Apixabano Krka MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Apixabano Krka 2,5 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 2,5 mg de apixabano.

Excipiente com efeito conhecido:

Cada comprimido revestido por película contém 45 mg de lactose.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido).

Comprimidos revestidos por película brancos, redondos, biconvexos, marcado de um dos lados do comprimido com a marca “2,5”. Dimensões do comprimido: aproximadamente 6 mm de diâmetro.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Adultos

Prevenção de acontecimentos tromboembólicos venosos (TEV) em doentes adultos que foram submetidos a artroplastia eletiva da anca ou joelho.

Prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes adultos com fibrilação auricular não valvular com um ou mais fatores de risco tais como acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório prévios; idade ≥ 75 anos; hipertensão; diabetes mellitus; insuficiência cardíaca sintomática (Classe NYHA ≥ II).

Tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP), e prevenção de TVP recorrente e EP em adultos (para doentes com EP hemodinamicamente instáveis ver secção 4.4).

População pediátrica

Tratamento de tromboembolismo venoso (TEV) e prevenção de TEV recorrente em doentes pediátricos com idade de 28 dias a menos de 18 anos.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

Prevenção de TEV (TEVp): artroplastia eletiva da anca ou joelho em adultos A dose recomendada de apixabano é de 2,5 mg tomada por via oral, duas vezes por dia. A dose inicial deverá ser tomada 12 a 24 horas após a cirurgia.

Os médicos podem considerar os potenciais benefícios da anticoagulação mais precoce para profilaxia de TEV, bem como os riscos da hemorragia após a cirurgia, na decisão quanto ao momento de administração neste período de tempo.

Em doentes submetidos a artroplastia eletiva da anca A duração recomendada do tratamento é de 32 a 38 dias.

Em doentes submetidos a artroplastia eletiva do joelho A duração recomendada do tratamento é de 10 a 14 dias.

Prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes adultos com fibrilhação auricular não valvular (FANV) A dose recomendada de apixabano é de 5 mg tomada por via oral, duas vezes por dia.

Redução da dose A dose recomendada de apixabano é de 2,5 mg tomada por via oral, duas vezes por dia em doentes com fibrilhação auricular não valvular e com, pelo menos, duas das seguintes características: idade ≥ 80 anos, peso corporal ≤ 60 kg, ou creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromol/l).

A terapia deverá ser continuada a longo prazo.

Tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP recorrente e EP (TEVt) em adultos A dose recomendada de apixabano para o tratamento de TVP aguda e tratamento da EP é 10 mg via oral duas vezes por dia durante os primeiros 7 dias, seguido de 5 mg via oral duas vezes por dia. Segundo as normas de orientação clínica, a terapêutica de curta duração (pelo menos 3 meses) deve basear-se em fatores de risco transitórios (por exemplo, cirurgia recente, trauma, imobilização).

A dose recomendada de apixabano para a prevenção de TVP recorrente e EP é 2,5 mg via oral duas vezes por dia. Quando a prevenção de TVP recorrente e EP está indicada, deve ser iniciada a dose de 2,5 mg duas vezes por dia, após completar 6 meses de tratamento com apixabano 5 mg duas vezes por dia ou com outro anticoagulante, conforme abaixo indicado na tabela 1 (ver também secção 5.1).

Tabela 1: Recomendação de dose (TEVt) Esquema posológico Dose diária máxima Tratamento de TVP ou EP 10 mg duas vezes por dia durante os 20 mg primeiros 7 dias seguido de 5 mg duas vezes por dia 10 mg Prevenção de TVP recorrente 2,5 mg duas vezes por dia 5 mg e/ou EP após completar 6 meses de tratamento de TVP ou EP

A duração da terapêutica completa deve ser individualizada após avaliação cuidadosa do benefício do tratamento em relação ao risco de hemorragia (ver secção 4.4).

Tratamento de TEV e prevenção de TEV recorrente em doentes pediátricos O tratamento com apixabano para doentes pediátricos com idade de 28 dias a menos de 18 anos deve ser iniciado após um tratamento parentérico inicial com anticoagulantes com uma duração mínima de 5 dias. (ver secção 5.1).

O tratamento com apixabano em doentes pediátricos baseia-se em dosagens segundo o peso corporal. A dose recomendada de apixabano em doentes pediátricos com peso ≥ 35 kg é apresentada na tabela 2.

Tabela 2: Recomendação de dose para o tratamento de TEV e prevenção de TEV recorrente em doentes pediátricos com peso ≥ 35 kg Dias 1-7 Dia 8 e posteriores Peso corporal (kg) Esquema Dose diária Esquema Dose diária posológico máxima posológico máxima ≥ 35 10 mg duas vezes 20 mg 5 mg duas vezes 10 mg por dia por dia

Para doentes pediátricos com peso < 35 kg, consulte o resumo das características do medicamento de Apixabano granulado em cápsulas para abrir e de Apixabano granulado revestido em saquetas.

Com base nas diretrizes de tratamento de TEV na população pediátrica, a duração da terapêutica completa deve ser individualizada após avaliação cuidadosa do benefício do tratamento em relação ao risco de hemorragia (ver secção 4.4).

Dose esquecida em adultos e doentes pediátricos Uma dose matinal esquecida deve ser tomada de imediato assim que for detetada e pode ser tomada com a dose noturna. Uma dose noturna esquecida apenas pode ser tomada na respetiva noite. O doente não deve tomar duas doses na manhã seguinte. O doente deve continuar a toma da dose habitual duas vezes por dia, conforme recomendado, no dia seguinte.

Alteração do tratamento A alteração do tratamento de anticoagulantes por via parentérica para Apixabano Krka (e vice- versa) pode ser efetuada na dose seguinte programada (ver secção 4.5). Estes fármacos não devem ser administrados em simultâneo.

Alteração de terapia com antagonistas da vitamina K para Apixabano Krka Quando se alterar a terapia a doentes de antagonistas da vitamina K para Apixabano Krka, a varfarina ou outro antagonista da vitamina K devem ser interrompidos e deve ser iniciado Apixabano Krka quando o international normalized ratio (INR) for < 2.

Alteração de terapia com Apixabano Krka para terapia com antagonistas da vitamina K Quando se alterar a terapia a doentes de Apixabano Krka para antagonistas da vitamina K, a administração de Apixabano Krka deve ser continuada durante pelo menos 2 dias após o início da terapia com antagonistas da vitamina K. Após 2 dias de coadministração de terapia de Apixabano Krka com antagonistas da vitamina K, deve ser obtido um INR antes da dose seguinte programada de Apixabano Krka. A coadministração da terapia de Apixabano Krka e antagonistas da vitamina K deve ser continuada até o INR ser ≥ 2.

Idosos TEVp e TEVt – Não é necessário efetuar ajuste da dose (ver secções 4.4 e 5.2).

FANV – Não é necessário efetuar ajuste da dose, a não ser que existam os critérios para redução da dose (ver Redução da dose no início da secção 4.2).

Compromisso renal Doentes adultos Em doentes adultos com compromisso renal ligeiro ou moderado, são aplicáveis as seguintes recomendações:

− não é necessário ajuste de dose para a prevanção de TEV, em situação de artroplasia eletiva da anca ou joelho (TEVp), para o tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP e EP (TEVt) recorrentes (ver secção 5.2).

− uma redução de dose é necessária para a prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular e creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromol/l) associada com idade ≥ 80 anos ou peso corporal ≤ 60 kg. (ver subtítulo acima relativo à redução da dose). Não é necessário ajuste de dose na ausência de outros critérios para redução de dose (idade, peso corporal) (ver secção 5.2).

Em doentes adultos com compromisso renal grave (depuração da creatinina 15-29 ml/min) são aplicáveis as seguintes recomendações (ver secções 4.4 e 5.2):

− apixabano deve ser utilizado com precaução para a prevenção de TEV após artroplastia eletiva da anca ou joelho (TEVp), para o tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP recorrente e EP (TEVt);

− para a prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular, deve ser administrada aos doentes uma dose mais baixa de apixabano de 2,5 mg duas vezes por dia.

Em doentes com depuração de creatinina < 15 ml/min, ou em doentes a realizar diálise, não existe experiência clínica, logo apixabano não é recomendado (ver secções 4.4 e 5.2).

População pediátrica Com base em dados de adultos e dados limitados de doentes pediátricos (ver secção 5.2), não é necessário efetuar o ajuste da dose em doentes pediátricos com compromisso renal ligeiro a moderado. Apixabano não está recomendado em doentes pediátricos com compromisso renal grave (ver secção 4.4).

Compromisso hepático Apixabano Krka é contraindicado em doentes adultos com doença hepática associada a coagulopatia e a um risco de hemorragia clinicamente relevante (ver secção 4.3).

Não é recomendado em doentes com afeção hepática grave (ver secções 4.4 e 5.2).

Deve ser utilizado com precaução em doentes com afeção hepática ligeira a moderada (Child Pugh A ou B). Em doentes com afeção hepática ligeira a moderada não é necessário efetuar ajuste da dose (ver secções 4.4. e 5.2).

Os doentes com os valores das enzimas do fígado aumentados (alanina aminotransferase (ALT)/ aspartato aminotransferase (AST) >2 x LSN ou bilirrubina total ≥1,5 x LSN) foram excluídos dos estudos clínicos. Consequentemente, Apixabano Krka deve ser utilizado com precaução nesta população (ver secções 4.4 e 5.2). Antes de iniciar Apixabano Krka devem ser efetuados testes à função hepática.

Apixabano não foi estudado em doentes pediátricos com compromisso hepático.

Peso corporal Prevenção de TEV e tratamento de TEV – Não é necessário efetuar ajuste da dose em adultos (ver secções 4.4 e 5.2).

Fibrilhação auricular não valvular – Não é necessário efetuar ajuste da dose, a não ser que existam os critérios para redução da dose (ver Redução da dose no início da secção 4.2).

A administração pediátrica de apixabano baseia-se num regime de dose fixa baseada no peso corporal (ver secção 4.2).

Sexo Não é necessário efetuar ajuste da dose (ver secção 5.2).

Doentes submetidos a ablação por catéter (FANV) Os doentes podem continuar a utilizar apixabano durante a ablação por cateter (ver secções 4.3,

4.4. e 4.5).

Doentes submetidos a cardioversão A administração de apixabano pode ser iniciada ou continuada em doentes adultos com fibrilhação auricular não valvular que possam necessitar de cardioversão.

Aos doentes não previamente tratados com anticoagulantes, deve ser considerada a exclusão do trombo auricular esquerdo utilizando uma abordagem guiada por imagem (por exemplo, ecocardiograma transesofágico (ETE) ou tomografia computorizada (TC)) antes da cardioversão, de acordo com as diretrizes médicas estabelecidas.

Para doentes que iniciem o tratamento com apixabano, devem ser administrados 5 mg duas vezes por dia durante, pelo menos, 2,5 dias (5 doses únicas) antes da cardioversão para assegurar uma anticoagulação adequada (ver secção 5.1). O regime posológico deve ser reduzido para 2,5 mg de apixabano administrado duas vezes por dia durante, pelo menos, 2,5 dias (5 doses únicas), se o doente cumprir os critérios para redução da dose (ver as secções Redução da Dose e Compromisso Renal). Se for necessária a cardioversão antes de serem administradas 5 doses de apixabano, deve ser administrada uma dose de carga de 10 mg, seguida de 5 mg duas vezes por dia. O regime posológico deve ser reduzido para uma dose de carga de 5 mg, seguida de 2,5 mg duas vezes por dia, se o doente cumprir os critérios de redução da dose (ver as secções Redução da Dose e Compromisso Renal acima). A dose de carga deve ser administrada pelo menos 2 horas antes da cardioversão (ver secção 5.1).

Para todos os doentes submetidos a cardioversão, é necessário confirmar que o doente tomou apixabano conforme prescrito, antes da cardioversão. Para as decisões sobre o início e a duração do tratamento deve ter-se em consideração as orientações estabelecidas para o tratamento anticoagulante em doentes submetidos a cardioversão.

Doentes com FANV e síndrome coronário agudo (SCA) e/ou intervenção coronária percutânea (ICP) Quando utilizado em combinação com agentes antiplaquetários em doentes com SCA e/ou ICP submetida após a hemostase ter sido alcançada, a experiência de tratamento com apixabano na dose recomendada para doentes com FANV é limitada (ver secções 4.4, 5.1).

População pediátrica A segurança e eficácia de apixabano em doentes pediátricos com idade de 28 dias a menos de 18 anos não foram estabelecidas em indicações além do tratamento de tromboembolismo venoso (TEV) ou da prevenção de TEV recorrente. Não existem dados disponíveis para neonatos e para outras indicações (ver também a secção 5.1). Por conseguinte, apixabano não é recomendado para ser utilizado em neonatos e em doentes pediátricos com idade de 28 dias a menos de 18 anos em indicações além do tratamento de tromboembolismo venoso (TEV) ou da prevenção de TEV recorrente.

A segurança e eficácia de apixabano em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, não foram estabelecidas para a indicação de prevenção de tromboembolismo. Os dados atualmente disponíveis sobre a prevenção da ocorrência de tromboembolismos encontram-se descritos na secção 5.1, mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica.

Modo de administração em doentes adultos e pediátricos.

Via oral Apixabano Krka deve ser deglutido com água, com ou sem alimentos.

Para doentes que sejam incapazes de deglutir o comprimido inteiro, os comprimidos de Apixabano Krka podem ser esmagados e suspensos em água, em 5% de glucose em água (G5W) ou sumo de maçã ou puré de maçã e administrados imediatamente por via oral (ver secção 5.2). Alternativamente, os comprimidos de Apixabano Krka podem ser esmagados e suspensos em 60 ml de água ou em 5% de G5W e imediatamente distribuídos através de um tubo nasogástrico (ver secção 5.2). Os comprimidos esmagados de Apixabano Krka são estáveis em água, em G5W, em sumo de maçã, e em puré de maçã até 4 horas.

4.3. Contraindicações

− Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. − Hemorragia ativa clinicamente significativa. − Doença hepática associada a coagulopatia e risco de hemorragia clinicamente relevante (ver secção 5.2). − Lesão ou condição se considerada um fator de risco para hemorragia major. Tal pode incluir ulceração gastrointestinal atual ou recente, presença de neoplasias malignas com risco elevado de hemorragia, lesão cerebral ou espinal recente, cirurgia cerebral, espinal ou oftalmológica recente, hemorragia intracraniana recente, varizes esofágicas conhecidas ou suspeitas, malformações arteriovenosas, aneurismas vasculares ou alterações vasculares intraspinais ou intra-cerebrais major. − Tratamento concomitante com qualquer outro agente anticoagulante, por exemplo heparina não fracionada, heparinas de baixo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados da heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orais (varfarina, rivaroxabano, dabigatrano etexilato, etc.), exceto em caso de circunstâncias específicas de alteração da terapia anticoagulante (ver secção 4.2), quando a heparina não fracionada for administrada em doses necessárias para manter um catéter central venoso ou arterial aberto ou quando a heparina não fracionada for administrada durante a ablação por cateter da fibrilhação auricular (ver secções 4.4 e 4.5).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Risco hemorrágico Assim como com outros anticoagulantes, os doentes a tomar apixabano devem ser cuidadosamente observados quanto a sinais de hemorragia. É recomendado que seja utilizado com precaução em situações com risco hemorrágico aumentado. A administração de apixabano deverá ser interrompida se ocorrer hemorragia grave (ver secções 4.8 e 4.9).

Apesar do tratamento com apixabano não requerer monitorização da exposição em rotina, um ensaio anti-fator Xa quantitativo calibrado pode ser útil em situações excecionais em que o conhecimento da exposição a apixabano pode ser útil na informação para decisões clínicas, por exemplo sobredosagem e cirurgia de emergência (ver secção 5.1).

Está disponível para adultos um agente de reversão específico (andexanet alfa) que antagoniza o efeito farmacodinâmico de apixabano. No entanto, a segurança e eficácia não foram estabelecidas em doentes pediátricos (consultar o resumo das características do medicamento de andexanet alfa). Pode ser considerada a transfusão de plasma fresco congelado ou a administração de concentrado de complexo de protrombina (CCP) ou do fator recombinante VIIa. No entanto, não existe experiência clínica com a utilização de medicamentos de fator 4 de CPP para reverter hemorragias em doentes pediátricos e adultos que tenham recebido apixabano.

Interação com outros medicamentos que afetam a hemostase Devido ao maior risco de hemorragia, o tratamento concomitante com quaisquer outros anticoagulantes é contraindicado (ver secção 4.3).

A utilização concomitante de apixabano com agentes antiplaquetários aumenta o risco de hemorragia (ver secção 4.5).

Deve ter-se precaução se os doentes estão a ser tratados concomitantemente com inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), inibidores da recaptação da serotonina- norepinefrina (IRSN) ou medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINE), incluindo ácido acetilsalicílico. Após cirurgia, outros inibidores da agregação plaquetária não são recomendados concomitantemente com apixabano (ver secção 4.5).

Nos doentes com fibrilhação auricular e condições que requeiram terapia antiplaquetária em monoterapia ou terapia dupla, deve ser feita uma avaliação cuidadosa dos potenciais benefícios em relação aos potenciais riscos antes de associar esta terapia com apixabano.

Num estudo clínico em doentes adultos com fibrilhação auricular, a utilização concomitante de ácido acetilsalicílico aumentou o risco de hemorragia major do apixabano, de 1,8% por ano para 3,4% por ano e aumentou o risco de hemorragia da varfarina de 2,7% por ano para 4,6% por ano. Neste estudo clínico, houve utilização limitada (2,1 %) de terapia antiplaquetária dupla (ver secção 5.1).

Um estudo clínico incluiu doentes com fibrilhação auricular com SCA e/ou submetidos a ICP e um período de tratamento planeado com um inibidor de P2Y12, com ou sem ácido acetilsalicílico, e um anticoagulante oral (quer apixabano ou vitamina K) por 6 meses. O uso concomitante de ácido acetilsalicílico aumentou o risco de hemorragia major pelos critérios da ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) ou hemorragia CRNM (clinicamente relevante não-major) em indivíduos tratados com apixabano de 16,4% por ano para 33,1% por ano (ver secção 5.1).

Num estudo clínico em doentes de risco elevado após síndrome coronário agudo sem fibrilhação auricular, caracterizado por comorbilidades múltiplas cardíacas e não cardíacas, que receberam ácido acetilsalicílico ou a associação de ácido acetilsalicílico e clopidogrel, foi notificado um aumento significativo no risco de hemorragia major definida pelos critérios da ISTH para o apixabano (5,13 % por ano) em comparação com o placebo (2,04 % por ano).

No estudo CV185325, não foram notificados acontecimentos hemorrágicos clinicamente importantes nos 12 doentes pediátricos tratados diária e concomitantemente com apixabano e ácido acetilsalicílico ≤ 165 mg.

Utilização de agentes trombolíticos para o tratamento do acidente vascular cerebral isquémico agudo A experiência com a utilização de agentes trombolíticos para o tratamento do acidente vascular cerebral isquémico agudo em doentes em que foi administrado apixabano é muito limitada (ver secção 4.5).

Doentes com próteses valvulares cardíacas A segurança e eficácia do apixabano não foram estudadas em doentes com próteses valvulares cardíacas, com ou sem fibrilhação auricular. Assim, o uso de apixabano não é recomendado neste âmbito.

Apixabano não foi estudado em doentes pediátricos com próteses valvulares cardíacas; por conseguinte, não se recomenda a utilização de apixabano.

Doentes com síndrome antifosfolipídica Os anticoagulantes orais de ação direta (ACOaD) incluindo o apixabano não são recomendados em doentes com antecedentes de trombose diagnosticados com síndrome antifosfolipídica. O tratamento com ACOaD pode estar associado a um aumento das taxas de acontecimentos trombóticos recorrentes em comparação com a terapêutica com antagonistas da vitamina K em especial para os doentes triplopositivos (para a presença dos anticorpos anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina e anticorpos anti-beta2 glicoproteína I).

Cirurgia e procedimentos invasivos Apixabano deve ser interrompido pelo menos 48 horas antes da cirurgia eletiva ou dos procedimentos invasivos com risco de hemorragia moderado ou elevado. Estão incluídas intervenções para as quais não se pode excluir a probabilidade de hemorragia clinicamente relevante ou com risco de hemorragia não aceitável.

Apixabano deve ser interrompido pelo menos 24 horas antes da cirurgia eletiva ou dos procedimentos invasivos com baixo risco de hemorragia. Estão incluídas intervenções para as quais qualquer hemorragia que ocorra se espera que seja mínima, não crítica na sua localização ou facilmente controlada.

Se a cirurgia e os procedimentos invasivos não puderem ser atrasados, deve-se ter precaução, tendo em consideração um risco aumentado de hemorragia. Este risco de hemorragia deve ser balanceado em relação à urgência da intervenção.

Apixabano deve ser reiniciado logo que possível após o procedimento invasivo ou intervenção cirúrgica desde que a situação clínica permita e tenha sido estabelecida hemostase adequada (para cardioversão ver secção 4.2).

Para os doentes submetidos a ablação por cateter da fibrilhação auricular, o tratamento com apixabano não necessita de ser interrompido (ver secções 4.2, 4.3 e 4.5).

Interrupção temporária A interrupção de anticoagulantes, incluindo apixabano, para hemorragia ativa, cirurgia eletiva, ou procedimentos invasivos coloca os doentes em risco aumentado de trombose. Devem ser evitadas omissões na terapia e se a anticoagulação com apixabano tiver de ser temporariamente interrompida por qualquer razão, a terapia deve ser reiniciada logo que possível.

Anestesia ou punção espinal/epidural Quando é utilizada anestesia neuroaxial (anestesia espinal/epidural) ou punção espinal/epidural, os doentes tratados com fármacos antitrombóticos para prevenção de complicações tromboembólicas, estão em risco de desenvolver hematomas epidurais ou espinais que podem resultar em paralisia prolongada ou permanente. O risco destes acontecimentos pode ser aumentado com a utilização de catéter intravenoso epidural no pós-operatório ou com a utilização concomitante de medicamentos que afetem a hemostase. Os catéteres intravenosos epidurais ou intratecais têm de ser removidos, pelo menos, 5 horas antes da primeira dose de apixabano. O risco também pode ser aumentado pela punção epidural ou espinal, traumática ou repetida. Os doentes devem ser monitorizados frequentemente quanto a sinais e sintomas de compromisso neurológico (por exemplo, adormecimento ou fraqueza das pernas, disfunção do intestino ou da bexiga). Se for detetado compromisso neurológico, é necessário diagnóstico e tratamento urgentes. Antes de uma intervenção neuroaxial, o médico deverá avaliar o potencial benefício versus o risco nos doentes com terapêutica anticoagulante ou nos doentes que irão fazer tratamento com anticoagulantes para tromboprofilaxia.

Não existe experiência clínica sobre o uso de apixabano com catéteres intravenosos intratecais ou epidurais. Caso seja necessário, com base nos dados farmacocinéticos gerais de apixabano, deve decorrer um intervalo de 20-30 horas (i.e., 2 x tempo de semivida) entre a última dose de apixabano e a remoção do catéter e, pelo menos, uma dose deve ser omitida antes da remoção do catéter. A dose seguinte de apixabano pode ser administrada, pelo menos, 5 horas após a remoção do catéter. Como acontece com todos os novos fármacos anticoagulantes, a experiência em caso de bloqueio neuroaxial é limitada, sendo consequentemente recomendada precaução extrema quando se utiliza apixabano em caso de bloqueio neuroaxial.

Não existem dados disponíveis sobre o momento de colocação ou remoção do cateter neuroaxial em doentes pediátricos a receber apixabano. Nestes casos, interrompa o apixabano e considere utilizar um anticoagulante por via parentérica de curta duração.

Doentes com EP hemodinamicamente instáveis ou doentes que necessitam de trombólise ou embolectomia pulmonar Apixabano não é recomendado como alternativa à heparina não fracionada em doentes com embolia pulmonar que estejam hemodinamicamente instáveis ou possam ser sujeitos a trombólise ou embolectomia pulmonar uma vez que a segurança e eficácia do apixabano nestas situações clínicas não foram estabelecidas.

Doentes com cancro ativo Doentes com doença oncológica ativa podem apresentar alto risco de tromboembolismo venoso e eventos hemorrágicos. Quando o apixabano é considerado para o tratamento de TVP ou de EP em doentes oncológicos, deve ser feita uma avaliação cuidadosa dos benefícios versus os riscos (ver também secção 4.3).

Doentes com compromisso renal Doentes adultos Dados clínicos limitados indicam que as concentrações plasmáticas de apixabano se encontram aumentadas em doentes com compromisso renal grave (depuração de creatinina 15-29 ml/min) que pode levar a um risco aumentado de hemorragia. Para a prevenção de TEV em artroplastia eletiva da anca ou joelho (TEVp), tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP recorrente e EP (TEVt), apixabano deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso renal grave (depuração de creatinina 15-29 ml/min) (ver secções 4.2 e 5.2).

Para a prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilação auricular não valvular, doentes com compromisso renal grave (depuração de creatinina 15- 29 ml/min), e doentes com creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromol/l) associado com idade ≥ 80 anos ou peso corporal ≤ 60 kg devem receber a dose mais baixa de apixabano, 2,5 mg, duas vezes por dia (ver secção 4.2).

Em doentes com depuração da creatinina < 15 ml/min, ou em doentes a realizar diálise, não existe experiência clínica, logo apixabano não é recomendado (ver secções 4.2 e 5.2).

Doentes pediátricos Doentes pediátricos com compromisso renal grave não foram estudados, pelo que não devem receber apixabano (ver secções 4.2 e 5.2).

Doentes idosos A idade avançada pode aumentar o risco de hemorragia (ver secção 5.2).

Também, a coadministração de apixabano com ácido acetilsalicílico em doentes idosos deve ser efetuada com precaução devido ao maior risco potencial de hemorragia.

Peso corporal Em adultos, baixo peso corporal (< 60 kg) pode aumentar o risco de hemorragia (ver secção 5.2).

Doentes com compromisso hepático Apixabano está contraindicado em doentes com doença hepática associada a coagulopatia e a um risco de hemorragia clinicamente relevante (ver secção 4.3).

Não está recomendado em doentes com afeção hepática grave (ver secção 5.2).

Deve ser utilizado com precaução em doentes com afeção hepática ligeira ou moderada (Child Pugh A ou B) (ver secções 4.2 e 5.2).

Os doentes com os valores das enzimas do fígado ALT/AST >2 x LSN ou bilirrubina total ≥1,5 x LSN foram excluídos dos estudos clínicos. Consequentemente, apixabano deve ser utilizado com precaução nesta população (ver secção 5.2). Antes de iniciar apixabano devem ser efetuados testes à função hepática.

Apixabano não foi estudado em doentes pediátricos com afeção hepática.

Interação com inibidores do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e da glicoproteína-P (P-gp) Não é recomendada a utilização de apixabano nos doentes a receber tratamento sistémico concomitante com inibidores potentes da CYP3A4 e da P-gp, tais como os antimicóticos azólicos (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) e inibidores das proteases do VIH (por exemplo, ritonavir). Estes medicamentos, na presença de fatores adicionais que aumentam a exposição a apixabano (por exemplo, compromisso renal grave), podem aumentar a exposição a apixabano em 2 vezes ou mais (ver secção 4.5).

Não existem dados clínicos disponíveis em doentes pediátricos a receber tratamento sistémico concomitante com inibidores potentes da CYP3A4 e da P-gp (ver secção 4.5).

Interação com indutores da CYP3A4 e da P-gp A utilização concomitante de apixabano com indutores potentes da CYP3A4 e da P-gp (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou hipericão) pode levar a uma redução de aproximadamente 50% na exposição a apixabano. Num estudo clínico em doentes com fibrilhação auricular foram observados diminuição da eficácia e um maior risco de hemorragia na coadministração de apixabano com indutores potentes da CYP3A4 e da P-gp em comparação com o apixabano em monoterapia.

Em doentes a receber tratamento sistémico concomitante com indutores potentes de CYP3A4 e P- gp aplicam-se as seguintes recomendações (ver secção 4.5):

− para a prevenção de TEV após artroplastia eletiva da anca ou joelho (TEVp), para prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular e para prevenção de TVP recorrente e EP, apixabano deve ser utilizado com precaução;

− para o tratamento de TVP e tratamento de EP, apixabano não deve ser utilizado uma vez que a eficácia pode estar comprometida.

Não existem dados clínicos disponíveis em doentes pediátricos a receber tratamento sistémico concomitante com indutores potentes da CYP3A4 e da P-gp (ver secção 4.5). Cirurgia por fratura da anca Apixabano não foi estudado em estudos clínicos com doentes submetidos a cirurgia por fratura da anca, para avaliar a segurança e eficácia nestes doentes. Consequentemente, não é recomendado nestes doentes.

Parâmetros laboratoriais Como esperado, os testes de coagulação [por exemplo, tempo de protrombina (TP), INR e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA)] são afetados pelo mecanismo de ação de apixabano. As alterações observadas nestes testes de coagulação, na dose terapêutica esperada, são pequenas e sujeitas a um grau elevado de variabilidade (ver secção 5.1).

Informação sobre os excipientes

Lactose Apixabano Krka contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Sódio Este medicamento contém menos do que 1 mmol de sódio (23 mg) por comprimido, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Inibidores da CYP3A4 e da P-gp A coadministração de apixabano com cetoconazol (400 mg uma vez por dia), um inibidor potente da CYP3A4 e da P-gp, provocou um aumento de 2 vezes na AUC média de apixabano e um aumento de 1,6 vezes na Cmax média do apixabano.

A utilização de apixabano não é recomendada em doentes a receber tratamento sistémico concomitante com inibidores potentes da CYP3A4 e da P-gp, tais como antimicóticos azólicos (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) e inibidores da protease do VIH (por exemplo, ritonavir) (ver secção 4.4).

É esperado que as substâncias ativas que não são consideradas inibidores potentes da CYP3A4 e da P-gp, (por exemplo, amiodarona, claritromicina, diltiazem, fluconazol, naproxeno, quinidina, verapamilo) aumentem as concentrações plasmáticas de apixabano em menor extensão. Não é necessário efetuar ajustes da dose de apixabano quando coadministrado com agentes que não são inibidores potentes da CYP3A4 e da P-gp. Por exemplo, diltiazem (360 mg uma vez por dia), considerado um inibidor moderado da CYP3A4 e um inibidor fraco da P-gp, levou a um aumento de 1,4 vezes na AUC média de apixabano e a um aumento de 1,3 vezes na Cmax. O naproxeno (500 mg, dose única), um inibidor da P-gp mas não um inibidor da CYP3A4, levou a um aumento de 1,5 vezes e de 1,6 vezes na AUC e Cmax médias do apixabano, respetivamente. A claritromicina, (500 mg, duas vezes por dia), um inibidor da P-gp e um inibidor potente da CYP3A4, levou a um aumento de 1,6 vezes e a um aumento de 1,3 vezes na AUC média e na Cmax de apixabano, respetivamente.

Indutores da CYP3A4 e da P-gp A coadministração de apixabano com rifampicina, um indutor potente da CYP3A4 e da P-gp, levou a uma diminuição de aproximadamente 54% e 42% na AUC e Cmax médias de apixabano, respetivamente. A utilização concomitante de apixabano com outros indutores potentes da CYP3A4 e da P-gp (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou hipericão) podem também conduzir a uma redução das concentrações plasmáticas de apixabano. Não é necessário efetuar ajuste da dose de apixabano durante a terapêutica concomitante com estes fármacos, no entanto, em doentes a receber tratamento sistémico concomitante com indutores potentes de CYP3A4 e P-gp apixabano deve ser utilizado com precaução para a prevenção de TEV após artroplastia eletiva da anca ou joelho, para prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular e para prevenção de TVP recorrente e EP.

Apixabano não é recomendado para o tratamento de TVP e de EP em doentes a receber tratamento sistémico concomitante com indutores potentes de CYP3A4 e P-gp, uma vez que a eficácia pode estar comprometida (ver secção 4.4).

Anticoagulantes, inibidores da agregação de plaquetas, ISRS/IRSN e AINEs Devido ao aumento do risco de hemorragia, o tratamento concomitante com qualquer outro anticoagulante é contraindicado, exceto em caso de circunstâncias específicas de alteração da terapia anticoagulante quando a heparina não fracionada for administrada em doses necessárias para manter um catéter central venoso ou arterial aberto ou quando a heparina não fracionada for administrada durante a ablação por cateter da fibrilhação auricular (ver secção 4.3).

Após administração combinada de enoxaparina (40 mg dose única) com apixabano (5 mg dose única), foi observado um efeito aditivo na atividade do anti-fator Xa.

Não foram visíveis interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas quando o apixabano foi coadministrado com 325 mg de ácido acetilsalicílico, uma vez por dia.

A coadministração de apixabano com clopidogrel (75 mg uma vez por dia) ou com a associação de 75 mg de clopidogrel e 162 mg de ácido acetilsalicílico, uma vez por dia, ou com prasugrel (60 mg seguido de 10 mg uma vez por dia) em estudos de fase 1, não demonstrou um aumento relevante no tempo de hemorragia padrão, nem inibição adicional na agregação plaquetária, em comparação com a administração de antiplaquetários sem apixabano. Os aumentos nos testes de coagulação (TP, INR e TTPA) foram consistentes com os efeitos de apixabano em monoterapia.

Naproxeno (500 mg, dose única), um inibidor da P-gp mas não um inibidor da CYP3A4, levou a um aumento de 1,5 vezes e de 1,6 vezes na AUC e Cmax médias de apixabano, respetivamente. Foram observados aumentos correspondentes nos testes de coagulação para apixabano. Não foram observadas alterações no efeito de naproxeno na agregação plaquetária induzida por ácido araquidónico e não foi observado um prolongamento, clinicamente relevante, do tempo de hemorragia após a administração concomitante de apixabano e naproxeno.

Apesar destes dados, quando os antiplaquetários são coadministrados com apixabano pode haver indivíduos com uma resposta farmacodinâmica mais acentuada. Apixabano deve ser utilizado com precaução quando coadministrado com ISRS/IRSN, AINE, ácido acetilsalicílico e/ou inibidores P2Y12 porque estes medicamentos aumentam, normalmente o risco de hemorragia (ver secção 4.4).

A experiência de coadministração com outros inibidores de agregação plaquetária (como antagonistas dos receptores GPIIb/IIIa, dipiridamol, dextrano ou sulfinpirazona) ou agentes trombolíticos é limitada. Como estes agentes aumentam o risco de hemorragia, a coadministração destes medicamentos com apixabano não é recomendada (ver a secção 4.4). No estudo CV185325, não foram notificados acontecimentos hemorrágicos clinicamente importantes nos 12 doentes pediátricos tratados diária e concomitantemente com apixabano e ácido acetilsalicílico ≤ 165 mg.

Outras terapêuticas concomitantes Não foram observadas interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas quando o apixabano foi coadministrado com atenolol ou famotidina. A coadministração de 10 mg de apixabano com 100 mg de atenolol, não teve um efeito clinicamente relevante na farmacocinética de apixabano. Após a administração dos dois medicamentos em simultâneo, a AUC e Cmax médias de apixabano foram 15% e 18% mais baixas do que quando administrado isoladamente. A administração de 10 mg de apixabano com 40 mg de famotidina não teve efeito na AUC nem na Cmax de apixabano.

Efeito de apixabano noutros medicamentos Estudos in vitro com apixabano não mostraram efeito inibitório na atividade da CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4 (CI50 > 45 µM) e mostraram um efeito inibitório fraco na atividade da CYP2C19 (CI50 > 20 µM) em concentrações que são significativamente maiores do que os picos das concentrações plasmáticas observadas nos doentes. Apixabano não induziu a CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 numa concentração até 20 µM. Consequentemente, não se espera que apixabano altere a depuração metabólica de fármacos coadministrados que sejam metabolizados por estas enzimas. Apixabano não é um inibidor significativo da P-gp.

Em estudos efetuados em indivíduos saudáveis, como descrito abaixo, apixabano não alterou de modo significativo a farmacocinética de digoxina, naproxeno ou atenolol.

Digoxina A coadministração de apixabano (20 mg uma vez por dia) e digoxina (0,25 mg uma vez por dia), um substrato da P-gp, não afetou a AUC ou Cmax da digoxina. Consequentemente, apixabano não inibe o transporte do substrato mediado pela P-gp.

Naproxeno A coadministração de doses únicas de apixabano (10 mg) e naproxeno (500 mg), um AINE utilizado frequentemente, não teve qualquer efeito na AUC ou Cmax de naproxeno.

Atenolol A coadministração de uma dose única de apixabano (10 mg) e atenolol (100 mg), um beta- bloqueador comum, não alterou a farmacocinética de atenolol.

Carvão ativado A administração de carvão ativado reduz a exposição de apixabano (ver secção 4.9).

População pediátrica Não foram realizados estudos de interação em pediatria. Os dados de interação mencionados acima foram obtidos em adultos e os avisos na secção 4.4 devem ser tidos em conta para a população pediátrica.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez A quantidade de dados sobre a utilização de apixabano em mulheres grávidas é inexistente. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Como medida de precaução, é preferível evitar o uso de apixabano durante a gravidez.

Amamentação Desconhece-se se apixabano ou os seus metabolitos são excretados no leite humano. Os dados disponíveis em animais, mostraram excreção de apixabano no leite (ver secção 5.3). Não pode ser excluído qualquer risco para as crianças lactentes.

Tem que ser tomada uma decisão se sobre a interrupção da amamentação ou se sobre a interrupção/abstenção da terapêutica com apixabano, tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mãe.

Fertilidade Estudos em animais tratados com apixabano, não mostraram efeito na fertilidade (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de apixabano sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança Em adultos, a segurança de apixabano foi investigada em 7 estudos clínicos de fase III incluindo mais de 21.000 doentes: mais de 5.000 doentes em estudos sobre TEVp, mais de 11.000 doentes em estudos sobre fibrilhação auricular não valvular e mais de 4.000 doentes em estudos de tratamento da TEV (TEVt), para uma média de exposição total de 20 dias, 1,7 anos e 221 dias, respetivamente (ver secção 5.1).

Hemorragia, contusão, epistaxe e hematoma foram reações adversas frequentes (ver tabela 3 para o perfil de reações adversas e frequências por indicação).

Nos estudos de prevenção de TEV, no total, 11% dos doentes tratados com apixabano 2,5 mg duas vezes por dia tiveram reações adversas. A incidência geral de reações adversas relacionadas com hemorragias com apixabano foi de 10% nos estudos apixabano versus enoxaparina.

Nos estudos de fibrilhação auricular não valvular, a incidência geral de reações adversas relacionadas com hemorragias com apixabano foi de 24,3% no estudo apixabano versus varfarina e 9,6% no estudo apixabano versus ácido acetilsalicílico. No estudo apixabano versus varfarina, a incidência de hemorragia gastrointestinal major definida pelos critérios da ISTH (incluindo gastrointestinal superior, gastrointestinal baixa e hemorragia retal) com apixabano foi de 0,76%/ano. A incidência de hemorragia intraocular major definida pelos critérios da ISTH com apixabano foi de 0,18%/ano.

Nos estudos de tratamento de TEV, a incidência geral de reações adversas relacionadas com hemorragias com apixabano foi de 15,6% no estudo apixabano versus enoxaparina/varfarina e de 13,3% no estudo apixabano versus placebo (ver secção 5.1).

Lista tabelar de reações adversas A tabela 3 mostra as reações adversas listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos e frequência de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, < 1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raras (≥1/10.000, <1/1.000); muito raras (< 1/10.000); desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis) em adultos para a prevenção de TEV, para a fibrilhação auricular não valvular e tratamento de TEV, e em doentes pediátricos com idade de 28 dias a < 18 anos para o tratamento de TEV e a prevenção de TEV recorrente.

As frequências de reações adversas notificadas na tabela 3 para doentes pediátricos derivam do estudo CV185325, no qual receberam apixabano para o tratamento de TEV e a prevenção de TEV recorrente.

Tabela 3: Reações adversas tabeladas Classes de sistemas Prevenção de Prevenção de Tratamento Tratamento de de órgãos TEV em acidente vascular de TVP e EP, TEV e prevenção doentes adultos cerebral e e prevenção de TEV submetidos a embolismo de TVP recorrente em artroplastia sistémico em recorrente e doentes eletiva da anca doentes adultos EP (TEVt) em pediátricos com ou do joelho com fibrilhação doentes idade de 28 dias (TEVp) auricular não adultos a menos de 18 valvular, com um anos ou mais fatores de risco Doenças do sangue e do sistema linfático Anemia Frequentes Frequentes Frequentes Frequentes Trombocitopenia Pouco frequentes Pouco frequentes Frequentes Frequentes Doenças do sistema imunitário Hipersensibilidade, Raros Pouco frequentes Pouco Frequentes‡ edema alérgico e frequentes anafilaxia Prurido Pouco frequentes Pouco frequentes Pouco Frequentes frequentes* Angioedema Desconhecidos Desconhecidos Desconhecidos Desconhecidos Doenças do sistema nervoso Hemorragia Desconhecidos Pouco frequentes Raros Desconhecidos cerebral† Afeções oculares Hemorragia dos Raros Frequentes Pouco Desconhecidos olhos (incluindo frequentes hemorragia da conjuntiva) Vasculopatias Hemorragias, Frequentes Frequentes Frequentes Frequentes hematoma Hipotensão Pouco frequentes Frequentes Pouco Frequentes (incluindo frequentes hipotensão da intervenção) Hemorragia intra- Desconhecidos Pouco frequentes Desconhecidos Desconhecidos abdominal Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Epistaxe Pouco frequentes Frequentes Frequentes Muito frequentes Hemoptise Raros Pouco frequentes Pouco Desconhecidos frequentes Hemorragia das Desconhecidos Raros Raros Desconhecidos vias respiratórias Doenças gastrointestinais Náuseas Frequentes Frequentes Frequentes Frequentes Hemorragia Pouco frequentes Frequentes Frequentes Desconhecidos gastrointestinal Hemorragia Desconhecidos Pouco frequentes Pouco Desconhecidos hemorroidária frequentes Hemorragia bucal Desconhecidos Pouco frequentes Frequentes Desconhecidos Hematoquezia/fezes Pouco frequentes Pouco frequentes Pouco Frequentes sanguinolentas frequentes Hemorragia retal, Raros Frequentes Frequentes Frequentes hemorragia gengival Hemorragia Desconhecidos Raros Desconhecidos Desconhecidos retroperitoneal Afeções hepatobiliares Prova da função Pouco frequentes Pouco frequentes Pouco Frequentes hepática anormal, frequentes aspartato aminotransferase aumentada, fosfatase alcalina no sangue aumentada, bilirrubinemia aumentada Gama- Pouco frequentes Frequentes Frequentes Desconhecidos glutamiltransferase aumentada Alanina Pouco frequentes Pouco frequentes Frequentes Frequentes aminotransferase aumentada Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Erupção cutânea Desconhecidos Pouco frequentes Frequentes Frequentes Alopécia Raros Pouco frequentes Pouco Frequentes frequentes Eritema multiforme Desconhecidos Muito raros Desconhecidos Desconhecidos Vasculite cutânea Desconhecidos Desconhecidos Desconhecidos Desconhecidos Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Hemorragia Raros Raros Pouco Desconhecidos muscular frequentes Doenças renais e urinárias Hematúria Pouco frequentes Frequentes Frequentes Frequentes Nefropatia Desconhecidos Desconhecidos Desconhecidos Desconhecidos relacionada com anticoagulantes Doenças dos órgãos genitais e da mama Hemorragia vaginal Pouco frequentes Pouco frequentes Frequentes Muito frequentes§ anormal, hemorragia urogenital Perturbações gerais e alterações no local de administração Hemorragia no Desconhecidos Pouco frequentes Pouco Desconhecidos local de frequentes administração Exames complementares de diagnóstico Sangue oculto Desconhecidos Pouco frequentes Pouco Desconhecidos positivo frequentes Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Contusão Frequentes Frequentes Frequentes Frequentes Hemorragia pós Pouco frequente Pouco frequentes Pouco Frequentes procedimentos frequentes (incluindo hematoma pós procedimentos, hemorragia de ferida, hematoma no local de punção e hemorragia no local do catéter), secreção de ferida, hemorragia no local de incisão (incluindo hematoma no local de incisão), hemorragia operatória Hemorragia Desconhecidos Pouco frequentes Pouco Desconhecidos traumática frequentes * Não se verificou ocorrência de prurido generalizado no CV185057 (prevenção a longo termo da TEV) † O termo “Hemorragia Cerebral” abrange todas as hemorragias intracranianas ou intraspinais (ou seja, AVC hemorrágico ou hemorragia no putâmen, cerebelar, intraventricular ou subdural). ‡ Inclui reação anafilática, hipersensibilidade a fármacos e hipersensibilidade. § Inclui fluxo menstrual abundante, hemorragia intermenstrual e hemorragia vaginal.

A utilização de apixabano pode estar associada a um aumento do risco de hemorragia evidente ou oculta, de um tecido ou órgão, que poderá resultar numa anemia pós-hemorrágica. Os sinais, sintomas e gravidade irão variar de acordo com a localização e grau ou extensão da hemorragia (ver secções 4.4 e 5.1).

População pediátrica

A segurança de apixabano foi investigada num estudo clínico de fase I e 3 estudos clínicos de fase II/III, incluindo 970 doentes. Destes doentes, 568 doentes receberam uma ou mais doses de apixabano para uma média de exposição total de 1, 24, 331 e 80 dias, respetivamente (ver secção 5.1). Os doentes receberam doses ajustadas ao peso corporal de uma formulação de apixabano adequada à idade.

Regra geral, o perfil de segurança de apixabano em doentes pediátricos com idade de 28 dias a < 18 anos foi semelhante ao verificado em adultos e foi, de forma geral, consistente nas diferentes faixas etárias pediátricas.

As reações adversas mais frequentemente notificadas em doentes pediátricos foram epistaxe e hemorragia vaginal anormal (ver tabela 3 para consultar o perfil e as frequências das reações adversas por indicação).

Em doentes pediátricos, as reações de epistaxe (muito frequente), hemorragia vaginal anormal (muito frequente), hipersensibilidade e anafilaxia (frequente), prurido (frequente), hipotensão (frequente), hematoquézia/fezes sanguinolentas (frequente), aspartato aminotransferase aumentada (frequente), alopecia (frequente) e hemorragia pós-procedimento (frequente) foram mais frequentemente notificadas em comparação com os adultos tratados com apixabano, mas na mesma categoria de frequência que os doentes pediátricos no braço de cuidados padrão; a única exceção foi hemorragia vaginal anormal, para a qual a frequência notificada foi igual à do braço de cuidados padrão. Em todos os casos exceto um, foram notificadas elevações de transaminases hepática em doentes pediátricos a receber quimioterapia concomitante para uma malignidade subjacente.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através de:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel.: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

A sobredosagem de apixabano podem resultar num risco aumentado de hemorragia. Em caso de complicações hemorrágicas, o tratamento tem de ser interrompido e a causa da hemorragia investigada. Deve ser considerado o início do tratamento adequado, por exemplo, hemostase cirúrgica, a transfusão de plasma fresco congelado ou a administração de um agente de reversão para inibidores do fator Xa (ver secção 4.4).

Em estudos clínicos controlados, o apixabano administrado por via oral a indivíduos adultos saudáveis em doses até 50 mg diários, durante 3 a 7 dias (25 mg duas vezes por dia, durante 7 dias ou 50 mg uma vez por dia, durante 3 dias) não teve reações adversas clinicamente relevantes. Em indivíduos adultos saudáveis a administração de carvão ativado 2 e 6 horas após a ingestão de uma dose de 20 mg de apixabano reduziu a AUC média de apixabano em 50% e 27%, respetivamente, e não teve impacto na Cmax A semivida média de apixabano diminuiu de 13,4 horas quando o apixabano foi administrado em monoterapia para 5,3 horas e 4,9 horas, respetivamente, quando foi administrado carvão ativado 2 e 6 horas após o apixabano. Consequentemente, a administração de carvão ativado pode ser útil na gestão da sobredosagem com apixabano ou da ingestão acidental.

A hemodiálise reduziu a AUC de apixabano em 14% em indivíduos com doença renal em fase terminal (DRT), quando foi administrada uma dose única de 5 mg de apixabano oralmente. Assim, não parece provável que a hemodiálise seja um meio eficaz de gerir uma sobredosagem de apixabano.

Está disponível um agente de reversão para inibidores do fator Xa (andexanet alfa) para adultos em situações em que é necessária a reversão da anticoagulação devido a hemorragia com risco de vida ou não controlada (ver secção 4.4). Pode ser também considerada a administração de concentrado de complexo de protrombina (CCP) ou do fator recombinante VIIa. A reversão dos efeitos farmacodinâmicos do apixabano, como demonstrado por alterações no ensaio de geração de trombina, foi evidente no final da perfusão e atingiu os valores basais nas 4 horas após o início de uma perfusão de 30 minutos de factor 4 de CPP em indivíduos saudáveis. No entanto, não existe experiência clínica com a utilização de medicamentos de fator 4 de CPP para reverter hemorragias em doentes que tenham recebido apixabano. Atualmente não há experiência com a utilização do fator recombinante VIIa em indivíduos a receber apixabano. Uma nova dose de fator recombinante VIIa pode ser considerada e titulada em função da melhoria da hemorragia.

Não está estabelecido um agente de reversão específico (andexanet alfa) que antagoniza o efeito farmacodinâmico de apixabano na população pediátrica (consulte o resumo das características do medicamento de andexanet alfa). Pode ser também considerada a transfusão de plasma fresco congelado ou a administração de CCP ou do fator recombinante VIIa.

Dependendo da disponibilidade local, deve ser considerada a consulta a um perito em coagulação em caso de hemorragias major.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 4.3.1.4 – Outros anticoagulantes e antitrombóticos, inibidores diretos do fator Xa, código ATC: B01AF02.

Mecanismo de ação Apixabano é um inibidor potente, oral, reversível, direto e altamente seletivo para o local ativo do fator Xa. Não necessita de antitrombina III para a atividade antitrombótica. Apixabano inibe o fator Xa livre e ligado ao coágulo e a atividade protrombinase. Apixabano não tem efeito direto na agregação plaquetária, mas indiretamente, inibe a agregação plaquetária induzida pela trombina. Ao inibir o fator Xa, apixabano previne a formação de trombina e o desenvolvimento do trombo. Estudos pré-clínicos de apixabano em modelos animais demonstraram eficácia antitrombótica na prevenção da trombose arterial e venosa em doses que preservam a hemostase. Efeitos farmacodinâmicos Os efeitos farmacodinâmicos de apixabano refletem o mecanismo de ação (inibição do fatorXa). Como resultado da inibição do fator Xa, apixabano prolonga os testes de coagulação tais como o tempo de protrombina (TP), INR ou tempo de trombroplastina parcial ativada (TTPA). Em adultos, as alterações observadas nestes testes de coagulação, na dose terapêutica esperada, são pequenas e sujeitas a um grau elevado de variabilidade. Estes testes não são recomendados para avaliar os efeitos farmacodinâmicos de apixabano. No ensaio de geração de trombina, apixabano reduziu o potencial endógeno da trombina, uma medida de geração de trombina no plasma humano.

O apixabano também demonstra atividade anti-fator Xa como é evidente pela redução na atividade da enzima fator Xa em múltiplos kits comerciais anti-fator Xa, no entanto, os resultados diferem entre os kits. Os dados de estudos clínicos em adultos apenas estão disponíveis no ensaio cromogénico com heparina, Rotachrom®. A atividade anti-fator XA exibe uma relação direta e linear com a concentração plasmática de apixabano, atingindo os valores máximos no momento dos picos das concentrações plasmáticas de apixabano. A relação entre a concentração plasmática de apixabano e a atividade anti-fator Xa é aproximadamente linear num intervalo amplo de doses de apixabano. Os resultados de estudos pediátricos de apixabano indicam que a relação linear entre a concentração de apixabano e AXA é consistente com a relação anteriormente documentada em adultos. Isto suporta o mecanismo de ação documentado de apixabano como um inibidor do fator Xa.

A tabela 4 abaixo apresenta a exposição prevista no steady state e a atividade anti-fator Xa para cada indicação. Em doentes a tomar apixabano para a prevenção de TEV no seguimento de uma artroplastia eletiva da anca ou do joelho, os resultados demonstram uma flutuação pico-vale inferior a 1,6 vezes. Nos doentes com fibrilhação auricular não valvular a tomar apixabano para a prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico, os resultados demonstram uma flutuação pico-vale inferior a 1,7 vezes. Em doentes a tomar apixabano para o tratamento de TVP e EP ou prevenção de TVP e EP, os resultados demonstram uma flutuação pico-vale de menos de 2,2 vezes.

Tabela 4: Exposição prevista a apixabano no steady state e atividade anti-fator Xa Cmin Cmin (ng/ml) Atividade anti- Atividade anti- (ng/ml) Apix. fator Xa Máx de fator Xa Min de apix. (UI/ml) apix. (UI/ml) Apix. Apix. Apix. Mediana [percentil 5, 95] Prevenção de TEV: artroplastia eletiva da anca ou do joelho 2,5 mg duas vezes 77 [41; 146] 51 [23; 109] 1,3 [0,67; 2,4] 0,84 [0,37; 1,8] por dia Prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico: fibrilhação auricular não valvular 2,5 mg duas vezes 123 [69; 221] 79 [34; 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4] por dia* 5 mg duas vezes 171 [91; 321] 103 [41; 230] 2,6 [1.4; 4.8] 1,5 [0,61; 3,4] por dia Tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP recorrente e EP (TEVt) 2,5 mg duas vezes 67 [30; 153] 32 [11; 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4] por dia 5 mg duas vezes 132 [59, 302] 63 [22; 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9] por dia 10 mg duas vezes 251 [111; 572] 120 [41; 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8] por dia * População com dose ajustada com base em 2 de 3 critérios de redução de dose no estudo ARISTOTLE.

Apesar do tratamento com apixabano não requerer, por rotina, monitorização da exposição, um ensaio anti-fator Xa quantitativo calibrado, pode ser útil em situações excecionais onde o conhecimento da exposição a apixabano possa ajudar nas decisões clínicas, por exemplo, sobredosagem ou cirurgia de emergência.

População pediátrica Os estudos pediátricos de apixabano utilizaram o ensaio de apixabano anti-Xa líquido STA®. Os resultados destes estudos indicam que a relação linear entre a concentração de apixabano e a atividade anti-fator Xa (AXA) é consistente com a relação anteriormente documentada em adultos. Isto suporta o mecanismo de ação documentado de apixabano como um inibidor do fator Xa.

Nos níveis de peso de 9 a ≥ 35 kg no estudo CV185155, a média geométrica (CV%) de AXA mín. e AXA máx. variou entre 27,1 (22,2) ng/ml e 71,9 (17,3) ng/ml, correspondendo a uma média geométrica (CV%) de Cminss e Cmaxss de 30,3 (22) ng/ml e 80,8 (16,8) ng/ml. As exposições alcançadas nestes intervalos de AXA com o regime posológico pediátrico eram comparáveis às observadas em adultos que receberam uma dose de apixabano de 2,5 mg duas vezes por dia.

Nos níveis de peso de 6 a ≥ 35 kg no estudo CV185362, a média geométrica (CV%) de AXA mín. e AXA máx. variou entre 67,1 (30,2) ng/ml e 213 (41,7) ng/ml, correspondendo a uma média 21 geométrica (CV%) de Cminss e Cmaxss de 71,3 (61,3) ng/ml e 230 (39,5) ng/ml. As exposições alcançadas nestes intervalos de AXA com o regime posológico pediátrico eram comparáveis às observadas em adultos que receberam uma dose de apixabano de 5 mg duas vezes por dia.

Nos níveis de peso de 6 a ≥ 35 kg no estudo CV185325, a média geométrica (CV%) de AXA mín. e AXA máx. variou entre 47,1 (57,2) ng/ml e 146 (40,2) ng/ml, correspondendo a uma média geométrica (CV%) de Cminss e Cmaxss de 50 (54,5) ng/ml e 144 (36,9) ng/ml. As exposições alcançadas nestes intervalos de AXA com o regime posológico pediátrico eram comparáveis às observadas em adultos que receberam uma dose de apixabano de 5 mg duas vezes por dia.

A exposição prevista no steady state e a atividade anti-fator Xa para os estudos pediátricos sugere que a flutuação pico-vale no steady state em concentrações de apixabano e níveis de AXA foi de aproximadamente 3 vezes (mín., máx.: 2,65 - 3,22) na população global.

Eficácia clínica e segurança

Prevenção de TEV: artroplastia eletiva da anca ou joelho O programa clínico de apixabano foi desenhado para demonstrar a eficácia e segurança de apixabano na prevenção do TEV num intervalo amplo de doentes adultos submetidos a artroplastia eletiva da anca ou joelho. Um total de 8.464 doentes foi aleatorizado em dois estudos principais, multinacionais, em dupla ocultação, comparando apixabano 2,5 mg administrado por via oral, duas vezes por dia (4236 doentes) com enoxaparina 40 mg, uma vez por dia (4228 doentes). Neste total estavam incluídos 1262 doentes (618 no grupo de apixabano) com idade igual ou superior a 75 anos, 1004 doentes (499 no grupo de apixabano) com peso corporal baixo (≤ 60 Kg), 1495 doentes (743 no grupo de apixabano) com IMC ≥ 33 Kg/m2, e 415 doentes (203 no grupo de apixabano) com compromisso renal moderado.

O estudo ADVANCE-3 incluiu 5407 doentes, submetidos a artroplastia eletiva da anca e o estudo ADVANCE-2 incluiu 3057 doentes submetidos a artroplastia eletiva do joelho. Os indivíduos receberam 2,5 mg de apixabano, por via oral, duas vezes por dia (po bid) ou 40 mg de enoxaparina, por via subcutânea, uma vez por dia (sc od). A primeira dose de apixabano foi administrada 12-24 h após a cirurgia, enquanto a enoxaparina foi iniciada 9 a 15 horas antes da cirurgia. Tanto apixabano como a enoxaparina foram administrados durante 32 a 38 dias no ensaio ADVANCE-3 e durante 10 a 14 dias no estudo ADVANCE-2.

Com base na história médica dos doentes, na população estudada no ADVANCE-3 e no ADVANCE-2 (8464 doentes), 46% tinha hipertensão, 10% tinha hiperlipidemia, 9% tinha diabetes e 8% tinha doença arterial coronária.

Apixabano demonstrou uma redução estatisticamente superior no objetivo principal, o conjunto de todas os TEV/todas as causas de morte e no objetivo TEV principal, o conjunto da trombose de veia profunda (TVP) proximal, embolia pulmonar (EP) não fatal e morte relacionada com TEV, em comparação com a enoxaparina, nas artroplastias eletivas da anca como ou joelho (ver tabela 5).

Tabela 5: Resultados de eficácia dos estudos principais de fase III Estudo ADVANCE-3 (anca) ADVANCE-2 (joelho) Tratamento no estudo Apixabano Enoxaparina valor de p Apixabano Enoxaparin valor de p Dose 2,5 mg duas 40 mg uma 2,5 mg a 40 mg Duração do vezes por dia vez por dia duas vezes uma vez tratamento 35 ± 3 d 35 ± 3 d por dia por dia 12 ± 2 d 12 ± 2 d TEV total/todas as causas de morte Número de 27/1.949 74±1.917 147/976 243±997 acontecimentos/ind 1,39% 3,86% < 0,0001 15,06% 24,37% ivíduos <0,0001 Taxa de acontecimentos Risco relativo IC 0,36 0,62 95% (0,22; 0,54) (0,51; 0,74) TEV principais Número de 10/2.199 25±2 195 13/1.195 26/1.199 acontecimentos/ind 0,45% 1,14% 1,09% 2,17% ivíduos Taxa de 0,0107 0,0373 acontecimentos Risco relativo 0,40 0,50 IC 95% (0,15; 0,80) (0,26; 0,97)

Os objetivos de segurança de hemorragia major, o conjunto de hemorragias major e CRNM, e todas as hemorragias, mostraram taxas semelhantes para os doentes tratados com 2,5 mg de apixabano em comparação com 40 mg de enoxaparina (ver tabela 6). Todos os critérios de hemorragia incluíram hemorragia no local da cirurgia.

Tabela 6: Resultados de hemorragia dos estudos principais de fase III* ADVANCE-3 ADVANCE-2 Apixabano Enoxaparina Apixabano Enoxaparina 2,5 mg duas 40 mg uma vez 2,5 mg duas 40 mg uma vez vezes por dia por dia vezes por dia por dia 35 ± 3 d 35 ± 3 d 12 ± 2 d 12 ± 2 d Todos tratados n = 2.673 n = 2.659 n = 1.501 n = 1.508 Período de tratamento 1 Principais 22 (0,8%) 18 (0,7%) 9 (0,6%) 14 (0,9%) Fatais 0 0 0 0 Principais + 129 (4,8%) 134 (5,0%) 53 (3,5%) 72 (4,8%) CRNM Todos 313 (11,7%) 334 (12,6%) 104 (6,9%) 126 (8,4%) Período de tratamento após a cirurgia 2 Principais 9 (0,3%) 11 (0,4%) 4 (0,3%) 9 (0,6%) Fatais 0 0 0 0 Principais + 96 (3,6%) 115 (4,3%) 41 (2,7%) 56 (3,7%) CRNM Todos 261 (9,8%) 293 (11,0%) 89 (5,9%) 103 (6,8%) * Todos os critérios de hemorragia incluíram hemorragia no local da cirurgia 1 Inclui acontecimentos que ocorreram após a primeira dose de enoxaparina (antes da cirurgia) 2 Inclui acontecimentos que ocorreram após a primeira dose de apixabano (após a cirurgia)

Nos estudos de fase II e III na artroplastia eletiva da anca e joelho as incidências globais de reações adversas de hemorragia, anemia e alterações das transaminases (por exemplo, níveis de ALT) foram numericamente inferiores nos doentes tratados com apixabano em comparação com os doentes tratados com enoxaparina.

No estudo da artroplastia do joelho, durante o período de tratamento pretendido, no grupo de apixabano foram diagnosticados 4 casos de EP em relação a zero casos no braço da enoxaparina. Não pode ser dada uma explicação para este maior número de EP.

Prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular Foi aleatorizado um total de 23.799 doentes adultos no programa clínico (ARISTOTLE: apixabano versus varfarina, AVERROES: apixabano versus ácido acetilsalicílico) incluindo 11.927 aleatorizados para apixabano. O programa foi desenhado para demonstrar a eficácia e segurança de apixabano para a prevenção do acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular e um ou mais fatores de risco adicionais, tais como: − acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório prévios − idade ≥ 75 anos − hipertensão − diabetes mellitus − insuficiência cardíaca sintomática (Classe NYHA ≥ II)

Estudo ARISTOTLE No estudo ARISTOTLE foi aleatorizado um total de 18.201 doentes adultos para o tratamento em dupla ocultação com 5 mg de apixabano duas vezes por dia (ou 2,5 mg duas vezes por dia em doentes selecionados [4,7 %], ver secção 4.2) ou varfarina (intervalo pretendido de INR 2,0-3,0), os doentes foram expostos à substância ativa em estudo durante uma média de 20 meses. A idade média foi 69,1 anos, a pontuação CHADS2 média foi 2,1 e 18,9% dos doentes tiveram um acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório prévio.

No estudo apixabano atingiu superioridade estatisticamente significativa no objetivo principal de prevenção do acidente vascular cerebral (hemorrágico ou sistémico) e embolismo sistémico (ver tabela 7) em comparação com a varfarina.

Tabela 7: Resultados de eficácia em doentes com fibrilhação auricular no estudo ARISTOTLE Apixabano Varfarina Taxa de risco N=9120 N=9081 (IC 95%) Valor de n (%/ano) n (%/ano) p

Acidente vascular cerebral ou embolismo 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,0114 sistémico 0,95) Acidente vascular cerebral Isquémico ou não especificado 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13) Hemorrágico 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75) Embolismo sistémico 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)

Para doentes aleatorizados para varfarina, a percentagem média de tempo no intervalo terapêutico (INR 2-3) foi de 66%.

Apixabano mostrou uma redução de acidente vascular cerebral e de embolismo sistémico em comparação com varfarina nos diferentes níveis de tempo no intervalo terapêutico alvo; dentro do quartil mais elevado de tempo no intervalo terapêutico alvo, a taxa de risco para apixabano vs varfarina foi 0,73 (IC 95%; 0,38; 1,40).

Os objetivos secundários chave de hemorragia major e todas as causas de morte foram testados numa estratégia de teste hierárquica pré-definida para controlar o erro de tipo 1 geral no ensaio. Foi também atingida superioridade estatisticamente significativa nos objetivos secundários chave de hemorragia major e todas as causas de morte (ver tabela 8). Com o aumento da monitorização do INR os benefícios observados de apixabano em comparação com a varfarina em relação a todas as causas de morte diminuíram.

Tabela 8: Objetivos secundários em doentes com fibrilhação auricular no estudo ARISTOTLE Apixaban varfarina Taxa de risco Valor de p oN= N = 9052 (IC 95%) 9088 n (%/ano) n (%/ano) Objetivos de hemorragia Major* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) < 0,0001 Fatal 10 (0,06) 37 (0,24) Intracraniana† 52 (0,33) 122 (0,80) Principais + 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) < 0,0001 CRNM Todas 2.356 3.060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) < 0,0001 (18,1) Outros objetivos Todas as causas de 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465 morte Enfarte do 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17) miocárdio *Hemorragia major definida pelos critérios da International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). †Clinicamente relevantes non-major

A taxa de interrupção global devido a reações adversas foi 1,8% para o apixabano e 2,6% para a varfarina no estudo ARISTOTLE.

Os resultados de eficácia para subgrupos pré-especificados, incluindo pontuação CHADS2, idade, peso corporal, sexo, estado da função renal, acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório prévios e diabetes foram consistentes com os resultados de eficácia primários para a população global estudada no ensaio.

A incidência de hemorragias gastrointestinais major definida pelos critérios da ISTH (incluindo gastrointestinais superiores, gastrointestinais baixas e hemorragia retal) foi 0,76 %/ano com apixabano e 0,86 %/ano com varfarina.

Os resultados de hemorragia major para os subgrupos pré-especificados incluindo pontuação CHADS2, idade, peso corporal, sexo, estado da função renal, acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório prévios e diabetes foram consistentes com os resultados para a população global estudada no ensaio.

Estudo AVERROES No estudo AVERROES um total de 5.598 doentes adultos considerados não adequados para a terapêutica com antagonistas da vitamina K pelos investigadores foram aleatorizados para o tratamento com 5 mg de apixabano duas vezes por dia (ou 2,5 mg duas vezes por dia em doentes selecionados [6,4%], ver secção 4.2) ou ácido acetilsalicílico. O ácido acetilsalicílico foi administrado numa dose diária de 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%), ou 324 mg (6,6%) de acordo com decisão do investigador. Os doentes foram expostos à substância ativa em estudo durante uma média de 14 meses. A idade média foi 69,9 anos, a pontuação CHADS2 média foi 2,0 e 13,6% dos doentes tiveram um acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório prévio.

As razões frequentes para a terapêutica com antagonistas da vitamina K não ser adequada no estudo AVERROES incluíram a impossibilidade/baixa probabilidade de atingir INRs nos intervalos pretendidos (42,6%), os doentes terem recusado o tratamento com os antagonistas da vitamina K (37,4%), pontuação CHADS2 = 1 e o médico não ter recomendado os antagonistas da vitamina K (21,3%), não se poder confiar na adesão do doente à terapêutica com antagonistas da vitamina K (15,0%), e dificuldade/dificuldade esperada em contactar os doentes em caso de alteração urgente da dose (11,7%).

O AVERROES foi interrompido precocemente com base na recomendação do Comité de Monitorização dos Dados independente devido à clara evidência de redução de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico com um perfil de segurança aceitável. A taxa de interrupção global devido a reações adversas foi 1,5% para o apixabano e 1,3% para o ácido acetilsalicílico no estudo AVERROES.

No estudo, o apixabano atingiu superioridade estatisticamente significativa no objetivo principal de prevenção do acidente vascular cerebral (hemorrágico, isquémico ou não especificado) ou embolismo sistémico (ver tabela 9) em comparação com ácido acetilsalicílico.

Tabela 9: Resultados de eficácia chave em doentes com fibrilhação auricular no estudo AVERROES Apixabano Ácido Taxa de risco N = 2807 acetilsalicílico (IC 95%) Valor n (%/ano) N = 2791 de p n (%/ano) Acidente vascular cerebral ou 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) < 0,0001 embolismo sistémico* Acidente vascular cerebral Isquémico ou não 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63) especificado Hemorrágico 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88) Embolismo sistémico 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68) Acidente vascular cerebral, 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003 embolismo sistémico, enfarte do miocárdio ou morte vascular*† Enfarte do miocárdio 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48) Morte vascular 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17) Todas as causas de morte † 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068 * Avaliado pela estratégia de teste sequencial desenhada para controlar o erro de tipo I global no ensaio. † Objetivo secundário.

Não houve diferença estatisticamente significativa na incidência de hemorragia major entre o apixabano e o ácido acetilsalicílico (ver tabela 10).

Tabela 10: Acontecimentos hemorrágicos em doentes com fibrilhação auricular no estudo AVERROES Apixabano N = Ácido Taxa de risco Valor de 2.798 acetilsalicílico N (IC95%) p n(%/ano) = 2.780 n (%/ano) Major* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716 Fatal, n 5 (0,16) 5 (0,16) Intracraniana, n 11 (0,34) 11 (0,35) Major + CRNM† 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144 Todas 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017 *Hemorragia major definida pelos critérios da International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). † Clinicamente relevantes non-major (clinically relevant non-major, CRNM)

Doentes com FANV e SCA e/ou submetidos a ICP AUGUSTUS, um ensaio clínico aberto, aleatorizado, controlado, de desenho factorial de 2 por 2, envolveu 4614 doentes adultos com FANV que tinham SCA (43%) e/ou foram submetidos a ICP (56%). Todos os doentes receberam de base uma terapêutica com um inibidor de P2Y12 (clopidogrel: 90,3%) prescrito de acordo com os padrões de tratamento locais.

Os doentes foram aleatorizados até 14 dias após o SCA e/ou ICP para apixabano 5 mg duas vezes por dia (2,5 mg duas vezes por dia, se dois ou mais critérios de redução de dose foram atingidos; 4,2% receberam dose inferior) ou vitamina K e para ácido acetilsalicílico (81 mg uma vez ao dia) ou placebo. A idade média foi de 69,9 anos, 94% dos doentes aleatorizados apresentaram pontuação CHA2DS2-VASc > 2 e 47% apresentaram pontuação HAS-BLED > 3. Para os doentes aleatorizados para vitamina K, a proporção de tempo no intervalo terapêutico (TTR) (INR 2-3) foi de 56%, com 32% do tempo abaixo do TTR e 12% acima do TTR.

O objetivo principal do AUGUSTUS foi avaliar a segurança, com um objetivo primário de hemorragia major pela ISTH ou hemorragia CRNM. Na comparação de apixabano versus vitamina K, o objetivo primário de segurança de hemorragia major pela ISTH ou hemorragia CRNM no mês 6 ocorreu em 241 (10,5%) e 332 (14,7%) doentes no braço de apixabano e no braço de vitamina K, respetivamente (HR = 0,69; IC 95%: 0,58; 0,82; p-bilateral <0,0001 para não inferioridade e p<0,0001 para superioridade). Para vitamina K, as análises adicionais utilizando subgrupos por TTR demostraram que a maior taxa de hemorragia estava associada ao quartil mais baixo de TTR.

A taxa de hemorragia foi semelhante entre o apixabano e o quartil mais alto de TTR. Na comparação de ácido acetilsalicílico versus placebo, o objetivo primário de segurança de hemorragia major pela ISTH ou hemorragia CRNM no mês 6 ocorreu em 367 (16,1%) e 204 (9,0%) doentes no braço de ácido acetilsalicílico e no braço placebo, respetivamente (HR = 1,88, IC 95%: 1,58; 2,23; p-bilateral <0,0001).

Especificamente, em doentes tratados com apixabano, a hemorragia major ou CRNM ocorreu em 157 (13,7%) e em 84 (7,4%) doentes no braço de ácido acetilsalicílico e no braço placebo, respetivamente. Nos doentes tratados com vitamina K, a hemorragia major ou CRNM ocorreu em 208 (18,5%) e em 122 (10,8%) doentes no braço de ácido acetilsalicílico e no braço placebo, respetivamente.

Como objetivo secundário do estudo foram avaliados outros efeitos do tratamento, com objetivos finais compostos.

Na comparação de apixabano versus vitamina K, o objetico composto de morte ou re- hospitalização ocorreu em 541 (23,5%) e em 632 (27,4%) doentes no braço de apixabano e no braço da vitamina K, respetivamente. O objetivo composto de morte ou evento isquémico (acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, trombose de stent ou revascularização urgente) ocorreu em 170 (7,4%) e em 182 (7,9%) doentes no braço de apixabano e no braço da vitamina K, respetivamente. Na comparação de ácido acetilsalicílico versus placebo, o objetivo composto de morte ou re- hospitalização ocorreu em 604 (26,2%) e em 569 (24,7%) doentes no braço de ácido acetilsalicílico e no braço de placebo, respetivamente. O objetivo composto de morte ou evento isquémico (acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, trombose de stent ou revascularização urgente) ocorreu em 163 (7,1%) e em 189 (8,2%) doentes no braço de ácido acetilsalicílico e no braço de placebo, respetivamente.

Doentes submetidos a cardioversão EMANATE, um estudo aberto, multicêntrico, incluiu 1500 doentes adultos que, ou não tinham recebido tratamento anticoagulante oral prévio, ou tinham sido tratados previamente com menos de 48 horas de antecedência, tendo sido sujeitos a cardioversão para o fibrilhação auricular não valvular (FANV). Os doentes foram aleatorizados 1:1 para apixabano ou para heparina e/ou antagonista da vitamina K, para a prevenção de acontecimentos cardiovasculares. A cardioversão elétrica e/ou farmacológica foi realizada após pelo menos 5 doses de 5 mg de apixabano duas vezes por dia (ou 2,5 mg duas vezes por dia em doentes selecionados (ver secção 4.2)) ou pelo menos 2 horas após uma dose de ataque de 10 mg (ou uma dose de ataque de 5 mg em doentes selecionados (ver secção 4.2)) quando necessária cardioversão antecipada. No grupo de apixabano, 342 doentes receberam uma dose de ataque (331 doentes receberam a dose de 10 mg e 11 doentes receberam a dose de 5 mg).

No grupo de apixabano não se registaram casos de AVC (0%) (n=753) e no grupo da heparina e/ou de antagonista da vitamina K registaram-se 6 (0,80%) casos de AVC (n=747; RR 0,00, IC de 95% 0,00; 0,64). Registou-se morte por todas as causas em 2 doentes (0,27%) no grupo de apixabano e 1 doente (0,13%) no grupo da heparina e/ou de antagonista da vitamina K. Não foram notificados casos de embolismo sistémico.

Registaram-se acontecimentos de hemorragia major e hemorragia CRNM em 3 (0,41%) e 11 (1,50%) doentes, respetivamente, no grupo de apixabano, em comparação com 6 (0,83%) e 13 (1,80%) doentes no grupo de heparina e/ou antagonista da vitamina K.

No âmbito da cardioversão, este estudo exploratório mostrou eficácia e segurança comparáveis entre os grupos de tratamento com apixabano e com heparina e/ou antagonista da vitamina K.

Tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP recorrente e EP (TEVt) O programa clínico para adultos (AMPLIFY: apixabano versus enoxaparina/varfarina, AMPLIFY-EXT: apixabano versus placebo) foi desenhado para demonstrar a eficácia e segurança de apixabano para o tratamento de TVP e/ou EP (AMPLIFY), e terapia prolongada para a prevenção de TVP recorrente e/ou EP após 6 a 12 meses de tratamento anticoagulante para TVP e/ou EP (AMPLIFY-EXT). Ambos os estudos foram ensaios aleatorizados, de grupo paralelo, com ocultação dupla, multinacionais em doentes com TVP proximal sintomática ou EP sintomática. Todos os objetivos principais de segurança e eficácia foram adjudicados por um comité independente, com ocultação.

Estudo AMPLIFY No estudo AMPLIFY foi aleatorizado um total de 5.395 doentes adultos para o tratamento em dupla ocultação com 10 mg de apixabano duas vezes por dia, via oral, durante 7 dias seguido de apixabano 5 mg duas vezes por dia, via oral, durante 6 meses, ou enoxaparina 1 mg/kg duas vezes por dia por via subcutânea durante pelo menos 5 dias (até INR ≥ 2) e varfarina (intervalo INR pretendido 2,0-3,0) via oral durante 6 meses.

A idade média foi de 56,9 anos e 89,8% dos doentes aleatorizados tiveram acontecimentos de TEV não provocados.

Para doentes aleatorizados para varfarina, a percentagem média de tempo no intervalo terapêutico (INR 2,0-3,0) foi de 60,9. O apixabano mostrou uma redução em TEV sintomático recorrente ou morte relacionada com TEV em todos os diferentes níveis de tempo no intervalo terapêutico alvo; dentro do quartil mais elevado de tempo no intervalo terapêutico alvo, o risco relativo para apixabano versus enoxaparina/varfarina foi de 0,79 (95% IC, 0,39; 1,61). No estudo, apixabano mostrou ser não inferior a enoxaparina/varfarina no objetivo primário combinado de TEV sintomático recorrente (TVP não fatal ou EP não fatal) adjudicado ou morte relacionada com TEV (ver tabela 11).

Tabela 11: Resultados de eficácia no estudo AMPLIFY Apixabano Enoxaparina/Varfa Risco relativo N=2609 rina (95% IC) n (%) N=2635 n (%) TEV ou morte 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)* relacionada com TEV TVP 20 (0,7) 33 (1,2) EP 27 (1,0) 23 (0,9) Morte 12 (0,4) 15 (0,6) relacionada com TEV TEV ou morte por 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08) todas as causas TEV ou morte por 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57; 1,11) causas cardiovasculares TEV, morte 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83) relacionada com, ou hemorragia major *Não inferior comparado com enoxaparina/varfarina (valor de p <0,0001)

A eficácia de apixabano no tratamento inicial de TEV foi consistente entre doentes que foram tratados para EP [Risco Relativo 0,9; 95% IC (0,5, 1,6)] ou TVP [Risco Relativo 0,8; 95% IC (0,5, 1,3)]. A eficácia em todos os subgrupos, incluindo idade, sexo, índice de massa corporal (IMC), função renal, extenção do índice de EP, local do trombo de TVP, e utilização prévia de heparina parentérica, foi de uma forma geral consistente.

O objetivo primário de segurança foi hemorragia major. No estudo, apixabano foi estatisticamente superior a enoxaparina/varfarina no objetivo primário de segurança [Risco Relativo 0,31, 95% intervalo de confiança (0,17; 0,55), valor de p <0,0001] (ver tabela 12).

Tabela 12: Resultados de hemorragias no estudo AMPLIFY Apixabano Enoxaparina/ Risco relativo N=2676 Varfarina (IC 95%) n (%) N=2689 n (%) Major 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55) Principais + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55) Minor 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70) Todos 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66) As hemorragias major e hemorragias CRNM (clinically relevant non-major) em qualquer local anatómico foram geralmente inferiores no grupo de apixabano em comparação com o grupo de enoxaparina/varfarina. Ocorreram hemorragias gastrointestinal major segundo critérios do ISTH em 6 doentes (0,2%) tratados com apixabano e em 17 doentes (0,6%) tratados com enoxaparina/varfarina.

Estudo AMPLIFY-EXT No estudo AMPLIFY-EXT, um total de 2482 doentes adultos foram aleatorizados para o tratamento com apixabano 2,5 mg duas vezes por dia, via oral, apixabano 5 mg duas vezes por dia via oral, ou placebo durante 12 meses após completar 6 a 12 meses de tratamento anticoagulante inicial. Destes doentes, 836 (33,7%) participaram no estudo AMPLIFY previamente à inclusão no estudo AMPLIFY-EXT.

A idade média foi de 56,7 anos e 91,7% dos doentes aleatorizados tiveram acontecimentos TEV não provocados.

No estudo, no objetivo primário de TEV recorrente (TVP não fatal ou EP não fatal), sintomático ou morte por todas as causas, ambas as doses de apixabano foram estatisticamente superiores ao placebo (ver tabela 13).

Tabela 13: Resultados de eficácia no estudo AMPLIFY-EXT Apixabano Apixabano Placebo Risco relativo (IC 95%) 2,5 mg 5,0 mg Apix 2,5 mg Apix 5,0 mg (N=840) (N=813) (N=829) vs. placebo vs. placebo n (%) TEV 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 0,19 recorrente ou (0,15; 0,40)¥ (0,11; 0,33)¥ morte por todas as causas TVP* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4) EP* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6) Morte 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3) relacionad acom TEV TEV 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 0,20 recorrente ou (0,11; 0,33) (0,11; 0,34) morte por causa cardiovascular TEV 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 0,19 recorrente ou (0,10; 0,32) (0,11; 0,33) morte por causa cardiovascular TVP não fatal† 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11 0,15 (0,05; 0,26) (0,07; 0,32) EP não fatal† 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 0,27 (0,22; 1,21) (0,09; 0,80) Morte 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 0,45 relacionada (0,06; 1,37) (0,12; 1,71) com TEV ¥ valor de p <0,0001 * Para doentes com mais de um acontecimento que contribui para o objetivo composto, apenas o primeiro acontecimento foi reportado (por exemplo, se um indivíduo teve TVP e posteriormente EP, apenas a TVP foi reportada) † Indivíduos podem ter mais de um acontecimento e serem representados em ambas as classificações

A eficácia de apixabano para a prevenção de uma recorrência de TEV foi mantida em todos os subgrupos incluindo idade, sexo, IMC e função renal.

O objetivo primário de segurança foi hemorragia major durante o periodo de tratamento. No estudo, a incidência de hemorragia major em ambas as doses de apixabano não foi estatisticamente diferente do placebo. Não houve diferença estatisticamente significativa de incidência de hemorragias major + clinicamente relevante (CRNM), minor, e todas as hemorragias entre o grupo de tratamento de apixabano 2,5 mg duas vezes por dia e o grupo de placebo (ver tabela 14).

Tabela 14: Resultados de hemorragia no estudo AMPLIFY-EXT Apixabano Apixabano Placebo Risco relativo (IC 95%) 2,5 mg 5,0 mg Apix 2,5 mg Apix 5,0 mg (N=840) (N=811) (N=826) vs. placebo vs. placebo n (%) Major 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 0,25 (0,09; 2,64) (0,03; 2,24) Principais + 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 1,62 CRNM (0,69; 2,10) (0,96; 2,73) Minor 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 1,70 (0,91; 1,75) (1,25; 2,31) Todos 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 1,65 (0,93; 1,65) (1,26; 2,16)

Ocorreu hemorragia gastrointestinal major segundo os critérios ISTH em 1 doente (0,1%) tratado com apixabano na dose 5 mg duas vezes por dia, em nenhum doente na dose 2,5 mg duas vezes por dia, e em 1 doente (0,1%) tratado com placebo.

População pediátrica

Tratamento de tromboembolismo venoso (TEV) e prevenção de TEV recorrente em doentes pediátricos com idade de 28 dias a < 18 anos O estudo CV185325 foi um estudo multicêntrico, em ensaio aberto, com controlo ativo, aleatorizado de apixabano para o tratamento de TEV em doentes pediátricos. Este estudo de eficácia e segurança descritivas incluiu 217 doentes pediátricos, que necessitavam de tratamento com anticoagulantes para TEV e a prevenção de TEV recorrente; 137 doentes na faixa etária 1 (12 a < 18 anos), 44 doentes na faixa etária 2 (2 a < 12 anos), 32 doentes na faixa etária 3 (28 dias a < 2 anos) e 4 doentes na faixa etária 4 (nascimento a < 28 dias). O índice de TEV foi confirmado através de imagiologia e foi adjudicado de forma independente. Antes da aleatorização, os doentes foram tratados com cuidados padrão de anticoagulação durante, no máximo, 14 dias (a duração média (DP) do tratamento com cuidados padrão de anticoagulação antes de iniciar o medicamento do estudo foi de 4,8 (2,5) dias e 92,3% dos doentes começaram num período ≤ 7 dias). Os doentes foram aleatorizados numa proporção de 2:1 para uma formulação de apixabano adequada à idade (doses ajustadas para um peso equivalente a uma dose de carga de 10 mg duas vezes por dia durante 7 dias seguido por 5 mg duas vezes por dia em adultos) ou cuidados padrão. Para doentes com 2 a < 18 anos de idade, os cuidados padrão incluíram heparinas de baixo peso molecular, heparinas não fracionadas ou antagonistas da vitamina K. Para doentes com idade de 28 dias a < 2 anos, os cuidados padrão estarão limitados a heparinas (heparinas de baixo peso molecular ou heparinas não fracionadas). A fase do tratamento principal durou entre 42 e 84 dias para doentes com < 2 anos de idade e 84 dias em doentes com > 2 anos de idade. Os doentes com idade de 28 dias a < 18 anos que foram aleatorizados para receber apixabano tiveram a opção de continuar o tratamento com apixabano por 6 a 12 semanas adicionais na fase de extensão.

O objetivo primário de eficácia era composto por todas as mortes relacionadas com TEV e TEV recorrente sintomático e assintomático confirmados por imagem e adjudicados. Nenhum doente em nenhum dos grupos de tratamento sofreu morte relacionada com TEV. Um total de 4 (2,8%) doentes no grupo de apixabano e 2 (2,8%) doentes no grupo de cuidados padrão tiveram pelo menos 1 acontecimento de TEV recorrente sintomático ou assintomático adjudicado.

A mediana da extensão da exposição em 143 doentes tratados no braço de apixabano foi de 84,0 dias. A exposição excedeu os 84 dias em 67 (46,9%) doentes. O objetivo primário de segurança do conjunto de hemorragias major e CRNM foi observado em 2 (1,4%) doentes a receber apixabano versus 1 (1,4%) doente a receber cuidados padrão, com uma RR de 0,99 (IC 95%: 0,1;10,8). Em todos os casos, estava relacionado com uma hemorragia CRNM. Foi notificada hemorragia minor em 51 (35,7%) doentes no grupo de apixabano e em 21 (29,6%) doentes no grupo de cuidados padrão, com uma RR de 1,19 (IC 95%: 0,8; 1,8).

Hemorragia major foi definida como hemorragia que satisfaz um ou mais dos seguintes critérios: uma (i) hemorragia fatal; (ii) hemorragia evidente clinicamente associada a diminuição na Hgb de pelo menos 20 g/l (2 g/dl) num período de 24 horas; (iii) hemorragia retroperitoneal, pulmonar, intracraniana, ou que de outro modo implique o sistema nervoso central; e (iv) hemorragia que requeira intervenção cirúrgica num bloco operatório (incluindo radiologia de intervenção).

Hemorragia CRNM foi definida como hemorragia que satisfaz um ou ambos dos seguintes critérios:(i) hemorragia evidente para a qual é administrado um produto derivado do sangue e que não é diretamente atribuível à condição médica subjacente do indivíduo e (ii) hemorragia que requer intervenção médica ou cirúrgica para restaurar a hemostasia, mas não num bloco operatório.

Hemorragia minor foi definida como qualquer evidência explícita ou macroscópica de sangramento que não satisfaça os critérios acima para hemorragia major ou hemorragia não-major clinicamente relevante. Fluxo menstrual foi classificado como um acontecimento de hemorragia minor ao invés de não-major clinicamente relevante. Nos 53 doentes que participaram na fase de extensão e foram tratados com apixabano, não foi notificado nenhum acontecimento de mortalidade relacionada com TEV ou TEV recorrente sintomático e assintomático. Nenhum doente na fase de extensão sofreu qualquer acontecimento de hemorragia major ou CRNM adjudicada. Oito (8/53; 15,1%) doentes na fase de extensão sofreram acontecimentos de hemorragia minor.

Ocorreram 3 mortes no grupo de apixabano e 1 morte no grupo de cuidados padrão, que foram avaliadas como não estando relacionadas com o tratamento pelo investigador. Nenhuma destas mortes se deveram a um acontecimento de TEV ou hemorragia de acordo com a adjudicação realizada pelo comité de adjudicação de acontecimentos independente. A base de dados de segurança de apixabano em doentes pediátricos baseia-se no estudo CV185325 para o tratamento de TEV e a prevenção de TEV recorrente, complementado pelo estudo PREVAPIXALL e o estudo SAXOPHONE no que se refere a profilaxia primária de TEV, e no estudo CV185118 de dose única. Inclui 970 doentes pediátricos, 568 dos quais receberam apixabano.

Não tem indicação pediátrica autorizada para profilaxia primária de TEV.

Prevenção da ocorrência de TEV em doentes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda ou linfoma linfoblástico (LLA, LL) No estudo PREVAPIX-ALL, um total de 512 doentes com ≥ 1 a < 18 anos de idade com LLA ou LL recentemente diagnosticado, submetidos a quimioterapia de indução com asparaginase, administrada por meio de um dispositivo intravenoso de acesso venoso central, foram aleatorizados 1:1, em ensaio aberto, para tromboprofilaxia com apixabano ou cuidados padrão (sem anticoagulação sistémica). O apixabano foi administrado de acordo com um regime de dose fixa escalonada segundo o peso corporal, concebido para gerar exposições comparáveis às registadas em adultos que receberam 2,5 mg duas vezes por dia (ver tabela 15). O apixabano foi disponibilizado como um comprimido de 2,5 mg ou 0,5 mg, ou uma solução oral de 0,4 mg/ml. A mediana da duração da exposição no braço de apixabano foi de 25 dias.

Tabela 15: Posologia do apixabano no estudo PREVAPIX-ALL Intervalo de Peso Esquema posológico 6 a < 10,5 kg 0,5 mg duas vezes por dia 10,5 a < 18 kg 1 mg duas vezes por dia 18 a < 25 kg 1,5 mg duas vezes por dia 25 a < 35 kg 2 mg duas vezes por dia ≥ 35 kg 2,5 mg duas vezes por dia

O objetivo primário de eficácia foi o conjunto de trombose venosa profunda não fatal, sintomática e assintomática, adjudicada, embolia pulmonar, trombose sinusal venosa cerebral e morte relacionada com tromboembolismos venosos. A incidência do objetivo primário de eficácia foi de 31 (12,1%) no braço de apixabano versus 45 (17,6%) no braço de cuidados padrão. A redução do risco relativo não alcançou significância.

Foram adjudicados objetivos de segurança de acordo com os critérios da ISTH. O objetivo primário de segurança, hemorragia major, ocorreu em 0,8% dos doentes em ambos os braços de tratamento. Ocorreu hemorragia CRNM em 11 doentes (4,3%) no braço de apixabano e 3 doentes (1,2%) no braço de cuidados padrão. O evento hemorrágico CRNM mais comum que contribuiu para a diferença entre os tratamentos foi a epistaxe de intensidade ligeira a moderada. Ocorreu hemorragia minor em 37 doentes no braço de apixabano (14,5%) e 20 doentes (7,8%) no braço de cuidados padrão.

Prevenção da ocorrência de tromboembolismos (TE) em doentes pediátricos com cardiopatias congénitas ou adquiridas O SAXOPHONE foi um estudo comparativo, multicêntrico, em ensaio aberto e aleatorizado 2:1 de doentes com idade de 28 dias a < 18 anos com cardiopatias congénitas ou adquiridas que necessitam de anticoagulação. Os doentes receberam apixabano ou cuidados tromboprofiláticos padrão com um antagonista da vitamina K ou heparina de baixo peso molecular. O apixabano foi administrado de acordo com um regime de dose fixa escalonada segundo o peso corporal, concebido para gerar exposições comparáveis às registadas em adultos que receberam uma dose de 5 mg duas vezes por dia (ver tabela 16). O apixabano foi disponibilizado como um comprimido de 5 mg ou 0,5 mg, ou uma solução oral de 0,4 mg/ml. A mediana da duração da exposição no braço de apixabano foi de 331 dias.

Tabela 16: Posologia do apixabano no estudo SAXOPHONE Intervalo de Peso Esquema posológico 6 a < 9 kg 1 mg duas vezes por dia 9 a < 12 kg 1.5 mg duas vezes por dia 12 a < 18 kg 2 mg duas vezes por dia 18 a < 25 kg 3 mg duas vezes por dia 25 a < 35 kg 4 mg duas vezes por dia ≥ 35 kg 5 mg duas vezes por dia

O objetivo primário de segurança, o conjunto de hemorragia major, de acordo com a definição da ISTH, adjudicada e hemorragia CRNM, ocorreu em 1 (0,8%) de 126 doentes no braço de apixabano e 3 (4,8%) de 62 doentes no braço de cuidados padrão. Os objetivos secundários de segurança de hemorragia major adjudicada, hemorragia CRNM e todos os acontecimentos hemorrágicos foram semelhantes em termos de incidência entre ambos os braços de tratamento. O objetivo secundário de segurança de descontinuação da toma do fármaco devido a acontecimento adverso, intolerabilidade ou hemorragia foi comunicado em 7 (5,6%) indivíduos no braço de apixabano e 1 (1,6%) indivíduo no braço de cuidados padrão. Nenhum doente em qualquer um dos braços de tratamento teve um acontecimento tromboembólico. Não ocorreram mortes em nenhum dos braços de tratamento.

Este estudo foi concebido prospetivamente para efeitos de eficácia e segurança descritivas, devido à esperada baixa incidência de acontecimentos TE e hemorrágicos nesta população. Devido à baixa incidência de TE observada neste estudo, não foi possível obter uma avaliação conclusiva dos riscos/benefícios.

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com o medicamento de referência contendo apixabano em um ou mais sub-grupos da população pediátrica no tratamento de tromboembolismos venosos (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção Em adultos, a biodisponibilidade absoluta do apixabano é aproximadamente 50% para doses até 10 mg. O apixabano é rapidamente absorvido com concentrações máximas (Cmax) a surgirem 3 a 4 horas após a ingestão do comprimido. A ingestão com alimentos não afeta a AUC ou Cmax do apixabano na dose de 10 mg. O apixabano pode ser tomado com ou sem alimentos.

O apixabano demonstra uma farmacocinética linear com aumentos na exposição proporcionais à dose, para doses orais até 10 mg. Em doses ≥ 25 mg, o apixabano exibe uma absorção limitada por dissolução com biodisponibilidade diminuída. Os parâmetros de exposição do apixabano apresentam uma variabilidade baixa a moderada refletida por uma variabilidade intraindividual e interindividual de aproximadamente 20% coeficiente de variação (CV) e aproximadamente 30% CV, respetivamente.

Após a administração oral de 10 mg de apixabano como 2 comprimidos esmagados de 5 mg e suspensos em 30 ml de água, a exposição foi comparável à exposição após administração oral de 2 comprimidos de 5 mg inteiros. Após a administração oral de 10 mg de apixabano como 2 comprimidos esmagados de 5 mg com 30 g de puré de maçã, a Cmax e a AUC foram 21% e 16% mais baixas, respetivamente, quando comparadas com a administração de 2 comprimidos de 5 mg inteiros. A redução da exposição não é considerada clinicamente relevante.

Após a administração oral de um comprimido esmagado de 5 mg de apixabano suspenso em 60 ml de 5% de glucose em água e distribuído através de tubo nasogástrico, a exposição foi semelhante à exposição verificada em outros estudos clínicos que envolveram indivíduos saudáveis aos quais lhes foi administrada uma dose de 5 mg de apixabano por via oral.

De acordo com a proporcionalidade previsível do perfil farmacocinético de apixabano, os resultados de biodisponibilidade dos estudos realizados são aplicáveis a doses mais baixas de apixabano.

População pediátrica Apixabano é rapidamente absorvido, atingindo uma concentração máxima (Cmax) aproximadamente 2 horas após a administração de dose única.

Distribuição Em adultos, a ligação às proteínas plasmáticas é aproximadamente 87%. O volume de distribuição (Vss) é aproximadamente 21 litros.

Biotransformação e eliminação O apixabano tem múltiplas vias de eliminação. Da dose de apixabano administrada em adultos, aproximadamente 25% foi recuperada como metabolitos, sendo a maioria recuperada nas fezes. Em adultos, a excreção renal de apixabano foi aproximadamente 27% da depuração total. Foram observadas contribuições adicionais da excreção biliar e excreção intestinal direta, em estudos clínicos e não clínicos, respetivamente.

Em audultos, o apixabano tem uma depuração total de cerca de 3,3 l/h e uma semivida de aproximadamente 12 horas.

Em pediatria, o apixabano tem uma depuração aparente total de cerca de 3,0 l/h.

A o-desmetilação e hidroxilação na metade 3-oxopiperidinil, são os maiores locais de biotransformação. O apixabano é metabolizado maioritariamente via CYP3A4/5 com contribuições menores da CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2J2. O apixabano inalterado é o maior componente relacionado com a substância ativa no plasma humano, sem metabolitos ativos circulantes presentes. O apixabano é um substrato de proteínas de transporte, P-gp e proteína de resistência do cancro da mama. Não existem dados disponíveis sobre a ligação às proteínas plasmáticas de apixabano específicos para a população pediátrica.

Idosos Os doentes idosos (de idade superior a 65 anos) exibiram concentrações plasmáticas superiores às dos doentes mais novos, com os valores da AUC média aproximadamente 32% superiores e sem diferença na Cmax.

Compromisso renal O compromisso renal não teve impacto no pico da concentração plasmática de apixabano. Houve um aumento na exposição ao apixabano relacionado com a diminuição na função renal conforme avaliado por medição da depuração da creatinina. Em indivíduos com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina 51-80 ml/min), moderado (depuração da creatinina 30-50 ml/min) e grave (depuração da creatinina 15-29 ml/min), as concentrações plasmáticas (AUC) do apixabano aumentaram 16, 29 e 44%, respetivamente, em comparação com as de indivíduos com depuração da creatinina normal. O compromisso renal não teve um efeito evidente na relação entre a concentração plasmática de apixabano e a atividade anti-fator Xa.

Em indivíduos com doença renal em fase terminal (end-stage renal disease, ESRD), a AUC do apixabano aumentou em 36%, quando foi administrada uma dose única de 5 mg de apixabano imediatamente após a hemodiálise, em comparação com o observado em indivíduos com a função renal normal. A hemodiálise, iniciada duas horas após a administração de uma dose única de 5 mg de apixabano, reduziu a AUC do apixabano em 14% nestes indivíduos com ESRD, correspondendo a uma depuração de apixabano por diálise de 18 ml/min. Assim, não parece provável que a hemodiálise seja um meio eficaz de gerir uma sobredosagem de apixabano.

Em doentes pediátricos com ≥ 2 anos de idade, compromisso renal grave é definido como uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) inferior a 30 ml/min/1,73 m2 na área superficial do corpo (BSA). No estudo CV185325, em doentes com menos de 2 anos de idade, os limites que definem compromissos renais graves por sexo e idade pós-natal estão resumidos na tabela 17 abaixo; cada um corresponde a uma eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 na BSA para doentes com ≥ 2 anos de idade.

Tabela 17: Limites de elegibilidade de eGFR para o estudo CV185325 Idade pós-natal (sexo) Intervalo de Limites de elegibilidade para referência de TFG eGFR* (mL/min/1,73 m2) 1 semana (sexo masculino e feminino) 41 ± 15 ≥8 2 – 8 semanas (sexo masculino e 66 ± 25 ≥ 12 feminino) > 8 semanas a < 2 anos (sexo masculino 96 ± 22 ≥ 22 e feminino) 2 – 12 anos (sexo masculino e feminino) 133 ± 27 ≥ 30 13–17 anos (sexo masculino) 140 ± 30 ≥ 30 13–17 anos (sexo feminino) 126 ± 22 ≥ 30 *O limite de elegibilidade para a participação no estudo CV185325, no qual a taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) foi calculada com base na equação de Schwartz de cabeceira atualizada (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Este limite por protocolo correspondeu à eGFR abaixo, a qual incluía um doente prospetivo que foi considerado como tendo “função renal inadequada” que excluiu a participação no estudo CV185325. Cada limite foi definido como uma eGFR < 30% de 1 desvio padrão (DP) abaixo do intervalo de referência de TFG para a idade e sexo. Os valores de limite para doentes com < 2 anos de idade correspondem a uma eGFR < 30 ml/min/1,73 m2, a definição convencional de insuficiência renal grave em doentes com > 2 anos de idade.

Os doentes pediátricos com taxas de filtração glomerular ≤ 55 ml/min/1,73 m2 não participaram no estudo CV185325, apesar de os doentes com níveis ligeiros a moderados de compromisso renal (eGFR ≥ 30 a < 60 ml/min/1,73 m2 BSA) terem sido elegíveis. Com base em dados de adultos e dados limitados de todos os doentes pediátricos tratados com apixabano, não é necessário efetuar o ajuste da dose em doentes pediátricos com compromisso renal ligeiro a moderado. Apixabano não é recomendado em doentes pediátricos com compromisso renal grave (ver secções 4.2 e 4.4).

Compromisso hepático Num estudo que comparou 8 indivíduos com afeção hepática ligeira, Child Pugh A, índice 5 (n = 6) e índice 6 (n = 2), e 8 indivíduos com afeção hepática moderada Child Pugh B, índice 7 (n = 6) e índice 8 (n = 2) com 16 indivíduos de controlo saudáveis, nos indivíduos com afeção hepática, a farmacocinética de dose única e a farmacodinamia do apixabano 5 mg não foram alteradas. As alterações na atividade anti-fator Xa e no INR foram comparáveis entre os indivíduos com afeção hepática ligeira a moderada e os indivíduos saudáveis.

Apixabano não foi estudado em doentes pediátricos com compromisso hepático.

Sexo A exposição ao apixabano foi aproximadamente 18% superior nas mulheres do que nos homens.

Não foram estudadas as diferenças entre sexos nas propriedades farmacocinéticas em doentes pediátricos.

Etnia e raça Os resultados entre estudos de fase I não mostraram diferenças percetíveis na farmacocinética do apixabano entre indivíduos brancos/caucasianos, asiáticos ou de raça negra/afro-americanos. Os resultados de uma análise farmacocinética efetuada em doentes que receberam apixabano foram na generalidade consistentes com os resultados de fase I.

Não foram estudadas as diferenças nas propriedades farmacocinéticas relacionadas com a etnia e raça em doentes pediátricos.

Peso corporal Comparando a exposição ao apixabano em indivíduos com peso corporal entre 65 e 85 kg, um peso corporal > 120 kg foi associado a uma exposição aproximadamente 30% inferior e um peso corporal < 50 kg foi associado a uma exposição aproximadamente 30% superior.

A administração de apixabano em doentes pediátricos baseia-se num regime de dose fixa baseada no peso corporal.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica Em adultos, a relação farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD) entre a concentração plasmática de apixabano e vários objetivos farmacodinâmicos (atividade anti-fator Xa [AXA], INR, PT e TTPA) foram avaliados após administração de um amplo intervalo de doses (0,5 – 50 mg). A relação entre a concentração plasmática de apixabano e a atividade anti-fator Xa foi melhor descrita por um modelo linear. A relação PK/PD observada em doentes foi consistente com a determinada em indivíduos saudáveis.

De igual forma, os resultados da avaliação de PK/PD pediátrica de apixabano indicam uma relação linear entre concentração de apixabano e AXA. Isto é consistente com a relação anteriormente documentada em adultos.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico, fertilidade e desenvolvimento embrionário-fetal e toxicidade juvenil.

Os principais efeitos observados nos estudos de toxicidade de dose repetida foram os relacionados com a ação farmacodinâmica do apixabano nos parâmetros de coagulação sanguínea. Nos estudos de toxicidade foi observado um pequeno, ou inexistente, aumento na tendência para hemorragia. No entanto, tal pode-se dever a uma menor sensibilidade das espécies não clínicas em relação ao ser humano, pelo que este resultado deve ser interpretado com precaução na extrapolação para o ser humano.

No leite de ratos, foi encontrada uma relação elevada entre o leite e o plasma materno (Cmax cerca de 8, AUC cerca de 30), possivelmente devido ao transporte ativo para o leite.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido Celulose microcristalina (E460) Lactose mono-hidratada Croscarmelose sódica (E468) Laurilsulfato de sódio Hidroxietilcelulose Estearato de magnésio (E470b)

Película de revestimento Hipromelose (E464) Propilenoglicol (E1520) Dióxido de titânio (E171) Talco (E553b)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blister (PVC/PVDC/PVC folha transparente //folha de Alu): embalagens contendo 10, 14, 20, 28, 56, 60, 100, 168 e 200 comprimidos revestidos por película. Blisters destacáveis para dose unitária (PVC/PVDC/PVC folha transparente //folha de Alu): embalagens contendo 10 x 1, 14 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 100 x 1 e 168 x 1 comprimido revestido por película. Frasco HDPE com fecho de PP resistente à abertura por crianças: embalagem contendo 168 comprimidos revestidos por película. O Cartão do Doente está incluído em cada embalagem do medicamento.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais de eliminação.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Eslovénia

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.º de registo: xxxxxx – 10 comprimidos revestidos por película, 2,5 mg, blister de PVC/PVDC/PVC folha transparente //folha de Alu N.º de registo: xxxxxx – 14 comprimidos revestidos por película, 2,5 mg, blister de PVC/PVDC/PVC folha transparente //folha de Alu N.º de registo: 5855739 – 20 comprimidos revestidos por película, 2,5 mg, blister de PVC/PVDC/PVC folha transparente //folha de Alu N.º de registo: xxxxxx – 28 comprimidos revestidos por película, 2,5 mg, blister de PVC/PVDC/PVC folha transparente //folha de Alu N.º de registo: xxxxxx – 56 comprimidos revestidos por película, 2,5 mg, blister de PVC/PVDC/PVC folha transparente //folha de Alu N.º de registo: 5855754 – 60 comprimidos revestidos por película, 2,5 mg, blister de PVC/PVDC/PVC folha transparente //folha de Alu N.º de registo: xxxxxx – 100 comprimidos revestidos por película, 2,5 mg, blister de PVC/PVDC/PVC folha transparente //folha de Alu N.º de registo: xxxxxx – 168 comprimidos revestidos por película, 2,5 mg, blister de PVC/PVDC/PVC folha transparente //folha de Alu N.º de registo: xxxxxx – 200 comprimidos revestidos por película, 2,5 mg, blister de PVC/PVDC/PVC folha transparente //folha de Alu N.º de registo: xxxxxx – 10x1 comprimido revestido por película, 2,5 mg, blister destacável para dose unitária de PVC/PVDC/PVC folha transparente //folha de Alu N.º de registo: xxxxxx – 14x1 comprimido revestido por película, 2,5 mg, blister destacável para dose unitária de PVC/PVDC/PVC folha transparente //folha de Alu N.º de registo: 5855747 – 20x1 comprimido revestido por película, 2,5 mg, blister destacável para dose unitária de PVC/PVDC/PVC folha transparente //folha de Alu N.º de registo: xxxxxx – 28x1 comprimido revestido por película, 2,5 mg, blister destacável para dose unitária de PVC/PVDC/PVC folha transparente //folha de Alu N.º de registo: xxxxxx – 56x1 comprimido revestido por película, 2,5 mg, blister destacável para dose unitária de PVC/PVDC/PVC folha transparente //folha de Alu N.º de registo: 5855762 – 60x1 comprimido revestido por película, 2,5 mg, blister destacável para dose unitária de PVC/PVDC/PVC folha transparente //folha de Alu N.º de registo: xxxxxx – 100x1 comprimido revestido por película, 2,5 mg, blister destacável para dose unitária de PVC/PVDC/PVC folha transparente //folha de Alu N.º de registo: xxxxxx – 168x1 comprimido revestido por película, 2,5 mg, blister destacável para dose unitária de PVC/PVDC/PVC folha transparente //folha de Alu N.º de registo: xxxxxx – 200x1 comprimido revestido por película, 2,5 mg, blister destacável para dose unitária de PVC/PVDC/PVC folha transparente //folha de Alu N.º de registo: xxxxxx – 168 comprimidos revestidos por película, 2,5 mg, frasco HDPE com fecho de PP resistente à abertura por crianças

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 3 de junho de 2023.

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Outubro 2025.