Exchampra MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Exchampra 0,5 mg comprimidos revestidos por película Exchampra 1 mg comprimidos revestidos por película Exchampra 0,5 mg + 1 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película de 0,5 mg contém 0,5 mg de vareniclina (sob a forma de tartarato). Cada comprimido revestido por película de 1 mg contém 1 mg de vareniclina (sob a forma de tartarato).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimidos revestidos por película

Exchampra 0,5 mg comprimidos revestidos por película são comprimidos revestidos por película de cor branca a esbranquiçada, redondos, biconvexos, com aproximadamente 6,1 mm de diâmetro, marcados com “M 33” num lado e lisos no outro lado.

Exchampra 1 mg comprimidos revestidos por película são comprimidos revestidos por película de cor branca a esbranquiçada, em forma de cápsula, biconvexos, com aproximadamente 10,2 mm x 5,2 mm de dimensão, marcados com “M 34” num lado e lisos no outro lado.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Exchampra está indicado para a cessação tabágica em adultos.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia A dose recomendada de vareniclina é de 1 mg duas vezes por dia, após uma semana de titulação como descrito abaixo:

Dia 1 – 3 0,5 mg uma vez por dia Dia 4 – 7 0,5 mg duas vezes por dia Dia 8 – Até final do tratamento 1 mg duas vezes por dia

O doente deve estabelecer uma data para parar de fumar. Geralmente, o tratamento com vareniclina deve iniciar-se 1-2 semanas antes desta data (ver secção 5.1). Os doentes devem ser tratados com vareniclina durante 12 semanas.

Para os doentes bem-sucedidos que pararam de fumar no final das 12 semanas, pode considerar-se um período de tratamento adicional de 12 semanas com vareniclina 1 mg, duas vezes por dia, para a manutenção da abstinência (ver secção 5.1). Para os doentes que não consigam ou não queiram deixar de fumar abruptamente, deve ser considerada uma abordagem gradual para parar de fumar durante o tratamento com vareniclina. Os doentes devem reduzir o ato de fumar nas primeiras 12 semanas do tratamento e parar de fumar até ao final desse período de tratamento. Os doentes devem então continuar a tomar vareniclina por um período adicional de 12 semanas para perfazer um total de 24 semanas de tratamento (ver secção 5.1).

Os doentes que estejam motivados para parar de fumar e que não conseguiram parar de fumar durante o tratamento anterior com vareniclina, ou que tiveram uma recaída após o tratamento, poderão beneficiar de outra tentativa para parar de fumar com vareniclina (ver secção 5.1).

Os doentes que não conseguem tolerar as reações adversas de vareniclina podem ter a sua dose temporariamente ou permanentemente reduzida para 0,5 mg, duas vezes por dia.

Na terapêutica de cessação tabágica, o risco de recaída é elevado no período imediatamente a seguir ao final do tratamento. Pode ser considerada uma diminuição gradual da dose para doentes com risco elevado de recaída (ver secção 4.4).

Idosos Não é necessário o ajuste de dose para doentes idosos (ver secção 5.2). Uma vez que os doentes idosos têm maior probabilidade de ter a função renal diminuída, os prescritores devem ter em atenção a função renal do doente idoso.

Compromisso renal Não é necessário o ajuste de dose para doentes com compromisso renal ligeiro (depuração estimada da creatinina > 50 ml/min e ≤ 80 ml/min) a moderado (depuração estimada da creatinina ≥ 30 ml/min e ≤ 50 ml/min).

Para doentes com compromisso renal moderado que tiveram reações adversas não toleráveis, a dose pode ser reduzida para 1 mg uma vez por dia.

Para doentes com compromisso renal grave (depuração estimada da creatinina < 30 ml/min), a dose recomendada de vareniclina é de 1 mg uma vez por dia. O tratamento deve ser iniciado com uma dose de 0,5 mg uma vez por dia durante os 3 primeiros dias e aumentada posteriormente para 1 mg uma vez por dia. Não se recomenda o tratamento com vareniclina em doentes com doença renal em fase terminal, devido à insuficiente experiência clínica (ver secção 5.2).

Compromisso hepático Não é necessário o ajuste de dose para doentes com compromisso hepático (ver secção 5.2).

População pediátrica A vareniclina não é recomendada para utilização em doentes pediátricos pois a sua eficácia nesta população não foi demonstrada (ver secções 5.1 e 5.2).

Modo de administração Exchampra é administrado por via oral e os comprimidos devem ser engolidos inteiros com água. Exchampra pode ser administrado com ou sem alimentos.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Efeitos da cessação tabágica As alterações fisiológicas resultantes da cessação tabágica, com ou sem tratamento com vareniclina, podem alterar a farmacocinética ou farmacodinâmica de alguns medicamentos, para os quais pode ser necessário ajustar a dose (exemplos incluem a teofilina, a varfarina e a insulina). Uma vez que o tabaco induz o CYP1A2, a cessação tabágica pode conduzir a um aumento dos níveis plasmáticos dos substratos do CYP1A2.

Sintomas neuropsiquiátricos Na experiência pós-comercialização, foram notificados casos de alterações de comportamento ou pensamento, ansiedade, psicose, oscilações do humor, comportamento agressivo, depressão, ideação e comportamento suicida, e tentativas de suicídio, em doentes a tentar deixar de fumar com vareniclina.

Foi realizado um estudo de grande dimensão, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por substância ativa e por placebo para comparar o risco de acontecimentos neuropsiquiátricos graves em doentes com e sem historial de perturbações do foro psiquiátrico tratados para cessação tabágica com vareniclina, bupropiom, terapêutica de substituição de nicotina (TSN) em sistema transdérmico ou placebo. O parâmetro de avaliação primário de segurança foi um parâmetro composto de acontecimentos adversos neuropsiquiátricos que foram notificados durante a experiência pós- comercialização.

A utilização da vareniclina em doentes com ou sem historial de perturbações do foro psiquiátrico não foi associada a um risco aumentado de acontecimentos adversos graves neuropsiquiátricos no parâmetro de avaliação primário composto, quando comparado com o placebo (ver secção 5.1 Propriedades farmacodinâmicas – Estudo em indivíduos com e sem historial de perturbações do foro psiquiátrico).

O humor depressivo, incluindo raramente ideação suicida e tentativa de suicídio, pode ser um sintoma de abstinência da nicotina.

Os clínicos devem estar atentos ao possível aparecimento de sintomas neuropsiquiátricos graves em doentes que tentarem parar de fumar, com e sem tratamento. Se ocorrerem sintomas neuropsiquiátricos graves durante o tratamento com vareniclina, os doentes devem descontinuar imediatamente o tratamento com vareniclina e contactar um profissional de saúde para uma reavaliação do tratamento.

Historial de perturbações do foro psiquiátrico A cessação tabágica, com ou sem terapêutica farmacológica, tem sido associada à exacerbação de doenças psiquiátricas subjacentes (por exemplo, depressão).

Os estudos de cessação tabágica com vareniclina forneceram dados sobre doentes com um historial de perturbações do foro psiquiátrico (ver secção 5.1).

Num ensaio clínico de cessação tabágica, os acontecimentos adversos neuropsiquiátricos foram notificados mais frequentemente em doentes com historial de perturbações do foro psiquiátrico, quando comparados com os doentes sem historial de perturbações do foro psiquiátrico, independentemente do tratamento (ver secção 5.1).

Deve-se ter precaução em doentes com historial de doença psiquiátrica, os quais devem ser adequadamente aconselhados.

Convulsões Nos ensaios clínicos e na experiência pós-comercialização foram notificados casos de convulsões em doentes, com ou sem antecedentes de convulsões, tratados com vareniclina. A vareniclina deve ser utilizada com precaução em doentes com antecedentes de convulsões ou outros quadros clínicos que possam diminuir o limiar convulsivo. Descontinuação do tratamento No final do tratamento, a descontinuação de vareniclina foi associada a um aumento da irritabilidade, desejo de fumar, depressão e/ou insónias até 3% dos doentes. O médico deve informar o doente adequadamente e discutir ou aconselhar a diminuição gradual da dose.

Acontecimentos cardiovasculares Os doentes a tomar vareniclina devem ser instruídos a notificar o seu médico de sintomas ou agravamento de sintomas cardiovasculares e a procurar ajuda médica imediata se sentirem sinais e sintomas de enfarte do miocárdio ou AVC (ver secção 5.1).

Reações de hipersensibilidade Têm havido notificações pós-comercialização de reações de hipersensibilidade, incluindo angioedema, em doentes a ser tratados com vareniclina. Os sinais clínicos incluíram inchaço da face, boca (língua, lábios e gengivas), pescoço (garganta e laringe) e extremidades. Foram raros os casos notificados de angioedema com risco de vida associado com necessidade de cuidado médico urgente por compromisso respiratório. Os doentes que experimentem estes sintomas devem descontinuar o tratamento com vareniclina e contactar um profissional de saúde imediatamente.

Reações cutâneas Foram também notificados casos pós-comercialização de reações cutâneas raras mas graves, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson e Eritema Multiforme em doentes a utilizar vareniclina. Como estas reações cutâneas podem colocar a vida em risco, os doentes devem descontinuar o tratamento ao primeiro sinal de erupção cutânea ou reação cutânea e contactar um profissional de saúde imediatamente.

Excipientes Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Com base nas características da vareniclina e na experiência clínica até à data, vareniclina não apresenta interações clínicas significativas com outros fármacos. Não se recomenda o ajuste da dose de vareniclina ou dos medicamentos abaixo listados quando administrados concomitantemente.

Estudos in vitro indicam que é pouco provável que a vareniclina altere a farmacocinética de compostos que são primariamente metabolizados por enzimas do citocromo P450.

Além disso, uma vez que o metabolismo da vareniclina representa menos de 10% da sua depuração, é pouco provável que as substâncias ativas que afetam o sistema do citocromo P450 alterem a farmacocinética da vareniclina (ver secção 5.2) e, deste modo, não é necessário fazer ajuste de dose de vareniclina.

Estudos in vitro demonstram que a vareniclina não inibe o transporte renal de proteínas humanas, em concentrações terapêuticas. Deste modo, é pouco provável que as substâncias ativas que são depuradas por secreção renal (por exemplo, a metformina – ver abaixo) sejam afetadas pela vareniclina.

Metformina A vareniclina não afeta a farmacocinética da metformina. A metformina não teve efeito na farmacocinética da vareniclina.

Cimetidina A coadministração de cimetidina com vareniclina aumenta a exposição sistémica da vareniclina em 29%, devido a uma redução da depuração renal da vareniclina. Com base na administração concomitante de cimetidina em indivíduos com função renal normal ou em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado, não se recomenda ajuste da dose. Em doentes com compromisso renal grave, a administração concomitante de cimetidina e vareniclina deve ser evitada.

Digoxina A vareniclina não alterou a farmacocinética em estado de equilíbrio da digoxina.

Varfarina A vareniclina não alterou a farmacocinética da varfarina. O tempo de protrombina (INR) não foi afetado pela vareniclina. A própria cessação tabágica pode levar a alterações na farmacocinética da varfarina (ver secção 4.4).

Álcool Os dados clínicos relativos a qualquer potencial interação entre o álcool e a vareniclina são limitados. Tem havido notificações pós-comercialização de efeitos intoxicantes do álcool aumentados em doentes tratados com vareniclina. Não foi determinada uma relação causal entre estes acontecimentos e a vareniclina.

Utilização com outras terapêuticas para a cessação tabágica Bupropiom A vareniclina não alterou a farmacocinética em estado de equilíbrio do bupropiom.

Terapêutica de substituição de nicotina (TSN) Quando a vareniclina e a TSN transdérmica foram coadministradas a fumadores, durante 12 dias, ocorreu uma diminuição estatisticamente significativa na média da pressão sistólica sanguínea (média de 2,6 mmHg) medida no último dia do estudo. Neste estudo, a incidência de náuseas, cefaleias, vómitos, tonturas, dispepsia e fadiga foi superior para a associação do que para a TSN isolada.

A segurança e eficácia de vareniclina em associação com outras terapêuticas para a cessação tabágica não foram estudadas.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez Uma quantidade moderada de dados em mulheres grávidas indicam ausência de malformações ou toxicidade fetal/neonatal com vareniclina (ver secção 5.1).

Os estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de vareniclina durante a gravidez (ver secção 5.1).

Amamentação Desconhece-se se a vareniclina é excretada no leite materno. Estudos em animais sugerem que a vareniclina é excretada no leite materno. A decisão de continuar/descontinuar a amamentação ou de continuar/interromper a terapêutica com vareniclina deve ser tomada tendo em conta o benefício da amamentação para a criança, e o benefício da terapêutica com vareniclina para a mulher.

Fertilidade Não existem dados clínicos sobre os efeitos da vareniclina na fertilidade.

Os dados não clínicos não revelaram perigo para o ser humano, com base nos estudos padrão de fertilidade dos machos e fêmeas nos ratos (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A vareniclina pode ter uma influência ligeira ou moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

A vareniclina pode causar tonturas, sonolência e perda transitória de consciência e, por esse motivo, pode influenciar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes são aconselhados a não conduzir, utilizar maquinaria complexa ou dedicar-se a outras atividades potencialmente perigosas, até saber se este medicamento afeta a sua capacidade de desempenhar estas atividades.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança A cessação tabágica, com ou sem tratamento, está associada a vários sintomas. Por exemplo, foram notificados em doentes que tentavam deixar de fumar disforia ou humor depressivo; insónias, irritabilidade, frustração ou raiva, ansiedade; dificuldade de concentração;inquietação; diminuição da frequência cardíaca; apetite aumentado ou ganho de peso. Não foi feita qualquer tentativa, quer no desenho, quer na análise dos estudos de vareniclina, para distinguir entre reações adversas associadas ao tratamento com o fármaco ou reações possivelmente associadas à retirada da nicotina. As reações adversas ao fármaco baseiam-se na avaliação de dados de estudos fase 2-3 de pré-comercialização e foram atualizadas com base em dados agrupados de 18 estudos controlados por placebo pré e pós-comercialização, incluindo cerca de 5000 doentes tratados com vareniclina.

Em doentes tratados com a dose recomendada de 1 mg duas vezes por dia, após o período inicial de titulação, os acontecimentos adversos notificados mais frequentemente foram náuseas (28,6%). Na maioria dos casos, as náuseas ocorreram no início do período de tratamento, foram ligeiras a moderadas em gravidade e raramente conduziram a descontinuação.

Resumo tabelar das reações adversas Na tabela abaixo estão listadas todas as reações adversas, que ocorreram com uma incidência superior do que no placebo, por sistema de órgãos e frequência (muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1000, < 1/100) e raros (≥ 1/10 000, < 1/1000)). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Classes de sistemas de Reação adversa ao fármaco órgãos Infeções e infestações Muito frequentes Nasofaringite Frequentes Bronquite, sinusite Pouco frequentes Infeção fúngica, infeção viral. Doenças do sangue e do sistema linfático Raros Número de plaquetas diminuído Doenças do metabolismo e da nutrição Frequentes Peso aumentado, apetite diminuído, apetite aumentado Pouco frequentes Hiperglicemia Raros Diabetes mellitus, polidipsia Perturbações do foro psiquiátrico Muito frequentes Sonhos anormais, insónia Pouco frequentes Ideação suicida, agressividade, reação de pânico, pensamento anormal, inquietação, oscilações do humor, depressão*, ansiedade*, alucinações*, líbido aumentada, líbido diminuída Raros Psicose, sonambulismo, comportamento anormal, disforia, bradifrenia Doenças do sistema nervoso Muito frequentes Cefaleias Classes de sistemas de Reação adversa ao fármaco órgãos Frequentes Sonolência, tonturas, disgeusia Pouco frequentes Convulsão, tremor, letargia, hipoestesia Raros Acidente vascular cerebral, hipertonia, disartria, coordenação anormal, hipogeusia, perturbação do ritmo circadiano do sono Desconhecida Perda transitória de consciência Afeções oculares Pouco frequentes Conjuntivite, dores oculares Raros Escotoma, descoloração da esclerótica, midríase, fotofobia, miopia, hipersecreção lacrimal Afeções do ouvido e do labirinto Pouco frequentes Acufenos Cardiopatias Pouco frequentes Enfarte do miocárdio, angina de peito, taquicardia, palpitações, frequência cardíaca aumentada Raros Fibrilhação auricular, segmento ST deprimido no ECG, amplitude da onda T diminuída no ECG Vasculopatias Pouco frequentes Tensão arterial aumentada, rubor quente Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Frequentes Dispneia, tosse Pouco frequentes Inflamação do aparelho respiratório superior, congestão das vias respiratórias, disfonia, rinite alérgica, irritação da garganta, congestão sinusal, síndrome de tosse das vias respiratórias superiores, rinorreia Raros Dor na laringe, ressonar Doenças gastrointestinais Muito frequentes Náuseas Frequentes Afeção de refluxo gastroesofágico, vómitos, obstipação, diarreia, distensão abdominal, dor abdominal, dor de dentes, dispepsia, flatulência, boca seca Pouco frequentes Hematoquézia/fezes sanguinolentas, gastrite, mudança de hábitos intestinais, eructação, estomatite aftosa, dor gengival Raros Hematémese, fezes anormais, língua saburrosa Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Frequentes Erupção cutânea, prurido Pouco frequentes Eritema, acne, hiperidrose, suores noturnos Raros Reações cutâneas graves, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson e Eritema Multiforme, angioedema Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Frequentes Artralgia, mialgia, dorsalgia Pouco frequentes Espasmos musculares, dor torácica musculosquelética Raros Rigidez articular, costocondrite Doenças renais e urinárias Pouco frequentes Polaquiúria, noctúria, Raros Glicosúria, poliúria Doenças dos órgãos genitais e da mama Pouco frequentes Menorragia Raros Corrimento vaginal, disfunção sexual Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes Dor torácica, fadiga Pouco frequentes Mal-estar torácico, estado gripal, pirexia, astenia, mal-estar geral Raros Sensação de frio, quisto Exames complementares de diagnóstico Classes de sistemas de Reação adversa ao fármaco órgãos Frequentes Prova da função hepática anormal Raros Análise do esperma anormal, proteína C reativa aumentada, calcemia diminuída * Frequências são estimadas a partir de um estudo de coorte observacional pós-comercialização

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749‑004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) e‑mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Não foram observados casos de sobredosagem nos ensaios clínicos de pré-comercialização.

Em caso de sobredosagem e, se necessário, devem ser instituídas medidas de suporte padronizadas.

Verificou-se que a vareniclina é dialisada em doentes com doença renal em fase terminal (ver secção 5.2), no entanto, não há experiência em diálise após sobredosagem.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 2.13.3 Sistema nervoso central; Outros medicamentos com ação no sistema nervoso central; medicamentos para tratamento de dependência de drogas. Código ATC: N07BA03

Mecanismo de ação A vareniclina liga-se com elevada afinidade e seletividade aos recetores nicotínicos neuronais α4β2 da acetilcolina, onde atua como agonista parcial – composto que tanto tem atividade de agonista, com eficácia intrínseca inferior à da nicotina, como atividade antagonista na presença da nicotina.

Estudos eletrofisiológicos in vitro e estudos neuroquímicos in vivo demonstraram que a vareniclina se liga aos recetores nicotínicos neuronais α4β2 da acetilcolina e estimula a atividade mediada pelo recetor, mas a um nível significativamente inferior ao da nicotina. A nicotina compete para o mesmo local de ligação humano α4β2 nAChR, para o qual a vareniclina tem maior afinidade. Assim, a vareniclina pode efetivamente bloquear a capacidade da nicotina de ativar completamente os recetores α4β2 e o sistema dopamina mesolímbico, o mecanismo neuronal de reforço subjacente de compensação da prática de fumar. A vareniclina é altamente seletiva e liga-se com maior potência ao subtipo do recetor α4β2 (Ki=0,15 nM) do que a outros recetores nicotínicos comuns (α3β4 Ki=84 nM, α7 Ki=620 nM, α1βγδ Ki=3400 nM) ou a recetores não nicotínicos e transportadores (Ki > 1 µM, exceto para os recetores 5-HT3: Ki=350 nM).

Efeitos farmacodinâmicos A eficácia da vareniclina na cessação tabágica resulta da atividade agonista parcial da vareniclina nos recetores nicotínicos α4β2, nos quais a sua ligação produz um efeito suficiente para aliviar os sintomas de desejo e abstinência (atividade agonista) e simultaneamente resulta na redução dos efeitos compensatórios e de reforço do tabaco, pela prevenção da ligação da nicotina aos recetores α4β2 (atividade antagonista).

Eficácia e segurança clínicas As terapêuticas de cessação tabágica têm maior probabilidade de terem sucesso em doentes motivados para parar de fumar e para os quais são dados aconselhamento e apoio adicionais.

A eficácia da vareniclina na cessação tabágica foi demonstrada em 3 ensaios clínicos envolvendo fumadores crónicos de cigarros (≥ 10 cigarros por dia). Dois mil seiscentos e dezanove (2619) doentes receberam 1 mg de vareniclina duas vezes por dia (titulado durante a primeira semana), 669 doentes receberam 150 mg de bupropiom duas vezes por dia (também titulado) e 684 doentes receberam placebo.

Estudos clínicos comparativos Dois ensaios clínicos idênticos de dupla ocultação compararam prospetivamente a eficácia da vareniclina (1 mg duas vezes por dia), do bupropiom de libertação prolongada (150 mg duas vezes por dia) e do placebo, na cessação tabágica. Nestas 52 semanas de duração do estudo, os doentes receberam tratamento durante 12 semanas, seguido de uma fase de 40 semanas de não tratamento.

O parâmetro de avaliação primário dos dois estudos foi a taxa de abstinência contínua durante 4 semanas ininterruptas (4W-CQR), da semana 9 até à semana 12, confirmada pelo doseamento de monóxido de carbono (CO). O parâmetro de avaliação primário para vareniclina demonstrou superioridade estatística relativamente ao bupropiom e placebo.

Após a fase de 40 semanas de não tratamento, um parâmetro secundário de avaliação chave, para ambos os estudos, foi a Taxa de Abstinência Contínua (AC) à semana 52. AC foi definida como a proporção de todos os indivíduos tratados que não fumaram (nem mesmo uma inalação de cigarro), desde a Semana 9 até à Semana 52 e não apresentaram valores de CO > 10 ppm. A 4W-CQR (semana 9 até à semana 12) e taxa de AC (semana 9 até à semana 52), dos estudos 1 e 2 estão incluídas na tabela abaixo:

Estudo 1 (n=1022) Estudo 2 (n=1023) 4W CQR AC Semana 9- 4W CQR AC Semana 9 - 52 52 Vareniclina 44,4% 22,1% 44,0% 23,0% Bupropiom 29,5% 16,4% 30,0% 15,0% Placebo 17,7% 8,4% 17,7% 10,3% Razão de probabilidades 3,91 3,13 3,85 2,66 Vareniclina vs placebo p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 Razão de probabilidades 1,96 1,45 1,89 1,72 Vareniclina vs p < 0,0001 p = 0,0640 p < 0,0001 p = 0,0062 bupropiom

Doentes que notificaram desejo, sintomas de abstinência e efeitos de reforço do tabaco Em ambos os estudos 1 e 2, durante o tratamento ativo, o desejo e os sintomas de abstinência foram significativamente reduzidos em doentes aleatorizados para vareniclina, comparativamente com o placebo. A vareniclina também reduziu significativamente os efeitos de reforço do tabaco que podem perpetuar o comportamento de fumador em doentes que fumaram durante o tratamento, comparativamente ao placebo. Os efeitos da vareniclina no desejo, abstinência e reforço do tabaco não foram medidos durante a fase de acompanhamento de não tratamento, de longa duração.

Estudo de manutenção de abstinência O terceiro estudo avaliou o benefício de uma terapêutica adicional de vareniclina, durante 12 semanas, na manutenção da abstinência. Os doentes neste estudo (n=1927) receberam, num estudo aberto, 1 mg de vareniclina, duas vezes por dia, durante 12 semanas. Os doentes que deixaram de fumar até à Semana 12 foram posteriormente aleatorizados para receberem vareniclina (1 mg duas vezes por dia) ou placebo, durante 12 semanas adicionais, para uma duração total do estudo de 52 semanas.

O parâmetro primário do estudo foi a taxa de abstinência contínua (AC) com confirmação de CO, desde a semana 13 até à semana 24 na fase de tratamento de dupla ocultação. Um parâmetro secundário importante foi a taxa de Abstinência Contínua (AC) desde a semana 13 até à semana 52.

Este estudo demonstrou o benefício de um tratamento adicional de 12 semanas com vareniclina 1 mg duas vezes por dia, para a manutenção da abstinência tabágica comparativamente ao placebo; a superioridade relativamente ao placebo para a AC foi mantida até à semana 52. Os resultados principais estão resumidos na tabela seguinte:

Taxas de abstinência contínua em indivíduos tratados com Vareniclina versus Placebo Vareniclina Placebo Diferença Razão de n=602 n=604 (IC 95%) probabilidades (IC 95%) AC* 70,6% 49,8% 20,8% 2,47 semanas 13 - 24 (15,4%; 26,2%) (1,95, 3,15) AC* 44,0% 37,1% 6,9% 1,35 semanas 13 - 52 (1,4%; 12,5%) (1,07, 1,70) *AC: Taxa de abstinência contínua

A experiência clínica atual para se determinar a eficácia clínica da utilização de vareniclina em pessoas de raça negra é limitada.

Data flexível para parar de fumar entre as semanas 1 e 5 Foi avaliada a eficácia e segurança da vareniclina em fumadores que tiveram a flexibilidade para parar de fumar entre as semanas 1 e 5 do tratamento. Neste estudo de 24 semanas, os doentes receberam tratamento durante 12 semanas seguido de uma fase de seguimento de 12 semanas sem tratamento. A taxa de abstinência contínua durante 4 semanas ininterruptas (4W-CQR), da semana 9 até à semana 12 para a vareniclina e placebo foi 53,9% e 19,4%, respetivamente (diferença=34,5%, IC 95%: 27,0% - 42,0%) e a taxa de abstinência contínua (AC) nas semanas 9 - 24 foi 35,2% (vareniclina) vs 12,7% (placebo) (diferença = 22,5%, IC 95%: 15,8% - 29,1%). Aos doentes que não queiram ou que não tenham a possibilidade de estabelecer uma data limite para parar de fumar num período de 1 - 2 semanas, pode ser sugerido iniciar o tratamento e em seguida escolher uma data na qual irão parar de fumar, num período de 5 semanas.

Estudo com indivíduos tratados novamente com vareniclina A vareniclina foi avaliada num ensaio controlado por placebo em dupla ocultação com 494 doentes que já tinham feito uma tentativa para parar de fumar com vareniclina e que não conseguiram parar de fumar ou tiveram uma recaída após o tratamento. Os indivíduos que sofreram um acontecimento adverso preocupante durante o tratamento anterior foram excluídos. Os indivíduos foram aleatorizados, na proporção de 1:1, para vareniclina 1 mg duas vezes ao dia (N=249) ou para placebo (N=245), durante 12 semanas de tratamento, e acompanhados até 40 semanas após o tratamento. Os doentes incluídos neste estudo já tinham tomado vareniclina pelo menos três meses antes da admissão no estudo, numa tentativa para parar de fumar (com uma duração total do tratamento de, pelo menos, duas semanas), e já fumavam há, pelo menos, quatro semanas.

Os doentes tratados com vareniclina apresentaram uma taxa superior de abstinência com confirmação de CO durante as semanas 9 a 12 e da semana 9 à semana 52 comparativamente com indivíduos tratados com placebo. Os resultados principais estão resumidos na tabela seguinte:

Taxas de abstinência contínua em indivíduos tratados com Vareniclina versus Placebo: Vareniclina Placebo Razão de n=249 n=245 probabilidades (IC 95%), Valor p AC* 45,0% 11,8% 7,08 (4,34; 11,55), semanas 9 - 12 p< 0,0001 AC* 20,1% 3,3% 9,00 (3,97; 20,41), semanas 9 - 52 p< 0,0001 *AC: Taxa de abstinência contínua

Abordagem gradual para parar de fumar A vareniclina foi avaliada num estudo de 52 semanas, controlado por placebo, em dupla ocultação com 1510 indivíduos que não conseguiam ou não queriam parar de fumar num prazo de quatro semanas, mas que queriam reduzir o ato de fumar gradualmente durante um período de 12 semanas antes de parar de fumar. Os indivíduos foram aleatorizados a tomar vareniclina 1 mg duas vezes por dia (n=760) ou placebo (n=750) durante 24 semanas e foram seguidos após o tratamento até à semana 52. Os indivíduos foram instruídos a reduzir o número de cigarros que fumavam em, pelo menos 50%, até ao final das primeiras quatro semanas de tratamento, seguido de uma outra redução de 50% entre a semana quatro e a semana oito do tratamento, com o objetivo de chegar à abstinência total até à semana 12. Após a fase inicial de redução de 12 semanas, os indivíduos continuaram o tratamento durante outras 12 semanas. Os indivíduos tratados com vareniclina apresentaram uma Taxa de Abstinência Contínua significativamente mais alta em comparação com os do grupo do placebo; os resultados principais estão resumidos na tabela seguinte:

Taxas de abstinência contínua em indivíduos tratados com Vareniclina versus Placebo: Vareniclina Placebo Razão de n=760 n=750 probabilidades (IC 95%), Valor p AC* 32,1% 6,9% 8,74 (6,09; 12,53), semanas 15 - 24 p< 0,0001 AC* 27,0% 9,9% 4,02 (2,94; 5,50), semanas 21 - 52 p< 0,0001 *AC: Taxa de abstinência contínua

O perfil de segurança da vareniclina neste estudo revelou-se consistente com o observado nos estudos pré-comercialização.

Indivíduos com doença cardiovascular A vareniclina foi avaliada, num estudo aleatorizado em dupla ocultação controlado com placebo em indivíduos com doença cardiovascular controlada (doença isolada, ou em adição, à hipertensão) que tenha sido diagnosticada há mais de 2 meses. Os indivíduos foram aleatorizados a tomar vareniclina 1 mg duas vezes por dia (n=353) ou placebo (n=350) durante 12 semanas e, em seguida, foram seguidos durante 40 semanas após o tratamento. A taxa de abstinência contínua durante 4 semanas ininterruptas (4W-CQR) para a vareniclina e placebo foi 47,3% e 14,3%, respetivamente, e a taxa de AC (semana 9 até à semana 52) foi 19,8% (vareniclina) vs 7,4% (placebo). Mortes e acontecimentos cardiovasculares graves foram analisados em ocultação por um Comité. Os seguintes acontecimentos analisados ocorreram com uma frequência ≥ 1% em ambos os grupos de tratamento durante o tratamento (ou no período de 30 dias após o tratamento): enfarte do miocárdio não fatal (1,1% vs 0,3% para vareniclina e placebo, respetivamente), e hospitalização devida a angina de peito (0,6% vs 1,1%). Durante o período de seguimento sem tratamento até às 52 semanas, os acontecimentos analisados incluíram a necessidade para revascularização coronária (2,0% vs 0,6%), hospitalização devida a angina de peito (1,7% vs 1,1%), e novo diagnóstico de doença vascular periférica (DVP) ou admissão para um procedimento para tratamento da DVP (1,4% vs 0,6%). Alguns dos doentes que necessitaram de revascularização coronária foram submetidos ao procedimento como parte do controlo do enfarte do miocárdio não fatal e hospitalização por angina. Ao longo do estudo de 52 semanas, ocorreu morte cardiovascular em 0,3% dos doentes do grupo tratado com vareniclina e 0,6% dos doentes do grupo tratado com placebo.

Uma metanálise de 15 ensaios clínicos com a duração de tratamento ≥ 12 semanas, que inclui 7002 doentes (4190 com vareniclina, 2812 com placebo), foi efetuada para avaliar sistematicamente a segurança cardiovascular da vareniclina. O estudo em doentes com doença cardiovascular controlada descrito acima foi incluído na metanálise.

A análise de segurança cardiovascular efetuada incluiu a ocorrência e tempo até à ocorrência de um parâmetro primário composto de acontecimentos adversos cardiovasculares major (MACE), definido como morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal, e AVC não fatal. Estes acontecimentos incluídos no parâmetro primário foram verificados em ocultação por um comité independente. No geral, ocorreu um número reduzido de MACE, durante o tratamento, nos ensaios incluídos na metanálise (vareniclina 7 [0,17%]; placebo 2 [0,07%]). Adicionalmente, ocorreu, até 30 dias após o tratamento um número reduzido de MACE (vareniclina 13 [0,31%]; placebo 6 [0,21%]).

A metanálise demonstrou que a exposição a vareniclina resultou num risco relativo para a ocorrência de MACE de 2,83 (IC 95% de 0,76 a 10,55, p=0,12) para os doentes durante o tratamento e 1,95 (IC 95% de 0,79 a 4,82, p=0,15) para doentes até 30 dias após o tratamento. Estes resultados são equivalentes a um aumento de exposição estimado de 6,5 e 6,3 acontecimentos MACE por 1000 doentes/ano, respetivamente. O risco relativo para a ocorrência de MACE foi mais elevado em doentes com fatores de risco cardiovascular em adição ao ser fumador, comparativamente ao observado em doentes sem fatores de risco cardiovasculares que não ser fumador. Na metanálise houve taxas idênticas de mortalidade por todas as razões, (vareniclina 6 [0,14%]; placebo 7 [0,25%]) e mortalidade cardiovascular (vareniclina 2 [0,05%]; placebo 2 [0,07%]) nos braços de vareniclina comparativamente com os braços de placebo.

Estudo de avaliação da segurança cardiovascular em indivíduos com e sem historial de perturbações do foro psiquiátrico A segurança cardiovascular (CV) de vareniclina foi avaliada no estudo em indivíduos com e sem historial de perturbações do foro psiquiátrico (estudo principal; ver secção 5.1 – Segurança neuropsiquiátrica) e na sua extensão sem tratamento, o Estudo de Avaliação da Segurança Cardiovascular, que incluiu 4595 dos 6293 indivíduos que concluíram o estudo principal (N=8058) e que os seguiu até à Semana 52. De todos os indivíduos tratados no estudo principal, 1749 (21,7%) tiveram um risco CV médio e 644 (8,0%) tiveram um risco CV elevado, tal como definido pela escala de Framingham.

O parâmetro de avaliação primário CV era o tempo até à ocorrência de acontecimentos adversos cardiovasculares major (MACE), definido como morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal ou AVC não fatal, durante o tratamento. As mortes e os acontecimentos cardiovasculares foram adjudicados em ocultação por um comité independente. A tabela seguinte apresenta a incidência de MACE e os riscos relativos vs placebo para todos os grupos de tratamento durante o tratamento e cumulativos para o tratamento mais 30 dias adicionais e até ao final do estudo.

Vareniclina Bupropiom TSN Placebo N=2016 N=2006 N=2022 N=2014 Durante o tratamento MACE, n (%) 1 (0,05) 2 (0,10) 1 (0,05) 4 (0,20) Risco relativo 0,29 (0,05; 1,68) 0,50 (0,10; 2,50) 0,29 (0,05; 1,70) (IC 95%) vs placebo Durante o tratamento mais 30 dias adicionais MACE, n (%) 1 (0,05) 2 (0,10) 2 (0,10) 4 (0,20) Risco relativo 0,29 (0,05; 1,70) 0,51 (0,10; 2,51) 0,50 (0,10; 2,48) (IC 95%) vs placebo Até ao final do estudo MACE, n (%) 3 (0,15) 9 (0,45) 6 (0,30) 8 (0,40) Risco relativo 0,39 (0,12; 1,27) 1,09 (0,42; 2,83) 0,75 (0,26; 2,13) (IC 95%) vs placebo

A utilização de vareniclina, bupropiom e TSN não foi associada a um risco aumentado de AA CV em fumadores tratados até 12 semanas e seguidos até 1 ano comparado com o placebo, embora devido ao número relativamente baixo de acontecimentos globais, não possa ser totalmente excluída uma associação.

Indivíduos com doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) ligeira a moderada Foi demonstrada, num ensaio clínico aleatorizado em dupla ocultação controlado com placebo, a eficácia e segurança da vareniclina (1 mg duas vezes por dia) na cessação tabágica em indivíduos com DPOC ligeira a moderada. Neste estudo com a duração de 52 semanas, os doentes receberam tratamento durante 12 semanas, seguido de uma fase de seguimento de 40 semanas de não tratamento. O parâmetro primário do estudo, confirmado por monóxido de carbono (CO) expirado, taxa de abstinência contínua durante 4 semanas ininterruptas (4W-CQR) da semana 9 até à semana 12 e um parâmetro secundário chave, foi a Taxa de Abstinência Contínua (AC) da semana 9 até à semana 52. O perfil de segurança da vareniclina foi comparável ao que foi notificado noutros ensaios na população em geral, incluindo segurança pulmonar. Os resultados da 4W-CQR (semanas 9 até 12) e taxa de AC (semanas 9 até 52), estão incluídas na tabela abaixo:

4W CQR AC Semana 9-52 Vareniclina, (n=248) 42,3% 18,5% Placebo, (n=251) 8,8% 5,6% Razão de probabilidades 8,40 4,04 (Vareniclina vs Placebo) p < 0,0001 p < 0,0001

Estudo em indivíduos com história de perturbação depressiva major A eficácia da vareniclina foi confirmada num ensaio clínico aleatorizado, controlado por placebo, em 525 indivíduos com história de depressão major nos últimos 2 anos ou atualmente em tratamento estável. As taxas de abstinência contínua nesta população foram semelhantes às observadas na população geral. A taxa de abstinência contínua entre as semanas 9-12 foi de 35,9% no grupo tratado com vareniclina versus 15,6% no grupo controlado por placebo (razões de probabilidades (OR 3,35 (IC 95%: 2,16-5,21)) e entre as semanas 9-52 foi de 20,3% versus 10,4%, respetivamente, (OR 2,36 (IC 95%: 1,40-3,98)). Os acontecimentos adversos mais frequentes (≥ 10%) nos indivíduos a tomar vareniclina foram náuseas (27,0% vs 10,4% com placebo), cefaleias (16,8% vs 11,2%), sonhos anormais (11,3% vs 8,2%), insónia (10,9% vs 4,8%) e irritabilidade (10,9% vs 8,2%). As escalas psiquiátricas demonstraram não haver diferenças entre os grupos vareniclina e placebo, nem agravamento geral da depressão, ou de outros sintomas psiquiátricos, em qualquer um dos grupos de tratamento, durante o estudo.

Estudo em indivíduos com esquizofrenia estável ou perturbação esquizoafetiva A segurança e tolerabilidade da vareniclina foram avaliadas num estudo em dupla ocultação, aleatorizado 2:1 para a vareniclina (1 mg duas vezes por dia) ou placebo durante 12 semanas com 12 semanas de seguimento sem medicação, em 128 fumadores com esquizofrenia estável ou perturbação esquizoafetiva e com terapêutica antipsicótica.

Os acontecimentos adversos mais frequentes nos indivíduos a tomar vareniclina foram náuseas (23,8% vs 14,0% com placebo), cefaleias (10,7% vs 18,6% com placebo) e vómitos (10,7% vs 9,3% com placebo). Entre os acontecimentos adversos neuropsiquiátricos notificados, o único acontecimento notificado em qualquer um dos grupos tratamento (em ≥ 5% dos indivíduos) foi insónia, com uma taxa mais elevada no grupo vareniclina do que no grupo placebo (9,5% vs 4,7%).

No geral, não foi verificado agravamento da esquizofrenia em qualquer um dos grupos tratamento, medido de acordo com as escalas psiquiátricas e não houve alterações nos sinais extrapiramidais. No grupo vareniclina, comparativamente ao placebo, foram notificados ideação ou comportamento suicida numa proporção mais elevada de indivíduos antes do recrutamento (história de vida) e após o fim do período de tratamento ativo (nos dias 33 a 85 após a última dose do tratamento). Durante o período de tratamento ativo, a incidência de acontecimentos relacionados com suicídio foi semelhante entre os indivíduos tratados com vareniclina e os indivíduos tratados com placebo (11% vs 9,3%, respetivamente). A percentagem de indivíduos com acontecimentos relacionados com suicídio na fase de tratamento ativo comparativamente com a fase pós-tratamento manteve-se inalterada no grupo de vareniclina; no grupo placebo, esta percentagem foi menor na fase pós-tratamento. Apesar de não terem havido suicídios, houve uma tentativa de suicídio num indivíduo tratado com vareniclina cuja história de vida incluía várias tentativas de suicídio. Os dados limitados disponíveis deste estudo único de cessação tabágica não são suficientes para permitir conclusões definitivas sobre segurança em doentes com esquizofrenia ou perturbação esquizoafetiva.

Estudo de segurança neuropsiquiátrica em indivíduos com e sem historial de perturbações do foro psiquiátrico: A vareniclina foi avaliada num estudo aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por substância ativa e por placebo que incluiu indivíduos com historial de perturbações do foro psiquiátrico (coorte psiquiátrica, n=4074) e indivíduos sem historial de perturbações do foro psiquiátrico (coorte não psiquiátrica, n=3984). Os indivíduos com idade entre os 18 e 75 anos, a fumarem 10 ou mais cigarros por dia, foram aleatorizados 1:1:1:1 para receber vareniclina 1 mg BID, bupropiom SR 150 mg BID, terapêutica de substituição de nicotina (TSN) em sistema transdérmico de 21 mg/dia com redução progressiva de dose ou placebo, durante um período de tratamento de 12 semanas. De seguida, foram acompanhados durante outras 12 semanas após o tratamento.

O parâmetro de avaliação primário de segurança foi um composto dos seguintes acontecimentos adversos neuropsiquiátricos (NPS): acontecimentos graves de ansiedade, depressão, sensação anormal ou hostilidade, e/ou acontecimentos adversos moderados ou graves de inquietação, agressividade, delírio, alucinações, ideação homicida, mania, pânico, paranoia, psicose, ideação suicida, comportamento suicida e suicídio concretizado.

A tabela seguinte indica as frequências dos acontecimentos no parâmetro de avaliação primário composto por acontecimentos adversos NPS por grupo de tratamento e as diferenças de risco (DR) (IC de 95%) face ao placebo para a coorte não psiquiátrica.

Adicionalmente, a tabela indica o subconjunto do parâmetro de avaliação composto por acontecimentos adversos NPS de intensidade grave: Coorte não psiquiátrica N=3984 Vareniclina Bupropiom TSN Placebo Número de doentes 990 989 1006 999 tratados Parâmetro de avaliação primário composto por AA 13 (1,3) 22 (2,2) 25 (2,5) 24 (2,4) NPS, n (%) DR (IC 95%) vs -1,28 -0,08 -0,21 Placebo (-2,40; -0,15) (-1,37; 1,21) (-1,54; 1,12) Parâmetro de avaliação composto por AA NPS de 1 (0,1) 4 (0,4) 3 (0,3) 5 (0,5) intensidade grave, n (%) AA, acontecimento adverso; TSN – Terapêutica de substituição de nicotina em sistema transdérmico

As frequências dos acontecimentos no parâmetro de avaliação composto foram baixas em todos os grupos de tratamento e semelhantes ou inferiores em cada um dos tratamentos com substância ativa quando comparados ao placebo. A utilização de vareniclina, bupropiom e TSN na coorte não psiquiátrica não esteve associada a um aumento significativo do risco de acontecimentos adversos NPS no parâmetro de avaliação primário composto quando comparado com placebo (os IC de 95% foram inferiores ou incluíram o zero).

A percentagem de indivíduos com ideação e/ou comportamento suicida baseado na Escala de Columbia para a Avaliação do Risco de Suicídio (C-SSRS) foi semelhante entre os grupos de vareniclina e placebo durante o tratamento e no período de seguimento sem tratamento, tal como descrito na tabela seguinte:

Coorte não psiquiátrica N=3984 Vareniclina Bupropiom TSN Placebo N=990 N=989 N=1006 N=999 n (%) n (%) n (%) n (%) Durante o tratamento Número avaliado 988 983 996 995 Comportamento 7 (0,7) 4 (0,4) 3 (0,3) 7 (0,7) e/ou ideação suicida Comportamento 0 0 1 (0,1) 1 (0,1) suicida Ideação suicida 7 (0,7) 4 (0,4) 3 (0,3) 6 (0,6) Durante o seguimento Número avaliado 807 816 800 805 Comportamento 3 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,4) 4 (0,5) e/ou ideação suicida Comportamento 0 1 (0,1) 0 0 suicida Ideação suicida 3 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,4) 4 (0,5) TSN=terapêutica de substituição de nicotina em sistema transdérmico

Ocorreu durante o período de tratamento um suicídio concretizado, com um indivíduo a ser tratado com placebo na coorte não psiquiátrica. A tabela seguinte contém as frequências dos acontecimentos no parâmetro de avaliação primário composto para acontecimentos NPS por grupo de tratamento e os DR (IC de 95%) vs placebo na coorte psiquiátrica. Os componentes individuais do parâmetro de avaliação são também mencionados.

Adicionalmente, a tabela indica o subconjunto do parâmetro de avaliação composto por acontecimentos adversos NPS de intensidade grave:

Coorte psiquiátrica N=4074 Vareniclina Bupropiom TSN Placebo Número de doentes 1026 1017 1016 1015 tratados Parâmetro de avaliação primário 67 (6,5) 68 (6,7) 53 (5,2) 50 (4,9) composto por AA NPS, n (%) DR (IC 95%) vs 1,59 1,78 0,37 Placebo (-0,42; 3,59) (-0,24; 3,81) (-1,53; 2,26) Componentes do Parâmetro de avaliação primário AA NPS, n (%): Ansiedadea Depressãoa 5 (0,5) 4 (0,4) 6 (0,6) 2 (0,2) Sensação anormala 6 (0,6) 4 (0,4) 7 (0,7) 6 (0,6) Hostilidadea 0 1 (0,1) 0 0 Inquietaçãob 0 0 0 0 Agressividadeb 25 (2,4) 29 (2,9) 21 (2,1) 22 (2,2) Delíriob 14 (1,4) 9 (0,9) 7 (0,7) 8 (0,8) Alucinaçõesb 1 (0,1) 1 (0,1) 1 (0,1) 0 Ideação homicidab 5 (0,5) 4 (0,4) 2 (0,2) 2 (0,2) Maniab 0 0 0 0 Pânicob 7 (0,7) 9 (0,9) 3 (0,3) 6 (0,6) Paranoiab 7 (0,7) 16 (1,6) 13 (1,3) 7 (0,7) Psicoseb 1 (0,1) 0 0 2 (0,2) Comportamento 4 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,3) 1 (0,1) suicidab 1 (0,1) 1 (0,1) 0 1 (0,1) Ideação suicidab 5 (0,5) 2 (0,2) 3 (0,3) 2 (0,2) Suicídio 0 0 0 0 concretizadob Parâmetro de avaliação composto de AA NPS de 14 (1,4) 14 (1,4) 14 (1,4) 13 (1,3) intensidade grave n (%) AA – Acontecimentos adversos; aGrau = AA de intensidade grave; bGrau = AA de intensidade moderada e grave; TSN – Terapêutica de substituição de nicotina em sistema transdérmico.

Foram notificados mais acontecimentos em doentes na coorte psiquiátrica em cada um dos grupos de tratamento quando comparados com a coorte não psiquiátrica e a incidência de acontecimentos no parâmetro de avaliação composto foi superior para cada um dos tratamentos com substância ativa, quando comparados com o placebo. No entanto, a utilização de vareniclina, bupropiom e TSN na coorte psiquiátrica não esteve associada a um aumento significativo do risco de acontecimentos adversos NPS no parâmetro de avaliação primário composto quando comparados com o placebo (IC de 95%, incluíram o zero).

Na coorte psiquiátrica, a percentagem de indivíduos com ideação e/ou comportamento suicida baseado na Escala de Columbia para a Avaliação do Risco de Suicídio (C-SSRS) foi semelhante entre os grupos da vareniclina e placebo durante o tratamento e no período de seguimento sem tratamento, tal como descrito na tabela seguinte:

Coorte psiquiátrica N=4074 Vareniclina Bupropiom TSN Placebo N=1026 N=1017 N=1016 N=1015 n (%) n (%) n (%) n (%) Durante o tratamento Número avaliado 1017 1012 1006 1006 Comportamento 27 (2,7) 15 (1,5) 20 (2,0) 25 (2,5) e/ou ideação suicida Comportamento 0 1 (0,1) 0 2 (0,2) suicida Ideação suicida 27 (2,7) 15 (1,5) 20 (2,0) 25 (2,5) Durante o seguimento Número avaliado 833 836 824 791 Comportamento 14 (1,7) 4 (0,5) 9 (1,1) 11 (1,4) e/ou ideação suicida Comportamento 1 (0,1) 0 1 (0,1) 1 (0,1) suicida Ideação suicida 14 (1,7) 4 (0,5) 9 (1,1) 11 (1,4) TSN=terapêutica de substituição de nicotina em sistema transdérmico

Não ocorreram quaisquer suicídios concretizados na coorte psiquiátrica.

Os acontecimentos adversos mais frequentemente notificados nos indivíduos tratados com vareniclina neste estudo foram semelhantes aos observados nos estudos pré-comercialização.

Em ambas as coortes, os indivíduos tratados com vareniclina demonstraram superioridade estatística de abstinência confirmada pelo CO exalado durante as semanas 9 a 12 e 9 a 24, quando comparados com os indivíduos tratados com bupropiom, sistema transdérmico de nicotina e placebo (por favor consultar a tabela abaixo).

Os resultados-chave de eficácia encontram-se resumidos na tabela seguinte: Coorte não psiquiátrica Coorte psiquiátrica AC 9-12 n/N (%) Vareniclina 382/1005 (38,0%) 301/1032 (29,2%) Bupropiom 261/1001 (26,1%) 199/1033 (19,3%) TSN 267/1013 (26,4%) 209/1025 (20,4%) Placebo 138/1009 (13,7%) 117/1026 (11,4%) Comparações entre os tratamentos: razão de probabilidades (IC de 95%), valor de p Vareniclina vs Placebo 4,00 (3,20; 5,00), p< 0,0001 3,24 (2,56; 4,11), p< 0,0001 Bupropiom vs Placebo 2,26 (1,80; 2,85), p< 0,0001 1,87 (1,46; 2,39), p< 0,0001 TSN vs Placebo 2,30 (1,83; 2,90), p< 0,0001 2,00 (1,56; 2,55), p< 0,0001 Vareniclina vs Bupropiom 1,77 (1,46; 2,14), p< 0,0001 1,74 (1,41; 2,14), p< 0,0001 Vareniclina vs TSN 1,74 (1,43; 2,10), p< 0,0001 1,62 (1,32; 1,99), p< 0,0001 AC 9-24 n/N (%) Vareniclina 256/1005 (25,5%) 189/1032 (18,3%) Bupropiom 188/1001 (18,8%) 142/1033 (13,7%) TSN 187/1013 (18,5%) 133/1025 (13,0%) Placebo 106/1009 (10,5%) 85/1026 (8,3%) Comparações entre os tratamentos: razão de probabilidades (IC de 95%), valor de p Vareniclina vs Placebo 2,99 (2,33; 3,83), p< 0,0001 2,50 (1,90; 3,29), p< 0,0001 Bupropiom vs Placebo 2,00 (1,54; 2,59), p< 0,0001 1,77 (1,33; 2,36), p< 0,0001 TSN vs Placebo 1,96 (1,51; 2,54), p< 0,0001 1,65 (1,24; 2,20), p=0,0007 Vareniclina vs Bupropiom 1,49 (1,20; 1,85), p=0,0003 1,41 (1,11; 1,79), p=0,0047 Vareniclina vs TSN 1,52 (1,23; 1,89), p=0,0001 1,51 (1,19; 1,93), p=0,0008 AC=Taxa de abstinência contínua; IC=intervalo de confiança; TSN=terapêutica de substituição de nicotina em sistema transdérmico

Metanálises e estudos observacionais de segurança neuropsiquiátrica: A análise de dados de ensaios clínicos não demonstrou a existência de um maior risco de acontecimentos neuropsiquiátricos graves com vareniclina em comparação com o placebo. Adicionalmente, os estudos observacionais independentes não suportaram um aumento do risco de acontecimentos neuropsiquiátricos graves em doentes tratados com vareniclina, em comparação com os doentes a quem foi prescrita terapêutica de substituição de nicotina (TSN) ou bupropiom.

Descontinuação do tratamento A taxa de interrupção do tratamento devido a reações adversas foi de 11,4% para a vareniclina comparativamente a 9,7% para o placebo. Neste grupo, as taxas de descontinuação para as reações adversas mais comuns em doentes tratados com vareniclina foram as seguintes: náuseas (2,7% vs. 0,6% para o placebo), cefaleias (0,6% vs. 1,0% para o placebo), insónia (1,3% vs. 1,2% para o placebo) e sonhos anómalos (0,2% vs. 0,2% para o placebo).

Análise dos ensaios clínicos:

Uma metanálise de 5 ensaios aleatorizados em dupla ocultação e controlados por placebo, que incluiu 1907 doentes (1130 com vareniclina, 777 com placebo), foi efetuada para avaliar a ideação e o comportamento suicidas segundo a Escala Columbia para Avaliação do Risco de Suicídio (C-SSRS). Esta metanálise incluiu um ensaio (N=127) em doentes com antecedentes de esquizofrenia ou perturbação esquizoafetiva e um outro ensaio (N=525) em doentes com antecedentes de depressão. Os resultados não demonstraram um aumento da incidência de ideação e/ou comportamento suicidas nos doentes tratados com vareniclina em comparação com os doentes tratados com placebo, conforme se demonstra na tabela abaixo. Dos 55 doentes que notificaram ideação ou comportamento suicidas, 48 (24 com vareniclina, 24 com placebo) pertenciam aos dois ensaios que incluíam doentes com antecedentes de esquizofrenia/perturbação esquizoafetiva ou com depressão. Poucos doentes notificaram este tipo de acontecimentos nos outros três ensaios (4 com vareniclina, 3 com placebo). Número de doentes e risco relativo de ideação e/ou comportamento suicidas notificados segundo a C-SSRS de uma metanálise de 5 ensaios clínicos comparativos entre vareniclina e placebo: Vareniclina Placebo (N=1130) (N=777) Doentes com ideação e/ou comportamento suicidas* [n 28 (2,5) 27 (3,5) (%)]** Doentes/ano de exposição 325 217 Risco relativo # (RR; IC 95%) 0,79 (0,46; 1,36) * Destes, um doente em cada braço de tratamento notificou comportamento suicida ** Doentes com acontecimentos até 30 dias após o tratamento; as % não são ponderadas por estudo # RR de taxas de incidência por 100 doentes/ano

Uma metanálise de 18 ensaios clínicos em dupla ocultação, aleatorizados e controlados por placebo foi efetuada para avaliar a segurança neuropsiquiátrica da vareniclina. Estes ensaios incluíram os 5 ensaios descritos acima que utilizaram a C-SSRS, bem como um total de 8521 doentes (5072 com vareniclina, 3449 com placebo), alguns dos quais com doenças psiquiátricas. Os resultados demonstraram uma incidência semelhante de acontecimentos adversos neuropsiquiátricos combinados, exceto perturbações do sono, nos doentes tratados com vareniclina em comparação com os doentes tratados com placebo, com um risco relativo (RR) de 1,01 (IC 95%: 0,89-1,15). Os dados agrupados destes 18 ensaios demonstraram uma taxa de incidência semelhante das categorias individuais de acontecimentos psiquiátricos em doentes tratados com vareniclina em comparação com os doentes tratados com placebo. A tabela seguinte descreve as categorias de acontecimentos adversos notificados com maior frequência (≥ 1%) relacionados com a segurança psiquiátrica, exceto perturbações e distúrbios do sono.

Acontecimentos psiquiátricos adversos que ocorreram em ≥ 1% dos doentes de dados agrupados de 18 ensaios clínicos: Vareniclina Placebo (N=5072) (N=3449) Perturbações e sintomas de ansiedade 253 (5,0) 206 (6,0) Perturbações e alterações de humor depressivo 179 (3,5) 108 (3,1) Perturbações e alterações do humor NC* 116 (2,3) 53 (1,5) * NC = não especificadas As contagens (percentagens) correspondem ao número de doentes que notificaram o acontecimento.

Estudos observacionais:

Quatro estudos observacionais, cada um deles incluindo 10 000 a 30 000 utilizadores de vareniclina nas análises ajustadas, compararam o risco de acontecimentos neuropsiquiátricos graves, incluindo hospitalizações em neuropsiquiatria e lesões autoinfligidas fatais e não fatais, em doentes tratados com vareniclina versus doentes a quem foi prescrita TSN ou bupropiom. Todos os estudos consistiram em estudos de coorte retrospetivos e incluíram doentes com e sem antecedentes de doenças psiquiátricas. Todos os estudos utilizaram métodos estatísticos para controlar fatores de confundimento, incluindo prescrição preferencial de vareniclina a doentes mais saudáveis, apesar de existir uma possibilidade de confundimento residual.

Dois dos estudos não detetaram diferenças no risco de hospitalizações por eventos neuropsiquiátricos entre os utilizadores de vareniclina e os utilizadores de sistemas transdérmicos de nicotina (Hazard ratio (HR) de 1,14; IC 95%: 0,56 - 2,34 no primeiro estudo e de 0,76; IC 95%: 0,40 - 1,46 no segundo estudo). A capacidade para detetar diferenças entre estes dois estudos foi limitada. O terceiro estudo não descreveu diferenças no risco de acontecimentos adversos psiquiátricos diagnosticados durante uma visita ao serviço de urgência ou ao internamento de doentes entre os utilizadores de vareniclina e os utilizadores de bupropiom (Hazard ratio (HR) de 0,85; IC 95%: 0,55-1,30). Com base em notificações pós-comercialização, o bupropiom pode estar associado a acontecimentos adversos neuropsiquiátricos.

O quarto estudo não demonstrou provas de um risco mais elevado de lesões autoinfligidas fatais e não fatais (Hazard ratio (HR) de 0,88, IC 95%: 0,52 - 1,49) em doentes a quem foi prescrita vareniclina em comparação com doentes a quem foi prescrita TSN. A ocorrência de suicídio detetado foi rara durante os três meses após os doentes terem iniciado um tratamento farmacológico (dois casos em 31 260 utilizadores de vareniclina e seis casos em 81 545 utilizadores de TSN).

Estudo de coorte de gravidez:

Um estudo de coorte baseado na população comparou crianças expostas a vareniclina in utero (N=335) com crianças nascidas de mães que fumaram durante a gravidez (N=78 412) e com crianças nascidas de mães não fumadoras (N=806 438). Neste estudo, as crianças expostas a vareniclina in utero, quando comparadas com as crianças nascidas de mães que fumaram durante a gravidez, tiveram taxas inferiores de malformações congénitas (3,6% vs 4,3%), de nados-mortos (0,3% vs 0,5%), de partos pré-termo (7,5% vs 7,9%), de recém-nascidos com baixo peso para o tempo de gestação (12,5% vs 17,1%) e de rutura prematura das membranas (3,6% vs 5,4%).

População pediátrica A eficácia e a segurança da vareniclina foram avaliadas num estudo aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo em 312 doentes com idade entre os 12 e os 19 anos, que tinham fumado, em média, pelo menos 5 cigarros por dia durante os 30 dias anteriores ao recrutamento e que tinham uma pontuação de, pelo menos, 4 na escala do Teste de Fagerstrom de dependência da nicotina. Os doentes foram estratificados por idade (12-16 anos de idade e 17-19 anos de idade) e por peso corporal (≤ 55 kg e > 55 kg). Após duas semanas de titulação, os doentes aleatorizados para vareniclina com um peso corporal > 55 kg receberam 1 mg duas vezes por dia (grupo de dose alta) ou 0,5 mg duas vezes por dia (grupo de dose baixa), ao passo que os doentes com um peso corporal ≤ 55 kg receberam 0,5 mg duas vezes por dia (grupo de dose alta) ou 0,5 mg uma vez por dia (grupo de dose baixa). Os doentes receberam tratamento durante 12 semanas, seguido de um período sem tratamento de 40 semanas, juntamente com aconselhamento apropriado para a idade durante o estudo.

A tabela seguinte do estudo pediátrico supramencionado mostra uma comparação das taxas de abstinência contínua (AC) das semanas 9-12, confirmadas pelo teste da cotinina urinária, para a análise completa no âmbito da população global do estudo e da população dos 12-17 anos de idade.

Taxa de AC 9-12 (%) Global 12 a 17 anos de idade n/N (%) n/N (%) Dose alta de vareniclina 22/109 (20,2%) 15/80 (18,8%) Dose baixa de vareniclina 28/103 (27,2%) 25/78 (32,1%) Placebo 18/100 (18,0%) 13/76 (17,1%) Comparações dos Odds ratio na taxa de AC 9-12 (IC 95%) [valor p] tratamentos Dose alta de vareniclina vs 1,18 (0,59; 2,37) [0,6337] 1,13 (0,50; 2,56) [0,7753] Placebo Dose baixa de vareniclina vs 1,73 (0,88; 3,39) [0,1114] 2,28 (1,06; 4,89) [0,0347]* Placebo * Este valor p não é considerado estatisticamente significativo. Os procedimentos de testes estatísticos pré-especificados após a comparação de tratamentos dose alta de vareniclina vs placebo no estudo global não alcançaram significado estatístico.

IC=intervalo de confiança; N=número de participantes aleatorizados; n=número de participantes que, em cada consulta desde a semana 9 até à 12 (inclusive), comunicaram não terem fumado e não terem utilizado outros produtos contendo nicotina desde a última consulta do estudo/último contacto (no Questionário de utilização de nicotina), e em todas essas consultas foi confirmado que tinham cessado com base no teste da cotinina urinária.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção As concentrações plasmáticas máximas de vareniclina ocorreram, tipicamente, entre 3-4 horas, após administração oral. Após a administração de doses orais múltiplas a voluntários saudáveis, as condições de estado de equilíbrio foram obtidas no prazo de 4 dias. A absorção é virtualmente completa após a administração oral e a disponibilidade sistémica é elevada. A biodisponibilidade oral da vareniclina não é afetada pelos alimentos ou pela hora da toma.

Distribuição A vareniclina penetra nos tecidos, incluindo o cérebro. O volume aparente de distribuição no estado de equilíbrio é em média de 415 litros (CV %= 50). A ligação da vareniclina às proteínas plasmáticas é baixa (< 20%) e independente da idade e função renal. Em roedores, a vareniclina atravessa a placenta e é excretada no leite.

Biotransformação A vareniclina é muito pouco metabolizada, sendo 92% excretada sob a forma inalterada na urina, e menos de 10% excretada na forma de metabolito. Os metabolitos minoritários na urina incluem a vareniclina N-carbamoilglucuronida e hidroxivareniclina. Na circulação, a vareniclina corresponde a 91% de material relacionado com o fármaco. Os metabolitos minoritários na circulação incluem a vareniclina N-carbamoilglucuronida e N-glucosilvareniclina.

Estudos in vitro demonstraram que a vareniclina não inibe as enzimas do citocromo P450 (IC50 > 6400 ng/ml). As enzimas P450 testadas para inibição foram: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, e 3A4/5. Adicionalmente, em hepatócitos humanos in vitro, a vareniclina demonstrou não induzir a atividade das enzimas do citocromo P450 1A2 e 3A4. Assim, é pouco provável que a vareniclina altere a farmacocinética de compostos que são metabolizados principalmente por enzimas do citocromo P450.

Eliminação A semivida de eliminação da vareniclina é de, aproximadamente, 24 horas. A eliminação renal da vareniclina é feita principalmente por filtração glomerular juntamente com secreção tubular ativa, via transporte orgânico de catiões, OCT2 (ver secção 4.5).

Linearidade/Não linearidade A vareniclina exibe uma cinética linear tanto quando administrada como dose única (0,1 a 3 mg) como quando administrada em doses múltiplas (1 a 3 mg/dia).

Farmacocinética em populações especiais de doentes Não existem diferenças clinicamente significativas na farmacocinética da vareniclina devidas à idade, raça, sexo, condição do fumador, ou utilização concomitante de medicamentos, como demonstrado em estudos específicos de farmacocinética e na análise farmacocinética da população.

Compromisso hepático Devido à ausência de metabolismo hepático significativo, a farmacocinética da vareniclina não deve ser afetada em doentes com compromisso hepático (ver secção 4.2).

Compromisso renal A farmacocinética da vareniclina não foi alterada em indivíduos com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina estimada > 50 ml/min e ≤ 80 ml/min). Em doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina estimada ≥ 30 ml/min e ≤ 50 ml/min), a exposição à vareniclina aumentou 1,5 vezes comparativamente a indivíduos com função renal normal (depuração da creatinina estimada > 80 ml/min). Em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina estimada < 30 ml/min) a exposição à vareniclina aumentou 2,1 vezes. Em doentes com doença renal em fase terminal (DFT), a vareniclina foi eficientemente removida por hemodiálise (ver secção 4.2).

Idosos A farmacocinética da vareniclina em doentes idosos com função renal normal (65-75 anos de idade) é similar à farmacocinética dos indivíduos adultos mais novos (ver secção 4.2). Para doentes idosos com função renal diminuída ver por favor secção 4.2.

População pediátrica Foram investigadas, em doentes pediátricos com idades entre os 12 e 17 anos (inclusive) as farmacocinéticas da vareniclina com dose única e doses múltiplas, que foram aproximadamente proporcionais às doses no intervalo de doses estudadas de 0,5 mg a 2 mg por dia. A exposição sistémica no estado estacionário, em doentes adolescentes com peso > 55 kg, avaliada pela AUC (0- 24), foi comparável ao observado para as mesmas doses na população adulta. Quando foram administrados 0,5 mg duas vezes por dia, a exposição diária no estado estacionário de vareniclina foi, em média, mais elevada (em aproximadamente 40%) nos doentes adolescentes com peso ≤ 55 kg comparativamente ao observado na população adulta. A vareniclina não é recomendada em doentes pediátricos pois a sua eficácia nesta população não foi demonstrada (ver secções 4.2 e 5.1).

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, fertilidade e desenvolvimento embriofetal. Em ratos masculinos que tomaram vareniclina durante 2 anos, ocorreu um aumento da incidência de hibernoma (tumor da gordura castanha) relacionado com a dose. Na descendência de ratos fêmeas grávidas tratadas com vareniclina, ocorreu diminuição da fertilidade e aumento da resposta auditiva (ver secção 4.6). Estes efeitos foram observados a partir de níveis de exposição considerados suficientemente excessivos em relação ao nível máximo de exposição humana, pelo que se revelam pouco pertinentes para a utilização clínica. Dados não clínicos indicam que a vareniclina tem propriedades de reforço, embora com menor potência do que a nicotina. Em estudos clínicos em seres humanos, a vareniclina demonstrou um baixo potencial de abuso.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido: Celulose microcristalina Hidrogenofosfato de cálcio Estearato de magnésio

Película do comprimido: HPMC 2910/Hipromelose 6 mPas Hidroxipropilcelulose Dióxido de titânio

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

2 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

0,5 mg: Embalagens de blister de OPA/alumínio/PVC com folha de alumínio contendo 28 e 56 comprimidos revestidos por película.

1 mg: Embalagens de blister de OPA/alumínio/PVC com folha de alumínio contendo 28, 56, 112 e 140 comprimidos revestidos por película.

Embalagens de tratamento inicial de 0,5 mg + 1 mg. Embalagem exterior contendo: • Blisters de OPA/alumínio/PVC com folha de alumínio contendo 25 comprimidos revestidos por película na seguinte configuração: - 11 comprimidos revestidos por película de 0,5 mg numa cartonagem interior e 14 comprimidos revestidos por película de 1 mg numa cartonagem interior. • Blisters de OPA/alumínio/PVC com folha de alumínio contendo 53 comprimidos revestidos por película na seguinte configuração: - 11 comprimidos revestidos por película de 0,5 mg numa cartonagem interior, um blister de 14 comprimidos revestidos por película de 1 mg numa cartonagem interior e dois blisters de 14 comprimidos revestidos por película de 1 mg numa cartonagem interior; OU - Um blister de 11 comprimidos revestidos por película de 0,5 mg numa cartonagem interior e três blisters de 14 comprimidos revestidos por película de 1 mg numa cartonagem interior • Blisters de OPA/alumínio/PVC com folha de alumínio contendo 165 comprimidos revestidos por película na seguinte configuração: - Um blister de 11 comprimidos revestidos por película de 0,5 mg numa cartonagem interior, um blister de 14 comprimidos revestidos por película de 1 mg numa cartonagem interior dois blisters de 14 comprimidos revestidos por película de 1 mg numa cartonagem interior, quatro blisters de 14 comprimidos revestidos por película de 1 mg numa cartonagem interior, outros quatro blisters de 14 comprimidos revestidos por película de 1 mg numa cartonagem interior; OU - Um blister de 11 comprimidos revestidos por película de 0,5 mg numa cartonagem interior, onze blisters de 14 comprimidos revestidos por película de 1 mg numa cartonagem interior.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Viatris Healthcare, Lda. Av. D. João II, Edifício Atlantis, N.º 44C – 7.3 e 7.4 1990-095 Lisboa

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Registo nº XXXXXXX no Infarmed, I.P. – 56 comprimidos revestidos por película de 0,5 mg Registo nº XXXXXXX no Infarmed, I.P. – 28 comprimidos revestidos por película de 1 mg Registo nº XXXXXXX no Infarmed, I.P. – 56 comprimidos revestidos por película de 1 mg Registo nº XXXXXXX no Infarmed, I.P. – 25 comprimidos revestidos por película de 0,5 mg + 1 mg

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: {DD de mês de AAAA}

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO