Dexametasona Kabi MG

22-03-2022

1. NOME DO MEDICAMENTO

Dexametasona Kabi 4 mg/ml solução injetável

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml de solução contém 4 mg de fosfato de dexametasona (na forma de 4,37 mg de fosfato sódico de dexametasona, equivalente a 3,3 mg de dexametasona base). Excipiente com efeito conhecido: Cada ampola de 1 ml contém 3,2 mg de sódio (sob a forma de citrato trissódico di- hidratado e edetato dissódico di-hidratado). Cada ampola de 2 ml contém 6,4 mg de sódio (sob a forma de citrato trissódico di- hidratado e edetato dissódico di-hidratado). Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável Solução transparente e incolor, isenta de partículas visíveis.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Dexametasona Kabi 4 mg/ml solução injetável é indicada nas seguintes situações: USO SISTÉMICO As indicações são: As mesmas dos corticosteroides orais, em situações de indisponibilidade da via oral (vómitos, alteração de consciência); Condições que requerem um efeito terapêutico rápido: Choque de origem hemorrágica, traumática, cirúrgica ou séptica Doenças inflamatórias autoimunes: Lúpus eritematoso, Dermatomiosite, Poliarterite nodosa, Púrpura trombocitopénica, Pênfigo vulgar, Artrite reumatoide Alergias: Asma brônquica aguda, Angioedema grave (em associação com anti- histamínicos), Choque anafilático (em associação com a adrenalina), Rejeição iminente de aloenxerto

Infeções: 22-03-2022 Febre tifoide grave, especialmente se associada a alteração da consciência, choque, coma Laringite estridulosa (pseudocroup) em crianças Dexametasona Kabi está indicada no tratamento da doença por coronavírus 2019 (COVID-19) em doentes adultos e adolescentes (com idade igual ou superior a 12 anos e peso corporal de pelo menos 40 kg) que necessitem de terapêutica suplementar de oxigénio. Condições neurológicas: Edema cerebral secundário a tumores, abcessos, toxoplasmose cerebral. ORL: Dispneia laríngea Patologia oncológica: Em conjunto com outros fármacos, tratamento do mieloma múltiplo sintomático, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, doença de Hodgkin e linfoma não-Hodgkin Profilaxia e tratamento de vómitos induzidos por citostáticos Compressão da espinal medula por lesões metastáticas USO LOCAL O mesmo que para corticosteroides tópicos em que a condição justifique forte concentração local. Todas as prescrições para injeções loco-regionais devem ter em conta o perigo de infeção, particularmente o risco de facilitar a proliferação bacteriana. Este produto é indicado em: Condições dermatológicas: Queloides Condições reumatológicas Injeções periarticulares: tendinite, bursite Injeções no tecido mole: dor no calcanhar, síndrome do túnel do carpo, contratura de Dupuytren.

4.2. Posologia e modo de administração

N. B. Todas as doses estão expressas em mg de fosfato de dexametasona Deve ser usada a menor dose eficaz e durante o menor período possível e tal deve ser monitorizado frequentemente no sentido de se ajustar adequadamente a dose à intensidade da doença (ver secção Advertências e precauções). A Dexametasona Kabi 4 mg/ml solução injetável pode ser administrada diretamente por via intramuscular (IM), intra-articular ou intravenosa (IV), por perfusão intravenosa ou infiltração em tecidos moles. USO SISTÉMICO Administração intravenosa e intramuscular: a dose para administração IM ou IV de dexametasona é variável, dependendo da condição a ser tratada. Geralmente varia 22-03-2022 entre 0,4 e 24 mg (0,1 a 6 ml) diariamente. A duração do tratamento depende da resposta clínica do doente e, assim que surjam melhorias, a dose deve ser ajustada para o mínimo necessário para manter a resposta clínica desejada. A suspensão do medicamento após a conclusão do tratamento deve ser gradual. Choque: Uma única injeção IV de 2 a 6 mg/kg de peso corporal (0,5 a 1,5 ml/kg), que pode ser repetida em 2-6 horas se o choque persistir. O tratamento com doses elevadas deve ser mantido apenas até que a condição do doente estabilize e, geralmente, durante não mais do que 48-72 horas. Esta injeção em bólus pode ser seguida de perfusão intravenosa contínua de 3 mg/kg peso corporal (0,75 mL/kg) por 24 horas. Dexametasona Kabi 4 mg/ml solução injetável pode ser diluída com as seguintes soluções para perfusão: Cloreto de Sódio 0,9%, Glucose 5% ou Ringer (ver secção 6.6). Edema cerebral: uma dose inicial de 10 mg (2,5 ml), por via IV, seguida de 4 mg (1,0 mL) por via IM a cada 6 horas até que os sintomas de edema diminuam (geralmente após 12 a 24 horas). Depois de 2 a 4 dias, a dose deve ser reduzida e suspensa gradualmente durante um período de 5 a 7 dias. Em doentes com neoplasmas recorrentes ou inoperáveis, a terapia de manutenção pode ser eficaz em doses de 2 mg (0,5 ml) por via IM ou IV, 2-3 vezes por dia. Edema cerebral com risco de vida: Esquema posológico para doses elevadas (todas as doses estão expressas em mg de fosfato de dexametasona): Adultos Crianças > 35 kg Crianças < 35 kg Dose 50 mg (12,5 ml) IV 25 mg IV (6,25 ml) 20 mg (5,0 ml) IV inicial 1º dia 8 mg (2,0 ml) IV cada 2 4 mg (1,0 ml) IV cada 2 4 mg (1,0 ml) IV cada 3 horas horas horas 2º dia 8 mg (2,0 ml) IV cada 2 4 mg (1,0 ml) IV cada 2 4 mg (1,0 ml) IV cada 3 horas horas horas 3º dia 8 mg (2,0 ml) IV cada 2 4 mg (1,0 ml) IV cada 2 4 mg (1,0 ml) IV cada 3 horas horas horas 4º dia 4 mg (1,0 ml) IV cada 2 4 mg (1,0 ml) IV cada 4 4 mg (1,0 ml) IV cada 6 horas horas horas 5º– 8º dia 4 mg (1,0 ml) IV cada 4 4 mg (1,0 ml) IV cada 6 2 mg (0,5 ml) IV cada 6 horas horas horas Após 8 Diminuir: redução diária Diminuir: redução diária Diminuir: redução diária dias de 4 mg (1,0 ml) de 2 mg (0,5 ml) de 1 mg (0,25 ml) Nota: As vias de administração intravenosa e intramuscular, de dexametasona, só devem ser usadas em caso de doença aguda ou em situações de risco de vida. A substituição pela terapia oral deve ser feita assim que possível. Para o tratamento da COVID-19: Doentes adultos 6 mg IV, uma vez por dia durante 10 dias. População pediátrica 22-03-2022 Recomenda-se que os doentes pediátricos (adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos) tomem 6 mg/dose IV uma vez por dia durante 10 dias. A duração do tratamento deve ser orientada pela resposta clínica e pelas necessidades individuais do doente. Idosos, compromisso renal, compromisso hepático Não é necessário ajuste da dose. USO LOCAL Injeções intra-articulares e em tecidos moles A dose varia de acordo com o grau de inflamação e o tamanho e localização da zona afetada. As injeções podem ser repetidas de uma vez a cada 3-5 dias (por exemplo, para bursas) até uma vez a cada 2-3 semanas (para articulações). Local da injeção Dose Grandes articulações 2 mg a 4 mg (0,5 ml a 1,0 ml) Pequenas articulações 800 microgramas a 1 mg (0,2 ml a 0,25 ml) Bursas 2 mg a 3 mg (0,5 ml a 0,75 ml) Bainhas de tendões 400 microgramas a 1 mg (0,1 ml a 0,25 ml) Infiltração em tecidos moles 2 mg a 6 mg (0,5 ml a 1,5 ml) Gânglios 1 mg a 2 mg (0,25 ml a 0,5 ml) POPULAÇÕES ESPECIAIS População pediátrica As doses necessárias são variáveis e podem ter de ser ajustadas de acordo com as necessidades individuais. Normalmente, a dose diária varia de 200 microgramas/kg de peso corporal a 400 microgramas/kg de peso corporal (0,05 mL/kg de peso corporal a 0,1 ml/kg de peso corporal). Os corticosteroides causam atraso no crescimento na infância e adolescência, que pode ser irreversível. O tratamento deve ser limitado à dose mínima pelo menor tempo possível. A fim de se minimizar a supressão do eixo hipotalâmico-hipofisário- suprarrenal e o atraso no crescimento, o tratamento deve ser limitado, na medida do possível, a uma dose única em dias alternados. O crescimento e desenvolvimento de bebés e crianças em tratamento prolongado com corticosteroides devem ser cuidadosamente monitorizados. Idosos O tratamento de doentes idosos, especialmente a longo prazo, deve ser planeado, tendo em conta as consequências mais graves na idade avançada. Tais efeitos incluem osteoporose, hipertensão, hipocaliemia, diabetes, suscetibilidade à infeção e pele fina e frágil. É necessária uma supervisão clínica cuidadosa para evitar reações potencialmente fatais. 22-03-2022

4.3. Contraindicações

Exceto em situações de risco de vida, a administração sistémica de corticosteroides é geralmente contraindicada em doentes com infeções sistémicas (a menos que seja utilizado tratamento antimicrobiano específico). Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Deve ser fornecido um Folheto Informativo com este produto. Doentes com COVID-19: Os corticosteroides sistémicos não devem ser interrompidos em doentes que já estejam a ser tratados com corticosteroides sistémicos (orais) por outras razões (ex. doentes com doença pulmonar obstrutiva crónica) mas que não necessitem de oxigénio suplementar. Os doentes e/ou os seus cuidadores devem ser advertidos de que podem ocorrer efeitos adversos psiquiátricos potencialmente graves com o uso de esteroides sistémicos (ver secção 4.8). Os sintomas geralmente surgem dentro de alguns dias ou semanas após o início do tratamento. Os riscos podem ser mais elevados com doses elevadas/exposição sistémica (ver também secção 4.5 interações farmacocinéticas que podem aumentar o risco de efeitos indesejáveis), embora os níveis da dose não permitam prever o início, tipo, gravidade ou duração dos efeitos. A maioria dos efeitos reverte após uma redução ou suspensão da dose, embora possa ser necessário tratamento específico. Os doentes/cuidadores de doentes devem ser encorajados a procurar aconselhamento médico se se desenvolverem sintomas psicológicos preocupantes, especialmente em caso de suspeita de depressão ou ideias suicidas. Os doentes/cuidadores de doentes também devem estar alerta para possíveis distúrbios psiquiátricos que possam ocorrer durante ou imediatamente após a diminuição gradual da dose/suspensão de esteroides sistémicos, embora essas interações tenham sido reportadas com pouca frequência. Perturbações visuaisPodem ser notificadas perturbações visuais com o uso sistémico e tópico de corticosteroides. Se um doente apresentar sintomas tais como visão turva ou outras perturbações visuais, o doente deve ser considerado para encaminhamento para um oftalmologista para avaliação de possíveis causas que podem incluir cataratas, glaucoma ou doenças raras, como coriorretinopatia serosa central (CRSC), que foram notificadas após o uso de corticosteroides sistémicos e tópicos. É necessário especial cuidado quando se considera o uso de corticosteroides sistémicos em doentes com história pessoal atual ou prévia de transtorno afetivo grave, ou nos seus familiares de primeiro grau. Estes incluem depressão ou doença maníaco-depressiva e psicose esteroide anterior. Deve ser usada a menor dose eficaz de corticosteroide para controlar a condição sob tratamento, pelo período mínimo possível. É necessária uma avaliação frequente do doente para se ajustar adequadamente a dose à intensidade da doença (ver secção dosagem). Quando a redução da dose for possível, deve ocorrer gradualmente. Se a redução da dose de dexametasona após tratamento prolongado for demasiado rápida pode levar a insuficiência adrenal aguda, hipotensão e morte. 22-03-2022

Também pode ocorrer uma “síndrome de abstinência” com febre, mialgia, artralgia, rinite, conjuntivite, nódulos dolorosos/pruriginosos na pele e perda de peso. Supressão adrenal: a atrofia cortical adrenal desenvolve-se durante a terapia prolongada e pode persistir por vários anos após a interrupção do tratamento. A suspensão de corticosteroides após tratamentos prolongados deve, portanto, ser gradual para evitar insuficiência adrenal aguda, sendo gradualmente reduzida ao longo de semanas ou meses, de acordo com a dose e duração do tratamento. Durante um tratamento prolongado, qualquer doença intercorrente, traumatismo ou procedimento cirúrgico requer um aumento temporário da dose; se o tratamento com corticosteroides tiver sido interrompido após terapia prolongada, poderá ter que ser reiniciado temporariamente. Crise de feocromocitoma Foi notificada crise de feocromocitoma, que pode ser fatal, após a administração de corticosteroides sistémicos. Os corticosteroides devem ser administrados apenas a doentes com suspeita ou identificação de feocromocitoma após uma avaliação apropriada de risco/benefício. Há falta de evidência que sustente o uso prolongado de corticosteroides no choque sético. Embora estes possam ser úteis no tratamento inicial, poderão não influenciar a sobrevivência global. Ocorreram reações anafiláticas graves após a administração parenteral de corticosteroides, particularmente em doentes com história de alergia. Devem ser tomadas as precauções apropriadas antes da administração. Note-se que a taxa de absorção é mais lenta após injeção intramuscular. Os corticosteroides administrados por via intra-articular estão associados a um risco substancialmente aumentado de resposta inflamatória na articulação, em especial infeções bacterianas introduzidas com a injeção. É necessário cuidado especial, e todas as injeções intra-articulares de corticosteroides devem ser realizadas em ambiente assético. Foram reportadas artropatias do tipo Charcot, em particular após injeções repetidas. Antes de uma injeção intra-articular, o líquido articular deve ser examinado para excluir algum processo sético. Um aumento significativo na dor, acompanhado de inchaço local, restrição adicional do movimento articular, febre e mal-estar geral são sugestivos de artrite sética. Se ocorrer esta complicação e se se confirmar a sépsis, deve ser iniciada terapia antimicrobiana adequada. Os doentes devem ser seriamente alertados para a importância de não sobrecarregar as articulações em que foi obtida melhoria sintomática, mas em que o processo inflamatório continua ativo. A supressão da resposta inflamatória e da função imunitária aumenta a suscetibilidade a infeções e à sua gravidade. A situação clínica pode consistir em infeções atípicas e graves, tais como septicemia e tuberculose, que podem estar mascaradas e chegar a um estado avançado antes de serem detetadas. 22-03-2022 A varicela é particularmente preocupante uma vez que esta doença normalmente menor pode ser fatal em doentes imunossuprimidos. Os doentes (ou pais da criança) sem uma história confirmada de varicela devem ser aconselhados a evitar o contacto pessoal com varicela ou herpes zoster e, se expostos, devem procurar aconselhamento médico urgentemente. A imunização passiva com imunoglobulina contra varicela zoster (VZIG) é necessária para doentes não imunes expostos que estejam a receber dexametasona sistémica ou que a tenham recebido durante os últimos 3 meses; esta deve ser dada no prazo de 10 dias após a exposição à varicela. Se o diagnóstico de varicela se confirmar, a doença requererá cuidados especializados e tratamento urgente. A dexametasona não deve ser interrompida e a dose poderá ter de ser aumentada. Não devem ser administradas vacinas vivas a indivíduos com resposta imunitária comprometida. A resposta dos anticorpos a outras vacinas pode estar diminuída. Podem ocorrer resultados falsos negativos no teste do nitroazul de tetrazólio para infeções bacterianas. Devem ser tomados cuidados especiais no tratamento de doentes com as seguintes condições e é necessária monitorização frequente do doente: - Insuficiência hepática, insuficiência renal crónica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão arterial, epilepsia, enxaqueca. - Osteoporose, uma vez que os corticosteroides aumentam a excreção de cálcio. As mulheres na pós-menopausa estão em particular risco. - Tuberculose latente, uma vez que os corticosteroides podem provocar reativação. - Hipotireoidismo ou cirrose, pois estes doentes mostram frequentemente uma resposta exagerada aos corticosteroides. - Amebíase latente, uma vez que os corticosteroides podem provocar reativação. Antes do tratamento, a amebíase deve ser excluída em qualquer doente com diarreia inexplicável ou que tenha estado recentemente nos trópicos. - Herpes simplex ocular, pois os corticosteroides podem causar perfuração da córnea. Os corticosteroides também devem ser usados com precaução em doentes com diabetes mellitus (ou com história familiar de diabetes), distúrbios afetivos (especialmente em casos prévios de psicose esteroide), glaucoma (ou história familiar de glaucoma), úlcera péptica ou prévia miopatia induzida por corticosteroides. A dexametasona tem tido uso "off-label" no tratamento e prevenção da doença pulmonar crónica em prematuros. Os ensaios clínicos demonstraram um benefício a curto prazo na redução da dependência do ventilador, mas nenhum benefício a longo prazo na redução do tempo até à alta, na incidência de doença pulmonar crónica ou na mortalidade. Os dados disponíveis sugerem efeitos adversos a longo prazo no desenvolvimento neurológico após o tratamento precoce (< 96 horas) de prematuros com doença pulmonar crónica, em doses iniciais de 0,25 mg/Hg duas vezes por dia. Estudos recentes sugeriram uma associação entre o uso da dexametasona em prematuros e o desenvolvimento de paralisia cerebral. Tendo em conta esta possível questão de segurança, deve ser feita uma avaliação da relação risco-benefício para o doente, caso-a-caso. 22-03-2022 Cardiomiopatia hipertrófica Foi reportada cardiomiopatia hipertrófica após administração sistémica de corticosteroides, incluindo dexametasona, em recém-nascidos prematuros. Na maioria dos casos reportados, foi reversível após a suspensão do tratamento. Deverá ser realizada uma avaliação diagnóstica e monitorização da função e morfologia cardíaca nos recém-nascidos prematuros tratados com dexametasona sistémica (secção 4.8). Na experiência pós-comercialização, observaram-se situações de síndrome de lise tumoral (SLT) em doentes com doenças hematológicas, após a utilização de dexametasona isoladamente ou em combinação com outros agentes quimioterapêuticos. Os doentes com risco elevado de SLT, tais como doentes com elevado índice proliferativo, elevada carga tumoral e sensibilidade elevada a agentes citotóxicos devem ser rigorosamente vigiados, devendo ser tomadas as devidas precauções. Este medicamento contém 3,2 mg de sódio por ml, equivalente a 0,16% da ingestão diária máxima recomendada pela OMS de 2 g de sódio para um adulto.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Os medicamentos indutores de enzimas hepáticas tais como os barbitúricos, a efedrina, a rifampicina, a rifabutina, a carbamazepina, a fenitoína, a primidona e a aminoglutetimida podem potenciar o metabolismo dos corticosteroides, resultando numa diminuição da ação farmacológica, e numa necessidade de ajuste da dose. A eficácia dos anticoagulantes cumarínicos pode ser aumentada pela corticoterapia concomitante, sendo necessária monitorização rigorosa do tempo de protrombina ou do INR para evitar hemorragias espontâneas. Os corticosteroides podem afetar a tolerância à glucose e aumentar a dose necessária de hipoglicemiantes (incluindo a insulina). A incidência de ulceração gastrointestinal aumenta em doentes a receber terapia concomitante de anti-inflamatórios não-esteroides e corticosteroides. A depuração renal de salicilatos aumenta com os corticosteroides e a suspensão de esteroides pode resultar em intoxicação por salicilatos. Os diuréticos são antagonizados pelos corticosteroides e o efeito hipocaliémico da acetazolamida, diuréticos da ansa, diuréticos tiazídicos e carbenoxolona é potenciado. Em doentes a receber corticosteroides e diuréticos depletores de potássio e/ou glicosídeos cardíacos, a hipocaliemia deve ser monitorizada. Isto é de particular importância em doentes que recebem glicosídeos cardíacos, uma vez que a hipocaliemia aumenta a toxicidade destes fármacos. Os efeitos dos fármacos anti- hipertensivos também são antagonizados pelos corticosteroides.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez A capacidade dos corticosteroides para atravessar a placenta varia, no entanto, a dexametasona atravessa facilmente a barreira placentária. 22-03-2022 A administração de corticosteroides a animais em gestação pode causar anormalidades no desenvolvimento fetal, incluindo fenda palatina, atraso do crescimento intrauterino e efeitos sobre crescimento e desenvolvimento cerebral. Não há evidência de que o tratamento com corticosteroides resulte num aumento da incidência de anomalias congénitas, como fenda palatina/labial em humanos. Ver também a secção 5.3 do RCM. No entanto, quando administrados durante períodos prolongados ou várias vezes durante a gravidez, os corticosteroides podem aumentar o risco de atraso do crescimento intrauterino. O hipoadrenalismo pode, em teoria, ocorrer no recém-nascido após a exposição pré-natal aos corticosteroides, mas geralmente resolve-se espontaneamente após o nascimento e raramente tem importância clínica. Tal como acontece com todos os medicamentos, os corticosteroides só devem ser prescritos quando os benefícios para a mãe e para a criança superam os riscos. No entanto, quando os corticosteroides são essenciais, os doentes com gestações normais podem ser tratados como se não estivessem em gestação. Bebés nascidos de mães que receberam doses substanciais de corticosteroides durante a gravidez devem ser cuidadosamente observados para sinais de insuficiência adrenal. Os doentes com pré-eclampsia ou retenção de líquidos exigem um acompanhamento cuidadoso. Estudos demonstraram um aumento do risco de hipoglicémia após administração pré-natal de corticosteróides, incluindo dexametasona, em mulheres com risco de parto prematuro. Amamentação Os corticosteroides podem passar para o leite materno, embora não existam dados disponíveis acerca da dexametasona. Bebés de mães que tomem doses elevadas de corticosteroides sistémicos durante longos períodos de tempo, podem ter um grau de supressão adrenal. Podem ocorrer supressão do crescimento ou outros efeitos adversos. Fertilidade Os estudos em animais revelaram a ocorrência de reduções da fertilidade feminina (ver secção 5.3). Não estão disponíveis dados sobre a fertilidade masculina.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não aplicável.

4.8. Efeitos indesejáveis

Efeitos adversos Têm sido reportados uma vasta gama de efeitos psiquiátricos, incluindo transtornos afetivos (como humor irritável, eufórico, deprimido e lábil, e pensamentos suicidas), reações psicóticas (incluindo mania, delírios, alucinações e agravamento da esquizofrenia), distúrbios de comportamento, irritabilidade, ansiedade, distúrbios do sono e disfunção cognitiva incluindo confusão e amnésia. Os efeitos são comuns e podem ocorrer tanto em adultos como em crianças. Nos adultos, a frequência dos 22-03-2022 efeitos graves foi estimada em 5-6%. Efeitos psicológicos têm sido reportados na suspensão dos corticosteroides; a frequência é desconhecida. A incidência de efeitos indesejáveis previsíveis, incluindo a supressão do eixo hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal está correlacionada com a potência relativa do medicamento, dosagem, tempo de administração e a duração do tratamento (ver outras Advertências e precauções especiais de utilização). As doses elevadas de fosfato sódico de dexametasona destinam-se a tratamento de curto prazo e, por conseguinte, os efeitos adversos não são comuns. No entanto, podem ocorrer ulceração péptica e broncospasmo. À exceção da hipersensibilidade, os seguintes efeitos adversos têm sido associados com o uso prolongado de corticosteroides sistémicos. Frequência desconhecida: Cardiomiopatia hipertrófica em recém-nascidos prematuros (ver secção 4.4). Distúrbios endócrinos e metabólicos: Supressão do eixo hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal; síndrome cushingoide, hirsutismo e ganho de peso; supressão do crescimento em bebés, crianças e adolescentes; ausência de resposta adrenocortical secundária, particularmente em momentos de stress, como na cirurgia ou trauma; irregularidades menstruais e amenorreia; tolerância à glucose diminuída com aumento da necessidade de terapia antidiabética; hiperglicemia; balanço proteico/azoto e balanço de cálcio negativos; aumento do apetite. Metabólicos: Desequilíbrio eletrolítico (retenção de sódio e água, com edema e hipertensão); depleção de azoto; hiperglicemia; alcalose hipocaliémica; aumento da excreção de potássio e cálcio e hipertensão. Efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores: aumento da suscetibilidade a infeções e da sua gravidade com supressão de sinais e sintomas clínicos; infeções oportunistas; reativação de tuberculose latente (ver secção Advertências). Musculoesqueléticos: atrofia muscular, miopatia proximal, encerramento epifisário prematuro, osteoporose, osteonecrose avascular, fraqueza muscular, rutura do tendão, compressão vertebral e fraturas de ossos longos. Gastrointestinal: Dispepsia, úlcera péptica com perfuração e hemorragia, úlceras esofágicas, pancreatite aguda e candidíase. Dermatológicos: deficiente cicatrização de feridas; atrofia da pele; nódoas negras; telangiectasia e estrias; petéquias e equimoses; eritema; aumento da transpiração; possível supressão de testes cutâneos; ardor ou formigueiro; feridas; dermatite alérgica; urticária, candidíase, acne. Neurológicos: distúrbios mentais, dependência psicológica, euforia, depressão, insónia, dores de cabeça, convulsões, vertigens. Agravamento da epilepsia e esquizofrenia. Aumento da pressão intracraniana com papiledema em crianças (pseudotumor cerebral), geralmente após a interrupção do tratamento. Afeções oculares: catarata subcapsular posterior ou aumento da pressão intraocular pode resultar em glaucoma ou ocasionalmente dano no nervo ótico; exoftalmia e papiledema; adelgaçamento da córnea ou da esclera; exacerbação de doenças virais ou fúngicas oftalmológicas; coriorretinopatia, visão turva (frequência desconhecida, ver também a secção 4.4). Outros: foi reportada hipersensibilidade, incluindo anafilaxia; cegueira associada à terapia intralesional na face e pescoço; hiperpigmentação; hipopigmentação; atrofia 22-03-2022 subcutânea e cutânea; abcesso estéril; “flare” pós-injeção (após a injeção intra- articular): artropatia do tipo Charcot, leucocitose, tromboembolismo. Suspensão Em doentes a quem foram administrados corticosteroides sistémicos acima das doses fisiológicas (aproximadamente 1 mg de dexametasona) por mais de 3 semanas, a suspensão não deve ser abrupta. A forma como a redução da dose deve ser realizada depende em grande medida se a doença é suscetível de uma recaída caso a dose de corticosteroides sistémicos seja reduzida. A avaliação clínica da intensidade da doença pode ser necessária durante a suspensão. Se é pouco provável uma recaída da doença quando se suspendem os corticosteroides sistémicos, mas há incerteza sobre a supressão HPA, a dose de corticosteroides sistémicos pode ser reduzida rapidamente a doses fisiológicas. Uma vez atingida a dose diária de 1 mg de dexametasona, a redução da dose deve ser mais lenta para permitir a recuperação do eixo HPA. A suspensão abrupta do tratamento com corticosteroides sistémicos, que se tenha prolongado até 3 semanas, é adequada se se considerar que a recaída da doença é improvável. A suspensão abrupta de doses de dexametasona até 6 mg após 3 semanas é suscetível de conduzir a uma supressão clinicamente relevante do eixo HPA, na maioria dos doentes. Nos seguintes grupos de doentes, a suspensão gradual dos corticosteroides sistémicos deve ser considerada, mesmo após tratamentos com duração de 3 semanas ou menos: • Os doentes que tiveram tratamentos repetidos com corticosteroides sistémicos, especialmente se por mais de 3 semanas, • Quando um tratamento de curta duração foi prescrito dentro de um ano após a cessação de um tratamento de longo prazo (meses ou anos), • Os doentes que podem ter outras razões para insuficiência adrenocortical que não a corticoterapia exógena, • Os doentes que receberam doses de corticosteroides sistémicos superiores a 6 mg de dexametasona por dia, • Doentes a tomar repetidamente doses à noite. Sinais e sintomas de abstinência: uma redução da dose de corticosteroides demasiado rápida após tratamento prolongado pode levar a insuficiência adrenal aguda, hipotensão e morte. (ver secção Advertências). Também pode ocorrer uma “síndrome de abstinência” com febre, mialgia, artralgia, rinite, conjuntivite, nódulos dolorosos/pruriginosos na pele e perda de peso. Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício- risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.: Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) 22-03-2022 E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Tratamento da anafilaxia com adrenalina e ventilação por pressão positiva. Outras medidas de suporte destinadas a estabilizar do doente.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo Farmacoterapêutico: 8.2.2 – Hormonas e medicamentos usados no tratamento das doenças endócrinas. Corticosteroides. Glucocorticoides Código ATC: H02AB02. A farmacologia dos corticosteroides é complexa e estes fármacos afetam quase todos os sistemas do corpo. A atividade farmacológica máxima surge após os picos de concentração sanguínea, sugerindo que a maioria dos efeitos do fármaco resulta da modificação da atividade de enzimas, em vez de ação direta do mesmo. O estudo RECOVERY (Randomized Evaluation of COVid-19 thERapY,)1 é um estudo iniciado pelo investigador, aleatorizado individualmente, controlado, aberto e de plataforma adaptativa para avaliar os efeitos de potenciais tratamentos em doentes hospitalizados com COVID-19. O ensaio foi conduzido em 176 organizações hospitalares no Reino Unido. Houve 6425 doentes aleatorizados para receber ou dexametasona (2104 doentes) ou apenas o tratamento convencional (4321 doentes). 89% dos doentes tiveram infeção por SARS-CoV-2 confirmada em laboratório. Na aleatorização, 16% dos doentes estavam a receber ventilação mecânica invasiva ou oxigenação por membrana extracorporal, 60% estavam a receber apenas oxigénio (com ou sem ventilação não-invasiva) e 24% não estavam a receber nenhum dos anteriores. A idade média dos doentes foi de 66,1 +/- 15,7 anos. 36% dos doentes eram mulheres. 24% dos doentes tinha história de diabetes, 27% de doença cardíaca e 21% de doença pulmonar crónica. Objetivo primário A mortalidade aos 28 dias foi significativamente inferior no grupo de dexametasona do que no grupo de tratamento convencional, com mortes notificadas em 482 dos 2104 doentes (22,9%) e em 1110 dos 4321 doentes (25,7%), respetivamente (índice de taxa, 0,83; intervalo de confiança [IC] 95%, 0,75 a 0,93; P <0,001). No grupo de dexametasona, a incidência de morte foi inferior à do grupo de tratamento convencional entre os doentes que receberam ventilação mecânica invasiva (29,3% vs. 41,4%; razão de taxas, 0,64; IC 95%, 0,51 a 0,81) e naqueles 22-03-2022 que receberam suplementação de oxigénio sem ventilação mecânica invasiva (23,3% vs. 26,2%; índice de taxa, 0,82; IC 95%, 0,72 a 0,94). Não houve um efeito claro da dexametasona entre os doentes que não estavam a receber suporte respiratório na aleatorização (17,8% vs. 14,0%; índice de taxas, 1,19; IC 95%, 0,91 a 1,55). Objetivos secundários Os doentes no grupo de dexametasona tiveram uma duração de hospitalização mais curta do que aqueles no grupo de tratamento convencional (mediana, 12 dias vs. 13 dias) e uma maior probabilidade de alta com vida aos 28 dias (índice de taxa, 1,10; IC 95%, 1,03 a 1,17). De acordo com o objetivo primário, o maior efeito em relação à alta aos 28 dias foi observado entre os doentes que estavam a receber ventilação mecânica invasiva na aleatorização (índice de taxa 1,48; IC 95% 1,16; 1,90), seguido por oxigénio apenas (índice de taxa, 1,15; IC 95% 1,06-1,24) e não houve efeito benéfico em doentes que não receberam oxigénio (índice da taxa, 0,96; IC 95% 0,85-1,08). 1http://www.recoverytrial.net/ Desfecho Dexametasona Tratamento Taxa ou índice de (N = 2104) convencional risco (N = 4321) (IC 95%)* N.º./n.º total de doentes (%) Objetivo primário Mortalidade aos 28 482/2104 (22,9) 1110/4321 (25,7) 0,83 (0,75-0, 93) dias Objetivos secundários Receber alta 1413/2104 (67,2) 2745/4321 (63,5) 1,10 (1,03-1,17) hospitalar em 28 dias Ventilação 456/1780 (25,6) 994/3638 (27,3) 0,92 (0,84-1,01) mecânica invasiva ou morte** Ventilação 102/1780 (5,7) 285/3638 (7,8) 0,77 (0,62-0,95) mecânica invasiva Morte 387/1780 (21,7) 827/3638 (22,7) 0,93 (0,84-1,03) * Os índices de taxas foram ajustados para a idade em relação aos resultados de mortalidade aos 28 dias e alta hospitalar. Os índices de risco foram ajustados para a idade em relação ao objetivo de receber ventilação mecânica invasiva ou morte e seus subcomponentes. ** Excluídos desta categoria estão os doentes que estavam a receber ventilação mecânica invasiva na aleatorização. Segurança Houve quatro acontecimentos adversos graves (AAGs) relacionados com o tratamento do estudo: dois AAG de hiperglicemia, um AAG de psicose induzida por 22-03-2022 esteroides e um AAG de hemorragia gastrointestinal superior. Todos os eventos resolvidos. Análise de subgrupo Efeitos da alocação para DEXAMETASONA na mortalidade de 28 dias, por idade e suporte respiratório recebido na aleatorização 2 22-03-2022

Dexametasona Tratamento IR (IC 95%) convencional Sem oxigénio (
21 = 0,70; p=0,40) < 70 10/197 16/462 (3,9%) 1,31 (0,60- (5,1%) 2,83) ≥ 70 <80 25/114 35/224 (15,6%) 1,46 (0,88- (21,9%) 2,45) ≥ 80 54/190 92/348 (26,4%) 1,06 (0,76- (28,4%) 1,49) Subtotal 89/501 145/1034 1,19 (0,91- (17,8%) (14,0%) 1,55) Apenas oxigénio (
21 = 2,54; p=0,11) < 70 53/675 193/1473 0,58 (0,43- (7,9%) (13,1%) 0,78) ≥ 70 <80 104/306 178/531 0,98 (0,77- (34,0%) (33,5%) 1,25) ≥ 80 141/298 311/600 0,85 (0,70- (47,3%) (51,8%) 1,04) Subtotal 298/1279 682/2604 0,82 (0,72- (23,3%) (26,2%) 0,94) Ventilação mecânica (
21 = 0,28; p=0,60) < 70 66/269 217/569 0,61 (0,46- (24,5%) (38,1%) 0,81) ≥ 70 <80 26/49 58/104 (55,8%) 0,85 (0,53- (53,1%) 1,34) ≥ 80 3/6 (50,0%) 8/10 (80,0%) 0,39 (0,10- 1,47) Subtotal 95/324 283/683 0,64 (0,51- (29,3%) (41,4%) 0,81) Todos os 482/2104 1140/4321 Dexametasona 0,83 (0,75- participantes (22,9%) (25,7%) Tratamento 0,93) melhor P<0,001 convencional melhor Efeitos da alocação para DEXAMETASONA na mortalidade em 28 dias, por suporte respiratório recebido na randomização e história de qualquer doença crónica.3 Dexametasona Tratamento IR (IC 95%) convencional Sem oxigénio (
21 = 0,08; p=0,78) Doença 65/313 100/598 1,22 (0,89- prévia (20,8%) (16,7%) 1,66) Sem doença 24/188 45/436 (10,3%) 1,12 (0,68- prévia (12,8%) 1,83) Subtotal 89/501 145/1034 1,19 (0,91- (17,8%) (14,0%) 1,55) Apenas oxigénio (
21= 2,05; p=0,15) Doença 221/702 481/1473 0,88 (0,75- 22-03-2022 prévia (31,5%) (32,7%) 1,03) Sem doença 77/577 201/1131 0,70 (0,54- prévia (13,3%) (17,8%) 0,91) Subtotal 298/1279 682/2604 0,82 (0,72- (23,3%) (26,2%) 0,94) Ventilação mecânica (
21 =1,52 ; p=0,22) Doença 51/159 150/346 0,75 (0,54- prévia (32,1%) (43,4%) 1,02) Sem doença 44/165 133/337 0,56 (0,40- prévia (26,7%) (39,5%) 0,78) Subtotal 95/324 283/683 0,64 (0,51- (29,3%) (41,4%) 0,81) Todos os 482/2104 1140/4321 0,83 (0,75- participantes (22,9%) (25,7%) 0,93) P<0,001 2, 3 (fonte: Horby P. et al., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273)

5.2. Propriedades farmacocinéticas

As injeções intramusculares de fosfato de dexametasona resultam em concentrações plasmáticas máximas de dexametasona ao fim de 1 hora. A dexametasona é prontamente absorvida a partir do trato gastrointestinal. A semivida biológica no plasma é de cerca de 190 minutos. A ligação de dexametasona às proteínas do plasma é menor do que para a maioria dos outros corticosteroides. A dexametasona penetra nos fluidos de tecidos e nos fluidos cerebrospinais. O metabolismo do fármaco tem lugar nos rins e no fígado e excreção é feita através da urina.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os glucocorticoides têm uma toxicidade aguda fraca. Não estão disponíveis dados relativos à carcinogenicidade e toxicidade crónica. Demonstrou-se que as observações relativas à genotoxicidade são causadas por artefactos. Em estudos de toxicidade reprodutiva em ratinhos, ratos, hamsters, coelhos e cães, a dexametasona provocou malformações embriofetais, tais como aumento do número de casos de fenda palatina e defeitos esqueléticos, diminuição do peso do timo, baço e suprarrenal, anomalias a nível dos pulmões, fígado e rins e inibição do crescimento. A avaliação do desenvolvimento pós-natal de animais tratados no período pré-natal demonstrou a ocorrência de diminuição da tolerância à glucose e da sensibilidade à insulina, alterações comportamentais e redução do peso do cérebro e do corpo. Nos machos, a fertilidade pode diminuir devido à apoptose das células germinativas e a defeitos a nível da espermatogénese. Os dados existentes sobre a fertilidade feminina são contraditórios.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

22-03-2022

6.1. Lista de excipientes

Creatinina Citrato trissódico di-hidratado Edetato dissódico di-hidratado Hidróxido de sódio 1M (para ajuste do pH) Água para preparações injetáveis.

6.2. Incompatibilidades

O fosfato sódico de dexametasona é fisicamente incompatível com daunorrubicina, doxorrubicina, vancomicina, difenidramina (com lorazepam e metoclopramida) e bitartarato de metaraminol e não deve ser misturado com soluções contendo estes medicamentos. Também é incompatível com doxapram e glicopirrolato em seringas e com ciprofloxacina, idarrubicina e midazolam em injeções em sistema Y (mistura 1:1).

6.3. Prazo de validade

Embalagem fechada: 2 anos Prazo de validade após diluição: A estabilidade físico-química após diluição da solução injetável em Cloreto de Sódio 0,9%, Glucose 5% ou Ringer foi demonstrada durante 24 horas a temperatura inferior a 25ºC e protegida da luz. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado de imediato. Se não for utilizado imediatamente, os tempos e condições de conservação são da responsabilidade do utilizador.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar a temperatura inferior a 25ºC. Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Ampolas de vidro âmbar tipo I, contendo 1 ml ou 2 ml de solução injetável. Ampolas de 1 ml em embalagens de 10 ou 50. Ampolas de 2 ml em embalagens de 10 ou 50. Nem todas as apresentações poderão estar comercializadas.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Dexametasona Kabi 4 mg/ml solução injetável pode ser diluída com as seguintes soluções para perfusão: Cloreto de Sódio 0,9% Glucose 5% Ringer Para utilização única. Rejeitar qualquer solução remanescente não utilizada. Apenas soluções límpidas e livres de partículas devem ser utilizadas. 22-03-2022

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Fresenius Kabi Pharma Portugal, Lda. Zona Industrial do Lagedo 3465-157 Santiago de Besteiros

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO

Nº de registo: 5722970 - 10 ampolas x 1ml, solução injetável, 4 mg/ml, Ampolas de vidro âmbar tipo I Nº de registo: 5723002- 50 ampolas x 1ml, solução injetável, 4 mg/ml, Ampolas de vidro âmbar tipo I Nº de registo: 5723010- 10 ampolas x 2ml, solução injetável, 4 mg/ml, Ampolas de vidro âmbar tipo I Nº de registo: 5723028- 50 ampolas x 2ml, solução injetável, 4 mg/ml, Ampolas de vidro âmbar tipo I

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 03/08/2017

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO