Acetato de Eslicarbazepina Generis MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Acetato de Eslicarbazepina Generis 800 mg comprimidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 800 mg de acetato de eslicarbazepina.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido.

Comprimidos não revestidos brancos a esbranquiçados, de forma oblonga, aproximadamente 19 x 9,8 mm, biconvexos, gravados com “E” e “T” de cada lado da ranhura numa face e com “800” na outra face. O comprimido pode ser dividido em doses iguais.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Acetato de Eslicarbazepina Generis é indicado: • Como monoterapia no tratamento de crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária, em adultos com epilepsia recentemente diagnosticada; • Como terapêutica adjuvante em adultos, adolescentes e crianças com mais de 6 anos de idade, com crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

Adultos O acetato de eslicarbazepina pode ser tomado como monoterapia ou adicionado a uma terapêutica anticonvulsivante existente. A dose inicial recomendada é de 400 mg uma vez por dia que deve ser aumentada para 800 mg uma vez por dia, após uma ou duas semanas. Com base na resposta individual, esta dose pode ser aumentada para 1200 mg uma vez por dia. Alguns doentes em regime de monoterapia poderão beneficiar de uma dose de 1600 mg, uma vez por dia (ver secção 5.1).

Populações especiais

Idosos (com mais de 65 anos de idade) Não é necessário ajuste de dose na população idosa desde que a função renal não esteja comprometida. Devido à existência de dados muito limitados sobre o regime de monoterapia com 1600 mg em idosos, esta dose não está recomendada para esta população.

Compromisso Renal Recomenda-se precaução no tratamento de doentes, adultos e crianças com mais de 6 anos de idade com compromisso renal e a dose deve ser ajustada de acordo com a depuração da creatinina (CLCR) como se segue: - CLCR > 60 ml/min: não é necessário ajuste de dose. - CLCR 30-60 ml/min: dose inicial de 200 mg (ou 5 mg/kg em crianças com mais de 6 anos de idade) uma vez por dia ou 400 mg (ou 10 mg/kg em crianças com mais de 6 anos de idade) em dias alternados durante 2 semanas seguida de uma dose de 400 mg uma vez por dia (ou 10 mg/kg em crianças com mais de 6 anos de idade). Contudo, com base na resposta individual do doente, a dose pode ser aumentada. - CLCR < 30 ml/min: não é recomendado o uso em doentes com compromisso renal grave dado que a informação é limitada.

Compromisso Hepático Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. A farmacocinética do acetato de eslicarbazepina não foi avaliada em doentes com compromisso hepático grave (ver secção 4.4 e 5.2), pelo que a sua utilização nestes doentes não é recomendada.

População Pediátrica Crianças com mais de 6 anos de idade A dose inicial recomendada é 10 mg/kg/dia uma vez por dia. A dose deve ser aumentada em incrementos semanais ou bi-semanais de 10 mg/kg/dia até 30 mg/kg/dia com base na resposta individual. A dose máxima é de 1200 mg uma vez por dia (ver secção 5.1.).

Crianças com peso superior a ≥ 60 kg Crianças com peso de 60 kg ou mais devem tomar a mesma dose dos adultos.

A segurança e eficácia do acetato de eslicarbazepina em crianças com 6 anos de idade ou menos não foram ainda estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis estão descritos nas secções 4.8,

5.1. e 5.2, mas nenhuma recomendação posológica pode ser feita.

Modo de administração Via oral. Acetato de eslicarbazepina pode ser tomado com ou sem alimentos. No caso de doentes que não sejam capazes de engolir comprimidos inteiros, os comprimidos podem ser esmagados e misturados com água ou alimentos moles, como por exemplo puré de maçã, imediatamente antes de utilizar, e administrados por via oral.

Para dosagens, que não podem ser alcançadas com Acetato de Eslicarbazepina Generis estão disponíveis outras dosagens de medicamentos de acetato de eslicarbazepina.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa, a outros derivados carboxamídicos (ex. carbamazepina, oxcarbazepina) ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Bloqueio auriculoventricular (AV) de segundo ou terceiro grau.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Ideação suicida Em doentes tratados com medicamentos antiepiléticos, em várias indicações, foram notificados ideação e comportamento suicida. Uma metanálise de ensaios clínicos aleatorizados controlados com placebo, de medicamentos antiepiléticos, mostrou também um pequeno aumento do risco de ideação e comportamento suicida. O mecanismo deste risco não é ainda conhecido e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de um risco aumentado para o acetato de eslicarbazepina. Assim, os sinais de ideação e comportamento suicida devem ser monitorizados e deve ser considerada a necessidade de tratamento adequado. Os doentes (e seus cuidadores) devem ser aconselhados a procurar assistência médica caso surjam sinais de ideação ou comportamento suicida.

Doenças do sistema nervoso O acetato de eslicarbazepina foi associado a algumas reações adversas a nível do sistema nervoso central, como tonturas e sonolência, que podem aumentar a ocorrência de acidentes.

Outras advertências e precauções Se o acetato de eslicarbazepina for descontinuado, recomenda-se a diminuição gradual da dose para minimizar o potencial aumento da frequência de crises.

Reações cutâneas Em estudos clínicos em doentes epiléticos, observou-se a ocorrência de erupção cutânea, como reação adversa, em 1,2% do total da população tratada com acetato de eslicarbazepina. Foram notificados casos de urticária e angioedema em doentes que tomavam acetato de eslicarbazepina. O angioedema no contexto de uma reação de hipersensibilidade/anafilática associado a edema da laringe pode ser fatal. Se ocorrerem sinais ou sintomas de hipersensibilidade, o tratamento com acetato de eslicarbazepina deverá ser interrompido imediatamente e deve der iniciado um tratamento alternativo.

Foram notificadas com o tratamento com acetato de eslicarbazepina, na experiência pós- comercialização, reações adversas cutâneas graves (SCARS) incluindo a síndrome de Stevens- Johnson (SJS)/necrólise epidérmica tóxica (NET) e erupção cutânea medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS), que podem colocar a vida em risco ou ser fatais. No momento da prescrição os doentes devem ser alertados sobre os sinais e sintomas e monitorizados cuidadosamente para o aparecimento de reações cutâneas. Se surgirem sinais e sintomas sugestivos destas reações, o tratamento com acetato de eslicarbazepina deverá ser interrompido imediatamente e deverá considerar-se um tratamento alternativo (conforme adequado). Se os doentes desenvolverem estas reações, o tratamento com acetato de eslicarbazepina nunca mais pode ser reiniciado nestes doentes.

Alelo HLA-B*1502 - em indivíduos de etnia chinesa Han, de etnia Thai e outras populações asiáticas O HLA-B*1502 em indivíduos de etnia chinesa Han ou de etnia Thai tem demonstrado estar fortemente associado ao risco de desenvolverem as reações severas cutâneas conhecidas como síndrome de Stevens-Johnson (SJS) quando tratados com carbamazepina. A estrutura química do acetato de eslicarbazepina é similar à da carbamazepina, e é possível que doentes que são positivos para o HLA-B*1502 possam também estar em risco para SJS após tratamento com acetato de eslicarbazepina. A prevalência de portadores do HLA-B*1502 é de aproximadamente 10% nas populações de etnia chinesa Han ou de etnia Thai. Sempre que possível, estes indivíduos devem ser rastreados relativamente à presença deste alelo antes de iniciarem tratamento com carbamazepina ou substâncias ativas quimicamente relacionadas. Se os doentes dessas origens étnicas forem testados positivamente para o alelo HLA-B*1502, o uso do acetato de eslicarbazepina pode ser considerado se se considerar que os benefícios sejam superiores aos riscos. Devido à prevalência deste alelo em outras populações asiáticas (ex. acima de 15% nas Filipinas e Malásia), pode-se considerar a possibilidade de testar geneticamente as populações em risco relativamente à presença do HLA-B*1502.

Alelo HLA- A*3101 - descendentes europeus e populações japonesas Existem alguns dados que sugerem que o HLA- A*3101 está associado ao risco aumentado de reações adversas cutâneas induzidas pela carbamazepina incluindo SJS, NET, erupção cutânea medicamentosa com eosinofilia (DRESS) ou as menos graves pustulose exantematosa aguda generalizada (PEAG) e erupção cutânea maculopapulosa em descendentes europeus e em japoneses. A frequência do alelo HLA-A*3101 varia muito entre etnias. O alelo HLA-A*3101 tem uma prevalência de 2 a 5% nas populações europeias e de aproximadamente 10% na população japonesa. A presença do alelo HLA-A*3101 pode aumentar o risco de reações cutâneas induzidas pela carbamazepina (sobretudo menos graves) de 5,0% na população em geral até 26,0% entre os indivíduos de ascendência europeia, enquanto a sua ausência pode reduzir o risco de 5,0 % para 3,8%. Não há dados suficientes que suportem a recomendação para o rastreio do HLA-A*3101 antes de iniciar o tratamento com carbamazepina ou compostos quimicamente relacionados. Se se souber que doentes de descendência europeia ou de origem japonesa são positivos para o alelo HLA-A*3101, o uso da carbamazepina ou compostos quimicamente relacionados pode ser considerado caso se considere que os benefícios são superiores aos riscos.

Hiponatremia Foi notificada hiponatremia, como reação adversa, em 1,5% dos doentes tratados com acetato de eslicarbazepina. A hiponatremia é assintomática na maioria dos casos. Contudo, pode ser acompanhada por sintomatologia clínica, como o agravamento das convulsões, confusão e diminuição da consciência. A frequência da hiponatremia aumenta com o aumento da dose de acetato de eslicarbazepina. Em doentes com doença renal pré-existente e com predisposição para a hiponatremia, ou em doentes tratados concomitantemente com medicamentos que possam desencadear hiponatremia (ex. diuréticos, desmopressina, carbamazepina), os níveis de sódio sérico devem ser avaliados antes e durante o tratamento com acetato de eslicarbazepina. Os níveis séricos de sódio devem ainda ser determinados se surgirem sinais clínicos de hiponatremia. Além disso, os níveis séricos de sódio devem ser determinados nas análises laboratoriais de rotina. Se ocorrer hiponatremia clinicamente relevante, o acetato de eslicarbazepina deverá ser descontinuado.

Intervalo PR Nos estudos clínicos com acetato de eslicarbazepina foram observados prolongamentos do intervalo PR. Recomenda-se precaução em doentes com situações clínicas (ex. níveis baixos de tiroxina, anomalias da condução cardíaca), ou que tomam concomitantemente medicamentos que são conhecidos por estarem associados ao prolongamento do intervalo PR.

Compromisso renal Recomenda-se precaução no tratamento de doentes com compromisso renal e a dose deve ser ajustada de acordo com a depuração da creatinina (ver secção 4.2). Em doentes com CLCR < 30 ml/min, a utilização não é recomendada devido à insuficiência de informação.

Compromisso hepático Como os dados clínicos são limitados em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado e não existem dados clínicos e farmacocinéticos em doentes com compromisso hepático grave, o acetato de eslicarbazepina deverá ser usado com precaução em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado, não estando recomendado o seu uso em doentes com compromisso hepático grave.

Excipientes: Sódio: Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

O acetato de eslicarbazepina é transformado extensamente em eslicarbazepina, que é principalmente eliminada por glucoronidação. In vitro, a eslicarbazepina é um indutor fraco do CYP3A4 e das UDP-glucuronil transferases. In vivo, a eslicarbazepina mostrou um efeito indutor do metabolismo dos medicamentos que são maioritariamente eliminados por metabolização através do CYP3A4 (ex. sinvastatina). Deste modo, pode ser necessário um aumento da dose de medicamentos que são maioritariamente eliminados por metabolização através do CYP3A4, quando usados concomitantemente com o acetato de eslicarbazepina. A eslicarbazepina, in vivo, pode ter um efeito indutor do metabolismo dos medicamentos que são maioritariamente eliminados por conjugação através das UDP-glucuronil transferases. Ao iniciar ou descontinuar o tratamento com acetato de eslicarbazepina ou ao mudar a dose, pode levar 2 a 3 semanas até se alcançar o novo nível da atividade enzimática. Este tempo de latência deve ser tido em consideração quando o acetato de eslicarbazepina está a ser usado previamente ou em combinação com outros medicamentos que exigem ajuste da dose quando coadministrados com acetato de eslicarbazepina. A eslicarbazepina tem propriedades inibitórias do CYP2C19. Assim, podem surgir interações quando se coadministram doses elevadas de acetato de eslicarbazepina com medicamentos que são principalmente metabolizados pelo CYP2C19 (ex. fenitoína).

Interações com outros medicamentos antiepiléticos

Carbamazepina Num estudo em voluntários saudáveis, a administração concomitante de acetato de eslicarbazepina 800 mg uma vez por dia e carbamazepina 400 mg duas vezes por dia resultou numa redução em média de 32% na exposição ao metabolito ativo eslicarbazepina, provavelmente causada pela indução de glucoronidação. Não se observou alteração na exposição à carbamazepina ou ao seu metabolito carbamazepina-epóxido. Com base na resposta individual, a dose de acetato de eslicarbazepina pode necessitar de ser aumentada se usada concomitantemente com a carbamazepina. Foram obtidos resultados em estudos com doentes que mostraram que o tratamento concomitante aumentou o risco das seguintes reações adversas: diplopia, alterações da coordenação e tonturas. Não pode ser excluído o risco de aumento de outras reações adversas específicas causadas pela coadministração de carbamazepina e acetato de eslicarbazepina.

Fenitoína Num estudo em voluntários saudáveis, a administração concomitante de acetato de eslicarbazepina 1200 mg e fenitoína uma vez por dia resultou numa redução em média de 31- 33% na exposição ao metabolito ativo, eslicarbazepina, provavelmente causada pela indução de glucoronidação, e num aumento médio de 31-35% na exposição à fenitoína, provavelmente causada pela inibição do CYP2C19. Com base na resposta individual, a dose de acetato de eslicarbazepina pode necessitar de ser aumentada e a dose de fenitoína pode ter de ser diminuída.

Lamotrigina A glucoronidação é a principal via metabólica para a eslicarbazepina e lamotrigina e, portanto, é de esperar uma interação. Um estudo realizado em voluntários saudáveis com acetato de eslicarbazepina 1200 mg uma vez por dia mostrou uma interação farmacocinética mínima entre o acetato de eslicarbazepina e a lamotrigina (a exposição à lamotrigina diminuiu 15%) e consequentemente não é necessário fazer um ajusta da dose. Contudo, devido à variabilidade interindividual, o efeito pode ser clinicamente relevante em alguns individuos. Topiramato Num estudo em voluntários saudáveis, a administração concomitante de acetato de eslicarbazepina 1200 mg uma vez por dia e topiramato não mostrou alteração significativa na exposição à eslicarbazepina, mas observou-se uma redução de 18% na exposição ao topiramato, provavelmente causada por uma redução da biodisponibilidade do topiramato. Não é necessário ajuste da dose.

Valproato e levetiracetam Uma análise farmacocinética populacional dos estudos de fase III em doentes adultos epiléticos mostrou que a administração concomitante com valproato ou levetiracetam não afetou a exposição à eslicarbazepina, mas tal não foi verificado por estudos convencionais de interação.

Oxcarbazepina O uso concomitante de acetato de eslicarbazepina com oxcarbazepina não é recomendado devido à possível sobrexposição a metabolitos ativos.

Outros medicamentos Contracetivos orais A administração de acetato de eslicarbazepina 1200 mg uma vez por dia a mulheres que faziam contraceção oral combinada mostrou uma redução média de 37% e 42% na exposição sistémica ao levonorgestrel e etinilestradiol, respetivamente, provavelmente causada pela indução do CYP3A4. Portanto, as mulheres em idade fértil deverão fazer contraceção adequada durante o tratamento com acetato de eslicarbazepina, e até ao final do ciclo menstrual em curso no momento da descontinuação do tratamento (ver secção 4.6).

Sinvastatina Um estudo em voluntários saudáveis mostrou uma redução média de 50% na exposição sistémica à sinvastatina quando coadministrada com acetato de eslicarbazepina 800 mg uma vez por dia, provavelmente causada pela indução do CYP3A4. Pode ser necessário aumentar a dose de sinvastatina quando usada concomitantemente com acetato de eslicarbazepina.

Rosuvastatina Houve uma redução média de 36-39% na exposição sistémica em voluntários saudáveis quando coadministrada com acetato de eslicarbazepina 1200 mg uma vez por dia. O mecanismo desta redução é desconhecido, mas pode ser devido à interferência no transporte para rosuvastatina isolada ou em combinação com indução do seu metabolismo. Como a relação entre a exposição e a atividade do fármaco não é clara, a monitorização da resposta ao tratamento (ex. níveis de colesterol) é recomendada.

Varfarina A coadministração de acetato de eslicarbazepina 1200 mg com varfarina uma vez por dia mostrou uma pequena (23%) mas significativa redução da exposição à S-varfarina. Não houve qualquer efeito sobre a farmacocinética da R-varfarina ou na coagulação. Contudo, devido à variabilidade interindividual da interação, recomenda-se especial atenção à monitorização do INR (coeficiente internacional normalizado) nas primeiras semanas após o início ou o fim do tratamento concomitante de varfarina e acetato de eslicarbazepina.

Digoxina Um estudo em voluntários saudáveis mostrou que o acetato de eslicarbazepina 1200 mg uma vez por dia não produz efeito sobre a farmacocinética da digoxina, sugerindo que o acetato de eslicarbazepina não tem efeito sobre o transportador glicoproteína-P.

Inibidores da Monoaminoxidase (IMAO) Com base numa relação estrutural do acetato de eslicarbazepina com os antidepressivos tricíclicos é teoricamente possível uma interação entre o acetato de eslicarbazepina e os IMAO.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Risco associado à epilepsia e medicamentos antiepiléticos em geral Foi demonstrado que nos descendentes de mulheres com epilepsia que utilizam um tratamento antiepilético, a prevalência de malformações é duas a três vezes superior à taxa de aproximadamente 3% na população geral. As mais frequentemente notificadas são lábio leporino, malformações cardiovasculares e malformações do tubo neural. Deve ser prestado um aconselhamento médico especializado, no que diz respeito a potenciais riscos para o feto que podem ser provocados quer pelas crises epiléticas, quer pelo tratamento antiepilético, a todas as mulheres com potencial para engravidar em tratamento antiepilético, especialmente a mulheres que planeiam engravidar ou que se encontrem grávidas. A descontinuação abrupta do tratamento com fármacos antiepiléticos (FAE) deve ser evitada dado que pode provocar crises epiléticas que podem ter consequências graves para a mulher e para o feto.

Sempre que possível, a monoterapia é preferível no tratamento da epilepsia na gravidez, uma vez que o tratamento com vários FAE pode estar associado a um maior risco de malformações congénitas comparativamente com a monoterapia, dependendo dos FAE associados.

Foram observadas perturbações do neurodesenvolvimento em crianças de mães com epilepsia que utilizam um tratamento antiepilético. Não existem dados disponíveis para o acetato de eslicarbazepina sobre este risco.

Mulheres com potencial para engravidar/contraceção Mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com acetato de eslicarbazepina. O acetato de eslicarbazepina contraria os efeitos dos contracetivos orais. Portanto deve ser utilizado um método eficaz e seguro de contraceção alternativo, durante o tratamento até ao final do ciclo menstrual em curso na descontinuação do tratamento. Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas sobre o recurso a outros métodos anticoncecionais eficazes. Deve ser utilizado pelo menos um método de contraceção eficaz (como por exemplo um dispositivo intra-uterino) ou duas formas complementares de contraceção incluindo um método de barreira. As circunstâncias individuais devem ser avaliadas em cada caso, a doente deve ser envolvida na discussão, aquando da escolha do método anticoncecional.

Risco relacionado com acetato de eslicarbazepina A quantidade de dados sobre a utilização do acetato de eslicarbazepina em mulheres grávidas é limitada. Estudos em animais demostraram toxicidade reprodutiva (ver Fertilidade, secção 5.3). O risco em humanos (incluindo malformações congénitas relevantes, perturbações do neurodesenvolvimento e outros efeitos tóxicos reprodutivos) é desconhecido. O acetato de eslicarbazepina não deve ser utilizado durante a gravidez, a não ser que o benefício seja considerado superior ao risco, após cuidadosa avaliação de outras opções terapêuticas consideradas alternativas e adequadas.

Se as mulheres que recebem acetato de eslicarbazepina ficarem grávidas ou se planeiam engravidar, o uso de acetato de eslicarbazepina deve ser cuidadosamente reavaliado. Devem ser administradas as doses mínimas eficazes, e sempre que possível deve preferir-se a monoterapia pelo menos durante os três primeiros meses da gravidez. Tendo em conta a possibilidade de um risco aumentado de malformações, as doentes devem ser aconselhadas e deve ser-lhes dada a oportunidade de rastreio pré-natal.

Monitorização e prevenção Os medicamentos antiepiléticos podem contribuir para a deficiência em ácido fólico, uma potencial causa de malformações fetais. A suplementação em ácido fólico é recomendada antes e durante a gravidez. Como a eficácia desta suplementação não está demonstrada, deve ser proposto um diagnóstico pré-natal mesmo nas mulheres que fazem tratamento suplementar com ácido fólico.

Na criança recém-nascida Foram notificadas alterações hemorrágicas no recém-nascido causadas por medicamentos antiepiléticos. Por precaução e como medida preventiva, deve ser administrada vitamina K1 durante as últimas semanas da gravidez e ao recém-nascido.

Amamentação Desconhece-se se o acetato de eslicarbazepina é excretado no leite humano. Estudos em animais demonstraram que a eslicarbazepina é excretada no leite materno. Como não se pode excluir o risco para o lactente, a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com acetato de eslicarbazepina.

Fertilidade Não existem dados sobre o efeito do acetato de eslicarbazepina na fertilidade humana. Estudos em animais demonstraram disfunção da fertilidade após o tratamento com acetato de eslicarbazepina (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Acetato de Eslicarbazepina Generis sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos a moderados. Alguns doentes podem experienciar tonturas, sonolência ou alterações na visão, especialmente no início do tratamento. Portanto, os doentes devem ser alertados de que as suas capacidades físicas e/ou mentais necessárias para a utilização de máquinas ou condução podem ser prejudicadas e devem ser aconselhados a não fazê-lo até que seja estabelecido que as capacidades necessárias para executar estas atividades não são afetadas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança Em estudos clínicos (tratamento como terapêutica adjuvante e monoterapia), 2434 doentes com crises epiléticas parciais foram tratados com acetato de eslicarbazepina (1983 doentes adultos e 451 doentes pediátricos), tendo 51% experimentado reações adversas.

As reações adversas foram geralmente de intensidade ligeira a moderada e ocorreram predominantemente durante as primeiras semanas do tratamento com acetato de eslicarbazepina.

Os riscos identificados para o acetato de eslicarbazepina são maioritariamente efeitos indesejáveis de classe, dependentes da dose. As reações adversas mais comuns relatadas nos estudos controlados com placebo em terapêutica adjuvante com doentes adultos epiléticos, bem como num estudo controlado com substância ativa em monoterapia, comparando o acetato de eslicarbazepina com carbamazepina de libertação controlada, foram tonturas, sonolência, cefaleia e náuseas. A maioria das reações adversas foram reportadas em <3% dos sujeitos em qualquer grupo de tratamento.

Reações adversas cutâneas graves (SCARS) incluindo a síndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/ necrólise epidérmica tóxica (NET) e erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS), foram notificadas no tratamento com acetato de eslicarbazepina na experiência pós- comercialização (ver secção 4.4). Resumo tabulado das reações adversas As reações adversas associadas ao acetato de eslicarbazepina obtidas de estudos clínicos e da vigilância pós-comercialização encontram-se apresentadas no quadro abaixo.

Foi utilizada a seguinte convenção na classificação de reações adversas: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100 a <1/10), pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100) e desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Quadro 1: Reações adversas emergentes do tratamento associadas a acetato de eslicarbazepina, obtidas de estudos clínicos e da vigilância pós-comercialização Classe de Sistema Muito Frequentes Pouco frequentes Desconhecida de Órgãos frequente s Doenças do sangue Anemia Trombocitopenia e do sistema , leucopenia linfático Doenças do sistema Hipersensibilidade imunitário Doenças endócrinas Hipotiroidismo Síndrome tipo secreção inapropriada de HAD com sinais e sintomas de letargia, náuseas, tonturas, diminuição da osmolalidade sérica (no sangue), vómitos, cefaleia, estado confusional ou outros sinais e sintomas neurológicos Doenças do Hiponatremia Desequilíbrio metabolismo e da , apetite eletrolítico, nutrição diminuído desidratação, hipocloremia Perturbações do Insónia Perturbação psicótica, foro psiquiátrico apatia, depressão, nervosismo, agitação, irritabilidade, défice de atenção/hiperatividade , estado confusional, oscilações do humor, choro, atraso psicomotor, ansiedade Doenças do sistema Tonturas, Cefaleia, Coordenação anormal, nervoso sonolência atenção defeito de memória, alterada, amnésia, hipersónia, tremores, sedação, afasia, ataxia, disestesia, distonia, perturbação letargia, parosmia, do equilíbrio síndrome cerebelosa, convulsão, neuropatia periférica, nistagmo, deficiência da fala, disartria, sensação de ardor, parestesia, enxaqueca Afeções oculares Diplopia, Insuficiência visual, visão turva oscilopsia, alteração binocular dos movimentos do olho, hiperemia ocular Afeções do ouvido e Vertigem Hipoacusia, zumbido do labirinto Cardiopatias Palpitações, bradicardia Vasculopatias Hipertensão (incluindo crise hipertensiva), hipotensão, hipotensão ortostática, afrontamento, extremidades frias Doenças Epistaxe, dor torácica respiratórias, torácicas e do mediastino Doenças Náuseas, Obstipação, dispepsia, Pancreatite gastrointestinais vómitos, gastrite, dor diarreia abdominal, boca seca, mal-estar abdominal, distensão abdominal, gengivite, melenas, odontalgia Afeções Doença hepática hepatobiliares Afeções dos tecidos Erupção Alopecia, xerose Necrólise cutâneos e cutânea cutânea, hiperidrose, epidérmica subcutâneos eritema, anomalia da tóxica, síndrome pele, prurido, de Stevens- dermatite alérgica Johnson, reação a fármaco com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS), angioedema, urticária Afeções Mialgia, alteração musculoesquelética metabólica óssea, s e do tecido fraqueza muscular, conjuntivo dores nas extremidades Doenças renais e Infeção do trato urinárias urinário Perturbações gerais Fadiga, Mal-estar, arrepios, e alterações no perturbação edema periférico local de da marcha, administração astenia Exames Peso Pressão arterial complementares de aumentado diminuída, peso diagnóstico diminuído, pressão arterial aumentada, natremia diminuída, cloretemia diminuída, osteocalcina aumentada, hematócrito diminuído, hemoglobina diminuída, enzimas hepáticas aumentadas Complicações de Intoxicação intervenções medicamentosa, relacionadas com queda, queimadura lesões e térmica intoxicações

Descrição das reações adversas selecionadas

Afeções oculares e doenças do sistema nervoso Em ensaios controlados com placebo, em doentes tratados concomitantemente com carbamazepina e acetato de eslicarbazepina, foram observadas as seguintes reações adversas: diplopia (11,4% dos indivíduos com carbamazepina concomitante, 2,4% dos indivíduos sem carbamazepina concomitante), coordenação anormal (6,7% com carbamazepina concomitante, 2,7% sem carbamazepina concomitante) e tonturas (30,0% com carbamazepina concomitante, 11,5% sem carbamazepina concomitante), ver secção 4.5.

Intervalo PR O uso de acetato de eslicarbazepina está associado a um aumento do intervalo PR. Podem surgir reações adversas associadas ao prolongamento do intervalo PR (ex. bloqueio AV, síncope, bradicardia).

Reações adversas relacionadas com a classe Durante os estudos controlados com placebo de desenvolvimento do acetato de eslicarbazepina na epilepsia, não ocorreram reações adversas raras tais como depressão da medula óssea, reações anafiláticas, lúpus eritematoso sistémico ou arritmias cardíacas graves. Porém estas reações adversas foram notificadas com a oxcarbazepina. Por conseguinte, não se pode excluir a sua ocorrência no tratamento com acetato de eslicarbazepina.

Existem registos de diminuição da densidade mineral óssea, osteopenia, osteoporose e fraturas em doentes sob terapêutica de longa duração com os antiepiléticos estruturalmente relacionados carbamazepina e oxcarbazepina. O mecanismo pelo qual o metabolismo ósseo é afetado não foi identificado.

População pediátrica Em estudos controlados com placebo que envolveram doentes com idades entre os 2 e os 18 anos com crises epiléticas parciais (238 doentes a receber tratamento com acetato de eslicarbazepina e 189 com placebo), verificou-se que 35,7% dos doentes tratados com acetato de eslicarbazepina e 19% dos doentes tratados com placebo apresentaram reações adversas. As reações adversas mais comuns no grupo tratado com acetato de eslicarbazepina foram diplopia (5,0%), sonolência (8,0%) e vómitos (4,6%).

O perfil de reações adversas ao acetato de eslicarbazepina foi, em geral, semelhante entre os grupos etários. No grupo de doentes com idades entre os 6 e os 11 anos, as reações adversas mais comuns, observadas em mais de dois doentes tratados com acetato de eslicarbazepina, foram diplopia (9,5%), sonolência (7,4%), tonturas (6,3%), convulsões (6,3%) e náuseas (3,2%); no grupo de doentes com idades entre os 12 e os 18 anos foram sonolência (7,4%), vómitos (4,2%), diplopia (3,2%) e fadiga (3,2%). A segurança do acetato de eslicarbazepina em crianças com 6 anos ou menos ainda não está estabelecida.

O perfil de segurança do acetato de eslicarbazepina foi, em geral, semelhante entre adultos e doentes pediátricos, com exceção da agitação (frequente, 1,3%) e dor abdominal (frequente, 2,1%) que foram mais comuns nas crianças do que nos adultos. Tonturas, sonolência, vertigem, astenia, perturbações na marcha, tremor, ataxia, perturbações no equilíbrio, visão turva, diarreia, erupção cutânea e hiponatremia foram reações menos comuns nas crianças do que nos adultos. Dermatite alérgica (pouco frequente, 0,8%) foi reportada apenas na população pediátrica.

Os dados de segurança a longo prazo na população pediátrica, obtidos em extensões abertas do estudo de fase III, foram consistentes com o conhecido perfil de segurança do produto, sem novas descobertas relevantes.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações diretamente ao INFARMED, I.P.:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) e-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Após uma sobredosagem com acetato de eslicarbazepina foram observados sintomas principalmente associados ao sistema nervoso central (ex. convulsões de todos os tipos, estado do mal epilético) e distúrbios cardíacos (ex. arritmia cardíaca). Desconhece-se a existência de um antídoto específico. Deve ser administrado tratamento sintomático e de suporte apropriado. Se necessário, os metabolitos do acetato de eslicarbazepina podem ser eficazmente removidos por hemodiálise (ver secção 5.2).

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 2.6 Sistema nervoso central. Antiepiléticos e anticonvulsivantes, código ATC: N03AF04 Mecanismo de ação O mecanismo de ação exato do acetato de eslicarbazepina não está completamente esclarecido. Contudo, estudos eletrofisiológicos in vitro indicam que quer o acetato de eslicarbazepina quer os seus metabolitos estabilizam os canais de sódio dependentes da voltagem no seu estado inativo, impedindo o seu retorno ao estado ativo e prevenindo assim o disparo neuronal repetitivo.

Efeitos farmacodinâmicos O acetato de eslicarbazepina e os seus metabolitos ativos previnem o desenvolvimento de crises epiléticas em modelos não-clínicos preditivos da eficácia anticonvulsivante no Homem. A atividade farmacológica do acetato de eslicarbazepina em seres humanos exerce-se maioritariamente através do metabolito ativo eslicarbazepina.

Eficácia clínica

População adulta A eficácia do acetato de eslicarbazepina como terapêutica adjuvante foi demonstrada em quatro ensaios de fase III, em dupla ocultação, controlados com placebo, efetuados em 1703 doentes adultos aleatorizados com epilepsia parcial refratária ao tratamento com um a três antiepiléticos concomitantes. A oxcarbazepina e o felbamato não foram autorizados como medicamentos concomitantes nestes estudos. O acetato de eslicarbazepina foi testado nas doses de 400 mg (apenas nos ensaios -301 e -302), 800 mg e 1200 mg, uma vez por dia. O acetato de eslicarbazepina 800 mg uma vez por dia e 1200 mg uma vez por dia foram significativamente mais eficazes do que o placebo na redução da frequência de crises durante um período de manutenção de 12 semanas. Considerando os estudos de fase III, a percentagem de indivíduos com uma redução ≥ 50% (analisados 1581) na frequência de crises foi de 19,3% com o placebo, 20,8% com acetato de eslicarbazepina 400 mg, 30,5% com acetato de eslicarbazepina 800 mg e 35,3% com acetato de eslicarbazepina 1200 mg uma vez por dia.

A eficácia do acetato de eslicarbazepina como monoterapia foi demonstrada num estudo em dupla ocultação controlado com substância ativa (carbamazepina de libertação controlada) envolvendo 815 doentes adultos aleatorizados com crises epiléticas parciais recentemente diagnosticadas. O acetato de eslicarbazepina foi testado em doses de 800 mg, 1200 mg e 1600 mg, uma vez por dia. As doses do comparador ativo, a carbamazepina de libertação controlada, foram de 200 mg, 400 mg e 600 mg, duas vezes por dia. Todos os indivíduos foram aleatorizados para a dose mais baixa e, apenas depois da ocorrência de uma crise epilética, escalados para o nível de dosagem seguinte. Dos 815 doentes aleatorizados, 401 doentes foram tratados com acetato de eslicarbazepina uma vez por dia [271 doentes (67,6%) permaneceram no nível de dosagem de 800 mg, 70 doentes (17,5%) permaneceram no nível de dosagem de 1200 mg e 60 doentes (15,0%) foram tratados com 1600 mg]. Na análise de eficácia primária, na qual os doentes que abandonaram o estudo foram considerados como não tendo respondido ao tratamento, 71,1% dos indivíduos foram classificados como livres de crises no grupo de acetato de eslicarbazepina e 75,6% no grupo de carbamazepina de libertação controlada durante o período de avaliação de 26 semanas (diferença de riscos média -4,28%, intervalo de confiança de 95%: [-10,30; 1,74]. O efeito do tratamento observado durante o período de avaliação de 26 semanas manteve-se ao longo de 1 ano de tratamento, com 64,7 % dos doentes tratados com acetato de eslicarbazepina e 70,3% dos doentes tratados com carbamazepina de libertação controlada classificados como livres de crises (diferença de riscos média -5,46%, intervalo de confiança de 95%: [-11,88; 0,97]. Na análise de falha do tratamento (risco de crise) baseada na análise de tempo até ao evento (análise Kaplan-Meier e regressão Cox), a análise Kaplan-Meier estima que o risco de crise no final do período de avaliação foi de 0,06 com carbamazepina e 0,12 com acetato de eslicarbazepina e verifica um aumento adicional do risco para 0,11 com carbamazepina e 0,19 com acetato de eslicarbazepina (p=0,0002), no final do período de 1 ano. Ao fim de 1 ano, a probabilidade de um doente descontinuar o tratamento devido a reações adversas ou falta de eficácia foi calculada em 0,26 em relação ao acetato de eslicarbazepina e em 0,21 em relação à carbamazepina de libertação controlada. A eficácia do acetato de eslicarbazepina na conversão para monoterapia foi avaliada em 2 estudos aleatorizados e controlados, em dupla ocultação, envolvendo 365 doentes adultos com crises epiléticas parciais. O acetato de eslicarbazepina foi testado em doses de 1200 mg e 1600 mg, uma vez por dia. As taxas de doentes que ficaram livres de crises durante o total do período de 10 semanas de monoterapia foram, respetivamente, 7,6% (1600 mg) e 8,3 % (1200 mg) num dos estudos, e 10,0% (1600 mg) e 7,4 % (1200 mg) no outro.

População idosa A segurança e eficácia do acetato de eslicarbazepina como terapêutica adjuvante em doentes idosos com crises epiléticas parciais foram avaliadas num estudo não controlado, com duração de 26 semanas, envolvendo 72 doentes idosos (idade ≥ 65 anos). Os dados evidenciam que a incidência das reações adversas nesta população (65,3%), é semelhante ao da população geral envolvida nos estudos de epilepsia em dupla ocultação (66,8%). As reações adversas individuais mais frequentes foram tonturas (12,5 % dos indivíduos), sonolência (9,7%), fadiga, convulsão e hiponatremia (8,3%, cada), nasofaringite (6,9%) e infeção do trato respiratório superior (5,6%). Um total de 50 dos 72 indivíduos que iniciaram o estudo completaram o período de 26 semanas de tratamento, o que corresponde a uma taxa de retenção de 69,4% (ver na secção 4.2 a informação sobre o uso em idosos). Os dados sobre o regime de monoterapia na população idosa são limitados. Apenas poucos indivíduos (N=27) com idade superior a 65 anos foram tratados com acetato de eslicarbazepina no estudo de monoterapia.

População pediátrica A eficácia e segurança do acetato de eslicarbazepina como terapêutica adjuvante nas crises epiléticas parciais em crianças foi avaliada num estudo de fase II em crianças com idades entre os 6 e os 16 anos (n=123) e num estudo de fase III em crianças com idades entre os 2 e os 18 anos (n=304). Ambos os estudos foram de dupla ocultação e controlados com placebo, com uma duração da fase de manutenção de 8 semanas (estudo 208) e 12 semanas (estudo 305), respetivamente. O estudo 208 incluiu 2 extensões abertas adicionais subsequentes, de longo- prazo (1 ano para a parte II e 2 anos para a parte III) e o estudo 305 incluiu 4 períodos de extensão aberta subsequentes, de longo-prazo (1 ano para as Partes II, III e IV e 2 anos para a Parte V). O acetato de eslicarbazepina foi testado nas doses de 20 e 30 mg/kg/dia, até um máximo de 1200 mg/dia. A dose alvo foi de 30 mg/kg/dia no estudo 208 e 20 mg/kg/dia no estudo 305. As doses foram ajustadas com base na tolerabilidade e resposta ao tratamento.

No período de dupla ocultação do estudo de fase II, a avaliação da eficácia foi um objetivo secundário. A redução da média dos mínimos quadrados relativamente à frequência padronizada de crises desde a baseline ao período de manutenção foi significativamente (p<0,001) maior com acetato de eslicarbazepina (-34,8%) do que com o placebo (-13,8%). O número de respondedores (doentes com redução ≥50% da frequência padronizada de crises) foi de 42 doentes (50,6%) no grupo do acetato de eslicarbazepina em comparação com 10 doentes (25,0%) no grupo do placebo, com uma diferença estatisticamente significativa (p=0,009).

No período de dupla ocultação do estudo de fase III, a redução da média dos mínimos quadrados relativamente à frequência padronizada de crises com acetato de eslicarbazepina (- 18,1% versus baseline) foi diferente da obtida com o placebo (-8,6% versus baseline), mas estatisticamente não significativa (p=0,2490). O número de respondedores foi de 41 doentes (30,6%) no grupo do acetato de eslicarbazepina em comparação com 40 doentes (31,0%) no grupo do placebo, com uma diferença estatisticamente não significativa (p=0,9017). Foram realizadas análises post-hoc de subgrupos do estudo de fase III em grupos etários a partir dos 6 anos e por dose. Relativamente às crianças com mais de 6 anos, o número de respondedores foi de 36 doentes (35,0%) no grupo do acetato de eslicarbazepina em comparação com 29 doentes (30,2%) no grupo do placebo (p=0,4759). A redução da média dos mínimos quadrados na frequência padronizada de crises foi também superior no grupo tratado com acetato de eslicarbazepina (-24,4% versus -10,5%), ainda que a diferença de 13,9% não seja estatisticamente significativa (p=0,1040). O total de 39% dos doentes no estudo 305 foram sujeitos a titulação até à dose máxima possível (30 mg/kg/dia). De entre estes, excluindo os doentes com 6 anos ou menos, o número de respondedores foi de 14 (48,3%) doentes no grupo do acetato de eslicarbazepina e 11 (30,6%) no grupo do placebo (p=0,1514). Apesar da robustez destas análises post-hoc de subgrupos ser limitada, os dados obtidos sugerem a existência de um aumento do efeito dependente da idade e da dose.

Na extensão aberta subsequente de 1 ano (Parte II) do estudo de fase III (análise Intenção de Tratar, N=225), a taxa total de respondedores foi de 46,7% (aumentando de forma constante de 44,9% (semanas 1-4) para 57,5% (semanas > 40)). A mediana total da frequência de crises padronizada foi de 6,1 (diminuindo de 7,0 (semanas 1-4) para 4,0 (semanas > 40), resultando numa variação relativa mediana de -46,7%, em comparação com a baseline). A variação relativa mediana foi maior no grupo placebo anterior (-51,4%) do que no grupo ESL anterior (-40,4%). A proporção de doentes com exacerbação (aumento de ≥25%) comparado com a baseline foi 14,2%.

Nas 3 extensões abertas subsequentes (análise Intenção de Tratar, N=148), a taxa de respondedores global foi de 26,6% quando comparado com as baselines das partes III-V (i.e. nas últimas 4 semanas da parte II). A mediana total da frequência de crises padronizada foi de

2.4. (resultando numa variação relativa mediana desde a baseline das partes III-V de -22,9%). A

redução relativa mediana global na Parte I foi maior nos doentes tratados com ESL (-25,8%) do que nos doentes tratados com placebo (-16,4%). A proporção global de doentes com exacerbação (aumento de ≥25%) quando comparado com a baseline das Partes III-V foi de 25,7%.

Dos 183 doentes que completaram as partes I e II do estudo, 152 doentes foram envolvidos na parte III. Destes, 65 doentes receberam ESL e 87 doentes receberam placebo durante a parte de dupla-ocultação do estudo. 14 doentes (9,2%) completaram a fase aberta do tratamento com ESL até à parte V. A razão mais frequente para descontinuação durante qualquer parte do estudo foi por pedido do promotor (30 doentes na parte III [19,7% dos doentes que entraram na parte III], 9 na parte IV [9,6% dos doentes que entraram na parte IV] e 43 na parte V [64,2% dos doentes que entraram na Parte V]).

Tendo em consideração as limitações da natureza de dados não controlados de fase aberta, a resposta a longo prazo ao acetato de eslicarbazepina nas partes abertas do estudo foi globalmente mantida.

A Agência Europeia do Medicamento diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com o medicamento de referência contendo acetato de eslicarbazepina em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento da epilepsia com crises parciais (ver secção

4.2. para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção O acetato de eslicarbazepina é extensivamente transformado em eslicarbazepina. Após a administração oral, os níveis plasmáticos do acetato de eslicarbazepina mantêm-se geralmente abaixo do limite de quantificação. A Cmax da eslicarbazepina é alcançada 2 a 3 h após a dose (tmax). A biodisponibilidade pode ser considerada elevada porque a quantidade de metabolitos recuperados na urina corresponde a mais de 90% de uma dose de eslicarbazepina. A biodisponibilidade (AUC e Cmax) da eslicarbazepina após administração por via oral na forma de um comprimido esmagado misturado com puré de maçã e administrado com água é comparável à administração do comprimido inteiro.

Distribuição A ligação da eslicarbazepina às proteínas plasmáticas é relativamente baixa (<40%) e independente da concentração. Estudos in vitro mostraram que a ligação às proteínas plasmáticas não foi relevantemente afetada pela presença de varfarina, diazepam, digoxina, fenitoína e tolbutamida. A ligação da varfarina, diazepam, digoxina, fenitoína e tolbutamida não foi significativamente afetada pela presença de eslicarbazepina.

Biotransformação O acetato de eslicarbazepina é rápida e extensivamente biotransformado no seu metabolito primário eslicarbazepina por hidrólise de primeira passagem. O estado estacionário das concentrações plasmáticas é atingido após 4 a 5 dias, com toma única diária, consistente com uma semivida efetiva na ordem das 20-24 h. Em estudos realizados em indivíduos saudáveis e doentes adultos epiléticos, a semivida aparente da eslicarbazepina foi de 10-20 h e 13-20 h, respetivamente. Os metabolitos secundários no plasma são R-licarbazepina e oxcarbazepina, que demonstraram ser ativos, e os conjugados de ácido glucurónico de acetato de eslicarbazepina, eslicarbazepina, R-licarbazepina e oxcarbazepina.

O acetato de eslicarbazepina não afeta o seu próprio metabolismo ou depuração.

A eslicarbazepina é um indutor fraco do CYP3A4 e tem propriedades inibitórias do CYP2C19 (como indicado na secção 4.5).

Em estudos com eslicarbazepina em hepatócitos humanos frescos observou-se uma ligeira indução da glucoronidação mediada por UGT1A1.

Eliminação Os metabolitos do acetato de eslicarbazepina são eliminados da circulação sistémica essencialmente por excreção renal, sob a forma intacta e de glucorono-conjugados. No total, a eslicarbazepina e o seu glucoronado correspondem a mais de 90% do total de metabolitos excretados na urina, aproximadamente dois terços na forma intacta e um terço como glucorono- conjugado.

Linearidade/não-linearidade A farmacocinética do acetato de eslicarbazepina é linear e proporcional às doses entre 400- 1200 mg, quer em indivíduos saudáveis quer em doentes.

Idosos (com mais de 65 anos) O perfil farmacocinético do acetato de eslicarbazepina não foi afetado nos doentes idosos com depuração da creatinina > 60 ml/min (ver secção 4.2).

Compromisso renal Os metabolitos do acetato de eslicarbazepina são eliminados da circulação sistémica essencialmente por excreção renal. Um estudo realizado em doentes adultos com compromisso renal ligeiro a moderado mostrou que a depuração depende da função renal. Durante o tratamento com acetato de eslicarbazepina recomenda-se o ajuste da dose em doentes adultos e crianças com mais de 6 anos de idade com depuração da creatinina inferior a 60 ml/min (ver secção 4.2). Não se recomenda o uso de acetato de eslicarbazepina em crianças com idade compreendida entre 2 e 6 anos. Nesta idade a atividade intrínseca do processo de eliminação ainda não atingiu a maturação. Os metabolitos do acetato de eslicarbazepina são removidos do plasma por hemodiálise.

Compromisso hepático A farmacocinética e o metabolismo do acetato de eslicarbazepina foram avaliados em indivíduos saudáveis e em doentes com compromisso hepático moderado após administração de doses orais múltiplas. O compromisso hepático moderado não afetou a farmacocinética do acetato de eslicarbazepina. Não se recomenda o ajuste posológico em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (ver secção 4.2). A farmacocinética do acetato de eslicarbazepina não foi estudada em doentes com compromisso hepático grave.

Sexo Estudos em indivíduos saudáveis e em doentes mostraram que a farmacocinética do acetato de eslicarbazepina não é afetada pelo sexo do indivíduo.

População pediátrica À semelhança do que ocorre nos adultos, o acetato de eslicarbazepina é extensivamente convertido em eslicarbazepina. Os níveis plasmáticos de acetato de eslicarbazepina permanecem habitualmente abaixo do limite de quantificação, após a administração oral. A Cmax da eslicarbazepina é atingida 2 a 3 horas (tmax) após a administração. Verificou-se ainda que o peso corporal interfere no volume de distribuição e na depuração. Não obstante, a relação da idade, independentemente do peso corporal, com a depuração do acetato de eslicarbazepina também não pode ser excluída, particularmente no grupo de idades mais jovem (2-6 anos).

Crianças com 6 anos ou menos A análise farmacocinética mostrou que no subgrupo de crianças com idade entre os 2 e os 6 anos são necessárias doses de 27,5 mg/kg/dia e 40 mg/kg/dia para que se consiga uma exposição equivalente às doses terapêuticas de 20 e 30 mg/kg/dia que se verifica nas crianças com mais de 6 anos de idade.

Crianças com mais de 6 anos A análise farmacocinética da população indicou que a exposição observada à eslicarbazepina é semelhante entre as crianças com mais de 6 anos de idade a tomar 20 e 30 mg/kg/dia e os adultos tratados com 800 e 1200 mg de acetato de eslicarbazepina uma vez por dia, respetivamente (ver secção 4.2).

5.3. Dados de segurança pré-clínica

As reações adversas observadas em estudos animais ocorreram em níveis de exposição apreciavelmente mais baixos do que os níveis de exposição clínicos à eslicarbazepina (o metabolito principal e farmacologicamente ativo do acetato de eslicarbazepina). Assim, não foram estabelecidas as margens de segurança com base na exposição comparativa.

Em estudos de toxicidade de dose repetida no rato, foi evidenciada nefrotoxicidade, que não foi observada nos estudos em ratinhos e cães, e que é consistente com uma exacerbação de nefropatia espontânea progressiva crónica nesta espécie.

Nos estudos de toxicidade de dose repetida em ratinhos e ratos foi observada hipertrofia centrolobular do fígado e um aumento da incidência de tumores no fígado num estudo de carcinogenicidade em ratinhos; estes resultados são consistentes com a indução de enzimas microssomais hepáticas, um efeito que não foi observado em doentes que tomaram acetato de eslicarbazepina.

Estudos em animais jovens Em estudos de dose repetida em cães jovens, o perfil de toxicidade foi semelhante ao observado em animais adultos. Num estudo de 10 meses em fêmeas a receber doses altas foram observadas diminuições no conteúdo mineral ósseo, área óssea e/ou densidade mineral óssea nas vértebras lombares e/ou no fémur, para níveis de exposição menores do que os níveis de exposição clínica à eslicarbazepina verificados em crianças.

Os estudos de genotoxicidade com acetato de eslicarbazepina não mostraram riscos especiais para os seres humanos.

Foi observada disfunção da fertilidade em ratos-fêmea; as diminuições na implantação e nos embriões vivos observadas no estudo de fertilidade em ratos podem indicar consequências na fertilidade das fêmeas, não tendo sido, no entanto, avaliada a contagem dos corpos lúteos. O acetato de eslicarbazepina não apresentou efeito teratogénico em ratos e coelhos, mas verificaram-se anomalias no esqueleto de ratinhos. Foram observados atrasos na ossificação, baixo peso fetal, aumento das anomalias minor esqueléticas e viscerais para doses tóxicas maternas em estudos de embriotoxicidade em ratinhos, ratos e coelhos. Em estudos peri/pós- natais em ratinhos e ratos foi observado um atraso no desenvolvimento sexual da geração F1.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Sílica coloidal anidra Crospovidona Estearato de magnésio Povidona Carboximetilamido sódico

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Os comprimidos de Acetato de Eslicarbazepina Generis são disponibilizados em blisters (i.e., blister PVC transparente – folha de alumínio).

Tamanho das embalagens: 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 e 100 comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, 19 2700-487 Amadora Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Registo nº: 5853551 no INFARMED I.P.– 20 comprimidos, 800 mg, blister PVC-Alu Registo nº: 5853569 no INFARMED I.P.– 60 comprimidos, 800 mg, blister PVC-Alu

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 17 de março de 2023

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO