Everolimus Ethypharm MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Everolímus Ethypharm 2,5 mg comprimidos Everolímus Ethypharm 5 mg comprimidos Everolímus Ethypharm 10 mg comprimidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Everolímus Ethypharm 2,5 mg comprimidos Cada comprimido contém 2,5 mg de everolímus.

Excipiente com efeito conhecido : Cada comprimido contém 74 mg de lactose.

Everolímus Ethypharm 5 mg comprimidos Cada comprimido contém 5 mg de everolímus.

Excipiente com efeito conhecido : Cada comprimido contém 149 mg de lactose.

Everolímus Ethypharm 10 mg comprimidos Cada comprimido contém 10 mg de everolímus.

Excipiente com efeito conhecido : Cada comprimido contém 297 mg de lactose.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido.

Everolímus Ethypharm 2,5 mg comprimidos Comprimido oblongo branco a esbranquiçado, 9,6 x 4,5 mm gravado com um "E" num lado e com um "2.5" no outro lado.

Everolímus Ethypharm 5 mg comprimidos Comprimido oblongo branco a esbranquiçado, 12,5 x 5,0 mm gravado com um "E" num lado e com um "5" no outro lado.

Everolímus Ethypharm 10 mg comprimidos Comprimido oblongo branco a esbranquiçado, 16,0 x 6,5 mm gravado com um "E" num lado e com um "10" no outro lado.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Cancro da mama avançado positivo para recetores hormonais Everolímus Ethypharm está indicado no tratamento de mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado positivo para recetores hormonais, HER2/neu negativo, em associação com exemestano sem doença visceral sintomática na sequência de recorrência ou progressão após um inibidor da aromatase não esteroide.

1 Tumores neuroendócrinos de origem pancreática Everolímus Ethypharm está indicado para o tratamento de tumores neuroendócrinos de origem pancreática bem- ou moderadamente- diferenciados que não são passíveis de cirurgia ou metastizados, em adultos com doença progressiva.

Tumores neuroendócrinos de origem gastrointestinal ou pulmonar Everolímus Ethypharm está indicado para o tratamento de tumores neuroendócrinos de origem gastrointestinal ou pulmonar não funcionantes, bem diferenciados (Grau 1 ou Grau 2) que não são passíveis de cirurgia ou metastizados, em adultos com doença progressiva (ver secções 4.4 e 5.1).

Carcinoma das células renais Everolímus Ethypharm está indicado para o tratamento de doentes com carcinoma de células renais avançado, cuja doença tenha progredido durante ou após tratamento com terapêutica direcionada para o Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF).

4.2. Posologia e modo de administração

O tratamento com Everolímus Ethypharm deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência nautilização de terapêuticas antineoplásicas.

Posologia Para os diferentes regimes posológicos Everolímus Ethypharm encontra-se disponível em comprimidos de 2,5 mg, 5 mg e 10 mg.

A dose recomendada é de 10 mg de everolímus uma vez por dia. O tratamento deve continuar enquanto se observar benefício clínico ou até ocorrer toxicidade inaceitável.

Caso seja omitida uma dose, o doente não deve tomar uma dose adicional, mas tomar a dose seguinte conforme prescrito.

Ajuste de dose devido a reações adversas A gestão das reações adversas suspeitas graves e/ou intoleráveis poderá requerer redução e/ou interrupção temporária da terapêutica com Everolímus Ethypharm. Para as reações adversas de Grau 1, não é geralmente necessário ajuste de dose. Se for necessário reduzir a dose, a dose diária recomendada é de 5 mg e não deve ser inferior a 5 mg por dia.

A Tabela 1 resume as recomendações para redução de dose na gestão de reações adversas específicas (ver também a secção 4.4).

Tabela 1 Recomendações de ajuste de dose de Everolímus Ethypharm

Reação adversa Gravidade1 Ajuste de dose de Everolímus Ethypharm Pneumonite não Grau 2 Considerar interrupção do tratamento até melhoria dos infeciosa sintomas até Grau ≤1. Reiniciar o tratamento com 5 mg por dia. Interromper o tratamento se não houver recuperação dentro de 4 semanas. Grau 3 Interromper o tratamento até resolução dos sintomas até Grau ≤1. Considerar reiniciar o tratamento com 5 mg por dia. Sehouver recorrência de toxicidade Grau 3, considerer interrupção. Grau 4 Interromper o tratamento. Estomatite Grau 2 Interrupção temporária de dose até recuperação paraGrau ≤1. Reiniciar o tratamento com a mesma dose.

2 Se a estomatite recidivar como Grau 2, interromper até recuperação para Grau ≤1. Reiniciar o tratamento com5 mg por dia. Grau 3 Interrupção temporária de dose até recuperação paraGrau ≤1. Reiniciar o tratamento com 5 mg por dia. Grau 4 Descontinuar o tratamento. Outras toxicidades Grau 2 Se a toxicidade é tolerável, não é necessário ajuste de dose. nãohematológicas Se a toxicidade se tornar intolerável, interromper (excluindo alterações temporariamente a dose até recuperação para Grau ≤1. metabólicas) Reiniciar o tratamento com a mesma dose. Se a toxicidade recidivar com Grau 2, interromper o tratamento até recuperação para Grau ≤1. Reiniciar o tratamento com 5 mg por dia. Grau 3 Interrupção temporária de dose até recuperação paraGrau ≤1. Considerar reiniciar o tratamento com 5 mg por dia. Se houver recorrência de toxicidade Grau 3, considerar a descontinuação. Grau 4 Descontinuar o tratamento. Alterações Grau 2 Não é necessário ajuste de dose. metabólicas (p.ex. Grau 3 Interrupção temporária da dose. hiperglicemia, Reiniciar o tratamento com 5 mg por dia. dislipidemia) Grau 4 Descontinuar o tratamento. Trombocitopenia Grau 2 Interrupção temporária da dose até recuperação para (<75, ≥50x109/l) Grau ≤1 (≥75x109/l). Reiniciar o tratamento na mesmadose. Grau 3 & 4 Interrupção temporária da dose até recuperação para (<50x109/l) Grau ≤1 (≥75x109/l). Reiniciar o tratamento com 5 mgpor dia. Neutropenia Grau 2 Não é necessário ajuste de dose. (≥1x109/l) Grau 3 Interrupção temporária da dose até recuperação para (<1, ≥0,5x109/l) Grau ≤2 (≥1x109/l). Reiniciar o tratamento na mesmadose. Grau 4 Interrupção temporária da dose até recuperação para (<0,5x109/l) Grau ≤2 (≥1x109/l). Reiniciar o tratamento com 5 mg por dia. Neutropenia febril Grau 3 Interrupção temporária até recuperação para Grau ≤2 (≥1,25x109/l) e sem febre. Reiniciar o tratamento com 5 mg por dia. Grau 4 Descontinuar o tratamento. Graus baseados na Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0 do National Cancer Institute (NCI)

3 Populações especiais Doentes idosos (≥65 anos) Não são necessários ajustes de dose (ver secção 5.2).

Compromisso renal Não são necessários ajustes de dose (ver secção 5.2).

Compromisso hepático − Compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A) – a dose recomendada é 7,5 mg por dia. − Compromisso hepático moderado (Child-Pugh B) – a dose recomendada é 5 mg por dia. − Compromisso hepático grave (Child-Pugh C) – Everolímus Ethypharm é apenas recomendado se o benefício desejado ultrapassar o risco. Neste caso, não deve ser ultrapassada uma dose diária de 2,5 mg. Deve ser efetuado ajuste posológico se o estado de um doente com compromisso hepático (Child- Pugh) se alterar durante o tratamento (ver também secções 4.4 e 5.2).

População pediátrica A segurança e eficácia de Everolímus Ethypharm em crianças com 0 a 18 anos de idade não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Method of administration Everolímus Ethypharm deve ser administrado oralmente uma vez por dia, todos os dias à mesma hora, com ou sem alimentos (ver secção 5.2). Os comprimidos de Everolímus Ethypharm devem ser deglutidos inteiros com um copo de água. Os comprimidos não devem ser mastigados nem esmagados.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa, a outros derivados da rapamicina ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Pneumonite não-infeciosa A pneumonite não-infeciosa é um efeito de classe dos derivados da rapamicina, incluindo everolímus. Também tem sido frequentemente notificada pneumonia não-infeciosa (incluindo doença pulmonar intersticial) em doentes a tomar Everolímus Ethypharm (ver secção 4.8). Alguns casos foram graves e em raras ocasiões, observou-se um resultado fatal. Deve ser considerado um diagnóstico de pneumonite não-infeciosa em doentes que apresentem sinais e sintomas respiratórios inespecíficos tais como hipóxia, derrame pleural, tosse e dispneia, e em quem as infeções, as neoplasias e outras causas não medicamentosas tenham sido excluídas através dos exames adequados. Devem ser descartadas infeções oportunistas, como pneumonia secundária a Pneumocystis jirovecii (carinii) no diagnóstico diferencial de pneumonite não-infecciosa (ver "Infeções" abaixo). Os doentes devem ser aconselhados a notificar imediatamente qualquer sintoma respiratório novo ou que se agrave.

Os doentes que desenvolvam alterações radiológicas sugestivas de pneumonite não-infeciosa e que tenham poucos ou nenhum sintoma podem continuar a terapêutica com Everolímus Ethypharm sem ajuste de dose. Se os sintomas forem moderados (Grau 2) ou graves (Grau 3), a utilização de corticosteroides poderá ser indicada até os sintomas desaparecerem.

Nos doentes em que seja necessário o uso de corticosteróides para o tratamento de pneumonite não- infecciosa, pode considerar-se a profilaxia da pneumonia por Pneumocystis jirovecii (carinii).

4 Infeções Everolímus tem propriedades imunossupressoras e poderá predispôr os doentes a infeções bacterianas, fúngicas, virais ou por protozoários, incluindo infeções com patogénios oportunistas (ver secção 4.8). Foram descritas infeções localizadas e sistémicas em doentes a tomar everolímus, incluindo pneumonia, outras infeções bacterianas, infeções fúngicas invasivas, como a aspergilose, candidíase ou pneumonia por pneumocystis jirovecci (carinii) e infeções virais incluindo a reativação do vírus da hepatite B. Algumas destas infeções foram graves (p.ex. originando sepsis, insuficiência respiratória ou hepática) e ocasionalmente fatais.

Os médicos e os doentes devem ser alertados para o aumento do risco de infeções com Everolímus Ethypharm. As infeções pré-existentes devem ser tratadas adequadamente e devem estar totalmente resolvidas antes do início do tratamento com Everolímus Ethypharm. Durante o tratamento com Everolímus Ethypharm, vigie os sintomas e sinais de infeção ; se for feito um diagnóstico de infeção, institua imediatamente tratamento apropriado e considere a interrupção ou descontinuação do Everolímus Ethypharm.

Se for feito um diagnóstico de infeção fúngica sistémica invasiva o tratamento com Everolímus Ethypharm deve ser imediata e permanentemente descontinuado e o doente deve ser tratado com terapêutica antifúngica apropriada.

Foram notificados casos de pneumonia por pneumocystis jirovecci (carinii), alguns com desfecho fatal, em doentes que receberam everolímus. A pneumonia por pneumocystis jirovecci (carinii) pode estar associada ao uso de corticosteróides ou outros agentes imunossupressores. Deve considerar-se profilaxia de pneumonia por pneumocystis jirovecci (carinii) quando for necessário o uso concomitante de corticosteroides ou outros agentes imunossupressores.

Reações de hipersensibilidade Observaram-se reações de hipersensibilidade com everolímus que se manifestaram através de sintomas incluindo, mas não restritos a, anafilaxia, dispneia, rubor, dor no peito ou angioedema (p.ex. edema das vias respiratórias ou da língua, com ou sem compromisso respiratório) (ver secção 4.3).

Utilização concomitante com inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) Os doentes a tomar inibidores da ECA (p. ex. ramipril) concomitantemente podem ter risco aumentado de angioedema (p. ex. inchaço das vias respiratórias ou língua, com ou sem insuficiência respiratória) (ver secção 4.5).

Estomatite A estomatite, incluindo ulcerações orais e mucosite oral, é a reação adversa mais frequentemente notificada em doentes tratados com everolímus (ver secção 4.8). A estomatite ocorre maioritariamente nas primeiras 8 semanas de tratamento. Um estudo de grupo único em doentes pós-menopáusicas com cancro da mama tratadas com everolímus com exemestano sugeriu que uma solução oral de corticosteroides sem álcool, administrada como colutório durante as 8 semanas iniciais de tratamento, pode diminuir a incidência e gravidade da estomatite (ver secção 5.1). O tratamento da estomatite pode, assim, incluir a utilização profilática e/ou terapêutica de tratamentos tópicos, como uma solução oral de corticosteroides sem álcool como colutório. Contudo, deve evitar-se o uso de produtos que contenham álcool, peróxido de hidrogénio, iodo e derivados do tomilho uma vez que são suscetíveis de exacerbar a situação. Recomenda-se a monitorização e tratamento da infeção por fungos, especialmente em doentes tratados com medicamentos à base de esteroides. Não devem ser utilizados agentes antifúngicos, exceto se tiver sido diagnosticada uma infeção fúngica (ver secção 4.5).

Insuficiência renal Foram observados em doentes tratados com everolímus, casos de insuficiência renal (incluindo insuficiência renal aguda), alguns com resultados fatais (ver secção 4.8). A função renal deve ser

5 monitorizada, em particular quando os doentes têm fatores de riscos adicionais que podem prejudicar ainda mais a função renal.

Análises laboratoriais e monitorização Função renal Foram notificados aumentos dos níveis de creatinina sérica, habitualmente moderados e proteinúria (ver secção 4.8). Antes do início da terapêutica com Everolímus Ethypharm e depois, periodicamente, recomenda-se a monitorização da função renal, nomeadamente através da ureia sérica (BUN), proteína urinária ou da creatinina sérica.

Glicemia Foi notificada hiperglicemia (ver secção 4.8). Antes do início da terapêutica com Everolímus Ethypharm e depois, periodicamente, recomenda-se a monitorização da glicemia em jejum. Recomenda-se monitorização mais frequente quando Everolímus Ethypharm é co-administrado com outros medicamentos que possam induzir hiperglicemia. Quando possível, deve obter-se um controlo ótimo da glicemia antes de se iniciar a terapêutica com Everolímus Ethypharm.

Lípidos Foi notificada dislipidemia (incluindo hipercolestrolemia e hipertrigliceridemia). Antes do início da terapêutica com Everolímus Ethypharm e depois, periodicamente, recomenda-se a monitorização do colesterol sanguíneo e dos triglicéridos, bem como gestão com terapêutica apropriada.

Parâmetros hematológicos Foram notificadas diminuições da hemoglobina, dos linfócitos, dos neutrófilos e das plaquetas (ver secção 4.8). Antes do início da terapêutica com Everolímus Ethypharm e depois, periodicamente, recomenda-se a realização de um hemograma completo.

Tumores carcinoides funcionantes Num estudo aleatorizado, em dupla ocultação, multicêntrico em doentes com tumores carcinoides funcionantes, everolímus mais octreótido depot foi comparado a placebo mais octreótido depot. Este estudo não atingiu o parâmetro de avaliação primário (sobrevivência livre de progressão [PFS]) e a análise interina da sobrevivência global (OS) favoreceu numéricamente o grupo do placebo mais octreótido depot. Como tal, a segurança e eficácia do Everolímus Ethypharm em doentes com tumores carcinoides funcionantes não foi estabelecida.

Fatores de prognóstico em doentes com tumores neuroendócrinos de origem gastrointestinal ou pulmonar Em doentes com tumores neuroendócrinos pulmonares ou gastrointestinais não funcionantes e bons fatores de prognóstico iniciais, p.ex. tumor primário com origem no íleo e valores normais de cromogranina A ou sem envolvimento do osso, deve ser efetuada uma avaliação individual do benefício-risco antes de iniciar a terapêutica com Everolímus Ethypharm. Foi notificada evidência limitada do beneficio de sobrevivência livre de progressão (PFS) no subgrupo de doentes com tumor neuroendócrino de origem primária do íleo (ver secção 5.1).

Interações Deve ser evitada a administração concomitante com inibidores e indutores da CYP3A4 e/ou da bomba de efluxo de múltiplos fármacos, a glicoproteína-P (gp-P). Caso não seja possível evitar a coadministração com um inibidor ou indutor moderado da CYP3A4 e/ou da gp-P, o estado clínico do doente deve ser cuidadosamente monitorizado. Os ajustes de dose de Everolímus Ethypharm podem ser tidos em consideração com base na AUC prevista (ver secção 4.5).

O tratamento concomitante com inibidores potentes da CYP3A4 provoca um aumento muito marcado das concentrações plasmáticas de everolímus (ver secção 4.5). Atualmente não existem dados suficientes que permitam fazer recomendações de dose nesta situação. Assim, não é recomendado o tratamento concomitante de Everolímus Ethypharm com inibidores potentes.

6 Deve ter-se precaução quando Everolímus Ethypharm é tomado concomitantemente com substratos da CYP3A4 administrados oralmente que possuem janela terapêutica estreita devido ao potencial de interações medicamentosas. Se o Everolímus Ethypharm for tomado com substratos da CYP3A4 administrados oralmente que possuem janela terapêutica estreita (ex. pimozida, terfenadina, astemizol, cisapride, quinidina ou derivados alcaloides da ergotamida), o doente deve ser monitorizado no que diz respeito a efeitos indesejáveis descritos no documento informativo do substrato da CYP3A4 administrado oralmente (secção 4.5).

Compromisso hepático A exposição a everolímus foi aumentada em doentes com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A), moderado (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C) (ver secção 5.2).

A utilização de Everolímus Ethypharm é apenas recomendada em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh C) se o benefício potencial ultrapassar o risco (ver secções 4.2 e 5.2).

Não existem atualmente dados de eficácia ou segurança clínica disponíveis para suportar recomendações de ajuste de dose na gestão de reações adversas em doentes com afcção hepática.

Vacinação Durante o tratamento com Everolímus Ethypharm, deve evitar-se a utilização de vacinas vivas (ver secção 4.5).

Lactose Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Complicações na cicatrização de feridas O compromisso da cicatrização de feridas é um efeito de classe dos derivados da rapamicina, incluindo everolímus. Desta forma, deve ser-se prudente na utilização de Everolímus Ethypharm no período peri-operatório.

Complicações de tratamento com radioterapia Foram notificadas reações graves (tais como, esofagite por radioterapia, pneumonite por radioterapia e lesão cutânea devido a radioterapia), incluíndo casos fatais, quando o everolímus foi tomado durante, ou pouco tempo após tratamento com radioterapia. Assim, deve ter-se precaução quanto à potenciação da toxicidade da radioterapia em doentes a tomar everolímus com uma relação temporal próxima com tratamento com radioterapia.

Adicionalmente, foi notificada reação inflamatória local em zona irradiada em doentes a tomar everolímus que tinham feito tratamento com radiação no passado. Caso ocorra reação inflamatória local em zona irradiada, deve ser considerada a interrupção ou paragem do tratamento com everolímus.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

O everolímus é um substrato da CYP3A4, e também é um substrato e inibidor moderado da gp-P. Por esta razão, a absorção e eliminação subsequente do everolímus pode ser influenciada por produtos que afetem a CYP3A4 e/ou a gp-P. In vitro, o everolímus é um inibidor competitivo da CYP3A4 e um inibidor misto da CYP2D6.

Na Tabela 2 abaixo são listadas interações conhecidas e teóricas com inibidores e indutores de CYP3A4 e gp-P.

7 Inibidores da CYP3A4 e da gp-P que aumentam as concentrações de everolímus Os inibidores da CYP3A4 ou da gp-P podem aumentar as concentrações sanguíneas de everolímus por diminuição do metabolismo ou do efluxo de everolímus das células intestinais.

Indutores da CYP3A4 e da gp-P que diminuem as concentrações de everolímus Os indutores da CYP3A4 ou da gp-P podem diminuir as concentrações sanguíneas de everolímus por aumento do metabolismo ou do efluxo de everolímus das células intestinais.

Tabela 2 Efeitos de outras substâncias ativas no everolímus Substância ativa por Interação – Alteração na Recomendações respeitantes à interação AUC/Cmax de Everolímus Taxa coadministração média geométrica (intervalo observado)

Inibidores potentes da CYP3A4/gp-P Cetoconazol AUC ↑15,3 vezes Não é recomendado o tratamento (intervalo11,2-22,5) concomitante de Everolímus Cmax ↑4,1 vezes Ethypharm com inibidores potentes. (intervalo 2,6-7,0) Itraconazol, posaconazol, Não estudada. É esperado um voriconazol grande aumento na concentração de Telitromicina, everolímus. claritromicina Nefazodona Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir

Inibidores moderados da CYP3A4/gp-P Eritromicina AUC ↑4,4 vezes Seja prudente quando a (intervalo 2,0-12,6) co-administração de Cmax ↑2,0 vezes inibidores moderados da (intervalo 0,9-3,5) CYP3A4 ou da gp-P não Imatinib AUC ↑ 3,7 vezes puder ser evitada. Se for Cmax ↑ 2,2 vezes necessário co-administrar um Verapamilo AUC ↑3,5 vezes inibidor moderado da (intervalo 2,2-6,3) CYP3A4 ou da gp-P, pode ser Cmax ↑2,3 vezes considerada uma redução de (intervalo1,3-3,8) dose para 5 mg por dia ou 2,5 Ciclosporina oral AUC ↑2,7 vezes mg por dia. No entanto, não (intervalo 1,5-4,7) existem dados clínicos com Cmax ↑1,8 vezes este ajuste de dose. Devido à (intervalo1,3-2,6) variabilidade entre sujeitos os Canabidiol (inibidor da gp-P) AUC ↑ 2,5 vezes ajustes de dose recomendados Cmax ↑ 2,5 vezes podem não ser ótimos para todos osindivíduos, pelo que é recomendada a Fluconazol Não estudada. É esperado um monitorização atenta dos Diltiazem aumento na exposição. efeitos secundários (ver Dronedarona Não estudada. É esperado um secções 4.2 e 4.4). Se o aumento na exposição. inibidor moderado for

8 Amprenavir, fosamprenavir Não estudada. É esperado um interrompido, considerar um aumento na exposição. período de lavagem de pelo menos 2 a 3 dias (tempo de eliminação médio para os inibidores moderados usados mais frequentemente) antes de retomar a dose de Everolímus Ethypharm na dose utilizada antes do início da co- administração. Sumo de toranja ou Não estudada. É esperado um A combinação deve ser evitada. outros alimentos que afetem a aumento na exposição vezes (o efeito é CYP3A4/gp-P muito variável).

9 Indutores potentes e moderados da CYP3A4 Rifampicina AUC ↓63% Evite o uso concomitante de (intervalo 0-80%) indutores potentes da CYP3A4. Sefor Cmax ↓58% necessário co-administrar um indutor (intervalo 10-70%) potente da CYP3A4, deve Dexametasona Não estudada. É esperada uma considerar-se um aumento da dosede diminuição na exposição. Everolímus Ethypharm de 10 mg por Carbamazepina, Não estudada. É esperada uma dia até 20 mg por dia utilizando fenobarbital, fenitoína diminuição na exposição. incrementos de 5 mg ou menos Efavirenz, nevirapina Não estudada. É esperada uma efetuados no 4.º e no 8.º dia após o diminuição na exposição. início do indutor. Esta dose de Everolímus Ethypharm é calculada para ajustar a AUC ao intervalo observado sem indutores. No entanto, não existemdados clínicos com este ajuste de dose. Caso o indutor seja descontinuado, considerar um período de lavagem de pelo menos3 a 5 dias (tempo razoável para eliminação significativa da induçãoda enzima) antes de restabelecer a dose de Everolímus Ethypharm conforme prescrita antes do início da coadministração. Hipericão (erva de S. Não estudada. É esperada grande As preparações contendo hipericão João) (Hypericum diminuição na exposição. não devem ser utilizadas durante o Perforatum) tratamento com everolímus.

Agentes cujas concentrações plasmáticas podem ser alteradas pelo everolímus Com base em resultados in vitro, as concentrações sistémicas obtidas após doses diárias orais de 10 mg provavelmente não irão inibir a gp-P, a CYP3A4, e a CYP2D6. No entanto, a inibição da CYP3A4 e da gp-P no intestino não pode ser excluída. Um estudo de interação em doentes saudáveis demonstrou que a coadministração de uma dose oral de midazolam, um pró-fármaco sensível ao CYP3A, com everolímus foi responsável pelo aumento de 25% da Cmax do midazolam e de um aumento de 30% na AUC(0-inf). O efeito é provável que se deva à inibição da CYP3A4 intestinal pelo everolímus. Consequentemente o everolímus pode afetar a biodisponibilidade de substratos da CYP3A4 coadministrados oralmente. No entanto, não é esperado um efeito clínico relevante na exposição de substratos CYP3A4 administrados sistemicamente (ver secção 4.4).

A administração concomitante de everolímus e de octreótido depot aumentou a Cmin de octreótido com uma razão média geométrica (everolimus/placebo) de 1,47. Não pode ser estabelecido um efeito clinicamente significativo nas respostas de eficácia ao everolímus em doentes com tumores neuroendócrinos avançados.

A coadministração de everolímus e exemestano aumentou a Cmin e C2h de exemestano em 45% e 64%, respetivamente. No entanto, os níveis correspondentes de estradiol no estado estacionário (4 semanas) não foram diferentes entre os dois braços de tratamento. Não foi observado um aumento de reações adversas relacionadas com o exemestano nos doentes com cancro da mama avançado positivo aos recetores hormonais que receberam a associação. Não é provável que o aumento dos níveis de exemestano tenha impacto na eficácia ou na segurança.

Utilização concomitante com inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) Os doentes a tomar inibidores da ECA (p. ex. ramipril) concomitantemente podem ter risco aumentado de angioedema (ver secção 4.4).

10 Vacinação A resposta imunitária à vacinação pode ser afetada e, por esta razão, a vacina pode ser menos eficaz durante o tratamento com Everolímus Ethypharm. A utilização de vacinas vivas deve ser evitada durante o tratamento com Everolímus Ethypharm (ver secção 4.4). Alguns exemplos de vacinas vivas são : vacina intranasal contra a gripe, vacina contra o sarampo, vacina contra a parotidite infeciosa, vacina contra a rubéola, vacina oral contra a poliomielite, vacina BCG (Bacilo Calmette-Guérin), vacina contra a febre amarela, vacina contra a varicela e vacina tifoide TY21a.

Tratamento com radioterapia Foi notificada potenciação da toxicidade da radioterapia em doentes a tomar everolímus (ver secções

4.4. e 4.8).

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/Contraceção masculina e feminina As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar um método contracetivo altamente eficaz (por exemplo um método hormonal de contraceção oral, injetado ou implantado que não contenha estrogénios, anticoncecionais de progesterona, histerectomia, laqueação de trompas, abstinência completa, métodos de barreira, dispositivo intrauterino (DIU), e/ou esterilização feminina/masculina) durante o tratamento com everolímus, e por até 8 semanas após o fim do tratamento. Doentes do sexo masculino não devem ser proibidos de tentar ter filhos.

Gravidez Não existem dados adequados sobre a utilização de everolímus em mulheres grávidas. Estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva, incluindo a embriotoxicidade e fetotoxicidade (ver secção 5.3). O risco potencial para seres humanos é desconhecido.

O everolímus não é recomendado durante a gravidez e as mulheres com potencial para engravidar deverão utilizar um método contracetivo eficaz.

Amamentação Desconhece-se se o everolímus é excretado no leite materno humano. No entanto, em ratos, o everolímus ou os seus metabolitos passaram para o leite (ver secção 5.3). Por esta razão, as mulheres a tomar everolímus não devem amamentar durante o tratamento e durante 2 semanas após a última dose.

Fertilidade O potencial do everolimus para causar infertilidade em doentes do sexo masculino ou feminino é desconhecido, contudo foi observada em doentes do sexo feminino amnorreia (amenorreia secundária e outras irregularidades menstruais) e desequilíbrio associado à hormona luteinizante (LH)/hormona folículo estimulante (FSH). Com base nos resultados de estudos não clínicos, a fertilidade masculina e feminina pode ser comprometida pelo tratamento com everolímus (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Everolímus Ethypharm pode ter efeitos reduzidos ou moderados sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes devem ser aconselhados a serem prudentes ao conduzir ou utilizar máquinas caso sintam fadiga durante o tratamento com Everolímus Ethypharm.

4.8. Efeitos indesejáveis Resumo do perfil de segurança

O perfil de segurança é baseado em dados agregados de 2.879 doentes tratados com everolímus em onze estudos clínicos, sendo cinco estudos de fase III, aleatorizados, em dupla ocultação, controlados com placebo e seis estudos abertos de fase I e estudos de fase II, relacionados com as indicações aprovadas.

As reações adversas mais frequentes (incidência ≥ 1/10) dos dados de segurança agregados foram (por ordem decrescente): estomatite, erupção cutânea, fadiga, diarreia, infeções, náuseas, diminuição do

11 apetite, anemia, disgeusia, pneumonite, edema periférico, hiperglicemia, astenia, prurido, diminuição de peso, hipercolesterolemia, epistaxe, tosse e cefaleia.

As reações adversas mais frequentes de Grau 3-4 (incidência ≥1/100 a <1/10) foram estomatite, anemia, hiperglicemia, infeções, fadiga, diarreia, pneumonite, astenia, trombocitopenia, neutropenia, dispneia, proteinúria, linfopenia, hemorragia, hipofosfatemia, erupção cutânea, hipertensão, pneumonia, aumento da alanina aminotransferase (ALT), aumento da aspartato aminotransferase (AST) e diabetes mellitus. Os graus estão de acordo com a versão 3.0 e 4.03 dos CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Lista tabulada das reações adversas A Tabela 3 apresenta a frequência das categorias de reações adversas notificadas na análise agregada considerada para os dados de segurança. As reações adversas são listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos do MedDRA e com a categoria de frequências. As categorias de frequência são definidas utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 3 Reações adversas notificadas nos estudos clínicos Infeções e infestações Muito frequentes Infeções a, * Doenças do sangue e do sistema linfático Muito frequentes Anemia Frequentes Trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, linfopenia Pouco frequentes Pancitopenia Raros Aplasia pura das células vermelhas Doenças do sistema imunitário Pouco frequentes Hipersensibilidade Doenças do metabolismo e da nutrição Muito frequentes Diminuição do apetite, hiperglicemia, hipercolesterolemia Frequentes Hipertrigliceridemia, hipofosfatemia, diabetes mellitus, hiperlipidemia, hipocaliemia, desidratação, hipocalcemia Perturbações do foro psiquiátrico Frequentes Insónia Doenças do sistema nervoso Muito frequentes Disgeusia, cefaleias Pouco frequentes Ageusia Afeções oculares Frequentes Edema das pálpebras Pouco frequentes Conjuntivite Cardiopatias Pouco frequentes Insuficiência cardíaca congestiva Vasculopatias Frequentes Hemorragia b, hipertensão, linfoedemag Pouco frequentes Rubor, trombose venosa profunda Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Muito frequentes Pneumonite c, epistaxis, tosse Frequentes Dispneia Pouco frequentes Hemoptise, embolia pulmonar Raros Síndrome da dificuldade respiratória aguda Doenças gastrointestinais Muito frequentes Estomatite d, diarreia, náuseas Frequentes Vómitos, xerostomia, dor abdominal, inflamação das mucosas, dor oral, dispepsia, disfagia Afeções hepatobiliares

12 Frequentes Aumento da aspartato aminotransferase, aumento da alanina aminotransferase Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Muito frequentes Exantema, prurido Frequentes Pele seca, doenças das unhas, alopecia ligeira, acne, eritema, onicoclase, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, descamação da pele, lesão da pele Raros Angioedema* Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Frequentes Artralgia Doenças renais e urinárias Frequentes Proteinuria*, aumento da creatinina sérica, insuficiencia renal* Pouco frequentes Aumento de urina durante o dia, insuficiência renal aguda* Doenças dos órgãos genitais e da mama Frequentes Menstruação irregular e Pouco frequentes Amenorreia e* Perturbações gerais e alterações no local da administração Muito frequentes Fadiga, astenia, edema periférico Frequentes Pirexia Pouco frequentes Dor no peito não cardíaca, compromisso da cicatrização de feridas Exames complementares de diagnóstico Muito frequentes Diminuição do peso Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Desconhecidof Reação inflamatória local em zona irradiada, potenciação da toxicidade da radioterapia *Ver também a subsecção “Descrição das reações adversas selecionadas” a Inclui todas as reações dentro da classe de sistema de órgãos ‘infeções e infestações’ incluindo (frequentes) pneumonia, infeção do trato urinário (pouco frequentes) bronquite, herpes zoster, sepsis, abcesso e casos isolados de infeções oportunistas [p.ex. aspergilose, candidíase, pneumonia por pneumocystis jirovecii (carinii) e hepatite B (ver também a secção 4.4)] e (raros) miocardite viral b Inclui diferentes acontecimentos de hemorragia de diversas localizações não mencionados individualmente c Inclui (muito frequentes) pneumonite, (frequentes) doença intersticial pulmonar, infiltração pulmonar e (raros) hemorragia pulmonar alveolar, toxicidade pulmonar, ealveolite d Inclui (muito frequentes) estomatite, (frequentes) e estomatite aftosa, ulceração da boca e da língua e (pouco frequentes) glossodinia, glossite e Frequência baseada no número de mulheres de 10 a 55 anos de idade nos dados agregados f Reação adversa identificada no contexto pós-comercialização g A reação adversa foi determinada com base em notificações após comercialização. A frequência foi determinada com base nos resultados agregados de estudos de segurança oncológicos.

13 Descrição das reações adversas selecionadas Em estudos clínicos e notificações espontâneas pós-comercialização, o everolímus esteve associado a casos graves de reativação de hepatite B, incluindo casos fatais. A reativação da infeção é um acontecimento esperado durante os períodos de imunossupressão.

O everolímus foi associado a casos de insuficiência renal (incluindo resultados fatais) e proteinúria nos ensaios clínicos e nas notificações espontâneas pós-comercialização. É recomendada a monitorização da função renal (ver secção 4.4).

As notificações espontâneas provenientes de estudos clínicos e após comercialização, revelaram a associação do everolímus a casos de amenorreia (amenorreia secundária e outras irregularidades menstruais).

Em estudos clínicos e notificações espontâneas após comercialização, everolímus esteve associado a casos de pneumonia por pneumocystis jirovecii (carinii), alguns com desfecho fatal (ver secção 4.4).

Em estudos clínicos e notificações espontâneas após comercialização, foi notificado angioedema com e sem utilização concomitante de inibidores da ECA (ver secção 4.4).

Doentes idosos Nos dados de segurança, 37% dos doentes tratados com everolimus tinham ≥65 anos de idade. O número de doentes com uma reação adversa que conduziu à descontinuação do medicamento foi superior em doentes com ≥65 anos de idade (20% vs. 13%). As reações adversas mais frequentes que levaram à descontinuação do tratamento foram pneumonite (incluindo doença pulmonar intersticial), estomatite, fadiga e dispneia.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) e-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

A notificação de casos de sobredosagem em seres humanos é muito reduzida. Foram administradas doses únicas até 70 mg com uma tolerabilidade aguda aceitável. As medidas gerais de suporte devem ser iniciadas em todos os casos de sobredosagem.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 16.1.8 - Inibidores das tirosinacinases, Agentes antineoplásicos, outros agentes antineoplasicos, inibidores de proteínas cinases, código ATC: L01EG02

14 Mecanismo de ação O everolímus é um inibidor do mTOR (alvo da rapamicina nos mamíferos). O mTOR é uma cinase serina-treonina essencial cuja atividade se sabe estar desregulada em determinados cancros humanos. O everolímus liga-se à proteína intracelular FKBP-12, formando um complexo que inibe a atividade do complexo-1 do mTOR (mTORC1). A inibição da via de sinalização do mTORC1 interfere com a translação e síntese de proteínas através da redução da atividade da proteína cinase ribossómica S6 (S6K1) e da proteína de ligação do fator eucariótico de elongação 4E (4EBP-1) que regulam as proteínas envolvidas no ciclo celular, na angiogénese e na glicólise. Pensa-se que S6K1 fosforila o domínio 1 para ativação funcional do recetor de estrogénio, que é responsável pela ativação do recetor independente do ligando. O everolímus reduz os níveis do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que potencia os processos angiogénicos tumorais. O everolímus é um inibidor potente do crescimento e da proliferação das células tumorais, das células endoteliais, dos fibrobastos e das células de músculo liso associadas a vasos sanguíneos e demonstrou-se que reduz a glicólise em tumores sólidos in vitro e in vivo. Eficácia e segurança clínicas Cancro da mama avançado positivo para recetores hormonais O BOLERO-2 (estudo CRAD001Y2301), um estudo aleatorizado, duplamente cego, multicêntrico de fase III com everolímus + exemestano versus placebo + exemestano, foi realizado em mulheres pós- menopáusicas com cancro da mama avançado positivo para recetores de estrogénio, HER2/neu negativo com recorrência ou progressão após terapêutica anterior com letrozol ou anastrozol. A aleatorização foi estratificada por sensibilidade documentada a terapêutica hormonal prévia e pela presença de metástases viscerais. A sensibilidade à terapêutica hormonal prévia foi definida como (1) benefício clínico documentado (resposta completa [RC], resposta parcial [RP], doença estável ≥24 semanas) de pelo menos uma terapêutica hormonal prévia no contexto de doença avançada ou (2) pelo menos 24 meses de terapêutica hormonal adjuvante antes da recidiva.

O objetivo primário do estudo foi a sobrevivência livre de progressão (PFS, progression-free survival) avaliada por critérios RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos), com base na avaliação do investigador (radiologia local). Análises de suporte à PFS foram baseadas numa revisão radiológica central independente.

Os objetivos secundários incluiram a sobrevivência global (OS, Overall Survival), taxa de resposta objetiva, taxa de benefício clínico, segurança, alteração na qualidade de vida (QoL, quality of life) e tempo para a deterioração da situação de desempenho, ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status, situação de desempenho definida pelo Grupo de Oncologia Cooperativo do Leste).

Foram aleatorizados um total de 724 doentes, numa proporção 2:1 para receberem everolímus (10 mg diários) + exemestano (25 mg diários) (n=485) ou placebo + exemestano (25 mg diários) (n=239). No momento da análise final de OS, a duração mediana do tratamento de everolímus foi de 24,0 semanas (intervalo 1,0-199,1 semanas). A duração mediana do tratamento com exemestano foi maior no grupo everolímus + exemestano, de 29,5 semanas (1,0-199,1) comparativamente com 14,1 semanas (1,0- 156,0) no grupo placebo + exemestano.

Os resultados de eficácia relativos ao objetivo primário foram obtidos da análise final (ver Tabela 4 e Figura 1). Os doentes no grupo tratado com placebo + exemestano não tiveram a possibilidade de receber everolímus aquando da evidência de progressão.

15 Tabela 4 BOLERO-2 resultados de eficácia Análise Everolimus a Placebo a Taxa de risco Valor p n=485 n=239 Mediana da sobrevivência livre de progressão (meses) (95% IC) Revisão radiológica pelo 7,8 3,2 0,45 <0,0001 investigador (6,9 a 8,5) (2,8 a 4,1) (0,38 a 0,54) Revisão radiológica 11,0 4,1 0,38 <0,0001 independente (9,7 a 15,0) (2,9 a 5,6) (0,31 a 0,48) Mediana da sobrevivência global (meses) (95% IC) Mediana da sobrevivência global 31,0 26,6 0,89 0,1426 (28,0 – 34,6) (22,6 – 33,1) (0,73 – 1,10) Melhor resposta global (%) (95% IC) Taxa de resposta objectiva b 12,6% 1,7% n/ad <0,0001e (9,8 to 15,9) (0,5 to 4,2) Taxa de benefício clínico c 51,3% 26,4% n/ad <0,0001e (46,8 to 55,9) (20,9 to 32,4) a Com exemestano b Taxa de resposta objetiva = proporção de doentes com resposta completa ou parcial c Taxa de benefício clínico = proporção de doentes com resposta completa ou parcial ou doença estável ≥ 24 semanas d Não aplicável e O valor p é obtido a partir do teste exato Cochran-Mantel-Haenszel usando uma versão estratificada do teste de tendência de Cochran-Armitage.

16 Figure 1 BOLERO-2 Curvas de Kaplan-Meier da sobrevivência livre de progressão (revisão radiológica pelo investigador)

O efeito do tratamento estimado na PFS foi suportado por uma análise PFS de subgrupos planeada por avaliação dos investigadores. Para todos os subgrupos analisados (idade, sensibilidade prévia à terapêutica hormonal, número de orgãos envolvidos, situação de lesões ósseas exclusivas de base e presença de metástases viscerais, bem como através dos subgrupos demográficos e de prognóstico principais), foi observado um efeito positivo do tratamento com everolímus + exemestano com uma taxa de risco (HR, Hazard Ratio) estimada versus placebo + exemestano que varia de 0,25 a 0,60.

Os tempos medianos de deterioração (≥5%) do domínio global e funcional QLQ-C30 foram semelhantes nos dois braços de tratamento.

O BOLERO-6 (Estudo CRAD001Y2201), um estudo com três braços, aleatorizado, sem ocultação, de fase II, com everolímus em associação com exemestano versus everolímus em monoterapia versus capecitabina, no tratamento de mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama localmente avançado, recorrente ou metastático, positivo para recetores de estrogénio, HER2/neu negativo, após recorrência ou progressão com letrozol ou anastrozol anterior.

O objetivo primário do estudo foi estimar a HR da SLP para everolímus + exemestano versus everolímus em monoterapia. O principal objetivo secundário foi estimar a HR da SLP para everolímus + exemestano versus capecitabina.

Outros objetivos secundários incluiram avaliação da SG, taxa de resposta objetiva, taxa de benefício clínico, segurança, tempo até deterioração de desempenho ECOG, tempo até deterioração da QoL e

17 satisfação em relação ao tratamento (TSQM, Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication). Não foram planeadas comparações estatísticas formais.

Um total de 309 doentes foram aleatorizadas na razão de 1:1:1 para a associação de everolímus (10 mg por dia) + exemestano (25 mg por dia) (n=104), everolímus em monoterapia (10 mg por dia) (n=103), ou capecitabina (dose de 1250 mg/m2 duas vezes por dia durante 2 semanas, seguida de descanso de uma semana, ciclo de 3 semanas) (n=102). Na data de fecho dos dados, a duração mediana do tratamento foi 27,5 semanas (intervalo 2,0-165,7) no braço everolímus + exemestano, 20 semanas (1,3-145,0) no braço everolímus e 26,7 semanas (1,4-177,1) no braço capecitabina.

O resultado da análise final da SLP, com 154 eventos de SLP observados com base em avaliação pelo investigador local, mostrou uma HR estimada de 0,74 (IC 90%: 0,57; 0,97) a favorecer o braço everolímus + exemestano relativamente ao braço everolímus. A SLP mediana foi 8,4 meses (IC 90%: 6,6; 9,7) e 6,8 meses (IC 90%: 5,5; 7,2), respetivamente.

Figura 2 BOLERO-6 Curvas de Kaplan-Meier da sobrevivência livre de progressão (revisão radiológica pelo investigator)

Para o principal objetivo secundário SLP, a HR estimada foi 1,26 (IC 90%: 0,96; 1,66) a favorecer a capecitabina em relação ao braço associação everolímus + exemestano, com base num total de 148 eventos de SLP observados

Os resultados do objetivo secundário SG não foram consistentes com o objetivo primário SLP, observando-se uma tendência que favorece o braço everolímus em monoterapia. A HR estimada foi 1,27 (IC 90%: 0,95; 1,70) para a comparação de SG no braço everolímus em monoterapia em relação ao braço associação everolímus + exemestano. A HR estimada para a comparação da SG no braço associação everolímus + exemestano em relação ao braço capecitabina foi 1,33 (IC 90%: 0,99; 1,79).

Tumores neuroendócrinos avançados de origem pancreática (pNET) RADIANT-3 (estudo CRAD001C2324), um estudo de fase III, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, de everolímus mais melhores cuidados de suporte versus placebo mais melhores cuidados de suporte em doentes com pNET avançado, demonstrou um benefício clínico estatisticamente significativo de everolímus sobre o placebo por um aumento de 2,4 vezes da mediana de sobrevivência livre de progressão (11,04 meses versus 4,6 meses), (HR 0,35; 95% IC: 0,27, 0,45; p<0,0001) (ver Tabela 5 e Figura 3).

18 RADIANT-3 envolveu doentes com pNET bem- e moderadamente- diferenciados avançados, cuja doença tenha progredido nos 12 meses anteriores. O tratamento com análogos da somatostatina foi permitido como parte dos melhores cuidados de suporte.

O parâmetro de avaliação primário para o estudo foi a sobrevivência livre de progressão avaliada pelo RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos). Após documentação radiológica da progressão o investigador pôde revelar o tratamento dos doentes. Os que foram aleatorizados para o grupo placebo tiveram então oportunidade de receber everolímus sem ocultação.

Os parâmetros de avaliação secundários incluiram segurança, taxa de resposta objetiva, duração da resposta e sobrevivência global (Overall Survival, OS).

No total, 410 doentes foram aleatorizados 1:1 para receberem everolímus 10 mg/dia (n=207) ou placebo (n=203). As características demográficas estavam bem equilibradas (mediana da idade 58 anos, 55% homens, 78,5% caucasianos). Cinquenta e oito por cento dos doentes em ambos os grupos receberam terapêutica sistémica prévia. A duração mediana do tratamento do estudo em ocultação foi de 37,8 semanas (intervalo de 1,1-129,9 semanas) para doentes a receberem everolimus e 16,1 semanas(intervalo 0,4-147,0 semanas) para os que receberam placebo.

Após progressão da doença ou após a desocultação do estudo, 172 dos 203 doentes (84,7%) inicialmente aleatorizados para o grupo placebo receberam tratamento com everolímus sem ocultação. A duração mediana do tratamento sem ocultação foi de 47,7 semanas para todos os doentes no estudo; 67,1 semanas oara os 53 doentes aleatorizados no grupo everolímus e que receberam tratamento com everolímus sem ocultação e 44,1 semanas para os 172 doentes aleatorizados para o grupo placebo e que receberam tratamento com everolímus sem ocultação.

Tabela 5 RADIANT-3 – Resultados de eficácia População Everolímus Placebo Taxa de risco Valor-p n=207 n=203 (95% IC) Mediana da sobrevivência livre de progressão (meses) (95% IC) Revisão radiológica pelo 11,04 4,60 0,35 <0,0001 investigador (8,41 ; 13,86) (3,06 ; 5,39) (0,27 ; 0,45) Revisão radiológica 13,67 5,68 0,38 <0,0001 independente (11,17 ; 18,79) (5,39 ; 8,31) (0,28 ; 0,51) Mediana da sobrevivência global (meses) (95% IC) Mediana da 44,02 37,68 0,94 0,300 sobrevivência global (35,61 ; 51,75) (29,14 ; 45,77) (0,73 ;1,20)

19 Figure 3 RADIANT-3 – Kaplan-Meier progression-free survival curves (investigator radiological review)

Tumores neuroendócrinos avançados de origem gastrointestinal ou pulmonar RADIANT-4 (estudo CRAD001T2302), um estudo de fase III, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação de Everolímus mais melhores cuidados de suporte versus placebo mais melhores cuidados de suporte que envolveu doentes com tumores neuroendócrinos avançados, não-funcionantes bem diferenciados (Grau 1 ou Grau 2), de origem gastrointestinal ou pulmonar sem antecedentes e sem sintomas ativos relacionados com síndrome carcinoide.

O parâmetro de avaliação primário para o estudo foi a sobrevivência livre de progressão avaliada pelo RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos), com base na avaliação radiológica independente. A análise da sobrevivência livre de progressão de suporte foi baseada na revisão do investigador local. Os parâmetros de avaliação secundários incluiram sobrevivência global (Overall survival, OS), taxa de resposta global, taxa de controlo da doença, segurança, alteração da qualidade de vida (FACT-G) e tempo até detereorização do estado funcional (PS) classificado pela escala de estado de saúde da Organização Mundial de Saúde (WHO).

No total, 302 doentes foram aleatorizados à razão de 2:1 para receberem everolímus (10 mg/dia) (n=205) ou placebo (n=97). As características demográficas e da doença foram geralmente equilibradas (mediana de idade 63 anos [intervalo 22 a 86], 76% Caucasianos, utilização prévia de análogos da somatostatina [ASS]). A duração mediana do tratamento em ocultação foi de 40,4 semanas para doentes a receberem everolímus e 19,6 semanas para os que receberam placebo. Após a análise primária de SLP, 6 doentes do grupo de placebo passaram para o grupo de tratamento com everolímus sem ocultação. Os resultados de eficácia para o objetivo primário SLP (avaliação radiológica independente) foram obtidos da análise final de SLP (ver Tabela 6 e Figura 4). Os resultados de eficácia para SLP (revisão radiológica pelo investigador) foram obtidos da análise final de sobrevivência global (ver Tabela 6).

20 Tabela 6 RADIANT-4 – Resultados de sobrevivência livre de progressão População Everolímus Placebo Hazard ratio Valor pa n=205 n=97 (95% IC) Mediana da sobrevivência livre de progressão (meses) (IC 95%) Revisão radiológica 11,01 3,91 0,48 <0,001 independente (9,2 ; 13,3) (3,6 ;7,4) (0,35 ; 0,67) Revisão radiológica pelo 14,39 5,45 0,40 <0,001 investigador (11,24 ; 17,97) (3,71 ; 7,39) (0,29 ; 0,55) a Valor p unilateral de teste de log-rank estratificado

Figura 4 RADIANT-4 – Curvas de Kaplan-Meier de sobrevivência livre de progressão (revisão radiológica pelo investigador)

Na análise de suporte, o efeito positivo do tratamento foi observado em todos os subgrupos com exceção do subgrupo de doentes com íleo como local primário de origem do tumor (Íleo: HR=1,22 [IC 95%: 0,56 a 2,65]; Não-íleo: HR=0,34 [IC 95%: 0,22 a 0,54]; Pulmão: HR=0,43 [IC 95%: 0,24 a 0,79]) (ver Figura 5).

21 Figura 5 RADIANT-4 – Resultados de Sobrevivência Livre de Progressão de subgrupos de doentes pré-definidos (revisão radiológica independente)

*Não-íleo: estômago, cólon, reto, apêndice, ceco, duodeno, jejuno, carcinoma de origem primária desconhecida e outros de origem gastrointestinal LSN: Limite Superior do Normal CgA: Cromogranina A NSE: Enolase Específica do Neurónio Hazard ratio (IC 95%) do modelo de Cox estratificado.

A análise final de Sobrevivência Global não mostrou uma diferença com significado estatístico entre os doentes que receberam everolimus ou placebo durante o período de tratamento em ocultação (HR=0,90 [IC 95%: 0,66 a 1,22]).

Não se observou diferença entre os dois grupos no tempo de deteorização definitiva do estado funcional (PS) classificado pela WHO (HR=1,02; [IC 95%: 0,65; 1,61]) e tempo até deteorização definitiva da qualidade devida (pontuação total FACT-G HR=0,74; [IC 95%: 0,50; 1,10]).

Carcinoma avançado de células renais RECORD-1 (estudo CRAD001C2240), foi realizado um estudo de fase III, internacional, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, para comparar 10 mg de everolímus por dia e placebo, ambos em conjugação com o melhor tratamento de suporte, em doentes com carcinoma das células renais metastático cuja doença tenha progredido durante ou após tratamento com terapêutica VEGFR-TKI (inibidores tirosina cinase do recetor do fator de crescimento endotelial vascular) (sunitinib, sorafenib, ou ambos). A terapêutica anterior com bevacizumab e interferão-α também foi permitida. Os doentes foram estratificados de acordo com a escala de prognóstico do Memorial Sloan- Kettering Cancer Center (MSKCC) (grupos de risco favorável vs. intermédio vs. baixo) e com a terapêutica antineoplásica anterior (1 vs. 2 VEGFR-TKIs).

22 O parâmetro de avaliação primário foi a sobrevivência livre de progressão, documentada por utilização do RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos) e avaliada através de uma revisão em ocultação, centralizada e independente. Como parâmetros de avaliação secundários incluiram-se a segurança, a taxa de resposta tumoral objetiva, a sobrevivência global, os sintomas relacionados com a doença, e a qualidade de vida. Os doentes puderam ser desocultados pelo investigador após documentação radiológica da progressão: os que tinham sido aleatorizados para placebo puderam passar a receber 10 mg de everolímus por dia sem ocultação. O Comité Independente de Monitorização dos Dados (Independent Data Monitoring Committee) recomendou a conclusão do estudo por altura da segunda análise interina, uma vez que foi alcançado o parâmetro de avaliação primário.

No total, foram aleatorizados 416 doentes na proporção de 2:1 para receber everolímus (n=277) ou placebo (n=139). As características demográficas estavam bem equilibradas (mediana da idade [61 anos; intervalo 27-85], 78% homens, 88% caucasianos, número de terapêuticas VEGFR-TKI anteriores [1-74%, 2-26%]). A duração mediana do tratamento do estudo em ocultação foi de 141 dias (intervalo de 19-451 dias) para doentes a receber everolimus e 60 dias (intervalo 21-295 dias) para os que receberam placebo.

Everolímus revelou superioridade em relação ao placebo no parâmetro de avaliação primário, sobrevivência livre de progressão, com 67% estatisticamente significativos na redução do risco de progressão ou morte (ver Tabela 7 e Figura 6).

Tabela 7 RECORD-1 – Resultados da sobrevivência livre de progressão População n Everolímus Placebo Taxa de Risco Valor-p n=277 n=139 (95%IC) Mediana da sobrevivência livre de progressão (meses) (95% IC) Análise primária Todos (revisão em 416 4,9 1,9 0,33 ocultação, centralizada e <0,0001a (4,0-5,5) (1,8-1,9) (0,25-0,43) independente) Análises de suporte/sensibilidade Todos (revisão local pelo 416 5,5 1,9 0,32 <0,0001a investigador) (4,6-5,8) (1,8-2,2) (0,25-0,41) Escala de prognóstico MSKCC (revisão central independente em ocultação) Risco favorável 120 5,8 1,9 0,31 <0,0001 (4,0-7,4) (1,9-2,8) (0,19-0,50) Risco intermédio 235 4,5 1,8 0,32 <0,0001 (3,8-5,5) (1,8-1,9) (0,22-0,44) Baixo risco 61 3,6 1,8 0,44 0,007 (1,9-4,6) (1,8-3,6) (0,22-0,85) a Teste log-rank estratificado

23 Figura 6 RECORD-1 – Curvas de Kaplan-Meier da sobrevivência livre de progressão (revisão central independente)

A taxa de sobrevivência livre de progressão aos seis meses foi de 36% para a terapêutica com everolímuse de 9% para o placebo.

Observaram-se respostas tumorais objetivas confirmadas em 5 doentes (2%) a receber everolímus, não se observando nenhuma em doentes a receber placebo. Assim, a vantagem na sobrevivência livre de progressão reflete, principalmente, a população com estabilização da doença (correspondente a 67% do grupo de tratamento com everolímus).

Não se verificou qualquer diferença estatisticamente significativa na sobrevivência global (taxa de risco 0,87; intervalo de confiança: 0,65–1,17; p=0,177). Nos doentes alocados a placebo, a mudança de tratamento para Everolímus sem ocultação, após progressão da doença, foi fator de confundimento nadeteção de qualquer diferença relacionada com o tratamento na sobrevivência global.

Outros estudos A estomatite é a reação adversa mais frequentemente notificada em doentes tratados com everolímus (ver secções 4.4 e 4.8). Num estudo pós-comercialização de grupo único em mulheres pós- menopáusicas com cancro da mama avançado (N=92), o tratamento tópico com solução oral de dexametasona 0,5 mg/5 ml sem álcool foi administrada como colutório (4 vezes por dia durante as 8 semanas iniciais de tratamento) aos doentes no momento do início do tratamento com everolímus (10 mg/dia) com exemestano (25 mg/dia) para reduzir a incidência e gravidade da estomatite. A incidência de estomatite de Grau ≥2 às 8 semanas foi de 2,4% (n=2/85 doentes avaliáveis), que foi inferior ao notificado historicamente. A incidência de estomatite de Grau 1 foi de 18,8% (n=16/85) e não foram notificados casos de estomatite de Grau 3 ou 4. O perfil geral de segurança deste estudo foi consistente com o estabelecido para o everolímus nas configurações de oncologia e complexo da esclerose tuberosa (TSC), com exceção de uma frequência ligeiramente aumentada de candidíase oral, que foi notificada em 2,2% (n=2/92) dos doentes.

População pediátrica A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com everolímus em todos os subgrupos da população pediátrica em tumores neuroendócrinos

24 de origem pancreática, tumores neuroendócrinos de origem torácica e em carcinoma de células renais (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção Em doentes com tumores sólidos avançados, as concentrações máximas de everolímus (Cmax) são obtidas num tempo mediano de 1 hora após administração diária de 5 e 10 mg de everolímus em jejum ou com uma refeição ligeira sem gorduras. A Cmax é proporcional à dose entre 5 e 10 mg. O everolímus é um substrato e inibidor moderado da gp-P.

Efeito dos alimentos Em indivíduos saudáveis, as refeições ricas em gorduras reduziram em 22% a exposição sistémica a everolímus 10 mg (tal como medido pela AUC), e em 54% a concentração máxima plasmática C max. As refeições pobres em gorduras reduziram em 32% a AUC e em 42% a Cmax. No entanto, aparentemente, os alimentos não têm efeito na fase pós-absorção do perfil concentração/tempo.

Distribuição A taxa sangue/plasma do everolímus, que é dependente da concentração no intervalo de 5 a 5.000 ng/ml, é de 17% a 73%. Aproxidamente 20% da concentração de everolímus no sangue total está confinada ao plasma nos doentes oncológicos a tomar everolímus 10 mg/dia. A ligação às proteínas plasmáticas é aproximadamente 74% tanto em indivíduos saudáveis como em doentes com compromisso hepático moderado. Em doentes com tumores sólidos avançados o Vd foi 191 l no compartimento central aparente e 517 l no compartimento periférico aparente.

Biotransformação O everolímus é um substrato do CYP3A4 e da gp-P. Após administração oral, o everolímus é o componente principal em circulação no sangue humano. Foram detetados seis metabolitos principais de everolímus no sangue humano, incluindo três metabolitos mono-hidroxilados, dois produtos hidrolíticos de anel aberto, e um conjugado fosfatidilcolina de everolímus. Estes metabolitos foram também identificados em espécies animais utilizadas em estudos de toxicidade, e revelaram aproximadamente 100 vezes menos atividade que o próprio everolímus. Logo, considera-se que o everolímus contribui maioritariamente para a atividade farmacológica global.

Eliminação A depuração oral (Cl/F) média do everolímus após uma dose diária de 10 mg em doentes com tumores sólidos avançados foi 24,5 l/h. O tempo de semivida médio do everolímus é de aproximadamente 30 horas.

Não foram realizados estudos de excreção em doentes oncológicos, no entanto, estão disponíveis dados de estudos em doentes transplantados. Após a administração de uma dose única de everolímus radiomarcado em conjunto com ciclosporina, foi recuperada 80% de radioatividade nas fezes, enquanto 5% foi excretada na urina. A substância inicial não foi detetada na urina nem nas fezes.

Farmacocinética no estado estacionário Após administração do everolímus em doentes com tumores sólidos avançados, o estado estacionário AUC0-τ foi proporcional à dose no intervalo de dose de 5 a 10 mg diárias. O estado estacionário foi alcançado em 2 semanas. A Cmax é proporcional à dose entre 5 e 10 mg. O tmax obtém-se de 1 a 2 horas após a dose. Observou-se uma correlação significativa entre a AUC0-τ e a pré-dose através da concentração no estado estacionário.

25 Populações especiais Compromisso hepático A segurança, tolerabilidade e farmacocinética de everolímus foram avaliadas em dois estudos de dose única oral de everolímus comprimidos em 8 e 34 indivíduos com compromisso da função hepática relativamente a indivíduos com função hepática normal.

No primeiro estudo, a AUC média de everolímus em 8 indivíduos com compromisso hepático moderado (Child-Pugh B) foi o dobro da observada em 8 indivíduos com função hepática normal.

No segundo estudo de 34 indivíduos com diferentes compromissos da função hepática comparativamente aos indivíduos normais, houve um aumento de 1,6-vezes, 3,3-vezes e 3,6-vezes na exposição (i.e. AUC0-inf) para indivíduos com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A), moderado (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C), respetivamente.

Simulações de farmacocinética de administração de doses repetidas suportam as recomendações em doentes com compromisso hepático baseado no seu estádio Child-Pugh.

Com base nos resultados dos dois estudos, é recomendado o ajuste de dose em doentes com compromisso hepático (ver secções 4.2 e 4.4).

Compromisso renal Numa análise farmacocinética de população em 170 doentes com tumores sólidos avançados, não foi detetada qualquer influência significativa da depuração da creatinina (25-178 ml/min) na Cl/F do everolímus. A compromisso renal pós-transplante (intervalo de depuração da creatinina: 11-107 ml/min) não afetou a farmacocinética do everolímus em doentes transplantados.

Doentes idosos Numa avaliação farmacocinética de população em doentes oncológicos, não foi detetada qualquer influência significativa da idade (27-85 anos) na depuração oral do everolímus.

Etnia A depuração oral (Cl/F) é idêntica em doentes oncológicos japoneses e caucasianos com funções hepáticas semelhantes. Com base numa análise farmacocinética populacional, a Cl/F é em média 20% superior nos doentes negros transplantados.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

O perfil de segurança pré-clínica do everolímus foi avaliado em ratinhos, ratos, mini-porco, macacos e coelhos. Os principais órgãos-alvo foram os sistemas reprodutivos dos machos e das fêmeas (degeneração tubular testicular, redução do conteúdo em espermatozoides nos epidídimos e atrofia uterina) em várias espécies; os pulmões (aumento dos macrófagos alveolares) em ratos e ratinhos; pâncreas (desgranulação e vacuolização das células exócrinas, em macacos e porquinhos, respetivamente; e degeneração das células dos ilhéus, em macacos); e os olhos (opacidades do cristalino da linha de sutura anterior) apenas em ratos. Foram observadas alterações renais no rato (exacerbação da lipofuscina no epitélio tubular relacionada com a idade, aumento da hidronefrose), e no ratinho (exacerbação de lesões prévias). Não houve indicação de toxicidade renal em macacos ou porquinhos.

O everolímus pareceu exacerbar espontaneamente doenças prévias (miocardite crónica em ratos, infeção por vírus coxsackie plasmática ou cardíaca em macacos, infestação coccídica do trato gastrointestinal em porquinhos, lesões da pele em ratinhos e macacos). Estes factos foram geralmente observados com níveis de exposição sistémica dentro ou acima do intervalo terapêutico, com exceção dos observados em ratos, que ocorreram abaixo da exposição terapêutica devido a uma elevada distribuição nos tecidos.

26 Num estudo de fertilidade em ratos macho, a morfologia testicular foi afetada com 0,5 mg/kg e acima, e a motilidade e o número dos espermatozoides e os níveis de testosterona plasmática diminuíram com 5 mg/kg, o que causou uma redução na fertilidade nos machos. Houve evidência de reversibilidade.

Em estudos de reprodução em animais a fertilidade feminina não foi afetada. Contudo, doses orais de everolímus em ratos fêmeas a ≥0,1 mg/kg (aproximadamente 4% da AUC0-24h em doentes a receber 10 mg por dia) resultaram num aumento das perdas pré-implantação.

Everolímus atravessou a placenta verificando-se toxicidade para o feto. Em ratos, o everolímus provocou embriofetotoxicidade com exposição sistémica abaixo do nível terapêutico. Isto manifestou- se com mortalidade e redução do peso fetais. A incidência de alterações do esqueleto e malformações (p.ex. esterno bífido) aumentou com 0,3 a 0,9 mg/kg. Em coelhos, a embriotoxicidade foi evidenciada pelo aumento de absorções tardias.

Os estudos de genotoxicidade que abrangeram parâmetros de avaliação relevantes não evidenciaram atividade clastogénica ou mutagénica. A administração de everolímus durante até 2 anos não indicou qualquer potencial oncogénico em ratinhos e ratos até às doses mais elevadas, correspondendo respetivamente a 3,9 e 0,2 vezes a exposição clínica esperada.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Butil-hidroxitolueno (E 321) Hipromelose Lactose mono-hidratada Crospovidona tipo A Lactose anidra Estearato de magnésio

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

2,5 mg: 24 meses 5 mg: 24 meses 10 mg: 30 meses

6.4. Precauções especiais de conservação

2,5 mg: Não conservar acima de 25°C. 5 mg and 10 mg: O medicamento não necessita de qualquer temperatura especial de conservação.

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de Poliamida/alumínio/PVC/alumínio contendo 10 comprimidos.

Everolímus Ethypharm 2,5 mg comprimidos Embalagens contendo 30 ou 90 comprimidos.

Everolímus Ethypharm 5 mg comprimidos Embalagens contendo 10, 30 ou 90 comprimidos.

27 Everolímus Ethypharm 10 mg comprimidos Embalagens contendo 10, 30 ou 90 comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Ethypharm 194 Bureaux de la Colline Bâtiment D 92213 Saint-Cloud Cedex - França

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Registo n° 5825963 no Infarmed – Blister 30 unidades 2,5 mg Registo n° 5825971 no Infarmed – Blister 30 unidades 5 mg Registo n° 5826003 no Infarmed – Blister 30 unidades 10 mg

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 2021-12-03 Data da última renovação:

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

2022-06-01

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