Aklief

16-10-2024

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Aklief 50 microgramas/g creme

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Um grama de creme contém 50 microgramas de trifaroteno. Excipientes com efeito conhecido Um grama de creme contém 300 mg de propilenoglicol (E1520) e 50 mg de etanol.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Creme Creme branco e homogéneo

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Aklief é indicado no tratamento cutâneo da Acne Vulgaris na face e/ou tronco em doentes com idade igual ou superior a 12 anos, quando existem muitos comedões, pápulas e pústulas.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia Aklief deve ser aplicado em camada fina nas áreas da face e/ou tronco afetadas com acne uma vez por dia, à noite, na pele limpa e seca. É recomendado que o médico avalie a melhoria contínua do doente após três meses de tratamento. Populações especiais População idosa A segurança e eficácia de Aklief em doentes geriátricos com idade igual ou superior a 65 anos não foram ainda estabelecidas. 16-10-2024

Compromisso renal e hepático Aklief não foi estudado em doentes com compromisso renal e hepático. População pediátrica A segurança e eficácia de Aklief não foram estudadas em crianças com idade inferior a 12 anos. Modo de administração Apenas para uso cutâneo. Antes de utilizar o frasco com bomba doseadora pela primeira vez, pressionar várias vezes até dispensar uma pequena quantidade de medicamento (até 10 vezes no máximo). O frasco com bomba doseadora está agora pronto a utilizar. Aplicar uma camada fina de Aklief creme nas áreas afetadas da face (testa, nariz, queixo e cada bochecha) e em todas as áreas afetadas do tronco uma vez por dia, à noite, na pele limpa e seca: Pressionar uma vez a bomba doseadora deve ser suficiente para cobrir a face (ou seja, testa, bochechas, nariz e queixo) Pressionar duas vezes a bomba doseadora deve ser suficiente para cobrir o tronco superior (ou seja, parte superior das costas, ombros e peito). Poderá ser necessário pressionar uma vez mais para cobrir a parte inferior e zona média das costas, em caso de acne. Informar os doentes que devem evitar o contacto com os olhos, pálpebras, lábios e membranas mucosas e lavar as mãos após a aplicação do medicamento. É recomendada a utilização de um hidratante conforme necessário, desde o início do tratamento. Antes e depois da aplicação de Aklief, deve-se esperar tempo suficiente para que a pele seque.

4.3. Contraindicações

Gravidez (ver secção 4.6) Mulheres a planear engravidar Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Reações como eritema, descamação, secura e picadas/queimaduras podem ocorrer durante o tratamento com Aklief creme (ver secção 4.8). Para reduzir o risco de reações, é recomendada a utilização de um hidratante desde o início do tratamento e, se apropriado, reduzir a frequência de aplicação, ou suspender temporariamente a sua aplicação. Apesar das medidas acima, em caso de persistência de reações graves, o tratamento pode ser descontinuado. Aklief não deve ser aplicado na pele com feridas ou escoriações, com eczema cutâneo ou queimaduras solares. 16-10-2024 Tal como acontece com outros retinoides, a utilização de cera depilatória como método de depilação deve ser evitada na pele tratada com Aklief. Se ocorrer alguma reação que sugira sensibilidade a algum dos componentes da formulação, a utilização de Aklief deve ser suspensa. É necessária precaução nos casos de utilização concomitante de Aklief com cosméticos ou medicamentos para a acne com ação descamativa, irritante ou desidratante, pois podem causar um efeito irritativo adicional. Aklief não deve entrar em contacto com os olhos, pálpebras, lábios ou membranas mucosas. Se o medicamento entrar em contacto com os olhos, lavar imediatamente e abundantemente com água morna. Evitar a exposição solar excessiva, incluindo solários ou fototerapia, durante o tratamento. Recomenda-se a utilização de um protetor solar de amplo espectro e resistente à água com fator de proteção solar (FPS) igual ou superior a 30 e, caso não seja possível evitar a exposição solar, a utilização de roupa protetora nas áreas tratadas. Este medicamento contém propilenoglicol (E1520) que pode causar irritação cutânea. Aklief contém 50 mg de álcool (etanol) em cada grama que é equivalente a 5% m/m. Pode causar sensação de queimadura na pele lesionada.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeitos de Aklief creme sobre outros medicamentos Um estudo de interação medicamentosa demonstrou que a aplicação tópica de trifaroteno não afeta as concentrações circulantes de contracetivos hormonais (etinilestradiol e levonorgestrel) administrados por via oral. Efeitos de outros medicamentos sobre Aklief creme Não foram realizados estudos de interação medicamentosa para avaliar os efeitos de outros medicamentos nos níveis sistémicos do trifaroteno (ver secção 5.2). Não existem dados sobre o potencial de interação farmacodinâmica do trifaroteno. É necessária precaução nos casos de utilização concomitante de Aklief com cosméticos ou medicamentos para a acne com ação descamativa, irritante ou desidratante, pois podem causar um efeito irritativo adicional (ver secção 4.4).

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Os retinóides administrados por via oral têm sido associados a anomalias congénitas. Quando utilizados de acordo com a informação de prescrição, normalmente assume- se que os retinóides administrados topicamente resultam numa exposição sistémica baixa devido à absorção dérmica mínima. Contudo, podem existir fatores individuais (por exemplo, barreira cutânea danificada, uso excessivo) que contribuam para um aumento da exposição sistémica. Gravidez Aklief é contraindicado (ver secção 4.3) na gravidez ou em mulheres a planear engravidar. Os estudos em animais, após administração por via oral de trifaroteno, 16-10-2024 demonstraram existir toxicidade reprodutiva quando a exposição sistémica foi elevada (ver secção 5.3). Caso o medicamento seja utilizado durante a gravidez ou caso a doente engravide enquanto estiver a tomar este medicamento, o tratamento deve ser interrompido. Amamentação Desconhece-se se o trifaroteno e os seus metabolitos são excretados no leite humano. Os dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em animais mostraram excreção do trifaroteno/metabolitos no leite (ver detalhes na secção 5.3). Não pode ser excluído qualquer risco para o lactente. Tem de ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com Aklief, tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher. Para evitar o risco de ingestão e/ou a exposição de contacto da criança, as mulheres a amamentar não devem aplicar o creme no peito ou na zona da mama. Fertilidade Não foram realizados estudos de fertilidade com Aklief em humanos. Nos estudos reprodutivos realizados em ratos não foram encontrados efeitos do trifaroteno na fertilidade. Contudo, após administração oral em cães, foi observada degeneração das células germinativas, ver secção 5.3.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Aklief não tem influência na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Sumário do perfil de segurança Como medida de tolerância local, foram recolhidas separadamente de outras reações adversa as reações cutâneas locais, como eritema, descamação, secura e picadas/queimaduras. Na face, estas reações cutâneas são muito frequentes e de intensidade ligeira, moderada e grave para até 39%, 29.7% e 6.2% dos doentes, respetivamente. No tronco, até 32.9%, 18.9%, 5.2% dos doentes apresentaram reações ligeiras, moderadas e graves, respetivamente. O grau mais elevado de gravidade ocorreu tipicamente na Semana 1 na face e entre as Semanas 2 e 4 no tronco, e diminuiu com a utilização continuada do medicamento (ver secção 4.4). As reações adversas mais frequentemente notificadas, como descritas na Tabela 1, são irritação no local de aplicação, prurido no local de aplicação e queimaduras solares, ocorrendo em 1.2% a 6.5% dos doentes tratados com Aklief creme em ensaios clínicos. Listagem (em forma de tabela) de reações adversas: As reações adversas notificadas nos estudos de Fase 3, de 12 semanas controladas por veículo em 1220 doentes tratados com Aklief creme, (e para os quais a taxa para Aklief creme excede a taxa para veículo creme) são apresentadas na Tabela 1. As reações adversas são classificadas por Classe de sistemas de Órgãos e frequência, utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1,000 a < 1/100), raros (≥ 1/10,000 a < 1/1,000), 16-10-2024 muito raros (< 1/10,000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Tabela 1 Reações adversas Classes de Sistemas de Órgãos Frequência Reação Adversa Perturbações gerais e alterações no Frequentes Irritação no local de local de administração aplicação Prurido no local de aplicação Pouco Dor no local de aplicação frequentes Desidratação no local de aplicação Descoloração no local de aplicação Erosão no local de aplicação Erupção no local de aplicação Inchaço no local de aplicação Raros Eritema no local de aplicação Urticária no local de aplicação Vesículas no local de aplicação Complicações de intervenções Frequentes Queimadura solar relacionadas com lesões e intoxicações Afeções dos tecidos cutâneos e Pouco Irritação na pele subcutâneos frequentes Acne Dermatite alérgica Eritema Raros Eczema asteatótico Dermatite seborreica Sensação de queimadura na pele Fissuras na pele Hiperpigmentação da pele Afeções oculares Raros Exfoliação das pálpebras Edema das pálpebras Doenças gastrointestinais Raros Queilite Vasculopatias Raros Eritema transitório Notificação de suspeita de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício- risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.: Portugal Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa 16-10-2024 Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Aklief destina-se apenas a uso cutâneo, uma vez por dia. Se o medicamento for aplicado excessivamente, não serão obtidos resultados melhores ou mais rápidos, podendo mesmo surgir vermelhidão acentuada, descamação e desconforto na pele. Neste caso, o tratamento deve ser interrompido e aguardar até a pele recuperar. No caso de ingestão acidental deverão ser tomadas medidas sintomáticas apropriadas. A ingestão crónica do medicamento pode levar aos mesmos efeitos secundários daqueles associados à ingestão oral excessiva de vitamina A.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Retinóides para uso tópico na acne, código ATC: D10AD06 Mecanismo de ação Aklief creme contém 50 microgramas (µg/g) (w/w) de trifaroteno, que é um derivado do ácido terfenil, quimicamente estável com atividade do tipo retinóide. É um potente agonista RARγ (agonista do recetor γ de ácido retinóico), caracterizado pela sua alta especificidade para esse recetor sobre RARα & RARβ (50 e 8 vezes mais, respetivamente, sem atividade no Recetor Retinóide X (RXR)). Além disso, o trifaroteno modula genes alvo retinóides (diferenciação e processos inflamatórios) em queratinócitos imortalizados e epiderme reconstruída. Efeitos farmacodinâmicos O trifaroteno demonstrou, de acordo com o modelo Rhino-mouse, acentuada atividade comedolítica com a redução da contagem de comedões e acentuado aumento da espessura da epiderme. Neste modelo, o trifaroteno produziu o mesmo efeito comedolítico que outros retinóides conhecidos, em doses cerca de 10 vezes mais baixas. O trifaroteno também demonstrou ação anti-inflamatória e despigmentante. Eficácia e seguranças clínicas Aklief creme, aplicado uma vez por dia, à noite, foi avaliado durante 12 semanas em 2 ensaios aleatorizados, multicêntricos, em grupos paralelos, duplamente cegos e controlados por veículo, com desenho semelhante. Os estudos foram realizados em 2420 doentes com idade igual ou superior a 9 anos, com acne vulgaris moderada na face e tronco. 16-10-2024 A gravidade da acne foi avaliada usando a escala de 5 graus da Avaliação Global pelo Investigador (Investigator’s Global Assessment ou IGA) para a face e Avaliação Global pelo Médico (Physician’s Global Assessment ou PGA) para o tronco, com acne vulgaris moderada definida como uma classificação de Grau 3- Moderado (ver Tabela 2). Tabela 2 Escalas de Avaliação Global pelo Investigador e de Avaliação Global pelo Médico 0 Sem lesões Pele sem lesões inflamatórias ou lesões não inflamatórias. 1 Quase sem Poucos comedões dispersos e poucas e pequenas pápulas. lesões 2 Ligeiro Facilmente reconhecível; menos de metade da superfície está afetada. Alguns comedões e algumas pápulas e pústulas. 3 Moderado Mais de metade da superfície está afetada; muitos comedões, pápulas e pústulas. Pode estar presente um nódulo. 4 Grave Toda a superfície está afetada; coberta de comedões, numerosas pápulas e pústulas. Podem estar presentes poucos nódulos.

Existiam três parâmetros de eficácia co-primária idênticos em ambos os ensaios principais 1) a taxa de sucesso com base no resultado da IGA e da PGA (percentagem de indivíduos "sem lesões" e "quase sem lesões" e com melhoria mínima de pelo menos 2 graus desde a linha de base) e variação absoluta e percentual desde a linha de base na 2) contagem de lesões inflamatórias e 3) não inflamatórias na Semana 12. No geral, 87% dos doentes eram caucasianos e 55% eram do sexo feminino. Trinta e quatro (1.4%) doentes tinham entre 9 e 11 anos de idade, 1128 (47%) dos doentes tinham entre 12 e 17 anos e 1258 (52%) dos doentes tinham 18 ou mais anos. Todos os doentes apresentavam acne vulgaris moderada na face e 99% no tronco. No início do estudo, os doentes tinham entre 7 e 200 (média 36) lesões inflamatórias na face e entre 0 e 220 (média 38) no tronco. Além disso, os doentes também tinham 21 a 305 (média 52) lesões não inflamatórias na face e 0 a 260 (média 46) no tronco. As taxas de sucesso da IGA e PGA, média absoluta e redução percentual na contagem de lesões da acne desde a linha de base após 12 semanas de tratamento são apresentadas nas tabelas seguintes: Tabela 3 Melhoria da Acne Facial na Avaliação Global do Investigador e Variação na Contagem de Lesões na semana 12 (Intenção de tratar; Imputação Múltipla) Parâmetros de Eficácia Estudo 18251 Estudo 18252 Primários AKLIEF creme Veículo AKLIEF creme Veículo creme creme N= 612 N= 596 N= 602 N=610 16-10-2024 Parâmetros de Eficácia Estudo 18251 Estudo 18252 Primários AKLIEF creme Veículo AKLIEF creme Veículo creme creme N= 612 N= 596 N= 602 N=610 Taxa de Sucesso IGA (%) (melhoria mínima de 2 graus e IGA “Sem lesões” 29.4 19.5 42.3 25.7 (0) ou “Quase sem lesões” (1)) Diferença percentual vs 9.8 (4.8, 14.8) - 16.6(11.3, 22.0) - veículo (95% IC) p
0.001 p
0.001 Lesões Inflamatórias Variação média absoluta desde a linha de base Média LS (SE) -19.0 (0.50) -15.4 -24.2 (0.51) -18.7 (0.51) (0.51) -3.6 Diferença média LS vs p
0.001 (-4.9, -2.2) -5.6 (-6.9, -4.3) - veículo (95% IC) - p
0.001 Percentagem média de variação desde a linha de base (%) Média (SE) 15.7 (0.52) 19.3 17.6 (0.64) 12.0 (0.51) (0.58) Percentagem média de -54.4 -44.8 -66.2 variação desde a linha de p
0.001 vs. p
0.001 vs. -51.2 base Veículo Veículo Lesões Não-inflamatórias Variação média absoluta desde a linha de base Média LS (SE) -25.0 (0.87) -17.9 -30.1 (0.71) -21.6 (0.87) (0.71) Diferença média LS vs -7.1 (-9.4, -4.8) - -8.5(-10.3, -6.6) - veículo (95% IC) p
0.001 p
0.001 Percentagem média de variação desde a linha de base (%) Média (SE) 28.0 (1.08) 34.5 28.9 (1.22) 20.6 (0.71) (0.97) Percentagem média de -49.7 -57.7 variação desde a linha de p
0.001 vs. -35.7 p
0.001 vs. -43.9 base Veículo Veículo Tabela 4 Melhoria da Acne do Tronco na Avaliação Global do Médico e Variação na Contagem de Lesões na semana 12 (Intenção de tratar no tronco, Imputação Múltipla) Parâmetros Secundários Estudo 18251 Estudo 18252 AKLIEF Veículo AKLIEF creme Veículo creme creme creme N= 600 N=585 N= 598 N=609 16-10-2024 Parâmetros Secundários Estudo 18251 Estudo 18252 AKLIEF Veículo AKLIEF creme Veículo creme creme creme N= 600 N=585 N= 598 N=609 Taxa de Sucesso PGA (%) (melhoria mínima de 2 graus e 35.7 25.0 42.6 29.9 PGA “Sem lesões” (0) ou “Quase sem lesões” (1)) Diferença percentual vs veículo 10.7 16.1) (5.4, - 12.7 18.2) (7.2, - (95% IC) p
0.001 p
0.001 Lesões Inflamatórias Variação média absoluta desde a linha de base Média LS (SE) -21.4 (0.54) -18.8 (0.55) -25.5 (0.59) -19.8 (0.58) Diferença média LS vs veículo -2.5 (-4.0, - - -5.7 (-7.2, - - (95% IC) 1.1) p
0.001 4.2) p
0.001 Percentagem média de variação desde a linha de base (%) Média (SE) 15.9 (0.60) 17.9(0.64) 13.5 (0.57) 18.8 (0.71) -57.4 Percentagem média de variação p
0.001 vs. -50.0 -65.4 desde a linha de base p
0.001 vs. -51.1 Veículo Veículo Lesões Não-inflamatórias Variação média absoluta desde a linha de base Média LS (SE) -21.9 (0.93) -17.8 (0.94) -25.9 (0.67) -20.8 (0.66) Diferença média LS vs veículo -4.1 (-6.6, - - -5.0 (-6.8, - (95% IC) 1.7) p = 0.001 3.3) - p
0.001 Percentagem média de variação desde a linha de base (%) Média (SE) 24.5 (1.01) 29.4(1.17) 24.5 20.5 (0.78) (0.77) -49.1 Percentagem média de variação p
0.001 vs. -40.3 -55.2 desde a linha de base p
0.001 vs. -45.1 Veículo Veículo População pediátrica Faixa etária entre 9 e 11 anos: Nos estudos de Fase 3, foram incluídas 34 crianças desta faixa etária – 19 no ensaio 18251 e 15 no ensaio 18252. Nesta faixa etária, o número de doentes foi baixo e não foi possível demonstrar eficácia. Faixa etária entre 12 e 17 anos: Nos estudos de Fase 3, foram incluídas 1128 crianças com idade entre 12 e 17 anos com acne vulgaris moderada – 573 no ensaio 18251 e 555 no ensaio 18252. As taxas de sucesso da IGA e PGA, média absoluta e redução percentual na contagem de lesões da acne desde a linha de base após 12 semanas de tratamento são apresentadas nas tabelas seguintes: 16-10-2024 Tabela 5 Melhoria da Acne Facial na Avaliação Global do Investigador e Variação na Contagem de Lesões, na semana 12, em doentes com idades compreendidas entre 12 e 17 anos (População com intenção de tratar; Imputação Múltipla) Parâmetros de Eficácia Ensaio 18251 Ensaio 18252 Primários AKLIEF Veículo AKLIEF Veículo creme creme creme creme (n= 304) (n=269) (n= 267) (n=288) Taxa de Sucesso IGA (%) Melhoria mínima de 2 25.6 35.8 graus e IGA “Sem lesões” 14.7 20.4 (0) ou “Quase sem lesões” (1) Diferença percentual na 10.9 (4.3, 17.6) 15.4 (7.9, 23.0) Taxa de Sucesso vs veículo p < 0.001 - p < 0.001 - (95% IC) Lesões Inflamatórias Variação média absoluta -18.7 -14.8 -24.0 -18.7 desde a linha de base Diferença média vs veículo -3.8 (-6.5, -1.2) - -5.3 (-8.1, -2.6) - (95% IC) p < 0.001 p < 0.001 Lesões Não-inflamatórias -26.5 -33.8 Variação média absoluta -16.8 -22.8 desde a linha de base Diferença média vs veículo -9.6(-13.8, -5.4) - -11.0(-15.2, -6.8) - (95% IC) p < 0.001 p < 0.001 Tabela 6 Melhoria da Acne do Tronco na Avaliação Global do Médico e Variação na Contagem de Lesões, na semana 12, em doentes com idades compreendidas entre 12 e 17 anos (População com intenção de tratar o tronco; Imputação Múltipla) Parâmetros Secundários Estudo 18251 Estudo 18252 AKLIEF Veículo AKLIEF Veículo creme creme creme creme (n= 302) (n=269) (n= 267) (n=288) Taxa de Sucesso PGA (%) Melhoria mínima de 2 graus e 31.8 21.0 38.7 25.8 PGA “Sem lesões” (0) ou “Quase sem lesões” (1) Diferença percentual na Taxa 10.8 (3.5, 12.9 (5.0, 20.8) de Sucesso vs veículo (95% 18.1) - p < 0.001 - IC) p < 0.001 Lesões Inflamatórias Variação média absoluta -21.4 -18.0 -25.4 -19.2 desde a linha de base Diferença média vs veículo -3.4 (-6.3, -0.5 - -6.2 (-9.2, -3.3) - (95% IC) p < 0.001 p < 0.001 16-10-2024 Parâmetros Secundários Estudo 18251 Estudo 18252 AKLIEF Veículo AKLIEF Veículo creme creme creme creme (n= 302) (n=269) (n= 267) (n=288) Lesões Não-inflamatórias Variação média absoluta -22.2 -17.2 -25.7 -20.1 desde a linha de base Diferença média vs veículo -5.0(-9.1, -0.8) - -5.7 (-9.1, -2.2) - (95% IC) p < 0.001 p < 0.001 Eficácia a longo prazo No Estudo 3, um estudo de segurança, aberto, com a duração de um ano, com 453 doentes com idades iguais ou superiores a 9 anos, com acne vulgaris moderada na face e no tronco, Aklief creme demonstrou uma melhoria clínica significativa com o aumento das taxas de sucesso IGA e PGA: - de 26.6% na Semana 12 para 65.1% na semana 52 para a face e - de 38.6% na Semana 12 para 66.9% na semana 52 para o tronco, respetivamente. O sucesso da IGA e PGA demonstrado para o mesmo doente aumentou de 22.0% na Semana 12 para 57.9% na Semana 52. Estudo START O efeito de Aklief creme nas cicatrizes de acne durante o tratamento da acne vulgaris foi investigado no estudo START. O estudo START é um estudo multicêntrico, aleatorizado, duplamente cego, controlado por veículo, com comparação intraindividual (metade direita da face versus metade esquerda da face) que avaliou a contagem de cicatrizes atróficas durante 24 semanas de tratamento. O estudo START consistiu maioritariamente em doentes com acne moderada na linha de base (mais de 90% dos doentes com classificação IGA de 3). Os 121 doentes incluídos no estudo apresentavam cicatrizes atróficas de acne de gravidade maioritariamente ligeira a moderada, de acordo com a Avaliação Global de Cicatrizes pelo Investigador em ambas as metades da face. A idade mediana de todos os doentes foi de 22 anos (com um mínimo de 17 anos, máximo de 34 anos). A maioria dos doentes (102 [84,3%]) eram adultos (≥ 18 anos), do sexo feminino (88 [72,7%]), caucasianos (97 [80,2%]), e não-hispânicos ou latinos (95 [78,5%]). O parâmetro de eficácia primário foi a variação absoluta desde a linha de base na contagem total de cicatrizes atróficas de acne para cada metade da face, na Semana 24. O número total de cicatrizes atróficas de acne diminuiu significativamente com Aklief em comparação com o veículo (ver Tabela 7). Tabela 7 Variação desde a Linha de Base na Contagem Total de Cicatrizes Atróficas de Acne na Semana 24, por Imputação de Dados em Falta utilizando Imputação Múltipla sob o Pressuposto de Perdas ao Acaso (População com Intenção de Tratar) Aklief (N=121) Veículo (N=121) Diferença entre tratamentos (N=121) Contagem Variação Contagem Variação Média (SE) Intervalo Valor-p Média de Média Média de Média da Diferença de Cicatrizes desde a Cicatrizes desde a na Variação Confiança 16-10-2024 na Linha Linha de na Linha Linha de desde a 95% de Base Base de Base Base Linha de Base 11,4 -5,9 11,6 -2,7 -3,2 (0,60) -4,4; -2,0 <0,0001

Estatísticas descritivas demonstraram que o trifaroteno teve um desempenho numericamente melhor nas cicatrizes atróficas de 2-4 mm em comparação com as >4 mm.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção A absorção do trifaroteno a partir do creme Aklief foi avaliada em doentes adultos e crianças (idade entre 10 – 17 anos) com acne vulgaris. Os doentes foram tratados uma vez por dia durante 30 dias com 2 gramas/dia de Aklief aplicado na face, ombros, peito e parte superior das costas. De um modo geral, os níveis de exposição sistémica foram baixos e semelhantes entre as populações adulta e pediátrica. Após 4 semanas de tratamento, sete dos dezanove (37%) doentes adultos apresentaram níveis quantificáveis do trifaroteno no plasma. O Cmax variou entre valores inferiores ao limite de quantificação (LOQ <5 pg/mL) e 10 pg/mL e a AUC0- 24h variou entre 75 e 104 pg.hr/mL. Três dos dezassete (18%) doentes da população pediátrica apresentaram níveis de exposição sistémica quantificáveis. O Cmax variou entre valores inferiores ao limite de quantificação (LOQ <5 pg/mL) e 9 pg/mL e a AUC0-24h variou entre 89 e 106 pg.hr/mL. Após duas semanas de administração tópica, foram alcançadas as condições de estado estacionário tanto em doentes adultos como em crianças. Não se espera que a utilização prolongada deste medicamento provoque acumulação. Distribuição O trifaroteno penetra na pele com uma distribuição exponencial desde o estrato córneo até à epiderme e derme. Um estudo in vitro demostrou uma ligação do trifaroteno às proteínas plasmáticas superior a 99.9%. Não se observou uma ligação significativa do trifaroteno aos eritrócitos. Biotransformação Estudos in vitro com microssomas hepáticos humanos e enzimas recombinantes de CYP450 mostraram que o trifaroteno é metabolizado principalmente pelo CYP2C9, CYP3A4, CYP2C8 e em menor grau pelo CYP2B6. Potencial farmacocinético de interação medicamentosa Estudos in vitro demostraram que Aklief creme em concentrações sistémicas alcançadas após administração tópica não inibem as isoenzimas do CYP450, CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4, e não induzem as CYP1A2, 2B6 ou 3A4. Estudos in vitro demonstraram que Aklief creme em concentrações sistémicas alcançadas após administração tópica não inibem quer os transportadores de captação MATE, OATP, OAT ou OCT quer os transportadores de efluxo BCRP, PgP, BSEP ou MPR. 16-10-2024

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Nota: os cálculos de exposição sistémica humana obtidos a partir de múltiplos de animais têm como base a comparação da Área Sob a Curva (AUC) numa dose tópica humana de 2 g de Aklief creme, aplicado uma vez por dia. Com base nos estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade oral de dose repetida, genotoxicidade ou potencial carcinogénico, os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para os humanos. Em estudos de toxidade dérmica de dose repetida em porquinhos-da-índia por um período até 9 meses, a exposição sistémica ao trifaroteno foi muito baixa, geralmente abaixo do limite de quantificação. Não ocorreram efeitos sistémicos e a única observação digna de relevo consistiu na irritação reversível da pele nos locais de aplicação. Em estudos de reprodução animal, a administração oral de trifaroteno em ratos e coelhos prenhes durante a organogénese foi teratogénica e embriotóxica em exposições (AUC) que foram 1614 a 18245 vezes e 800 a 4622 vezes as observadas em humanos na dose máxima recomendada a humanos (MRHD) de 2 g. O trifaroteno não demostrou ser teratogénico em ratos e coelhos para níveis de exposição sistémica que correspondem a 534 e 98 vezes, respetivamente, àqueles observados em humanos. O trifaroteno não apresentou efeitos no desenvolvimento pré e pós-natal de ratos, nas doses orais máximas testadas que correspondem a exposições sistémicas (AUC) de 595 a 1877 vezes superiores àquelas observadas em humanos. O trifaroteno administrado oralmente em ratos não demostrou reações adversas ao nível da fertilidade para exposições aproximadas de 1754 (machos) e 1877 (fêmeas) vezes a dose em humanos de 2g. Contudo, após a administração oral em cães, foi evidente a degeneração das células germinativas, incluindo células germinativas picnóticas/apoptóticas, desde a dose mais baixa testada de 0.2 mg/kg/dia, o que corresponde a uma exposição sistémica 1170 vezes superior àquela observada em humanos. Todos os animais com esta observação também demostraram hipoespermatogénese e fragmentos nos epidídimos. As observações não recuperaram completamente após 8 semanas, sugerindo um efeito prolongado e possivelmente crónico. Como estes efeitos foram observados também na dose mais baixa testada, a relevância das observações em doses mais baixas é desconhecida. Um estudo por via oral em ratos demostrou que o trifaroteno e/ou os metabolitos relacionados são excretados no leite materno.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista de excipientes

Alantoína Simulgel 600 PHA (copolímero de acrilamida e acriloildimetiltaurato de sódio, isohexadecano, polissorbato 80, oleato de sorbitano) Ciclometicone Etanol Fenoxietanol Propilenoglicol (E1520) Triglicéridos de cadeia média Água purificada

6.2. Incompatibilidades

16-10-2024

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

2 anos Após a primeira abertura: 6 meses.

6.4. Precauções especiais de conservação

Este medicamento não requer nenhuma condição especial de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

[Bisnaga] [5 g] Bisnagas brancas de polietileno de baixa densidade (LDPE)/alumínio (Al)/polietileno de alta densidade (HDPE) laminado com topo branco de polietileno de alta densidade (HDPE) e tampa branca de polipropileno (PP). [Recipiente multidose com sistema de fecho sem entrada de ar] [15g; 30g; 75g] Frasco com sistema de fecho sem entrada de ar branco de polipropileno (PP)/polietileno de alta densidade (HDPE) com uma bomba doseadora branca de polipropileno (PP) e tampa branca de polipropileno (PP). Apresentações: 1 bisnaga de 5 g; 1 frasco de 15, 30 ou 75 g. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Laboratorios Galderma SA – Sucursal em Portugal Rua Afonso Praça nº 30 - 7º andar 1495-061 Algés Tel: 21 315 19 40 E-mail: [email protected]

8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Nº de registo: 5789045 – Recipiente multidose com sistema de fecho sem entrada de ar – 1 unidade(s) – 30 g Nº de registo: 5789052 – Recipiente multidose com sistema de fecho sem entrada de ar - 1 unidade(s) – 75 g

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO 16-10-2024

Data da primeira autorização: 13 de fevereiro de 2020

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO