Apixabano Sandoz MG

21-07-2022

1. NOME DO MEDICAMENTO

Apixabano Sandoz 5 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 5 mg de apixabano. Excipientes com efeito conhecido Cada comprimido revestido por película de 5 mg contém 96 mg de lactose (na forma de mono-hidrato) (ver secção 4.4). Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido) Comprimidos revestidos por película rosa, ovais, biconvexos, com a gravação "AX" numa face e "5" na outra face, com uma largura de 5,0 - 5,7 mm e um comprimento de 9,6 - 10,3 mm.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes adultos com fibrilhação auricular não valvular (FANV) com um ou mais fatores de risco tais como acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório (AIT) prévios; idade ≥ 75 anos; hipertensão; diabetes mellitus; insuficiência cardíaca sintomática (Classe NYHA ≥ II). Tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP), e prevenção de TVP e EP recorrentes em adultos (ver secção 4.4 para doentes com EP hemodinamicamente instáveis).

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia Prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular (FANV) A dose recomendada de apixabano é de 5 mg tomada por via oral, duas vezes por dia. Redução da dose A dose recomendada de apixabano é de 2,5 mg tomada por via oral, duas vezes por dia em doentes com fibrilhação auricular não valvular e com, pelo menos, duas das 21-07-2022

seguintes características: idade ≥ 80 anos, peso corporal ≤ 60 kg, ou creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromole/l). A terapêutica deverá ser continuada a longo prazo. Tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP e EP recorrentes (TEVt) A dose recomendada de apixabano para o tratamento de TVP aguda e tratamento da EP é de 10 mg por via oral, duas vezes por dia, durante os primeiros 7 dias, seguido de 5 mg via oral duas vezes por dia. De acordo com as normas de orientação clínica, a terapêutica de curta duração (pelo menos 3 meses) deve basear-se em fatores de risco transitórios (por exemplo, cirurgia recente, trauma, imobilização). A dose recomendada de apixabano para a prevenção de TVP e EP recorrentes é de 2,5 mg por via oral, duas vezes por dia. Quando a prevenção de TVP e EP recorrentes está indicada, deve ser iniciada a dose de 2,5 mg duas vezes por dia, após completar 6 meses de tratamento com apixabano 5 mg duas vezes por dia ou com outro anticoagulante, conforme abaixo indicado na Tabela 1 (ver também secção 5.1) Tabela 1: Recomendação de dose (TEVt) Esquema posológico Dose diária máxima Tratamento de TVP ou EP 10 mg duas vezes por dia 20 mg durante os primeiros 7 dias seguido de 5 mg duas vezes 10 mg por dia Prevenção de TVP e/ou EP 2,5 mg duas vezes por dia 5 mg recorrentes após completar 6 meses de tratamento de TVP ou EP A duração da terapêutica completa deve ser individualizada após avaliação cuidadosa do benefício do tratamento em relação ao risco de hemorragia (ver secção 4.4). Omissão de uma dose Se for esquecida uma dose, o doente deverá tomar Apixabano Sandoz imediatamente e depois continuar a tomar duas vezes por dia, como anteriormente. Alteração do tratamento A alteração do tratamento de anticoagulantes por via parentérica para Apixabano Sandoz (e vice-versa) pode ser efetuada na dose seguinte programada (ver secção 4.5). Estes medicamentos não devem ser administrados em simultâneo. Alteração de terapêutica com antagonistas da vitamina K para Apixabano Sandoz Quando se altera a terapia a doentes de antagonistas da vitamina K para Apixabano Sandoz, a varfarina ou outro antagonista da vitamina K devem ser interrompidos e deve ser iniciado Apixabano Sandoz quando a international normalized ratio (INR) for < 2. Alteração de terapêutica com Apixabano Sandoz para antagonistas da vitamina K 21-07-2022

Quando se altera a terapia a doentes de Apixabano Sandoz para antagonistas da vitamina K, a administração de Apixabano Sandoz deve ser continuada durante pelo menos 2 dias após o início da terapia com antagonistas da vitamina K. Após 2 dias de coadministração da terapêutica de Apixabano Sandoz com antagonistas da vitamina K, deve ser obtido um INR antes da dose seguinte programada de Apixabano Sandoz. A coadministração da terapêutica de Apixabano Sandoz e antagonistas da vitamina K deve ser continuada até o INR ser ≥ 2. Idosos TEVt- Não é necessário ajuste posológico (ver secções 4.4 e 5.2). FANV- Não é necessário ajuste posológico, a não ser que sejam cumpridos os critérios para redução da dose (ver Redução da dose no início da secção 4.2). Compromisso renal Em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado, aplicam-se as seguintes recomendações: para o tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP e EP (TEVt) recorrentes, não é necessário ajuste posológico (ver secção 5.2). para a prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular e creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromole/l) associada com idade ≥ 80 anos ou peso corporal ≤ 60 kg é necessária uma redução de dose e é descrita acima. Na ausência de outros critérios para redução de dose (idade, peso corporal), não é necessário ajuste posológico (ver secção 5.2). Em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina 15-29 ml/min) aplicam-se as seguintes recomendações (ver secções 4.4 e 5.2): para o tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP e EP (TEVt) recorrentes, o apixabano deve ser utilizado com precaução; para a prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com FANV, deve ser administrada aos doentes uma dose mais baixa de apixabano de 2,5 mg duas vezes por dia. Em doentes com depuração de creatinina < 15 ml/min ou em doentes a realizar diálise, não existe experiência clínica, logo não é recomendado apixabano (ver secções 4.4 e 5.2). Compromisso hepático Apixabano Sandoz é contraindicado em doentes com doença hepática associada a coagulopatia e risco de hemorragia clinicamente relevante (ver secção 4.3). Não é recomendado em doentes com compromisso hepático grave (ver secções 4.4. e 5.2). Deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (Child Pugh A ou B). Em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado não é necessário ajuste posológico (ver secções 4.4. e 5.2). 21-07-2022

Doentes com enzimas hepáticas elevadas (alanina aminotransferase (ALT)/aspartato aminotransferase (AST) >2 x LSN ou bilirrubina total ≥1,5 x LSN) foram excluídos dos estudos clínicos. Consequentemente, Apixabano Sandoz deve ser utilizado com precaução nesta população (ver secções 4.4 e 5.2). Antes de iniciar Apixabano Sandoz devem ser efetuados testes à função hepática. Peso corporal TEVt- Não é necessário ajuste posológico (ver secções 4.4 e 5.2). FANV- Não é necessário ajuste posológico, a não ser que sejam cumpridos os critérios para redução da dose (ver Redução da dose no início da secção 4.2). Sexo Não é necessário ajuste posológico (ver secção 5.2). Doentes submetidos a ablação por cateter (FANV) Os doentes podem continuar a utilizar apixabano durante a ablação por cateter (ver secções 4.3, 4.4 e 4.5). Doentes submetidos a cardioversão A administração de apixabano pode ser iniciada ou continuada em doentes com FANV que possam necessitar de cardioversão. Para doentes não previamente tratados com anticoagulantes, deve ser considerada a exclusão de trombo auricular esquerdo utilizando uma abordagem guiada por imagem (por exemplo, ecocardiografia transesofágica (ETE) ou tomografia computorizada (TAC)) antes da cardioversão, de acordo com as orientações médicas estabelecidas. Para doentes que iniciem o tratamento com apixabano, devem ser administrados 5 mg duas vezes por dia durante, pelo menos, 2,5 dias (5 doses únicas) antes da cardioversão para assegurar uma anticoagulação adequada (ver secção 5.1). O regime posológico deve ser reduzido para 2,5 mg de apixabano administrado duas vezes por dia durante, pelo menos, 2,5 dias (5 doses únicas), se o doente cumprir os critérios para redução da dose (ver acima as secções Redução da Dose e Compromisso Renal). Se for necessária a cardioversão antes de serem administradas 5 doses de apixabano, deve ser administrada uma dose de carga de 10 mg, seguida de 5 mg duas vezes por dia. O regime posológico deve ser reduzido para uma dose de carga de 5 mg, seguida de 2,5 mg duas vezes por dia, se o doente cumprir os critérios de redução da dose (ver as secções Redução da Dose e Compromisso Renal acima). A dose de carga deve ser administrada pelo menos 2 horas antes da cardioversão (ver secção 5.1). Para todos os doentes submetidos a cardioversão, é necessário confirmar que o doente tomou apixabano conforme prescrito, antes da cardioversão. As decisões sobre o início e a duração do tratamento devem ter em consideração as orientações estabelecidas para o tratamento anticoagulante em doentes submetidos a cardioversão. Doentes com FANV e síndrome coronário agudo (SCA) e/ou intervenção coronária percutânea (ICP) 21-07-2022

A experiência de tratamento com apixabano na dose recomendada para doentes com FANV é limitada quando este é utilizado em combinação com agentes antiplaquetários em doentes com SCA e/ou ICP em curso após ter sido alcançada hemóstase (ver secções 4.4, 5.1). População pediátrica A segurança e eficácia de Apixabano Sandoz em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis. Modo de administração Via oral Apixabano Sandoz deve ser engolido com água, com ou sem alimentos. Para doentes que sejam incapazes de deglutir o comprimido inteiro, os comprimidos de Apixabano Sandoz podem ser esmagados e suspensos em água, em 5% de glucose em água ou sumo de maçã ou ser misturados com puré de maçã e administrados imediatamente por via oral (ver secção 5.2). Em alternativa, os comprimidos de Apixabano Sandoz podem ser esmagados e suspensos em 60 ml de água ou em 5% de glucose em água, e imediatamente distribuídos através de um tubo nasogástrico (ver secção 5.2). Os comprimidos esmagados de Apixabano Sandoz são estáveis em água, em 5% de glucose em água, em sumo de maçã e em puré de maçã até 4 horas.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. Hemorragia ativa clinicamente significativa. Doença hepática associada a coagulopatia e risco de hemorragia clinicamente relevante (ver secção 5.2). Lesão ou doença, se considerada um fator de risco para hemorragia major. Isto pode incluir ulceração gastrointestinal atual ou recente, presença de neoplasias malignas com risco elevado de hemorragia, lesão cerebral ou espinal recente, cirurgia cerebral, espinal ou oftalmológica recente, hemorragia intracraniana recente, varizes esofágicas conhecidas ou suspeitas, malformações arteriovenosas, aneurismas vasculares ou alterações vasculares intraspinhais ou intracerebrais major. Tratamento concomitante com qualquer outro agente anticoagulante, por exemplo heparina não fracionada, heparinas de baixo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados da heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orais (varfarina, rivaroxabano, dabigatrano, etc.), exceto em caso de circunstâncias específicas de alteração da terapia anticoagulante (ver secção 4.2), quando a heparina não fracionada for administrada em doses necessárias para manter um cateter central venoso ou arterial aberto ou quando a heparina não fracionada for administrada durante a ablação por cateter da fibrilhação auricular (ver secções 4.4 e 4.5).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Risco hemorrágico 21-07-2022

Tal como com outros anticoagulantes, os doentes a tomar apixabano devem ser cuidadosamente observados quanto a sinais de hemorragia. É recomendado que seja utilizado com precaução em situações com risco hemorrágico aumentado. A administração de apixabano deverá ser interrompida caso ocorra hemorragia grave (ver secções 4.8 e 4.9). Apesar do tratamento com apixabano não requerer monitorização da exposição em rotina, poderá ser útil um ensaio anti-fator Xa quantitativo calibrado em situações excecionais em que o conhecimento da exposição a apixabano pode ser útil na informação para decisões clínicas, por exemplo sobredosagem e cirurgia de emergência (ver secção 5.1). Está disponível um agente para reverter a atividade anti-fator Xa do apixabano. Interação com outros medicamentos que afetam a hemóstase Devido a um aumento do risco de hemorragia, o tratamento concomitante com quaisquer outros anticoagulantes é contraindicado (ver secção 4.3). A utilização concomitante de apixabano com agentes antiplaquetários aumenta o risco de hemorragia (ver secção 4.5). Deve ter-se precaução se os doentes são tratados concomitantemente com inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), inibidores da recaptação da serotonina-norepinefrina (IRSN) ou medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINE), incluindo ácido acetilsalicílico. Após cirurgia, não são recomendados outros inibidores da agregação plaquetária concomitantemente com apixabano (ver secção 4.5). Em doentes com fibrilhação auricular e condições que requeiram terapia antiplaquetária em monoterapia ou terapia dupla, deve ser feita uma avaliação cuidadosa dos potenciais benefícios em relação aos potenciais riscos antes de associar esta terapia com Apixabano Sandoz. Num estudo clínico em doentes com fibrilhação auricular, a utilização concomitante de ácido acetilsalicílico aumentou o risco de hemorragia major do apixabano, de 1,8% por ano para 3,4% por ano e aumentou o risco de hemorragia da varfarina de 2,7% por ano para 4,6% por ano. Neste estudo clínico, houve utilização limitada (2,1 %) de terapia antiplaquetária dupla (ver secção 5.1). Um estudo clínico incluiu doentes com fibrilhação auricular com SCA e/ou submetidos a ICP e um período de tratamento planeado com um inibidor de P2Y12, com ou sem ácido acetilsalicílico, e um anticoagulante oral (apixabano ou antagonista da vitamina K) por 6 meses. O uso concomitante de ácido acetilsalicílico aumentou o risco de hemorragia major pelos critérios da ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) ou hemorragia CRNM (clinicamente relevante não-major) em indivíduos tratados com apixabano de 16,4% por ano para 33,1% por ano (ver secção 5.1). Num estudo clínico em doentes de risco elevado após síndrome coronário agudo sem fibrilhação auricular, caracterizado por comorbilidades múltiplas cardíacas e não cardíacas, que receberam ácido acetilsalicílico ou a associação de ácido acetilsalicílico 21-07-2022

e clopidogrel, foi notificado um aumento significativo no risco de hemorragia major definida pelos critérios da ISTH para o apixabano (5,13 % por ano) em comparação com o placebo (2,04 % por ano). Utilização de agentes trombolíticos para o tratamento do acidente vascular cerebral isquémico agudo A experiência com a utilização de agentes trombolíticos para o tratamento do acidente vascular cerebral isquémico agudo em doentes a quem foi administrado apixabano é muito limitada (ver secção 4.5). Doentes com válvulas cardíacas prostéticas A segurança e eficácia do apixabano não foram estudadas em doentes com válvulas cardíacas prostéticas, com ou sem fibrilhação auricular. Assim, o uso de apixabano não é recomendado neste contexto. Doentes com síndrome antifosfolipídica Os anticoagulantes orais de ação direta (ACOaD) incluindo o apixabano não são recomendados em doentes com antecedentes de trombose diagnosticados com síndrome antifosfolipídica. O tratamento com ACOaD pode estar associado a um aumento das taxas de acontecimentos trombóticos recorrentes em comparação com a terapêutica com antagonistas da vitamina K em especial para os doentes triplopositivos (para a presença dos anticorpos anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina e anticorpos anti-beta2 glicoproteína I). Cirurgia e procedimentos invasivos O apixabano deve ser interrompido pelo menos 48 horas antes da cirurgia eletiva ou dos procedimentos invasivos com risco de hemorragia moderado ou elevado. Isto inclui intervenções para as quais não se pode excluir a probabilidade de hemorragia clinicamente relevante ou com risco de hemorragia não aceitável. O apixabano deve ser interrompido pelo menos 24 horas antes da cirurgia eletiva ou dos procedimentos invasivos com baixo risco de hemorragia. Isto inclui intervenções para as quais qualquer hemorragia que ocorra se espera que seja mínima, não crítica na sua localização ou facilmente controlada. Se a cirurgia e os procedimentos invasivos não puderem ser adiados, deve-se ter precaução apropriada, tendo em consideração um risco aumentado de hemorragia. Este risco de hemorragia deve ser balanceado em relação à urgência da intervenção. O apixabano deve ser reiniciado logo que possível após o procedimento invasivo ou intervenção cirúrgica desde que a situação clínica permita e tenha sido estabelecida hemóstase adequada (para cardioversão, ver secção 4.2). Para os doentes submetidos a ablação por cateter da fibrilhação auricular, o tratamento com apixabano não necessita de ser interrompido (ver secções 4.2, 4.3 e 4.5). Interrupção temporária A interrupção de anticoagulantes, incluindo apixabano, para hemorragia ativa, cirurgia eletiva, ou procedimentos invasivos coloca os doentes em risco aumentado de trombose. Devem ser evitadas omissões na terapia e se a anticoagulação com 21-07-2022

Apixabano Sandoz tiver de ser temporariamente interrompida por qualquer razão, a terapia deve ser reiniciada logo que possível. Doentes com EP hemodinamicamente instáveis ou doentes que necessitam de trombólise ou embolectomia pulmonar Apixabano não é recomendado como alternativa à heparina não fracionada em doentes com embolia pulmonar que estejam hemodinamicamente instáveis ou possam ser sujeitos a trombólise ou embolectomia pulmonar uma vez que a segurança e eficácia do apixabano nestas situações clínicas não foram estabelecidas. Doentes com cancro ativo Doentes com cancro ativo podem apresentar um risco elevado de tromboembolismo venoso e eventos hemorrágicos. Quando o apixabano é considerado para o tratamento de TVP ou de EP em doentes oncológicos, deve ser feita uma avaliação cuidadosa dos benefícios versus os riscos (ver também secção 4.3). Doentes com compromisso renal Dados clínicos limitados indicam que as concentrações plasmáticas de apixabano se encontram aumentadas em doentes com compromisso renal grave (depuração de creatinina 15-29 ml/min), o que pode levar a um risco aumentado de hemorragia. Para o tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP recorrente e EP (TEVt), apixabano deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso renal grave (depuração de creatinina 15-29 ml/min) (ver secções 4.2 e 5.2). Para a prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com FANV, doentes com compromisso renal grave (depuração de creatinina 15-29 ml/min), e doentes com creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromole/l) associado com idade ≥ 80 anos ou peso corporal ≤ 60 kg devem receber a dose mais baixa de apixabano, 2,5 mg, duas vezes por dia (ver secção 4.2); Em doentes com depuração de creatinina < 15 ml/min ou em doentes a realizar diálise, não existe experiência clínica, logo não é recomendado apixabano (ver secções 4.2 e 5.2). Doentes idosos A idade avançada pode aumentar o risco de hemorragia (ver secção 5.2). Da mesma forma, a coadministração de apixabano com ácido acetilsalicílico em doentes idosos deve ser efetuada com precaução devido ao maior risco potencial de hemorragia. Peso corporal Baixo peso corporal (< 60 kg) pode aumentar o risco de hemorragia (ver secção 5.2). Doentes com compromisso hepático Apixabano é contraindicado em doentes com doença hepática associada a coagulopatia e risco de hemorragia clinicamente relevante (ver secção 4.3). Não é recomendado em doentes com compromisso hepático grave (ver secção 5.2). Deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (Child Pugh A ou B) (ver secções 4.2 e 5.2). 21-07-2022

Doentes com enzimas hepáticas elevadas ALT/AST >2 x LSN ou bilirrubina total ≥1,5 x LSN foram excluídos dos estudos clínicos. Consequentemente, apixabano deve ser utilizado com precaução nesta população (ver secção 5.2). Antes de iniciar apixabano devem ser efetuados testes à função hepática. Interação com inibidores do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e da glicoproteína-P (P- gp) A utilização de apixabano não é recomendada em doentes a receber tratamento sistémico concomitante com inibidores potentes da CYP3A4 e da P-gp, tais como antimicóticos azólicos (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) e inibidores da protease do VIH (por exemplo, ritonavir). Estes medicamentos podem aumentar a exposição a apixabano em 2 vezes ou mais (ver secção 4.5), na presença de fatores adicionais que aumentam a exposição a apixabano (por exemplo, compromisso renal grave). Interação com indutores da CYP3A4 e da P-gp A utilização concomitante de apixabano com indutores potentes da CYP3A4 e da P-gp (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou hipericão) pode levar a uma redução de aproximadamente 50% na exposição a apixabano. Num estudo clínico em doentes com fibrilhação auricular foram observados diminuição da eficácia e um maior risco de hemorragia na coadministração de apixabano com indutores potentes da CYP3A4 e da P-gp em comparação com o apixabano em monoterapia. Em doentes a receber tratamento sistémico concomitante com indutores potentes de CYP3A4 e P-gp aplicam-se as seguintes recomendações (ver secção 4.5): para a prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com FANV e para prevenção de TVP e EP recorrentes, apixabano deve ser utilizado com precaução; para o tratamento de TVP e tratamento de EP, apixabano não deve ser utilizado uma vez que a eficácia pode estar comprometida. Parâmetros laboratoriais Os testes de coagulação [por exemplo, tempo de protrombina (TP), INR e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA)] são afetados, tal como esperado, pelo mecanismo de ação de apixabano. As alterações observadas nestes testes de coagulação, na dose terapêutica esperada, são pequenas e sujeitas a um grau elevado de variabilidade (ver secção 5.1). Informação sobre excipientes Apixabano Sandoz contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose- galactose não devem tomar este medicamento. Apixabano Sandoz contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido revestido por película, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Inibidores da CYP3A4 e da P-gp 21-07-2022

A coadministração de apixabano com cetoconazol (400 mg uma vez por dia), um inibidor potente da CYP3A4 e da P-gp, provocou um aumento de 2 vezes na AUC média de apixabano e um aumento de 1,6 vezes na Cmax média do apixabano. A utilização de apixabano não é recomendada em doentes a receber tratamento sistémico concomitante com inibidores potentes da CYP3A4 e da P-gp, tais como antimicóticos azólicos (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) e inibidores da protease do VIH (por exemplo, ritonavir) (ver secção 4.4). É esperado que as substâncias ativas que não são consideradas inibidores potentes da CYP3A4 e da P-gp, (por exemplo, amiodarona, claritromicina, diltiazem, fluconazol, naproxeno, quinidina, verapamilo) aumentem as concentrações plasmáticas de apixabano em menor extensão. Não é necessário efetuar ajustes posológicos para apixabano quando coadministrado com agentes que não são inibidores potentes da CYP3A4 e da P-gp. Por exemplo, diltiazem (360 mg uma vez por dia), considerado um inibidor moderado da CYP3A4 e um inibidor fraco da P-gp, levou a um aumento de 1,4 vezes na AUC média de apixabano e a um aumento de 1,3 vezes na Cmax. O naproxeno (500 mg, dose única), um inibidor da P-gp, mas não um inibidor da CYP3A4, levou a um aumento de 1,5 vezes e de 1,6 vezes na AUC e Cmax médias do apixabano, respetivamente. A claritromicina, (500 mg, duas vezes por dia), um inibidor da P-gp e um inibidor potente da CYP3A4, levou a um aumento de 1,6 vezes e a um aumento de 1,3 vezes na AUC média e na Cmax de apixabano, respetivamente. Indutores da CYP3A4 e da P-gp A coadministração de apixabano com rifampicina, um indutor potente da CYP3A4 e da P-gp, levou a uma diminuição de aproximadamente 54% e 42% na AUC e Cmax médias de apixabano, respetivamente. A utilização concomitante de apixabano com outros indutores potentes da CYP3A4 e da P-gp (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou hipericão) podem também conduzir a uma redução das concentrações plasmáticas de apixabano. Não é necessário ajuste posológico de apixabano durante a terapêutica concomitante com estes medicamentos, no entanto, em doentes a receber tratamento sistémico concomitante com indutores potentes de CYP3A4 e P-gp, apixabano deve ser utilizado com precaução para a prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com FANV e para prevenção de TVP e EP recorrentes. O apixabano não é recomendado para o tratamento de TVP e de EP em doentes a receber tratamento sistémico concomitante com indutores potentes de CYP3A4 e P-gp, uma vez que a eficácia pode estar comprometida (ver secção 4.4). Anticoagulantes, inibidores da agregação de plaquetas, ISRS/IRSN e AINEs Devido ao aumento do risco de hemorragia, o tratamento concomitante com qualquer outro anticoagulante é contraindicado, exceto em caso de circunstâncias específicas de alteração da terapia anticoagulante quando a heparina não fracionada for administrada em doses necessárias para manter um cateter central venoso ou arterial aberto ou quando a heparina não fracionada for administrada durante a ablação por cateter da fibrilhação auricular (ver secção 4.3). Após administração combinada de enoxaparina (40 mg dose única) com apixabano (5 mg dose única), foi observado um efeito aditivo na atividade do anti-fator Xa. 21-07-2022

Não foram evidenciadas interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas quando o apixabano foi coadministrado com 325 mg de ácido acetilsalicílico, uma vez por dia. A coadministração de apixabano com clopidogrel (75 mg uma vez por dia) ou com a associação de 75 mg de clopidogrel e 162 mg de ácido acetilsalicílico, uma vez por dia, ou com prasugrel (60 mg seguido de 10 mg uma vez por dia) em estudos de Fase 1, não demonstrou um aumento relevante no tempo de hemorragia padrão, nem inibição adicional na agregação plaquetária, em comparação com a administração de antiplaquetários sem apixabano. Os aumentos nos testes de coagulação (TP, INR e TTPA) foram consistentes com os efeitos de apixabano em monoterapia. O naproxeno (500 mg), um inibidor da P-gp levou a um aumento de 1,5 vezes e de 1,6 vezes na AUC e Cmax médias do apixabano, respetivamente. Foram observados aumentos correspondentes nos testes de coagulação para apixabano. Não foram observadas alterações no efeito de naproxeno na agregação plaquetária induzida por ácido araquidónico e não foi observado um prolongamento clinicamente relevante do tempo de hemorragia após a administração concomitante de apixabano e naproxeno. Apesar destes dados, quando os antiplaquetários são coadministrados com apixabano pode haver indivíduos com uma resposta farmacodinâmica mais acentuada. Apixabano deve ser utilizado com precaução quando coadministrado com ISRS/IRSN, AINE, ácido acetilsalicílico e/ou inibidores P2Y12 porque estes medicamentos aumentam, normalmente o risco de hemorragia (ver secção 4.4). A experiência de coadministração com outros inibidores de agregação plaquetária (como antagonistas dos recetores GPIIb/IIIa, dipiridamol, dextrano ou sulfinpirazona) ou agentes trombolíticos é limitada. Uma vez que estes agentes aumentam o risco de hemorragia, a coadministração destes medicamentos com apixabano não é recomendada (ver a secção 4.4). Outras terapêuticas concomitantes Não foram observadas interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas quando o apixabano foi coadministrado com atenolol ou famotidina. A coadministração de 10 mg de apixabano com 100 mg de atenolol, não teve um efeito clinicamente relevante na farmacocinética de apixabano. Após a administração dos dois medicamentos em simultâneo, a AUC e Cmax médias de apixabano foram 15% e 18% mais baixas do que quando administrado isoladamente. A administração de 10 mg de apixabano com 40 mg de famotidina não teve efeito na AUC nem na Cmax de apixabano. Efeito de apixabano sobre outros medicamentos Estudos in vitro com apixabano não revelaram efeito inibitório na atividade da CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4 (CI50 > 45 µM) e revelaram um efeito inibitório fraco na atividade da CYP2C19 (CI50 > 20 µM) em concentrações que são significativamente superiores aos picos das concentrações plasmáticas observadas nos doentes. Apixabano não induziu a CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 numa concentração até 20 µM. Consequentemente, não se espera que apixabano altere a depuração metabólica de fármacos coadministrados que sejam metabolizados por estas enzimas. Apixabano não é um inibidor significativo da P-gp. 21-07-2022

Em estudos efetuados em indivíduos saudáveis, conforme descrito abaixo, apixabano não alterou de modo significativo a farmacocinética de digoxina, naproxeno ou atenolol. Digoxina A coadministração de apixabano (20 mg uma vez por dia) e digoxina (0,25 mg uma vez por dia), um substrato da P-gp, não afetou a AUC ou a Cmax da digoxina. Consequentemente, apixabano não inibe o transporte do substrato mediado pela P- gp. Naproxeno A coadministração de doses únicas de apixabano (10 mg) e naproxeno (500 mg), um AINE utilizado frequentemente, não teve qualquer efeito na AUC ou Cmax de naproxeno. Atenolol A coadministração de uma dose única de apixabano (10 mg) e atenolol (100 mg), um betabloqueador comum, não alterou a farmacocinética de atenolol. Carvão ativado A administração de carvão ativado reduz a exposição de apixabano (ver secção 4.9).

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez Não existem dados sobre a utilização de apixabano em mulheres grávidas. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Como medida de precaução, é preferível evitar o uso de apixabano durante a gravidez. Amamentação Não se sabe se apixabano ou os seus metabolitos são excretados no leite humano. Os dados disponíveis em animais, mostraram excreção de apixabano no leite (ver secção 5.3). Não pode ser excluído um risco para os lactentes. Tem que ser tomada uma decisão sobre a interrupção da amamentação ou a interrupção/abstenção da terapêutica com apixabano, tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher. Fertilidade Estudos em animais administrados com apixabano não revelaram efeito na fertilidade (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos da Apixabano Sandoz sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança 21-07-2022

A segurança de apixabano foi investigada em 4 estudos clínicos de Fase III incluindo mais de 15.000 doentes: mais de 11.000 doentes em estudos sobre FANV e mais de 4.000 doentes em estudos de tratamento da TEV (TEVt), para uma média de exposição total de 1,7 anos e 221 dias, respetivamente (ver secção 5.1). Hemorragia, contusão, epistaxe e hematoma foram reações adversas frequentes (ver Tabela 2 para o perfil de reações adversas e frequências por indicação). Nos estudos de FANV, a incidência geral de reações adversas relacionadas com hemorragias com apixabano foi de 24,3% no estudo apixabano versus varfarina e 9,6% no estudo apixabano versus ácido acetilsalicílico. No estudo apixabano versus varfarina, a incidência de hemorragia gastrointestinal major definida pelos critérios da ISTH (incluindo gastrointestinal superior, gastrointestinal baixa e hemorragia retal) com apixabano foi de 0,76%/ano. A incidência de hemorragia intraocular major definida pelos critérios da ISTH com apixabano foi de 0,18%/ano. Nos estudos de tratamento de TEV, a incidência global de reações adversas relacionadas com hemorragias com apixabano foi de 15,6% no estudo apixabano versus enoxaparina/varfarina e de 13,3% no estudo apixabano versus placebo (ver secção 5.1). Lista tabulada das reações adversas A Tabela 2 mostra as reações adversas listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos e frequência utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, < 1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raras (≥1/10.000, <1/1.000)); muito raras (< 1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis) para a FANV e tratamento de TEV, respetivamente. Tabela 2: Reações adversas tabuladas Classe de Sistema de Prevenção de acidente vascular Tratamento de TVP e EP e Órgãos cerebral e embolismo sistémico prevenção de em doentes adultos com TVP e EP recorrentes FANV, com um ou mais fatores de risco (FANV) Doenças do sangue e do sistema linfático Anemia Frequentes Frequentes Trombocitopenia Pouco frequentes Frequentes Doenças do sistema imunitário Hipersensibilidade, edema Pouco frequentes Pouco frequentes alérgico e Anafilaxia Prurido Pouco frequentes Pouco frequentes* Doenças do sistema nervoso Hemorragia cerebral† Pouco frequentes Raros Angioedema Desconhecidos Desconhecidos Afeções oculares 21-07-2022

Hemorragia dos olhos Frequentes Pouco frequentes (incluindo hemorragia da conjuntiva) Vasculopatias Hemorragia, hematoma Frequentes Frequentes Hipotensão (incluindo Frequentes Pouco frequentes hipotensão da intervenção) Hemorragia intra- Pouco frequentes Desconhecidos abdominal Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Epistaxe Frequentes Frequentes Hemoptise Pouco frequentes Pouco frequentes Hemorragia das vias Raros Raros respiratórias Doenças gastrointestinais Náuseas Frequentes Frequentes Hemorragia Frequentes Frequentes gastrointestinal Hemorragia hemorroidária Pouco frequentes Pouco frequentes Hemorragia bucal Pouco frequentes Frequentes Hematoquezia Pouco frequentes Pouco frequentes Hemorragia retal, Frequentes Frequentes hemorragia gengival Hemorragia retroperitoneal Raros Desconhecidos Afeções hepatobiliares Provas funcionais do Pouco frequentes Pouco frequentes fígado anormais, aspartato aminotransferase aumentada, fosfatase alcalina no sangue aumentada, bilirrubinemia aumentada Gama-glutamiltransferase Frequentes Frequentes aumentada Alanina aminotransferase Pouco frequentes Frequentes aumentada Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Erupção cutânea Pouco frequentes Frequentes Alopecia Pouco frequentes Pouco frequentes Eritema multiforme Muito raros Desconhecidos Vasculite cutânea Desconhecidos Desconhecidos Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos 21-07-2022

Hemorragia muscular Raros Pouco frequentes Doenças renais e urinárias Hematúria Frequentes Frequentes Doenças dos órgãos genitais e da mama Hemorragia vaginal Pouco frequentes Frequentes anormal, hemorragia urogenital Perturbações gerais e alterações no local de administração Sangria do local de Pouco frequentes Pouco frequentes aplicação Exames complementares de diagnóstico Sangue oculto positivo Pouco frequentes Pouco frequentes Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Contusão Frequentes Frequentes Hemorragia pós- Pouco frequentes Pouco frequentes procedimento (incluindo hematoma pós- procedimento, hemorragia de ferida, hematoma no local de punção e hemorragia no local do cateter), secreção de ferida, hemorragia no local de incisão (incluindo hematoma no local de incisão), hemorragia operatória Hemorragia traumática Pouco frequentes Pouco frequentes * Não se registou ocorrência de prurido generalizado no CV185057 (prevenção a longo termo da TEV) † O termo “Hemorragia Cerebral” abrange todas as hemorragias intracranianas ou intraspinhais (ou seja, AVC hemorrágico ou hemorragia no putamen, cerebelar, intraventricular ou subdural). A utilização de apixabano pode estar associada a um aumento do risco de hemorragia evidente ou oculta, de um tecido ou órgão, que poderá resultar numa anemia pós hemorrágica. Os sinais, sintomas e gravidade irão variar de acordo com a localização e grau ou extensão da hemorragia (ver secções 4.4 e 5.1). Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício- risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.: 21-07-2022

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

A sobredosagem de apixabano podem resultar num risco aumentado de hemorragia. Em caso de complicações hemorrágicas, o tratamento deve ser interrompido e a causa da hemorragia investigada. Deve ser considerado o início do tratamento adequado, por exemplo, hemóstase cirúrgica, a transfusão de plasma fresco congelado ou a administração de um agente de reversão para inibidores do fator Xa. Em estudos clínicos controlados, o apixabano administrado por via oral a indivíduos saudáveis em doses até 50 mg por dia, durante 3 a 7 dias (25 mg duas vezes por dia, durante 7 dias ou 50 mg uma vez por dia, durante 3 dias) não teve reações adversas clinicamente relevantes. Em indivíduos saudáveis a administração de carvão ativado 2 e 6 horas após a ingestão de uma dose de 20 mg de apixabano reduziu a AUC média de apixabano em 50% e 27%, respetivamente, e não teve impacto na Cmax. A semivida média de apixabano diminuiu de 13,4 horas quando o apixabano foi administrado em monoterapia para 5,3 horas e 4,9 horas, respetivamente, quando foi administrado carvão ativado 2 e 6 horas após o apixabano. Assim, a administração de carvão ativado pode ser útil no tratamento da sobredosagem com apixabano ou da ingestão acidental. Para situações em que é necessária a reversão da anticoagulação devido a hemorragia com risco de vida ou não controlada, está disponível um agente de reversão para inibidores do fator Xa (ver secção 4.4). Pode ser também considerada a administração de concentrado de complexo de protrombina (CCP) ou do fator recombinante VIIa. A reversão dos efeitos farmacodinâmicos do apixabano, conforme demonstrado por alterações no ensaio de geração de trombina, foi evidente no final da perfusão e atingiu os valores basais nas 4 horas após o início de uma perfusão de 30 minutos de fator 4 de CPP em indivíduos saudáveis. No entanto, não existe experiência clínica com a utilização de medicamentos de fator 4 de CPP para reverter hemorragias em doentes que tenham recebido apixabano. Atualmente não existe experiência com a utilização do fator recombinante VIIa em indivíduos a receber apixabano. A readministração de fator recombinante VIIa pode ser considerada e titulada em função da melhoria da hemorragia. Dependendo da disponibilidade local, deve ser considerada a consulta a um perito em coagulação em caso de hemorragias major. A hemodiálise reduziu a AUC de apixabano em 14% em indivíduos com doença renal em fase terminal (DRT), quando foi administrada uma dose única de 5 mg de 21-07-2022

apixabano oralmente. Assim, não parece provável que a hemodiálise seja um meio eficaz de gerir uma sobredosagem de apixabano.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 4.3.1.4 - Outros anticoagulantes, antitrombóticos, inibidores diretos do fator Xa, código ATC: B01AF02 Mecanismo de ação Apixabano é um inibidor potente, oral, reversível, direto e altamente seletivo para o local ativo do fator Xa. Não necessita de antitrombina III para a atividade antitrombótica. Apixabano inibe o fator Xa livre e ligado ao coágulo e a atividade da protrombinase. Apixabano não tem efeito direto na agregação plaquetária, mas inibe indiretamente a agregação plaquetária induzida pela trombina. Ao inibir o fator Xa, apixabano previne a formação de trombina e o desenvolvimento do trombo. Estudos pré-clínicos de apixabano em modelos animais demonstraram eficácia antitrombótica na prevenção da trombose arterial e venosa em doses que preservam a hemóstase. Efeitos farmacodinâmicos Os efeitos farmacodinâmicos de apixabano refletem o mecanismo de ação (inibição do fator Xa). Como resultado da inibição do fator Xa, o apixabano prolonga os testes de coagulação tais como o tempo de protrombina (TP), INR ou tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA). As alterações observadas nestes testes de coagulação, na dose terapêutica esperada, são pequenas e sujeitas a um grau elevado de variabilidade. Estes testes não são recomendados para avaliar os efeitos farmacodinâmicos de apixabano. No ensaio de geração de trombina, apixabano reduziu o potencial endógeno da trombina, uma medida de geração de trombina no plasma humano. Apixabano também demonstra atividade anti-fator Xa como é evidente pela redução na atividade da enzima fator Xa em múltiplos kits comerciais anti-fator Xa, no entanto, os resultados diferem entre os kits. Os dados de estudos clínicos apenas estão disponíveis no ensaio cromogénico, Rotachrom® Heparin. A atividade anti- fator XA exibe uma relação direta e linear com a concentração plasmática de apixabano, atingindo os valores máximos no momento dos picos das concentrações plasmáticas de apixabano. A relação entre a concentração plasmática de apixabano e a atividade anti-fator Xa é aproximadamente linear num intervalo amplo de doses de apixabano. A Tabela 3 abaixo apresenta a exposição prevista no estado estacionário e a atividade anti-fator Xa. Nos doentes com fibrilhação auricular não valvular a tomar apixabano para a prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico, os resultados demonstram uma flutuação pico-vale inferior a 1,7 vezes. Em doentes a tomar apixabano para o tratamento de TVP e EP ou prevenção de TVP e EP, os resultados demonstram uma flutuação pico-vale de menos de 2,2 vezes. Tabela 3: Exposição prevista a apixabano no estado estacionário e atividade anti- fator Xa 21-07-2022

Apix. Apix. Apix. Atividade Apix. Atividade Cmax (ng/ml) Cmin (ng/ml) anti-fator anti-fator Xa Max Xa Min (UI/ml) (UI/ml) Mediana [percentil 5, 95] Prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico: FANV 2,5 mg duas 123[69; 221] 79[34; 162] 1,8[1,0; 3,3] 1,2[0,51; 2,4] vezes por dia* 5 mg duas 171[91; 321] 103[41; 230] 2,6[1,4; 4,8] 1,5[0,61; 3,4] vezes por dia Tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP e EP recorrentes (TEVt) 2,5 mg duas 67[30; 153] 32[11; 90] 1,0[0,46; 2,5] 0,49[0,17; 1,4] vezes por dia 5 mg duas 132[59; 302] 63[22; 177] 2,1[0,91; 5,2] 1,0[0,33; 2,9] vezes por dia 10 mg duas 251[111; 572] 120[41; 335] 4,2[1,8; 10,8] 1,9[0,64; 5,8] vezes por dia * População com dose ajustada com base em 2 de 3 critérios de redução de dose no estudo ARISTOTLE. Apesar do tratamento com apixabano não requerer monitorização da exposição em rotina, poderá ser útil um ensaio anti-fator Xa quantitativo calibrado em situações excecionais em que o conhecimento da exposição a apixabano pode ser útil na informação para decisões clínicas, por exemplo sobredosagem e cirurgia de emergência. Eficácia e segurança clínicas Prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular (FANV) Foi aleatorizado um total de 23.799 doentes no programa clínico (ARISTOTLE: apixabano versus varfarina, AVERROES: apixabano versus ácido acetilsalicílico) incluindo 11.927 aleatorizados para apixabano. O programa foi desenhado para demonstrar a eficácia e segurança de apixabano para a prevenção do acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular (FANV) e um ou mais fatores de risco adicionais, tais como: acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório (AIT) prévios idade≥ 75 anos hipertensão diabetes mellitus insuficiência cardíaca sintomática (Classe NYHA ≥ II) Estudo ARISTOTLE No estudo ARISTOTLE um total de 18.201 doentes foi aleatorizado para o tratamento em dupla ocultação com 5 mg de apixabano duas vezes por dia (ou 2,5 mg duas vezes por dia em doentes selecionados [4,7 %], ver secção 4.2) ou varfarina 21-07-2022

(intervalo pretendido de INR 2,0-3,0), os doentes foram expostos à substância ativa em estudo durante uma média de 20 meses. A idade média foi 69,1 anos, a pontuação CHADS2 média foi 2,1, 18,9% dos doentes tiveram um acidente vascular cerebral ou AIT prévio. No estudo, o apixabano atingiu superioridade estatisticamente significativa no objetivo principal de prevenção do acidente vascular cerebral (hemorrágico ou sistémico) e embolismo sistémico (ver Tabela 4) em comparação com a varfarina. Tabela 4: Resultados de Eficácia em Doentes com Fibrilhação Auricular no Estudo ARISTOTLE Apixabano Varfarina Taxa de risco (IC N = 9.120 N=9.081 n 95%) valor de n (%/ano) (%/ano) p Acidente vascular cerebral ou 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0.0114 embolismo sistémico Acidente vascular cerebral Isquémico ou não 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13) especificado Hemorrágico 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75) Embolismo sistémico 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75) Para doentes aleatorizados para varfarina, a percentagem mediana de tempo no intervalo terapêutico (INR 2-3) foi de 66%. Apixabano mostrou uma redução de acidente vascular cerebral e de embolismo sistémico em comparação com varfarina nos diferentes níveis de tempo no intervalo terapêutico alvo; dentro do quartil mais elevado de tempo no intervalo terapêutico alvo, a taxa de risco para apixabano vs. varfarina foi 0,73 (IC 95%; 0,38; 1,40). Os objetivos secundários chave de hemorragia major e todas as causas de morte foram testados numa estratégia de teste hierárquica pré-definida para controlar o erro de tipo 1 global no ensaio. Foi também atingida superioridade estatisticamente significativa nos objetivos secundários chave de hemorragia major e todas as causas de morte (ver Tabela 5). Com o aumento da monitorização do INR os benefícios observados de apixabano em comparação com a varfarina em relação a todas as causas de morte diminuíram. Tabela 5: Objetivos secundários em Doentes com Fibrilhação Auricular no Estudo ARISTOTLE Apixabano Varfarina Taxa de risco valor de p N = 9,088 N = 9,052 (IC 95%) n (%/ ano) n (%/ ano) Resultados de Hemorragia Major* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; <0,0001 0,80) Fatal 10 (0,06) 37 (0,24) Intracraniana 52 (0,33) 122 (0,80) Major + CRNM† 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; <0,0001 21-07-2022

0,75) Todos 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; <0,0001 0,75) Outros Objetivos Morte por todas 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 0.0465 as causas 1,00) Enfarte do 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; miocárdio 1,17) *Hemorragia major definida pelos critérios da International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). † Clinicamente relevantes não-major A taxa de interrupção global devido a reações adversas foi 1,8% para o apixabano e 2,6% para a varfarina no estudo ARISTOTLE. Os resultados de eficácia para subgrupos pré-especificados, incluindo pontuação CHADS2, idade, peso corporal, sexo, estado da função renal, acidente vascular cerebral ou AIT prévios e diabetes foram consistentes com os resultados de eficácia primários para a população global estudada no ensaio. A incidência de hemorragias gastrointestinais major definida pelos critérios da ISTH (incluindo gastrointestinais superiores, gastrointestinais baixas e hemorragia retal) foi 0,76 %/ano com apixabano e 0,86 %/ano com varfarina. Os resultados de hemorragia major para os subgrupos pré-especificados incluindo pontuação CHADS2, idade, peso corporal, sexo, estado da função renal, acidente vascular cerebral ou AIT prévios e diabetes foram consistentes com os resultados para a população global estudada no ensaio. Estudo AVERROES No estudo AVERROES um total de 5.598 doentes considerados não adequados para a terapêutica com antagonistas da vitamina K pelos investigadores foram aleatorizados para o tratamento com 5 mg de apixabano duas vezes por dia (ou 2,5 mg duas vezes por dia em doentes selecionados [6,4%], ver secção 4.2) ou ácido acetilsalicílico. O ácido acetilsalicílico foi administrado numa dose diária de 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%), ou 324 mg (6,6%) ao critério do investigador. Os doentes foram expostos à substância ativa em estudo durante uma média de 14 meses. A idade média foi 69,9 anos, a pontuação CHADS2 média foi 2,0 e 13,6% dos doentes tiveram um acidente vascular cerebral ou AIT prévio. As razões frequentes para a terapêutica com antagonistas da vitamina K não ser adequada no estudo AVERROES incluíram a impossibilidade/baixa probabilidade de atingir INRs nos intervalos pretendidos (42,6%), os doentes terem recusado o tratamento com os antagonistas da vitamina K (37,4%), pontuação CHADS2 = 1 e o médico não ter recomendado os antagonistas da vitamina K (21,3%), não se poder confiar na adesão do doente à terapêutica com antagonistas da vitamina K (15,0%), e dificuldade/dificuldade esperada em contactar os doentes em caso de alteração urgente da dose (11,7%). 21-07-2022

O AVERROES foi interrompido precocemente com base na recomendação do Comité de Monitorização dos Dados independente devido à clara evidência de redução de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico com um perfil de segurança aceitável. A taxa de interrupção global devido a reações adversas foi 1,5% para o apixabano e 1,3% para o ácido acetilsalicílico no estudo AVERROES. No estudo, o apixabano atingiu superioridade estatisticamente significativa no objetivo principal de prevenção do acidente vascular cerebral (hemorrágico, isquémico ou não especificado) ou embolismo sistémico (ver Tabela 6) em comparação com o ácido acetilsalicílico. Tabela 6: Resultados de Eficácia Chave em Doentes com Fibrilhação Auricular no Estudo AVERROES Apixabano Ácido Taxa de risco N = 2,807 acetilsalicílico (IC 95%) valor de n (%/ ano) N = 2,791 p n (%/ ano) Acidente vascular cerebral 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; <0,0001 ou embolismo sistémico* 0,62) Acidente vascular cerebral Isquémico ou não 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; especificado 0,63) Hemorrágico 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88) Embolismo sistémico 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68) Acidente vascular 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0.003 cerebral, embolismo 0,83) sistémico, Enfarte do miocárdio ou morte vascular* Enfarte do miocárdio 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48) Morte vascular 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17) Morte por todas as 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 0.068 causas† 1,02) * Avaliado pela estratégia de teste sequencial desenhada para controlar o erro de tipo I global no ensaio † Objetivo secundário. Não houve diferença estatisticamente significativa na incidência de hemorragia major entre o apixabano e o ácido acetilsalicílico (ver Tabela 7). Tabela 7: Acontecimento Hemorrágicos em Doentes com Fibrilhação Auricular no Estudo AVERROES 21-07-2022

Apixabano Ácido Taxa de risco valor de N = 2,798 acetilsalicílico (95%) p n (%/ ano) N = 2,780 n (%/ ano) Major* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0.0716 Fatal, n 5 (0,16) 5 (0,16) Intracraniana, n 11 (0,34) 11 (0,35) Major + CRNM† 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0.0144 Todos 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0.0017 *Hemorragia major definida pelos critérios da International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). † Clinicamente relevantes não-major Doentes com FANV e SCA e/ou submetidos a ICP AUGUSTUS, um ensaio clínico aberto, aleatorizado, controlado, de desenho fatorial de 2 por 2, envolveu 4614 doentes com FANV que tinham SCA (43%) e/ou foram submetidos a ICP (56%). Todos os doentes receberam de base uma terapêutica com um inibidor de P2Y12 (clopidogrel: 90,3%) prescrito de acordo com os padrões de tratamento locais. Os doentes foram aleatorizados até 14 dias após o SCA e/ou ICP para apixabano 5 mg duas vezes por dia (2,5 mg duas vezes por dia, se dois ou mais critérios de redução de dose foram atingidos; 4,2% receberam dose inferior) ou antagonistas da vitamina K e para ácido acetilsalicílico (81 mg uma vez ao dia) ou placebo. A idade média foi de 69,9 anos, 94% dos doentes aleatorizados apresentaram pontuação CHA2DS2-VASc > 2 e 47% apresentaram pontuação HAS-BLED > 3. Para os doentes aleatorizados para antagonistas da vitamina K, a proporção de tempo no intervalo terapêutico (TTR) (INR 2-3) foi de 56%, com 32% do tempo abaixo do TTR e 12% acima do TTR. O objetivo principal do AUGUSTUS foi avaliar a segurança, com um objetivo primário de hemorragia major pela ISTH ou hemorragia CRNM. Na comparação de apixabano versus antagonistas da vitamina K, o objetivo primário de segurança de hemorragia major pela ISTH ou hemorragia CRNM no mês 6 ocorreu em 241 (10,5%) e 332 (14,7%) doentes no braço de apixabano e no braço de antagonistas da vitamina K, respetivamente (HR = 0,69; IC 95%: 0,58; 0,82; p-bilateral <0,0001 p<0,0001 para não inferioridade e p<0,0001 para superioridade). Para antagonistas da vitamina K, as análises adicionais utilizando subgrupos por TTR demostraram que a maior taxa de hemorragia estava associada ao quartil mais baixo de TTR. A taxa de hemorragia foi semelhante entre o apixabano e o quartil mais alto de TTR. Na comparação de ácido acetilsalicílico versus placebo, o objetivo primário de segurança de hemorragia major pela ISTH ou hemorragia CRNM no mês 6 ocorreu em 367 (16,1%) e 204 (9,0%) doentes no braço de ácido acetilsalicílico e no braço de placebo, respetivamente (HR = 1,88, IC 95%: 1,58; 2,23; p-bilateral <0,0001). Especificamente, em doentes tratados com apixabano, a hemorragia major ou CRNM ocorreu em 157 (13,7%) e em 84 (7,4%) doentes no braço de ácido acetilsalicílico e no braço de placebo, respetivamente. Nos doentes tratados com antagonistas da vitamina K, a hemorragia major ou CRNM ocorreu em 208 (18,5%) e em 122 21-07-2022

(10,8%) doentes no braço de ácido acetilsalicílico e no braço de placebo, respetivamente. Como objetivo secundário do estudo foram avaliados outros efeitos do tratamento, com objetivos finais compostos. Na comparação de apixabano versus antagonistas da vitamina K, o objetivo composto de morte ou re-hospitalização ocorreu em 541 (23,5%) e em 632 (27,4%) doentes no braço de apixabano e no braço de antagonistas da vitamina K, respetivamente. O objetivo composto de morte ou evento isquémico (acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, trombose de stent ou revascularização urgente) ocorreu em 170 (7,4%) e em 182 (7,9%) doentes no braço de apixabano e no braço de antagonistas da vitamina K, respetivamente. Na comparação de ácido acetilsalicílico versus placebo, o objetivo composto de morte ou re-hospitalização ocorreu em 604 (26,2%) e em 569 (24,7%) doentes no braço de ácido acetilsalicílico e no braço de placebo, respetivamente. A objetivo composto de morte ou evento isquémico (acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, trombose de stent ou revascularização urgente) ocorreu em 163 (7,1%) e em 189 (8,2%) doentes no braço de ácido acetilsalicílico e no braço de placebo, respetivamente. Doentes submetidos a cardioversão EMANATE, um estudo aberto, multicêntrico, incluiu 1500 doentes que, ou não tinham recebido tratamento anticoagulante oral prévio, ou tinham sido tratados previamente com menos de 48 horas de antecedência, tendo sido sujeitos a cardioversão para FANV. Os doentes foram aleatorizados 1:1 para apixabano ou para heparina e/ou antagonista da vitamina K, para a prevenção de acontecimentos cardiovasculares. A cardioversão elétrica e/ou farmacológica foi realizada após pelo menos 5 doses de 5 mg de apixabano duas vezes por dia (ou 2,5 mg duas vezes por dia em doentes selecionados (ver secção 4.2)) ou pelo menos 2 horas após uma dose de ataque de 10 mg (ou uma dose de ataque de 5 mg em doentes selecionados (ver secção 4.2)) quando necessária cardioversão antecipada. No grupo de apixabano, 342 doentes receberam uma dose de ataque (331 doentes receberam a dose de 10 mg e 11 doentes receberam a dose de 5 mg). No grupo de apixabano não se registaram casos de AVC (0%) (n=753) e no grupo da heparina e/ou de antagonista da vitamina K registaram-se 6 (0,80%) casos de AVC (n=747; RR 0,00, IC de 95% 0,00; 0,64). Registou-se morte por todas as causas em 2 doentes (0,27%) no grupo de apixabano e 1 doente (0,13%) no grupo da heparina e/ou de antagonista da vitamina K. Não foram notificados casos de embolismo sistémico. Registaram-se acontecimentos de hemorragia major e hemorragia CRNM em 3 (0,41%) e 11 (1,50%) doentes, respetivamente, no grupo de apixabano, em comparação com 6 (0,83%) e 13 (1,80%) doentes no grupo de heparina e/ou antagonista da vitamina K. No âmbito da cardioversão, este estudo exploratório mostrou eficácia e segurança comparáveis entre os grupos de tratamento com apixabano e com heparina e/ou antagonista da vitamina K. 21-07-2022

Tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP e EP recorrentes (TEVt) O programa clínico (AMPLIFY: apixabano versus enoxaparina/varfarina, AMPLIFY- EXT: apixabano versus placebo) foi desenhado para demonstrar a eficácia e segurança de apixabano para o tratamento de TVP e/ou EP (AMPLIFY), e terapia prolongada para a prevenção de TVP recorrente e/ou EP após 6 a 12 meses de tratamento anticoagulante para TVP e/ou EP (AMPLIFY-EXT). Ambos os estudos foram ensaios aleatorizados, de grupo paralelo, com ocultação dupla, multinacionais em doentes com TVP proximal sintomática ou EP sintomática. Todos os objetivos principais de segurança e eficácia foram adjudicados por um comité independente, com ocultação. ESTUDO AMPLIFY No estudo AMPLIFY um total de 5.395 doentes foi aleatorizado para o tratamento em dupla ocultação com 10 mg de apixabano duas vezes por dia, via oral, durante 7 dias seguido de apixabano 5 mg duas vezes por dia, via oral, durante 6 meses, ou enoxaparina 1 mg/kg duas vezes por dia por via subcutânea durante pelo menos 5 dias (até INR≥ 2) e varfarina (intervalo INR pretendido 2,0-3,0) via oral durante 6 meses. A idade média foi de 56,9 anos e 89,8% dos doentes aleatorizados tiveram acontecimentos de TEV não provocados. Para doentes aleatorizados para varfarina, a percentagem média de tempo no intervalo terapêutico (INR 2,0-3,0) foi de 60,9. O apixabano mostrou uma redução em TEV sintomático recorrente ou morte relacionada com TEV em todos os diferentes níveis de tempo no intervalo terapêutico alvo; dentro do quartil mais elevado de tempo no intervalo terapêutico alvo, o risco relativo para apixabano versus enoxaparina/varfarina foi de 0,79 (95% IC, 0,39; 1,61). No estudo, apixabano mostrou ser não inferior a enoxaparina/varfarina no objetivo primário combinado de TEV sintomático recorrente (TVP não fatal ou EP não fatal) adjudicado ou morte relacionada com TEV (ver Tabela 8). Tabela 8: Resultados de Eficácia no Estudo AMPLIFY Apixabano Enoxaparina/ Varfarina Risco relativo N=2,609 N=2,635 (IC 95%) n (%) n (%) TEV ou morte 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84(0,60; 1,18) * relacionada com TEV TVP 20 (0,7) 33 (1,2) EP 27 (1,0) 23 (0,9) Morte 12 (0,4) 15 (0,6) relacionada com TEV TEV ou morte por 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08) todas as causas 21-07-2022

TEV ou morte 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57; 1,11) relacionada com causas cardiovasculares TEV, morte 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83) relacionada com TEV ou hemorragia major *Não inferior comparado com enoxaparina/varfarina (valor de p <0,0001) A eficácia de apixabano no tratamento inicial de TEV foi consistente entre doentes que foram tratados para EP [Risco Relativo 0,9; 95% IC (0,5, 1,6)] ou TVP [Risco Relativo 0,8; 95% IC (0,5, 1,3)]. A eficácia em todos os subgrupos, incluindo idade, sexo, índice de massa corporal (IMC), função renal, extensão do índice de EP, local do trombo de TVP e utilização prévia de heparina parentérica foi geralmente consistente. O objetivo primário de segurança foi hemorragia major. No estudo, apixabano foi estatisticamente superior a enoxaparina/varfarina no objetivo primário de segurança [Risco Relativo 0,31, 95% intervalo de confiança (0,17; 0,55), valor de p <0,0001] (ver Tabela 9). Tabela 9: Resultados de Hemorragia no Estudo AMPLIFY Apixabano Enoxaparina/ Varfarina Risco relativo N=2,676 N=2,689 (IC 95%) n (%) n (%) Major 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55) Major + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55) Minor 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70) Todos 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66) As hemorragias major e hemorragias CRNM em qualquer local anatómico foram geralmente inferiores no grupo de apixabano em comparação com o grupo de enoxaparina/varfarina. Ocorreram hemorragias gastrointestinal major segundo critérios do ISTH em 6 doentes (0,2%) tratados com apixabano e em 17 doentes (0,6%) tratados com enoxaparina/varfarina. ESTUDO AMPLIFY-EXT No estudo AMPLIFY-EXT, um total de 2.482 doentes foram aleatorizados para o tratamento com apixabano 2,5 mg duas vezes por dia, via oral, apixabano 5 mg duas vezes por dia via oral, ou placebo durante 12 meses após completar 6 a 12 meses de tratamento anticoagulante inicial. Destes doentes, 836 (33,7%) participaram no estudo AMPLIFY previamente à inclusão no estudo AMPLIFY-EXT. A idade média foi de 56,7 anos e 91,7% dos doentes aleatorizados tiveram acontecimentos de TEV não provocados. 21-07-2022

No estudo, no objetivo primário de TEV recorrente (TVP não fatal ou EP não fatal), sintomático ou morte por todas as causas, ambas as doses de apixabano foram estatisticamente superiores ao placebo (ver tabela 10). Tabela 10: Resultados de Eficácia no Estudo AMPLIFY-EXT Apixabano Apixabano Placebo Risco relativo (IC 95%) 2,5 mg 5,0 mg Apix 2,5 mg Apix 5,0 mg vs. (N = 840) (N = 813) (N = 829) vs. Placebo Placebo n (%) TEV 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 0,19 recorrente ou (0,15; 0,40) ¥ (0,11; 0,33) ¥ morte por todas as causas TVP* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4) EP* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6) Morte por 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3) todas as causas TEV 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 0,20 recorrente (0,11; 0,33) (0,11; 0,34) ou morte relacionada com causa cardiovascular TEV 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 0,19 recorrente ou (0,10; 0,32) (0,11; 0,33) morte relacionada com causa cardiovascular TVP† 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11 0,15 não fatal† (0,05; 0,26) (0,07; 0,32) EP não fatal† 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 0,27 (0,22; 1,21) (0,09; 0,80) Morte 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 0,45 relacionada (0,06; 1,37) (0,12; 1,71) com TEV ¥ valor de p < 0,0001 * Para doentes com mais de um acontecimento que contribui para o objetivo composto, apenas o primeiro acontecimento foi reportado (por exemplo, se um indivíduo teve TVP e posteriormente EP, apenas a TVP foi reportada) 21-07-2022

† Indivíduos podem ter mais de um acontecimento e serem representados em ambas as classificações A eficácia de apixabano para a prevenção de uma recorrência de TEV foi mantida em todos os subgrupos incluindo idade, sexo, IMC e função renal. O objetivo primário de segurança foi hemorragia major durante o período de tratamento. No estudo, a incidência de hemorragia major em ambas as doses de apixabano não foi estatisticamente diferente da do placebo. Não houve diferença estatisticamente significativa de incidência de hemorragias major + CRNM, minor, e todas as hemorragias entre o grupo de tratamento de apixabano 2,5 mg duas vezes por dia e o grupo de placebo (ver Tabela 11). Tabela 11: Resultados de Hemorragia no Estudo AMPLIFY-EXT Apixabano Apixabano Placebo Risco relativo (IC 95%) 2,5 mg 5,0 mg Apix 2,5 mg Apix 5,0 mg (N = 840) (N = 811) (N = 826) vs. Placebo vs. Placebo n (%) Major 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 0,25 (0,09; 2,64) (0,03; 2,24) Major + 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 1,62 CRNM (0,69; 2,10) (0,96; 2,73) Minor 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 1,70 (0,91; 1,75) (1,25; 2,31) Todos 94 (11,2) 121 74 (9,0) 1,24 1,65 (14,9) (0,93; 1,65) (1,26; 2,16)

Ocorreu hemorragia gastrointestinal major segundo os critérios ISTH em 1 doente (0,1%) tratado com apixabano na dose 5 mg duas vezes por dia, em nenhum doente na dose 2,5 mg duas vezes por dia, e em 1 doente (0,1%) tratado com placebo. População pediátrica A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com o medicamento de referência contendo apixabano em um ou mais subgrupos da população pediátrica em embolismo e trombose venosas e arteriais (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção A biodisponibilidade absoluta do apixabano é aproximadamente 50% para doses até 10 mg. O apixabano é rapidamente absorvido com concentrações máximas (Cmax) a surgirem 3 a 4 horas após a ingestão do comprimido. A ingestão com alimentos não 21-07-2022

afeta a AUC ou Cmax do apixabano na dose de 10 mg. O apixabano pode ser tomado com ou sem alimentos. O apixabano demonstra uma farmacocinética linear com aumentos na exposição proporcionais à dose, para doses orais até 10 mg. Em doses ≥ 25 mg, o apixabano exibe uma absorção limitada por dissolução com biodisponibilidade diminuída. Os parâmetros de exposição do apixabano apresentam uma variabilidade baixa a moderada refletida por uma variabilidade intraindividual e interindividual de ~20% CV e ~30% CV, respetivamente. Após a administração oral de 10 mg de apixabano como 2 comprimidos esmagados de 5 mg e suspensos em 30 ml de água, a exposição foi comparável à exposição após administração oral de 2 comprimidos de 5 mg inteiros. Após a administração oral de 10 mg de apixabano como 2 comprimidos esmagados de 5 mg com 30 g de puré de maçã, a Cmax e a AUC foram 21% e 16% mais baixas, respetivamente, quando comparadas com a administração de 2 comprimidos de 5 mg inteiros. A redução da exposição não é considerada clinicamente relevante. Após a administração oral de um comprimido esmagado de 5 mg de apixabano suspenso em 60 ml de 5% de glucose em água e distribuído através de tubo nasogástrico, a exposição foi semelhante à exposição verificada em outros estudos clínicos que envolveram indivíduos saudáveis aos quais lhes foi administrada uma dose de 5 mg de apixabano por via oral. De acordo com a proporcionalidade previsível do perfil farmacocinético de apixabano, os resultados de biodisponibilidade dos estudos realizados são aplicáveis a doses mais baixas de apixabano. Distribuição Em seres humanos, a ligação às proteínas plasmáticas é aproximadamente 87%. O volume de distribuição (Vss) é aproximadamente 21 litros. Biotransformação e eliminação O apixabano tem múltiplas vias de eliminação. Da dose de apixabano administrada em humanos, aproximadamente 25% foi recuperada como metabolitos, sendo a maioria recuperada nas fezes. A excreção renal de apixabano é aproximadamente 27% da depuração total. Foram observadas contribuições adicionais da excreção biliar e excreção intestinal direta, em estudos clínicos e não clínicos, respetivamente. O apixabano tem uma depuração total de cerca de 3,3 l/h e uma semivida de aproximadamente 12 horas. A O-desmetilação e hidroxilação na metade 3-oxopiperidinil, são os maiores locais de biotransformação. O apixabano é metabolizado maioritariamente via CYP3A4/5 com contribuições menores da CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2J2. O apixabano inalterado é o maior componente relacionado com a substância ativa no plasma humano, sem metabolitos ativos circulantes presentes. O apixabano é um substrato de proteínas de transporte, P-gp e proteína de resistência do cancro da mama (BCRP). Idosos 21-07-2022

Os doentes idosos (idade superior a 65 anos) exibiram concentrações plasmáticas superiores às dos doentes mais novos, com os valores da AUC média aproximadamente 32% superiores e sem diferença na Cmax. Compromisso renal O compromisso renal não teve impacto no pico da concentração plasmática de apixabano. Houve um aumento na exposição ao apixabano relacionado com a diminuição na função renal conforme avaliado por medição da depuração da creatinina. Em indivíduos com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina 51-80 ml/min), moderado (depuração da creatinina 30-50 ml/min) e grave (depuração da creatinina 15-29 ml/min), as concentrações plasmáticas (AUC) do apixabano aumentaram 16, 29 e 44%, respetivamente, em comparação com as de indivíduos com depuração da creatinina normal. O compromisso renal não teve um efeito evidente na relação entre a concentração plasmática de apixabano e a atividade anti-fator Xa. Em indivíduos com doença renal em fase terminal (ESRD), a AUC do apixabano aumentou em 36%, quando foi administrada uma dose única de 5 mg de apixabano imediatamente após a hemodiálise, em comparação com o observado em indivíduos com a função renal normal. A hemodiálise, iniciada duas horas após a administração de uma dose única de 5 mg de apixabano, reduziu a AUC do apixabano em 14% nestes indivíduos com ESRD, correspondendo a uma depuração de apixabano por diálise de 18 ml/min. Assim, não parece provável que a hemodiálise seja um meio eficaz de gerir uma sobredosagem de apixabano. Compromisso hepático Num estudo que comparou 8 indivíduos com compromisso hepático ligeiro, Child Pugh A, índice 5 (n = 6) e índice 6 (n = 2), e 8 indivíduos com compromisso hepático moderado Child Pugh B, índice 7 (n = 6) e índice 8 (n = 2) com 16 indivíduos de controlo saudáveis, nos indivíduos com compromisso hepático, a farmacocinética de dose única e a farmacodinâmica do apixabano 5 mg não foram alteradas. As alterações na atividade anti-fator Xa e no INR foram comparáveis entre os indivíduos com afeção hepática ligeira a moderada e os indivíduos saudáveis. Sexo A exposição ao apixabano foi aproximadamente 18% superior nas mulheres do que nos homens. Etnia e raça Os resultados entre estudos de fase I não mostraram diferenças percetíveis na farmacocinética do apixabano entre indivíduos brancos/caucasianos, asiáticos ou de raça negra/afro-americanos. Os resultados de uma análise farmacocinética efetuada em doentes que receberam apixabano foram na generalidade consistentes com os resultados de fase I. Peso corporal Comparando a exposição ao apixabano em indivíduos com peso corporal entre 65 e 85 kg, um peso corporal > 120 kg foi associado a uma exposição aproximadamente 30% inferior e um peso corporal < 50 kg foi associado a uma exposição aproximadamente 30% superior. 21-07-2022

Relação farmacocinética/farmacodinâmica A relação farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD) entre a concentração plasmática de apixabano e vários objetivos farmacodinâmicos (atividade anti-fator Xa, INR, PT e TTPA) foram avaliados após administração de um amplo intervalo de doses (0,5 - 50 mg). A relação entre a concentração plasmática de apixabano e a atividade anti-fator Xa foi mais bem descrita por um modelo linear. A relação PK/PD observada em doentes foi consistente com a estabelecida em indivíduos saudáveis.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico, fertilidade e desenvolvimento embrionário- fetal e toxicidade juvenil. Os principais efeitos observados nos estudos de toxicidade de dose repetida foram os relacionados com a ação farmacodinâmica do apixabano nos parâmetros de coagulação sanguínea. Nos estudos de toxicidade foi observado pouco ou nenhum aumento na tendência para hemorragia. No entanto, tal pode-se dever a uma menor sensibilidade das espécies não clínicas em relação ao ser humano, este resultado deve ser interpretado com precaução na extrapolação para o ser humano. No leite de ratos, foi encontrada uma relação elevada entre o leite e o plasma materno (Cmax cerca de 8, AUC cerca de 30), possivelmente devido ao transporte ativo para o leite.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido: Lactose mono-hidratada Celulose microcristalina Croscarmelose sódica Laurilsulfato de sódio Estearato de magnésio

Revestimento: Hipromelose Hidroxipropilcelulose Macrogol 6000 Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro vermelho (E172) Óxido de ferro amarelo (E172)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável

6.3. Prazo de validade

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3 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

Este medicamento não necessita de quaisquer condições especiais de armazenamento.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de Alu-PVC/PVdC de 10, 12, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 100, 168, 180 e 200 comprimidos revestidos por película. Blisters perfurados de dose unitária de Alu-PVC/PVdC de 20 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 100 x 1, 168 x 1 e 180 x 1 comprimidos revestidos por película. Frascos de HDPE/PP de 200 comprimidos revestidos por película. É possível quer não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Sandoz Farmacêutica, Lda. Avenida Professor Doutor Cavaco Silva, n.º 10E Taguspark 2740-255 Porto Salvo Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Apixabano Sandoz 5 mg: Registo nº 5821335 no INFARMED, I.P – blister PVC/PVDC-Alu – 20 unidades Registo nº 5821343 no INFARMED, I.P – blister PVC/PVDC-Alu – 20 unidades (20x1) Registo nº 5821350 no INFARMED, I.P – blister PVC/PVDC-Alu – 60 unidades Registo nº 5821368 no INFARMED, I.P – blister PVC/PVDC-Alu – 60 unidades (60x1)

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 30 de janeiro de 2022

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO