Alyftrek

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg comprimidos revestidos por película Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 50 mg de deutivacaftor, 20 mg de tezacaftor e vanzacaftor cálcico di-hidratado equivalente a 4 mg de vanzacaftor.

Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 125 mg de deutivacaftor, 50 mg de tezacaftor e vanzacaftor cálcico di-hidratado equivalente a 10 mg de vanzacaftor.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido)

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg comprimidos revestidos por película

Comprimido roxo, redondo, com a impressão “V4” num dos lados e liso no outro (7,35 mm de diâmetro).

Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg comprimidos revestidos por película

Comprimido roxo, em forma de cápsula, com a impressão “V10” num dos lados e liso no outro (15 mm × 7 mm).

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Alyftrek comprimidos é indicado para o tratamento da fibrose quística (FQ) em pessoas, com idade igual ou superior a 6 anos, que têm pelo menos uma mutação que não seja de classe I no gene regulador da condutância transmembranar da fibrose quística (CFTR) (ver secções 4.2 e 5.1).

4.2. Posologia e modo de administração

Alyftrek só deve ser prescrito por profissionais de saúde com experiência no tratamento da FQ. Se o genótipo da pessoa com FQ for desconhecido, deverá efetuar-se um método de genotipagem exato e validado para confirmar a presença de, pelo menos, uma mutação CFTR, que apresenta resposta com base em dados clínicos e/ou in vitro (utilizando um ensaio de genótipo) (ver secção 5.1). Alyftrek só deve ser utilizado em pessoas diagnosticadas com FQ. Um diagnóstico de FQ deve ser feito com base em diretrizes de diagnóstico e em critérios clínicos.

Existe um número limitado de pessoas com FQ que possuem mutações não listadas na Tabela 4 que poderão apresentar resposta ao tratamento. Nestes casos, o tratamento pode ser considerado quando o médico achar que os potenciais benefícios superam os potenciais riscos e sob vigilância médica rigorosa. Isto exclui as pessoas com FQ com duas mutações de Classe I (nula) (mutações que se sabe que não produzem a proteína CFTR), uma vez que não é expectável que respondam à terapêutica moduladora (ver secções 4.1, 4.4 e 5.1).

Posologia

Recomenda-se a monitorização das transaminases (ALT e AST) e da bilirrubina total em todos os doentes antes de iniciarem o tratamento, em intervalos de 3 meses durante o primeiro ano de tratamento, e anualmente daí em diante. Nos doentes com antecedentes de doença hepática ou com elevação das transaminases, deve considerar-se uma monitorização mais frequente (ver secção 4.4).

A posologia em doentes adultos e pediátricos, com idade igual ou superior a 6 anos, deve ser de acordo com a Tabela 1.

Tabela 1: Recomendações posológicas para pessoas com FQ, com idade igual ou superior a 6 anos Idade Peso Dose diária (uma vez por dia) Três comprimidos de deutivacaftor 50 mg/tezacaftor 20 mg/vanzacaftor < 40 kg 4 mg ≥ 6 anos Dois comprimidos de deutivacaftor 125 mg/tezacaftor 50 mg/vanzacaftor ≥ 40 kg 10 mg

Cada dose deve ser tomada na sua totalidade com alimentos que contêm gordura, uma vez por dia, aproximadamente à mesma hora do dia (ver Modo de administração).

Esquecimento da dose

Se tiverem decorrido 6 horas ou menos desde o esquecimento da toma da dose, a dose esquecida deve ser tomada assim que possível e o esquema original deve ser continuado no dia seguinte.

Se tiverem decorrido mais de 6 horas após o esquecimento da toma da dose, a dose esquecida não deve ser tomada e o esquema original deve ser continuado no dia seguinte.

Utilização concomitante com inibidores da CYP3A

Quando coadministrado com inibidores moderados da CYP3A (p. ex., fluconazol, eritromicina, verapamil) ou com inibidores fortes da CYP3A (p. ex., cetoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina e claritromicina), a dose deve ser reduzida conforme recomendado na Tabela 2 (ver secções 4.4 e 4.5).

Tabela 2: Esquema posológico para a utilização concomitante com inibidores moderados ou fortes da CYP3A Idade Peso Inibidores moderados da CYP3A Inibidores fortes da CYP3A

Dois comprimidos de deutivacaftor Dois comprimidos de deutivacaftor < 40 kg 50 mg/tezacaftor 20 mg/vanzacaftor 50 mg/tezacaftor 20 mg/vanzacaftor 4 mg em dias alternados 4 mg uma vez por semana ≥ 6 anos Um comprimido de deutivacaftor Um comprimido de deutivacaftor 125 mg/tezacaftor 50 mg/ ≥ 40 kg 125 mg/tezacaftor 50 mg/vanzacaftor vanzacaftor 10 mg em dias 10 mg uma vez por semana alternados

Populações especiais

Idosos

Não se recomenda qualquer ajuste posológico na população de doentes idosos (ver secções 4.4 e 5.2).

Compromisso hepático

Compromisso hepático ligeiro (Classe A de Child-Pugh)

Não se recomenda qualquer ajuste posológico. As provas da função hepática devem ser cuidadosamente monitorizadas (ver secções 4.4, 4.8 e 5.2).

Compromisso hepático moderado (Classe B de Child-Pugh)

Não se recomenda a utilização. O D-IVA/TEZ/VNZ só deve ser considerado quando houver uma clara necessidade médica e os benefícios superarem os riscos. Caso seja utilizado, não se recomenda qualquer ajuste posológico. As provas da função hepática devem ser cuidadosamente monitorizadas (ver secções 4.4, 4.8 e 5.2).

Compromisso hepático grave (Classe C de Child-Pugh)

Não deve ser utilizado (ver secções 4.4 e 5.2).

Compromisso renal

Não se recomenda qualquer ajuste posológico em pessoas com FQ com compromisso renal ligeiro ou moderado. Não existe experiência em doentes com compromisso renal grave ou com doença renal em fase terminal (ver secções 4.4 e 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia de D-IVA/TEZ/VNZ em crianças com menos de 6 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis de ensaios clínicos. O D-IVA/TEZ/VNZ não deve ser utilizado em crianças com menos de 1 ano de idade, devido a achados relacionados com a segurança em estudos de ratos jovens com tezacaftor (ver secção 5.3).

Modo de administração

Via oral. As pessoas com FQ devem ser instruídas a engolir os comprimidos inteiros. Os comprimidos não devem ser mastigados, esmagados ou partidos antes de engolir, uma vez que não existem atualmente dados clínicos que apoiem outros modos de administração.

Os comprimidos devem ser tomados com alimentos que contêm gordura. Exemplos de refeições ou lanches que contêm gordura são aqueles que são preparados com manteiga ou óleos, ou aqueles que contêm ovos, queijos, frutos secos, leite gordo ou carnes (ver secção 5.2).

Devem evitar-se alimentos ou bebidas que contêm toranja durante o tratamento (ver secção 4.5).

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Transaminases elevadas e lesão hepática

Foram notificados casos de insuficiência hepática que levaram a transplantação nos primeiros 6 meses de tratamento, em doentes com e sem doença hepática avançada preexistente, a tomar um medicamento contendo elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor, que contém uma substância ativa igual (tezacaftor) e uma semelhante (ivacaftor) a Alyftrek. É frequente ocorrerem transaminases elevadas em pessoas com FQ e estas foram observadas em algumas pessoas com FQ tratadas com D-IVA/TEZ/VNZ (ver secção 4.8). Em doentes a tomar IVA/TEZ/ELX em associação com o IVA, as elevações das transaminases foram, por vezes, associadas a elevações concomitantes da bilirrubina total. Recomenda-se a avaliação das transaminases (ALT e AST) e da bilirrubina total em todas as pessoas com FQ antes de iniciarem o tratamento, de 3 em 3 meses durante o primeiro ano de tratamento, e anualmente daí em diante. Deve considerar-se uma monitorização mais frequente nas pessoas com FQ, com antecedentes de doença hepática ou de transaminases elevadas.

Se um doente desenvolver sinais ou sintomas clínicos sugestivos de lesão hepática (p.ex., icterícia e/ou urina escura, náuseas ou vómitos inexplicáveis, dor no quadrante superior direito ou anorexia), o tratamento deve ser interrompido e as transaminases séricas e a bilirrubina total devem ser imediatamente medidas. A administração da dose deve ser interrompida no caso de uma ALT ou AST > 5 vezes o limite superior do valor normal (LSN), ou de uma ALT ou AST > 3 x LSN com uma bilirrubina > 2 x LSN. As análises laboratoriais devem ser cuidadosamente monitorizadas até a anomalia se resolver. Deve ter-se em consideração os benefícios e riscos de retomar o tratamento após a resolução (ver secções 4.2, 4.8 e 5.2). Os doentes que retomem o tratamento após a interrupção devem ser cuidadosamente monitorizados.

Em pessoas com FQ, com doença hepática avançada preexistente (p.ex., cirrose, hipertensão portal), o D-IVA/TEZ/VNZ deve ser utilizado com precaução e só se for previsto que os benefícios superam os riscos. No caso de ser utilizado nestes doentes, estes deverão ser cuidadosamente monitorizados após o início do tratamento (ver secções 4.2, 4.8 e 5.2).

Doentes que descontinuaram ou interromperam um medicamento contendo tezacaftor ou ivacaftor devido a reações adversas

Não existem dados de segurança disponíveis sobre D-IVA/TEZ/VNZ em doentes que descontinuaram ou interromperam o tratamento anteriormente com um medicamento contendo tezacaftor ou ivacaftor devido a reações adversas. Os benefícios e os riscos devem ser considerados antes de utilizar D-IVA/TEZ/VNZ nestes doentes. Se o D-IVA/TEZ/VNZ for utilizado nestes doentes, estes devem ser cuidadosamente monitorizados, conforme clinicamente apropriado.

Compromisso hepático

Não se recomenda o tratamento de doentes com compromisso hepático moderado. Em pessoas com FQ, com compromisso hepático moderado, a utilização de D-IVA/TEZ/VNZ só deve ser considerada quando houver uma clara necessidade médica e for de prever que os benefícios superam os riscos. Caso seja utilizado, não é necessário qualquer ajuste posológico.

Os doentes com compromisso hepático grave não devem ser tratados com D-IVA/TEZ/VNZ (ver secções 4.2, 4.8 e 5.2).

Depressão e outras perturbações do foro psiquiátrico

Foram notificadas depressão e ansiedade em doentes tratados com D-IVA/TEZ/VNZ.

Em alguns casos, foi comunicada uma melhoria dos sintomas após a descontinuação do tratamento. Os doentes (e prestadores de cuidados) devem ser advertidos para a necessidade de monitorizar um humor

depressivo, pensamentos suicidas, insónias, ansiedade ou alterações invulgares de comportamento e instruídos a notificar o seu médico se estes sintomas ocorrerem (ver secção 4.8).

Compromisso renal

Não existe experiência com D-IVA/TEZ/VNZ em pessoas com FQ, com compromisso renal grave/doença renal em fase terminal, por conseguinte, recomenda-se precaução nesta população (ver secções 4.2 e 5.2).

Mutações com pouca probabilidade de responderem à terapêutica moduladora

Não é expectável que os doentes com um genótipo que consista em duas mutações CFTR, que se sabe que não produzem a proteína CFTR (i.e., duas mutações de Classe I), respondam ao tratamento.

Estudos clínicos que comparam o D-IVA/TEZ/VNZ com o TEZ/IVA ou o IVA

Não foi realizado qualquer estudo clínico para comparar o D-IVA/TEZ/VNZ diretamente com o TEZ/IVA ou com o IVA em doentes que não possuem as variantes F508del.

Doentes após a transplantação de órgãos

O D-IVA/TEZ/VNZ não foi estudado em pessoas com FQ que foram submetidas a transplantação de órgãos. Por conseguinte, não se recomenda a utilização em doentes transplantados. Caso seja utilizado, ver a secção 4.5 para interações com imunossupressores frequentemente utilizados.

Acontecimentos de erupção cutânea

A incidência de acontecimentos de erupção cutânea foi mais elevada nas mulheres do que nos homens, em particular, em mulheres que estavam a tomar contracetivos hormonais. Não se pode excluir um papel dos contracetivos hormonais na ocorrência de erupção cutânea. Deve considerar-se a interrupção do tratamento com D-IVA/TEZ/VNZ e contracetivos hormonais nas pessoas com FQ que estejam a tomar contracetivos hormonais que desenvolvam uma erupção cutânea. Após a resolução da erupção cutânea, deverá considerar-se se será apropriado reiniciar o D-IVA/TEZ/VNZ sem os contracetivos hormonais. Se não houver recorrência da erupção cutânea, pode considerar-se retomar os contracetivos hormonais (ver secções 4.5 e 4.8).

Idosos

Os estudos clínicos de D-IVA/TEZ/VNZ não incluíram um número suficiente de pessoas com FQ com idade igual ou superior a 65 anos, para determinar se a resposta nestes doentes é diferente daquela em adultos mais jovens. As recomendações posológicas baseiam-se no perfil farmacocinético e no conhecimento adquirido nos estudos com tezacaftor/ivacaftor (TEZ/IVA) em associação com o ivacaftor (IVA) e com o ivacaftor (IVA) em monoterapia (ver secções 4.2 e 5.2).

Interações medicamentosas

Indutores da CYP3A

Prevê-se que as exposições ao vanzacaftor (VNZ), tezacaftor (TEZ) e deutivacaftor (D-IVA) diminuam com a utilização concomitante de indutores moderados ou fortes da CYP3A resultando, potencialmente, numa redução da eficácia de D-IVA/TEZ/VNZ; por conseguinte, não se recomenda a coadministração com indutores moderados ou fortes da CYP3A (ver secção 4.5).

Inibidores da CYP3A

As exposições ao VNZ, TEZ e D-IVA aumentam quando coadministrados com inibidores moderados ou fortes da CYP3A. Por conseguinte, a dose de D-IVA/TEZ/VNZ deve ser reduzida quando utilizado concomitantemente com inibidores moderados ou fortes da CYP3A (ver secções 4.2 e 4.5).

Cataratas

Foram notificados casos de opacidades não congénitas do cristalino, sem impacto na visão, em pessoas com FQ, com menos de 18 anos de idade, tratadas com regimes contendo ivacaftor (IVA). Embora em alguns casos tivessem estado presentes outros fatores de risco (tais como a utilização de corticosteroides, exposição a radiação), não se pode excluir um possível risco atribuível ao tratamento com o IVA. Uma vez que o D-IVA é um isotopólogo deuterado do IVA, recomendam-se exames oftalmológicos no início do tratamento e de seguimento em pessoas com FQ, com menos de 18 anos de idade, que iniciem o tratamento com D-IVA/TEZ/VNZ (ver secção 5.3).

Excipientes com efeito conhecido

Sódio

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Medicamentos que afetam a farmacocinética do D-IVA/TEZ/VNZ

Indutores da CYP3A

O VNZ, TEZ e D-IVA são substratos da CYP3A. O VNZ e o D-IVA são substratos sensíveis da CYP3A. A utilização concomitante de indutores da CYP3A poderá resultar em exposições reduzidas e, por conseguinte, numa redução da eficácia do D-IVA/TEZ/VNZ. Não se recomenda a coadministração com indutores moderados ou fortes da CYP3A (ver secção 4.4).

Exemplos de indutores moderados ou fortes da CYP3A incluem: • rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, hipericão (Hypericum perforatum) e efavirenz

Inibidores da CYP3A

A coadministração com o itraconazol, um inibidor forte da CYP3A, aumentou a AUC do VNZ 10,5 vezes, a AUC do TEZ 4,0 a 4,5 vezes e a AUC do D-IVA 11,1 vezes. A dose de D-IVA/TEZ/VNZ deve ser reduzida quando coadministrada com inibidores fortes da CYP3A (ver secções 4.2 e 4.4).

Exemplos de inibidores fortes da CYP3A incluem: • cetoconazol, itraconazol, posaconazol e voriconazol • telitromicina e claritromicina

As simulações efetuadas indicaram que a coadministração com inibidores moderados da CYP3A poderá aumentar a AUC do VNZ, TEZ e D-IVA, aproximadamente, 2,4 a 3,9 vezes, 2,1 vezes e 2,9 a 4,8 vezes, respetivamente. A dose de D-IVA/TEZ/VNZ deve ser reduzida quando coadministrada com inibidores moderados da CYP3A (ver secções 4.2 e 4.4).

Exemplos de inibidores moderados da CYP3A incluem: • fluconazol • eritromicina

• verapamil

A coadministração do D-IVA/TEZ/VNZ com sumo de toranja, que contém um ou mais componentes que inibem a CYP3A de forma moderada, poderá aumentar a exposição ao VNZ, TEZ e D-IVA. Devem evitar-se alimentos ou bebidas que contêm toranja durante o tratamento (ver secção 4.2).

Ciprofloxacina

O D-IVA/TEZ/VNZ não foi avaliado para utilização concomitante com a ciprofloxacina. Contudo, a ciprofloxacina não teve um efeito clinicamente relevante na exposição do TEZ ou do IVA e não é previsto que tenha um efeito clinicamente relevante na exposição do VNZ ou do D-IVA. Por conseguinte, não é necessário qualquer ajuste posológico durante a administração concomitante de D-IVA/TEZ/VNZ com a ciprofloxacina.

Medicamentos que são afetados pelo VNZ, TEZ e D-IVA

Substratos da CYP2C9

O D-IVA poderá inibir a CYP2C9; por conseguinte, recomenda-se a monitorização do índice normalizado internacional (INR) durante a coadministração de D-IVA/TEZ/VNZ com varfarina. Outros medicamentos nos quais a exposição poderá aumentar com D-IVA/TEZ/VNZ incluem a glimepirida e a glipizida; estes medicamentos devem ser utilizados com precaução.

Potencial para interação com transportadores

O D-IVA/TEZ/VNZ não foi avaliado para utilização concomitante com substratos da glicoproteína P (gp-P). Contudo, a coadministração de tezacaftor/ivacaftor (TEZ/IVA) com digoxina, um substrato sensível da gp-P, aumentou a AUC da digoxina 1,3 vezes. A administração de D-IVA/TEZ/VNZ poderá aumentar a exposição sistémica de medicamentos que são substratos sensíveis da gp-P, o que poderá aumentar ou prolongar o seu efeito terapêutico e reações adversas. Deve ter-se precaução e proceder-se a uma monitorização cuidadosa quando estes são utilizados concomitantemente com digoxina ou com outros substratos da gp-P com um índice terapêutico estreito, tais como a ciclosporina, everolímus, sirolímus e tacrolímus.

Com base em dados in vitro, o VNZ, TEZ e D-IVA apresentam um baixo potencial para inibir o OATP1B1 em concentrações clinicamente relevantes. O D-IVA apresenta um potencial de inibição do OATP1B1 semelhante ao IVA in vitro. A coadministração de TEZ/IVA com pitavastatina, um substrato do OATP1B1, não teve um efeito clinicamente relevante na exposição da pitavastatina.

Substratos da proteína de resistência do cancro da mama (Breast Cancer Resistance Protein - BCRP)

O VNZ e o D-IVA são inibidores da BCRP in vitro. A utilização concomitante de D-IVA/TEZ/VNZ com substratos da BCRP poderá aumentar a exposição destes substratos; contudo, isto não foi clinicamente estudado. Deve proceder-se com precaução quando administrado concomitantemente com substratos da BCRP e efetuar uma monitorização adequada.

Contracetivos hormonais

O D-IVA/TEZ/VNZ não foi avaliado para utilização concomitante com contracetivos orais. O TEZ em associação com o IVA e o IVA em monoterapia foram estudados com o etinilestradiol/noretindrona e verificou-se não terem qualquer efeito clinicamente relevante nas exposições do contracetivo oral. O VNZ, TEZ e D-IVA apresentam um baixo potencial para induzir ou inibir a CYP3A in vitro. Não se prevê que o D-IVA/TEZ/VNZ tenha um impacto na eficácia dos contracetivos orais.

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados ou existe uma quantidade limitada de dados (menos de 300 gravidezes expostas) sobre a utilização de D-IVA/TEZ/VNZ em mulheres grávidas. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de Alyftrek durante a gravidez.

Amamentação

Dados limitados mostram que o TEZ é excretado no leite humano e foi quantificado no plasma de recém-nascidos/lactentes amamentados por mulheres tratadas. O VNZ é excretado no leite de ratos fêmeas lactantes. O efeito do D-IVA não foi avaliado, contudo, dados limitados mostram que o IVA é excretado no leite humano e foi quantificado no plasma de recém-nascidos/lactentes amamentados por mulheres tratadas.

Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes. Tem de ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com Alyftrek, tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

Não existem dados disponíveis sobre o efeito do VNZ, TEZ e D-IVA na fertilidade no ser humano. Os efeitos do D-IVA na fertilidade não foram avaliados em ratos; contudo, o IVA teve um efeito na fertilidade em ratos fêmeas e machos. O VNZ e o TEZ não tiveram quaisquer efeitos na fertilidade e nos índices de desempenho reprodutivo em ratos machos e fêmeas (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de D-IVA/TEZ/VNZ sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. Foram notificadas tonturas em pessoas com FQ a receberem TEZ/IVA em associação com IVA, assim como com o IVA em monoterapia (ver secção 4.8). Os doentes que tenham tonturas devem ser aconselhados a não conduzir ou utilizar máquinas até os sintomas diminuírem.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentes em pessoas com FQ, com idade igual ou superior a 12 anos, tratados com Alyftrek incluem cefaleias (15,8%) e diarreia (12,1%). A frequência de descontinuação do tratamento em ensaios clínicos, devido a reações adversas, é de 3,8%. As reações adversas mais frequentes que levaram à descontinuação do tratamento foram aumento da alanina aminotransferase (1,5%) e aumento da aspartato aminotransferase (1,3%).

As reações adversas graves mais frequentes que ocorreram com Alyftrek são aumento da ALT (0,4%) e aumento da AST (0,4%).

Lista tabelada de reações adversas

A Tabela 3 reflete as reações adversas observadas com o D-IVA/TEZ/VNZ, com o TEZ/IVA em associação com o IVA e com o IVA em monoterapia. As reações adversas estão ordenadas de acordo com a classificação de frequência do MedDRA: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1000, < 1/100), raros (≥ 1/10 000, < 1/1000), muito raros (< 1/10 000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 3: Reações adversas medicamentosas por termo preferido, incidência e frequência Classes de Reações adversas Frequência sistemas de órgãos Infeções e Infeção das vias respiratórias muito frequentes infestações superiores Nasofaringite muito frequentes Gripe* muito frequentes Rinite frequentes * Perturbações do Depressão frequentes foro Ansiedade* frequentes psiquiátrico Doenças do Cefaleias* muito frequentes sistema nervoso Tonturas muito frequentes Afeções do Dor de ouvidos frequentes ouvido e do Mal-estar do ouvido frequentes labirinto Acufenos frequentes Hiperemia da membrana do frequentes tímpano Anomalia vestibular frequentes Congestão do ouvido pouco frequentes Doenças Dor orofaríngea muito frequentes respiratórias, Congestão nasal muito frequentes torácicas e do Congestão sinusal frequentes mediastino Eritema faríngeo frequentes Doenças Dor abdominal muito frequentes gastrointestinais Diarreia* muito frequentes Náuseas frequentes Afeções Elevação das transaminases muito frequentes hepatobiliares Aumento da alanina frequentes aminotransferase* Aumento da aspartato frequentes aminotransferase* Afeções dos Erupção cutânea* frequentes tecidos cutâneos e subcutâneos Doenças dos Massa na mama frequentes órgãos genitais Inflamação da mama pouco frequentes e da mama Ginecomastia pouco frequentes Afeção mamilar pouco frequentes Dor no mamilo pouco frequentes Exames Bactérias na expetoração muito frequentes complementares Aumento da creatina fosfocinase frequentes de diagnóstico no sangue* * Reações adversas observadas durantes os estudos clínicos com deutivacaftor/tezacaftor/vanzacaftor.

Descrição de reações adversas selecionadas

Elevação das transaminases

Nos estudos 121-102 e 121-103, a incidência de transaminases máximas (ALT ou AST) > 8 ×, > 5 × ou > 3 × LSN foi de 1,3%, 2,5% e 6,0% com D-IVA/TEZ/VNZ. A incidência de reações adversas relacionadas com a elevação das transaminases foi de 9,0% com D-IVA/TEZ/VNZ. Dos participantes tratados com D-IVA/TEZ/VNZ, 1,5% descontinuaram o tratamento devido a transaminases elevadas.

No estudo 121-105, coorte B1, em pessoas com FQ, entre os 6 e menos de 12 anos de idade, a incidência de transaminases máximas (ALT ou AST) > 8 ×, > 5 × e > 3 × LSN foi de 0%, 1,3% e 3,8%, respetivamente.

Acontecimentos de erupção cutânea

Nos estudos 121-102 e 121-103, a incidência de acontecimentos de erupção cutânea (p.ex., erupção cutânea, erupção cutânea prurítica) foi de 11,0% com o D-IVA/TEZ/VNZ. Em geral, os acontecimentos de erupção cutânea foram de intensidade ligeira a moderada. A incidência de acontecimentos de erupção cutânea foi de 9,4% nos homens e de 13,0% nas mulheres (ver secções 4.4 e 4.5).

Aumento da creatina fosfocinase

Nos estudos 121-102 e 121-103, a incidência de creatina fosfocinase máxima > 5 x LSN foi de 7,9% com D-IVA/TEZ/VNZ. Dos participantes tratados com D-IVA/TEZ/VNZ, 0,2% descontinuaram o tratamento devido a um aumento da creatina fosfocinase.

População pediátrica

Os dados de segurança de D-IVA/TEZ/VNZ no estudo 121-105, coorte B1, foram avaliados em 78 pessoas com FQ, entre os 6 e menos de 12 anos de idade. Os dados de segurança de D-IVA/TEZ/VNZ no estudo 121-102 e no estudo 121-103 foram avaliados em 67 pessoas com FQ, entre os 12 e menos de 18 anos de idade. O perfil de segurança é, de uma forma geral, consistente entre os doentes pediátricos e adultos.

Elevação das transaminases

Durante o estudo 121-105, coorte B1, em pessoas com FQ, entre os 6 e menos de 12 anos de idade, a incidência de transaminases máximas (ALT ou AST) > 8 ×, > 5 × e > 3 × LSN foi de 0,0%; 1,3% e 3,8%, respetivamente. Nenhum doente tratado com Alyftrek teve uma elevação das transaminases > 3 × LSN associada a uma bilirrubina total elevada > 2 × LSN ou descontinuou o tratamento devido a uma elevação das transaminases (ver secção 4.4).

Erupção cutânea

Durante o estudo 121-105 em doentes entre os 6 e menos de 12 anos de idade, 4 (5,1%) indivíduos tiveram, pelo menos, 1 acontecimento de erupção cutânea. Os acontecimentos de erupção cutânea foram ligeiros em termos de intensidade. Estas erupções cutâneas não levaram à descontinuação ou à interrupção do tratamento.

Opacidade lenticular

Durante o estudo 121-105 em doentes entre os 6 e menos de 12 anos de idade, 1 (1,3%) pessoa com FQ teve um acontecimento de opacidade lenticular.

Outras populações especiais

O perfil de segurança de D-IVA/TEZ/VNZ foi, de uma forma geral, semelhante em todos os subgrupos de doentes, incluindo a análise por idade, género, volume expiratório forçado no 1.º segundo previsto em percentagem (ppVEF1) inicial e regiões geográficas.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com Alyftrek. O tratamento de uma sobredosagem consiste em medidas gerais de suporte, incluindo a monitorização dos sinais vitais e a observação do estado clínico do doente.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros medicamentos para o aparelho respiratório, código ATC: R07AX33

Mecanismo de ação

O VNZ e o TEZ são corretores da CFTR que se ligam a locais diferentes na proteína CFTR e têm um efeito aditivo na facilitação do processamento celular, assim como do tráfico de formas mutantes selecionadas da CFTR (incluindo a F508del-CFTR) para aumentar a quantidade de proteína CFTR que chega à superfície celular, em comparação com qualquer uma das moléculas isoladamente. O D-IVA potencia a probabilidade de abertura do canal (ou regulação) da proteína CFTR na superfície celular.

O efeito de associação do VNZ, TEZ e D-IVA consiste num aumento da quantidade e função da CFTR na superfície celular, resultando num aumento da atividade da CFTR, conforme medida pelo transporte de cloreto mediado pela CFTR in vitro e pelo cloreto no suor (sweat chloride - SwCl) em pessoas com FQ.

Ensaio de transporte de cloreto mediado pela CFTR em células da tiroide de ratos Fischer (Fischer Rat Thyroid - FRT) que exprimem CFTR mutante

A resposta do transporte de cloreto da proteína CFTR mutante ao D-IVA/TEZ/VNZ foi determinada através de estudos de eletrofisiologia em câmara de Ussing utilizando um painel de linhas celulares FRT transfetadas com mutações CFTR individuais. O D-IVA/TEZ/VNZ aumentou o transporte de cloreto em células FRT que exprimem mutações CFTR selecionadas.

O limiar de resposta do transporte de cloreto da CFTR in vitro foi designado como um aumento efetivo de, pelo menos, 10% do normal em relação ao valor inicial, uma vez que é preditivo, ou razoavelmente expectável que preveja a resposta clínica. No caso de mutações individuais, a magnitude da alteração efetiva em relação ao valor inicial, em termos do transporte de cloreto mediado pela CFTR in vitro, não está correlacionada com a magnitude da resposta clínica.

Na FQ, é provável que a presença de uma mutação CFTR com resposta ao D-IVA/TEZ/VNZ, com base em dados in vitro em células da FRT, resulte numa resposta clínica.

A Tabela 4 lista as mutações CFTR incluídas na indicação para tratamento com Alyftrek. A ocorrência de mutações CFTR listadas nesta tabela não deve ser utilizada em vez de um diagnóstico de fibrose quística, nem como determinante único para fins de prescrição.

Tabela 4: Mutações CFTR identificadas como tendo resposta ao D-IVA/TEZ/VNZ com base em dados clínicos e/ou in vitro 1140-1151dup E116K# H939R;H949 N396Y S1159F⁎ 1461insGAT E116Q L‡ N418S S1159P# 1507_1515del9 E1221V H949L N847S S1188L 1650C/G E1228K H954P N900K S1188P 2055del9 E1401G I1023R P1013H S1251N⁎ 2183A→G E1409K I105N P1013L S1255P 2789+5G→A† E1433K I1051V P1021L S13F # # 2851A/G E193K I1139V P1021T S13P 293A→G E217G I119M P1050A S1362N 3007del6 E257G I119V P111A S158G 3131del15 E264V I1203V P111L S158N 3132T→G E279D I1230T P1372T S158R 3141del9 E282D I1234L P140S S158T # 3143del9 E292K I1234Vdel6a P205S S182R 314del9 E384K a P355L S18I 3195del6 E403D# I125T P41R S18N 3199del6 E474K I1269N# P439S S308P 3272-26A→G† E479D I1366N# P477S S341P 3331del6 E527G I1366T P499A S364P 3410T→C E528A I1398S P499S S42F 3523A→G E56K# I148L P574H S434P 3601A→C E588K I148N P5L# S485C 3761T→G E588V# I148T;H609 P67L# S492F 3791C/T E60K# R‡ P731L S50P 3849+10kbC→T† E725K I175V# P750L S519G 3850G→A E822K# I203M P798S S531P 3978G→C E826K I331N P988R S549I 4193T→G E831X† I336K⁎ P99L S549N⁎ 546insCTA # E92K # I336L P99R S549R⁎ # 548insTAC F1016S I444S Q1012P S557F 711+3A→G† F1052V# I444T Q1100P S589I A1006E# F1074L# I497S Q1209P S589N# A1018E F1078S I502N Q1238R S624R A1025D F1099L# I502T⁎ Q1291H S686Y A1067P F1107L I506L Q1291R# S737F# # A1067T F1286S I506T Q1309H S821G A1067V F191V# I506V Q1313K S898R A107G F200I I506V;D116 Q1352H S912L# A1081V F311del# 8G‡ Q151K S912L;G1244 # A1087P F311L I521S Q179K V‡ A1136T F312del I530N Q2X S912T A120T# F433L I539T Q237E# S912W A1285G F508C;S1251N‡ # I556V Q237H# S945L⁎ ⁎ A1285V F508del I586V Q237P S955P ‡ # A1319E F508del;R1438W I601F Q30P S977F# # ‡ A1364V F575Y I601T Q359K/T360K S977F;R1438 A1374D F587I I616T Q359R# W‡ A141D F587L I618N Q372H T1036I A1466S F693L(TTG) I618T# Q452P T1036N# A155P F834L I86M Q493L T1057R # A209S F87L I980K Q493R T1086A

Tabela 4: Mutações CFTR identificadas como tendo resposta ao D-IVA/TEZ/VNZ com base em dados clínicos e/ou in vitro A234D# F932S I982M Q552P T1086I A234V F994C I991M Q715H T1246I A238V G1047D K1060T# Q799K T1299I A300D G1047R K1080Q Q890R T1299K A309D G1061R K162E Q98P T1396P # # # A349V G1069R K464E Q98R T164P A357T G1123R K464N R1048G T338I# ⁎ A455E G1127E K481E R1066C T351I A455V G1173S K522E R1066G T351S A457P G1237V K522Q R1066H⁎ T351S;R851L A457T G1244E⁎ K536E R1066L ‡

A462P G1244R K564E R1066M T388M A46D G1247R K598E R1066P T465I A46V G1249E K68E R1070P T465N A534E G1249R# K951E R1070Q# T501A A554E# G1265V L100V R1070W# T582I A559T G126D# L1011S R1097H T582S A559V G1298V L102R R1128G T604I A561E G1349D# L102R;F101 R1162Q T896I A566D G149R 6S‡ R117C T908N A613T G149R;G576A;R6 L1040F R117C;G576A;R668 T990I A62P 68C‡ L1065P C‡ V1008D # A72D G178E L1065R R117G# V1010D # ⁎ A872E G178R L1077P R117H V1108L A959V G194R# L1227S R117L# V1114L A9V G194V# L1260P R117L;L997F‡ V1153E# # # C128R G213E L1324P R117P V11I C1355F G213E;R668C‡ L1335F R1239S V1240G# # c.1367_1369dupTT G213V L1335P R1283G V1293G# # G G226R L1339F R1283M V1293I # C225R G239R L137P R1283S V1318A C225Y G241W L137R R1422W V1415F C491R G253R L1388P R1438W V201M# C590Y G27E L145H R1453W V232A C76W G27R L145V R170C V232D# # C866W G314A L1480P R248K V317A # C866Y G314E L159S R248T V322M CFTRdup22,23 G314R L15P# R258G# V392G CFTRdup1-3 G424S L15P;L1253 R297Q V393L D110E# G437D F‡ R31L# V456A D110H# G451V L165S R334L# V456F D110N G461R L167R R334Q# V520F § D112N G461V L183I R334W V520I D1152A G463D L206W⁎ R347H# V562I;A1006 D1152H⁎ G463V L210P R347L# E‡ ⁎ D1154G G480C L227P R347P V562L D1154N G480D L293P R352G V591A D1168G G480S L327P R352Q⁎ V603F # # D1270N G500D L32P R352W V855I D1270Y G544S L333F R3M V915L D1305E G545R L333H R516G V920L D1312G G551A L346P# R516S V920M D1377H G551D⁎ L365P R553Q# V93D D1445N G551R L441P R555G V938G # # D192G G551S L453S R55K V93G

Tabela 4: Mutações CFTR identificadas como tendo resposta ao D-IVA/TEZ/VNZ com base em dados clínicos e/ou in vitro D192N G576A;R668C‡ # L467F R560S W1098C⁎ ‡ D249Y G576A;S1359Y L558F R560T W1282G D373N G622D# L568F R600S W1282R⁎ D426N G622V L594P R709Q W202C D44G G628A L610S R74Q# W361R # ‡ D443Y G628R L619S R74Q;R297Q W496R D443Y;G576A;R6 G723V L633P R74Q;V201M;D1270 W79R 68C‡ # G85E⁎ L636P N‡ Y1014C# # D513G G85V L88S R74W Y1014DEL D529G G91R L927P R74W;D1270N‡# Y1032C# D537N G930E L967F;L109 R74W;R1070W;D12 Y1032N # D565G G970D 6R‡ 70N‡ Y1073C D567N G970S L973F R74W;S945L‡ Y1092H D572N G970V L986P R74W;V201M‡# Y109C D579G# H1054D⁎ M1028R R74W;V201M;D127 Y109H D58H H1054Y M1101K⁎ 0N‡# Y109N# D58V H1079P M1101R R74W;V201M;L997 Y122C # D614G H1085P M1137R F‡ Y1381H D651H H1085R M1137V R74W;V201M;Q126 Y161C D651N H1197L M1157I 8R‡ Y161D D806G H1375N M1210K R751L# Y161S# # D828G H1375P M1354T R75L Y301C D891G H1375R M150K R75Q;L1065P‡ Y517C D924N # H139L M150R R75Q;N1088D ‡ Y563N⁎ ‡ D979A H139R M152L R75Q;S549N Y569C D979V# H139Y M152V# R765S Y569H D985H H146R M265R# R766K Y577F D985Y H147del M348K R792G# Y84H D993A H147P M394L R792Q Y89C D993G H199Q M469V R810G Y913C D993Y H199R M498I R851L Y913S deltaM1140 H199Y M595V R933G# Y919C E1104K H609L M952I# S1045Y E1104V H609R M952T# S108F E1123del H620P M961L S1118F E1126K H620Q N1088D S1141N # H939R N1195T N1303I N1303K¶ N186K N187K N287K N287Y Existem pessoas com FQ que possuem duas mutações raras, não F508del CFTR, não listadas na Tabela 4. Desde que não possuam duas mutações de Classe I (nula) (mutações que se sabe que não produzem a proteína CFTR) (ver secção 4.1), é possível que respondam ao tratamento. Nestes casos, Alyftrek pode ser considerado quando o médico achar que os potenciais benefícios superam os potenciais riscos e sob vigilância médica rigorosa.

O diagnóstico individual de FQ deverá basear-se em diretrizes de diagnóstico e em critérios clínicos, uma vez que existe uma variabilidade considerável no fenótipo de doentes que possuem o mesmo genótipo.

⁎ Mutações suportadas por dados clínicos.

Tabela 4: Mutações CFTR identificadas como tendo resposta ao D-IVA/TEZ/VNZ com base em dados clínicos e/ou in vitro † Mutações splice não canónicas onde a eficácia foi extrapolada de dados clínicos de outros moduladores da CFTR, porque estas mutações não são sensíveis ao ensaio de FRT. ‡ Mutações complexas/compostas em que um único alelo do gene CFTR apresenta mutações múltiplas; estas existem independentemente da presença de mutações no outro alelo. ¶ N1303K é extrapolada de dados clínicos do IVA/TEZ/ELX em associação com o IVA e suportado por dados de ensaio no epitélio brônquico humano (Human Bronchial Epithelial - HBE). # As mutações são extrapoladas dos dados de FRT com TEZ/IVA ou IVA em monoterapia, nos quais uma resposta positiva é indicativa de uma resposta clínica. § Prevê-se que a R334W tenha resposta por extrapolação dos dados clínicos provenientes da literatura publicada sobre IVA/TEZ/ELX.

As mutações não anotadas estão incluídas com base no ensaio de FRT com D-IVA/TEZ/VNZ, no qual uma resposta positiva é indicativa de uma resposta clínica.

Efeitos farmacodinâmicos

Efeitos sobre o cloreto no suor

No estudo 121-102 (pessoas com FQ heterozigóticas para uma mutação F508del e CFTR que prevê a ausência de produção de uma proteína CFTR ou de uma proteína CFTR que não transporta cloreto e que não responde a outros moduladores da CFTR (IVA e TEZ/IVA) in vitro), a diferença entre tratamentos de D-IVA/TEZ/VNZ em comparação com o IVA/TEZ/ELX para a alteração absoluta média no SwCl desde o início do estudo até à semana 24 foi de -8,4 mmol/l (IC 95%: -10,5; -6,3; P < 0,0001).

No estudo 121-103 (pessoas com FQ homozigóticas para a mutação F508del, heterozigóticas para a mutação F508del e uma mutação de regulação ou uma mutação de função residual ou, pelo menos, uma mutação com resposta ao IVA/TEZ/ELX sem uma mutação F508del), a diferença entre tratamentos de D-IVA/TEZ/VNZ em comparação com o IVA/TEZ/ELX para a alteração absoluta média no SwCl desde o início do estudo até à semana 24 foi de -2,8 mmol/l (IC 95%: -4,7; -0,9; P = 0,0034).

No estudo 121-105, coorte B1 (pessoas com FQ entre os 6 e menos de 12 anos de idade com, pelo menos, uma mutação com resposta ao IVA/TEZ/ELX), a alteração absoluta média no SwCl desde o início do estudo até à semana 24 foi de -8,6 mmol/l (IC 95%: -11,0; -6,3).

Efeitos cardiovasculares

Efeito no intervalo QT

Não houve um prolongamento do intervalo QT/QTc numa extensão clinicamente relevante em indivíduos saudáveis, com exposições correspondentes a 6 vezes em relação àquelas observadas com a dose máxima recomendada de VNZ e com doses até 3 vezes a dose máxima recomendada de TEZ e de D-IVA.

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia de D-IVA/TEZ/VNZ em pessoas com FQ, com idade igual ou superior a 12 anos, foi avaliada em dois estudos de fase 3, aleatorizados, em dupla ocultação, controlados com IVA/TEZ/ELX (estudos 121-102 e 121-103). O perfil farmacocinético, de segurança e eficácia de D-IVA/TEZ/VNZ em pessoas com FQ, entre os 6 e menos de 12 anos de idade, é suportado por evidência de estudos de D-IVA/TEZ/VNZ em pessoas com FQ, com idade igual ou superior a 12 anos (estudos 121-102 e 121-103), e por dados adicionais de um estudo de fase 3, sem ocultação (estudo 121-105, coorte B1).

Estudos 121-102 e 121-103

O estudo 121-102 consistiu num estudo aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com IVA/TEZ/ELX, de 52 semanas, em pessoas com FQ, heterozigóticas para a mutação F508del e uma mutação CFTR que prevê ausência de produção de uma proteína CFTR ou de uma proteína CFTR que não transporta cloreto e que não responde a outros moduladores da CFTR (IVA e TEZ/IVA) in vitro. Um total de 398 pessoas com FQ, com idade igual ou superior a 12 anos, receberam IVA/TEZ/ELX durante um período de introdução de 4 semanas e foram depois aleatorizadas para receber D-IVA/TEZ/VNZ ou IVA/TEZ/ELX durante o período de tratamento de 52 semanas. A idade média era de 30,8 anos (intervalo: 12,2 anos; 71,6 anos; 14,3% com menos de 18 anos de idade) e 41% eram do sexo feminino e 59% eram do sexo masculino. Após o período de introdução de 4 semanas, o ppVEF1 médio no início do estudo era de 67,1 pontos percentuais (intervalo: 28,0; 108,6), a pontuação média no Questionário da Fibrose Quística Revisto – Domínio Respiratório (Cystic Fibrosis Questionnaire Revised - Respiratory Domain [CFQ-R RD]) no início do estudo era de 84,4 (intervalo: 22,2; 100) e a SwCl média no início do estudo era de 53,9 mmol/l (intervalo: 10,0 mmol/l, 113,5 mmol/l).

O estudo 121-103 consistiu num estudo aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com IVA/TEZ/ELX, de 52 semanas, em pessoas com FQ, com um dos seguintes genótipos: homozigóticos para a mutação F508del, heterozigóticos para a mutação F508del e uma mutação de regulação ou uma mutação de função residual ou, pelo menos, uma mutação com resposta ao IVA/TEZ/ELX sem uma mutação F508del. Um total de 573 pessoas com FQ, com idade igual ou superior a 12 anos, receberam IVA/TEZ/ELX durante um período de introdução de 4 semanas e foram depois aleatorizadas para receber D-IVA/TEZ/VNZ ou IVA/TEZ/ELX durante o período de tratamento de 52 semanas. A idade média era de 33,7 anos (intervalo: 12,2 anos; 71,2 anos; 13,8% com menos de 18 anos de idade) e 48,9% eram do sexo feminino e 51,1% eram do sexo masculino. Após o período de introdução de 4 semanas, o ppVEF1 médio no início do estudo era de 66,8 pontos percentuais (intervalo: 36,4; 112,5), a pontuação média do CFQ-R RD no início do estudo era de 85,7 (intervalo: 27,8; 100) e a SwCl média no início do estudo era de 42,8 mmol/l (intervalo: 10,0 mmol/l, 113,3 mmol/l).

Em ambos os estudos, o parâmetro de avaliação primário avaliou a não inferioridade da alteração absoluta média do ppVEF1 desde o início do estudo até à semana 24. O parâmetro de avaliação secundário chave avaliou a superioridade da alteração absoluta média do SwCl desde o início do estudo até à semana 24.

Ver a Tabela 5 para obter um resumo dos resultados da eficácia chave dos estudos 121-102 e 121-103.

Tabela 5: Análises da eficácia do estudo 121-102 e estudo 121-103 Estudo 121-102 Estudo 121-103 Análise* Estatística D-IVA/TEZ/ D-IVA/TEZ/ IVA/TEZ/ELX IVA/TEZ/ELX VNZ VNZ N = 202 N = 289 N = 196 N = 284 Primária ppVEF1 no início do estudo (pontos Média (DP) 67,0 (15,3) 67,2 (14,6) 67,2 (14,6) 66,4 (14,9) percentuais) Alteração absoluta n 187 193 268 276 do ppVEF1 desde Média dos mínimos 0,5 (0,3) 0,3 (0,3) 0,2 (0,3) 0,0 (0,2) o início do estudo quadrados (MQ) (EP) até à semana 24 Diferença da média (pontos 0,2 (-0,7; 1,1) 0,2 (-0,5; 0,9) dos MQ, IC 95% percentuais) Valor de p (unilateral) para a não < 0,0001 < 0,0001 inferioridade†

Tabela 5: Análises da eficácia do estudo 121-102 e estudo 121-103 Estudo 121-102 Estudo 121-103 Análise* Estatística D-IVA/TEZ/ D-IVA/TEZ/ IVA/TEZ/ELX IVA/TEZ/ELX VNZ VNZ N = 202 N = 289 N = 196 N = 284 Secundária chave SwCl no início do Média (DP) 53,6 (17,0) 54,3 (18,2) 43,4 (18,5) 42,1 (17,9) estudo (mmol/l) Alteração absoluta n 185 194 270 276 do SwCL desde o Média dos MQ (EP) -7,5 (0,8) 0,9 (0,8) -5,1 (0,7) -2,3 (0,7) início do estudo Diferença da média até à semana 24 -8,4 (-10,5; -6,3) -2,8 (-4,7; -0,9) dos MQ, IC 95% (mmol/l) Valor de p (bilateral) < 0,0001 0,0034 Outras secundárias § Número de 67 90 86 79 acontecimentos Número de Taxa de exacerbações acontecimentos por 0,32 0,42 0,29 0,26 pulmonares até à ano semana 52 Diferença entre as -0,10 (-0,24; 0,04) 0,03 (-0,07; 0,13) taxas, IC 95% Alteração absoluta n 186 192 268 270 na pontuação no Média dos MQ (EP) 0,5 (1,1) -1,7 (1,0) -1,2 (0,8) -1,2 (0,8) CFQ-R RD desde o início do estudo Diferença da média 2,3 (-0,6; 5,2) -0,1 (-2,3; 2,1) até à semana 24 dos MQ, IC 95% (pontos) ppVEF1: Volume Expiratório Forçado no 1.º segundo previsto em percentagem; IC: intervalo de confiança; DP: desvio padrão; EP: erro padrão; CFQ-R RD: Questionário da Fibrose Quística Revisto – Domínio Respiratório (Cystic Fibrosis Questionnaire - Respiratory Domain); SwCl: cloreto no suor (Sweat Chloride) Nota: As análises basearam-se no conjunto de análise completa (CAC). O CAC foi definido como todos os indivíduos aleatorizados que apresentam a mutação desejada no alelo de CFTR e que receberam, pelo menos, 1 dose do tratamento em estudo. * Efetuou-se um período de introdução de 4 semanas com IVA/TEZ/ELX para estabelecer um valor inicial em tratamento. † A margem de não inferioridade pré-especificada foi de -3,0 pontos percentuais. § Não controlado em termos de multiplicidade.

Nos estudos 121-102 e 121-103, a alteração absoluta média do ppVEF1 e a alteração absoluta do cloreto no suor desde o início do estudo até à semana 24 manteve-se até à semana 52.

Estudo 121-105

O estudo 121-105 foi um estudo sem ocultação em pessoas com FQ com, pelo menos, uma mutação com resposta ao IVA/TEZ/ELX. A coorte B1 avaliou a segurança, tolerabilidade e eficácia de D-IVA/TEZ/VNZ num total de 78 pessoas com FQ, entre os 6 e menos de 12 anos de idade (idade média de 9,1 anos [intervalo: 6,2 anos a 12,0 anos], 43,6% do sexo feminino, 56,4% do sexo masculino) durante um período de tratamento de 24 semanas. Na coorte B1, todos os participantes estavam a receber IVA/TEZ/ELX no início do estudo. O ppVEF1 médio no início do estudo com IVA/TEZ/ELX era de 99,7 pontos percentuais (intervalo: 29,3; 146,0), a pontuação média no CFQ-R RD no início do estudo com IVA/TEZ/ELX era de 84,8 (intervalo: 16,7; 100) e o SwCl médio no início do estudo com IVA/TEZ/ELX era de 40,4 mmol/l (intervalo: 11,5 mmol/l; 109,5 mmol/l).

No estudo 121-105, coorte B1, a segurança e a tolerabilidade eram os parâmetros de avaliação primários. Os parâmetros de avaliação da eficácia incluíram a alteração absoluta do ppVEF1, a alteração absoluta do SwCl, a alteração absoluta da pontuação no domínio respiratório do CFQ-R e o número de exacerbações pulmonares (PEx) até à semana 24.

Ver a Tabela 6 para obter um resumo dos resultados da eficácia.

Tabela 6: Análises da eficácia, estudo 121-105 (coorte B1) D-IVA/TEZ/VNZ Análise Estatística N = 78 Eficácia secundária ppVEF1 no início do estudo Média (DP) 99,7 (15,1) SwCl no início do estudo Média (DP) 40,4 (20,9) Alteração absoluta do ppFEV1 desde o início do estudo até à semana 24 (pontos Média dos MQ (IC 95%) 0,0 (-2,0; 1,9) percentuais) Alteração absoluta do SwCl desde o início Média dos MQ (IC 95%) -8,6 (-11,0; -6,3) do estudo até à semana 24 (mmol/l) Alteração absoluta da pontuação no domínio respiratório do CFQ-R desde o início do Média dos MQ (IC 95%) 3,9 (1,5; 6,3) estudo até à semana 24 (pontos) Número de exacerbações pulmonares até à Taxa de acontecimentos por 0,15 semana 24 ano IC: intervalo de confiança; ppVEF1: Volume Expiratório Forçado no 1.º segundo previsto em percentagem; DP: desvio padrão; CFQ-R: Questionário da Fibrose Quística – Revisto

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com D-IVA/TEZ/VNZ em um ou mais subgrupos da população pediátrica na fibrose quística (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do VNZ, TEZ e D-IVA é semelhante entre indivíduos adultos saudáveis e pessoas com FQ. Após o início de uma dose diária única de D-IVA/TEZ/VNZ, as concentrações plasmáticas atingem o estado estacionário no período de 20 dias para o VNZ, no período de 8 dias para o TEZ e no período de 8 dias para o D-IVA.

Após a administração da dose de D-IVA/TEZ/VNZ até atingir o estado estacionário, a taxa de acumulação com base na AUC é de, aproximadamente, 6,09 para o VNZ, 1,92 para o TEZ e 1,74 para o D-IVA. Os parâmetros principais de farmacocinética para o D-IVA/TEZ/VNZ no estado estacionário, em pessoas com FQ, com 12 anos de idade ou mais, estão apresentados na Tabela 7.

Tabela 7: Parâmetros de farmacocinética médios (DP) do VNZ, TEZ e D-IVA no estado estacionário em pessoas com FQ, com 12 anos de idade ou mais Substância Dose Cmax (µg/ml) AUC0-24h (µg∙h/ml) ativa VNZ 0,812 (0,344) 18,6 (8,08) D-IVA 250 mg /TEZ 100 mg /VNZ 20 mg TEZ 6,77 (1,24) 89,5 (28,0) D-IVA 2,33 (0,637) 39,0 (15,3) DP: desvio padrão; Cmax: concentração máxima observada; AUC0-24h: área sob a curva da concentração versus tempo no estado estacionário.

Absorção

O VNZ, TEZ e D-IVA são absorvidos com um tempo mediano (intervalo) até à concentração máxima (tmax) de, aproximadamente, 7,80 horas (3,70 a 11,9 horas), 1,60 horas (1,40 a 1,70 horas) e 3,7 horas (2,7 a 11,4 horas), respetivamente.

A exposição ao VNZ (AUC) aumenta, aproximadamente, 4 a 6 vezes quando administrado com alimentos que contêm gordura em relação às condições em jejum. A exposição ao D-IVA aumenta, aproximadamente, 3 a 4 vezes quando administrado com alimentos que contêm gordura em relação às condições em jejum, enquanto que os alimentos não têm qualquer efeito clinicamente significativo na exposição ao TEZ (ver secção 4.2).

Distribuição

O VNZ e o D-IVA encontram-se ligados às proteínas do plasma em > 99%, principalmente à albumina e à alfa-1 glicoproteína ácida. O TEZ encontra-se ligado às proteínas do plasma em, aproximadamente, 99%, principalmente à albumina.

Após a administração oral de D-IVA/TEZ/VNZ, o volume de distribuição aparente médio (DP) do VNZ, TEZ e D-IVA foi de 90,4 l (31,3), 123 l (43,2) e 157 l (47,3), respetivamente. O VNZ, TEZ e D-IVA não se distribuem preferencialmente nos eritrócitos humanos.

Biotransformação

O VNZ é metabolizado extensivamente no ser humano, principalmente pela CYP3A4/5. O VNZ não tem quaisquer metabolitos principais em circulação.

O TEZ é metabolizado extensivamente no ser humano, principalmente pela CYP3A4/5. Após a administração oral de uma dose única de 100 mg de 14C-TEZ a indivíduos saudáveis do sexo masculino, o M1-TEZ, M2-TEZ e M5-TEZ foram os três principais metabolitos do TEZ em circulação no ser humano. O M1-TEZ tem uma potência semelhante à do TEZ e é considerado farmacologicamente ativo. O M2-TEZ é muito menos ativo farmacologicamente do que o TEZ ou o M1-TEZ, e o M5-TEZ não é considerado farmacologicamente ativo. Outro metabolito menor em circulação, o M3-TEZ, é formado por glucoronidação direta do TEZ.

O D-IVA é metabolizado principalmente pela CYP3A4/5 para formar os dois metabolitos principais em circulação, o M1-D-IVA e o M6-D-IVA. O M1-D-IVA tem, aproximadamente, um quinto da potência do D-IVA e é considerado farmacologicamente ativo. O M6-D-IVA não é considerado farmacologicamente ativo.

Eliminação

Após a administração oral de D-IVA/TEZ/VNZ, os valores de depuração aparente médios (DP) do VNZ, TEZ e D-IVA foram de 1,18 (0,455) l/h, 0,937 (0,338) l/h e 6,52 (2,77) l/h, respetivamente. As semividas terminais médias (DP) do VNZ, TEZ e D-IVA após a administração dos comprimidos de dose fixa da associação de D-IVA/TEZ/VNZ são de, aproximadamente, 54,0 (10,1) horas, 92,4 (23,1) horas e 17,3 (2,67) horas, respetivamente. Com base na análise farmacocinética da população, as semividas efetivas médias (DP) do VNZ, TEZ e D-IVA após a administração dos comprimidos de dose fixa da associação de D-IVA/TEZ/VNZ, em pessoas com FQ, são de, aproximadamente, 92,8 (30,2) horas, 22,5 (5,85) horas e 19,2 (8,71) horas, respetivamente.

Excreção

Após a administração oral de 14C-VNZ isoladamente, a maioria da radioatividade (91,6%) foi eliminada nas fezes, primariamente, na forma de metabolitos.

Após a administração oral de 14C-TEZ isoladamente, a maioria da dose (72%) foi excretada nas fezes (inalterada ou na forma de M2-TEZ) e cerca de 14% foi recuperada na urina (na sua maioria na forma de M2-TEZ), resultando numa recuperação global média de 86% até 26 dias após a administração da dose.

Os dados pré-clínicos indicam que a maioria do 14C-D-IVA é excretado nas fezes. A maioria dos metabolitos excretados de D-IVA eram M1-D-IVA e M6-D-IVA. Prevê-se que a excreção do D-IVA

no ser humano seja semelhante à do IVA, com base na similaridade da estrutura (isotopólogo deuterado) e nos dados não clínicos.

Após a administração oral de 14C-IVA isoladamente, a maioria do IVA (87,8%) foi eliminado nas fezes após conversão metabólica. Houve uma eliminação mínima do IVA e dos seus metabolitos na urina (apenas 6,6% do IVA foi recuperado na urina).

Compromisso hepático

O D-IVA/TEZ/VNZ não foi estudado em indivíduos com compromisso hepático grave (Classe C de Child-Pugh). Após uma dose única de D-IVA/TEZ/VNZ, os indivíduos com compromisso hepático moderado tiveram exposições totais ao VNZ aproximadamente 30% inferiores, exposições totais ao TEZ comparáveis e exposições totais ao D-IVA 20% inferiores, em comparação com indivíduos saudáveis com uma demografia correspondente.

Compromisso renal

A excreção urinária do VNZ, TEZ e D-IVA é negligenciável (ver Eliminação).

O VNZ em monoterapia ou em associação com o TEZ e o D-IVA não foi estudado em pessoas com FQ, com compromisso renal grave (taxa de filtração glomerular estimada [TFGe] inferior a 30 ml/min] ou em pessoas com FQ com doença renal em fase terminal. Com base na análise de farmacocinética (PK) da população, as exposições ao VNZ parecem ser semelhantes em doentes com compromisso renal ligeiro (N = 126; TFGe de 60 a menos de 90 ml/min/1,73 m2) e moderado (N = 2; TFGe de 30 a menos de 60 ml/min/1,73 m2) em relação àqueles com uma função renal normal (N = 580; TFGe de 90 ml/min/1,73 m2 ou superior).

Com base na análise de PK da população, a exposição ao TEZ foi semelhante em doentes com compromisso renal ligeiro (N = 172; TFGe de 60 a menos de 90 ml/min/1,73 m2) e com compromisso renal moderado (N = 8; TFGe de 30 a menos de 60 ml/min/1,73 m2) em relação àqueles com uma função renal normal (N = 637; TFGe de 90 ml/min/1,73 m2 ou superior).

Com base na análise de PK da população, a exposição ao D-IVA foi semelhante em doentes com compromisso renal ligeiro (N = 132; TFGe de 60 a menos de 90 ml/min/1,73 m2) e moderado (N = 2; TFGe de 30 a menos de 60 ml/min/1,73 m2) em relação àqueles com uma função renal normal (N = 577; TFGe de 90 ml/min/1,73 m2 ou superior) (ver secção 4.2).

Raça

A raça não teve um efeito clinicamente significativo na exposição ao VNZ, com base na análise PK da população em caucasianos (N = 664) e não caucasianos (N = 44). As raças não caucasianas consistiram em 9 negros ou afro-americanos, 7 asiáticos, 7 com antecedentes multirraciais, 2 índios americanos ou nativos do Alasca, 2 com outros antecedentes étnicos e 17 com raça não recolhida.

Dados de PK da população muito limitados indicam haver uma exposição comparável do TEZ em caucasianos (N = 652) e não caucasianos (N = 8). As raças não caucasianas consistiram em 5 negros ou afro-americanos e 3 nativos do Havai ou de outras ilhas do Pacífico.

A raça não teve um efeito clinicamente significativo na PK do D-IVA em caucasianos (N = 670) e em não caucasianos (N = 41), com base na análise PK da população. As raças não caucasianas consistiram em 18 negros ou afro-americanos, 2 asiáticos, 3 com antecedentes multirraciais, 1 com outros antecedentes étnicos e 17 com raça não recolhida.

Género

Com base na análise PK da população, não existem diferenças clinicamente relevantes nas exposições do VNZ (433 homens em comparação com 275 mulheres), do TEZ e do D-IVA entre homens e mulheres.

Idosos

Os estudos clínicos de D-IVA/TEZ/VNZ incluíram 2 pessoas com FQ, com idade igual ou superior a 65 anos. Este número não é suficiente para determinar se estes respondem de forma diferente em relação às pessoas mais jovens com FQ (ver secções 4.2 e 4.4).

Doentes pediátricos com FQ com 6 a menos de 18 anos de idade

As exposições ao VNZ, TEZ e D-IVA observadas em estudos de fase 3, conforme determinado utilizando uma análise de PK da população, estão apresentadas por grupo etário na Tabela 8. As exposições ao VNZ, TEZ e D-IVA naqueles com 6 a menos de 18 anos de idade encontram-se no mesmo intervalo observado em adultos com FQ.

Tabela 8: Exposições médias (DP) ao vanzacaftor, tezacaftor e deutivacaftor por grupo etário VNZ TEZ M1-TEZ D-IVA Grupo Peso Dose AUC0-24h AUC0-24h AUC0-24h, ss AUC0-24h etário (µg∙h/ml) (µg∙h/ml) (μg∙h/ml) (µg∙h/ml) VNZ 12 mg qd/ < 40 kg TEZ 60 mg qd/ 13,0 (4,90) 69,1 (20,7) 163 (42,2) 30,2 (11,6) (N = 70) D-IVA 150 mg 6a qd < 12 anos VNZ 20 mg qd/ ≥ 40 kg TEZ 100 mg qd/ 18,6 (7,49) 101 (33,7) 162 (51,5) 48,5 (18,7) (N = 8) D-IVA 250 mg qd 12 a - VNZ 20 mg qd/ 15,8 (6,52) 93,0 (32,5) 149 (41,2) 37,1 (15,3) < 18 anos (N = 66) TEZ 100 mg qd/ D-IVA 250 mg - ≥ 18 anos qd 19,0 (8,22) 89,0 (27,2) 130 (35,2) 39,3 (15,3) (N = 414) DP: desvio padrão; AUC0-24h: área sob a curva da concentração versus tempo no estado estacionário; qd: uma vez por dia.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Vanzacaftor

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico.

Fertilidade e gravidez

O VNZ não foi teratogénico no rato com 10 mg/kg/dia e com 40 mg/kg/dia no coelho (aproximadamente 30 e 22 vezes, respetivamente, a dose máxima recomendada no ser humano (maximum recommended human dose - MRHD) com base nas AUCs do VNZ).

O VNZ não teve quaisquer efeitos na fertilidade e no desenvolvimento embrionário precoce no rato, com doses orais até 12,5 mg/kg/dia nos machos e 10 mg/kg/dia nas fêmeas (aproximadamente, 19 vezes a MRHD para os machos e 30 vezes para as fêmeas, com base na AUC do vanzacaftor). Observou-se transferência placentária do VNZ em ratos fêmea gestantes.

Tezacaftor

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico, toxicidade reprodutiva e desenvolvimento. Observou-se transferência placentária do TEZ em ratos fêmea gestantes.

Estudos de toxicidade juvenil em ratos expostos entre o 7.º e o 35.º dia pós-natal (DPN 7-35) revelaram mortalidade e morbidade, mesmo com doses baixas. Os achados estavam relacionados com a dose e foram, geralmente, mais graves quando a administração da dose de tezacaftor foi iniciada mais cedo no período pós-natal. A exposição em ratos nos DPN 21-49 não revelou toxicidade com a dose mais elevada, que era, aproximadamente, duas vezes superior à exposição prevista no ser humano. O tezacaftor e o seu metabolito, M1-TEZ, são substratos da glicoproteína-P. Níveis mais baixos de atividade da glicoproteína-P no cérebro de ratos mais jovens resultou em níveis mais elevados de tezacaftor e de M1-TEZ no cérebro. É provável que estes achados não sejam relevantes para a população pediátrica indicada com idade igual ou superior a 6 anos, para os quais os níveis de expressão da glicoproteína-P são equivalentes aos níveis observados nos adultos.

Fertilidade e gravidez

O TEZ não teve quaisquer efeitos na fertilidade e no desenvolvimento embrionário precoce no rato, com doses orais até 200 mg/kg/dia nos machos e 100 mg/kg/dia nas fêmeas (aproximadamente, 3 vezes a MRHD para os machos e 3 vezes para as fêmeas, com base na AUC do tezacaftor).

Deutivacaftor

O D-IVA é um isotopólogo deuterado do IVA, com uma ponte entre os seus perfis de toxicidade, estabelecida num estudo de toxicidade no rato de 13 semanas. Não foram realizados estudos de toxicidade adicionais para o D-IVA, uma vez que os dados de toxicidade dos estudos com IVA são considerados suficientes para demonstrar o perfil de toxicidade do D-IVA.

Quanto ao IVA, os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico.

Fertilidade e gravidez (IVA)

O NOAEL para os dados de fertilidade foi de 100 mg/kg/dia (8 vezes a MRHD com base na soma das AUC do IVA e dos seus metabolitos) em ratos macho e de 100 mg/kg/dia (5 vezes a MRHD com base na soma das AUC do IVA e dos seus metabolitos) em ratos fêmea.

No estudo pré- e pós-natal, o IVA diminuiu os índices de sobrevida e de aleitamento e causou uma redução nos pesos corporais das crias. O NOAEL referente à viabilidade e ao crescimento da descendência proporciona um nível de exposição de, aproximadamente, 5 vezes a exposição sistémica ao IVA e aos seus metabolitos em seres humanos adultos, com a MRHD. Observou-se transferência placentária do IVA em ratos e coelhos fêmeas gestantes.

Animais jovens

Observaram-se cataratas em ratos jovens aos quais foi administrada uma dose de IVA desde o dia 7.º ao dia 35 pós-parto, com níveis de dose de 10 mg/kg/dia e superior (0,3 vezes a MRHD, com base na exposição sistémica do IVA e dos seus metabolitos). Esta observação não foi observada em fetos provenientes de ratos fêmea tratados com IVA do 7.º ao dia 17 de gestação, em crias de ratos expostas ao IVA, até um certo ponto, através da ingestão de leite até ao 20.º dia pós-parto, em ratos com 7 semanas de idade, nem em cães com 3,5 a 5 meses de idade tratados com IVA. A potencial relevância destas observações para a espécie humana é desconhecida (ver secção 4.4)

Deutivacaftor/tezacaftor/vanzacaftor

Os estudos de toxicidade de dose repetida da associação em ratos, com a coadministração de VNZ, TEZ e D-IVA para avaliar o potencial para toxicidade aditiva e/ou sinérgica não produziram quaisquer toxicidades ou interações inesperadas.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido

Croscarmelose sódica (E468) Hipromelose (E464) Acetato succinato de hipromelose Estearato de magnésio (E470b) Celulose microcristalina (E460(i)) Laurilsulfato de sódio (E487)

Revestimento por película do comprimido

Carmim (E120) Laca de alumínio de azul brilhante FCF (E133) Hidroxipropil celulose (E463) Hipromelose (E464) Óxido de ferro vermelho (E172) Talco (E553b) Dióxido de titânio (E171)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg comprimidos revestidos por película

3 anos

Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg comprimidos revestidos por película

3 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blister termoformado que consiste numa película laminada de PCTFE (policlorotrifluoroetileno) em película de PVC (cloreto de polivinilo) e selado com uma tampa de folha de alumínio para blister.

Apresentações

Deutivacaftor 125 mg/tezacaftor 50 mg/vanzacaftor 10 mg comprimidos revestidos por película

Alyftrek Embalagem de 56 comprimidos (4 blisters em folha de alumínio, cada um com 14 comprimidos)

Deutivacaftor 50 mg/tezacaftor 20 mg/vanzacaftor 4 mg comprimidos revestidos por película

Alyftrek Embalagem de 84 comprimidos (4 blisters em folha de alumínio, cada um com 21 comprimidos)

6.6. Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irlanda Tel: +353 (0)1 761 7299

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/25/1943/001 EU/1/25/1943/002

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO

Data da primeira autorização: 30 de junho de 2025

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos https://www.ema.europa.eu/en.