Airflusal Forspiro

1. NOME DO MEDICAMENTO

Airflusal Forspiro, 50 microgramas + 250 microgramas/dose, pó para inalação em recipiente unidose Airflusal Forspiro, 50 microgramas + 500 microgramas/dose, pó para inalação em recipiente unidose

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada dose única de Airflusal Forspiro 50 microgramas + 250 microgramas/dose pó para inalação em recipiente unidose, contém: 50 microgramas de salmeterol (sob a forma de xinafoato de salmeterol) e 250 microgramas de propionato de fluticasona Correspondente com uma dose administrada de: 45 microgramas de salmeterol (sob a forma de xinafoato de salmeterol) e 233 microgramas de propionato de fluticasona.

Excipiente com efeito conhecido: lactose mono-hidratada:12,20 mg por dose única.

Cada dose única de Airflusal Forspiro 50 microgramas + 500 microgramas/ dose, pó para inalação em recipiente unidose, contém: 50 microgramas de salmeterol (sob a forma de xinafoato de salmeterol) e 500 microgramas de propionato de fluticasona Correspondente com uma dose administrada de: 45 microgramas de salmeterol (sob a forma de xinafoato de salmeterol) e 465 microgramas de propionato de fluticasona.

Excipiente com efeito conhecido: lactose mono-hidratada: 11,95 mg por dose única.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó para inalação em recipiente unidose.

Pó branco, homogéneo.

O pó em recipiente unidose, contido no blister, é fornecido por um dispositivo de plástico, de cor roxa, para inalação de pó seco.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Asma Airflusal Forspiro está indicado no tratamento regular da asma, quando for adequada a utilização de um medicamento com esta associação (agonista beta-2 de longa duração de ação e corticosteroide inalado):  em doentes não controlados adequadamente com corticosteroides inalados e um agonista β2 de curta duração de ação, quando necessário. ou  em doentes já controlados adequadamente com um corticosteroide inalado e um agonista β2 de longa duração de ação.

Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica (DPOC) Airflusal Forspiro está indicado no tratamento sintomático de doentes com DPOC, com VEMS < 60% do previsto normal (pré-broncodilatador) e antecedentes de exacerbações repetidas, que apresentem sintomas significativos, apesar da terapêutica broncodilatadora regular.

4.2. Posologia e modo de administração

Modo de administração Airflusal Forspiro destina-se apenas a utilização por inalação.

Os doentes devem ser informados de que, para obtenção do benefício máximo, Airflusal Forspiro deve ser utilizado diariamente, mesmo quando assintomáticos. Os doentes devem ser regularmente reavaliados por um médico, para assegurar que a dosagem de Airflusal Forspiro que utilizam se mantém adequada, devendo esta ser alterada apenas por indicação do médico.

A dose deve ser ajustada à dose mínima que permita manter o controlo efetivo dos sintomas. Nos casos em que se mantém o controlo dos sintomas com a dosagem mais baixa da associação, duas vezes por dia, poderá numa fase seguinte, tentar-se a monoterapia com corticosteroide inalado.

Como alternativa, para os doentes que necessitam de um agonista β2 de longa duração de ação, a dose de Airflusal Forspiro pode ser ajustada para uma administração diária se, na opinião do médico prescritor, isso for adequado à manutenção do controlo da doença. No caso da posologia indicada ser de uma administração por dia e se o doente apresentar uma história de sintomatologia noturna, a dose deve ser administrada à noite; se o doente apresentar uma história de sintomatologia principalmente durante o dia, a dose deve ser administrada de manhã.

Os doentes deverão receber a dosagem de Airflusal Forspiro que contenha a dosagem de propionato de fluticasona apropriada à gravidade da sua doença. Caso o doente necessite de doses não referidas no esquema posológico recomendado, deverão ser prescritas as doses adequadas de agonista β2 e/ou corticosteroide.

Posologia: Doses recomendadas.

Asma Adultos e adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos: Uma inalação de 250 microgramas de propionato de fluticasona e 50 microgramas de salmeterol, duas vezes por dia. ou Uma inalação de 500 microgramas de propionato de fluticasona e 50 microgramas de salmeterol duas vezes por dia.

Poderá considerar-se utilizar Airflusal Forspiro a curto prazo, como terapêutica inicial de manutenção em adultos ou adolescentes com asma moderada persistente (definidos como doentes que apresentam sintomas diários, que utilizam diariamente a medicação de alívio e têm limitações do fluxo de ar moderadas a graves), para os quais um rápido controlo da asma é essencial. Nestes casos, a dose inicial recomendada é uma inalação de 100 microgramas de propionato de fluticasona e 50 microgramas de salmeterol duas vezes por dia (separadamente ou em associação).

Uma vez conseguido o controlo da asma, o tratamento deve ser revisto e deverá considerar-se a possibilidade de os doentes passarem para monoterapia com corticosteroide inalado. É importante a avaliação regular dos doentes quando a terapêutica é reduzida.

Na ausência de um ou dois dos critérios de gravidade, não foi demonstrado um benefício claro comparativamente à monoterapia de propionato de fluticasona inalado, utilizado como terapêutica inicial de manutenção. Em geral, os corticosteroides inalados continuam a ser a terapêutica de primeira linha para a maioria dos doentes. Airflusal Forspiro não se destina ao controlo inicial da asma ligeira. Propionato de fluticasona + salmeterol, na dosagem de 50 microgramas/100 microgramas não é adequado para adultos e crianças com asma grave; recomenda-se que a dosagem apropriada de corticosteroide inalado seja estabelecida antes de utilizar qualquer associação fixa em doentes com asma grave.

Para dosagens que não podem ser alcançadas com Airflusal Forspiro, estão disponíveis outras dosagens de medicamentos com salmeterol+ fluticasona.

DPOC Adultos: Uma inalação de 500 microgramas de propionato de fluticasona e 50 microgramas de salmeterol, duas vezes por dia.

Grupos especiais de doentes: Não é necessário ajuste da dose em doentes idosos ou em doentes com compromisso renal. Não existem dados disponíveis sobre a utilização de propionato de Airflusal Forspiro em doentes com compromisso hepático.

População pediátrica Asma: Airflusal Forspiro não deve ser utilizado em crianças.

DPOC: Airflusal Forspiro não deve ser utilizado em crianças e adolescentes.

Instruções de utilização: Deve ser demonstrado aos doentes o modo de utilização do inalador Airflusal Forspiro e o seu uso correto deve ser verificado regularmente. O inalador contém 60 doses de medicação em pó numa fita enrolada de alumínio. Possui um contador de dose que indica quantas doses ainda restam fazendo a contagem regressiva de 60 a 0. Quando as últimas 10 doses forem alcançadas os números irão aparecer sobre um fundo vermelho. O inalador não é recarregável - deve ser eliminado quando está vazio e substituído por um novo.

Tampa de proteção Alavanca branca: Utilize Câmara lateral: A fita de apenas esta alavanca quando alumínio fica aqui recolhida estiver pronto para inalar uma para remoção. dose. Contador de dose: Quando Entradas de ar de ambos os abre a tampa de proteção, lados do bucal. pode verificar quantas doses ainda restam.

Antes de utilizar o inalador  A abertura lateral transparente da câmara deve ser aberta.  A fita de alumínio deve ser removida cuidadosamente da câmara lateral rasgando todo o comprimento da fita contra o “dente” de lado da câmara, conforme mostrado abaixo. A fita não deve ser puxada ou arrancada.

 A abertura da câmara lateral deve ser fechada e a fita usada deve ser eliminada.

Nota: Enquanto o inalador é utilizado a câmara lateral encherá gradualmente com fita usada. As fitas de alumínio com barras negras não contêm medicação. Eventualmente, as secções numeradas da fita aparecerão na câmara lateral. Nunca deve haver mais de 2 secções de fita de alumínio na câmara lateral, pois podem causar a obstrução do inalador. A fita deve ser rasgada com cuidado, conforme mostrado acima, e eliminada de forma segura.

Utilizar o inalador O inalador deve ser segurado nas mãos, como se vê nas imagens.

1. Abrir

 A tampa de proteção deve ser aberta para baixo para revelar o bucal.  O contador de dose deve ser verificado para ver quantas doses ainda restam.

2. Preparação da dose

 A extremidade da alavanca branca deve ser levantada. A câmara lateral deve estar fechada.

Nota: A alavanca branca só deve ser acionada quando o doente está pronto para inalar uma dose do medicamento. Se o doente brincar com a alavanca branca, vai desperdiçar doses.

Abrir

 Abrir: A alavanca branca deve ser movida completamente, tanto quanto for possível e até se ouvir um clique. Esta ação move uma nova dose para a posição com o número no topo.

Fechar

 Fechar: Em seguida, a alavanca branca deve ser totalmente fechada de modo a que se encaixe na sua posição original (até ouvir um clique). O inalador está pronto para uso imediato.

3. Inalação da dose

 Afastado do bucal do inalador, o doente deve expirar tanto quanto lhe seja confortável. Nunca deve expirar diretamente para dentro inalador, pois isso pode afetar a dose.  O inalador deve ser segurado nivelado, com a tampa de proteção a apontar para baixo.  Coloque o aplicador bucal entre os lábios e cerre-os firmemente.  O doente deve inspirar constante e profundamente através do inalador e não pelo nariz. Não tape as entradas de ar

 O inalador deve ser retirado da boca e a respiração deve ser retida durante 5-10 segundos ou o tempo que for possível, sem causar desconforto.  Depois, o doente deve expirar lentamente, mas não para dentro do inalador.  A tampa de proteção deve ser fechada sobre o bucal.  A boca deve ser lavada com água, a qual deve ser deitada fora depois. Isso pode ajudar a evitar contrair uma infeção fúngica na boca e o enrouquecimento.

Limpeza  A parte externa do bucal deve ser limpa com um pano limpo e seco, se necessário.  O inalador não deve ser desmontado para limpeza ou para qualquer outra finalidade!  As peças do inalador não devem ser limpas com água ou toalhetes húmidos já que a humidade pode afetar a dose!  Nunca devem ser inseridos alfinetes ou outros objetos pontiagudos no bucal, ou em qualquer outra parte, pois isso pode danificar o inalador!

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Airflusal Forspiro não deve ser utilizado para tratar os sintomas agudos da asma, situação que requer um broncodilatador de rápida e curta ação. Os doentes devem ser aconselhados a ter sempre disponível o seu inalador para alívio no caso de uma crise aguda de asma.

Os doentes não devem iniciar Airflusal Forspiro durante uma exacerbação, ou se têm um agravamento significativo ou uma deterioração aguda da asma.

Durante o tratamento com Airflusal Forspiro podem ocorrer acontecimentos adversos graves relacionados com a asma e exacerbações. Deverá pedir-se aos doentes que continuem o tratamento, mas que procurem aconselhamento médico se os sintomas da asma se mantiverem descontrolados ou piorarem após iniciação de Airflusal Forspiro.

O aumento da necessidade de utilização de medicamentos para o alívio dos sintomas (broncodilatadores de curta duração de ação) ou a diminuição da resposta a medicamentos para o alívio dos sintomas indica deterioração do controlo da doença, pelo que os doentes devem ser reavaliados por um médico.

A deterioração súbita e progressiva do controlo da asma representa um potencial risco de vida do doente, pelo que este deve ser observado pelo médico com urgência. Nestas situações deverá ser considerada a possibilidade de aumentar a dose de corticosteroides. Assim que os sintomas da asma estejam controlados, poderá considerar-se a possibilidade de reduzir gradualmente a dose de Airflusal Forspiro. É importante a avaliação regular dos doentes quando o tratamento é reduzido. Deve ser utilizada a dose mínima eficaz de Airflusal Forspiro (ver secção 4.2).

Em doentes com DPOC que sintam exacerbações é normalmente indicado o tratamento com corticosteroides sistémicos, assim, os doentes devem ser instruídos a procurar atendimento médico se os sintomas se deteriorarem com Airflusal Forspiro.

O tratamento com Airflusal Forspiro não deve ser interrompido bruscamente em doentes com asma devido ao risco de exacerbação. A terapêutica deverá ser ajustada à dose mais baixa sob supervisão médica. Em doentes com DPOC, a cessação da terapêutica poderá estar também associada à descompensação sintomática e deverá ser supervisionada por um médico.

Tal como sucede com toda a medicação inalada que contenha corticosteroides, Airflusal Forspiro deve ser administrado com precaução em doentes com tuberculose pulmonar ativa ou latente e infeções fúngicas, virais ou outras infeções das vias aéreas. Se indicado, deve ser imediatamente instituído o tratamento adequado.

Raramente, com doses terapêuticas elevadas, o Airflusal Forspiro pode provocar arritmias cardíacas, por exemplo, taquicardia supraventricular, extrassístoles e fibrilhação auricular, e uma diminuição ligeira e transitória do potássio sérico. Airflusal Forspiro deve ser utilizado com precaução em doentes com doenças cardiovasculares graves ou arritmias cardíacas e em doentes com diabetes mellitus, tirotoxicose, hipocaliemia não corrigida ou em doentes predispostos a baixos níveis séricos de potássio.

Foram notificados casos muito raros de aumento dos níveis de glicemia (ver secção 4.8), pelo que este fator deve ser tido em consideração quando se prescreve este medicamento a doentes com história de diabetes mellitus.

Tal como outra terapêutica inalada, poderá ocorrer broncospasmo paradoxal com aumento imediato de sibilos e falta de ar após a administração. O broncospasmo paradoxal responde a um broncodilatador de ação rápida e deve ser imediatamente tratado. Airflusal Forspiro deve ser imediatamente interrompido, o doente avaliado e, se necessário, instituir-se terapêutica alternativa.

Os efeitos secundários farmacológicos da terapêutica com agonistas β2, tais como tremor, palpitações e dor de cabeça, foram notificados, mas tendem a ser transitórios e a diminuir com o tratamento regular.

Para 50 microgramas + 250 microgramas/dose, pó para inalação em recipiente unidose: Airflusal Forspiro contém 12,2 mg de lactose/dose. Esta quantidade não costuma causar problemas em pessoas com intolerância à lactose.

Para 50 microgramas + 500 microgramas/dose, pó para inalação em recipiente unidose: Airflusal Forspiro contém 11,95 mg de lactose/dose. Esta quantidade não costuma causar problemas em pessoas com intolerância à lactose.

Poderão ocorrer efeitos sistémicos com qualquer corticosteroide inalado, particularmente se prescrito em doses elevadas por períodos prolongados. Estes efeitos são muito menos prováveis do que com corticosteroides orais. Os efeitos sistémicos possíveis incluem síndrome de Cushing, manifestações Cushingóides, supressão da função suprarrenal, diminuição da densidade mineral óssea, cataratas, glaucoma e, mais raramente, uma série de efeitos psicológicos ou comportamentais incluindo hiperatividade psicomotora, perturbações do sono, ansiedade, depressão ou agressividade (em especial nas crianças) (ver subtítulo População pediátrica abaixo para informações sobre os efeitos sistémicos dos corticosteroides inalados em crianças e adolescentes). É importante, por isso, que o doente seja reavaliado regularmente e que a dose de corticosteroide inalado seja reduzida à dose mínima que permita manter um controlo eficaz da asma.

O tratamento prolongado de doentes com doses elevadas de corticosteroides inalados pode resultar em depressão da função suprarrenal e crise adrenérgica aguda. Foram também descritos casos muito raros de supressão da função suprarrenal e crise adrenérgica aguda com doses de propionato de fluticasona entre 500 e menos de 1000 microgramas. As situações que podem desencadear uma crise suprarrenal aguda incluem trauma, cirurgia, infeção ou redução rápida da dose. Os sintomas apresentados são geralmente vagos e podem incluir anorexia, dor abdominal, perda de peso, cansaço, cefaleias, náuseas, vómitos, hipotensão, diminuição do nível de consciência, hipoglicemia e convulsões. Deverá considerar-se a possibilidade de administração adicional de corticosteroides sistémicos durante períodos de stress ou cirurgia eletiva.

Os benefícios da terapêutica com propionato de fluticasona inalado deverão minimizar a necessidade de esteroides orais, mas os doentes transferidos da terapêutica com esteroides orais poderão permanecer em risco de compromisso da reserva suprarrenal durante um período de tempo considerável. Assim, estes doentes deverão ser tratados com especial cuidado e a sua função adrenocortical deve ser monitorizada regularmente. Os doentes que necessitaram anteriormente de terapêutica de emergência com doses elevadas de corticosteroides também poderão estar em risco. Esta possibilidade de diminuição residual deve ser sempre considerada em situações de emergência e eletivas, passíveis de causar stress, devendo ser considerado o tratamento corticosteroide apropriado. O grau de compromisso suprarrenal poderá requerer um parecer especializado antes de procedimentos eletivos.

O ritonavir pode aumentar consideravelmente as concentrações plasmáticas de propionato de fluticasona. Por conseguinte, a utilização concomitante deve ser evitada, a menos que o potencial benefício para o doente seja superior ao risco de ocorrência dos efeitos sistémicos característicos dos corticosteroides; nestes casos, os doentes devem ser monitorizados para os efeitos indesejáveis sistémicos dos corticosteroides. Existe também um risco acrescido de efeitos indesejáveis sistémicos quando se associa o propionato de fluticasona a outros inibidores potentes do CYP3A, incluindo produtos que contêm cobicistato (ver secção 4.5).

Pneumonia em doentes com DPOC Foi observado um aumento na incidência de pneumonia, incluindo pneumonia com necessidade de hospitalização, em doentes com DPOC a receberem corticosteroides inalados. Existe alguma evidência de um risco aumentado de pneumonia com o aumento da dose de esteroides, mas isto não foi demonstrado conclusivamente ao longo de todos os estudos. Não existe evidência clínica conclusiva para as diferenças na magnitude do risco de pneumonia entre os produtos corticosteroides inalados da mesma classe. Os médicos devem permanecer vigilantes para o possível desenvolvimento de pneumonia em doentes com DPOC uma vez que as características clínicas dessas infeções e as exacerbações se sobrepõem frequentemente. Os fatores de risco para pneumonia em doentes com DPOC incluem tabagismo, idade avançada, baixo índice de massa corporal (IMC) ou DPOC grave.

Os dados de um grande ensaio clínico (o Estudo Multicêntrico de Investigação do Salmeterol na Asma, SMART) sugerem que os doentes afro-americanos tiveram um risco acrescido de efeitos respiratórios graves ou morte ao utilizarem salmeterol, comparativamente a placebo (ver secção 5.1). Desconhece-se se este risco se deve a fatores farmacogenéticos ou outros. Por conseguinte, deve pedir-se aos doentes de ascendência negra Africana ou Afro-caribenha para continuarem o tratamento, mas para procurarem aconselhamento médico se os sintomas da asma se mantiverem descontrolados ou piorarem enquanto estiverem a utilizar o Airflusal Forspiro. O uso concomitante de cetoconazol sistémico aumenta significativamente a exposição sistémica ao salmeterol. Tal poderá levar a um aumento da incidência de efeitos sistémicos (por exemplo, prolongamento do intervalo QTc e palpitações). O tratamento concomitante com cetoconazol ou outros inibidores potentes do CYP3A4 deve, portanto, ser evitado, a menos que os benefícios sejam superiores ao potencial aumento do risco de efeitos indesejáveis sistémicos do tratamento com salmeterol (ver secção 4.5).

Perturbações visuais Podem ser notificadas perturbações visuais com o uso sistémico e tópico de corticosteroides. Se um doente apresentar sintomas tais como visão turva ou outras perturbações visuais, o doente deve ser considerado para encaminhamento para um oftalmologista para avaliação de possíveis causas que podem incluir cataratas, glaucoma ou doenças raras, como coriorretinopatia serosa central (CRSC), que foram notificadas após o uso de corticosteroides sistémicos e tópicos

População pediátrica As crianças e adolescentes < 16 anos que tomam doses elevadas de propionato de fluticasona (tipicamente ≥ 1000 microgramas / dia) poderão estar particularmente em risco. Podem ocorrer efeitos sistémicos, especialmente se prescrito em doses elevadas por períodos prolongados. Os efeitos sistémicos possíveis incluem síndrome de Cushing, manifestações Cushingóides, supressão adrenal, crise adrenal aguda e atraso no crescimento em crianças e adolescentes e, mais raramente, uma série de efeitos psicológicos ou comportamentais, incluindo hiperatividade psicomotora, distúrbios do sono, ansiedade, depressão ou agressividade. Deve-se considerar remeter a criança ou adolescente para um especialista respiratório pediátrico.

Recomenda-se que em tratamento prolongado com corticosteroides inalados seja monitorizada regularmente a altura das crianças. A dose de corticosteroides inalados deve ser reduzida à dose mínima que permite manter um controlo efetivo da asma.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Os bloqueadores β adrenérgicos podem enfraquecer ou antagonizar o efeito de salmeterol. Devem evitar-se os bloqueadores β, não seletivos e seletivos, a menos que haja razões imperiosas para a sua utilização. A terapêutica agonista β2 pode resultar em hipocaliemia potencialmente grave. Na asma aguda grave é aconselhada particular precaução, uma vez que este efeito pode ser potenciado pelo tratamento concomitante com derivados da xantina, esteroides e diuréticos.

O uso concomitante de outros fármacos β-adrenérgicos poderá ter um efeito potencialmente cumulativo.

Propionato de fluticasona Em circunstâncias normais, as concentrações plasmáticas de propionato de fluticasona obtidas após inalação são baixas, devido ao marcado efeito de primeira passagem e à elevada depuração sistémica mediada pelo citocromo P450 3A4 no intestino e no fígado. Por conseguinte, é pouco provável a ocorrência de interações medicamentosas clinicamente significativas mediadas pelo propionato de fluticasona.

Num estudo de interação medicamentosa em indivíduos saudáveis com propionato de fluticasona intranasal, o ritonavir (um inibidor altamente potente do citocromo P450 3A4) 100 mg duas vezes por dia aumentou várias centenas de vezes as concentrações plasmáticas de propionato de fluticasona, provocando uma redução acentuada das concentrações séricas de cortisol. Não existe informação acerca desta interação para o propionato de fluticasona inalado, mas prevê-se um aumento acentuado dos níveis plasmáticos de propionato de fluticasona. Foram notificados casos de síndrome de Cushing e depressão suprarrenal. A associação deve ser evitada, a menos que o benefício seja superior ao risco acrescido de efeitos secundários sistémicos dos glucocorticoides.

Num pequeno estudo realizado em voluntários saudáveis, o cetoconazol, um inibidor ligeiramente menos potente do CYP3A, aumentou a exposição de propionato de fluticasona em 150%, após uma única inalação. Tal resultou numa maior redução do cortisol plasmático, comparativamente ao propionato de fluticasona isolado. Também é expectável que o tratamento concomitante com outros inibidores potentes do CYP3A, como o itraconazol e produtos que contêm cobicistato, e inibidores moderados da CYP3A, como a eritromicina, aumente a exposição sistémica do propionato de fluticasona e o risco de efeitos indesejáveis sistémicos. A associação deve ser evitada a menos que o benefício ultrapasse o risco aumentado dos efeitos indesejáveis sistémicos dos corticosteroides; nestes casos, os doentes devem ser monitorizados para os efeitos indesejáveis sistémicos dos corticosteroides..

Salmeterol Inibidores potentes do CYP3A4 A administração concomitante de cetoconazol (400 mg, via oral uma vez por dia) e de salmeterol (50 microgramas inalado duas vezes por dia) em 15 indivíduos saudáveis, durante 7 dias, resultou num aumento significativo da exposição plasmática ao salmeterol (a Cmáx aumentou 1,4 vezes e a AUC 15 vezes). Tal pode levar a um aumento da incidência de outros efeitos sistémicos do tratamento com salmeterol (por exemplo, prolongamento do intervalo QTc e palpitações) comparativamente à monoterapia com salmeterol ou com cetoconazol (ver secção 4.4).

Não foram observados efeitos clínicos significativos na pressão arterial, frequência cardíaca, glicemia e níveis de potássio no sangue. A administração concomitante de cetoconazol não aumentou o tempo de semivida de eliminação do salmeterol ou aumentou a acumulação de salmeterol em doses repetidas.

A administração concomitante de cetoconazol deve ser evitada, a menos que os benefícios sejam superiores ao potencial aumento do risco de efeitos indesejáveis sistémicos do tratamento com salmeterol. É possível que exista um risco de interação semelhante com outros inibidores potentes do CYP3A4 (por exemplo, itraconazol, telitromicina, ritonavir).

Inibidores moderados do CYP 3A4 A coadministração de eritromicina (500 mg, via oral três vezes por dia) e de salmeterol (50 microgramas inalado duas vezes por dia), em 15 indivíduos saudáveis durante 6 dias, resultou num pequeno mas não estatisticamente significativo aumento da exposição ao salmeterol (a Cmáx aumentou 1,4 vezes e a AUC 1,2 vezes). A coadministração de eritromicina não foi associada a nenhuns efeitos adversos graves.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez Uma quantidade moderada de dados sobre mulheres grávidas (entre 300-1000 grávidas expostas) indicam ausência de malformações ou toxicidade fetal/neonatal com salmeterol e propionato de fluticasona. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva após administração de agonistas dos recetores β2 adrenérgicos e glucocorticosteroides (ver secção 5.3).

A administração de Airflusal Forspiro a mulheres grávidas só deve ser considerada se o benefício esperado para a mãe for superior a qualquer possível risco para o feto.

No tratamento de mulheres grávidas, deve ser utilizada a menor dose efetiva de propionato de fluticasona, necessária para manter o controlo adequado da asma.

Amamentação Desconhece-se se o salmeterol e o propionato de fluticasona/metabolitos são excretados no leite humano.

Estudos demonstraram que o salmeterol e o propionato de fluticasona, e respetivos metabolitos, são excretados no leite de ratos a amamentar.

Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes. Tem de ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação da terapêutica com Airflusal Forspiro tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade Não existem dados em humanos. No entanto, nos estudos em animais o salmeterol e o propionato de fluticasona não mostraram efeitos na fertilidade.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Airflusal Forspiro tem pouca ou nenhuma influência sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Uma vez que Airflusal Forspiro contém salmeterol e propionato de fluticasona, poderão esperar- se o tipo e a gravidade das reações adversas associadas a cada uma das substâncias. Não há incidência de efeitos adversos adicionais após a administração concomitante das duas substâncias.

Os acontecimentos adversos que foram associados ao propionato de fluticasona /salmeterol são apresentados a seguir, classificados por sistema de órgãos e frequência. As frequências são definidas do seguinte modo: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

As frequências foram retiradas de dados dos ensaios clínicos. A incidência com placebo não foi tida em conta.

Classe de sistemas de órgãos Acontecimento adverso Frequência Infeções e infestações Candidíase na boca e garganta Frequentes Pneumonia (em doentes com Frequentes1, 3, 5 DPOC) Bronquite Frequentes1, 3 Candidíase esofágica Raros Doenças do sistema Reações de hipersensibilidade imunitário com as seguintes manifestações: Reações de hipersensibilidade Pouco frequentes cutânea Angioedema (principalmente Raros edema facial e da orofaringe) Sintomas respiratórios (dispneia) Pouco frequentes Sintomas respiratórios Raros (broncospasmo) Reações anafiláticas incluindo Raros choque anafilático Doenças endócrinas Síndrome de Cushing, Raros4 manifestações Cushingóides, depressão suprarrenal, atraso no crescimento em crianças e adolescentes, diminuição da densidade mineral óssea Doenças do metabolismo e Hipocaliemia Frequentes3 da nutrição Hiperglicemia Pouco frequentes4 Perturbações do foro Ansiedade Pouco frequentes psiquiátrico Alterações do sono Pouco frequentes

Alterações comportamentais incluindo hiperatividade e Raros irritabilidade (predominantemente em crianças)

Depressão, agressividade (predominantemente em Desconhecido crianças) Doenças do sistema nervoso Cefaleias Muito frequentes1 Tremor Pouco frequentes Afeções oculares Cataratas Pouco frequentes Glaucoma Raros4 Visão turva (ver também a Desconhecido secção 4.4) Cardiopatias Palpitações Pouco frequentes Taquicardia Pouco frequentes Arritmias cardíacas (incluindo Raros taquicardia supraventricular e extrassístoles) Fibrilhação auricular Pouco frequentes Angina de peito Pouco frequentes Doenças respiratórias, Nasofaringite Muito frequentes2,3 torácicas e do mediastino Irritação da garganta Frequentes Rouquidão/disfonia Frequentes Sinusite Frequentes1, 3 Broncospasmo paradoxal Raros4 Afeções dos tecidos cutâneos Contusões Frequentes1, 3 e subcutâneos Afeções musculosqueléticas Cãibras musculares Frequentes e dos tecidos conjuntivos Fraturas traumáticas Frequentes1, 3 Artralgia Frequentes Mialgia Frequentes

1 Notificados frequentemente com placebo 2 Notificados com muita frequência com placebo 3 Notificados ao longo de 3 anos num estudo da DPOC 4 Ver secção 4.4 5 Ver secção 5.1

Descrição de reações adversas selecionadas Foram notificados os efeitos secundários farmacológicos do tratamento com agonistas β2, tais como tremor, palpitações e cefaleias, mas tendem a ser transitórios e a diminuir com a terapêutica regular.

Tal como acontece com outra terapêutica inalada, poderá ocorrer broncospasmo paradoxal com um aumento imediato na pieira e falta de ar após a administração. O broncospasmo paradoxal responde a um broncodilatador de ação rápida e deve ser tratado imediatamente. O tratamento com Airflusal Forspiro deve ser interrompido imediatamente, o doente observado e deve ser instituída uma terapêutica alternativa, se necessário.

Devido ao componente propionato de fluticasona, em alguns doentes poderá ocorrer rouquidão e candidíase da boca e garganta e, raramente, do esófago. Poderá obter-se alívio da rouquidão e da incidência de candidíase lavando a boca com água e/ou escovando os dentes após a utilização do medicamento. A candidíase sintomática da boca e garganta pode ser tratada com terapêutica antifúngica tópica, continuando o tratamento com Airflusal Forspiro.

População pediátrica Entre os efeitos sistémicos possíveis incluem-se síndrome de Cushing, manifestações Cushingóides, depressão suprarrenal, atraso de crescimento em crianças e adolescentes (ver secção 4.4). As crianças também podem sofrer de ansiedade, distúrbios do sono e alterações comportamentais, incluindo hiperatividade e irritabilidade.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) e-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Não existem dados disponíveis relativos à sobredosagem com Airflusal Forspiro em ensaios clínicos, no entanto, apresenta-se seguidamente informação sobre a sobredosagem com ambos os fármacos:

Os sinais e sintomas da sobredosagem com salmeterol são tonturas, aumento da pressão arterial sistólica, tremor, cefaleias e taquicardia. Caso seja necessário interromper a terapêutica com Airflusal Forspiro devido a sobredosagem do componente beta agonista do fármaco, deve ser considerada a terapêutica esteroide de substituição adequada. Poderá também ocorrer hipocaliemia, devendo por isso, ser monitorizado os níveis séricos de potássio. Deve ser considerada a reposição de potássio.

Aguda: A inalação aguda de doses de propionato de fluticasona superiores às recomendadas pode conduzir à supressão temporária da função suprarrenal. Não é necessária qualquer medida de emergência uma vez que a função suprarrenal recupera em poucos dias, como pode ser verificado pelo doseamento do cortisol plasmático.

Sobredosagem crónica com propionato de fluticasona inalado: Deverá fazer-se a monitorização da reserva suprarrenal e poderá ser necessário o tratamento com um corticosteroide sistémico. Após a estabilização, o tratamento deve ser continuado com um corticosteroide inalado na dose recomendada. Consultar a secção 4.4: risco de supressão suprarrenal. Nos casos de sobredosagem aguda e crónica com propionato de fluticasona, deve continuar-se o tratamento com Airflusal Forspiro, com uma dosagem adequada para o controlo dos sintomas.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 5.1.1- Aparelho respiratório. Antiasmáticos e broncodilatadores. Agonistas adrenérgicos beta, 5.1.3.1- Aparelho respiratório. Antiasmáticos e broncodilatadores. Anti-inflamatórios. Glucocorticoides, código ATC: R03A K06

Mecanismo de ação

Airflusal Forspiro contém salmeterol e propionato de fluticasona, os quais têm diferentes modos de ação. Descreve-se seguidamente os mecanismos de ação dos dois fármacos:

Salmeterol:

O salmeterol é um agonista seletivo dos recetores beta-2 adrenérgicos, de longa duração de ação (12 horas), com uma longa cadeia lateral que se liga ao exo-sítio do recetor.

O salmeterol produz uma broncodilatação de duração superior, durando pelo menos 12 horas, comparativamente às doses recomendadas dos agonistas beta-2 convencionais de curta duração de ação.

Propionato de fluticasona:

O propionato de fluticasona administrado por inalação nas doses recomendadas, tem uma ação anti-inflamatória glucocorticoide nos pulmões, que resulta na redução dos sintomas e exacerbações da asma, com menos efeitos adversos que os observados quando os corticosteroides são administrados por via sistémica.

Eficácia e segurança clínicas

Ensaios clínicos na asma Um ensaio clínico de doze meses (Gaining Optimal Asthma Control, GOAL), em 3416 doentes adultos e adolescentes com asma persistente, comparou a segurança e a eficácia de Salmeterol+Propionato de fluticasona com o corticosteroide inalado (CI) (propionato de fluticasona (PF)) em monoterapia para determinar se eram atingidos os objetivos de controlo da asma. O tratamento foi ajustado de 12 em 12 semanas até se atingir o controlo total”** ou atingir- se a dose mais elevada do fármaco em estudo. O GOAL demonstrou que mais doentes tratados com salmeterol+propionato de fluticasona atingiram o controlo da asma, comparativamente aos doentes tratados com CI em monoterapia, e este controlo foi conseguido com uma dose mais baixa de corticosteroide.

O bom controlo da asma foi alcançado mais rapidamente com salmeterol+propionato de fluticasona do que com o CI em monoterapia. O tempo de tratamento para que 50% dos indivíduos atingisse uma primeira semana bem controlada foi de 16 dias para o salmeterol+propionato de fluticasona, em comparação com 37 dias para o grupo do corticosteroide inalado. No subgrupo dos asmáticos sem tratamento prévio com esteroides, o tempo de tratamento para atingir uma semana bem controlada foi de 16 dias para o tratamento com salmeterol+propionato de fluticasona, em comparação com 23 dias com monoterapia com corticosteroide inalado.

Os resultados globais do estudo demonstraram:

Percentagem de doentes que alcançaram um *Bom Controlo (BC) e Controlo Total** (CT) da asma durante 12 meses Tratamento Salmeterol+Propionato de Propionato de fluticasona pré-estudo fluticasona BC CT BC CT Sem CI (apenas agonista beta de 78% 50% 70% 40% curta ação) Dose baixa de CI (≤500 µg 75% 44% 60% 28% DPB ou equivalente/dia) Dose média de CI (>500-1000 62% 29% 47% 16% µg DPB ou equivalente/dia) Resultados combinados dos 71% 41% 59% 28% 3 níveis de tratamento

*”Bom controlo da asma” : inferior ou igual a 2 dias com pontuação de sintomas superior a 1 (pontuação de sintomas igual a 1 é definido como “sintomas por um curto período durante o dia”), utilização de agonistas beta de curta ação no caso de um período inferior ou igual a 2 dias e inferior ou igual a 4 ocasiões/semana, maior ou igual a maior ou igual a 80% da função pulmonar prevista, durante a manhã ausência de despertares noturnos, não ocorrência de exacerbações nem de efeitos indesejáveis que requeressem alteração da terapêutica.

**Controlo Total da asma; ausência de sintomas, sem utilização de agonistas beta de curta ação, função pulmonar superior prevista durante a manhã superior ou igual a 80%, ausência de despertares noturnos, não ocorrência de exacerbações nem de efeitos indesejáveis que requeressem alteração da terapêutica.

Os resultados deste estudo sugerem que salmeterol+propionato de fluticasona 50+100 µg, duas vezes por dia, pode ser considerado como terapêutica inicial de manutenção em doentes com asma moderada persistente, para os quais um rápido controlo da asma é considerado essencial (ver secção 4.2).

Um estudo com dupla ocultação, em grupos paralelos, randomizado, realizado em 318 doentes com asma persistente, com idade ≥ 18 anos, avaliou a segurança e a tolerabilidade da administração de duas inalações de salmeterol+propionato de fluticasona, duas vezes por dia (dose dupla), durante duas semanas. O estudo demonstrou que a duplicação das inalações de cada dosagem de salmeterol+propionato de fluticasona, durante 14 dias, resultou num pequeno aumento dos acontecimentos adversos relacionados com os agonistas β (tremor; 1 doente [1%] vs. 0, palpitações; 6 [3%] vs. 1 [<1%], cãibras musculares; 6[3%] vs. 1 [<1%]) e uma incidência semelhante dos acontecimentos adversos relacionados com os corticosteroides inalados (por exemplo, candidíase oral; 6 [6%] vs. 16 [8%], rouquidão; 2 [2%] vs. 4 [2%]) comparativamente a uma inalação duas vezes por dia. O pequeno aumento dos acontecimentos adversos relacionados com os agonistas β deve ser tido em conta se a duplicação da dose de Airflusal Forspiro for considerada pelo médico, em doentes adultos que necessitem de terapêutica adicional a curto prazo (até 14 dias) com corticosteroides inalados.

No ensaio SAM101667, em 158 crianças com idades entre 6-16 anos com asma sintomática, a combinação de salmeterol+propionato de fluticasona é igualmente eficaz para a duplicação da dose de propionato de fluticasona em matéria de controlo dos sintomas e função pulmonar. Este estudo não foi desenhado para investigar o efeito sobre as exacerbações.

Ensaios clínicos na DPOC O TORCH foi um estudo com a duração de 3 anos para avaliar o efeito do tratamento com salmeterol+propionato de fluticasona 50+500 µg duas vezes por dia, salmeterol 50 µg duas vezes por dia, propionato de fluticasona (PF) 500 µg duas vezes por dia, ou placebo, sobre a mortalidade por qualquer causa em doentes com DPOC. Doentes com DPOC, com um valor basal (pré- broncodilatador) de VEMs <60% do normal previsto, foram randomizados com medicação em dupla ocultação. Durante o estudo, foi permitido que os doentes utilizassem a sua terapêutica habitual para a DPOC com exceção de outros corticosteroides inalados, broncodilatadores de longa duração de ação e corticosteroides sistémicos a longo prazo. O estado de sobrevivência aos 3 anos foi determinado para todos os doentes, independentemente da descontinuação da medicação do estudo. O parâmetro de avaliação primário foi a redução da mortalidade por qualquer causa aos 3 anos para salmeterol+propionato de fluticasona vs. placebo.

Placebo Salmeterol 50 PF 500 Salmeterol+PF N = 1524 N = 1521 N = 1534 50+500 N = 1533 Mortalidade por qualquer causa aos 3 anos Número de 231 205 246 193 mortes (%) (15,2%) (13,5%) (16,0%) (12,6%) Taxa de risco vs. N/A 0,879 1,060 0,825 Placebo (Cls) (0,73; 1,06) (0,89; 1,27) (0,68; 1,00) Valor p 0,180 0,525 0,0521 Taxa de risco N/A 0,932 0,774 N/A Salmeterol+PF (0,77; 1,13) (0,64; 0,93) 50+500 vs. 0,481 componentes (Cls) Valor p 0,007 1 Valor p não significativo após o ajuste para 2 análises interinas da comparação de eficácia primária de uma análise log-rank segmentada por estado tabágico

Houve uma tendência para a melhoria da sobrevivência dos indivíduos tratados com salmeterol+propionato de fluticasona comparativamente ao placebo durante 3 anos, contudo, não se atingiu o nível estatístico significativo p ≤ 0,05.

A percentagem de doentes que morreram durante os 3 anos, devido a causas relacionadas com DPOC, foi de 6,0% para o placebo, 6,1% para o salmeterol, 6,9% para o PF e 4,7% para o salmeterol+PF.

A média de exacerbações moderadas a graves por ano foi significativamente reduzida com salmeterol+PF em comparação com o tratamento com salmeterol, PF e placebo (taxa média de 0,85 no grupo salmeterol+PF comparativamente a 0,97 no grupo salmeterol, 0,93 no grupo PF e 1,13 no placebo). Isto traduz-se numa redução da taxa de exacerbações moderadas a graves de 25% (IC 95%: 19% a 31%; p<0,001) comparativamente ao placebo, 12% comparativamente ao salmeterol (IC 95%: 5% a 19%, p=0,002) e em 9% comparativamente ao PF (IC 95%: 1% a 16%, p=0,024). O salmeterol e o PF reduziram significativamente as taxas de exacerbação, comparativamente ao placebo, em 15% (IC 95%: 7% a 22%; p<0,001) e 18% (IC 95%: 11% a 24%; p<0,001) respetivamente.

A Qualidade de Vida Relacionada com a Saúde, como avaliada pelo Questionário Respiratório de St George (SGRQ), foi melhorada por todos os tratamentos ativos em comparação com placebo. A melhoria média para salmeterol+propionato de fluticasona, durante 3 anos, comparativamente a placebo foi -3,1 unidades (IC 95%: -4,1 a -2,1; p<0,001), comparativamente ao salmeterol foi -2,2 unidades (p<0,001) e comparativamente ao PF foi -1,2 unidades (p=0,017). Uma diminuição de 4 unidades é considerada clinicamente relevante.

A probabilidade estimada para 3 anos de ter pneumonia, notificada como um acontecimento adverso, foi de 12,3% para o placebo, 13,3% para o salmeterol, 18,3% para o PF e 19,6% para o salmeterol+PF (razão de risco para salmeterol+PF vs. placebo: 1,64, IC 95%: 1,33 a 2,01, p<0,001). Não houve aumento das mortes relacionadas com pneumonia; as mortes ocorridas durante o tratamento, atribuídas como causa primária à pneumonia, foram 7 para o placebo, 9 para o salmeterol, 13 para o PF e 8 para o salmeterol+PF. Não houve diferença significativa na probabilidade de fratura óssea (5,1% para o placebo, 5,1% para o salmeterol, 5,4% para o PF e 6,3% para o salmeterol+PF; razão de risco para salmeterol+PF vs. placebo: 1,22, IC 95%: 0,87 a 1,72, p=0,248).

Os ensaios clínicos controlados por placebo, durante 6 e 12 meses, demonstraram que a utilização regular de salmeterol+PF 50+500 microgramas melhora a função pulmonar e reduz a falta de ar e a utilização de medicação de alívio.

Os estudos SCO40043 e SCO100250 foram randomizados, com dupla ocultação, de grupos paralelos, replicados, comparando o efeito de salmeterol+PF 50+250 microgramas, duas vezes por dia (dose não aprovada na União Europeia para tratamento da DPOC) com salmeterol 50 microgramas duas vezes por dia na taxa anual de exacerbações moderadas/graves em indivíduos com DPOC com VEMs inferior a 50% do previsto e história de exacerbações. As exacerbações moderadas/graves foram definidas como o agravamento dos sintomas que necessitaram de tratamento com corticosteroides orais e/ou antibióticos ou hospitalização do doente.

Os ensaios tiveram um período prévio à entrada com a duração de quatro semanas, durante o qual todos os indivíduos receberam, sem ocultação, salmeterol+PF 50+250 para padronizar a farmacoterapia de DPOC e estabilizar a doença antes da randomização para a medicação em estudo de ocultação durante 52 semanas. Os indivíduos foram randomizados 1:1 para salmeterol+PF 50+250 (total indivíduos com intenção de tratar n=776) ou salmeterol (total indivíduos com intenção de tratar n=778). Antes da entrada no estudo, os indivíduos descontinuaram o uso de medicação prévia para DPOC, exceto broncodilatadores de curta duração de ação. O uso concomitante de broncodilatadores inalados de ação longa duração de ação (agonistas-β2 e anticolinérgicos), associação oral de ipratrópio/ salbutamol, agonistas-β 2 orais e preparações de teofilina, não foi permitido durante o período de tratamento. Foram autorizados corticosteroides orais e antibióticos para o tratamento das exacerbações agudas da DPOC de acordo com as orientações específicas para o uso. Os doentes utilizaram salbutamol conforme necessário, durante os estudos.

Os resultados de ambos os estudos demonstraram que o tratamento com salmeterol+PF 50+250 resultou numa taxa anual de exacerbações moderadas/graves de DPOC significativamente mais baixa comparativamente com salmeterol (SCO40043: 1,06 e 1,53 por indivíduo e por ano, respetivamente, com taxa de 0,70, 95 % IC: 0,58-0,83, p <0,001; SCO100250: 1,10 e 1,59 por indivíduo e por ano, respetivamente com taxa de 0,70, 95% CI: 0,58-0,83, p <0,001). Os resultados da medição secundária de eficácia (tempo para a primeira exacerbação moderada/grave, taxa anual de exacerbações que requerem corticosteroides orais, e VEMs matinal prévio à administração)) foram significativamente favoráveis para salmeterol+PF 50+250 microgramas duas vezes por dia relativamente ao salmeterol. Os perfis de acontecimentos adversos foram semelhantes, com exceção de uma maior incidência de pneumonias e efeitos adversos locais conhecidos (candidíase e disfonia), no grupo de salmeterol+PF 50+250 microgramas duas vezes por dia em comparação com salmeterol. Os acontecimentos relacionados com a pneumonia foram notificados em 55 (7%) dos indivíduos do grupo salmeterol+PF 50+250 microgramas, duas vezes por dia e 25 (3%) no grupo salmeterol. O aumento da incidência de notificação de pneumonia com salmeterol+PF 50+250 microgramas, duas vezes por dia, parece ser de magnitude semelhante à incidência notificada após o tratamento com salmeterol+PF 50+500 microgramas, duas vezes por dia, no estudo TORCH.

Estudo Multicêntrico de Investigação do Salmeterol na Asma (SMART) O SMART foi um estudo com a duração de 28 semanas, multicêntrico, randomizado, duplamente cego e controlado com placebo em grupos paralelos, realizado nos Estados Unidos, no qual 13.176 doentes foram randomizados com o salmeterol (50 µg duas vezes por dia) e 13.179 doentes com placebo, adicionalmente à sua terapêutica habitual para a asma. Os doentes entravam no estudo se tivessem idade igual ou superior a 12 anos, tivessem asma e se estivessem a utilizar medicação para a asma (mas não um agonista beta-2 de longa duração de ação). Embora não requerida, a utilização de corticosteroides inalados à entrada do estudo foi registada. O parâmetro de avaliação primário no SMART foi o número combinado de mortes relacionadas com problemas respiratórios e situações de risco de vida relacionadas com problemas respiratórios.

Resultados chave do SMART: parâmetro de avaliação primário Grupo de doentes Número de acontecimentos do parâmetro de Risco relativo avaliação primário/número de doentes (intervalos de salmeterol placebo confiança de 95%) Todos os doentes 50/13.176 36/13.179 1,40 (0,91; 2,14) Doentes a utilizar 23/6.127 19/6.138 1,21 (0,66; 2,23) esteroides inalados Doentes que não 27/7.049 17/7.041 1,60 (0,87; 2,93) utilizam esteroides inalados Doentes afro- 20/2.366 5/2.319 4,10 (1,54; 10,90) americanos (O risco a negrito é estatisticamente significativo no intervalo de confiança de 95%.)

Resultados chave do SMART com utilização de esteroides inalados no início: parâmetros de avaliação secundários.

Número de acontecimentos do parâmetro de Risco relativo avaliação secundário/número de doentes (intervalos de salmeterol placebo confiança de 95%) Mortes relacionadas com problemas respiratórios Doentes a utilizar 10/6127 5/6138 2,01 (0,69; 5,86) esteroides inalados Doentes que não 14/7049 6/7041 2,28 (0,88; 5,94) utilizam esteroides inalados Número combinado de mortes ou situações de risco de vida relacionadas com a asma Doentes a utilizar 16/6127 13/6138 1,24, (0,60; 2,58) esteroides inalados Doentes que não 21/7049 9/7041 2,39 (1,10; 5,22) utilizam esteroides inalados Mortes relacionadas com asma Doentes a utilizar 4/6127 3/6138 1,35 (0,30; 6,04) esteroides inalados Doentes que não 9/7049 0/7041 * utilizam esteroides inalados (* = não pôde ser calculado devido à ausência de acontecimentos no grupo do placebo. O risco a negrito é estatisticamente significativo no nível de 95%. Os parâmetros de avaliação secundários na tabela acima alcançaram significância estatística em toda a população). Os parâmetros de avaliação secundários do número combinado de todas as causas de morte ou situações de risco de vida, todas as causas de morte, ou todas as causas de hospitalização não atingiram significância estatística em toda a população.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Para efeitos farmacocinéticos, cada componente pode ser considerado separadamente.

Salmeterol: O salmeterol atua localmente no pulmão e, por conseguinte, os níveis plasmáticos não são indicativos dos efeitos terapêuticos. Além disso, a informação disponível sobre a farmacocinética do salmeterol é limitada devido à dificuldade técnica de doseamento do fármaco no plasma, resultante das baixas concentrações plasmáticas (aproximadamente iguais ou inferiores a 200 picogramas/ml) obtidas após inalação de doses terapêuticas.

Propionato de fluticasona:

Absorção A biodisponibilidade absoluta de uma dose única de propionato de fluticasona inalado em indivíduos saudáveis varia entre, aproximadamente, 5 e 11% da dose nominal, dependendo do dispositivo de inalação utilizado. Nos doentes com asma ou DPOC foi observado um grau menor de exposição sistémica ao propionato de fluticasona inalado. A absorção sistémica ocorre principalmente através dos pulmões, sendo inicialmente rápida e depois prolongada. O restante da dose inalada poderá ser deglutida, no entanto, a sua contribuição para a exposição sistémica é mínima devido à baixa solubilidade aquosa e metabolização pré- sistémica, resultando numa disponibilidade oral inferior a 1%. A exposição sistémica aumenta de forma linear com o aumento da dose inalada.

Distribuição A farmacocinética do propionato de fluticasona caracteriza-se pela sua elevada depuração plasmática (1150 ml/min), por um grande volume de distribuição no estado estacionário (aproximadamente 300 l) e uma semivida terminal de, aproximadamente, 8 horas. A ligação às proteínas plasmáticas é de 91%.

Biotransformação O propionato de fluticasona é eliminado muito rapidamente da circulação sistémica. A principal via é a metabolização pela enzima CYP3A4 do citocromo P450, com formação de um metabolito inativo do ácido carboxílico. Outros metabolitos não identificados são igualmente encontrados nas fezes.

Eliminação A depuração renal do propionato de fluticasona é desprezável. Menos de 5% da dose é excretada na urina, principalmente sob a forma de metabolitos. A maior parte da dose é excretada nas fezes sob a forma de metabolitos ou na forma inalterada.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

As únicas preocupações de segurança para a utilização segura no Homem, provenientes de estudos em animais efetuados com o xinafoato de salmeterol e com o propionato de fluticasona, administrados em separado, foram os efeitos associados a ações farmacológicas excessivas. Nos estudos de reprodução em animais, os glucocorticosteroides demonstraram induzir malformações (fenda palatina e malformações ao nível do esqueleto). No entanto, estes resultados experimentais em animais não parecem ser relevantes para o Homem, nas doses recomendadas. Os estudos efetuados no animal com xinafoato de salmeterol demonstraram toxicidade embriofetal somente a níveis de exposição elevados. Após administração concomitante no rato em doses associadas à indução de anomalias pelos glucocorticoides, observou-se um aumento da incidência de transposição da artéria umbilical e ossificação incompleta do osso occipital.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Lactose mono-hidratada.

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

2 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25 °C.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Os materiais de plástico do inalador são: acrilonitrilo-butadieno-estireno, metacrilato de metilo acrilonitrilo-butadieno-estireno, polioximetileno e polibutileno teraftalato.

Dispositivo de inalação de plástico contendo um blister OPA/Alu/PVC-Alu com 60 doses pré- medidas de mistura de pó.

Apresentações: 1, 2 ou 3 dispositivos contendo 60 doses.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Sandoz Farmacêutica, Lda. Quinta da Fonte, Rua dos Malhões, n.º 5 Edifício Q56 D. Pedro I, Piso 0 2770-071 Paço de Arcos Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Airflusal Forspiro, 50 microgramas + 250 microgramas/ dose, pó para inalação em recipiente unidose Registo nº 5622667 no INFARMED, I.P.: - Blister, 1 unidade(s)- 60 dose(s), 50 microgramas + 250 microgramas/ dose, pó para inalação em recipiente unidose.

Airflusal Forspiro, 50 microgramas + 500 microgramas/dose, pó para inalação em recipiente unidose Registo nº 5622709 no INFARMED, I.P.: - Blister, 1 unidade(s)- 60 dose(s), 50 microgramas + 500 microgramas/dose.

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 24 de setembro de 2014 Data da última renovação: 17 de fevereiro de 2022

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

30/03/2024.