Lipress

1. NOME DO MEDICAMENTO

Lipress 16 mg + 5 mg + 20 mg comprimidos Lipress 16 mg + 10 mg + 20 mg comprimidos Lipress 16 mg + 5 mg + 40 mg comprimidos Lipress 16 mg + 10 mg + 40 mg comprimidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Lipress 16 mg + 5 mg + 20 mg comprimidos: Cada comprimido contém 16 mg de candesartan cilexetil, 5 mg de amlodipina (na forma de besilato de amlodipina) e 20 mg de atorvastatina (na forma de atorvastatina cálcica tri- hidratada).

Lipress 16 mg + 10 mg + 20 mg comprimidos: Cada comprimido contém 16 mg de candesartan cilexetil, 10 mg de amlodipina (na forma de besilato de amlodipina) e 20 mg de atorvastatina (na forma de atorvastatina cálcica tri- hidratada).

Lipress 16 mg + 5 mg + 40 mg comprimidos: Cada comprimido contém 16 mg de candesartan cilexetil, 5 mg de amlodipina (na forma de besilato de amlodipina) e 40 mg de atorvastatina (na forma de atorvastatina cálcica tri- hidratada).

Lipress 16 mg + 10 mg + 40 mg comprimidos: Cada comprimido contém 16 mg de candesartan cilexetil, 10 mg de amlodipina (na forma de besilato de amlodipina) e 40 mg de atorvastatina (na forma de atorvastatina cálcica tri- hidratada).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido.

Lipress 16 mg + 5 mg + 20 mg comprimidos: Comprimidos de cor branca a esbranquiçada, redondos, biconvexos, com a marcação “16” numa face e “C H” na outra face (dimensões: aproximadamente 9,5 mm de diâmetro).

Lipress 16 mg + 10 mg + 20 mg comprimidos: Comprimidos de cor branca a esbranquiçada, redondos, biconvexos, com a marcação “C A” numa face e “A” na outra face (dimensões: aproximadamente 9,5 mm de diâmetro).

Lipress 16 mg + 5 mg + 40 mg comprimidos: Comprimidos de cor branca a esbranquiçada, ovais, biconvexos, com a marcação “16 5” numa face e “40” na outra face (dimensões: aproximadamente 18,2 mm de comprimento).

Lipress 16 mg + 10 mg + 40 mg comprimidos:

1 Comprimidos de cor branca a esbranquiçada, ovais, biconvexos, com uma ranhura central em ambas as faces e a marcação “16 10” numa face e “40” na outra face (dimensões: aproximadamente 18,2 mm de comprimento).

O comprimido pode ser dividido em doses iguais.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Lipress está indicado como terapêutica de substituição para o tratamento da hipertensão essencial, em associação com hipercolesterolemia primária ou hiperlipidemia combinada (mista), em doentes adultos adequadamente controlados com candesartan, amlodipina e atorvastatina administrados concomitantemente com a mesma dosagem da combinação.

Para dados de estudos relativos ao C-LDL e à redução da pressão arterial, acontecimentos cardiovasculares e populações estudadas, ver secção 5.1.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

A dose diária recomendada é de 1 comprimido da dose indicada. A dose diária recomendada para alcançar uma dose diária de 8 mg de candesartan cilexetil, 5 mg de amlodipina e 20 mg de atorvastatina é de meio comprimido de Lipress 16 mg + 10 mg + 40 mg comprimidos. A combinação de dose fixa não é adequada para o tratamento inicial. Antes de mudar o tratamento para Lipress, os doentes devem encontrar-se controlados com doses estáveis dos componentes individuais, tomados simultaneamente. A dose de Lipress deverá ser baseada nas doses dos componentes individuais da combinação por ocasião da mudança de tratamento. Se for necessária uma mudança de posologia, a titulação deverá ser efetuada com os componentes individuais.

O doente deve continuar a seguir uma dieta padrão de diminuição dos níveis de colesterol durante o tratamento com Lipress.

Administração concomitante de outros medicamentos Nos doentes tratados com os agentes antivirais elbasvir/grazoprevir para a hepatite C ou letermovir para a profilaxia da infeção por citomegalovírus concomitantemente com atorvastatina, a dose de atorvastatina não deverá exceder 20 mg/dia (ver secções 4.4 e 4.5).

Não é recomendada a utilização de atorvastatina em doentes que tomem letermovir administrado concomitantemente com ciclosporina (ver secções 4.4 e 4.5).

Populações especiais

Doentes com compromisso hepático Lipress está contraindicado em doentes com insuficiência hepática grave, colestase e/ou doença hepática ativa (ver secções 4.3 e 5.2). Lipress deve ser usado com precaução em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (ver secções 4.4 e 5.2).

Doentes com compromisso renal

2 A amlodipina e o candesartan não são eliminados por diálise. A experiência disponível com candesartan em doentes com insuficiência renal muito grave ou em fase terminal final é limitada (ver secção 4.4).

Doentes idosos Não é necessário um ajuste da dose em doentes idosos.

Doentes de raça negra O efeito anti-hipertensivo de candesartan é menos pronunciado em doentes de raça negra do que em doentes de outras raças (ver secção 5.1).

População pediátrica A segurança e eficácia de Lipress em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Os comprimidos devem ser tomados por via oral, uma vez por dia, à mesma hora, com ou sem alimentos.

4.3. Contraindicações

- Hipersensibilidade às substâncias ativas, aos derivados da dihidropiridina ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. - Durante a gravidez, enquanto estiver a amamentar e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem métodos contracetivos eficazes (ver secções 4.4 e 4.6). - Hipotensão grave. - Choque (incluindo choque cardiogénico). - Obstrução do fluxo de saída do ventrículo esquerdo (por exemplo, estenose aórtica de grau elevado). - Insuficiência cardíaca hemodinamicamente instável após enfarte agudo do miocárdio. - Doença hepática ativa ou aumento inexplicável e persistente das transaminases séricas que exceda 3 vezes o limite superior do intervalo normal. - Insuficiência hepática grave e/ou colestase. - Tratamento com os agentes antivirais glecaprevir/pibrentasvir para a hepatite C. - Utilização concomitante de Lipress com produtos que contêm aliscireno em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.5 e 5.1).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

As advertências e precauções especiais relacionadas com o candesartan, a amlodipina e a atorvastatina são aplicáveis a Lipress.

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) Existe evidência de que a utilização concomitante de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAII) ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e diminuição da função renal (incluindo insuficiência renal aguda). Assim, não é recomendado o duplo bloqueio do SRAA através da utilização combinada de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno (ver secções 4.5 e 5.1). Caso a terapêutica de duplo bloqueio seja considerada absolutamente necessária, o tratamento deverá ser apenas administrado sob supervisão médica especializada e os doentes sujeitos a monitorização frequente da função renal, eletrólitos e pressão arterial. Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética. 3 Compromisso renal Tal como sucede com todos os outros agentes que inibem o sistema renina-angiotensina- aldosterona, são expectáveis alterações da função renal em doentes suscetíveis tratados com Lipress. Quando Lipress é utilizado em doentes hipertensos com compromisso renal, é recomendada a monitorização periódica dos níveis séricos de potássio e creatinina. A experiência disponível em doentes com insuficiência renal muito grave ou em fase terminal (Creatinina <15 ml/min) é limitada. A avaliação de doentes com insuficiência cardíaca deverá incluir avaliações periódicas da função renal, especialmente em doentes com idade superior a 75 anos e doentes com compromisso da função renal. Os ensaios clínicos realizados em doentes com insuficiência cardíaca não incluíram doentes com níveis de creatinina sérica >265 μmol/l (>3 mg/dl).

Hemodiálise Durante a diálise, a pressão arterial poderá ser particularmente sensível ao bloqueio dos recetores AT1, em resultado do volume plasmático reduzido e da ativação do sistema renina angiotensina aldosterona.

Estenose arterial renal Os medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina-aldosterona, incluindo os antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAII), podem aumentar a ureia sanguínea e a creatinina sérica em doentes com estenose arterial renal bilateral ou estenose da artéria de um rim único.

Transplante renal A evidência clínica disponível com a utilização de Lipress em doentes recentemente submetidos a um transplante renal é limitada.

Hipotensão Poderá ocorrer hipotensão durante o tratamento com Lipress em doentes com insuficiência cardíaca. Poderá também ocorrer hipotensão em doentes hipertensos com depleção do volume intravascular, tais como os doentes tratados com doses elevadas de diuréticos. Deverão ser tomadas precauções ao iniciar a terapêutica, devendo ser tentada a correção da hipovolemia.

Anestesia e cirurgia Poderá ocorrer hipotensão durante a anestesia e cirurgia em doentes tratados com antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAII), devido ao bloqueio do sistema renina-angiotensina. Em casos muito raros, a hipotensão poderá ser grave, justificando a utilização de soros intravenosos e/ou agentes vasopressores.

Estenose aórtica e da válvula mitral (cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva) Tal como sucede com outros vasodilatadores, são recomendadas precauções especiais em doentes que sofrem de estenose aórtica ou da válvula mitral hemodinamicamente relevantes, ou cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.

Hiperaldosteronismo primário Os doentes com hiperaldosteronismo primário não apresentam geralmente resposta aos medicamentos anti-hipertensores que atuam através da inibição do sistema renina- angiotensinaaldosterona. Assim, não é recomendada a utilização de Lipress nesta população.

Hipercaliemia O uso concomitante de Lipress com diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal contendo potássio ou outros medicamentos que possam aumentar os níveis de potássio (por ex., heparina, cotrimoxazol, também conhecido como

4 trimetoprim/sulfametoxazol) poderá conduzir ao aumento dos níveis séricos de potássio em doentes hipertensos. Os níveis de potássio devem ser monitorizados, conforme adequado. Poderá ocorrer hipercaliemia em doentes com insuficiência cardíaca tratados com candesartan. É recomendada a monitorização periódica dos níveis séricos de potássio. A combinação de um inibidor da ECA, um diurético poupador de potássio (por ex., espironolactona) e Lipress não é recomendada, devendo ser apenas considerada após uma avaliação cuidadosa dos potenciais benefícios e riscos.

Doentes com insuficiência cardíaca Devem ser adotadas precauções no tratamento dos doentes com insuficiência cardíaca. Num estudo a longo prazo, controlado por placebo, em doentes com insuficiência cardíaca grave (classes III e IV da NYHA), a incidência reportada de edema pulmonar foi superior no grupo tratado com amlodipina, comparativamente ao grupo placebo (ver secção 5.1). Os bloqueadores dos canais de cálcio, incluindo a amlodipina, devem ser utilizados com precaução em doentes com insuficiência cardíaca congestiva, uma vez que podem aumentar o risco de ocorrência futura de acontecimentos cardiovasculares e mortalidade.

Crise hipertensiva A segurança e eficácia da amlodipina na crise hipertensiva não foram estabelecidas.

Geral Em doentes cujo tónus vascular e função renal dependem predominantemente da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ex., doentes com insuficiência cardíaca congestiva grave ou doença renal subjacente, incluindo estenose arterial renal), o tratamento com outros medicamentos que afetam este sistema tem sido associado a hipotensão aguda, azotemia, oligúria ou, raramente, insuficiência renal aguda. A possibilidade de ocorrência de efeitos semelhantes com ARAII não pode ser excluída. Tal como sucede com qualquer outro agente anti-hipertensor, a descida excessiva da pressão arterial em doentes com cardiopatia isquémica ou doença cerebrovascular isquémica poderá resultar em enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral. O efeito anti-hipertensivo de candesartan e amlodipina poderá ser potenciado por outros medicamentos com capacidade de diminuir a pressão arterial, quer quando prescritos como anti- hipertensores quer quando prescritos para outras indicações.

Gravidez Os ARAII não devem ser iniciados durante a gravidez. A não ser em situações em que a manutenção da terapêutica com ARAII seja considerada essencial, o tratamento das doentes que planeiem engravidar deve ser alterado para um tratamento anti-hipertensor alternativo, cujo perfil de segurança durante a gravidez se encontre estabelecido. O tratamento com ARAII deve ser interrompido imediatamente após o diagnóstico da gravidez e uma terapêutica alternativa iniciada, se adequado (ver secções 4.3 e 4.6). Em doentes pós-menarca, a possibilidade de gravidez deve ser regularmente avaliada. Deverá ser disponibilizada informação e/ou adotadas medidas adequadas, de forma a prevenir o risco de exposição durante a gravidez (ver secções 4.3 e 4.6).

Compromisso hepático O tempo de semivida da amlodipina é prolongado e os valores de AUC superiores em doentes com compromisso hepático; não foram ainda estabelecidas recomendações posológicas. É aconselhada a monitorização cuidadosa da pressão arterial em doentes com compromisso hepático.

Devem ser periodicamente efetuados testes da função hepática. Os doentes que desenvolvam quaisquer sinais ou sintomas sugestivos de disfunção hepática deverão ser submetidos a testes da função hepática. Os doentes que desenvolvam níveis aumentados de transaminases deverão 5 ser monitorizados até à resolução das alterações. Em caso de persistência de um aumento das transaminases que exceda 3 vezes o limite superior do intervalo normal (LSN), é recomendada a diminuição da dose ou a descontinuação do tratamento com atorvastatina (ver secções 4.3 e 4.8). Lipress deve ser utilizado com precaução em doentes que consomem quantidades consideráveis de álcool e/ou com história de doença hepática.

Efeitos nos músculos esqueléticos Tal como sucede com outros inibidores da redutase da HMG-CoA, a atorvastatina poderá, em situações raras, afetar os músculos esqueléticos e causar mialgia, miosite e miopatia, que poderão progredir para rabdomiólise, uma condição que comporta um potencial risco de vida, caracterizada pela elevação acentuada dos níveis de creatina quinase (CK) (> 10 x LSN), mioglobinemia e mioglobinúria, podendo originar insuficiência renal. Foram notificados casos muito raros de miopatia necrosante imunomediada (MNIM) durante ou após o tratamento com algumas estatinas. A MNIM caracteriza-se clinicamente por fraqueza muscular proximal persistente e níveis séricos elevados de creatina quinase, que persistem após a descontinuação do tratamento com estatinas, presença de anticorpos anti-redutase da HMG- CoA e melhoria com agentes imunossupressores.

Em alguns casos, foi notificado que as estatinas induzem ou agravam a miastenia gravis ou miastenia ocular (ver secção 4.8). Lipress deverá ser descontinuado em caso de agravamento dos sintomas. Foram notificados casos de recorrência após a (re)administração da mesma ou de uma outra estatina.

Antes do tratamento A atorvastatina deve ser prescrita com precaução a doentes com fatores de predisposição para a rabdomiólise. Os níveis de CK deverão ser determinados anteriormente ao início do tratamento com estatinas nas seguintes situações: - Compromisso renal - Hipotiroidismo - História pessoal ou familiar de perturbações musculares hereditárias - História anterior de toxicidade muscular com uma estatina ou fibrato - História anterior de doença hepática e/ou consumo de quantidades consideráveis de álcool - Em idosos (idade > 70 anos), deverá ser considerada a necessidade de determinar os níveis de CK, de acordo com a presença de outros fatores de predisposição para a rabdomiólise. - Situações em que possa ocorrer um aumento dos níveis plasmáticos, tais como interações (ver secção 4.5) e em populações especiais, incluindo subpopulações genéticas (ver secção 5.2). Em tais situações, o risco do tratamento deverá ser considerado relativamente ao possível benefício, sendo ainda recomendada a monitorização clínica.

Caso os níveis iniciais de CK se encontrem significativamente elevados (> 5 x LSN), o tratamento não deverá ser iniciado.

Determinação da creatina quinase A determinação da creatina quinase (CK) não deve ser efetuada após exercício intenso ou na presença de qualquer outra causa plausível de aumento da CK, uma vez que estas situações dificultam a interpretação dos resultados. Caso os níveis de CK no início do tratamento se encontrem significativamente elevados (> 5 x LSN), a determinação deverá ser repetida 5 a 7 dias mais tarde, de forma a confirmar os resultados.

Durante o tratamento

6 - Deverá ser pedido aos doentes que comuniquem imediatamente a ocorrência de dores musculares, cãibras ou fraqueza, especialmente quando acompanhadas de mal-estar ou febre. - Se tais sintomas ocorrerem durante o tratamento com atorvastatina, deverão ser determinados os níveis de CK dos doentes afetados. Caso estes níveis se encontrem significativamente elevados (> 5x LSN), o tratamento deverá ser descontinuado. - Se os sintomas musculares forem graves e causarem desconforto diário, deverá ser considerada a descontinuação do tratamento, mesmo que os níveis de CK sejam ≤ 5 x LSN. - Caso os sintomas desapareçam e os níveis de CK regressem ao normal, poderá ser considerada a reintrodução da atorvastatina ou a introdução de uma outra estatina, na dose mais baixa e sob monitorização rigorosa. - O tratamento com atorvastatina deverá ser descontinuado caso ocorra uma elevação clinicamente significativa dos níveis de CK (> 10 x LSN), ou em caso de diagnóstico ou suspeita de rabdomiólise.

Tratamento concomitante com outros medicamentos O risco de rabdomiólise é aumentado quando a atorvastatina é administrada concomitantemente com determinados medicamentos que podem aumentar a concentração plasmática de atorvastatina, tais como inibidores potentes do CYP3A4 ou proteínas de transporte (por ex., ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, cetoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir e inibidores das proteases do VIH, incluindo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc.). O risco de miopatia também poderá ser aumentado com o uso concomitante de gemfibrozil e outros derivados do ácido fíbrico, agentes antivirais para o tratamento da hepatite C (VHC) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina, niacina ou ezetimiba. Se possível, deverão ser consideradas outras terapêuticas (que não interajam), em alternativa a estes medicamentos.

O risco de miopatia e/ou rabdomiólise pode ser aumentado pela administração concomitante de inibidores da redutase da HMG-CoA (por ex. atorvastatina) e daptomicina (ver secção 4.5). Deve considerar-se suspender temporariamente Lipress em doentes a tomar daptomicina, a não ser que os benefícios da administração concomitante superem o risco. Se não for possível evitar a administração concomitante, os níveis de CK devem ser medidos 2-3 vezes por semana e os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a sinais ou sintomas que possam representar miopatia.

Caso a administração concomitante destes medicamentos com atorvastatina seja necessária, os benefícios e riscos do tratamento concomitante deverão ser cuidadosamente considerados. É recomendada uma dose máxima de atorvastatina mais baixa em doentes que recebem medicamentos que aumentam os níveis plasmáticos de atorvastatina. Além disso, deverá ser considerada uma dose inicial de atorvastatina mais baixa no caso de inibidores potentes do CYP3A4, sendo ainda recomendada a monitorização clínica adequada destes doentes (ver secção 4.5).

A atorvastatina não deve ser administrada concomitantemente com formulações sistémicas de ácido fusídico ou nos 7 dias seguintes à descontinuação do tratamento com ácido fusídico. Em doentes em que a utilização sistémica de ácido fusídico é considerada essencial, o tratamento com estatinas deverá ser interrompido durante o período de tratamento com ácido fusídico. Foram notificados casos de rabdomiólise (incluindo alguns casos fatais) em doentes tratados concomitantemente com ácido fusídico e estatinas (ver secção 4.5). Os doentes deverão ser aconselhados a procurar assistência médica imediatamente caso experienciem quaisquer sintomas de fraqueza, dores ou sensibilidade muscular.

A terapêutica com estatina pode ser reintroduzida 7 dias após a última dose de ácido fusídico. 7 Em circunstâncias excecionais, caso seja necessário um tratamento sistémico prolongado com ácido fusídico, por ex., para o tratamento de infeções graves, a necessidade de coadministração de atorvastatina e ácido fusídico apenas deverá ser considerada caso a caso e sob supervisão médica rigorosa.

Doença pulmonar intersticial Foram notificados casos excecionais de doença pulmonar intersticial com algumas estatinas, especialmente no tratamento prolongado (ver secção 4.8). Os sintomas poderão incluir dispneia, tosse não produtiva e deterioração do estado de saúde em geral (fadiga, perda de peso e febre). Em caso de suspeita de desenvolvimento de doença pulmonar intersticial, a terapêutica com estatina deverá ser descontinuada.

Diabetes Mellitus Alguma evidência sugere que as estatinas, como classe farmacológica, poderão elevar a glicemia e, em alguns doentes com elevado risco de ocorrência futura da diabetes, induzir um nível de hiperglicemia em que o tratamento formal da diabetes é adequado. Contudo, este risco é compensado pela redução do risco vascular proporcionada pelas estatinas, pelo que não deverá constituir uma razão para a descontinuação do tratamento com estatinas. Os doentes em risco (glicemia em jejum entre 5,6 [100] e 6,9 [125] mmol/l [mg/dl], IMC >30 kg/m2, triglicéridos aumentados, hipertensão) deverão ser monitorizados, tanto clínica como bioquimicamente, de acordo com as normas de orientação nacionais.

Excipientes Este medicamente contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por comprimido, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

Angioedema intestinal Foi notificado angioedema intestinal em doentes tratados com antagonistas dos recetores da angiotensina II, [incluindo candesartan] (ver secção 4.8). Estes doentes apresentaram dor abdominal, náuseas, vómitos e diarreia. Os sintomas resolveram após a descontinuação dos antagonistas dos recetores da angiotensina II. Se for diagnosticado angioedema intestinal, candesartan deve ser descontinuado e iniciada monitorização apropriada até à resolução completa dos sintomas.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Interações relacionadas com a combinação de dose fixa Os dados de um estudo de interação entre fármacos no estado estacionário não indicaram qualquer alteração clinicamente significativa nas propriedades farmacocinéticas de candesartan, amlodipina e atorvastatina quando os três fármacos são administrados concomitantemente (ver secção 5.2).

Não foram realizados estudos de interação com Lipress e outros fármacos. Dado que Lipress contém candesartan, amlodipina e atorvastatina, qualquer das interações identificadas individualmente para cada um dos fármacos é relevante para Lipress.

Candesartan

Os compostos investigados em estudos de farmacocinética clínica incluem hidroclorotiazida, varfarina, digoxina, contracetivos orais (nomeadamente etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida, nifedipina e enalapril. Não foram identificadas interações farmacocinéticas clinicamente significativas com estes medicamentos.

8 A utilização concomitante de diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal contendo potássio ou outros medicamentos (por ex., heparina) poderá aumentar os níveis de potássio. Os níveis de potássio deverão ser monitorizados, conforme adequado (ver secção 4.4).

Foram notificados aumentos reversíveis das concentrações séricas de lítio e toxicidade, durante a administração concomitante de lítio e inibidores da ECA. Poderá ocorrer um efeito semelhante com os ARAII. A utilização concomitante de candesartan e lítio não é recomendada. Caso esta combinação se afigure necessária, é recomendada a monitorização cuidadosa dos níveis séricos de lítio.

Quando os ARAII são administrados simultaneamente com medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINE) (por ex., inibidores seletivos da COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/dia) e AINE não seletivos), poderá ocorrer atenuação do efeito anti-hipertensivo.

Tal como sucede com os inibidores da ECA, a utilização concomitante de ARAII e AINE poderá resultar num risco aumentado de agravamento da função renal, incluindo a possibilidade de insuficiência renal aguda, e num aumento dos níveis séricos de potássio, especialmente em doentes com compromisso preexistente da função renal. A combinação deverá ser administrada com precaução, especialmente em idosos. Os doentes deverão ser adequadamente hidratados e deverá ser considerada a monitorização da função renal após o início do tratamento concomitante, e subsequentemente de forma periódica.

Os dados de ensaios clínicos revelaram que o duplo bloqueio do sistema renina- angiotensinaaldosterona (SRAA) através da utilização combinada de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno se encontra associado a uma maior frequência de acontecimentos adversos, tais como hipotensão, hipercaliemia e diminuição da função renal (incluindo insuficiência renal aguda), comparativamente à utilização de um único fármaco com atuação no SRAA (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1).

Amlodipina

Efeitos de outros medicamentos sobre a amlodipina

Inibidores do CYP3A4 A utilização concomitante de amlodipina e inibidores fortes ou moderados do CYP3A4 (inibidores das proteases, antifúngicos azólicos, macrólidos como a eritromicina ou a claritromicina, verapamilo e diltiazem) poderá conduzir a um aumento significativo da exposição à amlodipina, o que resulta num risco aumentado de hipotensão. Os efeitos clínicos destas alterações farmacocinéticas poderão ser mais acentuados em doentes idosos. A monitorização clínica e o ajuste da dose poderão ser necessários.

Indutores do CYP3A4 A administração concomitante de indutores conhecidos do CYP3A4 poderá alterar a concentração plasmática de amlodipina. Assim, a pressão arterial deverá ser monitorizada e o ajuste da dose considerado durante a após a administração concomitante destes medicamentos, especialmente no caso de indutores fortes do CYP3A4 (por ex., rifampicina, hypericum perforatum).

Não é recomendada a administração de amlodipina com toranja ou sumo de toranja, uma vez que a biodisponibilidade poderá aumentar em alguns doentes e potenciar o efeito de diminuição da pressão arterial.

Dantroleno (perfusão)

9 Em animais, foram observadas fibrilhação ventricular letal e colapso cardiovascular, em associação com hipercaliemia, após a administração de verapamilo e dantroleno intravenoso. Devido ao risco de hipercaliemia, a administração concomitante de bloqueadores dos canais de cálcio, tais como a amlodipina, deverá ser evitada em doentes suscetíveis à hipertermia maligna, assim como no tratamento da hipertermia maligna.

Efeitos da amlodipina sobre outros medicamentos O efeito de diminuição da pressão arterial da amlodipina é aditivo perante o efeito de diminuição da pressão arterial de outros medicamentos anti-hipertensores.

Tacrolímus A administração concomitante de amlodipina envolve um risco de aumento dos níveis sanguíneos de tacrolímus, mas o mecanismo farmacocinético desta interação não é inteiramente compreendido. De forma a evitar a toxicidade do tacrolímus, os níveis sanguíneos de tacrolímus deverão ser monitorizados em doentes tratados concomitantemente com amlodipina e a dose de tacrolímus ajustada, conforme adequado.

Inibidores da enzima alvo da rapamicina nos mamíferos (mTOR) Os inibidores da mTOR, tais como sirolímus, temsirolímus e everolímus, são substratos do CYP3A. A amlodipina é um inibidor fraco do CYP3A. Quando administrada concomitantemente com inibidores da mTOR, a amlodipina poderá aumentar a exposição a estes fármacos.

Ciclosporina Não foram efetuados estudos de interação de medicamentos com ciclosporina e amlodipina em voluntários saudáveis ou noutras populações, excetuando doentes submetidos a transplante renal, nos quais foram observados aumentos variáveis da concentração mínima de ciclosporina (média de 040%). Deverá ser considerada a monitorização dos níveis de ciclosporina em doentes submetidos a transplante renal tratados com amlodipina, devendo a dose de ciclosporina ser reduzida se necessário.

Atorvastatina, digoxina, varfarina Em estudos de interação clínica, a amlodipina não afetou as propriedades farmacocinéticas da atorvastatina, digoxina ou varfarina.

Atorvastatina

Efeito da administração concomitante de outros medicamentos sobre a atorvastatina A atorvastatina é metabolizada pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4), sendo um substrato dos transportadores hepáticos, do polipéptido transportador de aniões orgânicos 1B1 (OATP1B1) e do transportador 1B3 (OATP1B3). Os metabolitos da atorvastatina são substratos do OATP1B1. A atorvastatina foi também identificada como substrato dos transportadores de efluxo da glicoproteína P (P-gp) e da proteína resistente ao cancro da mama (BCRP), o que poderá limitar a absorção intestinal e a eliminação biliar da atorvastatina (ver secção 5.2). A administração concomitante de medicamentos que sejam inibidores do CYP3A4 ou de proteínas de transporte poderá originar um aumento da concentração plasmática de atorvastatina e aumentar o risco de miopatia. O risco poderá também ser aumentado em caso de administração concomitante de atorvastatina com outros medicamentos que apresentem um potencial elevado de indução da miopatia, tais como os derivados do ácido fíbrico e ezetimiba (ver secções 4.3 e 4.4).

Inibidores do CYP3A4 Foi demonstrado que os inibidores potentes do CYP3A4 conduzem a um aumento acentuado da concentração de atorvastatina (ver Tabela 1 e informação específica, em baixo). A 10 administração concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 (por ex., ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, cetoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, alguns agentes antivirais utilizados no tratamento da hepatite C (por ex., elbasvir/grazoprevir) e inibidores das proteases do VIH, incluindo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) deverá ser evitada, se possível. Caso não seja possível evitar a administração concomitante destes medicamentos com atorvastatina, deverão ser consideradas doses iniciais e máximas mais baixas, sendo ainda recomendada a monitorização clínica adequada dos doentes (ver Tabela 1).

Os inibidores moderados do CYP3A4 (por ex., eritromicina, diltiazem, verapamilo e fluconazol) poderão aumentar as concentrações plasmáticas de atorvastatina (ver Tabela 1). Foi observado um aumento do risco de miopatia com a utilização de eritromicina em combinação com estatinas. Não foram efetuados estudos de interação para avaliar os efeitos da amiodarona ou do verapamilo sobre a atorvastatina. Tanto a amiodarona como o verapamilo inibem a atividade do CYP3A4, pelo que a administração concomitante destes fármacos poderá resultar num aumento da exposição à atorvastatina. Assim, deverá ser considerada uma dose máxima mais baixa de atorvastatina, sendo ainda recomendada a monitorização clínica dos doentes tratados concomitantemente com inibidores moderados do CYP3A4. É recomendada a monitorização clínica adequada após o início ou ajuste da dose do inibidor.

Indutores do CYP3A4 A administração concomitante de atorvastatina com indutores do citocromo P450 3A (por ex., efavirenz, rifampicina, hipericão) poderá originar diminuições variáveis das concentrações plasmáticas de atorvastatina. Devido ao duplo mecanismo de interação da rifampicina (indução do citocromo P450 3A e inibição do transportador de captação hepático OATP1B1), é recomendada a administração simultânea de atorvastatina e rifampicina, dado que a administração de atorvastatina com atraso após a administração de rifampicina tem sido associada a uma redução significativa das concentrações plasmáticas de atorvastatina. Contudo, o efeito da rifampicina nas concentrações de atorvastatina nos hepatócitos é desconhecido. Caso não seja possível evitar a administração concomitante, os doentes deverão ser cuidadosamente monitorizados, para controlo da eficácia.

Inibidores de proteínas de transporte Os inibidores das proteínas de transporte poderão aumentar a exposição sistémica à atorvastatina. Tanto a ciclosporina como o letermovir são inibidores de proteínas de transporte envolvidas na eliminação da atorvastatina, nomeadamente OATP1B1/1B3, P-gp, e BCRP, o que origina um aumento da exposição sistémica à atorvastatina (ver Tabela 1). O efeito da inibição dos transportadores de captação hepáticos nas concentrações de atorvastatina nos hepatócitos é desconhecido. Caso não seja possível evitar a administração concomitante, é recomendada a redução da dose e a monitorização da eficácia clínica (ver Tabela 1).

A utilização de atorvastatina não é recomendada em doentes tratados concomitantemente com letermovir e ciclosporina (ver secções 4.2 e 4.4).

Gemfibrozil / derivados do ácido fíbrico A utilização isolada de fibratos encontra-se ocasionalmente associada a acontecimentos relacionados com os músculos, incluindo a rabdomiólise. O risco de ocorrência destes acontecimentos poderá aumentar com a utilização concomitante de derivados do ácido fíbrico e atorvastatina. Caso não seja possível evitar a administração concomitante, deverá ser utilizada a dose mais baixa possível de atorvastatina para alcançar o objetivo terapêutico, devendo os doentes ser adequadamente monitorizados (ver secção 4.4).

Ezetimiba 11 A utilização isolada de ezetimiba encontra-se associada a acontecimentos relacionados com os músculos, incluindo a rabdomiólise. O risco de ocorrência destes acontecimentos poderá aumentar com a utilização concomitante de ezetimiba e atorvastatina. É recomendada a monitorização clínica adequada destes doentes.

Colestipol As concentrações plasmáticas de atorvastatina e dos respetivos metabolitos ativos foram mais baixas (razão de concentração de atorvastatina: 0,74) quando a atorvastatina foi administrada concomitantemente com colestipol. Contudo, os efeitos lipídicos da administração concomitante de atorvastatina e colestipol foram superiores aos de qualquer um dos medicamentos administrado isoladamente.

Ácido fusídico O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, poderá ser aumentado pela administração sistémica e concomitante de ácido fusídico com estatinas. O mecanismo desta interação (quer seja farmacodinâmico ou farmacocinético, ou ambos) é ainda desconhecido. Foram reportados casos de rabdomiólise (incluindo alguns casos fatais) em doentes tratados com esta combinação. Caso o tratamento sistémico com ácido fusídico seja necessário, o tratamento com atorvastatina deverá ser descontinuado durante o período de tratamento com ácido fusídico (ver secção 4.4).

Colchicina Embora não tenham sido efetuados estudos de interação com atorvastatina e colchicina, foram notificados casos de miopatia em doentes tratados concomitantemente com atorvastatina e colchicina, pelo que deverão ser tomadas precauções na prescrição de atorvastatina com colchicina.

Daptomicina Foram notificados casos de miopatia e/ou rabdomiólise com a administração concomitante de inibidores da redutase da HMG-CoA (por ex. atorvastatina) com a daptomicina. Se não for possível evitar a administração concomitante, recomenda-se uma monitorização clínica adequada (ver secção 4.4).

Efeitos da atorvastatina sobre medicamentos administrados concomitantemente

Digoxina As concentrações de digoxina no estado estacionário aumentaram ligeiramente com a administração concomitante de doses múltiplas de digoxina e 10 mg de atorvastatina. Os doentes tratados com digoxina deverão ser adequadamente monitorizados.

Contracetivos orais A administração concomitante de atorvastatina e contracetivos orais aumentou as concentrações plasmáticas de noretindrona e etinilestradiol.

Varfarina Num estudo clínico em doentes a receber terapêutica crónica com varfarina, a administração concomitante de atorvastatina 80 mg por dia e varfarina causou uma ligeira diminuição de cerca de 1,7 segundos no tempo de protrombina durante os primeiros 4 dias de tratamento, o qual normalizou após 15 dias de tratamento com atorvastatina. Embora os casos notificados de interação clinicamente significativa com anticoagulantes sejam muito raros, o tempo de protrombina deverá ser determinado em doentes tratados com anticoagulantes cumarínicos, antes do início do tratamento com atorvastatina e de modo frequente durante a terapêutica inicial, de forma a garantir que não ocorrem alterações significativas do tempo de protrombina. Após ser alcançado um tempo de protrombina estável, os tempos de protrombina poderão ser monitorizados nos intervalos geralmente recomendados em doentes tratados com 12 anticoagulantes cumarínicos. Caso a dose de atorvastatina seja alterada ou descontinuada, o procedimento deverá ser repetido. O tratamento com atorvastatina não foi associado a hemorragias ou a alterações no tempo de protrombina em doentes que não tomam anticoagulantes.

Interações medicamentosas Tabela 1: Efeito dos medicamentos administrados concomitantemente nas propriedades farmacocinéticas da atorvastatina

Medicamento administrado Atorvastatina concomitantemente e regime Dose (mg) Razão da Recomendações Clínicas# posológico AUC& Glecaprevir 400 mg OD/ 10 mg OD 8,3 A administração concomitante de Pibrentasvir 120 mg OD, 7 dias durante 7 medicamentos que contêm dias glecaprevir ou pibrentasvir é contraindicada (ver secção 4.3). Tipranavir 500 mg BID/ 40 mg no dia 9,4 Nos casos em que é necessária a Ritonavir 200 mg BID, 8 dias 1, 10 mg no administração concomitante de (dias 14 a 21) dia 20 atorvastatina, não exceder os 10 Telaprevir 750 mg q8h, 10 dias 20 mg, SD 7,9 mg por dia de atorvastatina. É recomendada a monitorização Ciclosporina 5,2 mg/kg/dia, 10 mg OD 8,7 clínica destes doentes. dose fixa durante 28 dias Lopinavir 400 mg BID/ 20 mg OD 5,9 Nos casos em que é necessária a Ritonavir 100 mg BID, 14 dias durante 4 administração concomitante de dias atorvastatina, é recomendada Claritromicina 500 mg BID, 9 80 mg OD 4,5 uma dose de manutenção de dias durante 8 atorvastatina mais baixa. Para doses de atorvastatina superiores dias a 20 mg, é recomendada a monitorização clínica dos doentes. Saquinavir 400 mg BID/ 40 mg OD 3,9 Nos casos em que é necessária a Ritonavir (300 mg BID nos durante 4 administração concomitante de dias 5-7, aumento para 400 mg dias atorvastatina, são recomendadas BID no dia 8), dias 4-18, 30 doses de manutenção inferiores min após a dose de de atorvastatina. Para doses de atorvastatina atorvastatina superiores a 40 mg, Darunavir 300 mg BID/ 10 mg OD 3,4 é recomendada a monitorização Ritonavir 100 mg BID, 9 dias durante 4 clínica dos doentes. dias Itraconazol 200 mg OD, 4 dias 40 mg SD 3,3

Fosamprenavir 700 mg BID/ 10 mg OD 2,5 Ritonavir 100 mg BID, 14 dias durante 4 dias

13 Fosamprenavir 1400 mg BID, 10 mg OD 2,3 14 dias durante 4 dias Elbasvir 50 mg OD/ 10 mg SD 1,95 A dose de atorvastatina não Grazoprevir 200 mg OD, 13 deverá exceder uma dose diária dias de 20 mg durante a administração concomitante de medicamentos que contêm elbasvir ou grazoprevir.

Letermovir 480 mg OD, 10 20 mg SD 3,29 A dose de atorvastatina não deve dias exceder uma dose diária de 20 mg durante a administração concomitante de medicamentos que contêm letermovir.

Nelfinavir 1250 mg BID, 14 10 mg OD 1,74 Não existem recomendações dias durante 28 específicas. dias Sumo de Toranja, 240 ml OD* 40 mg, SD 1,37 Não é recomendada a toma concomitante de grandes quantidades de sumo de toranja e atorvastatina.

Diltiazem 240 mg OD, 28 dias 40 mg, SD 1,51 No início do tratamento ou após o ajuste posológico de diltiazem, é recomendada a monitorização clínica adequada dos doentes. Eritromicina 500 mg QID, 7 10 mg, SD 1,33 É recomendada uma dose dias máxima mais baixa e a monitorização clínica dos doentes.

Amlodipina 10 mg, dose única 80 mg, SD 1,18 Não existem recomendações específicas.

Cimetidina 300 mg QID, 2 10 mg OD 1,00 Não existem recomendações semanas durante específicas. 2 semanas Colestipol 10 g BID, 24 40 mg OD 0,74** Não existem recomendações semanas durante específicas. 8 semanas Suspensão antiácida contendo 10 mg OD 0,66 Não existem recomendações hidróxidos de magnésio e durante específicas. alumínio, 30 ml 15 dias Efavirenz 600 mg OD, 14 dias 10 mg 0,59 Não existem recomendações durante 3 específicas. dias

14 Rifampicina 600 mg OD, 7 40 mg SD 1,12 Caso não seja possível evitar a dias (administrada administração concomitante, é concomitantemente) recomendada a toma simultânea Rifampicina 600 mg OD, 5 40 mg SD 0,20 de atorvastatina e rifampicina, com monitorização clínica. dias (doses separadas)

Gemfibrozil 600 mg BID, 7 40 mg SD 1,35 É recomendada uma dose inicial dias mais baixa e a monitorização clínica dos doentes. Fenofibrato 160 mg OD, 7 dias 40 mg SD 1,03 É recomendada uma dose inicial mais baixa e a monitorização clínica dos doentes.

Boceprevir 800 mg TID, 7 dias 40 mg SD 2,3 É recomendada uma dose inicial mais baixa e a monitorização clínica dos doentes. A dose diária de atorvastatina não deverá exceder 20 mg durante o tratamento concomitante com boceprevir.

& Representa a razão dos tratamentos (administração concomitante do fármaco e atorvastatina versus atorvastatina isolada). # Ver secções 4.4 e 4.5 para informação sobre a significância clínica. * Contém um ou mais componentes que inibem o CYP3A4 e poderão aumentar a concentração plasmática de medicamentos metabolizados pelo CYP3A4. A ingestão de um copo de 240 ml de sumo de toranja também resultou numa diminuição de 20,4% da AUC para o metabolito ativo ortohidroxi. Grandes quantidades de sumo de toranja (mais de 1,2 l por dia, durante 5 dias) aumentaram a AUC da atorvastatina em 2,5 vezes e a AUC dos inibidores ativos da redutase da HMG-CoA (atorvastatina e metabolitos) em 1,3 vezes. ** Razão baseada numa única amostra obtida 8-16 h após a administração. OD = uma vez ao dia; SD = dose única; BID = duas vezes ao dia; TID = três vezes ao dia; QID = quatro vezes ao dia.

Tabela 2: Efeito da atorvastatina nas propriedades farmacocinéticas de medicamentos administrados concomitantemente

Atorvastatina e Medicamento administrado concomitantemente regime posológico Medicamento/Dose (mg) Razão da AUC& Recomendações Clínicas 80 mg OD durante Digoxina 0,25 mg OD, 1,15 Os doentes tratados com 10 dias 20 dias digoxina deverão ser adequadamente monitorizados. 40 mg OD durante Contracetivo oral OD, Não existem recomendações 22 dias 2 meses específicas. - noretindrona 1 mg 1,28 - etinilestradiol 35 µg 1,19 * 80 mg OD durante Fenazona, 600 mg SD 1,03 Não existem recomendações 15 dias específicas.

15 10 mg, SD Tipranavir 500 mg 1,08 Não existem recomendações BID/ritonavir 200 mg específicas. BID, 7 dias 10 mg, OD durante Fosamprenavir 0,73 Não existem recomendações 4 dias 1400 mg BID, 14 dias específicas. 10 mg OD durante Fosamprenavir 700 mg 0,99 Não existem recomendações 4 dias BID/ritonavir 100 mg específicas. BID, 14 dias & Representa a razão dos tratamentos (administração concomitante do fármaco e atorvastatina versus atorvastatina isolada). * A administração concomitante de doses múltiplas de atorvastatina e fenazona revelou um efeito pequeno ou indetetável na depuração da fenazona. OD = uma vez ao dia; SD = dose única; BID = três vezes ao dia.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Lipress é contraindicado durante a gravidez e amamentação (ver secções 4.3 e 4.4.).

Mulheres com potencial para engravidar As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento (ver secção 4.3).

Gravidez A evidência epidemiológica disponível no que respeita ao risco de teratogenicidade após a exposição a inibidores da ECA durante o primeiro trimestre da gravidez não foi conclusiva. Contudo, não é possível excluir um pequeno aumento do risco. Embora não se encontrem disponíveis dados epidemiológicos controlados relativamente ao risco com ARAII, poderão existir riscos semelhantes para esta classe de fármacos. O tratamento das doentes que planeiam engravidar deverá ser alterado para uma terapêutica antihipertensora alternativa cujo perfil de segurança na gravidez se encontre estabelecido, exceto nos casos em que a manutenção do tratamento com ARAII seja considerada essencial. O tratamento com ARAII deverá ser descontinuado imediatamente após o diagnóstico da gravidez e uma terapêutica alternativa iniciada, se adequado. A exposição a ARAII durante o segundo e terceiro trimestres encontra-se reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em humanos (diminuição da função renal, oligohidrâmnio, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver secção 5.3).

A segurança da amlodipina na gravidez humana não foi estabelecida. Em estudos realizados em animais, foi observada toxicidade reprodutiva a doses elevadas (ver secção 5.3).

A segurança da atorvastatina em mulheres grávidas não se encontra estabelecida. Não foram realizados ensaios clínicos controlados com atorvastatina em mulheres grávidas. Foram recebidas notificações raras de anomalias congénitas após a exposição intrauterina a inibidores da redutase da HMG-CoA. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). O tratamento materno com atorvastatina poderá reduzir os níveis fetais de mevalonato, um precursor da biossíntese do colesterol. Dado que a aterosclerose é um processo crónico, o impacto da descontinuação temporária do tratamento com fármacos hipolipemiantes durante a gravidez no risco a longo prazo associado à hipercolesterolemia primária deverá ser reduzido.

Por estes motivos, Lipress é contraindicado em mulheres grávidas, que estejam a tentar engravidar ou que suspeitem de uma gravidez. O tratamento com Lipress deverá ser suspenso durante a gravidez ou até à confirmação de ausência de gravidez (ver secção 4.3). Em caso de 16 exposição a Lipress a partir do segundo trimestre da gravidez, é recomendada a realização de uma ultrassonografia da função renal e do crânio. Os lactentes cujas mães tenham tomado Lipress deverão ser cuidadosamente observados relativamente ao desenvolvimento de hipotensão (ver secções 4.3 e 4.4).

Amamentação Uma vez que não se encontra disponível informação relativa à utilização de candesartan durante a amamentação, o tratamento com candesartan não é recomendado, sendo preferíveis tratamentos alternativos cujo perfil de segurança durante a amamentação se encontre estabelecido, especialmente durante a amamentação de recém-nascidos ou lactentes prematuros.

A amlodipina é excretada no leite humano. A proporção da dose materna recebida pelo lactente foi estimada com uma amplitude interquartis de 3-7%, com um máximo de 15%. O efeito da amlodipina em lactentes é desconhecido.

Desconhece-se se a atorvastatina/metabolitos são excretados no leite humano. Em ratos, as concentrações plasmáticas de atorvastatina e dos respetivos metabolitos ativos são semelhantes às detetadas no leite (ver secção 5.3). Dado o potencial de ocorrência de reações adversas graves, a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com atorvastatina (ver secção 4.3).

Lipress é contraindicado durante a amamentação. Tem de ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com Lipress tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade Foram reportadas alterações bioquímicas reversíveis na cabeça dos espermatozoides em alguns doentes tratados com bloqueadores dos canais de cálcio. Os dados clínicos disponíveis relativamente ao efeito potencial da amlodipina na fertilidade são insuficientes. Num estudo realizado em ratos, foram detetados efeitos adversos da amlodipina na fertilidade dos machos (ver secção 5.3).

Os estudos em animais não revelaram qualquer efeito da atorvastatina na fertilidade dos machos ou fêmeas (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Lipress pode ter uma influência ligeira a moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

É necessário ter em conta a possibilidade de ocorrência ocasional de tonturas ou fadiga durante o tratamento. Caso os doentes tratados com Lipress experienciem tonturas, cefaleias, fadiga ou náuseas, a capacidade de reação poderá encontrar-se comprometida.

É recomendada precaução, especialmente no início do tratamento.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança As reações adversas mais frequentemente notificadas durante o tratamento com candesartan, amlodipina e atorvastatina administrados separadamente incluem: edema, infeções respiratórias, nasofaringite, reações alérgicas, hiperglicemia, cefaleias, tonturas, vertigens, sonolência, perturbações visuais (incluindo diplopia), palpitações, rubor, dispneia, dor 17 faringolaríngea, epistaxe, dor abdominal, alteração dos hábitos intestinais, náuseas, diarreia, dispepsia, obstipação, flatulência, edema dos tornozelos e articulações, cãibras musculares, espasmos musculares, mialgia, artralgia, dor nas extremidades, dorsalgia, fadiga, astenia, resultados anómalos em testes da função hepática, aumento dos níveis sanguíneos de creatina quinase.

Tabela de reações adversas Os seguintes efeitos indesejáveis foram observados durante o tratamento com candesartan, amlodipina ou atorvastatina, administrados separadamente, com as seguintes frequências:

Muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100, < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1000, < 1/100); raros (≥ 1/10 000, < 1/1000); muito raros (< 1/10 000); desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

Frequência Efeito Indesejável Infeções e infestações Frequente Infeções respiratóriasa, nasofaringitec Doenças do sangue e do sistema linfático Raro Trombocitopeniab*,c Muito raro Leucopeniaa,b, neutropeniaa, agranulocitosea Doenças do sistema imunitário Frequente Reações alérgicasb*,c Muito raro Anafilaxiac Doenças do metabolismo e da nutrição Frequente Hiperglicemiab*,c Pouco frequente Anorexiac, hipoglicemiac Muito raro Hipercaliemiaa, hiponatremiaa Perturbações do foro psiquiátrico Pouco frequente Depressãob, alterações do humor (incluindo ansiedade)b, insóniasb,c, pesadelosc Raro Confusãob Doenças do sistema nervoso Frequente Cefaleiasa,b,c, tonturasa,b,c*, vertigensa, sonolênciab Pouco frequente Tremorb, síncopeb, parestesiab,c, hipoestesiab,c, disgeusiab,c, amnésiac Raro Neuropatia periféricac* Muito raro Hipertoniab Desconhecida Perturbação extrapiramidalb, miastenia gravisc Afeções oculares Frequente Perturbações visuais (incluindo diplopia)b,c* Pouco frequente Visão turvac Desconhecida Miastenia ocularc Afeções do ouvido e do labirinto 18 Pouco frequente Zumbidosb,c Muito raro Perda de audiçãoc Cardiopatias Frequente Palpitaçõesb Pouco frequente Arritmiab (incluindo bradicardiab, taquicardia ventricularb e fibrilhação auricularb) Muito raro Enfarte do miocárdiob Vasculopatias Frequente Ruborb Pouco frequente Hipotensãob Raro Vasculitec Muito raro Vasculiteb Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Frequente Dispneiab, dor faringolaríngeac, epistaxec Pouco frequente Tosse*,b, riniteb Doenças gastrointestinais Frequente Dor abdominalb,c*, alteração dos hábitos intestinaisb, náuseas*,b,c, diarreiaa*,b,c, dispepsiab,c, obstipaçãob,c, flatulênciac Pouco frequente Vómitosb,c, boca secab, pancreatiteb*,c, eructaçãoc Muito raro Hiperplasia gengivalb, gastriteb, Angioedema intestinal Afeções hepatobiliares Pouco frequente Hepatitea*,b*,c Raro Colestasec Muito raro Hepatomegalia/ aumento dos níveis de enzimas hepáticasa,b, icteríciab, insuficiência hepáticac Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Pouco frequente Hiperhidroseb, púrpurab, descoloração cutâneab, exantemab, pruridoa*,b,c, alopéciab,c, urticáriaa*,b,c, erupção cutâneaa*,b,c Raro Edema angioneuróticoa*,b*,c, dermatite bolhosa, incluindo eritema multiformeb*,c, síndrome de Stevens-Johnsonb*,c, necrólise epidérmica tóxicab*,c, reação liquenoide a medicamentosc Muito raro Fotossensibilidadeb, edema de Quinckeb, dermatite exfoliativab Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Frequente Edema dos tornozelos e das articulaçõesb,c, cãibras muscularesb, espasmos muscularesc, mialgia*,b*,c, artralgiaa*,b*,c, dor nas extremidadesc, dorsalgiaa*,b*,c Pouco frequente Dor no pescoçoc, fadiga muscularc 19 Raro Miopatiac, miositec, rabdomiólisec, tendinopatiac, por vezes complicada por ruturac, rutura muscularc Muito raro Síndrome de tipo lúpusc Desconhecida Miopatia necrosante imunomediada (ver secção 4.4)c Doenças renais e urinárias Pouco frequente Alterações da micçãob, nictúriab, aumento da frequência urináriab Muito raro Compromisso renal, incluindo insuficiência renal em doentes suscetíveis (ver secção 4.4)a Doenças dos órgãos genitais e da mama Pouco frequente Impotênciab, ginecomastiab,c* Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito frequente Edemab Frequente Fadigab,c*, asteniab,c* Pouco frequente Dorb, dor torácicab,c, mal-estarb,c, pirexiac, edema periféricoc Exames complementares de diagnóstico Frequente Resultados anómalos em testes da função hepáticac, aumento dos níveis sanguíneos de creatina quinasec Pouco frequente Aumento de pesob,c, perda de pesob, presença de leucócitos na urinac

a – Reação adversa observada em regime de monoterapia com candesartan b – Reação adversa observada em regime de monoterapia com amlodipina c – Reação adversa observada em regime de monoterapia com atorvastatina * – Reações adversas observadas com frequência inferior em regime de monoterapia

Resultados laboratoriais Candesartan Em termos gerais, não foram observadas influências clinicamente importantes de candesartan nos parâmetros laboratoriais de rotina. Tal como sucede com outros inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona, foram observadas pequenas diminuições dos níveis de hemoglobina. Não é geralmente necessário proceder à monitorização de rotina dos parâmetros laboratoriais em doentes tratados com candesartan. Contudo, é recomendada a monitorização periódica dos níveis séricos de potássio e de creatinina em doentes com compromisso da função renal.

Atorvastatina Tal como sucede com outros inibidores da redutase da HMG-CoA, foram notificados casos de elevação das transaminases séricas em doentes tratados com atorvastatina. Estas alterações foram geralmente ligeiras, transitórias e não obrigaram à interrupção do tratamento. Ocorreram elevações clinicamente relevantes das transaminases séricas (> 3 x limite superior do intervalo normal) em 0,8% dos doentes tratados com atorvastatina. Estas elevações foram dependentes da dose e reversíveis em todos os doentes. Foram observados níveis séricos elevados de creatina quinase (CK), que excederam 3 vezes o limite superior do intervalo normal, em 2,5% dos doentes tratados com atorvastatina, de forma 20 semelhante ao ocorrido com outros inibidores da redutase da HMG-CoA em ensaios clínicos.

Foram observados níveis que excederam 10 vezes o limite superior do intervalo normal em 0,4% dos doentes tratados com atorvastatina (ver secção 4.4).

Os seguintes acontecimentos adversos foram notificados com algumas estatinas: • Disfunção sexual. • Depressão. • Casos excecionais de doença pulmonar intersticial, especialmente com o tratamento prolongado (ver secção 4.4). • Diabetes mellitus: a frequência irá depender da presença ou ausência de fatores de risco (glicemia em jejum ≥ 5,6 mmol/L, IMC>30kg/m2, triglicéridos aumentados, história de hipertensão).

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente através do sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Sintomas Com base em considerações farmacológicas, é provável que as principais manifestações de sobredosagem sejam hipotensão sintomática e tonturas. Em casos isolados de sobredosagem (até 672 mg de candesartan cilexetil) em adultos, os doentes recuperaram sem quaisquer problemas. Os dados disponíveis sugerem que uma sobredosagem importante poderá provocar vasodilatação periférica excessiva e possivelmente taquicardia reflexa. Foram notificados casos de hipotensão sistémica acentuada e provavelmente prolongada, incluindo choque fatal. Foram reportados casos raros de edema pulmonar não cardiogénico em consequência de sobredosagem com amlodipina, que poderá manifestar-se com início retardado (24-48 horas após a ingestão) e requerer suporte ventilatório. As medidas de reanimação precoces (incluindo sobrecarga de líquidos) destinadas a manter a perfusão e o débito cardíaco poderão constituir fatores precipitantes.

Tratamento A hipotensão clinicamente significativa resultante da sobredosagem com candesartan e/ou amlodipina requer suporte cardiovascular ativo, incluindo monitorização frequente das funções cardíaca e respiratória, elevação das extremidades e monitorização do volume circulante e do débito urinário. Caso estas medidas não sejam suficientes, o volume plasmático deverá ser aumentado através da perfusão de solução salina isotónica, por exemplo. Poderão ser administrados medicamentos simpaticomiméticos caso as medidas acima referidas não sejam suficientes. A administração de um vasoconstritor poderá ajudar a restabelecer o tónus vascular e a pressão arterial, desde que a respetiva utilização não seja contraindicada.

21 O gluconato de cálcio intravenoso poderá ser benéfico na resolução dos efeitos do bloqueio dos canais de cálcio. A lavagem gástrica poderá ser útil em alguns casos. Em voluntários sãos, a administração de carvão até 2 horas após a ingestão de 10 mg de amlodipina demonstrou diminuir significativamente a taxa de absorção da amlodipina. O edema pulmonar não cardiogénico resultante da sobredosagem com amlodipina requer suporte ventilatório. As medidas de reanimação precoces (incluindo sobrecarga de líquidos) destinadas a manter a perfusão e o débito cardíaco poderão constituir fatores precipitantes. Relativamente à sobredosagem com atorvastatina, deverá proceder-se à realização de testes da função hepática e monitorização dos níveis séricos de CK.

Uma vez que que o candesartan não é eliminado por hemodiálise e dada a elevada ligação da amlodipina e atorvastatina às proteínas plasmáticas, não é provável que a hemodiálise possa ser útil.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 3.4.6 - Aparelho cardiovascular, Anti-hipertensores, Outros; 3 - Aparelho cardiovascular, Antidislipidémicos;, código ATC: C10BX19 atorvastatina, amlodipina e candesartan

Mecanismo de ação Candesartan A angiotensina II é a principal hormona vasoativa do sistema renina-angiotensina-aldosterona e desempenha um papel na fisiopatologia da hipertensão, insuficiência cardíaca e outras perturbações cardiovasculares. Desempenha ainda um papel na patogénese da hipertrofia e lesão de órgãos-alvo. Os principais efeitos fisiológicos da angiotensina II, nomeadamente vasoconstrição, estimulação da aldosterona, regulação da homeostase salina e hídrica e estimulação do desenvolvimento celular, são mediados pelo recetor do tipo 1 (AT1).

Amlodipina A amlodipina é um inibidor do influxo iónico de cálcio do grupo dihidropiridina (bloqueador lento dos canais de cálcio ou antagonista do ião cálcio) e inibe o influxo transmembranar dos iões de cálcio para as células do músculo liso cardíaco e vascular.

Atorvastatina A atorvastatina é um inibidor seletivo e competitivo da redutase da HMG-CoA, a enzima limitante responsável pela conversão de 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A em mevalonato, um precursor dos esteróis, incluindo o colesterol. No fígado, os triglicéridos e o colesterol são incorporados em lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) e libertados no plasma para distribuição aos tecidos periféricos. As lipoproteínas de baixa densidade (LDL) formam-se a partir das VLDL e são primariamente catabolizadas através dos recetores com elevada afinidade para as LDL (recetores LDL).

Efeitos farmacodinâmicos Candesartan Candesartan cilexetil é um pró-fármaco adequado para administração oral. É rapidamente convertido na substância ativa, candesartan, por hidrólise do éster durante a absorção ao nível do trato gastrointestinal. O candesartan é um ARAII seletivo para os recetores AT1, com forte ligação e dissociação lenta do recetor. Não apresenta atividade agonista. O candesartan não inibe a ECA, a enzima responsável pela conversão da angiotensina I em angiotensina II e degradação da bradiquinina. Não existe qualquer efeito sobre a ECA ou potenciação da bradiquinina ou da substância P. Em ensaios clínicos controlados de 22 comparação entre candesartan e inibidores da ECA, a incidência de tosse foi inferior nos doentes tratados com candesartan cilexetil. O candesartan não se liga nem bloqueia outros recetores hormonais ou canais iónicos de reconhecida importância na regulação cardiovascular. O antagonismo dos recetores de angiotensina II (AT1) resulta em aumentos, dependentes da dose, dos níveis plasmáticos de renina, angiotensina I e angiotensina II, assim como numa diminuição da concentração plasmática de aldosterona.

Amlodipina O mecanismo da ação anti-hipertensiva da amlodipina é devido a um efeito relaxante direto sobre a musculatura lisa vascular. O mecanismo exato pelo qual a amlodipina alivia a angina não se encontra completamente esclarecido. Contudo, sabe-se que a amlodipina reduz a carga isquémica total através das duas ações seguintes: 1) A amlodipina dilata as arteríolas periféricas, reduzindo assim a resistência periférica total (pós-carga) contra a qual se processa o trabalho cardíaco. Dado que a frequência cardíaca permanece estável, o consumo energético e as necessidades de oxigénio do miocárdio são diminuídos.

2. O mecanismo de ação da amlodipina envolve ainda provavelmente a dilatação das principais

artérias coronárias e arteríolas coronárias, tanto nas regiões normais como nas regiões isquémicas. Esta dilatação aumenta o aporte de oxigénio ao miocárdio em doentes com espasmo das artérias coronárias (angina de Prinzmetal ou angina variante).

Atorvastatina A atorvastatina reduz os níveis plasmáticos de colesterol e as concentrações séricas de lipoproteínas através da inibição da redutase da HMG-CoA, diminuindo consequentemente a biossíntese do colesterol no fígado, aumentando ainda o número de recetores LDL hepáticos na superfície celular, o que potencia a captação e o catabolismo das LDL. A atorvastatina reduz a produção de LDL e o número de partículas LDL. A atorvastatina induz um aumento acentuado e sustentado da atividade dos recetores LDL, associado a uma alteração benéfica da qualidade das partículas LDL circulantes. A atorvastatina apresenta eficácia na redução do C-LDL em doentes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, uma população que não apresenta geralmente resposta a medicamentos hipolipemiantes.

Eficácia e segurança clínicas Candesartan Na hipertensão, candesartan provoca uma redução prolongada da pressão arterial, dependente da dose. A ação anti-hipertensiva deve-se à diminuição da resistência sistémica periférica, sem que seja observado um aumento reflexo da frequência cardíaca. Não existe qualquer indicação de hipotensão de primeira dose, grave ou exagerada, ou de qualquer efeito “rebound” após a descontinuação do tratamento.

O efeito anti-hipertensivo tem geralmente início dentro de 2 horas após a administração de uma dose única de candesartan cilexetil. Com o tratamento contínuo, a maior parte da diminuição da pressão arterial, com qualquer dose, é geralmente atingida dentro de quatro semanas, sendo mantida durante o tratamento prolongado. De acordo com uma meta-análise, o efeito adicional médio de um aumento da dose de 16 mg para 32 mg, uma vez por dia, foi reduzido. Poderá ser esperado um efeito superior ao médio em alguns doentes, tendo em consideração a variabilidade interindividual. A administração de candesartan cilexetil uma vez por dia proporciona uma redução eficaz e regular da pressão arterial durante 24 horas, sendo observada uma pequena diferença entre os efeitos máximo e mínimo no intervalo entre as administrações. O efeito antihipertensivo e a tolerabilidade de candesartan e losartan foram comparados em dois estudos clínicos aleatorizados, com dupla ocultação, num total de 1268 doentes com hipertensão ligeira a moderada. O efeito mínimo de redução da pressão arterial (sistólica/diastólica) foi de 13,1/10,5 mmHg com candesartan cilexetil 32 mg, uma vez por dia, e de 10,0 /8,7 mmHg com losartan de potássio 100 mg, uma vez por dia (diferença na diminuição da pressão arterial de 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001). 23 A diminuição da pressão arterial é aditiva quando candesartan cilexetil é utilizado em combinação com hidroclorotiazida. É também observado um efeito anti-hipertensivo aumentado quando candesartan cilexetil é utilizado em combinação com amlodipina ou felodipina.

Os medicamentos que bloqueiam o sistema renina-angiotensina-aldosterona apresentam um efeito anti-hipertensivo menos pronunciado em doentes de raça negra (geralmente uma população com níveis reduzidos de renina) do que nos doentes de outras raças. Este é também o caso de candesartan. Num ensaio clínico em rótulo aberto em 5156 doentes com hipertensão diastólica, a redução da pressão arterial durante o tratamento com candesartan foi significativamente inferior em doentes de raça negra do que em doentes de outras raças (14,4/10,3 mmHg vs. 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Candesartan aumenta o fluxo sanguíneo renal e, ou não tem efeito, ou aumenta a taxa de filtração glomerular, enquanto a resistência vascular renal e a fração de filtração são reduzidas. Num estudo clínico de 3 meses em doentes hipertensos com diabetes mellitus tipo 2 e microalbuminúria, o tratamento anti-hipertensor com candesartan cilexetil diminuiu a excreção urinária de albumina (razão albumina/creatinina, média de 30%, IC 95%: 15 42%). Não se encontram atualmente disponíveis dados relativos ao efeito de candesartan na progressão para a nefropatia diabética.

Os efeitos de candesartan cilexetil 8-16 mg (dose média de 12 mg), uma vez por dia, na morbilidade e mortalidade cardiovasculares foram avaliados num estudo clínico aleatorizado, conduzido em 4937 doentes idosos (70 89 anos de idade; 21% com idade igual ou superior a 80 anos) com hipertensão ligeira a moderada, seguidos durante um período de tempo médio de 3,7 anos (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Os doentes foram tratados com candesartan cilexetil ou placebo, acompanhado de um outro tratamento anti-hipertensor, conforme necessário. A pressão arterial diminuiu de 166/90 para 145/80 mmHg no grupo tratado com candesartan e de 167/90 para 149/82 mmHg no grupo de controlo. Não foi observada uma diferença estatisticamente significativa no critério de avaliação de eficácia primário, acontecimentos cardiovasculares graves (mortalidade cardiovascular, acidente cardiovascular cerebral não fatal e enfarte do miocárdio não fatal). Ocorreram 26,7 acontecimentos por 1000 doentes-ano no grupo tratado com candesartan versus 30,0 acontecimentos por 1000 doentes-ano no grupo de controlo (risco relativo: 0,89; IC 95%: 0,75- 1,06; p=0,19).

A combinação de um inibidor da ECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II foi avaliada em dois ensaios aleatorizados e controlados de grande dimensão [ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial)] e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2, acompanhada de evidência de lesão dos órgãos- alvo. O estudo VA NEPHRON-D foi conduzido em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética. Estes estudos não revelaram qualquer efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e mortalidade, ao passo que foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, insuficiência renal aguda e/ou hipotensão, comparativamente aos regimes de monoterapia. Dadas as semelhanças existentes em termos das propriedades farmacodinâmicas, estes resultados afiguram-se também relevantes para outros inibidores da ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina II. Assim, os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

24 O estudo ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) destinou-se a avaliar o benefício da adição de aliscireno a uma terapêutica padrão com um inibidor da ECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crónica, doença cardiovascular ou ambas. O estudo foi terminado precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. A morte cardiovascular e o acidente vascular cerebral foram numericamente mais frequentes no grupo tratado com aliscireno, comparativamente ao grupo placebo. Além disso, foram notificados mais frequentemente acontecimentos adversos e acontecimentos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) no grupo tratado com aliscireno do que no grupo placebo.

Amlodipina Em doentes com hipertensão, a toma única diária proporciona diminuições clinicamente significativas da pressão arterial, tanto na posição supina como ortostática, durante um intervalo de 24 horas. Dada a ação demorada da amlodipina, a hipotensão aguda não constitui uma característica da administração deste fármaco.

A amlodipina não tem sido associada a efeitos metabólicos adversos ou alterações dos níveis plasmáticos de lípidos, sendo a respetiva utilização adequada em doentes com asma, diabetes e gota.

Atorvastatina Um estudo dose-resposta demonstrou que a atorvastatina diminui as concentrações de C-total (3046%), C-LDL (41-61%), apolipoproteína B (34-50%) e triglicéridos (14-33%), proporcionando aumentos variáveis dos níveis de C-HDL e apolipoproteína A1. Estes resultados são consistentes em doentes com hipercolesterolemia heterozigótica familiar, hipercolesterolemia não familiar e hiperlipidemia mista, incluindo doentes com diabetes mellitus não dependentes da insulina. As diminuições dos níveis de C-total, C-LDL e apolipoproteína B reduzem comprovadamente o risco de acontecimentos cardiovasculares e mortalidade cardiovascular.

Terapêutica de combinação com candesartan, amlodipina e atorvastatina A eficácia do tratamento concomitante com candesartan e amlodipina foi comprovada em vários estudos que revelaram que a terapêutica de combinação proporcionou uma diminuição da pressão arterial significativamente superior à proporcionada por regimes de monoterapia com candesartan ou amlodipina. Estudos de avaliação da combinação de amlodipina e atorvastatina em doentes com hipertensão e dislipidemia demonstraram que a administração de uma única dose diária de amlodipina e atorvastatina (na forma de um único comprimido da combinação, de dose fixa, ou dois comprimidos separados) diminuiu eficazmente a PAS e os níveis de C-LDL, tendo permitido o alcance dos objetivos de PA e C-LDL por um maior número de doentes, comparativamente ao placebo. Os ensaios clínicos MEDINA e ASCOT-LLA demonstraram o princípio de combinação das classes de bloqueadores do SRAA (IECA ou ARA), BCC e uma estatina para a gestão dupla do risco em doentes com hipertensão e dislipidemia.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Lipress em todos os subgrupos da população pediátrica, dado que o medicamento específico não proporciona um benefício terapêutico significativo, comparativamente aos tratamentos disponíveis para doentes pediátricos (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

25 Terapêutica de combinação com candesartan, amlodipina e atorvastatina Os resultados de um estudo de interação fármaco-fármaco no estado estacionário indicaram que a administração concomitante de 8 mg de candesartan, 5 mg de amlodipina e 40 mg de atorvastatina a 18 indivíduos saudáveis não originou alterações clinicamente significativas nas propriedades farmacocinéticas de nenhum dos três fármacos. Os níveis plasmáticos médios (Cmax) e a AUC de candesartan diminuíram em 18% e 15%, respetivamente. As propriedades farmacocinéticas da amlodipina não sofreram alteração significativa com a administração concomitante dos três fármacos. Embora não tenha sido demonstrado qualquer efeito na AUC de atorvastatina, foi observada uma diminuição de 18% dos níveis plasmáticos máximos do fármaco na presença de candesartan e amlodipina.

Candesartan Absorção Após administração oral, candesartan cilexetil é convertido na substância ativa candesartan. A biodisponibilidade absoluta de candesartan é de aproximadamente 40%, após a administração de uma solução oral de candesartan cilexetil. A biodisponibilidade relativa da formulação em comprimidos, em comparação com a solução oral, é de aproximadamente 34%, sendo observada uma variabilidade muito reduzida. Assim, a biodisponibilidade absoluta estimada do comprimido é de 14%. A média da concentração sérica máxima (Cmax) é alcançada 3-4 horas após a toma do comprimido. As concentrações séricas de candesartan aumentam linearmente com o aumento da dose, no intervalo de doses terapêuticas. Não foram observadas quaisquer diferenças relacionadas com o género nas propriedades farmacocinéticas de candesartan. A área sob a curva da concentração sérica versus tempo (AUC) de candesartan não é significativamente afetada pela ingestão de alimentos. A biodisponibilidade de candesartan não é afetada pela ingestão de alimentos.

Distribuição Candesartan apresenta uma ligação extensa às proteínas plasmáticas (superior a 99%). O volume de distribuição aparente de candesartan é de 0,1 l/kg.

Biotransformação Candesartan é principalmente eliminado na forma inalterada pelas vias urinária e biliar, sendo eliminado em menor extensão pelo metabolismo hepático (CYP2C9). Os dados disponíveis de estudos de interação indicam a ausência de efeito no CYP2C9 e CYP3A4. Com base nos dados de estudos in vitro, não é expectável a ocorrência de interações in vivo com fármacos cujo metabolismo depende das isoenzimas do citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4.

Eliminação A semivida terminal de candesartan é de aproximadamente 9 horas. Não é observada acumulação após a administração de doses múltiplas. A depuração plasmática total de candesartan é de cerca de 0,37 ml/min/kg, com uma depuração renal de cerca de 0,19 ml/min/kg. A eliminação renal de candesartan ocorre por filtração glomerular e secreção tubular ativa. Após administração de uma dose oral de candesartan cilexetil marcado com 14C, aproximadamente 26% da dose é excretada na urina na forma de candesartan e 7% na forma de metabolito inativo, sendo aproximadamente 56% da dose recuperada nas fezes na forma de candesartan e 10% na forma de metabolito inativo.

Farmacocinética em populações especiais Idosos

26 Nos idosos (idade superior a 65 anos), a Cmax e AUC de candesartan encontram-se aumentadas em aproximadamente 50% e 80%, respetivamente, comparativamente aos indivíduos jovens. Contudo, a resposta da pressão arterial e a incidência de acontecimentos adversos são semelhantes após a administração de uma determinada dose de candesartan a doentes jovens e idosos (ver secção 4.2).

Compromisso renal Em doentes com compromisso da função renal ligeiro a moderado, a Cmax e AUC de candesartan aumentaram em aproximadamente 50% e 70%, respetivamente, durante a administração de doses repetidas, embora o t½ não tenha sofrido alteração, comparativamente aos doentes com função renal normal. As alterações correspondentes observadas em doentes com compromisso da função renal grave foram de aproximadamente 50% e 110%, respetivamente. O t½ terminal de candesartan foi aproximadamente duas vezes superior em doentes com compromisso da função renal grave. A AUC de candesartan em doentes em hemodiálise foi semelhante à observada em doentes com compromisso da função renal grave.

Compromisso hepático Em dois estudos, ambos incluindo doentes com compromisso da função hepática ligeiro a moderado, foram observados aumentos da AUC média de candesartan de aproximadamente 20% e 80%, respetivamente. Não existe experiência disponível em doentes com compromisso da função hepática grave (ver secção 4.2).

Amlodipina Absorção A amlodipina é bem absorvida, sendo as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) alcançadas entre 6 a 12 horas após a administração oral de doses terapêuticas. A biodisponibilidade absoluta é estimada em 64-80%. A biodisponibilidade da amlodipina não é afetada pela ingestão de alimentos.

Distribuição O volume de distribuição é de aproximadamente 21 l/kg. Estudos in vitro revelaram que aproximadamente 97,5% da amlodipina circulante se encontra ligada às proteínas plasmáticas.

Biotransformação A semivida de eliminação plasmática terminal é de cerca de 35-50 horas, o que é consistente com a administração de uma única dose diária. A amlodipina é extensamente metabolizada pelo fígado em metabolitos inativos.

Eliminação 10% da substância inalterada e 60% dos metabolitos são excretados na urina.

Farmacocinética em populações especiais Compromisso hepático A informação clínica disponível relativamente à administração de amlodipina a doentes com compromisso hepático é muito limitada. Os doentes com insuficiência hepática apresentam uma diminuição da depuração da amlodipina, o que resulta num maior tempo de semivida e num aumento da AUC de aproximadamente 40-60%.

Idosos O tempo necessário para alcançar a concentração plasmática máxima de amlodipina é idêntico nos idosos e nos indivíduos mais jovens. A depuração de amlodipina tende a ser inferior em doentes idosos, o que resulta num aumento da AUC e da semivida de eliminação. Os aumentos

27 da AUC e semivida de eliminação em doentes com insuficiência cardíaca congestiva corresponderam aos expectáveis para o grupo etário de doentes estudado.

Atorvastatina Absorção A atorvastatina é rapidamente absorvida após administração oral; as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) são alcançadas dentro de 1 a 2 horas. A taxa de absorção aumenta proporcionalmente com a dose de atorvastatina. Após a administração oral, a biodisponibilidade dos comprimidos revestidos por película de atorvastatina é de 95-99%, em comparação com a solução oral. A biodisponibilidade absoluta da atorvastatina é de aproximadamente 12%, sendo a disponibilidade sistémica da atividade de inibição da redutase da HMG-CoA de aproximadamente 30%. A baixa disponibilidade sistémica é atribuída à depuração pré-sistémica na mucosa gastrointestinal e/ou ao metabolismo hepático de primeira passagem.

Distribuição O volume médio de distribuição da atorvastatina é de aproximadamente 381 l. A atorvastatina apresenta uma taxa de ligação às proteínas plasmáticas ≥ 98%.

Biotransformação A atorvastatina é metabolizada pelo citocromo P450 3A4 em derivados orto- e para- hidroxilados e vários produtos de beta-oxidação. Para além de outras vias, estes produtos são ainda metabolizados por glucoronidação. In vitro, a inibição da redutase da HMG-CoA pelos metabolitos orto- e para-hidroxilados é equivalente à observada para a atorvastatina. Aproximadamente 70% da atividade inibitória da redutase da HMG-CoA na circulação é atribuída aos metabolitos ativos.

Eliminação A atorvastatina é principalmente eliminada na bílis, após metabolismo hepático e/ou extrahepático. Contudo, a atorvastatina não parece sofrer recirculação entero-hepática significativa. A semivida média de eliminação plasmática da atorvastatina em humanos é de aproximadamente 14 horas. A semivida da atividade inibitória da redutase da HMG-CoA é de aproximadamente 20 a 30 horas, devido à contribuição dos metabolitos ativos. A atorvastatina é um substrato dos transportadores hepáticos, do polipéptido de transporte de aniões orgânicos 1B1 (OATP1B1) e do transportador 1B3 (OATP1B3). Os metabolitos da atorvastatina são substratos do OATP1B1. A atorvastatina foi também identificada como substrato dos transportadores de efluxo da proteína de resistência a múltiplos fármacos 1 (MDR1) e da proteína resistente ao cancro da mama (BCRP), o que poderá limitar a absorção intestinal e a eliminação biliar da atorvastatina.

Propriedades farmacocinéticas em populações especiais Idosos As concentrações plasmáticas de atorvastatina e dos respetivos metabolitos ativos são superiores em indivíduos idosos saudáveis, comparativamente às observadas em adultos jovens. Contudo, os efeitos lipídicos são comparáveis aos observados em populações de doentes mais jovens.

Género As concentrações de atorvastatina e dos respetivos metabolitos ativos em mulheres diferem das observadas em homens (Mulheres: cerca de 20% mais elevadas para Cmax e cerca de 10% mais baixas para AUC). Estas diferenças não apresentam significância clínica, dado que não resultam em diferenças clinicamente significativas nos efeitos lipídicos entre homens e mulheres.

Compromisso renal

28 A doença renal não afeta as concentrações plasmáticas ou os efeitos lipídicos da atorvastatina e dos respetivos metabolitos ativos.

Compromisso hepático As concentrações plasmáticas de atorvastatina e dos respetivos metabolitos ativos encontram- se acentuadamente aumentadas (cerca de 16 vezes para a Cmax e cerca de 11 vezes para a AUC) em doentes com hepatopatia alcoólica crónica (Child-Pugh B).

Polimorfismo do SLOC1B1 A captação hepática de todos os inibidores da redutase da HMG-CoA, incluindo a atorvastatina, envolve o transportador OATP1B1. Os doentes com polimorfismo do SLCO1B1 apresentam um risco aumentado de exposição à atorvastatina, que poderá conduzir a um risco aumentado de rabdomiólise (ver secção 4.4). O polimorfismo do gene que codifica o OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) encontra-se associado a uma exposição à atorvastatina (AUC) 2,4 vezes superior à observada em indivíduos sem esta variante do genótipo (c.521TT). Este compromisso genético poderá ainda resultar numa captação hepática insuficiente de atorvastatina. As possíveis consequências para a eficácia são desconhecidas.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Candesartan Não foi observada qualquer evidência de toxicidade sistémica anómala ou de toxicidade nos órgão-alvo com doses clinicamente relevantes. Em estudos pré-clínicos de segurança, foram observados efeitos nos rins e nos parâmetros dos glóbulos vermelhos em ratinhos, ratos, cães e macacos com doses elevadas de candesartan. Candesartan provocou uma redução dos parâmetros dos glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito). Candesartan induziu efeitos nos rins (tais como nefrite intersticial, distensão tubular, túbulos basofílicos e aumento das concentrações plasmáticas de ureia e creatinina), os quais poderão ser secundários ao efeito hipotensivo que origina alterações da perfusão renal. Além disso, o candesartan induziu hiperplasia/hipertrofia das células justaglomerulares. Estas alterações foram consideradas como causadas pela ação farmacológica de candesartan. A hiperplasia/hipertrofia das células renais justaglomerulares parece não assumir qualquer relevância nas doses terapêuticas de candesartan em humanos.

Em estudos pré-clínicos em ratos recém-nascidos e juvenis normotensos, candesartan causou uma redução do peso corporal e do peso do coração. Tal como sucede em animais adultos, estes efeitos são considerados como resultantes da ação farmacológica de candesartan. À dose mais baixa de 10 mg/kg, a exposição ao candesartan correspondeu a 12-78 vezes a observada em crianças com idade entre 1 a < 6 anos que receberam uma dose de 0,2 mg/kg de candesartan cilexetil, e 7-54 vezes a observada em crianças com idade entre 6 a < 17 anos que receberam uma dose de 16 mg de candesartan cilexetil. Dado não ter sido identificado um nível de ausência de efeitos observados nestes estudos, a margem de segurança para os efeitos no peso do coração e a relevância clínica desta observação é desconhecida.

Toxicidade reprodutiva Foi observada toxicidade fetal numa fase tardia da gravidez (ver secção 4.6). O sistema renina- angiotensina-aldosterona desempenha um papel fundamental no desenvolvimento do rim in útero. O bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona demonstrou conduzir ao desenvolvimento anómalo dos rins em ratinhos muito jovens. A administração de fármacos que atuam diretamente no sistema renina-angiotensina-aldosterona poderá alterar o desenvolvimento renal normal. Assim, as crianças com idade inferior a 1 ano não deverão receber tratamento com candesartan (ver secção 4.3).

Carcinogénese, mutagénese 29 Os dados de testes de mutagenicidade in vitro e in vivo indicam que candesartan não exerce atividade mutagénica ou clastogénica nas condições da prática clínica. Não foi observada evidência de carcinogenicidade.

Amlodipina Toxicidade reprodutiva Estudos de reprodução em ratos e ratinhos revelaram um atraso na data do parto, duração prolongada do trabalho de parto e diminuição da taxa de sobrevivência das crias em doses aproximadamente 50 vezes superiores à dose máxima recomendada em humanos, com base em mg/kg.

Compromisso da fertilidade Não foi observado qualquer efeito na fertilidade de ratos tratados com amlodipina (machos durante 64 dias e fêmeas 14 dias antes do acasalamento), em doses até 10 mg/kg/dia (8 vezes* a dose máxima recomendada em humanos, de 10 mg, com base em mg/m2). Num outro estudo em ratos, em que os machos foram tratados com besilato de amlodipina durante 30 dias, a uma dose comparável à dose humana, com base em mg/kg, foi observada uma diminuição dos níveis plasmáticos de hormona folículo-estimulante e testosterona, assim como uma diminuição da densidade do esperma e do número de espermatídios maduros e células de Sertoli.

Carcinogénese, mutagénese Não foi observada evidência de carcinogenicidade em ratos e ratinhos tratados com amlodipina na dieta, durante dois anos, em concentrações calculadas de forma a fornecer doses diárias de 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/dia. A dose mais elevada (semelhante à dose clínica máxima recomendada de 10 mg, com base em mg/m2, em ratinhos, e duas vezes superior* em ratos) encontrou-se próxima da dose máxima tolerada para os ratinhos, mas não para os ratos. Estudos de mutagenicidade não revelaram efeitos relacionados com o fármaco ao nível genético ou cromossómico. * Baseado num doente com peso de 50 kg

Atorvastatina Carcinogénese, mutagénese O potencial mutagénico ou clastogénico da atorvastatina foi negativo num conjunto de 4 testes in vitro e 1 ensaio in vivo. A atorvastatina não demonstrou potencial carcinogénico em ratos, mas a administração de doses elevadas a ratinhos (equivalentes a 6-11 vezes a AUC 0-24h alcançada em humanos com a dose máxima recomendada) provocou adenomas hepatocelulares nos machos e carcinomas hepatocelulares nas fêmeas.

Toxicidade reprodutiva Alguma evidência de estudos experimentais em animais indica que os inibidores da redutase da HMG-CoA poderão afetar o desenvolvimento de embriões e fetos. Em ratos, coelhos e cães, a atorvastatina não exerceu qualquer efeito na fertilidade ou teratogénico. Contudo, foi observada toxicidade fetal em ratos e coelhos a doses materno-tóxicas. O desenvolvimento das crias dos ratos foi atrasado e a sobrevivência pós-natal diminuída durante a exposição materna a doses elevadas de atorvastatina. Existe evidência de transferência placentária em ratos. Em ratos, as concentrações plasmáticas de atorvastatina são semelhantes às observadas no leite. Desconhece-se se a atorvastatina/metabolitos são excretados no leite humano.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Carbonato de cálcio (E 170) 30 Carmelose cálcica (E 466) Celulose microcristalina (E 460) Croscarmelose sódica (E 468) Hidroxipropilcelulose (E 463) Estearato de magnésio (E 470b) Manitol (E 421) Macrogol 8000 (E1521) Polisorbato 80 (E 433) Amido pré-gelatinizado (E 1422)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de qualquer temperatura especial de conservação. Conservar na embalagem de origem para proteger da luz

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Disponível em embalagens contendo 10, 30, 60, 90 ou 100 comprimidos embalados em blisters de OPA/ Alumínio/ PVC revestidos por película de Alumínio. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Silfarmamed Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua José Pereira, Lt AE26 - Quinta de Segulim 1685-635 Famões - Portugal Tel.: +351 210 102 115 e-mail: [email protected]

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Registo n.º 5934757 no INFARMED, I.P. – 10 comprimidos - 16 mg + 5 mg + 20 mg, blister Registo n.º 5934765 no INFARMED, I.P. – 30 comprimidos - 16 mg + 5 mg + 20 mg, blister Registo n.º 5934773 no INFARMED, I.P. – 60 comprimidos - 16 mg + 5 mg + 20 mg, blister Registo n.º 5934807 no INFARMED, I.P. – 90 comprimidos - 16 mg + 5 mg + 20 mg, blister Registo n.º 5934815 no INFARMED, I.P. – 100 comprimidos - 16 mg + 5 mg + 20 mg, blister

Registo n.º 5934567 no INFARMED, I.P. – 10 comprimidos - 16 mg + 10 mg + 20 mg, blister Registo n.º 5934575 no INFARMED, I.P. – 30 comprimidos - 16 mg + 10 mg + 20 mg, blister Registo n.º 5934609 no INFARMED, I.P. – 60 comprimidos - 16 mg + 10 mg + 20 mg, blister Registo n.º 5934617 no INFARMED, I.P. – 90 comprimidos - 16 mg + 10 mg + 20 mg, blister 31 Registo n.º 5934625 no INFARMED, I.P. – 100 comprimidos - 16 mg+ 10 mg+ 20 mg, blister

Registo n.º 5934633 no INFARMED, I.P. - 10 comprimidos - 16 mg + 5 mg + 40 mg, blister Registo n.º 5934641 no INFARMED, I.P. - 30 comprimidos - 16 mg + 5 mg + 40 mg, blister Registo n.º 5934658 no INFARMED, I.P. - 60 comprimidos - 16 mg + 5 mg + 40 mg, blister Registo n.º 5934666 no INFARMED, I.P. - 90 comprimidos - 16 mg + 5 mg + 40 mg, blister Registo n.º 5934674 no INFARMED, I.P. - 100 comprimidos - 16 mg + 5 mg + 40 mg, blister

Registo n.º 5934708 no INFARMED, I.P. - 10 comprimidos –16 mg + 10 mg + 40 mg, blister Registo n.º 5934716 no INFARMED, I.P. - 30 comprimidos –16 mg + 10 mg + 40 mg, blister Registo n.º 5934724 no INFARMED, I.P. - 60 comprimidos –16 mg + 10 mg + 40 mg, blister Registo n.º 5934732 no INFARMED, I.P. - 90 comprimidos –16 mg + 10 mg + 40 mg, blister Registo n.º 5934740 no INFARMED, I.P. - 100 comprimidos - 16 mg+ 10 mg + 40 mg, blister

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO

DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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