SSJ, NET e DRESS, com a utilização de pomalidomida (ver secção 4.8). Os doentes devem ser informados acerca dos sinais e sintomas destas reações pelos médicos prescritores e receber instruções no sentido de procurar ajuda médica imediatamente se desenvolverem estes sintomas. A pomalidomida tem de ser descontinuada em caso de erupção cutânea esfoliativa ou bulhosa ou caso se suspeite de SSJ, NET ou DRESS, e não deve ser retomada caso tenha sido descontinuada devido a estas reações. Doentes com antecedentes de reações alérgicas graves associadas à talidomida ou à lenalidomida foram excluídos dos ensaios clínicos. Estes doentes podem estar em risco de reações de hipersensibilidade e não devem ser medicados com pomalidomida. Deve considerar-se a interrupção ou descontinuação da pomalidomida na erupção cutânea de Grau 2-3. A pomalidomida deve ser descontinuada permanentemente em caso de angioedema e reação anafilática.

Tonturas e confusão

Foram comunicados casos de tonturas e confusão com a pomalidomida. Os doentes devem evitar situações em que as tonturas e a confusão podem ser problemáticas e não devem tomar outros 11 19-07-2024

medicamentos que possam causar tonturas ou confusão sem primeiro procurarem aconselhamento médico. Doença pulmonar intersticial (DPI)

Foi observada DPI e acontecimentos relacionados, incluindo casos de pneumonite, com a pomalidomida. Deve efetuar-se uma avaliação cuidadosa dos doentes com início agudo ou agravamento inexplicável dos sintomas pulmonares de modo a excluir a DPI. A pomalidomida deve ser interrompida mediante a investigação destes sintomas e se houver confirmação de DPI, deve iniciar-se um tratamento apropriado. A pomalidomida só deverá ser reiniciada após uma avaliação rigorosa dos benefícios e dos riscos.

Afeções hepáticas

Foram observados níveis acentuadamente elevados da alanina aminotransferase e da bilirrubina em doentes tratados com pomalidomida (ver secção 4.8). Também tem havido casos de hepatite que resultaram na descontinuação da pomalidomida. Recomenda-se a monitorização regular da função hepática durante os primeiros 6 meses de tratamento com pomalidomida e conforme clinicamente indicado daí em diante.

Infeções

A reativação da hepatite B foi notificada raramente em doentes a receberem pomalidomida em associação com dexametasona que foram anteriormente infetados com o vírus da hepatite B (VHB). Alguns destes casos progrediram para insuficiência hepática aguda, resultando em descontinuação da pomalidomida. Deve estabelecer-se o estado do vírus da hepatite B antes de se iniciar o tratamento com pomalidomida. Recomenda-se que os doentes com testes positivos para a infeção por VHB consultem um médico especializado no tratamento da hepatite B. Deve ter-se precaução quando se utiliza a pomalidomida em associação com dexametasona em doentes anteriormente infetados com o VHB, incluindo doentes que são positivos para o anti-HBc mas negativos para o HBsAg. Estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para despistar sinais e sintomas de infeção ativa pelo VHB durante a terapêutica.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP)

Foram notificados casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva, incluindo casos fatais, com pomalidomida. A LMP foi notificada a partir de vários meses até vários anos após o início do tratamento com pomalidomida. Os casos foram normalmente relatados em doentes que tomavam concomitantemente dexametasona ou com tratamento anterior com outras quimioterapias imunossupressoras. Os médicos devem monitorizar os doentes em intervalos regulares e considerar a possibilidade de LMP no diagnóstico diferencial em doentes que apresentem sinais ou sintomas neurológicos, cognitivos ou comportamentais novos ou o agravamento dos mesmos. Os doentes também devem ser aconselhados a informar os companheiros ou cuidadores sobre o seu tratamento, dado que estes podem aperceber-se de sintomas de que o doente não tenha consciência.

A avaliação para despiste de LMP deve basear-se num exame neurológico, na imagem de ressonância magnética do cérebro e na análise do líquido cefalorraquidiano, para deteção de ADN do vírus JC (JCV) através da técnica de reação em cadeia da polimerase (PCR) ou da biópsia cerebral com pesquisa de JCV. Um resultado de PCR negativo para a presença de JCV não exclui a possibilidade de LMP. Poderá ser necessário o acompanhamento e avaliação adicional, caso não seja possível estabelecer um diagnóstico alternativo.

Se houver suspeita de LMP, o tratamento com pomalidomida tem de ser suspenso até ter sido excluída a existência de LMP. Se a LMP se confirmar, a pomalidomida tem de ser descontinuada de forma permanente.

Teor de sódio

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por cápsula, ou seja é praticamente“isento 12 19-07-2024

de sódio”.

Teor de lactose

Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeito da pomalidomida sobre outros medicamentos

Não se prevê que a pomalidomida cause interações farmacocinéticas clinicamente relevantes devido à inibição ou indução da isoenzima P450 ou inibição de transportadores quando coadministrada com substratos destas enzimas ou transportadores. Não foi avaliado clinicamente o potencial deste tipo de interações, incluindo o impacto potencial da pomalidomida na farmacocinética de contracetivos orais combinados (ver secção 4.4 Teratogenicidade).

Efeito de outros medicamentos sobre a pomalidomida

A pomalidomida é parcialmente metabolizada pelas CYP1A2 e CYP3A4/5. Também é um substrato da glicoproteína-P. A coadministração de pomalidomida com o cetoconazol, inibidor potente das CYP3A4/5 e da P-gp, ou com a carbamazepina, indutor potente das CYP3A4/5, não teve um efeito clinicamente relevante na exposição da pomalidomida. A coadministração da fluvoxamina, inibidor potente da CYP1A2, com a pomalidomida na presença do cetoconazol, aumentou a exposição média à pomalidomida em 107% com um intervalo de confiança de 90% [91% a 124%] em comparação com pomalidomida mais cetoconazol. Num segundo estudo para avaliar a contribuição de um inibidor da CYP1A2 isoladamente para as alterações no metabolismo, a coadministração de fluvoxamina isoladamente com pomalidomida aumentou a exposição média à pomalidomida em 125% com um intervalo de confiança de 90% [98% a 157%] em comparação com a pomalidomida isoladamente. Se forem coadministrados inibidores potentes da CYP1A2 (por ex., ciprofloxacina, enoxacina e fluvoxamina) com a pomalidomida, reduzir a dose de pomalidomida em 50%.

Dexametasona

A coadministração de doses múltiplas de até 4 mg de pomalidomida com 20 mg a 40 mg de dexametasona (um indutor fraco a moderado de várias enzimas do CYP incluindo a CYP3A) a doentes com mieloma múltiplo não teve qualquer efeito sobre a farmacocinética da pomalidomida em comparação com a administração isolada de pomalidomida.

O efeito da dexametasona sobre a varfarina é desconhecido. Aconselha-se a monitorização atenta da concentração da varfarina durante o tratamento.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar / Contraceção em homens e mulheres

As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar um método de contraceção eficaz. Se ocorrer uma gravidez numa mulher tratada com pomalidomida, o tratamento tem de ser interrompido e a doente tem de ser encaminhada para um médico especializado ou com experiência em teratologia para avaliação e aconselhamento. Se ocorrer uma gravidez na parceira de um doente que esteja a tomar pomalidomida, recomenda-se que esta seja encaminhada para um médico especializado ou com experiência em teratologia para avaliação e aconselhamento. A pomalidomida está presente no sémen humano. Como precaução, todos os doentes do sexo masculino a tomarem pomalidomida devem utilizar preservativos durante o tratamento, durante a interrupção da dose e durante 7 dias após a cessação do tratamento se a sua parceira estiver grávida ou tiver potencial para engravidar e não utilizar contraceção (ver secções 4.3 e 4.4). 13 19-07-2024

Gravidez

É de prever um efeito teratogénico da pomalidomida no ser humano. A pomalidomida é contraindicada durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar, a menos que sejam satisfeitas todas as condições do Programa de Prevenção da Gravidez (ver secções 4.3 e 4.4).

Amamentação

Desconhece-se se a pomalidomida é excretada no leite humano. A pomalidomida foi detetada no leite de ratos fêmea lactantes após administração à mãe. Devido ao potencial de reações adversas em lactentes causadas pela pomalidomida, tem de ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação do medicamento tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

Verificou-se que a pomalidomida tem um impacto negativo na fertilidade e é teratogénica em animais. A pomalidomida atravessou a placenta e foi detetada no sangue fetal após administração a coelhas gestantes (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de pomalidomida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos ou moderados. Foram notificados casos de fadiga, nível de consciência diminuído, confusão e tonturas com a utilização de pomalidomida. Caso sejam afetados, os doentes devem ser instruídos no sentido de não conduzir, utilizar máquinas ou realizar atividades perigosas enquanto estiverem a ser tratados com pomalidomida.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Pomalidomida em combinação com bortezomib e dexametasona As doenças do sangue e do sistema linfático notificadas com mais frequência foram neutropenia (54,0%), trombocitopenia (39,9%) e anemia (32,0%). As outras reações adversas notificadas com mais frequência incluíram neuropatia sensorial periférica (48,2%), fadiga (38,8%), diarreia (38,1%), obstipação (38,1%) e edema periférico (36,3%). As reações adversas de Grau 3 ou 4 notificadas com mais frequência foram doenças do sangue e do sistema linfático, incluindo neutropenia (47,1%), trombocitopenia (28,1%) e anemia (15,1%). A reação adversa grave notificada mais frequentemente foi pneunomia (12,2%). Outras reações adversas graves notificadas incluíram pirexia (4,3%), infeção das vias respiratórias inferiores (3,6%), gripe (3,6%), embolia pulmonar (3,2%), fibrilhação auricular (3,2%) e lesão aguda do rim (2,9%).

Pomalidomida em combinação com dexametasona As reações adversas notificadas com mais frequência em estudos clínicos foram as doenças do sangue e do sistema linfático incluindo anemia (45,7%), neutropenia (45,3%) e trombocitopenia (27%); perturbações gerais e alterações no local de administração incluindo fadiga (28,3%), pirexia (21%) e edema periférico (13%), e infeções e infestações incluindo pneumonia (10,7%). Foram notificadas reações adversas de neuropatia periférica em 12,3% dos doentes e reações adversas embólicas ou trombóticas venosas em 3,3% dos doentes. As reações adversas de Grau 3 ou 4 notificadas com mais frequência foram doenças do sangue e do sistema linfático incluindo neutropenia (41,7%), anemia (27%) e trombocitopenia (20,7%); infeções e infestações incluindo pneumonia (9%) e perturbações gerais e alterações no local de administração incluindo fadiga (4,7%), pirexia (3%) e edema periférico (1,3%). A reação adversa grave notificada com mais frequência foi a pneumonia (9,3%). Outras reações adversas graves notificadas incluiram neutropenia febril (4,0%), neutropenia (2,0%), trombocitopenia (1,7%) e 14 19-07-2024

reações adversas embólicas ou trombóticas venosas (1,7%).

As reações adversas tiveram a tendência de ocorrer mais frequentemente nos primeiros 2 ciclos de tratamento com pomalidomida.

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas observadas em doentes tratados com pomalidomida em combinação com bortezomib e dexametasona, pomalidomida em combinação com dexametasona e da vigilância póscomercialização estão indicadas na Tabela 7 por classe de sistemas de órgãos (CSO) e frequência para todas as reações adversas e para as reações adversas de Grau 3 ou 4.

As frequências são definidas de acordo com a orientação atual como: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100) e desconhecido (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

Tabela 7. Reações adversas (RAMs) notificadas em ensaios clínicos e na experiência póscomercialização.

Combinação de tratamento Pomalidomida/ Pomalidomida/dexametasona bortezomib/dexametasona Classe de sistemas de órgãos/ Todas as RAMs Todas as RAMs Termo preferido RAMs Grau3−4 RAMs Grau3−4

Infeções e infestações Pneumonia Muito Muito - - frequentes frequentes Pneumonia (infeções - - Muito frequentes Frequentes bacterianas, virais e fúngicas, incluindo infeções oportunistas) Bronquite Muito Frequentes Frequentes Pouco frequentes frequentes Infeção das vias respiratórias Muito Frequentes Frequentes Frequentes superiores frequentes Infeção viral das vias Muito - - - respiratórias superiores frequentes Sépsis Frequentes Frequentes - - Choque sético Frequentes Frequentes - - Sépsis neutropénica - - Frequentes Frequentes Colite por Clostridium Frequentes Frequentes - - difficile Broncopneumonia - - Frequentes Frequentes Infeção das vias respiratórias Frequentes Frequentes Frequentes Frequentes Infeção das vias respiratórias Frequentes Frequentes - - inferiores Infeção pulmonar Frequentes Pouco - - frequentes Gripe Muito Frequentes - - frequentes 15 19-07-2024

Bronquiolite Frequentes Frequentes - - Infeção das vias urinárias Muito Frequentes - - frequentes Nasofaringite - - Frequentes - Herpes zoster - - Frequentes Pouco frequentes Reativação da hepatite B - - Desconhecido* Desconhecido * Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl. quistos e pólipos) Carcinoma basocelular Frequentes Pouco - - frequentes Carcinoma basocelular da - - Pouco frequentes Pouco pele frequentes Carcinoma das células - - Pouco frequentes Pouco escamosas da pele frequentes Doenças do sangue e do sistema linfático Neutropenia Muito Muito Muito frequentes Muito frequentes frequentes frequentes Trombocitopenia Muito Muito Muito frequentes Muito frequentes frequentes frequentes Leucopenia Muito Frequentes Muito frequentes Frequentes frequentes Anemia Muito Muito Muito frequentes Muito frequentes frequentes frequentes Neutropenia febril Frequentes Frequentes Frequentes Frequentes Linfopenia Frequentes Frequentes - - Pancitopenia - - Frequentes* Frequentes* Doenças do sistema imunitário Angioedema - - Frequentes* Pouco frequentes* Urticária - - Frequentes* Pouco frequentes* Reação anafilática Desconhecido Desconhecido - - * * Rejeição de transplante de Desconhecido - - - órgão sólido * Doenças endócrinas Hipotiroidismo Pouco - - - frequentes* Doenças do metabolismo e da nutrição Hipocaliemia Muito Frequentes - - frequentes

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Hiperglicemia Muito Frequentes - - frequentes Hipomagnesemia Frequentes Frequentes - - Hipocalcemia Frequentes Frequentes - - Hipofosfatemia Frequentes Frequentes - - Hipercaliemia Frequentes Frequentes Frequentes Frequentes Hipercalcemia Frequentes Frequentes - - Hiponatremia - - Frequentes Frequentes Diminuição do apetite - - Muito frequentes Pouco frequentes Hiperuricemia - - Frequentes* Frequentes* Síndrome de lise tumoral - - Pouco Pouco frequentes frequentes* * Perturbações do foro psiquiátrico Insónia Muito Frequentes - - frequentes Depressão Frequentes Frequentes - - Estado confusional - - Frequentes Frequentes Doenças do sistema nervoso Neuropatia sensorial Muito Frequentes Frequentes Pouco periférica frequentes frequentes Tonturas Muito Pouco Frequentes Pouco frequentes frequentes frequentes Tremores Muito Pouco Frequentes Pouco frequentes frequentes frequentes Síncope Frequentes Frequentes - - Neuropatia sensório-motora Frequentes Frequentes - - periférica Parestesia Frequentes - - - Disgeusia Frequentes - - - Diminuição do nível de - - Frequentes Frequentes consciência Hemorragia intracraniana - - Frequentes* Pouco frequentes* Acidente vascular cerebral - - Pouco Pouco frequentes frequentes* * Afeções oculares Cataratas Frequentes Frequentes - - Afeções do ouvido e do labirinto Vertigens - - Frequentes Frequentes 17 19-07-2024

Cardiopatias Fibrilhação auricular Muito Frequentes Frequentes* Frequentes* frequentes Insuficiência cardíaca - - Frequentes* Frequentes* Enfarte do miocárdio - - Frequentes* Pouco frequentes* Vasculopatias Trombose venosa profunda Frequentes Pouco Frequentes Pouco frequentes frequentes Hipotensão Frequentes Frequentes - - Hipertensão Frequentes Frequentes - - Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Dispneia Muito Frequentes Muito frequentes Frequentes frequentes Tosse Muito - Muito frequentes Pouco frequentes frequentes Embolia pulmonar Frequentes Frequentes Frequentes Pouco frequentes Epistaxe - - Frequentes* Pouco frequentes* Doença pulmonar intersticial - - Frequentes* Pouco frequentes* Doenças gastrointestinais Diarreia Muito Frequentes Muito frequentes Frequentes frequentes Vómitos Muito Frequentes Frequentes Frequentes frequentes Náuseas Muito Pouco Muito frequentes Pouco frequentes frequentes frequentes Obstipação Muito Frequentes Muito frequentes Frequentes frequentes Dor abdominal Muito Frequentes - - frequentes Dor abdominal superior Frequentes Pouco - - frequentes Estomatite Frequentes Pouco - - frequentes Boca seca Frequentes - - - Distensão abdominal Frequentes Pouco - - frequentes Hemorragia gastrointestinal - - Frequentes Pouco frequentes Afeções hepatobiliares 18 19-07-2024

Hiperbilirrubinemia - - Pouco frequentes Pouco frequentes Hepatite - - Pouco - frequentes * Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Erupção cutânea Muito Frequentes Frequentes Frequentes frequentes Prurido - - Frequentes - Reação medicamentosa com - - Desconhecido* Desconhecido * eosinofilia e sintomas sistémicos Necrólise epidérmica tóxica - - Desconhecido * Desconhecido * Síndrome de Stevens- - - Desconhecido * Desconhecido * Johnson Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Fraqueza muscular Muito Frequentes - - frequentes Dorsalgia Muito Frequentes - - frequentes Dor óssea Frequentes Pouco Muito frequentes Frequentes frequentes Espasmos musculares Muito - Muito frequentes Pouco frequentes frequentes Doenças renais e urinárias Lesão aguda dos rins Frequentes Frequentes - - Lesão crónica dos rins Frequentes Frequentes - - Retenção urinária Frequentes Frequentes Frequentes Pouco frequentes Insuficiência renal - - Frequentes Frequentes Doenças dos órgãos genitais e da mama Dor pélvica Frequentes Frequentes Perturbações gerais e alterações no local de administração Fadiga Muito Frequentes Muito frequentes Frequentes frequentes Pirexia Muito Frequentes Muito frequentes Frequentes frequentes Edema periférico Muito Frequentes Muito frequentes Frequentes frequentes Dor torácica não cardíaca Frequentes Frequentes - - Edema Frequentes Frequentes - - Exames complementares de diagnóstico

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Aumento da alanina Frequentes Frequentes Frequentes Frequentes aminotransferase Perda de peso Frequentes Frequentes - - Diminuição da contagem de - - Frequentes Frequentes neutrófilos Diminuição da contagem de - - Frequentes Frequentes leucócitos Diminuição da contagem de - - Frequentes Frequentes plaquetas Aumento do ácido úrico - - Frequentes* Pouco sérico frequentes* Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Queda Frequentes Frequentes - -

* Comunicadas durante a experiência pós-comercialização

Descrição de reações adversas selecionadas

As frequências indicadas nesta secção são as dos estudos clínicos em doentes a receber tratamento com pomalidomida em combinação com bortezomib e dexametasona (Pom+Btz+Dex) ou com dexametasona (Pom+Dex).

Teratogenicidade A pomalidomida encontra-se estruturalmente relacionada com a talidomida. A talidomida é uma substância ativa teratogénica humana conhecida que causa malformações congénitas graves com perigo de vida. Verificou-se que a pomalidomida é teratogénica em ratos e coelhos quando administrada durante o período mais importante da organogénese (ver secção 4.6 e 5.3). Se a pomalidomida for tomada durante a gravidez é de esperar um efeito teratogénico no ser humano (ver secção 4.4).

Neutropenia e trombocitopenia Ocorreu neutropenia em até 54,0% (Pom+Btz+Dex) dos doentes (47,1% (Pom+Btz+Dex) de Grau 3 ou 4). A neutropenia resultou em descontinuação da pomalidomida em 0,7% de quaisquer doentes e raramente foi grave.

Foi notificada neutropenia febril (NF) em 3,2% (Pom+Btz+Dex) e 6,7% (Pom+Dex) dos doentes e foi grave em 1,8% (Pom+Btz+Dex) e 4,0% (Pom+Dex) dos doentes (ver secções 4.2 e 4.4).

Ocorreu trombocitopenia em 39,9% (Pom+Btz+Dex) dos doentes e 27,0% (Pom+Dex) dos doentes. A trombocitopenia foi de Grau 3 ou 4 em 28,1% (Pom+Btz+Dex) dos doentes e 20,7% (Pom+Dex) dos doentes, e levou a descontinuação da pomalidomida em 0,7% (Pom+Btz+Dex) dos doentes e 0,7% (Pom+Dex) dos doentes e foi grave em 0,7% (Pom+Btz+Dex) e 1,7% (Pom+Dex) dos doentes (ver secções 4.2 e 4.4).

A neutropenia e a trombocitopenia tiveram tendência para ocorrer mais frequentemente nos primeiros 2 ciclos de tratamento com pomalidomida em combinação com bortezomib e dexametasona ou com dexametasona.

Infeção A infeção foi a toxicidade não hematológica mais frequente.

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Ocorreu infeção em 83,1% (Pom+Btz+Dex) dos doentes e 55,0% (Pom+Dex) dos doentes (34,9% (Pom+Btz+Dex) e 24,0% (Pom+Dex)) de Grau 3 ou 4). A infeção das vias respiratórias superiores e a pneumonia foram as infeções que ocorreram mais frequentemente. Ocorreram infeções fatais (Grau 5) em 4,0% (Pom+Btz+Dex) dos doentes e 2,7% (Pom+Dex) dos doentes. As infeções levaram a descontinuação da pomalidomida em 3,6% (Pom+Btz+Dex) dos doentes e 2,0% (Pom+Dex) dos doentes. Acontecimentos tromboembólicos A profilaxia com ácido acetilsalicílico (e com outros anticoagulantes em doentes de alto risco) foi obrigatória em todos os doentes dos estudos clínicos. Recomenda-se terapêutica anticoagulante (a menos que contraindicada) (ver secção 4.4).

Ocorreram acontecimentos tromboembólicos venosos (ATV) em 12,2% (Pom+Btz+Dex) dos doentes e 3,3% (Pom+Dex) dos doentes (5,8% (Pom+Btz+Dex) e 1,3% (Pom+Dex) de Grau 3 ou 4). Os ATV foram notificados como graves em 4,7% (Pom+Btz+Dex) dos doentes e 1,7% (Pom+Dex) dos doentes, não foram notificadas reações fatais e os ATV foram associados à descontinuação da pomalidomida num máximo de 2,2% (Pom+Btz+Dex) dos doentes.

Neuropatia periférica - Pomalidomida em combinação com bortezomib e dexametasona Os doentes com neuropatia periférica persistente de Grau ≥ 2 com dor nos 14 dias anteriores à aleatorização foram excluídos dos estudos clínicos. Ocorreu neuropatia periférica em 55,4% dos doentes (10,8% de Grau 3; 0,7% de Grau 4). As taxas ajustadas para a exposição eram comparáveis entre os braços de tratamento. Aproximadamente 30% dos doentes que tiveram neuropatia periférica tinham antecedentes de neuropatia no início do estudo. A neuropatia periférica levou à descontinuação do bortezomib em cerca de 14,4% dos doentes, da pomalidomida em 1,8% e da dexametasona e 1,8% dos doentes no braço Pom+Btz+Dex e 8,9% dos doentes no braço Btz+Dex.

Neuropatia periférica - Pomalidomida em combinação com dexametasona Os doentes com neuropatia periférica persistente de Grau ≥ 2 foram excluídos dos estudos clínicos. Ocorreu neuropatia periférica em 12,3% dos doentes (1,0% de Grau 3 ou 4). Não foram notificadas reações de neuropatia periférica como sendo graves e a neuropatia periférica levou à descontinuação da dose em 0,3% dos doentes (ver secção 4.4).

Hemorragia Foram comunicados distúrbios hemorrágicos com a pomalidomida, especialmente em doentes com fatores de risco, tais como medicamentos concomitantes que aumentam a susceptibilidade à hemorragia. Os acontecimentos hemorrágicos incluíram epistaxe, hemorragia intracraniana e hemorragia gastrointestinal.

Reações alérgicas e reações cutâneas graves Foram notificados casos de angioedema, reação anafilática e reações cutâneas graves, incluindo SSJ, NET e DRESS com a utilização de pomalidomida. Os doentes com antecedentes de erupção cutânea grave associada ao tratamento com lenalidomida ou talidomida não devem receber pomalidomida (ver secção 4.4).

População pediátrica As reações adversas notificadas nos doentes pediátricos (entre os 4 e os 18 anos de idade) com tumores cerebrais recorrentes ou progressivos foram consistentes com o perfil de segurança da pomalidomida já descrito nos doentes adultos (ver secção 5.1).

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado abaixo:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram 21 19-07-2024

(preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Foram estudadas doses de Pomalidomida até 50 mg em dose única em voluntários saudáveis sem notificação de reações adversas graves relacionadas com a sobredosagem. Foram estudadas doses até 10 mg como doses múltiplas uma vez por dia em doentes com mieloma múltiplo sem terem sido notificadas reações adversas graves relacionadas com a sobredosagem. A toxicidade limitante da dose foi a mielossupressão. Nos estudos, observou-se que a pomalidomida é removida por hemodiálise.

Em caso de sobredosagem aconselha-se cuidados de suporte.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Imunossupressores, Outros imunossupressores, Código ATC: L04AX06

Mecanismo de ação

A pomalidomida tem um atividade tumoricida direta antimieloma, atividades imunomoduladoras e inibe o suporte de células do estroma necessário ao crescimento de células tumorais do mieloma múltiplo. Especificamente, a pomalidomida inibe a proliferação e induz a apoptose de células tumorais hematopoiéticas. Além disso, a pomalidomida inibe a proliferação de linhas celulares de mieloma múltiplo resistentes à lenalidomida e cria uma sinergia com a dexametasona nas linhas celulares de mieloma múltiplo, resistentes à lenalidomida e sensíveis à lenalidomida, para induzir a apoptose das células tumorais. A pomalidomida aumenta a imunidade mediada pelas células T e pelas células natural killer (NK) e inibe a produção de citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, TNF-α e IL-6) pelos monócitos. A pomalidomida também inibe a angiogénese bloqueando a migração e adesão de células endoteliais.

A pomalidomida liga-se diretamente à proteína cereblon (CRBN), que faz parte do complexo da E3 ligase que inclui a proteína 1 ligante do ácido desoxirribonucleico (ADN) danificado (DDB1; Damage-specific DNA Binding protein 1), a culina 4 (CUL4), e o regulador de culinas-1 (Roc1), e pode inibir a auto- ubiquitinação da CRBN dentro do complexo. As E3 ubiquitina ligases são responsáveis pela poli- ubiquitinação de uma variedade de substratos proteicos e isso pode explicar parcialmente os efeitos celulares pleiotrópicos observados com o tratamento com pomalidomida.

Na presença de pomalidomida in vitro, os substratos proteicos Aiolos e Ikaros tornam-se alvos para ubiquitinação e subsequente degradação, resultando em efeitos citotóxicos e imunomoduladores diretos. In vivo, a terapêutica com pomalidomida resultou na redução dos níveis de Ikaros em doentes com mieloma múltiplo recidivante refratário à lenalidomida.

Eficácia e segurança clínicas

Pomalidomida em combinação com bortezomib e dexametasona A eficácia e segurança da pomalidomida em associação com bortezomib e dexametasona em dose baixa (Pom+Btz+LD-Dex) foi comparada com bortezomib e dexametasona em dose baixa (Btz+LDDex) num 22 19-07-2024

estudo de fase III, multicêntrico, aleatorizado, aberto (CC-4047-MM-007) em doentes adultos com mieloma múltiplo anteriormente tratados, que tinham recebido pelo menos um regime anterior, incluindo a lenalidomida e que tinham demonstrado progressão da doença durante ou após a última terapêutica. O estudo incluiu e aleatorizou um total de 559 doentes: 281 no braço da Pom+Btz+LD-Dex e 278 no braço do Btz+LD-Dex. Dos doentes, 54% eram do sexo masculino, com uma idade mediana para a população global de 68 anos (mín., máx.: 27, 89 anos). Aproximadamente 70% dos doentes eram refratários à lenalidomida (71,2% no braço da Pom+Btz+LD-Dex e 68,7% no braço do Btz+LD-Dex). Aproximadamente 40% dos doentes estavam na 1.ª recidiva e cerca de 73% dos doentes receberam bortezomib como tratamento anterior.

Aos doentes no braço de Pom+Btz+LD-Dex administraram-se 4 mg de pomalidomida, por via oral, nos Dias 1 a 14 em cada ciclo de 21 dias. O bortezomib (1,3 mg/m2/dose) foi administrado a doentes de ambos os braços do estudo nos Dias 1, 4, 8 e 11 de um ciclo de 21 dias para os Ciclos 1 a 8 e nos Dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias para o Ciclo 9 e seguintes. A dexametasona em dose baixa (20 mg/dia [≤ 75 anos de idade] ou 10 mg/dia [> 75 anos de idade]) foi administrada a doentes de ambos os braços do estudo nos Dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 de um ciclo de 21 dias para os Ciclos 1 a 8 e nos Dias 1, 2, 8 e 9 de cada ciclo subsequente de 21 dias do Ciclo 9 e seguintes. As doses foram reduzidas e o tratamento foi temporariamente interrompido ou parado, conforme necessário, para tratar a toxicidade (ver secção 4.2).

O objetivo primário de eficácia foi a sobrevida sem progressão (progression free survival - PFS) avaliada por uma Comissão de Adjudicação de Resposta Independente (Independent Response Adjudication Committee - IRAC) de acordo com os critérios do International Myeloma Working Group (critérios IMWG), utilizando a população intenção-de-tratar (ITT). Após um seguimento mediano de 15,9 meses, o tempo mediano da PFS foi de 11,20 meses (IC 95%: 9,66; 13,73) no braço da Pom+Btz+LD-Dex. No braço do Btx+HD-Dex, o tempo mediano da PFS foi de 7,1 semanas (IC 95%: 5,88; 8,48).

O resumo dos dados da eficácia global estão apresentados na Tabela 8 utilizando uma data limite de 26 de outubro de 2017. A curva de Kaplan-Meier para a PFS da população ITT é apresentada na Figura 1.

Tabela 8. Resumo dos dados da eficácia global Pom+Btz+LD-Dex Btz+LD-Dex (N = 281) (N = 278) PFS (meses) Tempo medianoa (IC 95%) b 11,20 (9,66; 13,73) 7,10 (5,88; 8,48) c d HR (IC 95%), valor p 0,61 (0,49; 0,77), <0,0001 ORR, n (%) 82,2% 50,0% sCR 9 (3,2) 2 (0,7) CR 35 (12,5) 9 (3,2) VGPR 104 (37,0) 40 (14,4) PR 83 (29,5) 88 (31,7) e f OR (95% CI) , valor p 5,02 (3,35; 7,52), <0,001 DoR (meses) Tempo medianoa (IC 95%) b 13,7 (10,94; 18,10) 10,94 (8,11; 14,78) c HR (IC 95%) 0,76 (0,56; 1,02) Btz = bortezomib; IC = intervalo de confiança; CR = resposta completa; DoR = Duração da resposta; HR = razão de riscos; LD-Dex = dexametasona em baixa dose; OR = razão de chances; ORR = taxa de resposta global; PFS = sobrevida sem progressão; POM = pomalidomida; PR = resposta parcial; sCR = resposta completa rigorosa VGPR = resposta parcial muito boa 23 19-07-2024 a b A mediana baseia-se na estimativa de Kaplan-Meier. IC 95% sobre a mediana. c d Baseado no modelo de riscos proporcionais de Cox. e O valor p baseia-se num teste “log-rank” estratificado. A razão de chances é para Pom+Btz+LD-Dex:Btz+LD-Dex. f O valor p baseia-se num teste de CMH estratificado por idade (<=75 vs >75), número anterior de regimes antimieloma (1 vs >1) e valor de beta-2 microglobulina na seleção (< 3,5 mg/l versus ≥ 3,5 mg/l, ≤ 5,5 mg/l versus > 5,5 mg/l).

A duração mediana do tratamento foi de 8,8 meses (12 ciclos de tratamento) no braço da Pom+Btz+LD- Dex e de 4,9 meses (7 ciclos de tratamento) no braço do Btz+LD-Dex.

A vantagem da PFS foi mais pronunciada em doentes que receberam apenas uma única linha de tratamento anterior. Nos doentes que receberam uma linha antimieloma anterior, o tempo mediano da PFS foi de 20,73 meses (IC 95%: 15,11; 27,99) no braço da Pom+Btz+LD-Dex e de 11,63 meses (IC 95%: 7,52; 15,74) no braço do Btz+LD-Dex. Foi observada uma redução do risco de 46% com o tratamento com Pom+Btz+LD-Dex (HR = 0,54, IC 95%: 0,36; 0,82).

Figura 1. Sobrevida sem progressão por revisão da resposta pela IRAC com base nos critérios do IMWG (teste de “log rank” estratificado) (população ITT) Data limite: 26 out 2017 1: POM+BTZ+LD- DEX 0, Eventos: 1 = 154; 2 = 162 9 Valor p pelo teste “log rank”= <.0001 (2- bilateral) HR (1vs 2) (95% CI): 0.61 0, (0,49; 0,77) m 8 Mediana por KM em meses (95% CI): 1 = 11,20 es 0,6 ad iv er 0,5 bo s 0,4 ed 0,3 ax aT 0,2 0,1 0 0 Número de doentes

PFS – Tempo da randomização (meses)

A análise final para a sobrevida global (OS), usando como data limite o 13 de maio de 2022 (período mediano de seguimento de 64,5 meses), o tempo mediano de OS das estimativas de Kaplan-Meier foi de 35,6 meses para o braço Pom + Btz + LD-Dex e de 31,6 meses para o braço Btz + LD-Dex; HR = 0,94, IC 95%: -0,77; 1,15, com uma taxa global de acontecimentos de 70,0%. A análise da OS não 24 19-07-2024

foi ajustada para ter em conta as terapêuticas subsequentes recebidas.

Pomalidomida em combinação com dexametasona A eficácia e segurança da pomalidomida em associação com a dexametasona foram avaliadas num estudo aberto multicêntrico de fase III, aleatorizado, (CC-4047-MM-003), no qual a terapêutica com pomalidomida mais dexametasona em dose baixa (Pom+LD-Dex) foi comparada com a dexametasona isolada em dose alta (HD-Dex) em doentes adultos com mieloma múltiplo em recidiva e refratário previamente tratados, que receberam pelo menos dois tratamentos prévios, que incluíram tanto a lenalidomida como o bortezomib, e demonstraram progressão da doença com a última terapêutica. O estudo incluiu um total de 455 doentes: 302 no braço de Pom+LD-Dex e 153 no braço de HD-Dex. A maioria dos doentes eram do sexo masculino (59%) e de raça branca (79%), a idade mediana para a população global foi de 64 anos (mín., máx.: 35, 87 anos).

Aos doentes no braço de Pom+LD-Dex administraram-se 4 mg de pomalidomida, por via oral, nos dias 1 a 21 em cada ciclo de 28 dias. A LD-Dex (40 mg) foi administrada uma vez por dia nos dias 1, 8, 15 e 22 de um ciclo de 28 dias. No braço da HD-Dex, a dexametasona (40 mg) foi administrada uma vez por dia nos dias 1 a 4, 9 a 12 e 17 a 20 de um ciclo de 28 dias. Os doentes com mais de 75 anos de idade iniciaram o tratamento com 20 mg de dexametasona. O tratamento continuou até os doentes apresentarem progressão da doença.

O objetivo primário de eficácia foi a sobrevida sem progressão, de acordo com o International Myeloma Working Group (critérios IMWG). No que respeita à população intenção-de-tratar (ITT), o tempo mediano de PFS por revisão da Comissão de Adjudicação de Revisão Independente (IRAC) com base nos critérios do IMWG foi de 15,7 semanas (IC 95%: 13,0; 20,1) no braço de Pom + LDDex; a taxa estimada de sobrevida sem acontecimentos às 26 semanas foi de 35,99% (±3,46%). No braço da HD-Dex, o tempo mediano de PFS foi de 8,0 semanas (IC 95%: 7,0; 9,0); a taxa estimada de sobrevida sem acontecimentos às 26 semanas foi de 12,15% (±3,63%).

A PFS foi avaliada em vários subgrupos relevantes: género, raça, indice de desempenho do ECOG, fatores de estratificação (idade, população de doença, terapêuticas anteriores antimieloma [2, > 2]), parâmetros selecionados com significado prognóstico (nível inicial de microglobulina beta-2, níveis iniciais de albumina, compromisso renal inicial e risco citogenético), e exposição e refractoriedade a terapêuticas anteriores antimieloma. Independentemente do subgrupo avaliado, a PFS foi geralmente consistente com a observada na população ITT nos dois grupos de tratamento.

A PFS da população ITT é resumida na Tabela 9. A curva de Kaplan-Meier da PFS da população ITT é apresentada na Figura 2.

Tabela 9. Tempo de sobrevida sem progressão por revisão da IRAC com base nos critérios do IMWG (teste de “log rank” estratificado) (População ITT) Pom+LD-Dex HD-Dex (N=302) (N=153) Sobrevida sem progressão (PFS), N 302 (100,0) 153 (100,0) Censorados, n (%) 138 (45,7) 50 (32,7) Com progressão/Mortos, n (%) 164 (54,3) 103 (67,3) Tempo de sobrevida sem progressão (semanas) Medianaa 15,7 8,0 IC 95% bilateralb [13,0; 20,1] [7,0; 9,0] c IC 95% bilateral da razão de risco (Pom+LD-Dex:HD-Dex) 0,45 [0,35; 0,59] Valor p bilateral pelo teste do “log-rank”d < 0,001

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Nota: IC=Intervalo de confiança; IRAC=Comissão de Adjudicação de Revisão Independente; NE = não a estimável. b A mediana baseia-se na estimativa de Kaplan-Meier. Intervalo de confiança de 95% sobre o tempo mediano da sobrevida sem progressão c Baseado no modelo de risco proporcional de Cox que compara as funções de risco associadas aos grupos de tratamento, estratificados por idades (≤ 75 vs. > 75), população de doença (refractária a lenalidomida e a bortezomib vs. não refractária às duas substâncias ativas), e número anterior de terapêuticas antimieloma (=2 vs. > 2). d O valor p baseia-se no teste do “log-rank” estratificado com os mesmos fatores de estratificação que o modelo de Cox acima referido. Fecho dos dados (Data cutoff): 07 Set. 2012

Figura 2. Sobrevida sem progressão por revisão da resposta pela IRAC com base nos critérios do IMWG (teste de “log rank” estratificado) (população ITT) 1,0 HD-Dex Pom+LD-

0,8

e d 0,6 o ã ç r o p o r P 0,4

Pom+LD-Dex vs. HD-Dex Valor p pelo teste “log rank” =<0,001 0,2(bilateral) HR (95% CI) 0,45 (0,35; 0,59)

0,0 0 13 26 39 52 65 Sobrevida sem progressão Data limite: 07 Set. 2012

A sobrevida global foi o objetivo secundário chave do estudo. Um total de 226 (74,8%) dos doentes do grupo de Pom + LD-Dex e 95 (62,1%) dos doentes do grupo de HD-Dex estavam vivos na data do fecho dos dados (07 Set. 2012). O tempo mediano de sobrevida global (overall survival - OS) com base nas estimativas de Kaplan-Meier não foi atingido para Pom + LD-Dex, mas previa-se que fosse pelo menos de 48 semanas, que é o limite inferior do IC 95%. O tempo mediano de OS no braço de HD-Dex foi de 34 semanas (IC 95%: 23,4; 39,9). A taxa sem acontecimentos ao fim de 1 ano foi de 52,6% (± 5,72%) no braço de Pom + LD-Dex e de 28,4% (± 7,51%) no braço de HD-Dex. A diferença na OS entre os dois grupos de tratamento foi estatisticamente significativa (p < 0,001).

A sobrevida global da população ITT é resumida na Tabela 10 A curva de Kaplan-Meyer da OS da 26 19-07-2024

população ITT é apresentada na Figura 3.

Com base nos resultados dos objetivos da PFS e da OS, a Comissão de Monitorização de Dados estabelecida para este estudo, recomendou que o estudo fosse completado e que os doentes do braço de HD-Dex passassem para o braço de Pom + LD-Dex.

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Tabela 10. Sobrevida global: População ITT

Pom+LD-Dex HD-Dex Estatística (N=302) (N=153) N 302 (100,0) 153 (100,0) Censorados n (%) 226 (74,8) 95 (62,1) Mortos n (%) 76 (25,2) 58 (37,9) Tempo de sobrevida Medianaa NE 34,0 (semanas) IC 95% bilateralb [48,1; NE] [23,4; 39,9] Razão de risco (Pom+LD-Dex:HD-Dex) 0,53 [0,37; 0,74] [IC 95% bilateralc] Valor p bilateral pelo teste do “log-rank”d < 0,001

Figura 3. Curva de Kaplan-Meier da sobrevida global 1.0 HD-DEX POM+LD -

0.8 s e t n e o 0.6 d e d o ã ç POM+L DEX vs H -DEX r o Logrank alue = < 001 (2- p o 0.4 sided) HR (95% I) 0.53 r P (0.37, 0.74) KM D-median: D P M+LD-DEX=NE 0 1 NE] KM median: H [48 v

0.2.  C

 O     

DD 3 Sobrevida global -L D

0.0

Data limite: 07 Set. 2012

População pediátrica

Num estudo aberto de Fase 1 de escalonamento de dose, com um único braço, a dose máxima tolerada (MTD) e/ou dose recomendada para a Fase 2 (RP2D) da pomalidomida em doentes pediátricos foi determinada como sendo 2,6 mg/m2/dia, administrados oralmente, do Dia 1 ao Dia 21 de um ciclo 28 19-07-2024

repetido a cada 28 dias. A eficácia não foi demonstrada num estudo aberto e multicêntrico de Fase 2, com grupos paralelos, realizado em 52 doentes pediátricos entre os 4 e os 18 anos de idade com glioma, meduloblastoma, ependimoma ou glioma pontino intrínseco difuso (DIPG) com localização primária no sistema nervoso central (SNC), tratados com pomalidomida. No estudo de Fase 2, dois doentes no grupo de gliomas de alto grau (N=19) atingiram resposta tal como definida no protocolo; um desses doentes atingiu uma resposta parcial (RP) e o outro doente atingiu doença estável (DE) a longo prazo, que resultou numa resposta objetiva (RO) e taxa de DE a longo prazo de 10,5% (IC 95%: 1,3, 33,1). Um doente do grupo de ependimomas (N=9) atingiu DE a longo prazo, que resultou numa RO e taxa de DE a longo prazo de 11,1% (IC 95%: 0,3, 48,2). Não foi observada RO ou DE a longo prazo em qualquer dos doentes avaliáveis no grupo de gliomas pontinos intrínsecos difusos (DIPG) (N=9) ou no grupo de meduloblastomas (N=9). Nenhum dos 4 grupos paralelos avaliados neste estudo de Fase 2 atingiu o parâmetro de avaliação primário de resposta objetiva ou taxa de doença estável a longo prazo. O perfil de segurança geral da pomalidomida em doentes pediátricos foi consistente com o perfil de segurança conhecido em adultos. Os parâmetros farmacocinéticos (FC) foram avaliados numa Análise FC Integrada dos estudos de Fase 1 e Fase 2 e não foram encontradas diferenças significativas em relação aos observados em doentes adultos (ver secção 5.2).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A pomalidomida é absorvida, com uma concentração plasmática máxima (Cmax) que ocorre entre 2 e 3 horas, sendo absorvida pelo menos 73% após administração de uma dose oral única. A exposição sistémica (AUC) da pomalidomida aumenta de maneira aproximadamente linear e proporcional à dose. Após doses múltiplas, a pomalidomida apresenta uma taxa de acumulação de 27 a 31% na AUC.

A coadministração com uma refeição de elevado teor de gorduras e de calorias diminui a velocidade de absorção, diminuindo a Cmax plasmática média em aproximadamente 27%, mas tem um efeito mínimo na extensão global da absorção com uma diminuição da AUC média de 8%. Portanto, a pomalidomida pode ser administrada sem ter em consideração a ingestão de alimentos.

Distribuição

A pomalidomida tem um volume de distribuição aparente médio (Vd/F) entre 62 e 138 l no estado de equilíbrio. A pomalidomida distribui-se no sémen humano de indivíduos saudáveis numa concentração de aproximadamente 67% do nível no plasma 4 horas pós-dose (aproximadamente o Tmax), após 4 dias de uma administração diária única de 2 mg. A ligação in vitro dos enantiómeros da pomalidomida às proteínas do plasma humano varia entre 12% e 44% e não depende da concentração.

Biotransformação

A pomalidomida é o principal componente circulante (aproximadamente 70% da radioatividade no plasma) in vivo em indivíduos saudáveis que receberam uma dose única oral de [14C]- pomalidomida (2 mg). Os metabolitos presentes não correspondiam a > 10% do composto de origem ou da radioatividade total no plasma.

As vias metabólicas predominantes da radioatividade excretada são a hidroxilação com subsequente glucuronidação, ou a hidrólise. In vitro, as CYP1A2 e CYP3A4 foram identificadas como as principais enzimas envolvidas na hidroxilação da pomalidomida mediada pelas CYP, com contribuições menos importantes das CYP2C19 e CYP2D6. A pomalidomida também é um substrato da glicoproteína-P in vitro. A coadministração de pomalidomida com o inibidor potente das CYP3A4/5 e da P-gp, o cetoconazol, ou com o indutor potente das CYP3A4/5, a carbamazepina, não teve um efeito clinicamente relevante na exposição da pomalidomida. A coadministração da fluvoxamina, inibidor potente da CYP1A2, com a pomalidomida na presença do cetoconazol, aumentou a exposição média à 29 19-07-2024

pomalidomida em 107% com um intervalo de confiança de 90% [91% a 124%] em comparação com pomalidomida mais cetoconazol. Num segundo estudo para avaliar o efeito de um inibidor da CYP1A2 isoladamente no metabolismo, a coadministração de fluvoxamina isoladamente com pomalidomida aumentou a exposição média à pomalidomida em 125% com um intervalo de confiança de 90% [98% a 157%] em comparação com a pomalidomida isoladamente. Se forem coadministrados inibidores potentes da CYP1A2 (por ex., ciprofloxacina, enoxacina e fluvoxamina) com a pomalidomida, reduzir a dose de pomalidomida em 50%. A administração de pomalidomida em fumadores, sabendo-se que fumar tabaco induz a isoforma CYP1A2, não teve um efeito clinicamente relevante na exposição à pomalidomida em comparação com a exposição à pomalidomida observada em não fumadores.

Com base em dados in vitro, a pomalidomida não é um inibidor ou indutor das isoenzimas do citocromo P-450 e não inibe qualquer dos transportadores estudados. Não são de prever interações clinicamente relevantes quando a pomalidomida é coadministrada com substratos destas vias.

Eliminação

A pomalidomida é eliminada com uma semivida plasmática mediana de aproximadamente 9,5 horas em indivíduos saudáveis e aproximadamente 7,5 horas em doentes com mieloma múltiplo. A pomalidomida sofre uma depuração corporal total média (CL/F) de aproximadamente 7-10 l/h.

Após a administração oral única de [14C]-pomalidomida (2 mg) em indivíduos saudáveis, aproximadamente 73% e 15% da dose radioativa foi eliminada respetivamente na urina e nas fezes, sendo aproximadamente 2% e 8% do carbono radioativo administrado eliminado na forma de pomalidomida na urina e fezes.

A pomalidomida é extensivamente metabolizada antes da excreção, sendo os metabolitos resultantes eliminados principalmente na urina. Os 3 metabolitos predominantes na urina (formados por hidrólise ou hidroxilação com subsequente glucuronidação) correspondem respetivamente a cerca de 23%, 17% e 12% da dose na urina.

Os metabolitos dependentes da CYP correspondem a aproximadamente 43% da radioatividade total excretada, enquanto que os metabolitos hidrolíticos não dependentes das CYP correspondem a 25% e a excreção de pomalidomida não alterada corresponde a 10% (2% na urina e 8% nas fezes).

Farmacocinética populacional

Com base na análise farmacocinética populacional utilizando um modelo bicompartimental, indivíduos saudáveis e doentes com MM apresentaram uma depuração aparente (CL/F) e um volume de distribuição central aparente (V2/F) comparáveis. Nos tecidos periféricos, a pomalidomida foi captada preferencialmente por tumores com uma depuração da distribuição periférica aparente (Q/F) e um volume de distribuição periférico aparente (V3/F) respetivamente 3,7 vezes e 8 vezes mais elevados do que nos de indivíduos saudáveis.

População pediátrica

Após uma dose oral única de pomalidomida em crianças e adultos jovens com tumores cerebrais recorrentes ou progressivos, o Tmax mediano foi de 2 a 4 horas pós-dose e correspondeu a valores de média geométrica da Cmax (CV%) de 74,8 (59,4%), 79,2 (51,7%) e 104 (18,3%) ng/mL nos níveis de dose de 1,9, 2,6 e 3,4 mg/m2, respetivamente. Foram observadas tendências semelhantes na AUC0-24 e na AUC0-inf, com exposição total num intervalo de aproximadamente 700 a 800 h·ng/mL nas 2 doses mais baixas, e aproximadamente 1200 h·ng/mL na dose elevada. As estimativas para o tempo de meiavida encontram-se num intervalo de aproximadamente 5 a 7 horas. Não existiram tendências claras atribuíveis à estratificação por idades e uso de esteroides aquando da MTD. Em geral, os dados sugerem que a AUC aumenta quase proporcionalmente ao aumento de dose da pomalidomida, enquanto que o aumento da Cmax foi geralmente inferior à proporcionalidade. 30 19-07-2024

A farmacocinética da pomalidomida após administração oral de níveis de dose compreendidos entre 1,9 mg/m2/dia a 3,4 mg/m2/dia foi determinada em 70 doentes com idades entre os 4 e os 20 anos numa análise integrada de um Estudo de Fase 1 e Fase 2 em tumores cerebrais recorrentes ou progressivos. Os perfis de concentração-tempo da pomalidomida foram descritos adequadamente com um modelo FC de compartimento único, com absorção e eliminação de primeira ordem. A pomalidomida exibiu uma FC linear e invariante no tempo, com variabilidade moderada. Os valores típicos da CL/F, Vc/F, Ka e tempo de latência da pomalidomida foram 3,94 L/h, 43,0 L, 1.45 h-1 e 0.454 h, respetivamente. O tempo de meia-vida de eliminação terminal da pomalidomida foi 7,33 horas. Com exceção da área de superfície corporal (ASC), nenhuma das covariáveis testadas, incluindo a idade e o sexo, tiveram efeito na FC da pomalidomida. Embora a ASC tenha sido identificada como uma covariável estatisticamente significativa da CL/F e Vc/F da pomalidomida, o impacto da ASC nos parâmetros de exposição não foi considerado clinicamente relevante. Em geral, a FC da pomalidomida não difere significativamente entre doentes adultos e pediátricos.

Idosos

Com base nas análises de farmacocinética populacional em indivíduos saudáveis e em doentes com mieloma múltiplo, não se observou uma influência significativa da idade (19-83 anos) na depuração oral da pomalidomida. Em estudos clínicos, não foram necessários ajustes posológicos em doentes idosos expostos à pomalidomida (> 65 anos de idade) (ver secção 4.2).

Compromisso renal

As análises de farmacocinética populacional mostraram que os parâmetros farmacocinéticos da pomalidomida não foram notavelmente afetados em doentes com compromisso renal (definido pela depuração da creatinina ou pela taxa de filtração glomerular estimada [TFGe]) em comparação com doentes com uma função renal normal (CrCl ≥ 60 ml/minuto). A exposição média normalizada da AUC à pomalidomida foi de 98,2% com um intervalo de confiança de 90% [77,4% a 120,6%] em doentes com compromisso renal moderado (TFGe ≥ 30 a ≤ 45 ml/minuto/1,73 m2) em comparação com doentes com uma função renal normal. A exposição média normalizada da AUC à pomalidomida foi de 100,2% com um intervalo de confiança de 90% [79,7% a 127,0%] em doentes com compromisso renal grave que não requerem diálise (CrCl < 30 ou TFGe < 30 ml/minuto/1,73 m2) em comparação com doentes com uma função renal normal. A exposição média normalizada da AUC à pomalidomida aumentou 35,8% com um IC de 90% [7,5% a 70,0%] em doentes com compromisso renal grave que requerem diálise (CrCl < 30 ml/minuto que requer diálise) em comparação com doentes com uma função renal normal. As alterações médias na exposição à pomalidomida em cada um destes grupos de compromisso renal não apresentam uma magnitude que requeira ajustes posológicos.

Compromisso hepático

Os parâmetros farmacocinéticos alteraram-se de forma modesta em doentes com compromisso hepático (definido pelos critérios de Child-Pugh) em comparação com indivíduos saudáveis. A exposição média à pomalidomida aumentou em 51% com um intervalo de confiança de 90% [9% a 110%] em doentes com compromisso hepático ligeiro em comparação com indivíduos saudáveis. A exposição média à pomalidomida aumentou em 58% com um intervalo de confiança de 90% [13% a 119%] em doentes com compromisso hepático moderado em comparação com indivíduos saudáveis. A exposição média à pomalidomida aumentou em 72% com um intervalo de confiança de 90% [24% a 138%] em doentes com compromisso hepático grave em comparação com indivíduos saudáveis. Os aumentos médios na exposição à pomalidomida em cada um destes grupos de compromisso não são de uma magnitude que exijam ajustes posológicos ou no regime de tratamento (ver secção 4.2).

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Estudos de toxicologia de dose repetida

Em ratos, a administração crónica da pomalidomida em doses de 50, 250 e 1.000 mg/kg/dia durante 6 31 19-07-2024

meses foi bem tolerada. Não se observaram resultados adversos até 1.000 mg/kg/dia (razão de exposição de 175 vezes uma dose clínica de 4 mg).

Em macacos, a pomalidomida foi avaliada em estudos de dose repetida com uma duração até 9 meses. Nestes estudos, os macacos apresentaram uma maior sensibilidade aos efeitos da pomalidomida do que os ratos. As toxicidades principais observadas em macacos estavam associadas aos sistemas hematopoiético e linforeticular. No estudo de 9 meses em macacos com doses de 0,05; 0,1 e 1 mg/kg/dia, observaram-se morbilidade e eutanásia precoce de 6 animais com a dose de 1 mg/kg/dia que foram atribuídas a efeitos imunossupressores (infeção estafilocócica, diminuição de linfócitos no sangue periférico, inflamação crónica do intestino grosso, depleção linfoide a nível histológico e hipocelularidade da medula óssea) em exposição elevadas à pomalidomida (razão de exposição 15 vezes uma dose clínica de 4 mg). Estes efeitos imunossupressores resultaram em eutanásia precoce de 4 macacos devido a um mau estado de saúde (fezes líquidas, inapetência, ingestão alimentar diminuída e perda de peso); a avaliação histopatológica destes animais revelou inflamação crónica do intestino grosso e atrofia das vilosidades do intestino delgado. A infeção estafilocócica foi observada em 4 macacos, dos quais 3 responderam a tratamento com antibióticos e 1 morreu sem tratamento. Além disso, observações consistentes com leucemia mieloide aguda levou à eutanásia de 1 macaco; as observações clínicas e a patologia clínica e /ou alterações da medula óssea observadas neste animal foram consistentes com imunossupressão. Também se observou proliferação mínima ou ligeira dos canais biliares com aumentos associados da ALP e da GGT na dose de 1 mg/kg/dia. A avaliação dos animais que recuperaram indicou que todas as observações relacionadas com o tratamento foram reversíveis decorridas 8 semanas após interrupção da administração, com exceção da proliferação dos canais biliares intra-hepáticos observada num animal no grupo de 1 mg/kg/dia. O nível de efeito adverso não observado (No Observed Adverse Effect Level – NOAEL) foi de 0,1 mg/kg/dia (razão de exposição 0,5 vezes uma dose clínica de 4 mg).

Genotoxicidade/Carcinogenicidade

A pomalidomida não foi mutagénica em ensaios de mutação em bactérias e mamíferos e não induziu alterações cromossómicas em linfócitos de sangue periférico humano ou na formação de micronúcleos em eritrócitos policromáticos da medula óssea de ratos aos quais se administraram doses até 2.000 mg/kg/dia. Não foram realizados estudos de carcinogenicidade.

Fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial

Num estudo de fertilidade e do desenvolvimento embrionário inicial em ratos, a pomalidomida foi administrada a machos e fêmeas nas doses de 25, 250 e 1.000 mg/kg/dia. O exame uterino do Dia 13 da gestação revelou uma diminuição do número médio de embriões viáveis e um aumento de perdas pós- implantação em todos os níveis de dose. Portanto, o NOAEL para estes efeitos observados foi < 25 mg/kg/dia (AUC 24h foi de 39.960 ng•h/ml (nanogramas•hora/mililitros) neste nível de dose mais baixa testado e a razão de exposição foi 99 vezes uma dose clínica de 4 mg). Quando os machos tratados neste estudo foram acasalados com fêmeas não tratadas, todos os parâmetros uterinos foram comparáveis aos dos controlos. Com base nestes resultados, os efeitos observados foram atribuídos ao tratamento das fêmeas.

Desenvolvimento embriofetal

Verificou-se que a pomalidomida é teratogénica em ratos e coelhos quando administrada durante o período mais importante da organogénese. No estudo de toxicidade do desenvolvimento embriofetal no rato, observaram-se malformações de ausência de bexiga, ausência de tiroide, e fusão e alinhamento incorreto dos elementos vertebrais dorsais e lombares (arcos central e/ou neural) em todos os níveis de dose (25, 250 e 1.000 mg/kg/dia).

Não se observou toxicidade materna neste estudo. Portanto, o NOAEL materno foi de 1.000 mg/kg/dia e o NOAEL para a toxicidade do desenvolvimento foi < 25 mg/kg/dia (AUC 24h foi de 34.340 ng•h/ml no Dia 17 da gestação neste nível de dose mais baixa testado e a razão de exposição foi 85 vezes uma dose clínica de 4 mg). Em coelhos, a pomalidomida em doses que variaram entre 10 a 250 mg/kg produziu 32 19-07-2024

malformações do desenvolvimento embriofetal. Observou-se, em todas as doses, aumento das anomalias cardíacas com aumento significativo na dose de 250 mg/kg/dia. Nas doses de 100 e 250 mg/kg/dia, observaram-se aumentos ligeiros das perdas pós-implantação e diminuições ligeiras dos pesos corporais fetais. Na dose de 250 mg/kg/dia, as malformações fetais incluíram anomalias dos membros (membros anteriores e posteriores em flexão e/ou rotação, dedos separados e ou ausentes) e malformações esqueléticas associadas (metacarpo não ossificado, falange e metacarpo mal alinhados, dedo ausente, falange não ossificada, e tíbia curta não ossificada ou curva); dilatação moderada do ventrículo lateral do cérebro; posicionamento anormal da artéria subclávia direita; lobo médio dos pulmões ausente; rim com posicionamento baixo; morfologia do fígado alterada; pélvis incompleta ou não ossificada; uma média aumentada de costelas torácicas supranumerárias e uma média diminuída de tarsos ossificados. Observou- se diminuição ligeira do ganho de peso corporal materno, diminuição significativa dos triglicéridos e diminuição significativa dos pesos absoluto e relativo do baço nas doses de 100 e 250 mg/kg/dia. O NOAEL materno foi de 10 mg/kg/dia e o NOAEL do desenvolvimento foi < 10 mg/kg/dia (AUC 24h foi de 418 ng•h/ml no Dia 19 da gestação neste nível de dose mais baixa testado, que foi semelhante ao obtido com uma dose clínica de 4 mg).

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Contéudo da cápsula

Lactose anidra Hipromelose Croscarmelose sódica Estearato de magnésio

Invólucro da cápsula

Pomalidomida Farmoz 1 mg cápsulas Gelatina Dióxido de titânio (E171) Azul brilhante FCF (E133) Óxido de ferro amarelo (E172)

Pomalidomida Farmoz 2 mg cápsulas Gelatina Dióxido de titânio (E171) Azul brilhante FCF (E133) Amarelo-sol FCF (E110)

Pomalidomida Farmoz 3 mg cápsulas Gelatina Dióxido de titânio (E171) Azul brilhante FCF (E133) Óxido de ferro amarelo (E172)

Pomalidomida Farmoz 4 mg cápsulas Gelatina Dióxido de titânio (E171) Azul brilhante FCF (E133)

6.2. Incompatibilidades

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Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

1 mg, 2 mg e 4 mg: 3 anos 3 mg: 2 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

As cápsulas são acondicionadas em blisters de cloreto de polivinilo (PVC)/ policlorotrifluoroetileno (PCTFE)/ cloreto de polivinilo (PVC) com folha de alumínio.

Dimensão da embalagem: 14 ou 21 cápsulas. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

As cápsulas não devem ser abertas ou mastigadas. Se o pó de pomalidomida entrar em contacto com a pele, a pele deve ser lavada de imediato e muito bem com água e sabão. Se a pomalidomida entrar em contacto com as mucosas, estas devem ser abundantemente lavadas com água.

Os profissionais de saúde e os prestadores de cuidados devem usar luvas descartáveis quando manuseiam o blister ou a cápsula. As luvas devem ser posteriormente retiradas cuidadosamente para evitar a exposição da pele, colocadas num saco de plástico selável de polietileno e descartado de acordo com as exigências locais. As mãos devem ser muito bem lavadas com água e sabão. As mulheres que estejam grávidas ou suspeitem que possam estar grávidas não devem manusear o blister ou a cápsula (ver secção 4.4).

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. O medicamento não utilizado deve ser devolvido ao farmacêutico no fim do tratamento.

7 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Farmoz - Sociedade Técnico Medicinal S.A. Rua da Tapada Grande, nº 2, Abrunheira 2710-228 Sintra Portugal

8 NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Nº de registo: XXXXXXX – 14 cápsulas, 1 mg, blister PVC/PCTFE/PVC-Alu Nº de registo: XXXXXXX – 21 cápsulas, 1 mg, blister PVC/PCTFE/PVC-Alu

Nº de registo: XXXXXXX – 14 cápsulas, 2 mg, blister PVC/PCTFE/PVC-Alu Nº de registo: XXXXXXX – 21 cápsulas, 2 mg, blister PVC/PCTFE/PVC-Alu

34 19-07-2024

Nº de registo: XXXXXXX – 14 cápsulas, 3 mg, blister PVC/PCTFE/PVC-Alu Nº de registo: XXXXXXX – 21 cápsulas, 3 mg, blister PVC/PCTFE/PVC-Alu

Nº de registo: XXXXXXX – 14 cápsulas, 4 mg, blister PVC/PCTFE/PVC-Alu Nº de registo: XXXXXXX – 21 cápsulas, 4 mg, blister PVC/PCTFE/PVC-Alu

9 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização:

10 DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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