Enalapril + Lercanidipina Pentafarma MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Enalapril + Lercanidipina Pentafarma 20 mg + 10 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 20 mg de maleato de enalapril (equivalente a 15,29 mg de enalapril) e 10 mg de cloridrato de lercanidipina (equivalente a 9,44 mg de lercanidipina).

Excipiente(s) com efeito conhecido Sódio – cada comprimido contém 6,71 mg de sódio (sob a forma de bicarbonato de sódio e carboximetilamido sódico) (ver secção 4.4).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película. Comprimido amarelo claro ou amarelado, redondo, biconvexo e revestido por película.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Enalapril + Lercanidipina Pentafarma 20 mg + 10 mg está indicado no tratamento da hipertensão arterial em doentes que não responderam adequadamente ao tratamento com enalapril 20 mg administrado isoladamente.

A associação fixa de Enalapril + Lercanidipina Pentafarma 20 mg + 10 mg não está indicada no tratamento inicial da hipertensão.

4.2. Posologia e modo de administração

Os doentes cuja pressão arterial não está adequadamente controlada pelo tratamento com enalapril 20 mg isoladamente, poderão alterar a terapêutica para um regime com doses mais altas de enalapril ou iniciar o tratamento com Enalapril + Lercanidipina Pentafarma 20 mg + 10 mg.

Recomenda-se a titulação individual da dose com os componentes (i.e. enalapril ou lercanidipina) antes da mudança para a associação fixa. Quando for clinicamente apropriado, pode ser considerada a mudança direta da monoterapia para a associação de dose fixa.

Posologia

A dose recomendada é de um comprimido uma vez ao dia, pelo menos 15 minutos antes da refeição.

Idosos: A dose a administrar deve depender da função renal do doente (ver “Utilização na insuficiência renal”).

Compromisso renal Enalapril + Lercanidipina está contraindicado em doentes com insuficiência renal grave (clearance da creatinina < 30ml/min.) ou em doentes a fazer hemodiálise (ver secções 4.3 e 4.4). É necessária precaução particular no início do tratamento de doentes com insuficiência renal ligeira a moderada.

Compromisso hepático Enalapril + Lercanidipina está contraindicado na insuficiência hepática grave. É necessária precaução particular no início do tratamento de doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada.

População pediátrica Não existe utilização relevante de Enalapril + Lercanidipina Pentafarma na população pediátrica na indicação de hipertensão.

Modo de administração

Precauções a ter em conta antes de manusear ou administrar o medicamento: - O tratamento deve ser administrado de preferência de manhã, pelo menos 15 minutos antes do pequeno-almoço. - Este medicamento não deve ser administrado com sumo de toranja (ver secção 4.3 e 4.5).

4.3. Contraindicações

- Hipersensibilidade a qualquer inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ECA), ou a qualquer dihidropiridina bloqueadora de cálcio ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. - História de angioedema associado a terapêutica com inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA). - Angioedema hereditário ou idiopático. - Segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secção 4.4 e 4.6). - Obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo. - Insuficiência cardíaca congestiva não tratada. - Angina de peito instável ou enfarte do miocárdio recente (no período de 1 mês). - Compromisso hepático grave - Compromisso renal grave (TFG <30 ml/min), incluindo doentes a fazer diálise). - Coadministração com: - Inibidores fortes do CYP3A4 (ver secção 4.5) - Ciclosporina (ver secção 4.5). - Toranja ou sumo de toranja (ver secção 4.5). Uso concomitante com terapêutica com sacubitril / valsartan. O enalapril não deve ser iniciado antes de 36 horas após a última dose de sacubitril / valsartan (ver também secções 4.4 e 4.5).

O uso concomitante de Enalapril + Lercanidipina Pentafarma com medicamentos contendo aliscireno está contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.5 e 5.1).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Hipotensão sintomática A hipotensão sintomática é raramente observada em doentes hipertensos sem complicações. Em doentes hipertensos a fazer enalapril, a hipotensão é mais frequentemente observada caso o doente esteja em depleção de volume, i.e., com terapêutica diurética, restrição de sal, diálise, diarreia ou vómitos (ver secção 4.5). Em doentes com insuficiência cardíaca, com ou sem insuficiência renal associada, foi observada hipotensão sintomática. Esta situação tem uma maior probabilidade de ocorrência em doentes num grau mais grave de insuficiência cardíaca, como reflexo de doses elevadas de diuréticos da ansa, hiponatrémia ou disfunção renal. Nestes doentes, a terapêutica deve ser iniciada sob supervisão médica e os doentes devem ser seguidos de perto sempre que a dose de enalapril e/ou diurético é ajustada. Estas considerações podem ser aplicadas em doentes com isquemia cardíaca ou doença cerebrovascular nos quais uma descida acentuada na pressão arterial pode resultar num enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral.

Caso ocorra hipotensão, o doente deve ser colocado em posição supina e, se necessário, deve ser- lhe administrado uma perfusão intravenosa de soro fisiológico. Uma resposta hipotensora transitória não é contraindicação para doses mais elevadas, que podem ser administradas normalmente, sem dificuldade, após a pressão arterial tiver aumentado após expansão de volume.

Em alguns doentes com insuficiência cardíaca que tenham pressão arterial normal ou baixa, pode ocorrer um abaixamento adicional da pressão arterial sistémica com o enalapril. Este efeito pode ser antecipado e normalmente não é razão para descontinuar o tratamento. Se a hipotensão se tornar sintomática pode ser necessário reduzir a dose e/ou fazer a descontinuação do diurético e/ou enalapril.

Síndrome do nódulo sinusal Lercanidipina deve ser administrada com precaução em doentes com síndrome do nódulo sinusal (sem um pacemaker).

Disfunção ventricular esquerda Apesar de estudos hemodinâmicos controlados não terem mostrado compromisso da função ventricular, deve ser tomada precaução em doentes com disfunção ventricular esquerda.

Doença cardíaca isquémica Foi sugerido que algumas dihidropiridinas de curta ação podem estar associadas a um risco cardiovascular aumentado em doentes com doença cardíaca. Apesar de a lercanidipina ser de longa duração, é necessária precaução nestes doentes. Raramente, algumas dihidropiridinas podem causar dor pré-cordial ou angina de peito. Muito raramente, doentes com angina de peito pré-existente podem ter um aumento da frequência, duração ou gravidade dos ataques. Foram observados casos isolados de enfarte do miocárdio (ver secção 4.8.).

Compromisso renal É necessária precaução com o enalapril no início do tratamento de doentes com compromisso renal leve a moderado. A monitorização de rotina dos níveis de potássio e creatinina faz parte da prática clínica nestes doentes. Têm sido relatados casos de insuficiência renal associados a enalapril, principalmente em doentes com insuficiência cardíaca grave ou com doença renal, incluindo estenose artéria renal. A insuficiência renal associada ao tratamento com enalapril pode ser reversível se for desconhecida precocemente e aplicado o tratamento adequado. Alguns doentes hipertensos, sem doença renal pré-existente, aparente, apresentaram aumentos da uremia e creatinina, quando o enalapril foi administrado concomitantemente com um diurético. Pode ser necessária uma redução da dose do enalapril e/ou descontinuação do diurético. Esta situação deve aumentar a possibilidade de estenose da artéria renal subjacente (ver secção 4.4., Hipertensão renovascular).

Hipertensão renovascular Há um aumento do risco de hipotensão ou insuficiência renal nos doentes com estenose renal bilateral ou estenose da artéria de um único rim funcional sob terapêutica de inibidores da ECA. A perda da função renal pode ocorrer com apenas ligeiras alterações na creatinina sérica. Nestes doentes, o tratamento deve ser iniciado sob supervisão médica com doses baixas, e titulação cuidadosa e monitorização da função renal.

Transplante renal Não existe qualquer experiência na utilização da lercanidipina ou enalapril em doentes que tenham sido sujeitos a transplante renal. O tratamento com Enalapril + Lercanidipina não é, portanto, recomendado.

Insuficiência hepática O efeito anti-hipertensor da lercanidipina pode ser potenciado em doentes com insuficiência hepática. Muito raramente, o tratamento com inibidores da ECA tem sido associado a um síndroma que tem início com icterícia colestática ou hepatite e progride para necrose hepática fulminante às vezes morte. O mecanismo deste síndroma não é compreendido. Doentes a fazer inibidores da ECA que desenvolvem icterícia ou elevação acentuada das enzimas hepáticas devem descontinuar o tratamento com inibidores da ECA e receber acompanhamento médico adequado.

Diálise Peritoneal A lercanidipina foi associada com o desenvolvimento de fluido peritoneal turvo em doentes sujeitos a diálise peritoneal. A turbidez é devida a uma concentração aumentada de triglicéridos no fluido peritoneal. Embora o mecanismo seja desconhecido, a turbidez tem tendência a resolver- se rapidamente após a descontinuação da lercanidipina. Esta é uma associação importante a reconhecer, pois o fluido peritoneal turvo pode ser confundido com peritonite infeciosa com hospitalização consequente desnecessária e administração empírica de antibióticos.

Neutropenia/agranulocitose Em doentes a receber por inibidores da ECA foram relatados casos de neutropenia/agranulocitose, trombocitopenia e anemia. Em doentes com função renal normal e sem outros fatores de risco, a neutropenia ocorre raramente. O enalapril deve ser utilizado com elevada precaução em doentes com doença vascular de colagénio, terapêutica imunossupressora e tratamento com alopurinol, procainamida ou uma combinação destes fatores de risco, especialmente se houver insuficiência renal pré-existente. Alguns destes doentes desenvolveram infeções graves nestes as quais nalguns casos não responderam à terapêutica antibiótica intensiva. Se o enalapril for utilizado nestes doentes, deve ser feita uma monitorização periódica com contagem de glóbulos brancos e os doentes devem relatar qualquer sinal de infeção.

Hipersensibilidade/edema angioneurótico O edema angioneurótico da face, extremidades, lábios, língua, glote ou laringe foi notificado em doentes tratados com inibidores da ECA, incluindo enalapril. Isto pode ocorrer a qualquer momento durante a terapêutica com inibidores da ECA. Nestes casos, o tratamento com enalapril deve ser imediatamente descontinuado e deve-se instituir uma monitorização adequada. De forma a assegurar a remissão completa dos sintomas antes da alta do doente. Mesmo nos casos em que ocorre unicamente edema da língua, sem dificuldade respiratória, os doentes podem necessitar de observação prolongada, uma vez que o tratamento com anti-histamínicos e corticosteroides pode não ser suficiente. Muito raramente foram notificados casos fatais devido a angioedema associado a um edema da laringe ou edema da língua. Os doentes com envolvimento da língua, glote ou laringe estão mais suscetíveis à obstrução das vias aéreas, especialmente aqueles com história de cirurgia das vias respiratórias. Em caso de angioedema induzido por inibidores da ECA, a utilização de epinefrina pode ser ineficaz. O doente deve ser hospitalizado, monitorizado durante pelo menos 12 a 24 horas e ter alta apenas após os sintomas terem desaparecido completamente. Foi relatada uma incidência superior de casos de angiodema em doentes de raça negra tratados com inibidores da ECA comparados com os de outras raças. Doentes com antecedentes de angioedema não despoletado por um inibidor ECA podem estar sujeitos a um risco mais elevado de desenvolverem angioedema se lhes for administrado um inibidor ECA (ver também secção 4.3.).

O uso concomitante de inibidores da ECA com sacubitril / valsartan é contraindicado devido ao aumento do risco de angioedema. O tratamento com sacubitril / valsartan não deve ser iniciado antes de 36 horas após a última dose de enalapril. O tratamento com enalapril não deve ser iniciado antes de 36 horas após a última dose de sacubitril / valsartan (ver secções 4.3 e 4.5).

O uso concomitante de inibidores da ECA com racecadotril, inibidores da mTOR (por exemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptina pode levar a um aumento do risco de angioedema (por exemplo, inchaço das vias respiratórias ou língua, com ou sem insuficiência respiratória) (ver secção 4.5). Recomenda-se precaução ao iniciar o racecadotril, os inibidores da mTOR (por exemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e a vildagliptina num doente que já esteja a tomar um inibidor da ECA.

Reações Anafilactóides durante a Dessensibilização com Himenóptera Raramente, os doentes tratados com inibidores da ECA durante a dessensibilização com veneno de himenóptera tiveram reações anafilactóides com risco de vida. Estas reações foram evitadas com a suspensão temporária da terapêutica com inibidores da ECA antes do início da dessensibilização.

Reações Anafilactóides durante a Aférese LDL Raramente os doentes tratados com inibidores da ECA durante uma aférese lipoproteína de baixa densidade (LDL) com dextranosulfato tiveram reações anafilactóides com risco de vida. Estas reações foram evitadas com a interrupção temporária da terapêutica com inibidores da ECA antes de cada aférese.

Hipoglicémia Os doentes diabéticos, tratados com antidiabéticos orais ou insulina, que iniciam o tratamento com inibidores da ECA, devem ser aconselhados a monitorizar cuidadosamente a glicémia, especialmente no primeiro mês de uso concomitante (ver secção 4.5).

Tosse Foi relatado aparecimento de tosse com utilização de inibidores da ECA. Usualmente a tosse é não produtiva, persistente e desaparece após a interrupção do tratamento. A tosse induzida por inibidores da ECA deve ser considerada como parte do diagnóstico diferencial da tosse.

Cirurgia/anestesia Em doentes submetidos a cirurgia ou durante a anestesia com agentes que causam hipotensão, o enalapril bloqueia a formação da angiotensina II, secundária à secreção compensatória de renina. Se a hipotensão ocorrer e for considerada relacionada com este mecanismo, pode ser corrigida através de expansão de volume.

Potássio sérico Os inibidores da ECA podem causar hipercaliemia porque inibem a liberação de aldosterona. O efeito geralmente não é significativo em doentes com função renal normal. Contudo, em doentes com insuficiência renal e / ou em doentes a tomar suplementos de potássio (incluindo substitutos do sal), diuréticos poupadores de potássio, trimetoprim ou cotrimoxazol, também conhecidos por sulfametoxazol + trimetoprim e especialmente antagonistas da aldosterona ou bloqueadores do receptor da angiotensina, pode ocorrer hipercaliemia. Os diuréticos poupadores de potássio e os bloqueadores dos recetores da angiotensina devem ser usados com precaução em doentes a receber inibidores da ECA, e o potássio sérico e a função renal devem ser monitorizados (ver secção 4.5). Lítio A combinação de lítio e enalapril, não é geralmente recomendada (ver secção 4.5).

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) Há evidência que o uso concomitante de inibidores da ECA, bloqueadores dos recetores da angiotensina II (ARB) ou aliscireno aumentam o risco de hipotensão, hipercaliemia e diminuição da função renal (incluindo insuficiência renal aguda). O bloqueio duplo do sistema renina- angiotensina-aldosterona através do uso concomitante de inibidores da ECA, bloqueadores dos recetores da angiotensina II (ARB) ou aliscireno não é recomendado (ver secções 4.5 e 5.1). Se a terapêutica de bloqueio duplo for considerada absolutamente necessária, só deve ser feita sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma monitorização frequente rigorosa da função renal, eletrólitos e pressão arterial. Os inibidores da ACE e os bloqueadores dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

Indutores de CYP3A4 Os indutores de CYP3A4 como os anticonvulsivantes (p. ex. fenitoína, carbamazepina) e rifampicina podem reduzir os níveis plasmáticos da lercanidipina pelo que a eficácia da lercanidipina pode ser mais baixa que a esperada (ver secção 4.5).

Diferenças étnicas Como acontece com outros inibidores da ECA, o enalapril é menos eficaz na redução da pressão arterial em doentes de raça negra comparativamente com os de raça não negra, possivelmente porque os níveis plasmáticos de renina são normalmente mais baixos na população de raça negra hipertensa.

Gravidez Enalapril + Lercanidipina Pentafarma não está recomendado durante a gravidez.

Os inibidores da ECA como o enalapril não devem ser iniciados durante a gravidez. A não ser que a terapêutica com inibidores da ECA seja considerada essencial, as doentes que planeiam engravidar devem mudar para tratamentos alternativos com antihipertensores que tenham um perfil de segurança estabelecido para utilização durante a gravidez. Quando a gravidez for diagnosticada, o tratamento com inibidores da ECA deve ser imediatamente interrompido e, se apropriado, deve ser iniciada terapêutica alternativa (ver secções 4.3 e 4.6).

O uso de lercanidipina também não é recomendado durante a gravidez ou em mulheres que possam vir a engravidar (ver secção 4.6).

Aleitamento Não está recomendado o uso de Enalapril + Lercanidipina Pentafarma durante o aleitamento (ver secção 4.6).

População pediátrica A segurança e eficácia desta associação não foram demonstradas em crianças.

Álcool O álcool deve ser evitado pois pode potenciar o efeito de anti-hipertensores vasodilatadores (ver secção 4.5).

Sódio Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido, ou seja, é praticamente "isento de sódio".

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

O efeito anti-hipertensor de Enalapril + Lercanidipina pode ser potenciado por outros anti- hipertensores como os diuréticos, β-bloqueantes, α-bloqueantes e outras substâncias.

As seguintes interações foram observadas com um ou outro constituinte da associação:

Maleato de enalapril

Medicamentos que aumentam o risco de angioedema

O uso concomitante de inibidores da ECA com sacubitril / valsartan é contraindicado, uma vez que aumenta o risco de angioedema (ver secções 4.3 e 4.4).

O uso concomitante de inibidores da ECA com racecadotril, inibidores da mTOR (por exemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptina pode levar a um aumento do risco de angioedema (ver secção 4.4).

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) Dados de ensaios clínicos têm mostrado que o bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina- aldosterona através do uso concomitante de inibidores da ECA, bloqueadores dos recetores da angiotensina II (ARB) ou aliscireno está associado a uma maior frequência de efeitos adversos, tais como hipotensão, hipercaliemia e diminuição da função renal (incluindo insuficiência renal aguda), em comparação com a utilização de um único medicamento que atua no sistema renina- angiotensina-aldosterona (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1).

Diuréticos poupadores de potássio, ou suplementos de potássio ou substitutos do sal que contém potássio Embora o potássio sérico geralmente permaneça dentro dos limites normais, pode ocorrer hipercaliemia em alguns pacientes tratados com enalapril. Diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, espironolactona, triantereno ou amilorida), suplementos de potássio ou substitutos de sal que contêm potássio podem levar a aumentos significativos no potássio sérico. Cuidados também devem ser tomados quando o enalapril é coadministrado com outros agentes que aumentam o potássio sérico, como trimetoprim e cotrimoxazol (trimetoprim + sulfametoxazol), pois o trimetoprim é conhecido por atuar como um diurético poupador de potássio como a amilorida. Portanto, a combinação de enalapril com os fármacos acima mencionados não é recomendada. Se o uso concomitante for indicado, eles devem ser usados com precaução e com monitorização frequente do potássio sérico.

Ciclosporina Pode ocorrer hipercaliemia durante o uso concomitante de inibidores da ECA com ciclosporina. Recomenda-se a monitorização do potássio sérico.

Heparina Pode ocorrer hipercaliemia durante o uso concomitante de inibidores da ECA com heparina. Recomenda-se a monitorização do potássio sérico.

Diuréticos (tiazidas ou diuréticos da ansa) O tratamento prévio com doses elevadas de diuréticos pode levar a uma depleção de volume e risco de hipotensão quando iniciado o tratamento com enalapril (ver secção 4.4). Os efeitos hipotensores podem ser reduzidos pela descontinuação do diurético, aumento do volume ou ingestão de sal, ou iniciando o tratamento com uma dose baixa de enalapril.

Outros anti-hipertensores O uso concomitante com outros anti-hipertesores pode aumentar os efeitos hipotensores do enalapril. O uso concomitante de nitroglicerina e outros nitratos, ou outros vasodilatadores, pode levar a uma redução da pressão arterial.

Lítio Foram relatados casos de aumentos reversíveis de concentração de lítio e toxicidade durante a administração concomitante de lítio com os inibidores da ECA. O uso concomitante de diuréticos tiazídicos pode aumentar ainda mais os níveis de lítio e consequentemente aumentar o risco de toxicidade de lítio com os inibidores da ECA. O uso de enalapril com o lítio não é recomendado, mas se a associação for necessária, deve ser feita uma monitorização cuidadosa dos níveis de lítio (ver secção 4.4).

Antidepressivos tricíclicos/Antipsicóticos/Anestésicos/Narcóticos O uso concomitante de certos agentes anestésicos, antidepressivos tricíclicos e antipsicóticos com os inibidores da ECA pode resultar numa maior redução da pressão arterial (ver secção 4.4.).

Anti-inflamatórios não esteroides (AINE’s) incluindo Inibidores Seletivos da Cicloxigenase-2 (COX-2) Os Anti-inflamatórios Não Esteroides (AINE’s), incluindo os inibidores seletivos da ciclo- oxigenase 2 (inibidores da COX-2) podem reduzir o efeito de diuréticos e outros medicamentos anti-hipertensores. Por conseguinte, o efeito anti hipertensor dos antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARA) ou dos inibidores da ECA podem ser atenuados pelos AINE’s, incluindo os inibidores seletivos da COX-2. A coadministração de AINE’s (incluindo os inibidores da COX-2) e antagonistas dos recetores da angiotensina II ou inibidores da ECA exercem um efeito aditivo no aumento dos níveis de potássio sérico e podem resultar na deterioração da função renal. Estes efeitos são geralmente reversíveis. Raramente, pode ocorrer insuficiência renal aguda especialmente em doentes com função renal comprometida (tais como idosos ou doentes com depleção de volume, incluindo os que fazem tratamento com diuréticos). Desta forma, a associação deve ser administrada com precaução em doentes com a função renal comprometida. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e deve-se considerar a monitorização da função renal após o início da terapêutica concomitante e depois periodicamente.

Ouro Foram relatadas reações nitritoides (os sintomas incluem rubor facial, náuseas, vómitos e hipotensão) em doentes em terapia com ouro injetável (Aurotiomalato de sódio) e terapêutica concomitante com inibidores da ECA incluindo enalapril.

Simpaticomiméticos Os simpaticomiméticos podem reduzir o efeito anti-hipertensor dos inibidores da ECA.

Antidiabéticos Estudos epidemiológicos sugeriram que o uso concomitante de inibidores da ECA e medicamentos antidiabéticos (insulinas, agentes hipoglicemiantes orais) podem causar um aumento do efeito de redução da glicémia, com risco de hipoglicémia. Este fenómeno parece ser mais suscetível de ocorrer durante as primeiras semanas de tratamento com a associação e em doentes com insuficiência renal (ver secção 4.4 e 4.8).

Álcool O álcool aumenta o efeito hipotensor dos inibidores da ECA.

Ácido acetilsalicílico, trombolíticos e β-bloqueantes O enalapril pode ser administrado de forma segura concomitantemente com o ácido acetilsalicílico (em doses cardiológicas), trombolíticos e β-bloqueantes. Lercanidipina

Uso concomitante contraindicado

Inibidores CYP3A4 A lercanidipina é conhecida como sendo metabolizada pela enzima CYP3A4 e, por isso, os inibidores do CYP3A4 administrados concomitantemente podem interagir com o metabolismo e eliminação da lercanidipina. Um estudo de interação com um forte inibidor do CYP3A4, o cetoconazol, mostrou um aumento considerável dos níveis plasmáticos da lercanidipina (um aumento de 15 vezes da AUC e um aumento de 8 vezes da Cmax do eutómero S-lercanidipina). Deve evitar-se a prescrição concomitante de lercanidipina com inibidores do CYP3A4 (p. ex.: cetoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicina, troleandomicina, claritromicina) (ver secção 4.3).

Ciclosporina Foram observados aumentos dos níveis plasmáticos da lercanidipina e ciclosporina após administração concomitante. Um estudo com voluntários jovens saudáveis mostrou que, quando a ciclosporina foi administrada 3 horas após a toma de lercanidipina, os níveis plasmáticos de lercanidipina não sofreram alteração, enquanto a AUC da ciclosporina aumentou 27%. Contudo, a coadministração de lercanidipina com ciclosporina provocou um aumento de 3 vezes nos níveis plasmáticos de lercanidipina e um aumento de 21% na AUC da ciclosporina. A ciclosporina e a lercanidipina não devem ser administradas conjuntamente (ver secção 4.3).

Toranja ou sumo de toranja Tal como outras dihidropiridinas, a lercanidipina é sensível à inibição do metabolismo pela toranja ou sumo de toranja, com uma subida consequente da sua disponibilidade sistémica e aumento do efeito hipotensor. A lercanidipina não deve ser administrada com sumo de toranja (ver secção 4.3).

Uso concomitante não recomendado

Indutores do CYP3A4 A coadministração de lercanidipina com indutores do CYP3A4, tais como anticonvulsivantes (p. ex.: fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) e rifampicina deve ser abordada com cuidado, dado que o efeito anti-hipertensor pode ser diminuído e a pressão arterial deve, por isso, ser monitorizada mais frequentemente do que o habitual (ver secção 4.4).

Álcool Deve evitar-se o consumo de álcool porque pode potenciar o efeito dos fármacos anti- hipertensores vasodilatadores (ver secção 4.4).

Precauções que incluem ajuste de dose

Substratos do CYP3A4 Devem tomar-se cuidados quando a lercanidipina é prescrita concomitantemente com outros substratos do CYP3A4, como terfenadina, astemizol, fármacos antiarrítmicos da classe III, tais como a amiodarona, quinidina e sotalol.

Midazolam Quando administrada concomitantemente com midazolam a voluntários idosos, numa dose de 20 mg por via oral, a absorção da lercanidipina foi aumentada (em aproximadamente 40%) e a taxa de absorção diminuída (tmax foi retardada de 1,75 para 3 horas). As concentrações de midazolam não sofreram modificações. Metoprolol Quando a lercanidipina foi coadministrada com metoprolol, um beta-bloqueante eliminado principalmente pelo fígado, a biodisponibilidade do metoprolol não foi alterada, enquanto a da lercanidipina foi reduzida em 50%. Este efeito pode dever-se à redução no fluxo sanguíneo hepático causada pelos beta-bloqueadores e pode, consequentemente, ocorrer com outros fármacos da mesma classe. Consequentemente, a lercanidipina pode ser administrada com segurança conjuntamente com fármacos bloqueadores dos recetores beta-adrenérgicos, mas pode ser necessário um ajuste de dose.

Digoxina A coadministração de 20 mg de lercanidipina em doentes submetidos a tratamento crónico com β-metildigoxina não revelou qualquer evidência de interação farmacocinética. No entanto, apresentaram um aumento médio de 33% na Cmax da digoxina, enquanto a AUC e a depuração renal não foram significativamente alteradas. Doentes submetidos a tratamento concomitante com digoxina devem ser cuidadosamente monitorizados clinicamente relativamente a sinais de toxicidade pela digoxina.

Uso concomitante com outros medicamentos

Fluoxetina Um estudo de interação com a fluoxetina (um inibidor do CYP2D6 e CYP3A4), conduzido em voluntários saudáveis com idades de 65 ± 7 anos (média ± d.p.), não demonstrou modificação clinicamente relevante da farmacocinética da lercanidipina.

Cimetidina A administração simultânea de 800 mg por dia de cimetidina não causa modificações significativas nos níveis plasmáticos de lercanidipina, porém em doses mais elevadas são necessárias precauções dado que a biodisponibilidade e o efeito hipotensor da lercanidipina podem ser aumentados.

Sinvastatina Quando uma dose de 20 mg de lercanidipina foi reiteradamente coadministrada com 40 mg de sinvastatina, a AUC da lercanidipina não foi significativamente alterada, enquanto a AUC da sinvastatina aumentou 56% e a do seu metabolito ativo, β-hidroxiácido, aumentou 28%. É improvável que tais alterações tenham relevância clínica. Nenhuma interação é esperada quando a lercanidipina é administrada de manhã e a sinvastatina à noite, tal como indicado para este fármaco.

Varfarina A coadministração de 20 mg de lercanidipina a voluntários saudáveis em jejum não alterou a farmacocinética da varfarina.

Diuréticos e Inibidores da ECA A lercanidipina foi administrada com segurança com diuréticos e inibidores da ECA.

Outros medicamentos que afetam a pressão arterial Como para todos os medicamentos anti-hipertensores, um efeito hipotensor aumentado pode ser observado quando a lercanidipina é administrada com outros medicamentos que afetam a pressão arterial, como os bloqueadores alfa para o tratamento de sintomas urinários, antidepressivos tricíclicos, neurolépticos. Ao contrário, uma redução do efeito hipotensor pode ser observada com o uso concomitante de corticosteroides.

População pediátrica Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez Enalapril A utilização de inibidores da ECA (enalapril) não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver secção 4.4). A utilização de inibidores da ECA (enalapril) está contraindicada durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secções 4.3 e 4.4).

A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após exposição aos inibidores da ECA durante o primeiro trimestre da gravidez não foi conclusiva; no entanto, um pequeno aumento no risco não pode ser excluído. A não ser que a terapêutica continuada com inibidores da ECA seja considerada essencial, as doentes que planeiam engravidar devem alterar a sua terapêutica anti-hipertensora que tenham um perfil de segurança bem estabelecido para ser utilizada na gravidez. Quando a gravidez for diagnosticada, deve ser parado imediatamente o tratamento com inibidores da ECA e, se apropriado, deve ser iniciada uma terapêutica alternativa.

Uma exposição prolongada aos inibidores da ECA durante o segundo e terceiro trimestres induz fetotoxicidade humana (função renal diminuída, oligohidrâmnios, atraso da ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliémia) (ver secção 5.3).

Ocorreu oligoidrâmnios materno, presumivelmente representando diminuição da função renal fetal, o qual pode resultar em contraturas dos membros, deformações craniofaciais e desenvolvimento de pulmão hipoplásico.

No caso de ter havido exposição aos inibidores da ECA a partir do segundo trimestre de gravidez, recomendam-se exames de ultrassonografia à função renal e ao crânio. Os recém-nascidos cujas mães tenham tomado inibidores da ECA devem ser cuidadosamente observados relativamente a hipotensão (ver secções 4.3 e 4.4).

Lercanidipina Não estão disponíveis dados sobre o uso de lercanidipina em mulheres grávidas. Estudos em animais não demonstraram efeitos teratogénicos (ver secção 5.3), mas estes foram observados com outros compostos dihidropiridinicos. A lercanidipina não está recomendada durante a gravidez , e em mulheres em idade fértil, que não utilizam métodos contracetivos (ver secção 4.4).

Lercanidipina e enalapril em associação Não há ou há uma quantidade limitada de dados sobre a utilização de maleato de enalapril + cloridrato de lercanidipina em mulheres grávidas. Os estudos em animais são insuficientes no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Enalapril + Lercanidipina Pentafarma não deve ser utilizado no segundo e terceiro trimestres de gravidez. Não é no primeiro trimestre d gravidez e em mulheres em idade fértil, que não utilizam métodos contracetivos.

Amamentação Enalapril Os dados farmacocinéticos são limitados e demonstraram concentrações muito baixas no leite materno (ver secção 5.2). Embora estas concentrações pareçam ser clinicamente irrelevantes, a utilização de Enalapril + Lercanidipina durante a amamentação não está recomendada para recém- nascidos prematuros e durante as primeiras semanas após o parto, devido ao risco hipotético de efeitos cardiovasculares e renais, e porque não há suficiente experiência clínica. No caso de uma criança mais velha, a utilização de Enalapril + Lercanidipina pode ser considerada na mãe a amamentar, se este tratamento for necessário para a mãe e os efeitos adversos forem monitorizados na criança. Lercanidipina Desconhece-se se a lercanidipina / metabolitos são excretados no leite humano. Não pode ser excluído um risco para os recém-nascidos / lactentes. A lercanidipina não deve ser utilizada durante a amamentação.

Lercanidipina e enalapril em associação Consequentemente, Enalapril + Lercanidipina não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade Não existem dados clínicos disponíveis com lercanidipina. Foram relatados casos de alterações bioquímicas reversíveis na cabeça dos espermatozoides em alguns doentes tratados com bloqueadores de cálcio. Nos casos de insucesso repetido de fertilizações in vitro e em que nenhuma outra explicação é encontrada, deve ser considerada como causa a utilização de bloqueadores dos canais de cálcio.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Enalapril + Lercanidipina tem pouca influência sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, é recomendada precaução pois podem ocorrer tonturas, astenia, fadiga e em casos raros sonolência. (ver secção 4.8).

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança A segurança de Enalapril + Lercanidipina Pentafarma foi avaliada em cinco ensaios clínicos controlados, duplo-cegos, e em duas fases de extensão aberta de longo prazo. No total, 1.141 doentes receberam uma dose de 10 mg + 10 mg, 20 mg + 10 mg e 20 mg + 20 mg de Enalapril + Lercanidipina Pentafarma. Os efeitos indesejáveis observados com a associação são semelhantes aos observados individualmente para cada constituinte.

As reações adversas mais frequentemente relatadas durante o tratamento com Enalapril + Lercanidipina Pentafarma foram tosse (4,03%), tontura (1,67%) e cefaleia (1,67%).

Tabela resumo das reações adversas

A tabela seguinte apresenta as reações adversas relatadas em ensaios clínicos com Enalapril + Lercanidipina Pentafarma e para as quais uma relação causal razoável, agrupadas por Classes de Sistemas de Órgãos segundo a classificação MedDRA, e ordenadas por frequência: muito frequentes (>1/10), frequentes (≥1/100 a <1/10), pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100), raros (≥1/1000 a <1/1000), muito raros (<1/10000) desconhecido (a frequência não pode ser estimada pelos dados disponíveis).

Doenças do sangue e do sistema linfático Pouco frequentes: Trombocitopenia Raros: Hemoglobina diminuída Doenças do sistema imunitário Raros: Hipersensibilidade Doenças do metabolismo e da nutrição Pouco frequentes: Hipercalemia Perturbações do foro psiquiátrico Pouco frequentes: Ansiedade Doenças do sistema nervoso Frequentes: Tontura, dor de cabeça Pouco frequentes: Tontura postural Afeções do ouvido e do labirinto Pouco frequentes: Vertigens Raros: Acufenos Cardiopatias Pouco frequentes: Taquicardia, palpitações Vasculopatias Pouco frequentes: Rubor, hipotensão Raros: Colapso vascular Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Frequentes: Tosse Raros: Garganta seca, dor orofaríngea Doenças gastrointestinais Pouco frequentes: Dor abdominal, obstipação, náusea Dispepsia, lipoedema, afeções da língua, diarreia, boca Raros: seca, gengivite Afeções hepatobiliares Pouco frequentes: Aumento de ALT, aumento de AST Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Pouco frequentes: Eritema Angioedema, cara inchada, dermatite, erupção cutânea, Raros: urticária Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Pouco frequentes: Artralgia Doenças renais e urinárias Pouco frequentes: Polaquiúria Raros: Nictúria, poliúria Doenças dos órgãos genitais e da mama Raros: Disfunção eréctil Perturbações gerais e alterações no local de administração Pouco frequentes: Astenia, fadiga, sensação de calor, edema periférico Os efeitos indesejáveis que ocorrem apenas num doente são classificados como raros.

Informação adicional nos componentes individuais.

As reações adversas notificadas com um dos componentes individuais (enalapril ou lercanidipina) podem ser também potenciais efeitos indesejáveis com Enalapril + Lercanidipina Pentafarma, mesmo se não forem observadas nos ensaios clínicos ou durante o período pós-comercialização.

Enalapril individualmente

De entre as reações adversas relatadas para enalapril estão:

Doenças do sangue e do sistema linfático: Pouco frequente: anemia (incluindo aplástica e forma hemolítica) Raros: neutropenia, diminuições na hemoglobina, diminuições no hematócrito, trombocitopenia, agranulocitose, depressão da medula óssea, pancitopenia, linfadenopatia, doenças autoimunes

Doenças endócrinas: Desconhecidos: síndrome de secreção inadequada da hormona antidiurética (SIADH)

Doenças do metabolismo e da nutrição: Pouco frequentes: hipoglicémia (ver secção 4.4.) Perturbações do foro psiquiátrico: Frequentes: depressão Pouco frequentes: confusão, nervosismo, insónia Raros: sonhos anormais, distúrbios do sono

Doenças do sistema nervoso: Muito frequentes: tonturas Frequentes: dor de cabeça, síncope, alterações do paladar Pouco frequentes: sonolência, insónia, parestesias, vertigens

Afeções oculares: Muito frequente: visão turva

Afeções do ouvido e do labirinto: Pouco frequentes: acufenos

Cardiopatias: Frequentes: dor no peito, alterações do ritmo, angina de peito, taquicardia. Pouco frequente: palpitações, enfarte do miocárdio ou acidente cerebrovascular* possivelmente secundário a hipotensão excessiva em doentes de alto risco (ver secção 4.4)

*As taxas de incidência foram comparáveis às dos grupos placebo e controlo ativo nos ensaios clínicos

Vasculopatias: Frequentes: hipotensão (incluindo hipotensão ortostática) Pouco frequentes: rubor, hipotensão ortostática Raros: fenómeno de Raynaud

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: Muito frequentes: tosse Frequentes: dispneia Pouco frequentes: rinorreia, faringite e rouquidão, broncoespasmo/asma Raros: infiltração pulmonar, rinite, alveolite alérgica/pneumonia eosinófila

Doenças gastrointestinais: Muito frequentes: náusea Frequentes: diarreia, dor abdominal Pouco frequentes: ileus, pancreatite, vómito, dispepsia, obstipação, anorexia, irritação gástrica, boca seca, úlcera péptica Raros: estomatite/ulcerações aftosas, glossite Muito raros: angioedema intestinal

Afeções hepatobiliares: Raros: insuficiência renal, hepatite – hepatocelular ou colestática, hepatite incluindo necrose, colestase (incluindo icterícia)

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Frequentes: erupção cutânea, hipersensibilidade/edema angioneurótico: foram notificados edema angioneurótico da face, extremidades, lábios, língua, glote e/ou laringe (ver secção 4.4) Pouco frequentes: diaforese, prurido, urticária, alopécia Raro: eritema multiforme, Síndroma de Stevens-Johnson, dermatite exfoliativa, necrólise tóxica epidérmica, pênfigo, eritrodermite

Foi relatado um sintoma complexo que pode incluir um ou mais dos seguintes sintomas: febre, serosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, anticorpos antinucleares positivos (ANA), aumento da taxa de sedimentação eritrocitária (ESR), eosinofilia e leucocitose. Podem ocorrer erupção cutânea, fotosensibilidade ou outras manifestações dermatológicas.

Afeções músculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos: Pouco frequentes: cãibras musculares

Doenças renais e urinárias: Pouco frequentes: disfunção renal, insuficiência renal, proteinúria Raro: oligúria

Doenças dos órgãos genitais e da mama: Pouco frequente: impotência Raro: ginecomastia

Perturbações gerais e alterações no local de administração: Muito frequente: astenia Frequente: fadiga Pouco frequente: mal-estar, febre

Exames complementares de diagnóstico: Frequente: hipercaliémia, aumento da creatinémia Pouco frequente: aumento da uremia, hiponatrémia Raro: aumento das enzimas hepáticas, aumento da bilirrubina sanguínea.

Lercanidipina individualmente As reações adversas mais frequentemente notificadas em ensaios clínicos e na experiência pós- comercialização são edema periférico, dor de cabeça, rubor, taquicardia e palpitações.

Doenças do sistema imunitário Raros: hipersensibilidade

Doenças do sistema nervoso: Frequentes: dor de cabeça Pouco frequentes: tonturas Raros: sonolência, síncope

Cardiopatias: Frequentes: taquicardia, palpitações Raros: angina de peito

Vasculopatias: Frequentes: rubor Pouco frequentes: hipotensão

Doenças gastrointestinais: Pouco frequentes: náusea, dispepsia, dor abdominal superior Raros: vómitos, diarreira Desconhecidos: hipertrofia gengival*, fluído peritoneal turvo* *

Afeções hepatobiliares: Desconhecidos: transaminases séricas aumentadas*

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Pouco frequentes: rash, pruido Raros: urticária Desconhecidos: angioedema*

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos: Pouco frequentes: mialgia

Doenças renais e urinárias: Pouco frequentes: poliúria Raros: polaquiúria

Perturbações gerais e alterações do local de administração: Frequentes: edema periférico Pouco frequentes: astenia, fatiga Raros: dores no peito

*Reações adversas provenientes de notificações espontâneas em experiência pós-comercialização mundial

Algumas dihidropiridinas podem levar a dor pré-cordial ou angina de peito. Muito raramente, doentes com angina de peito pré-existente podem ter um aumento da frequência, duração ou gravidade das crises anginosas. Podem ser observados casos isolados de enfarte do miocárdio. A lercanidipina não parece estar relacionada com qualquer efeito adverso a nível da glicémia ou dos níveis séricos lipídicos.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED I.P.:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Na experiência pós-comercialização, foram notificados alguns casos de sobredosagem intencional requerendo hospitalização, com a administração de enalapril/lercanidipina em doses de 100 a 1000 mg cada. Os sintomas notificados (pressão arterial sistólica diminuída bradicárdia, agitação, sonolência e dor do flanco), também, podem dever-se à administração concomitante de doses elevadas de outros fármacos (por exemplo, betabloqueadores).

Sintomas de sobredosagem com enalapril e lercanidipina individualmente: Os sintomas mais relevantes de sobredosagem relatados com enalapril são hipotensão acentuada (em alguns casos o início é de 6 horas após ingestão dos comprimidos), concomitantemente com bloqueamento do sistema renina-angiotensina e estupor. Os sintomas associados à sobredosagem dos inibidores da ECA podem incluir: choque circulatório, distúrbios eletrolíticos, insuficiência renal, hiperventilação, taquicardia, palpitações, bradicardia, tonturas, ansiedade e tosse. Foram relatados níveis de enaprilato no soro cerca de 100 a 200 vezes superiores após ingestão de doses terapêuticas de 300 a 440 mg de enalapril respetivamente.

Como com outras dihidropiridinas, a sobredosagem com lercanidipina resulta na vasodilatação periférica excessiva com hipotensão marcada e taquicardia reflexa. No entanto, em doses muito altas, a seletividade periférica pode ser perdida, causando bradicardia e um efeito inotrópico negativo. As reações adversas mais frequentes associadas a casos de sobredosagem foram hipotensão, tonturas, dores de cabeça e palpitações.

Tratamento das situações de sobredosagem com enalapril e lercanidipina individualmente: O tratamento recomendado na sobredosagem com enalapril é perfusão intravenosa de solução salina. Se ocorrer hipotensão, o doente deverá ser colocado na posição de choque. Se disponível, o tratamento com infusão de angiotensina II e/ou catecolaminas deve ser considerado. Se os comprimidos foram ingeridos recentemente, devem ser tomadas medidas para eliminar o maleato de enalapril (ex: vómito, lavagem gástrica, administração de adsorventes ou sulfato de sódio). O enaprilato pode ser removido da circulação através de hemodiálise (ver secção 4.4). A terapêutica com pacemaker está indicada em casos de bradicardia resistente à terapêutica. Sinais vitais, eletrólitos séricos e concentrações de creatinina devem ser continuamente monitorizados.

Com a lercanidipina, a hipotensão clinicamente significativa, requer um suporte cardiovascular ativo incluindo monitorização frequente da função cardíaca e respiratória, elevação das extremidades e atenção ao volume de fluido circulante e de urina. Tendo em consideração o efeito farmacológico prolongado da lercanidipina, é essencial que o estado cardiovascular dos doentes seja monitorizado durante pelo menos 24 horas. Uma vez que o produto tem uma alta ligação às proteínas, a diálise provavelmente não será eficaz. Os doentes para os quais se antecipe uma intoxicação moderada a grave devem ser observados num ambiente de cuidados intensivos.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 3.4.2.1 - Aparelho cardiovascular. Anti-hipertensores. Modificadores do eixo renina angiotensina. Inibidores da enzima de conversão da angiotensina. 3.4.3 - Aparelho cardiovascular. Anti-hipertensores. Bloqueadores da entrada do cálcio, código ATC: C09BB02

Enalapril + Lercanidipina 20 mg + 10 mg é a associação fixa de um inibidor ECA (enalapril) e de um bloqueador dos canais de cálcio (lercanidipina), dois agentes anti hipertensores com mecanismos de ação complementares para controlar a pressão arterial em doentes com hipertensão essencial.

Enalapril O maleato de enalapril é o sal de enalapril, um derivado com dois aminoácidos L-alanina e L- prolina. A enzima de conversão em angiotensina (ECA) é uma peptidil dipeptidase que catalisa a conversão da angiotensina I para o agente vasoconstritor angiotensina II. Após absorção o enalapril é hidrolisado a enaprilato que inibe a ECA. Inibição da ECA resulta num decréscimo plasmático de angiotensina II, que leva a um aumento plasmático da atividade da renina (devido à retirada do efeito feedback negativo da libertação da renina) e decréscimo da secreção da aldosterona.

Uma vez que a ECA é idêntica à quinase II o enalapril pode também inibir a degradação da bradiquinina, um potente péptido vasoconstritor. No entanto, o papel deste mecanismo no efeito terapêutico do enalapril ainda não está esclarecido. Apesar do mecanismo pelo qual o enalapril reduz a pressão arterial estar primariamente atribuído à supressão do sistema renina-angiotensina- aldosterona, o enalapril é antihipertensor mesmo em doentes com baixos níveis de renina. A administração de enalapril a doentes hipertensos reduz tanto a pressão arterial supina como a de posição levantada sem um aumento significativo da frequência cardíaca.

A hipotensão postural sintomática é rara. Em alguns doentes pode levar algumas semanas de tratamento antes de alcançar um controlo ótimo da pressão arterial. A interrupção abrupta de enalapril não está associada a um aumento rápido da pressão arterial.

A inibição efetiva da atividade ECA ocorre normalmente 2 a 4 horas após administração oral de uma dose única de enalapril. O início de efeito da ação antihipertensora foi observado após uma hora com um máximo de redução da pressão arterial observada 4 a 6 horas após a administração. A duração de ação é dose-relacionada, mas nas doses recomendadas, os efeitos anti-hipertensores e hemodinâmico persistiram pelo menos durante 24 horas.

Em estudos hemodinâmicos em doentes com hipertensão essencial a redução da pressão arterial estava associada a uma diminuição da resistência arterial periférica e com um aumento no débito cardíaco e pouca ou nenhuma alteração na frequência cardíaca. Após a administração de enalapril, ocorreu um aumento no fluxo sanguíneo renal: a taxa de filtração glomerular permaneceu igual. Não houve sinais de retenção de sódio ou de água. No entanto, em doentes com taxas de filtração glomerular pré-tratamento, baixas, as taxas geralmente aumentaram.

Em ensaios clínicos de curta duração em diabéticos e não diabéticos com doença renal, foram observadas diminuição da albuminúria e excreção renal de IgG e proteínas totais.

Dois ensaios controlados e aleatorizados, o (ONTARGET (“ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial”) e o VA NEPHRON-D (“The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes”)) avaliaram o uso da associação de um inibidor da ECA com um bloqueador dos recetores da angiotensina II. O ONTARGET foi um estudo conduzido em doentes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhada de evidência de lesão nos órgãos-alvo. O VA NEPHRON-D foi um estudo em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética. Estes estudos não demonstraram qualquer efeito benéfico significativo nos resultados da função renal e/ou cardiovasculares e mortalidade, apesar de ter sido observado um aumento do risco de hipercaliemia, lesão renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com a monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados também são relevantes para outros inibidores da ECA e bloqueadores dos recetores da angiotensina II. Os inibidores da ECA e os bloqueadores dos recetores da angiotensina II não devem portanto, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética. O ALTITUDE (“Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints”) foi um estudo desenhado para avaliar o benefício da adição de aliscireno a uma terapêutica standard de um inibidor da ECA ou um bloqueador dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crónica, doença cardiovascular, ou ambos. O estudo foi interrompido precocemente devido a um aumento do risco de efeitos adversos. Morte cardiovascular e o acidente vascular cerebral foram ambos numericamente mais frequentes no grupo aliscireno, do que no grupo placebo e os efeitos adversos e efeitos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram notificadas mais frequentemente no grupo de aliscireno do que no grupo placebo.

Lercanidipina A lercanidipina é um antagonista do cálcio do grupo das dihidropiridinas e inibe o fluxo transmembranar do cálcio para o músculo cardíaco e músculo liso. O mecanismo de ação anti- hipertensor é baseado num efeito relaxante direto no músculo liso vascular, levando a uma redução da resistência total periférica. Apesar da semivida plasmática farmacocinética curta, a lercanidipina tem uma acão anti-hipertensora prolongada devido ao seu grande coeficiente de partição membranar e não apresenta efeitos inotrópicos negativos devido à sua alta seletividade vascular.

Uma vez que a vasodilatação produzida pela lercanidipina tem um início de ação gradual, raramente se observa nos doentes hipertensos uma hipotensão aguda com taquicardia reflexa. Como com outras 1,4-dihidropiridinas assimétricas, a atividade anti-hipertensora da lercanidipina é devida ao S-enantiómero.

Enalapril+Lercanidipina A associação destas substâncias tem um efeito anti hipertensor aditivo, reduzindo a pressão arterial a um grau maior do que cada substância isolada.

Enalapril + Lercanidipina Pentafarma 10+10 mg Num ensaio clínico piloto de fase III, duplamente cego, conduzido em 342 doentes sem resposta à lercanidipina 10 mg (definidos como TAD 95-114 e SSBP 140-189 mmHg) a redução em TAS foi de 5,4 mmHg superior com a combinação de enalapril 10mg/lercanidipina 10 mg do que com lercanidipina 10 mg em monoterapia após 12 semanas de tratamento duplamente cego (-7,7 mmHg vs -2,3 mmHg, p< 0,001). Também a redução em TAD foi de 2,8 mm Hg superior com a associação comparativamente com a monoterapia (-7,1 mmHg vs -4,3 mmHg, p< 0,001). As taxas de resposta apresentaram-se significativamente mais elevadas com a terapia de associação do que com a monoterapia: 41% vs 24% (p<0,001) para TAS e 35% vs 24% (p= 0,032) para TAD. Uma percentagem significativa de doentes a fazer a associação tiveram normalização de TAS (39% vs 22%, p< 0,001) e de TAD (29% vs 19%, p= 0,023) comparativamente com doentes em monoterapia. Na fase aberta de follow up do estudo foi permitida uma titulação da associação enalapril 20 mg/lercanidipina 10 mg se a PA permanecesse> 140/90mmHg; a titulação ocorreu em 133/221 e a TAD normalizou após titulação em 1/3 dos casos.

- Enalapril + Lercanidipina Pentafarma 20mg + 10mg Num ensaio clínico piloto de fase III, duplamente cego, conduzido em 327 doentes sem resposta ao enalapril 20 mg (definidos como TAD 95-114 e TAS 140-189 mmHg), os doentes que fizeram terapêutica com enalapril 20 mg + lercanidipina 10 mg alcançaram uma redução mais significativa da TAS comparativamente com aqueles em monoterapia (-9,8 vs -6,7 mmHg, p= 0,013) e da TAD (-9,2 vs -7,5 mmHg, p= 0,015). As taxas de resposta não foram significativamente mais elevadas com a associação do que em monoterapia (53% vs 43%, p=0,076 para a TAD e 41% vs 33%, p=0,116 para a TAS) e uma percentagem não significativa mais elevada de doentes na associação apresentou normalização da TAD (48% vs 37%, p=0,055) e de TAS (33% vs 28%, p=0,325) comparativamente com doentes em monoterapia.

- Enalapril + Lercanidipina Pentafarma 20mg + 20mg Num ensaio conduzido em dupla ocultação, aleatorizado, contra placebo e controlo-ativo, com um desenho fatorial, conduzido em 1.039 doentes com hipertensão moderada (definidos como TAS 100-109 mmHg, TAD <180 mmHg e TAD em ambulatório ≥ 85 mmHg), os doentes que fizeram terapêutica com enalapril 20mg + lercanidipina 20 mg tiveram reduções mais significativas da TA, quer no consultório quer em ambulatório, medida na posição de sentado, em comparação com o placebo (p <0,001). Foram observadas diferenças clinicamente relevantes na alteração versus a medição inicial da TA diastólica, na posição de sentado no consultório, no vale entre a terapêutica com a associação 20mg + 20mg (-15,2 mmHg, n= 113), em comparação com 20 mg de enalapril (-11,3 mm Hg, p= 0,004, n= 113) ou 20 mg de lercanidipina isolados (-13,0 mm Hg, p=0,092, n= 113). Da mesma forma, foram observadas diferenças clinicamente relevantes na alteração versus a medição inicial da TA sistólica, na posição de sentado no consultório, no vale entre a terapêutica com a associação 20mg + 20mg (-19,2 mmHg) em comparação com a lercanidipina 20 mg (-13,0 mm Hg, p= 0,002) ou enalapril 20 mg isolados (- 15,3 mmHg, p=0,055). Também foram observadas diferenças clinicamente relevantes nas TA sistólica e diastólica em ambulatório. Observou-se um aumento significativo das taxas de resposta para a TAD (75%) e TAS (71%) na terapêutica com a associação 20mg + 20mg em relação ao placebo (p < 0,001) e ambas as monoterapias (p < 0,01). A normalização da pressão arterial foi obtida por uma maior percentagem de doentes tratados com a associação 20mg + 20mg (42 %) do que com o placebo (22 %).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Não foram observadas interações farmacocinéticas na associação de enalapril com lercanidipina.

Farmacocinética de enalapril

Absorção O enalapril oral é rapidamente absorvido, com pico de concentrações plasmáticas de enalapril a ocorrerem numa hora. Com base na recuperação urinária, a extensão da absorção de enalapril a partir do maleato de enalapril oral é de aproximadamente 60%. A absorção oral de enalapril não é afetada pela presença de alimentos no trato gastrointestinal.

Distribuição Após a absorção o enalapril oral é rapidamente absorvido e extensamente hidrolisado a enaprilato, um potente inibidor da enzima de conversão da angiotensina. Os picos de concentração do enaprilato ocorrem cerca de 4 horas após a administração oral do maleato de enalapril. A semivida efetiva para acumulação de enalaprilato após múltiplas doses de enalapril oral é de 11 horas. Em indivíduos com função renal normal, as concentrações de steady state de enaprilato foram atingidas após 4 dias de tratamento. Entre a gama de concentrações que são terapeuticamente relevantes, a ligação de enalapril às proteínas humanas plasmáticas não ultrapassa os 60%.

Biotransformação Para além da conversão em enaprilato, não existe evidência de metabolização significativa do enalapril.

Eliminação A eliminação de enaprilato é principalmente renal. Os principais componentes na urina são o enaprilato, cerca de 40% da dose e enalapril não modificado (cerca de 20%).

Compromisso renal A exposição ao enalapril e enaprilato está aumentada em doentes com insuficiência renal. Em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada (clearance da creatinina 40-60 ml/min), o steady state AUC do enaprilato foi de aproximadamente duas vezes superior do que em doentes com função renal normal após administração de 5 mg uma vez ao dia. Em situações de insuficiência renal grave (clearance da creatinina ≤ 30 ml/min) a AUC aumentou cerca de 8 vezes. A semivida efetiva do enalaprilato a seguir a doses repetidas de maleato de enalapril é prolongada a este nível de insuficiência renal e o tempo para atingir o steady state aumenta (ver secção 4.2). O enaprilato pode ser removido da circulação geral por hemodiálise. A clearance renal é de 62 ml/min.

Aleitamento Após uma dose oral única de 20 mg em cada cinco mulheres no pós-parto, a média da concentração máxima de enalapril no leite foi 1.7 μg/L (intervalo 0,54-5,9 mg/L) 4 a 6 horas após a administração. A média da concentração máxima de enaprilato foi 1.7 μg/L (intervalo de 1,2 a

2.3. μg/L); os picos ocorreram em vários momentos durante o período de 24 horas. Utilizando os

dados das concentrações máximas no leite, estima-se que a ingestão máxima de enalapril por um bebé alimentado exclusivamente com leite materno seja de cerca de 0,16% da dose materna ajustada ao peso. Uma mulher que esteve a tomar diariamente 10 mg de enalapril por via oral, durante 11 meses atingiu concentrações máximas de enalapril no leite de 2 mg/L, 4 horas após a administração e de enaprilato de 0,75 mg/L, cerca de 9 horas após a administração. A quantidade total de enalapril e enaprilato medidos no leite durante o período de 24 horas foi de 1.44 μg/L e 0,63 mg/L, respetivamente. Os níveis de enaprilato no leite foram indetetáveis 4 horas após a administração de uma dose única de 5 mg de enalapril (<0.2 μg/L) numa mãe e de uma dose única de 10 mg em duas mães; níveis de enalapril não foram determinadas.

Farmacocinética da lercanidipina

Absorção A lercanidipina é completamente absorvida após administração oral e os níveis plasmáticos máximos, ocorrem cerca de 1,5 – 3 horas após a administração.

Os dois enantiómeros de lercanidipina apresentam um perfil similar de nível plasmático: o tempo para se atingir a concentração plasmática máxima é o mesmo, a concentração plasmática máxima e a AUC são, em média, 1,2 vezes mais elevadas para o (S)-enantiómero. As semividas de eliminação dos dois enantiómeros são essencialmente as mesmas. Não se observou interconversão in vivo dos enantiómeros.

Devido a um alto metabolismo de primeira passagem, a biodisponibilidade absoluta de lercanidipina administrada oralmente a doentes, em condições de ausência de jejum, é de cerca de 10%. No entanto, quando administrada a voluntários saudáveis, em jejum, a biodisponibilidade é reduzida para 1/3.

A disponibilidade oral da lercanidipina aumenta 4 vezes quando é ingerida até 2 horas após uma refeição rica em gorduras. Assim a lercanidipina deve ser tomada antes das refeições.

Distribuição A distribuição do plasma para os tecidos e órgãos é rápida e extensa. O grau de ligação da lercanidipina às proteínas plasmáticas é superior a 98%. Uma vez que os níveis de proteínas plasmáticas estão reduzidos em doentes com disfunção hepática ou renal grave, a fração livre do fármaco pode estar aumentada.

Biotransformação A lercanidipina é extensamente metabolizada pelo CYP3A4; não se encontrou o fármaco precursor na urina ou nas fezes. É convertida predominantemente em metabolitos inativos e aproximadamente 50% da dose é excretada na urina. Testes “in vitro” com microssomas do fígado humano demonstraram que a lercanidipina apresenta um certo grau de inibição do CYP3A4 e do CYP2D6, em concentrações 160 e 40 vezes superiores, respetivamente, às alcançadas no pico máximo plasmático após a dose de 20 mg. Além disso, estudos de interação em seres humanos demonstraram que a lercanidipina não alterou os níveis plasmáticos de midazolam, um substracto típico do CYP3A4, nem do metoprolol, um substracto típico do CYP2D6. Consequentemente, não é previsível a inibição da biotransformação de fármacos metabolizados pelo CYP3A4 e CYP2D6 com doses terapêuticas de lercanidipina.

Eliminação A eliminação processa-se essencialmente por biotransformação.

Foi calculada uma semivida média de eliminação terminal de 8-10 horas e, devido à sua elevada ligação aos lípidos da membrana, a atividade terapêutica dura 24 horas,. Não se observou acumulação durante a administração repetida.

Linearidade/não linearidade A administração oral de lercanidipina origina níveis plasmáticos de lercanidipina que não são diretamente proporcionais à dose (cinética não linear). Após 10, 20 ou 40 mg, as concentrações plasmáticas máximas observadas encontravam-se num rácio de 1:3:8 e as áreas sob as curvas de concentração plasmática-tempo no rácio de 1:4:18, sugerindo uma saturação progressiva do metabolismo de primeira passagem. Em conformidade, a disponibilidade aumenta com a elevação da dose.

Populações especiais Em doentes idosos e em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada ou insuficiência hepática ligeira a moderada, verificou-se que o comportamento farmacocinético da lercanidipina é similar ao observado na população de doentes em geral; doentes com insuficiência renal grave ou doentes dependentes de diálise apresentaram concentrações mais elevados do fármaco (cerca de 70%). Em doentes com insuficiência hepática moderada a grave, é provável que a biodisponibilidade sistémica da lercanidipina seja aumentada, dado que, normalmente, o fármaco é extensamente metabolizado no fígado.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Associação enalapril + lercanidipina A toxicidade potencial da associação fixa de enalapril e lercanidipina foi estudada em ratos após administração oral até 3 meses e com dois testes de genotoxicidade. A associação não alterou o perfil toxicológico dos dois componentes individuais.

A seguinte informação existe para cada um dos componentes individuais, enalapril e lercanidipina.

Enalapril Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico. Os estudos de toxicidade reprodutiva sugerem que o enalapril não tem efeitos na fertilidade e capacidade reprodutiva em ratos e não é teratogénico. Num estudo, no qual ratos fêmea foram tratados antes da conceção e durante a gestação ocorreu um aumento na incidência de mortes das crias durante a lactação. O composto demonstrou atravessar a placenta e ser excretado no leite. Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina, como classe, demonstraram induzir efeitos adversos na fase final do desenvolvimento fetal, resultando em mortes fetais e efeitos congénitos, principalmente a afetar o crânio. Foram também relatados casos de fetotoxicidade, atrasos de crescimento intrauterino e canal arterial patente. Estas anomalias no desenvolvimento estão parcialmente imputadas a uma ação direta dos inibidores da ECA no sistema renina angiotensina fetal e parcialmente a isquemia resultante de hipotensão materna e diminuição no fluxo sanguíneo feto-placentário e aporte de oxigénio/nutrientes para o feto.

Lercanidipina Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade reprodutiva. Os efeitos relevantes que foram observados em estudos a longo termo em ratos e cães estavam relacionados, direta ou indiretamente, com os efeitos conhecidos de doses elevadas dos antagonistas do cálcio, refletindo predominantemente a atividade farmacodinâmica exagerada.

Em ratos, a fertilidade e capacidade reprodutora geral não foram afetadas pelo tratamento com lercanidipina, mas doses elevadas conduziram a perdas pré e pós implantação e atrasos no desenvolvimento fetal. Não foram evidenciados quaisquer efeitos teratogénicos em ratos e coelhos, mas outras dihidropiridinas mostraram teratogenicidade em animais. A lercanidipina induziu distocia quando administrada em dose elevada (12 mg/kg/dia) durante o parto. A distribuição de lercanidipina e/ou os seus metabolitos em animais em gestação e a sua excreção no leite materno não foram investigadas.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo: Hidrogenocarbonato de sódio Celulose microcristalina Amido pré-gelatinizado Carboximetilamido sódico Sílica coloidal anidra Estearato de magnésio

Revestimento: Hipromelose Macrogol 6000 Talco Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro amarelo (E172)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

2 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25ºC.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de poliamida/alumínio/PVC-alumínio.

Embalagens contendo 14, 28 ou 56 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Pentafarma – Sociedade Técnico Medicinal S.A. Rua da Tapada Grande, n.º 2, Abrunheira, 2710-228 Sintra Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Nº de registo: 5685664 - 14 comprimidos revestidos por película, 20 mg + 10 mg, em blister de poliamida/alumínio/PVC-alumínio Nº de registo: 5685706 - 56 comprimidos revestidos por película, 20 mg + 10 mg, em blister de poliamida/alumínio/PVC-alumínio

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO

DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 24 de junho de 2016. Data da última renovação: 09 de agosto de 2023

10. DATA DE REVISÃO DO TEXTO

Agosto de 2026