Nilotinib Mylan MG

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Nilotinib Mylan 50 mg cápsulas Nilotinib Mylan 150 mg cápsulas Nilotinib Mylan 200 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Nilotinib Mylan 50 mg cápsulas Cada cápsula contém cloridrato de nilotinib dihidratado equivalente a 50 mg de nilotinib.

Excipiente com efeito conhecido Cada cápsula contém 35 mg de lactose.

Nilotinib Mylan 150 mg cápsulas Cada cápsula contém cloridrato de nilotinib dihidratado equivalente a 150 mg de nilotinib.

Excipiente com efeito conhecido Cada cápsula contém 104 mg de lactose.

Nilotinib Mylan 200 mg cápsulas Cada cápsula contém cloridrato de nilotinib dihidratado equivalente a 200 mg de nilotinib.

Excipiente com efeito conhecido Cada cápsula contém 139 mg de lactose.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula

Nilotinib Mylan 50 mg cápsulas

Pó branco a amarelado em cápsulas de HPMC dura com cabeça vermelha opaca e corpo amarelo-claro opaco, de tamanho 4 (comprimento aproximado de 14,4 mm), com impressão horizontal “50 mg”, em preto no corpo.

Nilotinib Mylan 150 mg cápsulas

Pó branco a amarelado em cápsulas de HPMC dura vermelho opaco, de tamanho 1 (comprimento aproximado de 19,3 mm), com impressão horizontal “150 mg”, em preto no corpo.

Nilotinib Mylan 200 mg cápsulas

Pó branco a amarelado em cápsulas de HPMC dura amarelo-claro opaco, de tamanho 0 (comprimento aproximado de 21,4 mm), com impressão horizontal “200 mg”, em preto no corpo.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Nilotinib Mylan é indicado para o tratamento de: - doentes adultos e pediátricos com Leucemia Mieloide Crónica (LMC) positiva para o cromossoma Filadélfia em fase crónica recém-diagnosticada, - doentes adultos com LMC positiva para o cromossoma Filadélfia em fase crónica e fase acelerada, com resistência ou intolerância a terapêutica anterior, incluindo imatinib. Não estão disponíveis dados de eficácia na LMC em crise blástica (LMC-CB), - doentes pediátricos com LMC positiva para o cromossoma Filadélfia em fase crónica, com resistência ou intolerância a terapêutica anterior, incluindo imatinib.

4.2. Posologia e modo de administração

A terapêutica deve ser iniciada por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento de doentes com LMC.

Posologia A terapêutica deve continuar enquanto continuarem os benefícios para o doente ou até ocorrer toxicidade inaceitável.

Se for omitida uma dose, o doente não deve tomar uma dose adicional, mas deve tomar a próxima dose prescrita como habitualmente.

Posologia para doentes adultos com LMC positiva para o cromossoma Filadélfia A dose recomendada é: - 300 mg duas vezes por dia na LMC recém-diagnosticada em fase crónica, - 400 mg duas vezes por dia em doentes com LMC em fase crónica e fase acelerada, com resistência ou intolerância a terapêutica anterior.

Posologia para doentes pediátricos com LMC positiva para o cromossoma Filadélfia A posologia em doentes pediátricos é individualizada e baseada na área de superfície corporal (mg/m2). A dose recomendada de nilotinib é 230 mg/m2 duas vezes por dia, arredondados para a dose de 50 mg mais próxima (até uma dose única máxima de 400 mg) (ver Tabela 1). Podem ser combinadas diferentes dosagens de cápsulas de Nilotinib Mylan para obter a dose desejada.

Não existe experiência com o tratamento de doentes pediátricos com menos de 2 anos de idade. Não existem dados em doentes pediátricos recém-diagnosticados com menos de 10 anos de idade e os dados em doentes pediátricos resistentes ao imatinib ou intolerantes, com menos de 6 anos de idade são limitados.

Tabela 1 Esquema posológico pediátrico de nilotinib 230 mg/m2 duas vezes por dia

Área de Superfície Dose em mg Corporal (duas vezes por (ASC) dia) Até 0,32 m2 50 mg 0,33 – 0,54 m2 100 mg 0,55 – 0,76 m2 150 mg 0,77 – 0,97 m2 200 mg 0,98 – 1,19 m2 250 mg 1,20 – 1,41 m2 300 mg 1,42 – 1,63 m2 350 mg ≥1,64 m2 400 mg Doentes adultos com Leucemia Mieloide Crónica (LMC) positiva para o cromossoma Filadélfia em fase crónica que tenham sido tratados com nilotinib como terapêutica de primeira linha e que atingiram uma resposta molecular profunda sustentada (MR4.5) A descontinuação do tratamento pode ser considerada em doentes adultos elegíveis com Leucemia Mieloide Crónica (LMC) positiva para o cromossoma Filadélfia (Ph+) em fase crónica recém-diagnosticada que tenham sido tratados com nilotinib 300 mg duas vezes por dia durante um período mínimo de 3 anos se for mantida uma resposta molecular profunda durante pelo menos um ano imediatamente antes da descontinuação do tratamento. A descontinuação do tratamento com nilotinib deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento de doentes com LMC (ver secções 4.4 e 5.1).

Os doentes elegíveis que descontinuem o tratamento com nilotinib devem ter os níveis de transcritos BCR-ABL e o hemograma completo com contagem leucocitária diferencial monitorizados mensalmente durante um ano, de 6 em 6 semanas no segundo ano e de 12 em 12 semanas a partir daí. A monitorização dos níveis de transcritos BCR-ABL deve ser feita com um teste validado para medir os níveis de resposta molecular na International Scale (IS) com uma sensibilidade de pelo menos MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS).

Para doentes que perderam MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01%IS) mas não RMM (RMM=BCR-ABL/ABL ≤0,1%IS) durante a fase livre de tratamento, os níveis de transcritos BCR-ABL devem ser monitorizados a cada 2 semanas até que os níveis de BCR-ABL voltem a um intervalo entre MR4 e MR4.5. Os doentes que mantenham níveis de BCR-ABL entre RMM e MR4 durante um mínimo de 4 avaliações consecutivas podem voltar ao esquema de monitorização original.

Os doentes que perderem RMM devem reiniciar o tratamento dentro de 4 semanas após saber-se que ocorreu perda de remissão. O tratamento com nilotinib deve ser reiniciado com 300 mg duas vezes por dia ou com uma dose reduzida de 400 mg uma vez por dia se o doente tiver tido uma redução de dose antes da descontinuação do tratamento. Os doentes que reiniciarem o tratamento com nilotinib devem monitorizar os níveis de transcritos BCR- ABL mensalmente até a RMM ter sido restabelecida e de 12 em 12 semanas a partir daí (ver secção 4.4).

Doentes adultos com Leucemia Mieloide Crónica (LMC) positiva para o cromossoma Filadélfia em fase crónica que atingiram uma resposta molecular profunda sustentada (MR4.5) sob nilotinib após terapêutica anterior com imatinib A descontinuação do tratamento pode ser considerada em doentes adultos com LMC (Ph+) positiva para o cromossoma Filadélfia em fase crónica que tenham sido tratados com nilotinib durante pelo menos 3 anos, se a resposta molecular profunda for mantida durante pelo menos um ano imediatamente antes da descontinuação do tratamento. A descontinuação do tratamento de nilotinib deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento de doentes com LMC (ver secções 4.4 e 5.1).

Os doentes elegíveis que descontinuem o tratamento com nilotinib devem ter os níveis de transcritos BCR-ABL e o hemograma completo com contagem leucocitária diferencial monitorizados mensalmente durante um ano, de 6 em 6 semanas no segundo ano e de 12 em 12 semanas a partir daí. A monitorização dos níveis de transcritos BCR-ABL deve ser feita com um teste validado para medir os níveis de resposta molecular na International Scale (IS) com uma sensibilidade de pelo menos MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS).

Os doentes com perda confirmada de MR4 (MR4= BCR-ABL/ABL ≤0,01%IS) durante a fase livre de tratamento (duas medições consecutivas separadas por pelo menos 4 semanas mostrando perda de MR4) ou perda de resposta molecular major (RMM=BCR-ABL/ABL ≤0,1%IS) irá desencadear o reinício do tratamento dentro de 4 semanas após conhecimento de que ocorreu perda de remissão. O tratamento com nilotinib deve ser reiniciado com 300 mg ou 400 mg duas vezes por dia. Os doentes que reiniciarem tratamento com nilotinib devem ter os níveis de transcritos BCR-ABL monitorizados mensalmente até que o nível prévio de resposta molecular major ou MR4 esteja restabelecido e de 12 em 12 semanas a partir daí (ver secção 4.4).

Ajustes ou modificações da dose Pode ser necessário suspender temporariamente e/ou reduzir a dose de nilotinib em caso de toxicidade hematológica (neutropenia, trombocitopenia) que não estejam relacionadas com a leucemia subjacente (ver Tabela 2).

Tabela 2 Ajustes da dose para a neutropenia e trombocitopenia

Doentes adultos com ANC* <1,0 × 109/l e/ou 1. O tratamento com nilotinib deve ser LMC em fase crónica contagem plaquetas interrompido e as contagens 9 recém-diagnosticada a <50 × 10 /l hematológicas monitorizadas. 300 mg duas vezes por 2. O tratamento deve ser dia e LMC em fase reiniciado após 2 semanas na crónica com resistência dose anterior se ANC ou intolerância ao >1,0 × 109/l e/ou plaquetas imatinib, a 400 mg duas >50 × 109/l. vezes por dia 3. Se as contagens hematológicas se mantiverem baixas, poderá ser necessária uma redução da dose para 400 mg uma vez por dia. Doentes adultos ANC* <0,5 × 109/l e/ou 1. O tratamento com nilotinib deve ser com LMC em contagem de plaquetas interrompido e as contagens 9 fase acelerada <10 × 10 /l hematológicas monitorizadas. com resistência 2. O tratamento deve ser reiniciado ou intolerância ao após 2 semanas na dose anterior imatinib a 400 mg se ANC >1,0 × 109/l e/ou duas vezes por dia plaquetas >20 × 109/l. 3. Se as contagens hematológicas se mantiverem baixas, poderá ser necessária uma redução da dose para 400 mg uma vez por dia. Doentes pediátricos com ANC* <1,0 × 109/l e/ou 1. O tratamento com nilotinib deve ser LMC em fase crónica contagem de plaquetas interrompido e as contagens 9 recém-diagnosticada em <50 × 10 /l hematológicas monitorizadas. fase crónica a 2. O tratamento deve ser 230 mg/m2 duas vezes reiniciado após 2 semanas na por dia e LMC em fase dose anterior se ANC crónica com resistência >1,5 × 109/l e/ou plaquetas ou intolerância ao >75 × 109/l. 2 imatinib a 230 mg/m 3. Se as contagens hematológicas se duas vezes por dia mantiverem baixas, poderá ser necessária uma redução da dose para 230 mg/m2 uma vez por dia. 4. Se o evento ocorrer após a redução da dose, considerar a descontinuação do tratamento. *ANC = contagem absoluta de neutrófilos

Se se desenvolver toxicidade não hematológica moderada ou grave clinicamente significativa, o tratamento deve ser interrompido e os doentes devem ser monitorizados e tratados em conformidade. Se a dose anterior for 300 mg duas vezes por dia em doentes adultos com LMC em fase crónica recém- diagnosticada, ou 400 mg duas vezes por dia em doentes adultos com LMC em fase crónica ou acelerada, com resistência ou intolerância a imatinib, ou 230 mg/m2 duas vezes por dia em doentes pediátricos, o tratamento pode ser retomado com 400 mg uma vez por dia em doentes adultos e com 230 mg/m2, uma vez por dia, em doentes pediátricos, uma vez que a toxicidade tenha cessado. Se a dose anterior for 400 mg uma vez por dia em doentes adultos ou 230 mg/m2 uma vez por dia em doentes pediátricos, o tratamento deve ser interrompido. Se clinicamente apropriado, deverá ser considerado novo aumento da dose para a dose inicial de 300 mg duas vezes por dia em doentes adultos com LMC em fase crónica recém-diagnosticada ou para 400 mg duas vezes por dia em doentes adultos com LMC em fase crónica ou fase acelerada, com resistência ou intolerância ao imatinib ou para 230 mg/m2 duas vezes por dia em doentes pediátricos.

Lipase sérica elevada: Para elevações da lipase sérica de Grau 3-4, em doentes adultos, as doses devem ser reduzidas para 400 mg uma vez por dia ou interrompidas. Em doentes pediátricos, o tratamento deve ser interrompido até que o evento retorne a Grau ≤1. Depois, se a dose anterior era 230 mg/m2 duas vezes por dia, o tratamento pode ser retomado com 230 mg/m2 uma vez por dia. Se a dose anterior era 230 mg/m2 uma vez por dia, o tratamento deve ser interrompido. Os níveis de lipase sérica devem ser testados mensalmente ou conforme indicado clinicamente (ver secção 4.4).

Bilirrubina e transaminases hepáticas elevadas: Para elevações de Grau 3-4 de bilirrubina e transaminases hepáticas em doentes adultos, as doses devem ser reduzidas para 400 mg uma vez por dia ou interrompidas. Para elevações de Grau ≥2 de bilirrubina ou Grau ≥3 de transaminases hepáticas em doentes pediátricos, o tratamento deve ser interrompido até que os níveis retornem a Grau ≤1. Depois, se a dose anterior era 230 mg/m2 duas vezes por dia, o tratamento pode ser retomado com 230 mg/m2 uma vez por dia. Se a dose anterior era 230 mg/m2 uma vez por dia e a recuperação para Grau ≤1 demorar mais de 28 dias, o tratamento deve ser interrompido. Os níveis de bilirubina e transaminases hepáticas devem ser testadas mensalmente ou conforme indicado clinicamente.

Populações especiais Idosos Aproximadamente 12% dos indivíduos envolvidos no estudo de Fase III em doentes com LMC em fase crónica recém-diagnosticada e aproximadamente 30% dos indivíduos envolvidos no estudo de Fase III em doentes com LMC em fase crónica e fase acelerada, com resistência ou intolerância ao imatinib tinham 65 anos de idade ou mais. Não foram observadas diferenças consideráveis no que respeita a segurança e eficácia em doentes ≥65 anos de idade quando comparados com doentes adultos com idades entre 18 e 65 anos.

Compromisso renal Não foram efetuados ensaios clínicos em doentes com compromisso renal. Uma vez que o nilotinib e os seus metabolitos não são excretados pelos rins, não se prevê uma diminuição da depuração corporal total em doentes com compromisso renal.

Compromisso hepático O compromisso hepático tem um efeito modesto na farmacocinética de nilotinib. Não são necessários ajustes da dose em doentes com compromisso hepático. No entanto, os doentes com compromisso hepático devem ser tratados com precaução (ver secção 4.4).

Distúrbios cardíacos Nos ensaios clínicos foram excluídos doentes com doença cardíaca não controlada ou significativa (ex., enfarte do miocárdio recente, insuficiência cardíaca congestiva, angina instável ou bradicardia clinicamente significativa). Devem ser tomadas precauções em doentes com distúrbios cardíacos relevantes (ver secção 4.4).

Têm sido notificados aumentos dos níveis de colesterol total em doentes tratados com nilotinib (ver secção 4.4). Devem ser determinados os perfis lipídicos antes de iniciar o tratamento com nilotinib, avaliados 3 e 6 meses após o início da terapêutica e pelo menos anualmente durante o tratamento crónico e durante o tratamento.

Têm sido notificados aumentos dos níveis de glucose sanguínea em doentes tratados com nilotinib (ver secção 4.4). Devem ser avaliados os níveis de glucose sanguínea antes de iniciar o tratamento com nilotinib e monitorizados durante o tratamento.

População pediátrica A segurança e eficácia de nilotinib em doentes pediátricos com LMC positiva para o cromossoma Filadélfia em fase crónica, com idades dos 2 anos a menos de 18 anos de idade foram estabelecidas (ver secções 4.8, 5.1 e 5.2). Não existe experiência em doentes pediátricos com menos de 2 anos de idade ou em doentes pediátricos com LMC positiva para o cromossoma Filadélfia em fase acelerada ou crise blástica. Não existem dados em doentes pediátricos com menos de 10 anos de idade recém-diagnosticados e existem dados limitados em doentes pediátricos com menos de 6 anos de idade com resistência ou intolerância ao imatinib.

Modo de administração

Nilotinib Mylan deve ser tomado duas vezes por dia com um intervalo de aproximadamente 12 horas e não pode ser tomado com alimentos. As cápsulas devem ser engolidas inteiras com água. Não devem ser ingeridos alimentos 2 horas antes da dose e nem durante pelo menos uma hora após a toma do medicamento.

Para os doentes com dificuldades em engolir, incluindo os doentes pediátricos que não são capazes de engolir as cápsulas, devem ser utilizados outros medicamentos com nilotinib em vez de Nilotinib Mylan.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Mielossupressão

O tratamento com nilotinib está associado com (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Grau 3 e 4) trombocitopenia, neutropenia e anemia. A ocorrência foi mais frequente em doentes com LMC com resistência ou intolerância ao imatinib, em particular em doentes com LMC em fase acelerada. Deverão ser efetuadas contagens sanguíneas completas a cada duas semanas durante os primeiros 2 meses e mensalmente a partir de então, ou conforme clinicamente indicado. A mielossupressão foi geralmente reversível e normalmente controlada pela suspensão temporária de nilotinib ou pela redução da dose (ver secção 4.2).

Prolongamento QT

Nilotinib mostrou prolongar a repolarização ventricular cadíaca medida pelo intervalo QT num ECG de uma forma dependente da concentração em doentes adultos e pediátricos.

No estudo de Fase III com doentes com LMC em fase crónica recém-diagnosticada a receber 300 mg de nilotinib duas vezes por dia, a alteração desde o valor inicial no tempo médio do intervalo QTcF no estado estacionário foi de 6 ms. Nenhum doente teve um intervalo de QTcF >480 ms. Não foram observados episódios de torsade de pointes.

No estudo de Fase II com doentes com LMC resistentes ou intolerantes ao imatinib em fase crónica e fase acelerada a receber 400 mg de nilotinib duas vezes por dia, a alteração desde o valor inicial no tempo médio do intervalo QTcF no estado estacionário foi de 5 e 8 ms, respetivamente. Foi observado um QTcF >500 ms em <1% destes doentes. Em ensaios clínicos não foram observados episódios de torsade de pointes.

Num estudo em voluntários saudáveis com exposições que foram comparáveis às exposições observadas em doentes, a variação do tempo médio subtraído do placebo, a partir do valor inicial, foi de 7 ms (CI ± 4 ms). Nenhum indivíduo teve um valor de QTcF >450 ms. Adicionalmente, não foram observadas arritmias clinicamente relevantes durante o estudo. Em particular, não foram observados episódios de torsade de pointes (transitórios ou contínuos).

Pode ocorrer prolongamento significativo do intervalo QT quando o nilotinib é tomado de forma não adequada com inibidores fortes do CYP3A4 e/ou medicamentos que se saiba terem potencial para prolongar o intervalo QT e/ou alimentos (ver secção 4.5). A presença de hipocaliemia e hipomagnesemia pode aumentar este efeito. O prolongamento do intervalo QT pode expôr os doentes a riscos com resultados fatais.

Nilotinib deve ser usado com precaução em doentes que tenham ou que estejam em risco de desenvolver prolongamento do intervalo QTc, como sejam: - com síndrome congénito de prolongamento QT longo - com doença cardíaca não controlada ou significativa, incluindo enfarte do miocárdio recente, insuficiência cardíaca congestiva, angina instável ou bradicardia clinicamente significativa - que tomem medicamentos antiarritmícos ou outras substâncias que levem ao prolongamento QT.

É aconselhável monitorizar o efeito no intervalo QTc e recomenda-se a realização de um ECG antes de se iniciar a terapêutica com nilotinib ou conforme indicado clinicamente. A hipocaliemia ou hipomagnesemia devem ser corrigidas antes de se iniciar a administração de nilotinib e devem ser monitorizadas regularmente durante a terapêutica.

Morte súbita

Foram notificados casos pouco frequentes (0,1 a 1%) de morte súbita em doentes com LMC em fase crónica ou fase acelerada, com resistência ou intolerância ao imatinib, com história médica prévia de doença cardíaca ou fatores de risco cardíaco significativos. Em adição à doença maligna de base, estavam frequentemente presentes comorbilidades e medicação concomitante. Anomalias da repolarização ventricular podem ter sido fatores contribuintes. Não foram notificados casos de morte súbita no estudo de Fase III em doentes com LMC em fase crónica recém-diagnosticada.

Retenção de líquidos e edema Formas graves de retenção de líquidos relacionada com o medicamento, tais como derrame pleural, edema pulmonar e derrame pericárdico foram observados com pouca frequência (0,1 a 1%) num estudo de Fase III envolvendo doentes recém-diagnosticados com LMC. Observaram-se acontecimentos semelhantes em notificações pós-comercialização. O aumento de peso inesperado, rápido deve ser cuidadosamente investigado. Se surgirem sinais de retenção de líquidos grave durante o tratamento com nilotinib, a etiologia deve ser avaliada e os doentes tratados em conformidade (ver secção 4.2 para instruções sobre gestão de toxicidades não hematológicas).

Acontecimentos cardiovasculares Foram notificados acontecimentos cardiovasculares num estudo aleatorizado de Fase III em doentes recém-diagnosticados com LMC e em notificações pós-comercialização. Neste estudo clínico com uma mediana de tempo em tratamento de 60,5 meses, os casos de acontecimentos cardiovasculares de Grau 3-4 incluíram doença arterial oclusiva periférica (1,4% e 1,1% com 300 mg e 400 mg de nilotinib duas vezes por dia, respetivamente), doença isquémica do coração (2,2% e 6,1%, com 300 mg e 400 mg de nilotinib duas vezes por dia, respetivamente) e acontecimentos cerebrovasculares isquémicos (1,1% e 2,2% com 300 mg e 400 mg de nilotinib duas vezes por dia, respetivamente). Os doentes devem ser aconselhados a procurar assistência médica imediata se sentirem sinais ou sintomas de acontecimentos cardiovasculares agudos. O estado cardiovascular dos doentes deve ser avaliado e os fatores de risco cardiovascular monitorizados e geridos de forma ativa durante a terapêutica com nilotinib, em conformidade com as diretrizes padrão. Deve ser prescrita terapêutica apropriada para gestão de fatores de risco cardiovascular (ver secção 4.2 para instruções sobre gestão de toxicidades não hematológicas). Reativação da Hepatite B A reativação da Hepatite B ocorreu em doentes portadores crónicos do vírus depois de estes terem recebido tratamento com inibidores das tirosinacinases BCR-ABL. Alguns destes casos resultaram em insuficiência hepática aguda ou hepatite fulminante levando ao transplante do fígado ou à morte.

Antes de iniciarem o tratamento com nilotinib, os doentes devem realizar testes para a presença de infeção por VHB. Devem ser consultados especialistas em doenças hepáticas e no tratamento da Hepatite B antes de se iniciar o tratamento em doentes com serologia positiva para Hepatite B (incluindo os doentes com a doença ativa) e em doentes que obtenham um teste positivo de infeção por VHB durante o tratamento. Os portadores de VHB que necessitem de tratamento com nilotinib devem ser cuidadosamente monitorizados para deteção de sinais e sintomas de infeção ativa por VHB ao longo de toda a terapêutica e durante vários meses após o fim da mesma (ver secção 4.8).

Monitorização especial de doentes adultos com LMC Ph+ em fase crónica que atingiram uma resposta molecular profunda sustentada. Elegibilidade para descontinuação do tratamento Doentes elegíveis que tenham confirmação da expressão de transcritos típicos BCR-ABL, e13a2/b2a2 ou e14a2/b3a2, podem ser considerados para descontinuação de tratamento. Os doentes devem ter transcitos BCR-ABL típicos que permitam a quantificação de BCR-ABL, a avaliação da profundidade da resposta molecular e a determinação de uma possível perda de remissão molecular após descontinuação de tratamento com nilotinib.

Monitorização de doentes que tenham interrompido o tratamento A monitorização frequente dos níveis de transcritos BCR-ABL em doentes elegíveis para descontinuação de tratamento deve ser realizada com um teste de diagnóstico quantitativo validado para medição de níveis de resposta molecular com sensibilidade de pelo menos MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). Os níveis de transcritos BCR-ABL devem ser avaliados antes e durante a descontinuação do tratamento (ver secções 4.2 e 5.1).

A perda de resposta molecular major (RMM=BCR-ABL/ABL ≤0,1%IS) em doentes com LMC tratados com nilotinib como terapêutica de primeira ou segunda linha, ou a perda confirmada de MR4 (duas medições consecutivas separadas por pelo menos 4 semanas mostrando perda de MR4 (MR4=BCR- ABL/ABL ≤0,01%IS)) em doentes com LMC tratados com nilotinib como terapêutica de segunda linha irá desencadear o reinício do tratamento dentro de 4 semanas após conhecimento de que ocorreu perda de remissão. Pode ocorrer remissão molecular durante a fase livre de tratamento, e resultados a longo termo não estão ainda disponíveis. Assim, é crucial efetuar monitorização frequente dos níveis de transcritos BCR-ABL e hemograma completo com contagem leucocitária diferencial para deteção de possível perda de remissão (ver secção 4.2). Para doentes que não atinjam RMM três meses após o reinício do tratamento, deve ser efetuado teste para a mutação de domínio da BCR-ABL cinase.

Análises laboratoriais e monitorização

Lipidemia Num estudo de Fase III em doentes com LMC recentemente diagnosticada, 1,1% dos doentes tratados com 400 mg de nilotinib duas vezes por dia apresentaram um aumento do colesterol total de Grau 3-4; não se observaram contudo, aumentos de Grau 3-4 no grupo da dose de 300 mg duas vezes por dia (ver seção 4.8). Recomenda-se que os perfís lipídicos sejam determinados antes do início da terapêutica com nilotinib, avaliados 3 e 6 meses após início do tratamento e pelo menos anualmente durante o tratamento crónico (ver secção 4.2). Se for necessário um inibidor da HMG-CoA redutase (um agente para redução de lípidos), ver secção 4.5 antes de iniciar o tratamento dado que certos inibidores da HMG-CoA redutase são também metabolizados pela via da CYP3A4.

Glicemia Num estudo de fase III em doentes com LMC recentemente diagnosticada, 6,9% e 7,2% dos doentes tratados com 400 mg de nilotinib e 300 mg de nilotinib duas vezes por dia, respetivamente, apresentaram um aumento da glucose de Grau 3-4. Recomenda-se que os níveis de glucose sejam analisados antes do início da terapêutica com nilotinib e monitorizados durante o tratamento, conforme clinicamente indicado (ver secção 4.2). Se os resultados do teste permitirem o tratamento, os médicos devem seguir os padrões locais de prática clínica e as guidelines de tratamento.

Interações medicamentosas

A administração de nilotinib com agentes que são inibidores fortes da CYP3A4 (incluindo, mas não limitado a, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir) deve ser evitada. Se for necessário o tratamento com qualquer um destes agentes, recomenda-se que a terapêutica com nilotinib seja interrompida, se possível (ver secção 4.5). Se a interrupção transitória do tratamento não for possível, é indicada a monitorização cuidadosa do indivíduos quanto ao prolongamento do intervalo QT (ver secções 4.2, 4.5 e 5.2).

O uso concomitante de nilotinib com fármacos que sejam indutores potentes de CYP3A4 (por ex., fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e hipericão) poderá reduzir a exposição ao nilotinib de uma forma clinicamente significativa. Assim, em doentes a tomar nilotinib devem ser selecionados agentes terapêuticos alternativos com menor potencial para a indução da CYP3A4 para coadministração (ver secção 4.5).

Efeito dos alimentos

A biodisponibilidade do nilotinib é aumentada pelos alimentos. Nilotinib Mylan não deve ser tomado conjuntamente com alimentos (ver secções 4.2 e 4.5) e deve ser tomado 2 horas após uma refeição. Não devem ser consumidos alimentos durante pelo menos uma hora após a toma. Deve ser evitado o sumo de toranja e outros alimentos reconhecidos como inibidores da CYP3A4.

Para os doentes com dificuldades em engolir, incluindo os doentes pediátricos que não são capazes de engolir as cápsulas, devem ser utilizados outros medicamentos com nilotinib em vez de Nilotinib Mylan.

Compromisso hepático

O compromisso hepático tem um efeito moderado na farmacocinética de nilotinib. A administração de 200 mg de nilotinib em dose única resultou em aumentos da AUC de 35%, 35% e 19%, em indivíduos com compromisso hepático ligeiro, moderado e grave, respetivamente, comparada com um grupo controlo de indivíduos com função hepática normal. A Cmax de nilotinib esperada no estado estacionário mostrou um aumento de 29%, 18% e 22%, respetivamente. Os ensaios clínicos excluíram doentes com alanina transaminase (ALT) e/ou aspartato transaminase (AST) >2,5 (ou >5, se relacionado com a doença) vezes o limite superior do intervalo normal e/ou bilirrubina total >1,5 vezes o limite superior do intervalo normal. O metabolismo do nilotinib é essencialmente hepático. Os doentes com compromisso hepático podem por isso ter exposição aumentada ao nilotinib e devem ser tratados com precaução (ver secção 4.2).

Lipase sérica

Foram observadas elevações da lipase sérica. Recomenda-se precaução em doentes com história anterior de pancreatite. Em caso de elevação da lipase sérica acompanhada de sintomas abdominais, a terapêutica com nilotinib deve ser interrompida e consideradas medidas de diagnóstico apropriadas para excluir pancreatite.

Gastrectomia total

A biodisponibilidade de nilotinib pode estar reduzida em doentes com gastrectomia total (ver secção 5.2). Deve ser considerado um seguimento mais frequente destes doentes. Síndrome de lise tumoral

Devido à possível ocorrência da síndrome de lise tumoral (SLT), a correção da desidratação clinicamente significativa e o tratamento de níveis elevados de ácido úrico são recomendados antes do início da terapêutica com nilotinib (ver secção 4.8).

População pediátrica

Foram observadas anomalias laboratoriais de elevações ligeiras a moderadas, transitórias das aminotransferases e bilirrubina total em crianças com uma maior frequência do que em adultos, indicando um maior risco de hepatotoxicidade na população pediátrica (ver secção 4.8). A função hepática (níveis de bilirrubina e transaminases hepáticas) deve ser monitorizada mensalmente ou conforme clinicamente indicado. Elevações de bilirrubina e transaminases hepáticas devem ser geridas com suspensão temporária do nilotinib, redução da dose e/ou interrupção de nilotinib (ver secção 4.2). Num estudo em população pediátrica com LMC, foi documentado atraso no crescimento em doentes tratados com nilotinib (ver secção 4.8). Recomenda-se monitorização cuidadosa do crescimento em doentes sob tratamento com nilotinib.

Lactose

Este medicamento contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Sódio

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Nilotinib pode ser administrado em associação com fatores de crescimento hematopoiético tais como eritropoietina ou fator de crescimento de colónias de granulócitos (G-CSF), se clinicamente indicado. Pode ser administrado com hidroxiureia ou anagrelida, se clinicamente indicado.

O nilotinib é principalmente metabolizado no fígado sendo esperado que a CYP3A4 dê o maior contributo no metabolismo oxidativo. Nilotinib é também substrato para a bomba de efluxo multifármacos, glicoproteína-P (gp-P). Assim, a absorção e subsequente eliminação do nilotinib absorvido sistemicamente podem ser influenciadas por substâncias que afetem a CYP3A4 e/ou a gp-P.

Substâncias que podem aumentar as concentrações séricas do nilotinib

A administração concomitante de nilotinib com imatinib (um substrato e moderador da gp-P e da CYP3A4), teve um efeito ligeiramente inibitório na CYP3A4 e/ou na gp-P. A AUC de imatinib aumentou em 18% a 39%, e a AUC de nilotinib aumentou em 18% a 40%. É pouco provável que estas alterações sejam clinicamente importantes.

A exposição ao nilotinib em indivíduos saudáveis aumentou 3 vezes quando administrado em conjunto com cetoconazol, um forte inibidor da CYP3A4. Deve ser evitado o tratamento concomitante com inibidores fortes da CYP3A4, incluindo cetoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromicina e telitromicina (ver secção 4.4). O aumento da exposição ao nilotinib pode ainda esperar-se com inibidores moderados do CYP3A4. Devem ser consideradas medicações concomitantes alternativas com inibição mínima ou ausência de inibição da CYP3A4. Substâncias que podem diminuir as concentrações séricas do nilotinib

A rifampicina, um indutor potente do CYP3A4, diminui a Cmax de nilotinib em 64% e reduz a AUC de nilotinib em 80%. A rifampicina e o nilotinib não devem ser utilizados concomitantemente.

A administração concomitante de outros fármacos que induzam a CYP3A4 (por ex.: fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e hipericão) poderá, da mesma forma, reduzir a exposição ao nilotinib de uma forma clinicamente relevante. Em doentes nos quais estejam indicados indutores da CYP3A4 deverão ser selecionados agentes alternativos com menor potencial de indução enzimático.

O nilotinib tem solubilidade dependente do pH, com menor solubilidade a um pH mais elevado. Em voluntários saudáveis a tomar 40 mg de esomeprazol uma vez por dia durante 5 dias, o pH gástrico aumentou de forma marcada, no entanto, a absorção de nilotinib apenas diminuiu de forma modesta (diminuição de 27% na Cmax e diminuição de 34% na AUC0-∞). Nilotinib pode ser utilizado concomitantemente com esomeprazol ou outros inibidores da bomba de protões, se necessário.

Num estudo em indivíduos saudáveis, não se observou alteração significativa na farmacocinética do nilotinib aquando da administração de uma dose única de 400 mg de nilotinib 10 horas depois e 2 horas antes de famotidina. Assim, quando é necessária a utilização concomitante de um bloqueador H2, este pode ser administrado aproximadamente 10 horas antes e aproximadamente 2 horas depois da dose de nilotinib.

No mesmo estudo, a administração de um antiácido (hidróxido de alumínio/hidróxido de magnésio/simeticone) 2 horas antes ou após uma administração única de 400 mg de nilotinib também não alterou a farmacocinética de nilotinib. Assim, se for necessário, um antiácido pode ser administrado aproximadamente 2 horas antes ou aproximadamente 2 horas após a administração de nilotinib.

Substâncias que podem ter a sua concentração sistémica alterada pelo nilotinib

In vitro, o nilotinib é um inibidor relativamente forte da CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e UGT1A1, sendo o valor de Ki menor para a CYP2C9 (Ki=0,13 microM).

Um estudo de interação entre fármacos da dose única, em voluntários saudáveis, com 25 mg de varfarina – um substrato suscetível da CYP2C9, e 800 mg de nilotinib, não resultou em quaisquer alterações nos parâmetros farmacocinéticos da varfarina nem na farmacodinâmica da varfarina medidos através do tempo de protrombina (TP) e da razão normalizada internacional (international normalised ratio, INR). Não existem dados no estado estacionário. Este estudo sugere que entre o nilotinib e a varfarina, até uma dose de 25 mg de varfarina, é pouco provável que ocorra uma interação entre fármacos clinicamente significativa. Devido à falta de dados no estado estacionário, recomenda-se a monitorização dos marcadores farmacodinâmicos da varfarina (INR ou TP) após o início do tratamento com nilotinib (pelo menos durante as primeiras duas semanas).

Em doentes com LMC, o nilotinib administrado na dose de 400 mg duas vezes por dia durante 12 dias aumentou respetivamente 2,6 vezes e 2,0 vezes a exposição sistémica (AUC e Cmax) do midazolam administrado por via oral (um substrato da CYP3A4). Nilotinib é um inibidor moderado da CYP3A4. Consequentemente, a exposição sistémica de outros medicamentos metabolizados principalmente pela CYP3A4 (por exemplo, certos inibidores da HMG CoA redutase) pode aumentar quando administrados concomitantemente com nilotinib. Pode ser necessária monitorização adequada e ajuste de dose para fármacos que são substratos da CYP3A4 e com um índice terapêutico estreito (incluindo mas não limitado a alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, sirolímus e tacrolímus), quando co-administrados com nilotinib.

A combinação de nilotinib com estas estatinas, que são eliminadas sobretudo pela CYP3A4, pode aumentar o potencial de miopatia induzida por estatinas, incluindo rabdomiólise. Medicamentos antiarrítmicos e outras substâncias que possam prolongar o intervalo QT

O nilotinib deve ser usado com precaução em doentes que tenham ou possam desenvolver prolongamento do intervalo QT, incluindo doentes a tomar medicamentos antiarrítmicos, tais como amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina e sotalol ou outros medicamentos que possam levar a um prolongamento do intervalo QT, tais como cloroquina, halofantrina, claritromicina, haloperidol, metadona e moxifloxacina (ver secção 4.4).

Interações com alimentos

A absorção e biodisponibilidade de nilotinib aumentam se for tomado com alimentos, resultando em concentrações séricas mais elevadas (ver secções 4.2, 4.4 e 5.2). Deve ser evitado o sumo de toranja e outros alimentos reconhecidos como inibidores da CYP3A4.

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/Contraceção

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos altamente eficazes durante o tratamento com nilotinib e até duas semanas após o final do tratamento.

Gravidez

Não existem dados ou existe uma quantidade limitada de dados sobre a utilização de nilotinib em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Nilotinib não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o estado clínico da mulher exija o tratamento com nilotinib. Se o medicamento for usado durante a gravidez, a doente deve ser informada do risco potencial para o feto.

Se uma mulher em tratamento com nilotinib considerar engravidar, deve ser considerada a descontinuação do tratamento com base nos critérios de elegibilidade para descontinuação do tratamento descritos nas secções 4.2 e 4.4. Existem dados limitados de gravidezes em doentes em interrupção terapêutica. Se a gravidez estiver planeada durante a interrupção terapêutica, a doente deve ser informada de uma potencial necessidade de reiniciar o tratamento com nilotinib durante a gravidez (ver secções 4.2 e 4.4).

Amamentação

Desconhece-se se nilotinib é excretado no leite humano. Os dados toxicológicos disponíveis em animais mostraram excreção de nilotinib no leite (ver secção 5.3). Uma vez que não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes, as mulheres não devem amamentar durante o tratamento com nilotinib e durante 2 semanas após a última dose.

Fertilidade

Estudos em animais não mostraram um efeito na fertilidade de ratos macho e fêmea (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de nilotinib sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. No entanto, recomenda-se que os doentes que sintam tonturas, fadiga, alterações visuais ou outros efeitos indesejáveis com potencial impacto na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas com segurança, devem evitar efetuar estas atividades enquanto os efeitos indesejáveis persistirem (ver secção 4.8).

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

O perfil de segurança é baseado nos dados agrupados de 3422 doentes tratados com nilotinib em 13 estudos clínicos nas indicações aprovadas: doentes adultos e pediátricos com Leucemia Mieloide Crónica (LMC) positiva para o cromossoma Filadélfia em fase crónica recém-diagnosticada (5 estudos clínicos com 2414 doentes), doentes adultos com LMC positiva para o cromossoma Filadélfia em fase crónica e fase acelerada, com resistência ou intolerância a terapêutica anterior, incluindo imatinib (6 estudos clínicos com 939 doentes) e doentes pediátricos com LMC positiva para o cromossoma Filadélfia em fase crónica, com resistência ou intolerância a terapêutica anterior, incluindo imatinib (2 estudos clínicos com 69 doentes). Estes dados agregados representam 9039,34 doente-anos de exposição.

O perfil de segurança de nilotinib é consistente em todas as indicações.

As reações adversas mais frequentes (incidência ≥15%) a partir dos dados agregados de segurança foram: erupção cutânea (26,4%), infeção do trato respiratório superior (incluindo faringite, nasofaringite, rinite) (24,8%), cefaleia (21,9%), hiperbilirrubinemia (incluindo bilirrubina sérica aumentada) (18,6%), artralgia (15,8%), fadiga (15,4%), náuseas (16,8%), prurido (16,7%) e trombocitopenia (16,4%).

Lista tabelar de reações adversas

As reações adversas de estudos clínicos e notificações pós-comercialização (Tabela 3) estão listadas de acordo com a classe de sistema de órgão e categoria de frequência MedDRA. As categorias são definidas usando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1000, <1/100), raros (≥1/10 000, <1/1000), muito raros (<1/10 000), desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

Tabela 3 Reações adversas medicamentosas

Infeções e infestações Muito frequentes: Infeção do trato respiratório superior (incluindo faringite, nasofaringite, rinite) Frequentes: Foliculite, bronquite, candidíase (incluindo candidíase oral), pneumonia, gastroenterite, infeção do trato urinário Pouco frequentes: Infeções provocadas pelo vírus do herpes, abcesso anal, candidíase (infeção por candida), furúnculo, sepsis, abcesso subcutâneo, tinea pedis Raros: Reativação da Hepatite B Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo quistos e pólipos) Pouco frequentes: Papiloma cutâneo Raros: Papiloma oral, paraproteinemia Doenças do sangue e do sistema linfático Muito frequentes: Anemia, trombocitopenia Frequentes: Leucopenia, leucocitose, neutropenia, trombocitemia Pouco frequentes: Eosinofilia, neutropenia febril, linfopenia, pancitopenia Doenças do sistema imunitário Pouco frequentes: Hipersensibilidade Doenças endócrinas Muito frequentes: Atraso no crescimento Frequentes: Hipotiroidismo Pouco frequentes: Hipertiroidismo Raros: Hiperparatiroidismo secundário, tiroidite Doenças do metabolismo e da nutrição Frequentes: Desequilíbrio eletrolítico (incluindo hipomagnesemia, hipercaliemia, hipocaliemia, hiponatremia, hipocalcemia, hipercalcemia, hiperfosfatemia), diabetes mellitus, hiperglicemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, diminuição do apetite, gota, hiperuricemia, hipofosfatemia (incluindo diminuição do fósforo sérico)

Pouco frequentes: Desidratação, hiperfagia, dislipidemia, hipoglicemia Raros: Distúrbios do apetite, síndrome de lise tumoral Perturbações do foro psiquiátrico Frequentes: Depressão, insónia, ansiedade Pouco frequentes: Amnésia, estado confusional, desorientação Raros: Disforia Doenças do sistema nervoso Muito frequentes: Cefaleia Frequentes: Tonturas, hipoestesia, parestesias, enxaqueca Pouco frequentes: Acidente cerebrovascular, hemorragia intracraniana/cerebral, acidente vascular cerebral isquémico, acidente isquémico transitório, enfarte cerebral, perda de consciência (incluindo síncope), tremor, perturbações de atenção, hiperestesia, disestesia, letargia, neuropatia periférica, síndrome das pernas inquietas, paralisia facial Raros: Estenose da artéria basilar, edema cerebral, nevrite ótica Afeções oculares Frequentes: Conjuntivite, olho seco (incluindo xeroftalmia), irritação do olho, hiperemia (escleral, conjuntival, ocular), visão turva Pouco frequentes: Compromisso visual, hemorragia conjuntival, diminuição da acuidade visual, edema da pálpebra, blefarite, fotópsia, conjuntivite alérgica, diplopia, hemorragia ocular, dor no olho, prurido ocular, inchaço do olho, doença da superfície ocular, edema periorbitário, fotofobia Raros: Coriorretinopatia, papiloedema Afeções do ouvido e do labirinto Frequentes: Vertigens, dor de ouvidos, acufenos Pouco frequentes: Perturbações da audição (hipoacusia) Cardiopatias Frequentes: Angina de peito, arritmia (incluindo bloqueio auriculo-ventricular, fibrilhação auricular, extrassístoles ventriculares, taquicardia, fibrilhação auricular, bradicardia), palpitações, prolongamento QT no eletrocardiograma, doença arterial coronária Pouco frequentes: Enfarte do miocárdio, murmúrio cardíaco, derrame pericárdico, insuficiência cardíaca, disfunção diastólica, bloqueio de ramo esquerdo, pericardite Raros: Cianose, diminuição da fração de ejeção Desconhecida: Disfunção ventricular Vasculopatias Frequentes: Hipertensão, rubor, doença arterial oclusiva periférica Pouco frequentes: Crise hipertensiva, claudicação intermitente, estenose arterial periférica, hematoma, aterosclerose, hipotensão, trombose Raros: Choque hemorrágico Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Muito frequentes: Tosse Frequentes: Dispneia, dispneia exercional, epistaxe, dor orofaríngea Pouco frequentes: Edema pulmonar, derrame pleural, doença pulmonar intersticial, dor pleurítica, pleurisia, irritação da garganta, disfonia, hipertensão pulmonar, sibilos Raros: Dor laringofaríngea Doenças gastrointestinais Muito frequentes: Náuseas, dor abdominal superior, obstipação, diarreia, vómitos Frequentes: Pancreatite, desconforto abdominal, distensão abdominal, flatulência, dor abdominal, dispepsia, gastrite, refluxo gastroesofágico, hemorroidas, estomatite Pouco frequentes: Hemorragia gastrointestinal, melenas, ulceração da boca, dor esofágica, boca seca, sensibilidade dentária (hiperestesia dentária), disgeusia, enterocolite, úlcera gástrica, gengivite, hérnia do hiato, hemorragia retal Raros: Perfuração de úlcera gastrointestinal, hematemese, úlcera esofágica, esofagite ulcerativa, hemorragia retroperitoneal, subíleo Afeções hepatobiliares Muito frequentes: Hiperbilirrubinemia (incluindo aumento da bilirrubina sérica) Frequentes: Função hepática anormal Pouco frequentes: Hepatotoxicidade, hepatite tóxica, icterícia, colestase, hepatomegalia Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Muito frequentes: Erupção cutânea, prurido, alopecia Frequentes: Suores noturnos, eczema, urticária, hiperidrose, contusão, acne, dermatite, (incluindo alérgica, esfoliativa e acneiforme), pele seca, eritema Pouco frequentes: Erupção cutânea exfoliativa, erupção medicamentosa, dor na pele, equimoses, inchaço da face, vesículas, quistos dérmicos, eritema nodoso, hiperqueratose, petéquias, fotosensibilidade, psoríase, descoloração cutânea, esfoliação cutânea, hiperpigmentação cutânea, hipertrofia cutânea, úlceras cutâneas Raros: Eritema multiforme, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, hiperplasia sebácea, atrofia cutânea Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Muito frequentes: Mialgia, artralgia, dor nas costas, dor nas extremidades Frequentes: Dor musculosquelética no peito, dor musculosquelética, dor no pescoço, fraqueza muscular, espasmos musculares, dor óssea Pouco frequentes: Rigidez musculosquelética, edema nas articulações, artrite, dor nos flancos Doenças renais e urinárias Frequentes: Polaquiúria, disúria Pouco frequentes: Urgência miccional, noctúria, cromatúria, hematúria, insuficiência renal, incontinência urinária Doenças dos órgãos genitais e da mama Frequentes: Disfunção erétil, menorragia Pouco frequentes: Dor na mama, ginecomastia, edema do mamilo Raros: Endurecimento da mama Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito frequentes: Fadiga, pirexia Frequentes: Dor no peito (incluindo dor no peito não cardíaca), dor, desconforto no peito, indisposição, astenia e edema periférico, arrepios, doença tipo gripe

Pouco frequentes: Edema da face, edema gravitacional, sensação de alteração de temperatura do corpo (incluindo sensação de calor, sensação de frio), edema localizado Raros: Morte súbita Exames complementares de diagnóstico Muito frequentes: Aumento da alanina aminotransferase, aumento da lipase Frequentes: Diminuição da hemoglobina, aumento da amilase sérica, aumento da aspartato aminotransferase, aumento da fosfatase alcalina sérica, aumento da gama-glutamiltransferase, aumento da creatinina fosfocinase sérica, diminuição de peso, aumento de peso, aumento da creatinina, aumento do colesterol total Pouco frequentes: Aumento da lactato desidrogenase sérica, aumento da ureia sérica, aumento da bilirrubina não conjugada sérica, aumento da hormona da paratiroide sérica, aumento dos triglicéridos séricos, diminuição das globulinas, aumento das lipoproteínas do colesterol (incluindo de baixa e de alta densidade), aumento da troponina Raros: Diminuição da glucose sérica, diminuição da insulina sérica, aumento da insulina sérica, diminuição do péptido C da insulina

Nota: Nem todas as reações adversas medicamentosas foram observadas nos estudos pediátricos.

Descrição de reações adversas selecionadas

Morte súbita Foram notificados casos pouco frequentes (0,1 a 1%) de morte súbita em estudos clínicos com nilotinib e/ou durante o uso compassivo em doentes com LMC em fase crónica e fase acelerada, com resistência ou intolerância ao imatinib com história médica prévia de doença cardíaca ou factores de risco cardíaco significativos (ver secção 4.4).

Reativação da Hepatite B Foi notificada a reativação da Hepatite B associada a ITC BCR-ABL. Alguns destes casos resultaram em insuficiência hepática aguda ou hepatite fulminante levando ao transplante do fígado ou à morte (ver secção 4.4).

População pediátrica

A segurança do nilotinib em doentes pediátricos (dos 2 a <18 anos de idade) com LMC positiva para o cromossoma Filadélfia em fase crónica (n=58) foi investigada num estudo principal durante um período de 60 meses (ver secção 5.1). Em doentes pediátricos, a frequência, tipo e gravidade das reações adversas observadas foram geralmente consistentes com as observadas em adultos, com exceção de hiperbilirrubinemia/aumento da bilirrubina sanguínea (Grau 3/4: 10,3%) e elevação das transaminases (AST Grau 3/4: 1,7%, ALT Grau 3/4: 12,1%) que foram mais frequentemente notificadas do que nos doentes adultos. Os níveis de bilirrubina e transaminases hepáticas devem ser monitorizados durante o tratamento (ver secções 4.2 e 4.4).

Atraso no crescimento na população pediátrica Num estudo realizado em população pediátrica com LMC, com uma exposição mediana de 51,9 meses em doentes com LMC Ph+ em fase crónica recém-diagnosticados e 59,9 meses em doentes resistentes a imatinib/dasatinib ou intolerantes a imatinib, foi observada desaceleração no crescimento (atravessando pelo menos duas linhas de percentil principais face ao inicial) em oito doentes: cinco (8,6%) atravessando duas linhas de percentil principais face ao inicial, e três (5,2%) atravessando três linhas de percentil principais face ao inicial. Foram notificados eventos de atraso no crescimento em 3 doentes (5,2%). Recomenda-se monitorização cuidadosa do crescimento em doentes pediátricos sob tratamento com nilotinib (ver secção 4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Foram comunicados casos isolados de sobredosagem intencional com nilotinib, em que um número não especificado de cápsulas de nilotinib foi ingerido em combinação com álcool e outros medicamentos. Os acontecimentos incluíram neutropenia, vómitos e sonolência. Não foram comunicadas alterações no ECG nem hepatotoxicidade. Os casos foram dados como “recuperados”.

Em caso de sobredosagem, o doente deve ser observado e instituído tratamento de suporte apropriado.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 16.1.8 - Agentes antineoplásicos, inibidores da tirosinacinase BCR-ABL, código ATC: L01EA03.

Mecanismo de ação

Nilotinib é um inibidor potente da atividade da tirosinacinase ABL da oncoproteína BCR-ABL nas linhagens celulares e nas células leucémicas primariamente positivas para o cromossoma Filadélfia. A substância liga-se com elevada afinidade ao local de ligação do ATP de tal forma que é um potente inibidor de tipo selvagem BCR-ABL e mantém atividade contra 32/33 formas mutantes do BCR-ABL resistentes ao imatinib. Como consequência desta atividade bioquímica, o nilotinib inibe seletivamente a proliferação e induz a apoptose nas linhagens celulares e em células leucémicas primariamente positivas para o cromossoma Filadélfia de doentes com LMC. Em modelos de murino de LMC, o nilotinib, como agente único, reduz a carga tumoral e prolonga a sobrevivência após administração oral.

Efeitos farmacodinâmicos

Nilotinib tem um efeito fraco ou não tem efeito contra a maioria das outras proteínas cinases examinadas, incluindo Src, exceto para os recetores cinases do PDGF, KIT e Ephrin, os quais inibe em concentrações dento do intervalo atingido após administração oral nas doses terapêuticas recomendadas para o tratamento da LMC (ver Tabela 4). Tabela 4 Perfil cinase do nilotinib (fosforilação IC50 nM)

BCR-ABL PDGFR KIT 20 69 210

Eficácia clínica Estudos clínicos da LMC em fase crónica recentemente diagnosticada Foi realizado um estudo de Fase III, aberto, multicêntrico e aleatorizado para verificar a eficácia de nilotinib versus imatinib em 846 doentes adultos com LMC positiva para o cromossoma Filadélfia em fase crónica recentemente diagnosticada. Os doentes tinham até seis meses de diagnóstico, não foram tratados previamente, com a exceção de hidroxiureia e/ou anagrelida. Os doentes foram aleatorizados 1:1:1 para receberem nilotinib 300 mg duas vezes por dia (n=282), nilotinib 400 mg duas vezes por dia (n=281) ou imatinib 400 mg uma vez por dia (n=283). A aleatorização foi estratificada pelo Sokal risk score no momento do diagnóstico.

As características do valor inicial foram bem distribuídas nos três grupos do tratamento. A idade média foi de 47 anos em ambos os grupos de nilotinib e 46 anos no grupo de imatinib, em que 12,8%, 10,0% e 12,4% dos doentes tinham ≥65 anos de idade nos grupos de tratamento com nilotinib 300 mg duas vezes por dia, nilotinib 400 mg duas vezes por dia e imatinib 400 mg uma vez por dia respetivamente. O número de doentes masculinos era ligeiramente superior ao de doentes femininas (56,0%, 62,3% e 55,8%, nos grupos de nilotinib 300 mg duas vezes por dia, nilotinib 400 mg duas vezes por dia e imatinib 400 mg uma vez por dia respetivamente). Mais de 60% de todos os doentes eram caucasianos e 25% de todos os doentes eram asiáticos.

O ponto de avaliação da análise da informação primária foi quando todos os 846 doentes completaram 12 meses de tratamento (ou interrompido prematuramente). As análises posteriores ocorreram quando os doentes completaram 24, 36, 48, 60 e 72 meses de tratamento (ou interrompido precocemente). O tempo médio de tratamento foi aproximadamente 70 meses nos grupos de tratamento com nilotinib e 64 meses no grupo de imatinib. A mediana da intensidade da dose atual foi de 593 mg/dia para nilotinib 300 mg duas vezes por dia, 772 mg/dia para nilotinib 400 mg duas vezes por dia e 400 mg/dia para imatinib 400 mg uma vez por dia. Este estudo está a decorrer.

O objetivo primário da eficácia foi a resposta molecular major (RMM) aos 12 meses. A RMM foi definida pela escala internacional (IS) como ≤0,1% BCR-ABL/ABL%, medida por RQ-PCR, que corresponde a uma redução da transcrição de BCR-ABL ≥3 log do valor inicial padronizado. A taxa de RMM aos 12 meses foi estatisticamente mais significativa para nilotinib 300 mg duas vezes por dia comparada com imatinib 400 mg uma vez por dia (44,3% versus 22,3%, p<0,0001). A taxa de RMM aos 12 meses, foi também estatisticamente mais significativa para nilotinib 400 mg duas vezes por dia comparado com imatinib 400 mg uma vez por dia (42,7% versus 22,3%, p<0,0001).

As taxas de RMM aos 3, 6, 9 e 12 meses foram 8,9%, 33,0%, 43,3% e 44,3% para nilotinib 300 mg duas vezes por dia, 5,0%, 29,5%, 38,1% e 42,7% para nilotinib 400 mg duas vezes por dia e 0,7%, 12,0%, 18,0% e 22,3% para imatinib 400 mg uma vez por dia.

A taxa de RMM aos 12, 24, 36,48, 60 e 72 meses encontra-se na Tabela 5.

Tabela 5 Taxa RMM

Nilotinib Nilotinib Imatinib 300 mg 2 vezes 400 mg 2 vezes 400 mg 1 vez por por dia n=282 por dia n=281 dia n=283 (%) (%) (%) RMM aos 12 meses Resposta (95% IC) 44,31 (38,4; 50,3) 42,71 (36,8; 48,7) 22,3 (17,6; 27,6) RMM aos 24 meses Resposta (95% IC) 61,71 (55,8; 67,4) 59,11 (53,1; 64,9) 37,5 (31,8; 43,4) RMM aos 36 meses2 Resposta (95% IC) 58,51 (52,5; 64,3) 57,31 (51,3; 63,2) 38,5 (32,8; 44,5) 3 RMM aos 48 meses Resposta (95% IC) 59,91 (54,0; 65,7) 55,2 (49,1; 61,1) 43,8 (38,0; 49,8) 4 RMM aos 60 meses Resposta (95% IC) 62,8 (56,8; 68,4) 61,2 (55,2; 66,9) 49,1 (43,2; 55,1) RMM aos 72 meses5 Resposta (95% IC) 52,5 (46,5; 58,4) 57,7 (51,6; 63,5) 41,7 (35,9; 47,7) 1 Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) teste do valor-p para a taxa de resposta (vs. Imatinib 400 mg) <0,0001 2 Apenas os doentes que atingiram RMM num momento específico são incluídos como respondedores para esse momento temporal. Um total de 199 (35,2%) de todos os doentes não foram avaliados para RMM aos 36 meses (87 no grupo de nilotinib 300 mg duas vezes por dia e 112 no grupo de imatinib) devido a análises de PCR não existentes ou não avaliáveis (n=17), transcriptos iniciais atípicos (n=7), ou interrupção antes dos 36 meses (n=175). 3 Apenas os doentes que atingiram RMM num momento específico são incluídos como respondedores para esse momento temporal. Um total de 305 (36,1%) de todos os doentes não foram avaliados para RMM aos 48 meses (98 no grupo de nilotinib 300 mg duas vezes por dia, 88 no grupo de nilotinib 400 mg duas vezes por dia e 119 no grupo de imatinib) devido a análises de PCR não existentes ou não avaliáveis (n=18), transcritos iniciais atípicos (n=8), ou interrupção antes dos 48 meses (n=175). 4 Apenas os doentes que atingiram RMM num momento específico são incluídos como respondedores para esse momento temporal. Um total de 322 (38,1%) de todos os doentes não foram avaliados para RMM aos 60 meses (99 no grupo de 300 mg de nilotinib duas vezes por dia, 93 no grupo de 400 mg de nilotinib duas vezes por dia e 130 no grupo de imatinib), devido a análises de PCR não existentes ou não avaliáveis (n=9), transcritos iniciais atípicos (n=8) ou interrupção antes dos 60 meses (n=305). 5 Apenas os doentes que atingiram RMM num momento específico são incluídos como respondedores para esse momento temporal. Um total de 395 (46,7%) de todos os doentes não foram avaliados para RMM aos 72 meses (130 no grupo de nilotinib 300 mg duas vezes por dia, 110 no grupo de nilotinib 400 mg duas vezes por dia e 155 no grupo de imatinib), devido a reações de PCR indisponíveis ou não avaliáveis (n=25), transcritos iniciais atípicos (n=8) ou interrupção antes dos 72 meses (n=362).

As taxas RMM nos diferentes momentos temporais (incluindo doentes que atingiram RMM como respondedores nesses momentos ou em momentos anteriores) são apresentadas na incidência cumulativa de RMM (ver Figura 1). Figura 1 Incidência cumulativa de RMM Nilotinib 300 mg 2xdia (n = 282) 100 Nilotinib 400 mg 2xdia (n = 281) Imatinib 400 mg 1xdia (n = 283) 90 Até aos 5 Anos Até aos 6 Anos Até aos 4 Anos Incidência cumulativa de RMM, %

Até aos 3 Anos 79%; P < 0,0001 80 Até aos 2 Anos 77%; P < 0,0001 76%; P < 0,0001 73%; P < 0,0001 71%; P < 0,0001 77%; P < 0,0001 77%; P < 0,0001 70 73%; P < 0,0001 Até ao 1 Ano 70%; P < 0,0001 60 61%; 61% 55%; P < 0,0001 60% P < 0,0001 50 51%; 56% P < 0,0001 53%

40 44%

30

20 27%

10

0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 Meses desde aleatorização Para todos os grupos de risco Sokal, as taxas de RMM em todos os momentos no tempo mantiveram-se consistentemente maiores nos dois grupos de nilotinib do que no grupo de imatinib.

Numa análise retrospetiva, 91% (234/258) de doentes com nilotinib 300 mg duas vezes por dia atingiram níveis BCR-ABL ≤10% aos 3 meses de tratamento comparativamente com 67% (176/264) de doentes com imatinib 400 mg uma vez por dia. Doentes com níveis BCR-ABL ≤10% aos 3 meses de tratamento revelaram uma maior sobrevivência global aos 72 meses comparativamente com os que não atingiram este nível de resposta molecular (94,5% vs. 77,1% respetivamente [p=0,0005]).

Com base na abordagem Kaplan-Meier do tempo para a primeira RMM a probabilidade de atingir a RMM em diferentes pontos de avaliação foi maior para ambos nilotinib a 300 mg e 400 mg duas vezes por dia comparado ao imatinib 400 mg uma vez por dia (HR=2,17 e p<0,0001 pelo teste de log-rank estratificado, entre nilotinib 300 mg duas vezes por dia e imatinib 400 mg uma vez por dia, HR=1,88 e p<0,0001 pelo teste de log-rank estratificado, entre nilotinib 400 mg duas vezes por dia e imatinib 400 mg uma vez por dia).

A proporção de doentes que teve uma resposta molecular de ≤0,01% e ≤0,0032% pelo IS nos diferentes momentos temporais é apresentada na Tabela 6 e a proporção de doentes que teve uma resposta molecular de ≤0,01% e ≤0,0032% pelo IS até aos diferentes momentos temporais é apresentada nas Figuras 2 e 3. As respostas moleculares de ≤0,01% e ≤0,0032% pelo IS correspondem a uma redução ≥4 log e e uma redução ≥4,5 log respetivamente, dos transcriptos BCR-ABL em relação aos valores padrão iniciais.

Tabela 6 Proporções de doentes que tiveram uma resposta molecular de ≤0,01% (redução 4 log) e ≤0,0032% (redução 4,5 log)

Nilotinib Nilotinib Imatinib 300 mg 2 vezes 400 mg 2 vezes 400 mg 1 vez por por dia n=282 por dia n=281 dia n=283 (%) (%) (%) ≤0,01% ≤0,0032% ≤0,01% ≤0,0032% ≤0,01% ≤0,0032% Aos 12 meses 11,7 4,3 8,5 4,6 3,9 0,4 Aos 24 meses 24,5 12,4 22,1 7,8 10,2 2,8 Aos 36 meses 29,4 13,8 23,8 12,1 14,1 8,1 Aos 48 meses 33,0 16,3 29,9 17,1 19,8 10,2 Aos 60 meses 47,9 32,3 43,4 29,5 31,1 19,8 Aos 72 meses 44,3 31,2 45,2 28,8 27,2 18,0

22 Figura 2 Incidência cumulativa de resposta molecular de ≤0,01% (redução 4 log)

100 Nilotinib 300 mg 2xdia (n = 282) (BCR-ABL ≤0,01% na Escala Internacional), % Incidência cumulativa de resposta molecular4

Nilotinib 400 mg 2xdia (n = 281) 90 Imatinib 400 mg 1xdia (n = 283)

80 Até aos 6 Anos Até aos 5 Anos 67%; P < 0,0001 70 66%; P < 0,0001 Até aos 4 Anos 65%; P < 0,0001 60 Até aos 3 Anos 56%; P < 0,0001 63%; P < 0,0001 50%; P < 0,0001 50 Até aos 2 Anos Até ao 1 Ano 50%; P < 0,0001 39%; P < 0,0001 44%; 40 20%; P < 0,0001 42% 43% P < 0,0001

30 15%; P = 0,0004 32% 33%; P < 0,0001 20 26%

18% 10

0 6%

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 Meses desde aleatorização

23 Figura 3 Incidência cumulativa de resposta molecular de ≤0,0032% (redução 4,5 log)

100 Nilotinib 300 mg 2xdia (n = 282) Nilotinib 400 mg 2xdia (n = 281) (BCR-ABL ≤0,0032% na Escala Internacional), % Incidência cumulativa de resposta molecular4,5

90 Imatinib 400 mg 1xdia (n = 283)

80

70 Até aos 6 Anos Até aos 5 Anos 60 56%; P < 0,0001 54%; P < 0,0001 Até aos 4 Anos 50 55%; P < 0,0001 40%; P < 0,0001 52%; Até aos 3 Anos 40 P < 0,0001 Até aos 2 Anos 32%; P < 0,0001 Até ao 1 Ano 30 37%; 25%; P < 0,0001 P = 0,0002 31% 33% 11%; P < 0,0001 28%; 20 7%; P < 0,0001 P = 0,0003 23% 1% 19%; P = 0,0006 10 15% 9% 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 Meses desde aleatorização

Com base nas estimativas de Kaplan-Meier da duração da primeira RMM, as proporções de doentes que mantiveram a resposta durante 72 meses entre os doentes que atingiram RMM foi 92,5% no grupo nilotinib 300 mg duas vezes por dia (95% IC: 88,6-96,4%), 92,2% no grupo nilotinib 400 mg duas vezes por dia (95% IC: 88,5-95,9%) e 88,0% no grupo imatinib 400 mg uma vez por dia (95% IC: 83,0- 93,1%).

A resposta citogenética completa (CCyR) foi definida como 0% metafases Ph+ na medula óssea baseada num mínimo de 20 metafases avaliadas. A melhor taxa de CCyR por 12 meses (incluindo doentes que atingiram CCyR no ou antes do ponto de avaliação de 12 meses, como indivíduos que responderam ao tratamento) foi estatisticamente superior para ambos nilotinib 300 mg e 400 mg duas vezes por dia comparado ao imatinib 400 mg uma vez por dia, ver Tabela 7.

A taxa de CCyR até aos 24 meses (inclui doentes que atingiram a CCyR no ou antes do ponto de avaliação de 24 meses, como indivíduos que responderam ao tratamento) foi estatisticamente superior para ambos os grupos nilotinib 300 mg duas vezes por dia e nilotinib 400 mg duas vezes por dia comparando com o grupo imatinib 400 mg uma vez por dia.

Tabela 7 Taxa da melhor CCyR

Nilotinib Nilotinib Imatinib 300 mg duas 400 mg duas 400 mg 1 vez por vezes por dia vezes por dia dia n=282 n=281 n=283 (%) (%) (%) Por 12 meses Resposta (95% IC) 80,1 (75,0; 84,6) 77,9 (72,6; 82,6) 65,0 (59,2; 70,6) Sem resposta 19,9 22,1 35,0

24 CMH teste do valor-p para a taxa de <0,0001 0,0005 resposta (versus imatinib 400 mg uma vez por dia) Por 24 meses Resposta (95% IC) 86,9 (82,4; 90,6) 84,7 (79,9; 88,7) 77,0 (71,7; 81,8) Sem resposta 13,1 15,3 23,0 CMH teste do valor-p para a taxa 0,0018 0,0160 de resposta (versus imatinib 400 mg uma vez por dia)

Com base nas estimativas de Kaplan-Meier, as proporções de doentes que mantiveram a resposta durante 72 meses entre os doentes que atingiram CCyR foi 99,1% no grupo nilotinib 300 mg duas vezes por dia (95% IC: 97,9-100%), 98,7% no grupo nilotinib 400 mg duas vezes por dia (95% IC: 97,1-100%) e 97,0% no grupo imatinib 400 mg uma vez por dia (95% IC: 94,7-99,4%).

A progressão para fase acelerada (FA) ou crise blástica (CB) no tratamento está definida como o tempo desde a data da aleatorização à primeira progressão da doença documentada para a fase acelerada ou crise blástica ou morte relacionada com LMC. A progressão para a fase acelerada ou crise blástica no tratamento foi observada num total de 17 doentes: 2 doentes no nilotinib 300 mg duas vezes por dia, 3 doentes no nilotinib 400 mg duas vezes por dia e 12 doentes no imatinib 400 mg uma vez por dia. As taxas estimadas de doentes sem progressão para a fase acelerada ou crise blástica aos 72 meses foram 99,3%, 98,7% e 95,2%, respetivamente (HR=0,1599 e p=0,0059 segundo teste de log-rank estratificado entre nilotinib 300 mg duas vezes por dia e imatinib uma vez por dia, HR=0,2457 e p=0,0185 segundo teste de log-rank estratificado entre nilotinib 400 mg duas vezes por dia e imatinib uma vez por dia). Não foram notificados novos eventos de progressões para FA/CB desde a análise aos 2 anos.

Incluindo a evolução clonal como um critério para a progressão, um total de 25 doentes progrediu para fase acelerada ou crise blástica no tratamento à data de análise (3 no grupo nilotinib 300 mg duas vezes por dia, 5 no grupo nilotinib 400 mg duas vezes por dia e 17 no grupo do imatinib 400 mg uma vez por dia). As taxas estimadas de doentes sem progressão para a fase acelerada ou crise blástica incluindo a evolução clonal aos 72 meses foram 98,7%, 97,9% e 93,2%, respetivamente (HR=0,1626 e p=0,0009 por log-rank estratificado entre nilotinib 300 mg duas vezes por dia e imatinib uma vez por dia, HR=0,2848 e p=0,0085 log-rank estratificado entre nilotinib 400 mg duas vezes por dia e imatinib uma vez por dia).

Um total de 55 doentes morreram durante o tratamento ou durante o acompanhamento após a descontinuação do tratamento (21 no grupo nilotinib 300 mg duas vezes por dia, 11 no grupo nilotinib 400 mg duas vezes por dia e 23 no grupo do imatinib 400 mg uma vez por dia). Vinte e seis (26) das 55 mortes foram relacionadas com LMC (6 no grupo nilotinib 300 mg duas vezes por dia, 4 no grupo nilotinib 400 mg duas vezes por dia e 16 no grupo do imatinib 400 mg uma vez por dia). As taxas estimadas de doentes vivos aos 72 meses foram 91,6%, 95,8% e 91,4% respetivamente (HR=0,8934 e p=0,7085 de log-rank estratificado entre nilotinib 300 mg duas vezes por dia e imatinib, HR=0,4632 e p=0,0314 log-rank estratificado entre nilotinib 400 mg duas vezes por dia e imatinib). Considerando apenas as mortes relacionadas com LMC como eventos, as taxas estimadas de sobrevida global aos 72 meses foram 97,7%, 98,5% e 93,9%, respetivamente (HR=0,3694 e p=0,0302 de log-rank estratificado entre nilotinib 300 mg duas vezes por dia e imatinib, HR=0,2433 e p=0,0061 de log-rank estratificado entre nilotinib 400 mg duas vezes por dia e imatinib).

Ensaios clínicos em LMC em fase crónica e fase acelerada, com resistência ou intolerância ao imatinib Foi conduzido um estudo aberto, não controlado, multicêntrico, de Fase III para determinar a eficácia de nilotinib em doentes adultos com LMC resistentes ou intolerantes ao imatinib, com grupos de tratamento separados para as fases crónica e acelerada da doença. A eficácia foi baseada em 321 doentes em fase crónica e 137 doentes em fase acelerada. A mediana da duração do tratamento foi de 561 dias para os doentes em FC e 264 dias para os doentes em FA (ver Tabela 8). Nilotinib foi administrado num

25 esquema contínuo (duas vezes por dia 2 horas após uma refeição e sem alimentos durante pelo menos uma hora após a administração) a não ser que existisse evidência de resposta inadequada ou progressão da doença. A dose foi de 400 mg duas vezes por dia e foi permitido o escalonamento de dose até 600 mg duas vezes por dia.

Tabela 8 Duração da exposição com nilotinib

Fase crónica Fase acelerada n=321 n=137 Mediana da duração da terapêutica 561 264 em dias (percentis 25-75) (196-852) (115-595)

A resistência ao imatinib incluiu falência em atingir resposta hematológica completa (aos 3 meses), resposta citogenética (aos 6 meses) ou resposta citogenética importante (aos 12 meses) ou progressão da doença após uma resposta citogenética ou hematológica anterior. A intolerância ao imatinib incluiu doentes que interromperam o imatinib devido a toxicidade e que não estavam em resposta citogenética importante na altura da inclusão no estudo.

Globalmente, 73% dos doentes eram resistentes ao imatinib, enquanto 27% eram intolerantes ao imatinib. A maioria dos doentes tinha uma história longa de LMC que incluía amplo tratamento anterior com outros agentes antineoplásicos, incluindo imatinib, hidroxicarbamida, interferão e alguns apresentaram falha na transplantação de órgãos (Tabela 9). Em média, a dose anterior de imatinib mais elevada foi de 600 mg/dia. A dose anterior de imatinib mais elevada fora ≥600 mg/dia em 74% da totalidade dos doentes, com 40% dos doentes a receberem doses de imatinib de ≥800 mg/dia.

Tabela 9 Características da história de LMC

Fase crónica Fase acelerada (n=321) (n=137)* Mediana do tempo desde o diagnóstico 58 71 em meses (intervalo) (5-275) (2-298) Imatinib Resistente 226 (70%) 109 (80%) Intolerante sem MCyR 95 (30%) 27 (20%) Mediana do tempo de tratamento com 975 857 imatinib em dias (519-1488) (424-1497) (percentis 25-75) Hidroxicarbamida prévia 83% 91% Interferão prévio 58% 50% Transplante prévio de medula óssea 7% 8% *Faltam informações sobre o estado de resistência/intolerância ao imatinib de um doente.

O objetivo primário em doentes em fase crónica foi a resposta citogenética major (MCyR), definida como eliminação (CCyR, resposta citogenética completa) ou redução significativa para <35% metafases Ph+ (resposta citogenética parcial) das células hematopoiéticas Ph+. A resposta hematológica completa (CHR) em doentes em fase crónica foi avaliada como objetivo secundário. O objetivo primário nos doentes em fase acelerada foi a resposta hematológica (HR) global confirmada, definida quer como resposta hematológica completa, ausência de evidência de leucemia ou retorno à fase crónica.

Fase crónica A taxa de MCyR em 321 doentes em fase crónica foi 51%. A maioria dos indivíduos que responderam ao tratamento atingiram a sua MCyR rapidamente em 3 meses (mediana 2,8 meses) após o início do tratamento com nilotinib e estas foram mantidas. A mediana do tempo para atingir CCyR foi

26 aproximadamente 3 meses (mediana 3,4 meses). Dos doentes que obtiveram MCyR, 77% (95% CI: 70%-84%) mantiveram a resposta aos 24 meses. A mediana da duração da MCyR não foi atingida. Dos doentes que obtiveram CCyR, 85% (95% CI: 78%-93%) mantiveram a resposta aos 24 meses. A mediana da duração da CCyR não foi atingida. Os doentes com CHR basal atingiram MCyR mais rapidamente (1,9 versus 2,8 meses). Dos doentes em fase crónica sem CHR basal, 70% atingiram CHR e a mediana do tempo para CHR foi de 1 mês e a mediana de duração da CHR foi de 32,8 meses. A taxa de sobrevivência total estimada em 24 meses em doentes com LMC em fase crónica foi de 87%.

Fase acelerada A taxa global de HR confirmada em 137 doentes em fase acelerada foi de 50%. A maioria dos indivíduos que responderam ao tratamento atingiram HR rapidamente com o tratamento com nilotinib (mediana 1,0 meses) e estas foram duráveis (mediana de duração de HR confirmada foi 24,2 meses). Dos doentes que atingiram HR, 53% (95% CI: 39%-67%) mantiveram a resposta aos 24 meses. A taxa de MCyR foi de 30% com uma mediana do tempo até resposta de 2,8 meses. Dos doentes que atingiram MCyR, 63% (95% CI: 45%-80%) mantiveram a resposta aos 24 meses. A mediana da duração da MCyR foi de 32,7 meses. A taxa de sobrevivência total estimada aos 24 meses em doentes com LMC em fase aguda foi de 70%.

As taxas de resposta para os dois grupos de tratamento são apresentadas na Tabela 10.

Tabela 10 Resposta na LMC

(Melhor taxa de Fase crónica Fase acelerada resposta) Intole- Resistente Total Intole- Resistente Total* rante (n=226) (n=321) rante (n=109) (n=137) (n=95) (n=27) Resposta hematológica (%) Global (95%CI) - - - 48 51 50 Completa 87 65 701 (29-68) (42-61) (42-59) NEL (74-94) (56-72) (63-76) 37 28 30 Retorno à FC - - - 7 10 9 - - 4 13 11 Resposta citogenética (%) Major (95%CI) 57 49 51 (46-57) 33 29 30 Completa (46-67) (42-56) 37 (17-54) (21-39) (22-38) Parcial 41 35 15 22 19 20 16 14 11 10 10

NEL = sem evidência de resposta leucémica/medular 1 114 doentes em fase crónica tiveram CHR basal e, como tal, não foram avaliáveis para resposta hematológica completa *Faltam informações sobre o estado de resistência/intolerância ao imatinib de um doente.

Dados de eficácia em doentes com LMC-CB ainda não estão disponíveis. Foram também incluídos grupos de tratamento separados no estudo de Fase II para investigar nilotinib num grupo de doentes em fase crónica e fase acelerada que tinham sido extensivamente pré-tratados com múltiplas terapêuticas, incluindo um agente inibidor da tirosinacinase adicionalmente ao imatinib. Destes doentes, 30/36 (83%) foram resistentes ao tratamento, não intolerantes. Em 22 doentes em fase crónica avaliados para a eficácia, nilotinib induziu uma taxa de MCyR de 22% e 50% de CHR. Em 11 doentes em fase acelerada avaliados para eficácia, o tratamento induziu uma HR global de 36%.

27 Após falência do imatinib, foram notadas 24 mutações BCR-ABL diferentes em 42% dos doentes com LMC em fase crónica e 54% dos doentes em fase acelerada que foram avaliados para mutações. Nilotinib demonstrou eficácia em doentes comportando uma variedade de mutações BCR-ABL associadas com resistência ao imatinib, exceto T315I.

Descontinuação de tratamento em doentes adultos com LMC Ph+ em fase crónica que foram tratados com nilotinib como terapêutica de primeira linha e que atingiram uma resposta molecular profunda sustentada Num estudo aberto, de grupo único, foram incluídos 215 doentes adultos com LMC Ph+ em fase crónica tratados com nilotinib em primeira linha durante ≥2 anos que atingiram MR4.5, determinada através do teste de BCR-ABL MolecularMD MRDx, para continuar o tratamento com nilotinib durante 52 semanas adicionais (fase de consolidação de nilotinib). 190 dos 215 doentes (88,4%) entraram na fase de RLT após atingirem uma resposta molecular profunda sustentada durante a fase de consolidação, definida pelos seguintes critérios: - as últimas 4 avaliações trimestrais (realizadas de 12 em 12 semanas) foram pelo menos MR4.0 (BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) e mantiveram-se durante um ano - a última avaliação foi MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) - não mais de duas avaliações entre MR4.0 e MR4.5 (0,0032% IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS).

O parâmetro de avaliação primário foi a percentagem de doentes em RMM às 48 semanas após terem iniciado a fase RLT (considerando como não-respondedor qualquer doente a necessitar de reiniciar o tratamento).

Tabela 11 Remissão livre de tratamento após tratamento com nilotinib em primeira linha

Doentes que entraram na fase RLT 190 semanas após início de fase RLT 48 semanas 264 semanas doentes que mantiveram RMM 98 (51,6%, [IC 95%: 44,2; 79[2] (41,6%, IC 95%: 34,5; ou melhor 58,9]) 48,9) [1] Doentes que interromperam a fase RLT 93 109 devido a perda de RMM 88 (46,3%) 94 (49,5%) devido a outras causas 5 15 Doentes que reiniciaram tratamento após 86 91 perda de RMM recuperaram RMM 85 (98,8%) 90 (98,9%) recuperaram MR4.5 76 (88,4%) 84 (92,3%) [1] Um doente não perdeu RMM até à semana 48 mas interrompeu a fase RLT. [2] Para 2 doentes, não estavam disponíveis análises PCR na semana 264 portanto as suas respostas não foram consideradas na análise de cut-off dos dados à semana 264.

O tempo em que 50% de todos os doentes que reiniciaram tratamento recuperaram RMM e MR4.5 foi de 7 e 12,9 semanas, respetivamente. A taxa cumulativa de RMM recuperada 24 semanas após o reinício do tratamento foi 97,8% (89/91 doentes) e a MR4.5 recuperada em 48 semanas foi 91,2% (83/91 doentes).

A estimativa por Kaplan-Meier da mediana de sobrevivência livre de tratamento (SLT) foi de 120,1 semanas (IC 95%: 36,9, não estimável [NE]) (Figura 4); 91 de 190 doentes (47,9%) não tiveram um acontecimento SLT.

28 Figura 4 Estimativa de Kaplan-Meier de sobrevivência livre de tratamento após início de RLT (análise completa)

100 Sobrevivência livre de tratamento (%)

90

80

70

60

50

40

30

20 Doe Aco Cen 190 99 91 10 Observações censuradas

0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 0 4 Tempo desde RLT (semanas) Em risco: acontecimentos

190:0 120:70 99:89 95:91 93:93 92:94 89:97 88:97 85:97 85:97 82:98 67:98 10:99 0:99

Descontinuação de tratamento em doentes adultos com LMC Ph+ em fase crónica recém-diagnosticada que atingiram uma resposta molecular profunda sustentada após tratamento prévio com imatinib Num estudo aberto, de grupo único, 163 doentes adultos com LMC Ph+ em fase crónica a tomar inibidores da tirosina cinase (TKI) durante ≥3 anos (imatinib como terapêutica TKI inicial durante mais de 4 semanas sem MR4.5 documentada sob imatinib aquando da mudança para nilotinib, seguida de mudança para nilotinib durante pelo menos dois anos) e que atingiram MR4.5 com o tratamento com nilotinib conforme determinado através do teste de BCR-ABL MolecularMD MRDx, foram incluídos para continuar o tratamento com nilotinib durante 52 semanas (fase de consolidação de nilotinib). 126 dos 163 doentes (77,3%) entraram na fase RLT após atingirem uma resposta molecular profunda sustentada durante a fase de consolidação, definida pelos seguintes critérios: - as últimas 4 avaliações trimestrais (realizadas de 12 em 12 semanas) mostraram não existir perda confirmada de MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) durante um ano.

O parâmetro de avaliação primário foi a proporção de doentes sem perda confirmada de MR4.0 ou perda de RMM durante as 48 semanas após a descontinuação do tratamento.

Tabela 12 Remissão livre de tratamento depois de tratamento com nilotinib após terapêutica anterior com imatinib

Doentes que entraram na fase RLT 126 semanas após início de fase RLT 48 semanas 264 semanas doentes que mantiveram RMM, sem 73 (57,9%, [IC 95%: 48,8; 54 (42,9% [54/126, IC perda confirmada de MR4.0 e sem 66,7]) 95%: 34,1; 52,0]) reinício de nilotinib Doentes que interromperam a fase RLT 53 74 [1] devido a perda confirmada de MR4.0 53 (42,1%) 61 (82,4%) ou perda de RMM

29 devido a outras causas 0 13 Doentes que reiniciaram tratamento após 51 59 perda de RMM ou perda confirmada de MR4.0 recuperaram MR4.0 48 (94,1%) 56 (94,9%) recuperaram MR4.5 47 (92,2%) 54 (91,5%) [1] dois doentes tiveram RMM (análise PCR) às 264 semanas mas interromperam mais tarde e não tiveram mais análises PCR.

A mediana de tempo estimada por Kaplan-Meier (KM) sob tratamento com nilotinib para recuperação MR4.0 e MR4.5 foi 11,1 semanas (IC 95%: 8,1; 12,1) e 13,1 semanas (IC 95%: 12,0; 15,9), respetivamente. A taxa cumulativa de MR4 e MR4.5 recuperadas às 48 semanas após o reinício do tratamento foi 94,9% (56/59 doentes) e 91,5% (54/59 doentes), respetivamente.

A SLT mediana estimada por Kaplan-Meier é 224 semanas (IC 95%: 39,9; NE) (Figura 5); 63 de 126 doentes (50,0%) não tiveram um acontecimento SLT.

Figura 5 Estimativa de Kaplan-Meier de sobrevivência livre de tratamento após início de RLT (análise completa)

100 Sobrevivência livre de tratamento (%)

90

80

70

60

50

40

30

20 Doe Aco Cen 126 63 63 10 Observações censuradas

0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 0 4 Tempo desde RLT (semanas) Em risco: acontecimentos

126:0 107:19 76:49 74:51 61:52 36:52 14:52 1:52 0:52 74:51 61:52 36:52 14:52 1:52

População pediátrica

No estudo pediátrico principal realizado com nilotinib, um total de 58 doentes de 2 a <18 anos de idade (25 doentes recém-diagnosticados com LMC Ph + em fase crónica e 33 doentes com LMC Ph + em fase crónica resistente a imatinib/dasatinib ou intolerante a imatinib) receberam tratamento com nilotinib numa dose de 230 mg/m2 duas vezes por dia, arredondados para a dose de 50 mg mais próxima (até uma dose máxima única de 400 mg). Os principais dados do estudo encontram-se resumidos na Tabela 13.

Tabela 13 Dados resumidos do estudo pediátrico principal realizado com nilotinib

LMC Ph+ em fase LMC Ph+ em fase crónica recém crónica resistente ou diagnosticada intolerante (n=25) (n=33)

30 Tempo mediano em tratamento 51,9 (1,4 – 61,2) 60,5 (0,7 – 63,5) em meses, (intervalo) Intensidade mediana (intervalo) 377,0 (149 – 468) 436,9 (196 – 493) da dose efetiva (mg/m2/dia) Intensidade de dose relativa (%) comparativamente com a dose planeada de 230 mg/m2 duas vezes por dia Mediana (intervalo) 82,0 (32-102) 95,0 (43-107) Número de doentes com 12 (48,0%) 19 (57,6%) >90% RMM (BCR-ABL/ABL 60%, (38,7; 78,9) 48,5%, (30,8; 66,5) ≤0,1% IS) aos 12 ciclos, (IC 95%) RMM ao ciclo 12, (IC 95%) 64,0%, (42,5; 82,0) 57,6%, (39,2; 74,5) RMM ao ciclo 66, (IC 95%) 76,0%, (54,9; 90,6) 60,6%, (42,1; 77,1) Tempo mediano até RMM em 5,56 (5,52; 10,84) 2,79 (0,03; 5,75) meses (IC 95%) No. de doentes (%) que 14 (56,0%) 9 (27,3%) atingiram RM4.0 (BCR- ABL/ABL ≤0,01% IS) ao ciclo 66 No. de doentes (%) que 11 (44,0%) 4 (12,1%) atingiram MR4.5 (BCR- ABL/ABL ≤0,0032% IS) ao ciclo 66 Perda confirmada de RMM 3 em 19 Nenhum em 20 entre doentes que atingiram RMM Mutação emergente durante o Nenhum Nenhum tratamento Progressão da doença durante o 1 doente correspondeu 1 doente progrediu para FA/CB tratamento temporariamente à definição após 10,1 meses em tratamento técnica para progressão para FA/CB * Sobrevivência global No. de acontecimentos 0 0 Mortes durante o 3 (12%) 1 (3%) tratamento Mortes durante o Não estimável Não estimável acompanhamento de sobrevivência * um doente correspondeu temporariamente à definição técnica de progressão para FA/CB (devido ao aumento da contagem de basófilos), um mês após o início do nilotinib (com interrupção temporária do tratamento durante 13 dias durante o primeiro ciclo). O doente permaneceu no estudo, voltou à FC e manteve-se em CHR e CCyR aos 6 ciclos de tratamento com nilotinib.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção

As concentrações-pico do nilotinib são atingidas 3 horas após administração oral. A absorção do nilotinib após administração oral foi de aproximadamente 30%. A biodisponibilidade absoluta de nilotinib não foi determinada. Comparativamente com uma solução oral (pH de 1,2 a 1,3), a biodisponibilidade relativa da cápsula de nilotinib é de aproximadamente 50%. Em voluntários

31 saudáveis, os valores de Cmax e de área sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC) do nilotinib aumentaram em 112% e 82%, respetivamente, comparativamente com condições de jejum, quando nilotinib foi administrado com alimentos. A administração de nilotinib 30 minutos ou 2 horas após os alimentos aumentou a biodisponibilidade do nilotinib em 29% ou 15%, respetivamente (ver secções 4.2, 4.4 e 4.5).

A absorção de nilotinib (biodisponibilidade relativa) pode ser reduzida em aproximadamente 48% e 22% dos doentes com gastrectomia total e gastrectomia parcial, respetivamente.

Distribuição

A relação sangue-plasma do nilotinib é de 0,71. A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 98% com base em experiências in vitro.

Biotransformação

As principais vias metabólicas identificadas em voluntários saudáveis são a oxidação e a hidroxilação. O nilotinib é o principal componente circulante no plasma. Nenhum dos metabolitos contribui significativamente para a atividade farmacológica do nilotinib. O nilotinib é primariamente metabolizado pelo CYP3A4, com uma possível contribuição menor do CYP2C8.

Eliminação

Após uma dose única de nilotinib radiomarcado administrada a indivíduos saudáveis, mais de 90% da dose foi eliminada em 7 dias, principalmente nas fezes (94% da dose). O nilotinib inalterado contribuiu para 69% da dose.

A semivida de eliminação aparente estimada, a partir da farmacocinética de doses múltiplas com a posologia diária, foi de aproximadamente 17 horas. A variabilidade interdoentes na farmacocinética do nilotinib foi moderada a elevada.

Linearidade/não linearidade

A exposição ao nilotinib no estado estacionário foi dependente da dose, com aumentos menores que os proporcionais à dose na exposição sistémica com níveis da dose superiores a 400 mg uma vez por dia. A exposição sistémica diária ao nilotinib com uma dose de 400 mg duas vezes por dia, no estado estacionário, foi 35% mais elevada do que com uma dose de 800 mg uma vez por dia. A exposição sistémica (AUC) de nilotinib no estado estacionário com níveis da dose de 400 mg duas vezes por dia foi aproximadamente 13,4% superior aos níveis da dose de 300 mg duas vezes por dia. O vale e o pico de concentrações com mais de 12 meses foram aproximadamente 15,7% e 14,8% superiores após a administração de 400 mg duas vezes por dia comparado com a administração de 300 mg duas vezes por dia. Não se registou nenhum aumento relevante na exposição ao nilotinib quando a dose foi aumentada de 400 mg duas vezes por dia para 600 mg duas vezes por dia.

As condições do estado estacionário são atingidas cerca do dia 8. O aumento na exposição sérica ao nilotinib entre a primeira dose e o estado estacionário foi aproximadamente 2 vezes para a posologia diária e 3,8 vezes para posologia duas vezes por dia.

Para os doentes com dificuldades em engolir, incluindo os doentes pediátricos que não são capazes de engolir as cápsulas, devem ser utilizados outros medicamentos com nilotinib em vez de Nilotinib Mylan.

População pediátrica

Após administração de nilotinib a doentes pediátricos, em doses de 230 mg/m2 duas vezes por dia, arredondados para a dose de 50 mg mais próxima (até uma dose máxima de 400 mg), a exposição no

32 estado estacionário e a depuração do nilotinib foram semelhantes (entre 2 vezes) às de doentes adultos tratados com 400 mg duas vezes por dia. A exposição farmacocinética do nilotinib após uma dose única ou doses múltiplas pareceu ser comparável entre doentes pediátricos de 2 anos a <10 anos de idade e de ≥10 anos a <18 anos de idade.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

O nilotinib foi avaliado em estudos de segurança farmacológica, toxicidade da dose repetida, genotoxicidade, toxicidade reprodutiva, fototoxicidade e em estudos de carcinogenicidade (ratos e ratinhos).

Estudos de farmacologia de segurança

O nilotinib não teve efeitos sobre o SNC ou sobre a função respiratória. Estudos in vitro de segurança cardíaca demonstraram um sinal pré-clínico para prolongamento do intervalo QT, com base no bloqueio das correntes hERG e prolongamento da duração potencial de ação pelo nilotinib, em corações isolados de coelhos. Não foram observados efeitos sobre os parâmetros do ECG em cães ou macacos tratados até 39 semanas ou num estudo especial de telemetria em cães.

Estudos de toxicidade de dose repetida

Estudos de toxicidade com doses repetidas em cães com duração até 4 semanas e em macacos cynomolgus até 9 meses revelaram o fígado como órgão-alvo preferencial da toxicidade do nilotinib. As alterações incluíram aumentos da atividade da alanina aminotransferase e da fosfatase alcalina e resultados histopatológicos (essencialmente hiperplasia/hipertrofia da célula sinusoidal ou célula de Kupffer, hiperplasia do ducto biliar e fibrose periportal). Em geral, as alterações laboratoriais foram completamente reversíveis após um período de recuperação de quatro semanas e as alterações histológicas mostraram reversibilidade parcial. As exposições aos níveis de dose mais baixas para as quais se verificaram efeitos no fígado foram inferiores à exposição em seres humanos com uma dose de 800 mg/dia. Foram observadas apenas alterações mínimas do fígado em ratinhos ou ratos tratados durante 26 semanas. Foram observados aumentos reversíveis dos níveis de colesterol em ratos, cães e macacos.

Estudos de genotoxicidade

Os estudos de genotoxicidade em sistemas bacterianos in vitro e em sistemas in vitro e in vivo em mamíferos, com e sem ativação metabólica, não revelaram qualquer evidência de potencial mutagénico do nilotinib.

Estudos de carcinogenicidade

No estudo de carcinogenicidade de 2 anos desenvolvido em ratos, o órgão-alvo principal para lesões não neoplásicas foi o útero (dilatação, ectasia vascular, hiperplasia das células endoteliais, inflamação e/ou hiperplasia epitelial). Não houve evidência de carcinogenicidade após administração de 5, 15 e 40 mg/kg/dia de nilotinib. As exposições (em termos de AUC) ao nível de dose mais elevada representaram aproximadamente 2× a 3× a exposição humana diária no estado estacionário (com base na AUC) a nilotinib na dose de 800 mg/dia.

No estudo de carcinogenecidade Tg.rasH2, de 26 semanas em ratinhos, em que nilotinib foi administrado a 30, 100 e 300 mg/kg/dia, foram detetados papilomas/carcinomas da pele com 300 mg/kg, representando aproximadamente 30 a 40 vezes (com base na AUC) a exposição no ser humano da dose máxima aprovada de 800 mg/dia (administrada a 400 mg duas vezes por dia). O Nível Sem Efeito Observado (NOEL) para as lesões neoplásicas da pele foi de 100 mg/kg/dia, representando aproximadamente 10 a 20 vezes a exposição no ser humano na dose máxima aprovada de 800 mg/dia (administrada a 400 mg duas vezes por dia). Os principais órgãos-alvo para lesões não neoplásicas foram a pele (hiperplasia epidérmica), o crescimento dos dentes (degeneração/atrofia do esmalte dos incisivos

33 superiores e inflamação da gengiva/epitélio odontogénico dos incisivos) e do timo (aumento da incidência e/ou da gravidade da redução dos linfócitos).

Estudos de toxicidade reprodutiva e fertilidade

O nilotinib não induziu teratogenicidade, mas revelou toxicidade embrionária e fetal em doses que também revelaram toxicidade materna. Foi observado um aumento das perdas pós-implantação quer num estudo de fertilidade, que envolveu tratamento de machos e fêmeas, quer num estudo de embriotoxicidade, que envolveu o tratamento de fêmeas. Nos estudos de embriotoxicidade registaram-se letalidade embrionária e efeitos fetais (essencialmente diminuição do peso dos fetos, fusão prematura dos ossos da face (fusão maxilozigomática), alterações viscerais e do esqueleto) em ratos e aumento na reabsorção de fetos e alterações do esqueleto em coelhos. Num estudo de desenvolvimento pré e pós- natal em ratos, a exposição materna ao nilotinib causou redução no peso corporal dos ratos jovens, com alterações associadas nos parâmetros de desenvolvimento físico, bem como nos índices de acasalamento e fertilidade na descendência. A exposição ao nilotinib em fêmeas ao Nível de Efeito Adverso Não Observado foi geralmente inferior ou igual à exposição em seres humanos a 800 mg/dia.

Não foram verificados efeitos na contagem/motilidade do esperma ou na fertilidade em ratos machos e fêmeas na dose mais alta testada, aproximadamente 5 vezes a dose recomendada em seres humanos.

Estudos em animais jovens

Num estudo de desenvolvimento em animais jovens, nilotinib foi administrado por via oral por sonda nasogástrica a ratos jovens desde a primeira semana após o parto até à idade de jovens adultos (dia 70 após o parto) em doses de 2, 6 e 20 mg/kg/dia. Além do estudo dos parâmetros padrão, foram efetuadas avaliações das fases de desenvolvimento, dos efeitos do SNC, do acasalamento e da fertilidade. Baseado numa redução do peso corporal em ambos os géneros, e numa separação retardada do prepúcio nos ratos do sexo masculino (que pode estar associada à redução do peso), o Nível do Efeito Não Observado em ratos jovens foi considerado 6 mg/kg/dia. Os animais jovens não têm sensibilidade aumentada ao nilotinib em relação aos adultos. Além disso, o perfil de toxicidade nos ratos jovens foi comparável ao observados nos ratos adultos.

Estudos de fototoxicidade

O nilotinib demonstrou absorver a luz nos intervalos UV-B e UV-A; é distribuído através da pele e mostrou um potencial fototóxico in vitro, mas não foram observados efeitos in vivo. Assim, o risco de que o nilotinib cause fotossensibilidade em doentes é considerado muito baixo.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Nilotinib Mylan 50 mg cápsulas

Conteúdo da cápsula Lactose monohidratada Crospovidona Tipo A (E1202) Sílica, coloidal anidra (E551) Estearato de magnésio (E470b)

Invólucro da cápsula Hipromelose (E464) Carragenina (E407) Cloreto de potássio (E508)

34 Eritrosina (E127) Óxido de ferro amarelo (E172) Óxido de ferro vermelho (E172) Dióxido de titânio (E171) Água, purificada

Tinta de impressão, preta Goma laca (E904) Propilenoglicol (E1520) Hidróxido de potássio (E525) Óxido de ferro preto (E172)

Nilotinib Mylan 150 mg cápsulas

Conteúdo da cápsula Lactose monohidratada Crospovidona Tipo A (E1202) Sílica, coloidal anidra (E551) Estearato de magnésio (E470b)

Invólucro da cápsula Hipromelose (E464) Carragenina (E407) Cloreto de potássio (E508) Eritrosina (E127) Óxido de ferro amarelo (E172) Óxido de ferro vermelho (E172) Dióxido de titânio (E171) Água, purificada

Tinta de impressão, preta Goma laca (E904) Propilenoglicol (E1520) Hidróxido de potássio (E525) Óxido de ferro preto (E172)

Nilotinib Mylan 200 mg cápsulas

Conteúdo da cápsula Lactose monohidratada Crospovidona Tipo A (E1202) Sílica, coloidal anidra (E551) Estearato de magnésio (E470b)

Invólucro da cápsula Hipromelose (E464) Carragenina (E407) Cloreto de potássio (E508) Óxido de ferro amarelo (E172) Dióxido de titânio (E171) Água, purificada

Tinta de impressão, preta Goma laca (E904) Propilenoglicol (E1520) Hidróxido de potássio (E525)

35 Óxido de ferro preto (E172)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

2 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

Nilotinib Mylan 50 mg cápsulas: Não conservar acima de 30°C. Nilotinib Mylan 150 mg cápsulas: O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação. Nilotinib Mylan 200 mg cápsulas: O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Nilotinib Mylan está disponível nas seguintes apresentações:

Nilotinib Mylan 50 mg cápsulas Embalagens unitárias contendo 112 e 120 cápsulas e embalagens múltiplas de 112 cápsulas (4 embalagens de 28) e 120 cápsulas (3 embalagens de 40) em blisters de PVC/PE/PVdC/Alu ou blisters de OPA/Alu/PVC/Alu. Embalagens unitárias contendo 112 x 1 e 120 x 1 cápsulas e embalagens múltiplas de 112 × 1 cápsulas (4 embalagens de 28 × 1) e 120 cápsulas (3 embalagens de 40 × 1) em blisters de PVC/PE/PVdC/Alu ou blisters destacáveis em dose unitária de OPA/Alu/PVC/Alu.

Nilotinib Mylan 150 mg cápsulas Embalagens unitárias contendo 28, 112 e 120 cápsulas e embalagens múltiplas de 112 cápsulas (4 embalagens de 28) e 392 cápsulas (14 embalagens de 28) em blisters de PVC/PE/PVdC/Alu ou blisters de OPA/Alu/PVC/Alu. Embalagens unitárias contendo 112 x 1 e 120 x 1 cápsulas e embalagens múltiplas de 112 × 1 cápsulas (4 embalagens de 28 × 1) e 392 x 1 (14 embalagens de 28 x 1) em blisters de PVC/PE/PVdC/Alu ou blisters destacáveis em dose unitária de OPA/Alu/PVC/Alu.

Nilotinib Mylan 200 mg cápsulas Embalagens unitárias contendo 28, 112 e 120 cápsulas e embalagens múltiplas de 112 cápsulas (4 embalagens de 28), 120 cápsulas (3 embalagens de 40) e 392 cápsulas (14 embalagens de 28) em blisters de PVC/PE/PVdC/Alu ou OPA/Alu/PVC/Alu. Embalagens unitárias contendo 112 x 1 e 120 x 1 cápsulas e embalagens múltiplas de 112 × 1 cápsulas (4 embalagens de 28 × 1) e 392 x 1 (14 embalagens de 28 x 1) em blisters destacáveis em dose unitária de PVC/PE/PVdC/Alu ou OPA/Alu/PVC/Alu.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

36 Viatris Ltd. Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irlanda

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Registo n.º 5883913 no Infarmed I.P. - Embalagens múltiplas de 120 cápsulas (3 x 28), 50 mg, blisters destacáveis em dose unitária de PVC/PE/PVdC/Alu

Registo nº 5889027 no Infarmed I.P. – Embalagens unitárias de 112 cápsulas (4 x 28), 150 mg, blisters destacáveis em dose unitária de PVC/PE/PVdC/Alu

Registo n.º 5883921 no Infarmed I.P. - Embalagens múltiplas de 112 cápsulas (4 x 28), 150 mg, blisters destacáveis em dose unitária de PVC/PE/PVdC/Alu

Registo nº 5889035 no Infarmed I.P. – Embalagens unitárias de 112 cápsulas (4 x 28), 200 mg, blisters destacáveis em dose unitária de PVC/PE/PVdC/Alu

Registo n.º 5883954 no Infarmed I.P. - Embalagens múltiplas de 112 (4 x 28), 200 mg, blisters destacáveis em dose unitária de PVC/PE/PVdC/Alu

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 30/08/2024 Data da última renovação:

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

37