Enaros MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Enaros 500 mg/500 mg pó para solução para perfusão MG

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injetáveis contém imipenem mono-hidratado equivalente a 500 mg de imipenem anidro e cilastatina sódica equivalente a 500 mg de cilastatina. Excipiente com efeito conhecido: sódio. Cada frasco para injetáveis contém 37,6 mg (1,6 mmol) de sódio (sob a forma de hidrogenocarbonato de sódio). Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó para solução para perfusão. (Pó para perfusão) Pó branco a amarelo-claro.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Enaros está indicado no tratamento das seguintes infeções em adultos e crianças com 1 ano de idade ou mais (ver secção 4.4 e 5.1.): - infeções intra-abdominais complicadas - pneumonia grave incluindo pneumonia hospitalar e associada à ventilação - infeções intra- e pós-parto - infeções complicadas do trato urinário - infeções complicadas da pele e dos tecidos moles

Enaros pode ser utilizado no tratamento de doentes neutropénicos com febre, que se suspeite ser devida a infeção bacteriana. Tratamento de doentes com bacteriemia que ocorre em associação com, ou que se suspeita estar associada a alguma das infeções listadas anteriormente.

Devem ser tidas em consideração as orientações oficiais sobre a utilização apropriada de agentes antibacterianos.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia As recomendações posológicas para o Enaros representam a quantidade de imipenem/cilastatina a ser administrada. A dose diária de Enaros deve ser determinada com base no tipo de infeção e deve ser administrada em doses divididas equitativamente com base na consideração do grau de susceptibilidade do(s) agente(s) patogénico(s) e da função renal do doente (ver também secção 4.4 e 5.1). Adultos e adolescentes: Para doentes com função renal normal (depuração da creatinina >90 ml/min), a posologia recomendada é a seguinte: - 500 mg/500 mg cada 6 horas OU - 1000 mg/1000 mg cada 8 horas OU cada 6 horas

Recomenda-se que infeções provocadas ou que se suspeite serem provocadas por espécies bacterianas menos sensíveis (tais como Pseudomonas aeruginosa) e infeções muito graves (por exemplo em doentes neutropénicos com febre) sejam tratadas com 1.000 mg/1.000 mg administrados a cada 6 horas.

A redução da dose é necessária quando a depuração da creatinina é ≤ 90 ml/min. (ver Tabela 1)

A dose diária máxima não deve exceder 4.000 mg/4.000 mg por dia.

Doentes com compromisso renal Para determinar a redução da dose para os adultos com compromisso da função renal:

1. Deve ser selecionada a dose diária total (ou seja 2.000/2.000, 3.000/3.000 ou 4.000/4.000 mg) que seria adequada para doentes com função renal normal.

2. Com base na Tabela 1, é selecionada a redução apropriada do regime posológico, de acordo com os valores de depuração da creatinina do doente. Para tempos de perfusão ver “Modo de administração”. Tabela 1: Depuração da Creatinina Se a DOSE DIÁRIA Se a DOSE DIÁRIA Se a DOSE DIÁRIA (ml/min) é: TOTAL for: TOTAL for: TOTAL for: 2.000 mg/dia 3.000 mg/dia 4.000 mg/dia ≥ 90 (normal) 500 q6h 1.000 q8h 1.000 q6h redução da dosagem (mg) para doentes com compromisso renal: < 90 - ≥ 60 400 q6h 500 q6h 750 q8h < 60 - ≥ 30 300 q6h 500 q8h 500 q6h < 30 - ≥ 15 200 q6h 500 q12h 500 q12h

Doentes com depuração da creatinina de <15 ml/min Estes doentes não devem receber imipenem/cilastatina, a não ser que seja instituída hemodiálise no prazo de 48 horas.

Doentes em hemodiálise Quando se tratam doentes com valores de depuração da creatinina <15 ml/min submetidos a hemodiálise, devem seguir-se as recomendações posológicas para os doentes com valores de depuração da creatinina de 15 a 29 ml/min (ver Tabela 1).

Tanto o imipenem como a cilastatina são removidos da circulação sanguínea durante a hemodiálise. O doente deverá receber imipenem/cilastatina após a hemodiálise, e em intervalos de 12 horas, a contar do fim dessa sessão de hemodiálise. Os doentes em diálise devem ser cuidadosamente vigiados, sobretudo os que têm antecedentes de doença do sistema nervoso central (SNC); para doentes a fazer hemodiálise, imipenem/cilastatina é apenas recomendado se os benefícios da terapêutica forem superiores ao potencial risco de desenvolver convulsões (ver secção 4.4). Atualmente, não há dados que permitam recomendar imipenem/cilastatina em doentes submetidos a diálise peritoneal.

Compromisso hepático Para doentes com insuficiência hepática não é recomendado qualquer ajuste de dose (ver secção 5.2). Doentes idosos Não é necessário qualquer ajuste de dose para doentes idosos com função renal normal (ver secção 5.2).

População pediátrica ≥1 ano de idade Para os doentes pediátricos ≥ 1 ano de idade, a dose recomendada é 15/15 ou 25/25 mg/kg/dose administrada a cada 6 horas.

Recomenda-se que infeções provocadas ou que se suspeite serem provocadas por espécies bacterianas menos sensíveis (tais como Pseudomonas aeruginosa) e infeções muito graves (por exemplo em doentes neutropénicos com febre) sejam tratadas com 25/25 mg/kg administrados a cada 6 horas.

População pediátrica <1 ano de idade Os dados clínicos são insuficientes para recomendar uma posologia para crianças com menos de 1 ano de idade.

População pediátrica com compromisso renal Os dados clínicos são insuficientes para recomendar uma posologia para crianças com compromisso renal (creatinina sérica > 2 mg/dl). Ver secção 4.4.

Modo de administração Enaros tem de ser reconstituído e posteriormente diluído (ver secções 6.2, 6.3 e 6.6), antes de ser administrado. Cada dose de ≤500 mg/500 mg deve ser administrada por perfusão intravenosa durante 20 a 30 minutos. Cada dose > 500 mg/500 mg deve ser perfundida durante 40 a 60 minutos. Em doentes que desenvolvam náuseas durante a perfusão, a velocidade de perfusão pode ser reduzida. Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à(s) substância(s) ativa(s) ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. Hipersensibilidade a qualquer tipo de agente antibacteriano carbapenemo. Hipersensibilidade grave (por exemplo reações anafiláticas, reação cutânea grave) a qualquer outro agente antibacteriano beta-lactâmico (por exemplo penicilinas ou cefalosporinas).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Geral Ao selecionar-se imipenem/cilastatina para tratamento de um doente deve considerar-se a adequação da utilização de um agente antibacteriano carbapenemo tendo em conta fatores como a gravidade da infeção, a prevalência de resistência a outros agentes antibacterianos adequados e o risco de o selecionar para bactérias resistentes a carbapenemos.

Hipersensibilidade Têm sido notificadas reações de hipersensibilidade graves e ocasionalmente fatais (anafiláticas) em doentes em tratamento com beta-lactâmicos. Estas reações têm mais probabilidade de ocorrer em indivíduos com história de sensibilidade a vários alérgenos. Antes de se iniciar a terapêutica com imipenem/cilastatina, deve ser feito um cuidadoso questionário sobre anteriores reações de hipersensibilidade a carbapenemos, penicilinas, cefalosporinas, outros beta-lactâmicos e outros alérgenos (ver secção 4.3). Se ocorrer uma reação alérgica ao imipenem/cilastatina, deve suspender- se o medicamento imediatamente. Reações anafiláticas requerem tratamento imediato de emergência.

Hepático A função hepática deve ser cuidadosamente monitorizada durante o tratamento com imipenem/cilastatina devido ao risco de toxicidade hepática (tal como aumento das transaminases, insuficiência hepática e hepatite fulminante).

Utilização em doentes com doença do fígado: doentes com afeções hepáticas pré- existentes devem ter a função hepática monitorizada durante o tratamento com imipenem/cilastatina. Não é necessário ajuste da dose (ver secção 4.2).

Hematologia Durante o tratamento com imipenem/cilastatina pode surgir um resultado positivo direto ou indireto no teste Coombs.

Espectro antibacteriano Deve ter-se em consideração o espectro antibacteriano do imipenem/cilastatina, especialmente em situações de risco de vida, antes de se instituir tratamento empírico. Além disso, devido à suscetibilidade limitada ao imipenem/cilastatina de agentes patogénicos específicos associados, por exemplo, a infeções bacterianas na pele e nos tecidos moles, a prescrição deve ser encarada com precaução. O uso de imipenem/cilastatina não é adequado para tratamento deste tipo de infeções, a menos que o agente patogénico já esteja documentado e haja evidência de que é sensível, ou que haja uma elevada suspeita que o patogénio mais provável é sensível ao tratamento. O uso de um agente anti-MRSA apropriado em associação poderá ser indicado quando estão ou se suspeita que estejam envolvidas infeções MRSA nas indicações aprovadas. O uso concomitante de um aminoglicosídeo poderá ser indicado quando nas indicações aprovadas estão envolvidas ou se suspeita que estejam envolvidas infeções por Pseudomonas aeruginosa (ver secção 4.1).

Interação com ácido valpróico Não se recomenda o uso concomitante de imipenem/cilastatina e ácido valpróico/valproato de sódio (ver secção 4.5).

Clostridium difficile Tem sido notificada colite associada ao uso de antibióticos e colite pseudomembranosa com uso de imipenem/cilastatina e com quase todos os outros agentes antibacterianos e pode variar, em gravidade, de ligeira a ameaçadora de vida. É importante considerar este diagnóstico em doentes que desenvolvem diarreia durante ou depois do uso de imipenem/cilastatina (ver secção 4.8). Deve considerar- se a suspensão da terapêutica com imipenem/cilastatina e administração de tratamento específico para Clostridium difficile. Não devem ser administrados medicamentos que inibam o peristaltismo.

Meningite Imipenem/cilastatina não é recomendado para o tratamento de meningite.

Compromisso renal Imipenem/cilastatina acumula-se nos doentes com redução da função renal. As reações adversas do SNC poderão ocorrer se a dose não for ajustada à função renal, ver secção 4.2 e o 4.4 “Sistema Nervoso Central” nesta secção. Sistema nervoso central Têm sido notificadas reações adversas do SNC, como mioclonias, estados confusionais ou convulsões, especialmente quando as doses recomendadas, baseadas na função renal e no peso corporal, foram excedidas. Estes efeitos têm sido descritos mais frequentemente em doentes com afeções do SNC (por exemplo, lesões cerebrais ou história de convulsões) e/ou com a função renal comprometida, nos quais pode ocorrer acumulação das substâncias administradas. Assim, recomenda-se uma adesão rigorosa aos esquemas posológicos prescritos, especialmente nestes doentes (ver secção 4.2). Deverá manter-se a terapêutica anticonvulsivante em doentes com distúrbios convulsivos conhecidos.

Deve ser dada especial atenção a sintomas neurológicos ou convulsões em crianças com fatores de risco conhecidos que contribuam para o desenvolvimento de convulsões, ou em tratamento concomitante com medicamentos que diminuem o limiar convulsivo.

Se ocorrerem tremores focais, mioclonia ou convulsões, o doente deve ser avaliado neurologicamente e deve ser administrada terapêutica anticonvulsivante, caso ainda não esteja instituída. Se os sintomas relacionados com o SNC persistirem, a dose de imipenem/cilastatina deverá ser diminuída ou o medicamento descontinuado. Os doentes com depuração de creatinina <15 ml/min não devem receber imipenem/cilastatina, a menos que seja instituída hemodiálise em 48 horas. Só se recomenda imipenem/cilastatina em doentes sob hemodiálise se os benefícios esperados ultrapassarem o risco potencial de convulsões (ver secção 4.2).

População pediátrica Os dados clínicos são insuficientes para recomendar a utilização de imipenem/cilastatina em crianças com idade inferior a 1 ano ou doentes pediátricos com função renal comprometida (creatinina sérica >2 mg/dl). Ver também acima Sistema Nervoso Central.

Sódio Este medicamento contém 37,6 mg de sódio (1,6 mmol) por frasco para injetáveis, o que equivale a 1,9 % da ingestão diária máxima recomendada pela OMS para um adulto (2 g de sódio).

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Foram descritas convulsões generalizadas em doentes que receberam ganciclovir e imipenem/cilastatina. Estes medicamentos não devem ser utilizados concomitantemente, a menos que o potencial benefício compense os riscos.

Durante a administração concomitante de ácido valpróico com agentes carbapenemos, têm sido notificadas diminuições nos níveis de ácido valpróico, abaixo do valor terapêutico. Esta diminuição dos níveis de ácido valpróico pode levar a um controlo inadequado das convulsões; assim, o uso concomitante de imipenem e ácido valpróico/valproato de sódio não é recomendado e devem ser considerados tratamentos antibacterianos ou anticonvulsivantes alternativos (ver secção 4.4).

Anticoagulantes orais A administração simultânea de antibióticos com varfarina pode aumentar o seu efeito anticoagulante. Tem sido notificado frequentemente o aumento do efeito anticoagulante de agentes anticoagulantes administrados oralmente, incluindo varfarina em doentes que estão a receber tratamento concomitante com agentes antibacterianos. O risco pode variar com a infeção subjacente, idade e estado geral do doente, pelo que a influência do antibiótico para o aumento do INR (international normalized ratio) é difícil de determinar. É recomendada a monitorização frequente do INR durante e logo após a coadministração de antibióticos com agentes anticoagulantes orais.

A administração concomitante de imipenem/cilastatina e probenecida resultou num aumento mínimo dos níveis plasmáticos e da semivida plasmática de imipenem. A recuperação urinária de imipenem ativo (não metabolizado) diminuiu para cerca de 60% da dose quando imipenem/cilastatina foi administrado com probenecida. A administração concomitante de imipenem/cilastatina e probenecida duplicou o nível plasmático e a semivida de cilastatina, mas não teve qualquer efeito na recuperação urinária da cilastatina.

População pediátrica Os estudos de interação foram realizados apenas em adultos.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez Não existem estudos adequados e bem controlados relativos ao uso de imipenem/cilastatina na mulher grávida. Estudos em macacos-fêmea grávidas demonstraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). O risco potencial para o ser humano é desconhecido. Imipenem/cilastatina deve ser utilizado durante a gravidez apenas se os benefícios potenciais para a mãe justificarem o risco potencial para o feto.

Amamentação O imipenem e cilastatina são excretados no leite materno em pequenas quantidades. Pequenas quantidades são absorvidas de ambas as substâncias quando administradas oralmente. Assim, é improvável que durante o aleitamento o lactente seja exposto a quantidades significativas. Se a utilização de imipenem/cilastatina for essencial, o benefício da amamentação para a criança deve ser avaliado face ao possível risco para a criança.

Fertilidade Não existem dados disponíveis em relação aos potenciais efeitos do tratamento com imipenem/cilastatina na fertilidade do homem ou da mulher.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram realizados estudos sobre o efeito na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, existem alguns efeitos indesejáveis (tais como alucinações, tonturas, sonolência e vertigens) associados à utilização deste medicamento que podem afetar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas (ver secção 4.8).

4.8. Efeitos indesejáveis

Em ensaios clínicos que incluíram 1.723 doentes tratados com imipenem/cilastatina intravenoso, as reações adversas sistémicas mais frequentemente notificadas, pelo menos possivelmente relacionadas com o tratamento, foram náuseas (2,0%), diarreia (1,8%), vómitos (1,5%), erupção cutânea (0,9%), febre (0,5%), hipotensão (0,4%), convulsões (0,4%) (ver secção 4.4), tonturas (0,3%), prurido (0,3%), urticária (0,2%), sonolência (0,2%). De forma semelhante, as reações adversas locais mais frequentemente notificadas foram flebite/tromboflebite (3,1%), dor no local de injeção (0,7%), eritema no local de injeção (0,4%) e endurecimento venoso (0,2%). São também frequentemente notificados aumentos das transaminases séricas e da fosfatase alcalina.

As reações adversas seguintes foram notificadas em ensaios clínicos ou durante a experiência pós- comercialização.

Todas as reações adversas são listadas de acordo com a classe de sistemas de órgãos e frequência: Muito frequentes (≥1/10), Frequentes (≥1/100 a <1/10), Pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100), Raros (≥1/10.000 a <1/1.000), Muito raros (<1/10.000) e Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade. Classe de Sistemas de Frequência Efeito Órgãos Infeções e infestações Raros colite pseudomembranosa, candidíase Muito raros gastroenterite eosinofilia Doenças do sangue e do Frequentes eosinophilia sistema linfático Pouco pancitopenia, neutropenia, leucopenia, frequentes trombocitopenia, trombocitose agranulocitose Raros anemia hemolítica, depressão da medula Muito raros óssea Doenças do sistema Raros reações anafiláticas imunitário Perturbações do foro Pouco distúrbios psíquicos incluindo alucinações e psiquiátrico frequentes estados confusionais Doenças do sistema Pouco crises/convulsões, mioclonias, tonturas, nervoso frequentes sonolência Raros encefalopatia, parestesia, tremor focal, alterações do paladar Muito raros agravamento da miastenia grave, cefaleia Desconhecido agitação, discinesia Afeções do ouvido e do Raros perda auditiva labirinto Muito raros vertigens, acufenos Cardiopatias Muito raros cianose, taquicardia, palpitações Vasculopatias Frequentes tromboflebite Pouco hipotensão frequentes Muito raros rubor Doenças respiratórias Muito raros dispneia, hiperventilação, dor faríngea torácicas e do mediastino Doenças gastrointestinais Frequentes diarreia, vómitos, náuseas náuseas relacionadas com o medicamento e/ou vómitos parecem ocorrer com mais frequência em doentes granulocitopénicos do que em doentes não-granulocitopénicos, tratados com imipenem/cilastatina. Raros coloração dentária e/ou da língua Muito raros haemorrhagic colitis, abdominal pain, heartburn, glossitis, tongue papilla hypertrophy, increased salivation Afeções hepatobiliares Raros insuficiência hepática, hepatite Muito raros hepatite fulminante Afeções dos tecidos Frequentes erupção cutânea (por exemplo exantematosa) cutâneos e subcutâneos Pouco urticária, prurido frequentes Raros necrólise epidérmica tóxica, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite exfoliativa Classe de Sistemas de Frequência Efeito Órgãos Muito raros hiper-hidrose, alteração na textura da pele Afeções Muito raros poliartralgia, dor na coluna torácica musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Doenças renais e urinárias Raros compromisso renal agudo, oligúria/anúria, poliúria, descoloração da urina (não preocupante e não devendo ser confundida com hematúria). A função de imipenem/cilastatina na alteração da função renal é difícil de determinar, já que os fatores que predispõem para a azotemia pré-renal ou para o compromisso da função renal, normalmente já estão presentes Doenças dos órgãos Muito raros prurido vulvar genitais e da mama Peerturbações gerais de Pouco febre, dor e endurecimento no local de injeção, administração frequentes eritema no local de injeção Muito raros desconforto torácico, astenia/fraqueza Exames complementares Frequentes aumento das transaminases séricas, aumento da de diagnóstico fosfatase alcalina sérica Pouco teste de Coombs direto positivo, tempo de frequentes protrombina aumentado, diminuição da hemoglobina, aumento da bilirrubina sérica, aumento da creatinina sérica, aumento do nível de ureia no sangue

População pediátrica (≥3 meses de idade) Em estudos envolvendo 178 doentes pediátricos ≥3 meses de idade, as reações adversas notificadas foram consistentes com as reações adversas notificadas para adultos.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício- risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel.: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Os sintomas de sobredosagem que podem ocorrer são consistentes com o perfil de reações adversas; podem incluir convulsões, estados confusionais, tremores, náuseas, vómitos, hipotensão, bradicardia. Não existe informação específica disponível sobre o tratamento da sobredosagem com imipenem/cilastatina. Imipenem e cilastatina sódica são hemodialisáveis. No entanto, desconhece-se a utilidade deste procedimento em caso de sobredosagem.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 1.1.4 – Medicamentos anti-infeciosos. Antibacterianos. Carbapenemos. Código ATC: J01D H51

Mecanismo de ação Este medicamento contém duas substâncias ativas: imipenem e cilastatina sódica, na proporção de 1:1 por peso.

Imipenem, também conhecido como N-formimidoil-tienamicina, é um derivado semissintético da tienamicina, um composto da família produzido pela bactéria filamentosa Streptomyces cattleya.

Imipenem exerce a sua atividade bactericida por inibição da síntese da parede celular bacteriana, em bactérias Gram-positivo e Gram-negativo, através da ligação a proteínas de ligação à penicilina (PBPs).

Cilastatina sódica é um inibidor competitivo, reversível e específico da dehidropeptidase-I, uma enzima renal que metaboliza e inativa o imipenem. Não tem atividade antibacteriana intrínseca e não interfere na atividade antibacteriana do imipenem.

Relação Farmacocinética/ Farmacodinâmica (FC/FD) De forma semelhante a outros agentes antibacterianos beta-lactâmicos, o tempo durante o qual a concentração de imipenem excede o CMI (T>CMI) demonstrou ter a melhor correlação com a eficácia.

Mecanismos de Resistência A resistência ao imipenem pode ser devida ao seguinte: - diminuição da permeabilidade da membrana externa das bactérias Gram-negativo (devido à diminuição da produção de porinas) - afinidade reduzida das PBPs ao imipenem - imipenem é estável à hidrólise pela maior parte das beta-lactamases, incluindo penicilinases e cefalosporinases produzidas por bactérias Gram-positivo e Gram- negativo, com exceção das beta-lactamases hidrolisantes do carbapenemo, que são relativamente raras. As espécies resistentes a outros carbapenemos, geralmente expressam resistência cruzada ao imipenem. Não existe resistência cruzada baseada em alvo entre imipenem e agentes das classes das quinolonas, aminoglicosídeos, macrólidos e tetraciclinas.

Pontos críticos aos testes de suscetibilidade Os critérios interpretativos da CIM (concentração inibitória mínima) para os testes de suscetibilidade foram estabelecidos pelo Comité Europeu de Teste de Sensibilidade aos Antimicrobianos (EUCAST) para o imipeném e estão disponíveis no seguinte endereço: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx Sensibilidade A prevalência da resistência adquirida pode variar geograficamente e com o tempo para espécies selecionadas, e a informação local sobre resistências é importante, particularmente no tratamento de infeções graves. Deve procurar-se aconselhamento especializado quando a prevalência local da resistência é tal que a utilidade do agente, pelo menos nalguns tipos de infeções, é questionável.

Espécies frequentemente sensíveis: Aeróbios Gram-positivo: Enterococcus faecalis Staphylcoccus aureus (Meticilina-sensíveis)* Staphylococcus coagulase negativo (Meticilina-sensíveis) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Grupo Streptococcus Viridans Aeróbios Gram-negativo: Citrobacter freundii Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Klebsiella aerogenes (anteriormente Enterobacter aerogens) Moraxella catarrhalis Serratia marcescens Anaeróbios Gram-positivo: Clostridium perfringens ** Peptostreptococcus spp. ** Anaeróbios Gram-negativo: Bacteroides fragilis Grupo Bacteroides fragilis Fusobacterium spp. Porphyromonas asaccharolytica Prevotella spp. Veillonella spp. Espécies para as quais a resistência adquirida pode ser um problema: Aeróbios Gram-negativo: Complexo Acinetobacter calcoaceticus-baumannii Pseudomonas aeruginosa Espécies inerentemente resistentes: Aeróbios Gram-positivo: Enterococcus faecium Aeróbios Gram-negativo: Algumas estirpes do complexo Burkholderia cepacia Legionella spp. Stenotrophomonas maltophilia (anteriormente Xanthomonas maltophilia, anteriormente Pseudomonas maltophilia) Outras: Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mycoplasma spp. Ureoplasma urealyticum *Todos os estafilococos meticilina-resistentes são resistentes ao imipenem/cilastatina. **São usados os valores de pontos críticos-EUCAST não relacionados com a espécie

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Imipenem Absorção Em voluntários normais, a perfusão intravenosa de imipenem/cilastatina durante 20 minutos, resultou em picos plasmáticos de imipenem que variaram entre 12 e 20 µg/ml para a dose de 250 mg/250 mg, entre 21 e 58 µg/ml para a dose de 500 mg/500 mg, e entre 41 e 83 µg/ml para a dose de 1.000 mg/1.000 mg. Após doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg e 1.000 mg/1.000 mg, os picos plasmáticos médios de imipenem foram, respetivamente, 17, 39 e 66 µg/ml. Nestas doses, os níveis plasmáticos de imipenem, diminuíram para 1 µg/ml ou valores inferiores, ao fim de quatro a seis horas.

Distribuição A ligação do imipenem às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 20%.

Biotransformação Quando administrado isoladamente, o imipenem é metabolizado nos rins pela dehidropeptidase I. Os níveis de recuperação urinária individuais variam de 5 a 40%, com uma recuperação média de 15-20% em vários estudos. A cilastatina é um inibidor específico da enzima dehidropeptidase I e inibe eficazmente o metabolismo do imipenem, de maneira a que a administração concomitante de imipenem e cilastatina permite atingir níveis terapêuticos antibacterianos de imipenem, tanto na urina como no plasma.

Eliminação O tempo de semivida plasmática do imipenem foi uma hora. Aproximadamente 70% do antibiótico administrado foi recuperado intacto na urina em dez horas, e não foi posteriormente detetada qualquer excreção urinária de imipenem. As concentrações de imipenem na urina excederam 10 µg/ml durante um período de até oito horas após uma dose de 500 mg/500 mg de imipenem/cilastatina. A restante fração da dose administrada foi recuperada na urina, sob a forma de metabolitos sem atividade antibacteriana, e a eliminação fecal do imipenem foi praticamente nula.

Em doentes com função renal normal, sob regimes terapêuticos de imipenem/cilastatina em que a frequência de administração foi de seis em seis horas, não se observou acumulação de imipenem no plasma ou na urina.

Cilastatina Absorção Os picos das concentrações plasmáticas de cilastatina após perfusão intravenosa de imipenem/cilastatina durante 20 minutos, variaram entre 21 a 26 µg/ml para a dose de 250 mg/250 mg, e entre 21 a 55 µg/ml para a dose de 500 mg/500 mg, e entre 56 a 88 µg/ml para a dose de 1000 mg/1000 mg. Após doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg e 1000 mg/1000 mg, os picos médios das concentrações plasmáticas de cilastatina foram, respetivamente, 22, 42, e 72 µg/ml.

Distribuição A ligação da cilastatina às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 40%.

Biotransformação e eliminação O tempo de semivida plasmática da cilastatina é aproximadamente uma hora. Aproximadamente 70-80% da dose de cilastatina foi recuperada inalterada na urina como cilastatina em 10 horas após a administração de imipenem/cilastatina. Posteriormente não apareceu mais cilastatina na urina. Aproximadamente 10% foi encontrada sob a forma do metabolito N-acetil, que tem atividade inibitória da dehidropeptidase comparável à da cilastatina. A atividade da dehidropeptidase-I no rim retornou aos níveis normais pouco depois da eliminação da cilastatina da corrente sanguínea.

Farmacocinética em populações especiais Insuficiência renal Após a administração intravenosa de uma dose única de 250 mg/250 mg de imipenem/cilastatina, a área sob a curva (AUC) do imipenem aumentou 1,1 vezes, 1,9 vezes e 2,7 vezes em indivíduos com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina (CrCl) de 50-80 ml/min/1,73 m2), moderado (CrCl de 30-<50 ml/min/1,73 m2), e grave (CrCl <30 ml/min/1,73 m2), respetivamente, quando comparado com indivíduos com função renal normal (CrCl >80 ml/min/1,73 m2), e as AUCs da cilastatina aumentaram 1,6 vezes, 2,0 vezes, e 6,2 vezes em indivíduos com compromisso renal ligeiro, moderado e grave, respetivamente, quando comparado com indivíduos com função renal normal. Após a administração intravenosa de uma dose única de imipenem/cilastatina de 250 mg/250 mg, 24 horas após hemodiálise, as AUCs para o imipenem e cilastatina foram 3,7 vezes e 16,4 vezes maiores, respetivamente, quando comparado com indivíduos com função renal normal. A recuperação urinária, a depuração renal e a depuração plasmática do imipenem e da cilastatina diminuíram com a diminuição da função renal após administração intravenosa de imipenem/cilastatina. Nos doentes com a função renal comprometida é necessário o ajuste de dose (ver secção 4.2).

Insuficiência hepática A farmacocinética do imipenem em doentes com insuficiência hepática não foi ainda estabelecida. Devido à limitada extensão do metabolismo hepático do imipenem, não se espera que a sua farmacocinética seja afetada pela afeção hepática. Desta forma, não é recomendado qualquer ajuste de dose em doentes com afeção hepática (ver secção 4.2).

População pediátrica A depuração média (CL) e o volume de distribuição (Vdss) para o imipenem, foram aproximadamente 45% mais elevados em doentes pediátricos (3 meses a 14 anos) do que em adultos. A AUC para o imipenem, após administração de 15/15 mg de imipenem/cilastatina/kg de peso corporal a doentes pediátricos, foi aproximadamente 30% mais elevada do que a exposição em adultos em tratamento com a dose de 500 mg/500 mg. Na dose mais elevada, a exposição após a administração de 25/25 mg de imipenem/cilastatina/kg a crianças, foi 9% mais elevada quando comparado com a exposição em adultos a receber a dose de 1.000 mg/1.000 mg.

Idosos Nos doentes idosos voluntários saudáveis (65 a 75 anos de idade com função renal normal na sua idade), a farmacocinética de uma dose única de imipenem/cilastatina 500 mg/500 mg administrada por via intravenosa durante 20 minutos é consistente com a esperada nos doentes com compromisso renal ligeiro para as quais a alteração da posologia não é considerada necessária. Os tempos médios de semivida plasmática do imipenem e cilastatina foram 91 ± 7,0 minutos e 69 ± 15 minutos, respetivamente. Doses múltiplas não têm efeito na farmacocinética tanto do imipenem como da cilastatina e não se observou acumulação do imipenem/cilastatina (ver secção 4.2).

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, baseados em estudos de toxicidade de dose repetida e genotoxicidade.

Os estudos com animais demonstraram que a toxicidade produzida pelo imipenem, como entidade única, foi limitada ao rim. A coadministração de cilastatina com imipenem na razão de 1:1 preveniu os efeitos nefrotóxicos de imipenem em coelhos e macacos. As evidências disponíveis sugerem que a cilastatina previne a nefrotoxicidade impedindo a entrada do imipenem nas células tubulares.

Num estudo teratológico em macacos cynomolgus em gestação, a administração de imipenem/cilastatina sódica em doses de 40/40 mg/kg/dia (injeção intravenosa em bólus) resultou em toxicidade na progenitora incluindo emése, inapetência, perda de peso corporal, diarreia, aborto e em alguns casos morte. Quando foram administradas doses de imipenem/cilastatina sódica (aproximadamente 100/100 mg/kg/dia ou aproximadamente 3 vezes a dose diária humana intravenosa, habitualmente recomendada) a macacos cynomolgus em gestação, com uma velocidade de perfusão intravenosa que mimetizava o uso clínico em humanos, houve uma intolerância mínima por parte da progenitora (emése ocasional), não houve mortes das progenitoras, não houve evidência de teratogenicidade, mas houve um aumento de perdas embrionárias, relativamente ao grupo controlo (ver secção 4.6).

Não foram realizados estudos de longa duração em animais, para avaliar o potencial carcinogénico do imipenem-cilastatina.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Hidrogenocarbonato de sódio (E500).

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento é quimicamente incompatível com lactato e não deve ser reconstituído em soluções contendo lactato. Contudo, pode ser administrado por sistema I.V., através do qual esteja a ser perfundida uma solução de lactato.

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos exceto os mencionados na secção 6.6.

6.3. Prazo de validade

36 meses. Após reconstituição: Após reconstituição com cloreto de sódio a 0,9%: As soluções diluídas devem ser utilizadas imediatamente. O intervalo de tempo entre o início da reconstituição e o final da perfusão intravenosa não deve exceder duas horas.

Após reconstituição com glucose a 5%: As soluções diluídas devem ser utilizadas imediatamente. O intervalo de tempo entre o início da reconstituição e o final da perfusão intravenosa não deve exceder 1 hora.

6.4. Precauções especiais de conservação

Este medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Enaros 500 mg/500 mg pó para solução para perfusão é fornecido em frascos de vidro transparente moldado de 20 ml, tipo III, fechados com rolhas de borracha bromobutil cinzenta e cápsulas de alumínio com sistema flip-off, em embalagens de 1, 10 ou 25 frascos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Cada frasco destina-se a uma única utilização. Qualquer solução não utilizada deve ser eliminada. Reconstituição: O conteúdo de cada frasco deve ser transferido para 100 ml de uma solução para perfusão apropriada (ver secções 6.2 e 6.3), cloreto de sódio a 0,9%. Em circunstâncias excecionais, em que o cloreto de sódio a 0,9% não possa ser utilizado por razões clínicas, pode ser utilizada glucose a 5% como alternativa.

Um procedimento sugerido consiste em adicionar aproximadamente 10 ml da solução para perfusão apropriada ao frasco. Agitar bem e transferir a mistura resultante para o recipiente da solução para perfusão.

ATENÇÃO: A MISTURA NÃO É PARA SER DIRETAMENTE PERFUNDIDA.

Repetir com 10 ml adicionais de solução para perfusão para assegurar a completa transferência do conteúdo do recipiente para a solução para perfusão. A mistura resultante deve ser agitada até estar límpida.

A concentração da solução reconstituída seguindo o procedimento acima é de, aproximadamente, 5 mg/ml tanto para o imipenem como para a cilastatina.

Alterações na cor, de incolor para amarelo, não afetam a potência do medicamento.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Medochemie Ltd., 1-10 Constantinoupoleos street, 3011 Limassol, Cyprus

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 10/10/2025

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO