Atorvastatina + Ezetimiba Krka MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Atorvastatina + Ezetimiba Krka 10 mg + 10 mg comprimidos revestidos película Atorvastatina + Ezetimiba Krka 20 mg + 10 mg comprimidos revestidos película Atorvastatina + Ezetimiba Krka 40 mg + 10 mg comprimidos revestidos película Atorvastatina + Ezetimiba Krka 80 mg + 10 mg comprimidos revestidos película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

10 mg + 10 mg: Cada comprimido revestido por película contém atorvastatina cálcica tri-hidratada equivalente a 10 mg de atorvastatina e 10 mg de ezetimiba. 20 mg + 10 mg: Cada comprimido revestido por película contém atorvastatina cálcica tri-hidratada equivalente a 20 mg de atorvastatina e 10 mg de ezetimiba. 40 mg + 10 mg: Cada comprimido revestido por película contém atorvastatina cálcica tri-hidratada equivalente a 40 mg de atorvastatina e 10 mg de ezetimiba. 80 mg + 10 mg: Cada comprimido revestido por película contém atorvastatina cálcica tri-hidratada equivalente a 80 mg de atorvastatina e 10 mg de ezetimiba.

Excipientes com efeito conhecido: Cada comprimido revestido por película de 10 mg + 10 mg contém 25 mg de lactose (sob a forma mono-hidratada). Cada comprimido revestido por película de 20 mg + 10 mg contém 25 mg de lactose (sob a forma mono-hidratada). Cada comprimido revestido por película de 40 mg + 10 mg contém 25 mg de lactose (sob a forma mono-hidratada). Cada comprimido revestido por película de 80 mg + 10 mg contém 25 mg de lactose (sob a forma mono-hidratada).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido)

10 mg + 10 mg: Comprimido revestido por película amarelo claro, oval, biconvexo, marcado com “A1” de um dos lados do comprimido. Dimensão do comprimido: aproximadamente 13 mm x 6 mm.

20 mg + 10 mg: Comprimido revestido por película laranja claro, biconvexo, marcado com “A2” de um dos lados do comprimido. Dimensão do comprimido: aproximadamente 14 mm x 6 mm.

40 mg + 10 mg: Comprimido revestido por película rosa claro, oval, biconvexo, marcado com “A4” de um dos lados do comprimido. Dimensão do comprimido: aproximadamente 17 mm x 8 mm.

80 mg + 10 mg: Comprimido revestido por película roxo claro, oval, biconvexo, marcado com “A8” de um dos lados do comprimido. Dimensão do comprimido: aproximadamente 19 mm x 9 mm.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Prevenção de Eventos Cardiovasculares Atorvastatina + Ezetimiba Krka está indicado na redução do risco de eventos cardiovasculares (ver secção 5.1) em doentes com doença coronária (DC) e antecedentes de síndrome coronária aguda (SCA), previamente tratados com uma estatina ou não.

Hipercolesterolemia Atorvastatina + Ezetimiba Krka está indicado como adjuvante da dieta para utilização em adultos com hipercolesterolemia primária (familiar heterozigótica e não familiar) ou hiperlipidemia mista, quando for adequada a utilização de uma associação medicamentosa. − doentes não controlados de forma apropriada com uma estatina em monoterapia − doentes já em tratamento com uma estatina e ezetimiba

Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica (HFHo) Atorvastatina + Ezetimiba Krka está indicado como terapêutica adjuvante da dieta em doentes com HFHo. Os doentes podem também receber tratamentos adjuvantes (por exemplo, aférese das lipoproteínas de baixa densidade [LDL]).

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

Hipercolesterolemia e/ou Doença Coronária (com antecedentes de SCA) O doente deverá estar a fazer uma dieta hipolipemiante adequada e deve continuar esta dieta durante o tratamento com Atorvastatina + Ezetimiba Krka.

O intervalo posológico de Atorvastatina + Ezetimiba Krka é de 10 mg + 10 mg/dia a 80 mg + 10 mg/dia. A dose habitual é de 10 mg + 10 mg uma vez por dia. Ao iniciar a terapêutica ou ao fazer ajustes da dose, deve ter-se em consideração o nível de colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (C-LDL) do doente, o risco para doença cardíaca coronária e a resposta à terapêutica hipocolesterolemiante em curso.

A dose de Atorvastatina + Ezetimiba Krka deve ser individualizada com base na eficácia conhecida das diferentes dosagens de Atorvastatina + Ezetimiba Krka (ver secção 5.1, Tabela 4) e na resposta à terapêutica hipocolesterolemiante. Os ajustes posológicos devem ser feitos em intervalos de 4 semanas ou mais.

Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica A dose de Atorvastatina + Ezetimiba Krka em doentes com hipercolesterolemia familiar homozigótica é de 10 mg + 10 mg a 80 mg + 10 mg diariamente. Atorvastatina + Ezetimiba Krka pode ser usado como adjuvante de outras terapêuticas hipocolesterolemiantes (por exemplo, LDL-aférese) nestes doentes ou quando não estiverem disponíveis tais terapêuticas.

Coadministração com outros medicamentos A administração de Atorvastatina + Ezetimiba Krka deve ocorrer ≥2 horas antes ou ≥4 horas após a administração de um sequestrante dos ácidos biliares. Em doentes a tomar os medicamentos antivirais para a hepatite C elbasvir/grazoprevir, concomitantemente com Atorvastatina + Ezetimiba Krka, a dose de Atorvastatina + Ezetimiba Krka não deve exceder 20 mg + 10 mg/dia (ver secções 4.4 e 4.5). Idosos Não é necessário ajuste posológico em doentes idosos (ver secção 5.2).

População pediátrica A segurança e eficácia de Atorvastatina + Ezetimiba Krka em crianças não foram estabelecidas (ver secção 5.2). Não existem dados disponíveis.

Compromisso hepático Atorvastatina + Ezetimiba Krka deve ser utilizado em doentes com compromisso hepático (ver secções 4.4 e 5.2). Atorvastatina + Ezetimiba Krka está contraindicado em doentes com doença hepática ativa (ver secção 4.3).

Compromisso renal Não é necessário qualquer ajuste posológico nos doentes com compromisso renal (ver secção 5.2).

Modo de administração Atorvastatina + Ezetimiba Krka destina-se a administração oral. Atorvastatina + Ezetimiba Krka pode ser administrado como uma dose única a qualquer altura do dia, com ou sem alimentos. Uma vez que o comprimido não tem ranhura, deve ser engolido inteiro e não dividido.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

A terapêutica com Atorvastatina + Ezetimiba Krka está contraindicada durante a gravidez e amamentação, assim como em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam medidas contracetivas adequadas (ver secção 4.6).

Atorvastatina + Ezetimiba Krka está contraindicado em doentes com doença hepática ativa ou elevações persistentes e inexplicadas das transaminases séricas que excedam 3 vezes o limite superior da normalidade (LSN).

Atorvastatina + Ezetimiba Krka está contraindicado em doentes tratados com os agentes antivirais glecaprevir/pibrentasvir para a hepatite C.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Miopatia/Rabdomiólise Na experiência pós-comercialização com ezetimiba, foram notificados casos de miopatia e rabdomiólise. A maioria dos doentes que desenvolveu rabdomiólise estava a tomar uma estatina concomitantemente com a ezetimiba. No entanto, a rabdomiólise foi notificada muito raramente com ezetimiba em monoterapia e muito raramente com ezetimiba em adição a outros fármacos que se sabe estarem associados com um aumento do risco de rabdomiólise.

Atorvastatina + Ezetimiba Krka contém atorvastatina. A atorvastatina, tal como os outros inibidores da redutase da HMG-CoA, pode em raras ocasiões afetar o músculoesquelético e causar mialgia, miosite e miopatia que poderá progredir para rabdomiólise, uma condição potencialmente fatal caracterizada por uma elevação marcada dos níveis de creatinafosfoquinase (CPK) (> 10 vezes o LSN), mioglobinemia e mioglobinúria, que poderá originar falência renal.

Antes do tratamento Atorvastatina + Ezetimiba Krka deve ser prescrito com precaução nos doentes com fatores predisponentes para rabdomiólise. Os níveis de CPK devem ser medidos antes do início da terapêutica nas seguintes situações: − compromisso renal, − hipotiroidismo, − história pessoal ou familiar de alterações musculares hereditárias, − história prévia de toxicidade muscular devida a uma estatina ou fibrato, − história prévia de doença hepática e/ou quando são consumidas quantidades substanciais de álcool, − em idosos (idade > 70 anos), a necessidade de tal medição deve ser considerada, de acordo com a presença de outros fatores predisponentes para rabdomiólise, − situações onde poderá ocorrer um aumento nos níveis plasmáticos, tais como interações (ver secção 4.5) e populações especiais incluindo subpopulações genéticas (ver secção 5.2).

Nestas situações, dever-se-á ter em consideração o risco do tratamento em relação ao possível benefício e recomenda-se a monitorização clínica. Se os níveis basais de CPK estiverem significativamente elevados (> 5 vezes o LSN), o tratamento não deverá ser iniciado.

Medição da creatinafosfoquinase A creatinafosfoquinase (CPK) não deverá ser medida após exercício físico intenso ou na presença de qualquer outra causa passível de aumentar os níveis de CPK, uma vez que tal torna difícil a interpretação dos resultados. Se os níveis basais de CPK estiverem significativamente elevados (> 5 vezes o LSN), estes deverão ser reavaliados após 5 a 7 dias para confirmar os resultados.

Durante o tratamento − Os doentes devem ser aconselhados a notificar de imediato qualquer dor, cãibras ou fraqueza muscular especialmente se acompanhada de mal-estar ou febre, ou se os sinais e sintomas musculares persistirem após a interrupção do tratamento com Atorvastatina + Ezetimiba Krka. − Se esses sintomas ocorrerem num doente durante o tratamento com Atorvastatina + Ezetimiba Krka, os seus níveis de CPK devem ser medidos. Se estes níveis estiverem significativamente elevados (> 5 vezes o LSN), o tratamento deverá ser interrompido. − Se os sintomas musculares forem graves e causarem desconforto diário, ainda que os níveis de CPK estejam elevados para ≤ 5 vezes o LSN, deverá ser considerada a interrupção do tratamento. − Se os sintomas desaparecerem e os níveis de CPK normalizarem, poderá ser considerada a reintrodução de Atorvastatina + Ezetimiba Krka ou a introdução de outro medicamento contendo estatina, na dosagem mais baixa e com uma monitorização cuidadosa. − Atorvastatina + Ezetimiba Krka deve ser descontinuado se ocorrer uma elevação clinicamente significativa dos níveis de CPK (> 10 vezes o LSN) ou se for diagnosticado ou houver suspeita de rabdomiólise. − Foram notificados casos muito raros de miopatia necrosante imunomediada (IMNM) durante ou após o tratamento com algumas estatinas. A IMNM é clinicamente caracterizada por fraqueza muscular proximal e elevação da creatina quinase sérica, que persistem apesar da interrupção do tratamento com estatinas.

Devido ao componente atorvastatina de Atorvastatina + Ezetimiba Krka, o risco de rabdomiólise está aumentado quando Atorvastatina + Ezetimiba Krka é administrado concomitante com certos medicamentos que poderão aumentar as concentrações plasmáticas de atorvastatina, tais como inibidores potentes do CYP3A4 ou proteínas transportadoras (por exemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, cetoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e inibidores da protease do VIH incluindo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc.). O risco de miopatia pode também ser aumentado com a utilização concomitante de gemfibrozil e outros derivados do ácido fíbrico, medicamentos antivirais para o tratamento da hepatite C (VHC) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina ou niacina. Se possível, deverão ser consideradas alternativas terapêuticas (que não interagem) em vez destes medicamentos (ver secção 4.8).

Nos casos em que a administração concomitante destes medicamentos com Atorvastatina + Ezetimiba Krka é necessária, dever-se-á considerar cuidadosamente o benefício e o risco do tratamento concomitante. Nos doentes que estão a receber medicamentos que aumentam a concentração plasmática de atorvastatina, é recomendada uma dose máxima mais baixa de Atorvastatina + Ezetimiba Krka. Adicionalmente, no caso dos inibidores potentes do CYP3A4, dever-se-á considerar uma dose inicial mais baixa de Atorvastatina + Ezetimiba Krka e é recomendada uma monitorização clínica adequada destes doentes (ver secção 4.5).

A atorvastatina não deve ser administrada concomitantemente com ácido fusídico ou nos 7 dias após a interrupção do tratamento com ácido fusídico. Nos doentes em que a utilização de ácido fusídico sistémico é considerada essencial, o tratamento com estatinas deverá ser suspenso durante o período de duração do tratamento com ácido fusídico. Foram notificados casos de rabdomiólise (incluindo alguns casos fatais) em doentes a receber concomitantemente ácido fusídico e estatinas (ver secção 4.5). O doente deve ser aconselhado a procurar aconselhamento médico imediatamente se apresentar quaisquer sintomas de fraqueza, dor ou sensibilidade muscular.

A terapêutica com estatina pode ser reintroduzida sete dias após a última dose de ácido fusídico.

Em circunstâncias excecionais, quando é necessário um tratamento prolongado de ácido fusídico sistémico, por exemplo, para o tratamento de infeções graves, a necessidade de administração concomitante de Atorvastatina + Ezetimiba Krka e ácido fusídico só deve ser considerada caso a caso e sob supervisão médica rigorosa.

Daptomicina Foram notificados casos de miopatia e/ou rabdomiólise com a administração concomitante de inibidores da redutase da HMG-CoA (por exemplo, atorvastatina e atorvastatina + ezetimiba) com a daptomicina. Deve ser tomada precaução ao prescrever inibidores da redutase da HMGCoA com daptomicina, uma vez que cada um dos fármacos pode causar miopatia e/ou rabdomiólise quando administrado isoladamente. Deve-se considerar suspender temporariamente a administração de Atorvastatina + Ezetimiba Krka em doentes a tomar daptomicina a não ser que os benefícios da administração concomitante superem o risco.

Consultar a informação de prescrição da daptomicina para obter mais informação sobre esta potencial interação com os inibidores da redutase da HMG-CoA (por exemplo, atorvastatina e atorvastatina + ezetimiba) e para orientações adicionais relacionadas com a monitorização (ver secção 4.5).

Enzimas hepáticas Em ensaios clínicos controlados de administração concomitante em doentes tratados com ezetimiba e uma estatina, foram observados aumentos consecutivos das transaminases séricas (≥3 vezes acima do limite normal [LSN]) (ver secção 4.8).

Os testes de função hepática devem ser realizados antes do início do tratamento e depois periodicamente. Os doentes que desenvolvam quaisquer sinais ou sintomas sugestivos de lesão no fígado devem realizar testes de função hepática. Os doentes que desenvolvam níveis aumentados das transaminases séricas deverão ser monitorizados até a(s) anormalidade(s) se resolver(em). Se persistir um aumento das transaminases superior a 3 vezes o LSN, é recomendada uma redução da dose ou a interrupção de Atorvastatina + Ezetimiba Krka.

Atorvastatina + Ezetimiba Krka deve ser usado com precaução em doentes que consumam quantidades substanciais de álcool e/ou tenham um historial de doença hepática.

Insuficiência hepática Devido aos efeitos desconhecidos do aumento da exposição à ezetimiba em doentes com insuficiência hepática moderada ou grave, a administração de Atorvastatina + Ezetimiba Krka não é recomendada (ver secção 5.2).

Fibratos A segurança e eficácia da ezetimiba administrada com fibratos não foram estabelecidas. Assim, não é recomendada a administração concomitante de Atorvastatina + Ezetimiba Krka e fibratos (ver secção 4.5).

Ciclosporina Deve ser tomada precaução quando se inicia Atorvastatina + Ezetimiba Krka com ciclosporina. As concentrações de ciclosporina devem ser monitorizadas em doentes a receber Atorvastatina + Ezetimiba Krka e ciclosporina (ver secção 4.5).

Anticoagulantes Se Atorvastatina + Ezetimiba Krka for adicionado à varfarina, a outro anticoagulante cumarínico ou à fluindiona, o Quociente Normalizado Internacional (INR) deve ser monitorizado de forma apropriada (ver secção 4.5).

Prevenção de AVC (Acidente Vascular Cerebral) pela redução agressiva dos níveis de colesterol (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol levels - SPARCL) Numa análise pós- hoc, relativa aos subtipos de AVC, em doentes sem doença cardíaca coronária (DCC), que tinham tido um AVC recente ou um acidente isquémico transitório (AIT), houve uma maior incidência de AVC hemorrágico em doentes que iniciaram atorvastatina 80 mg quando comparado com o placebo. O risco aumentado foi particularmente evidente em doentes que, à entrada do estudo, apresentavam antecedentes de AVC hemorrágico ou enfarte lacunar. Para os doentes com antecedentes de AVC hemorrágico ou enfarte lacunar, o balanço entre os riscos e os benefícios de atorvastatina 80 mg é incerto, sendo que o risco potencial de AVC hemorrágico deve ser cuidadosamente considerado antes de iniciarem o tratamento (ver secção 5.1).

Doença pulmonar intersticial Foram notificados casos excecionais de doença pulmonar intersticial com algumas estatinas, especialmente com tratamentos de longa duração (ver secção 4.8). As características observadas incluem dispneia, tosse não produtiva e deterioração do estado de saúde em geral (fadiga, perda de peso e febre). Se houver suspeita de desenvolvimento de doença pulmonar intersticial, a terapêutica com estatina deve ser interrompida.

Diabetes mellitus Alguma evidência sugere que as estatinas como classe farmacológica aumentam a glicémia e, em alguns doentes, com risco elevado de desenvolvimento futuro de diabetes, podem originar níveis de hiperglicemia, onde o tratamento convencional da diabetes pode ser apropriado. No entanto, este risco é compensado pela redução do risco vascular verificado com as estatinas e, como tal, não deve ser motivo para a interrupção do tratamento com estatinas. Os doentes em risco (glicémia em jejum entre 5,6 e 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, triglicéridos aumentados, hipertensão) devem ser monitorizados quer clínica quer laboratorialmente, de acordo com as normas nacionais de orientação terapêutica. Excipientes Este medicamento contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento. Cada comprimido contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Múltiplos mecanismos podem contribuir para potenciais interações com inibidores da redutase da HMG Co-A. Medicamentos ou produtos à base de plantas que inibem certas enzimas (p. ex. CYP3A4) e/ou vias transportadoras (por exemplo, OATP1B) podem aumentar as concentrações plasmáticas de atorvastatina e levar a um risco aumentado de miopatia/rabdomiólise.

Consulte a informação de prescrição de todos os fármacos usados concomitantemente para obter mais informação acerca das suas potenciais interações com a atorvastatina e/ou potenciais alterações de enzimas ou transportadores e possíveis ajustes de dose e de regimes de tratamento.

Interações farmacodinâmicas A atorvastatina é metabolizada pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e é um substrato para transportadores de captação hepática, transportador polipéptico aniónico orgânico 1B1 (OATP1B1) e 1B3 (OATP1B3). Os metabolitos da atorvastatina são substratos para OATP1B1. A atorvastatina está também identificada como substrato da proteína de múltipla resistência a fármacos 1 (MDR1) e da Proteína de Resistência do Cancro da Mama (BCRP), o que pode limitar a absorção intestinal e a excreção biliar da atorvastatina (ver secção 5.2). A administração concomitante de medicamentos que sejam inibidores do CYP3A4 ou de proteínas transportadoras poderá originar um aumento das concentrações plasmáticas de atorvastatina e um risco aumentado de miopatia. O risco também poderá estar aumentado na administração concomitante de Atorvastatina + Ezetimiba Krka com outros medicamentos que têm potencial para induzir miopatia, tais como derivados do ácido fíbrico e ezetimiba (ver secção 4.4).

Interações farmacocinéticas Atorvastatina + Ezetimiba Krka Não foi observada interação farmacocinética clinicamente significativa quando a ezetimiba foi administrada concomitantemente com a atorvastatina.

Efeitos de outros medicamentos sobre Atorvastatina + Ezetimiba Krka

Ezetimiba

Antiácidos: A administração concomitante de antiácidos diminuiu a taxa de absorção de ezetimiba, mas não teve qualquer efeito na biodisponibilidade de ezetimiba. Esta diminuição na taxa de absorção não é considerada clinicamente significativa.

Colestiramina: A administração concomitante de colestiramina diminuiu a média da área sob a curva (AUC) de ezetimiba total (ezetimiba + glucurónido de ezetimiba) em aproximadamente 55%. A redução adicional do colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (C-LDL) resultante da adição de ezetimiba à colestiramina pode ser diminuída por esta interação (ver secção 4.2).

Ciclosporina: Num estudo realizado em oito doentes após transplante renal, com a depuração da creatinina > 50 ml/min a receber uma dose fixa de ciclosporina, a administração de uma dose única de 10 mg de ezetimiba resultou num aumento de 3,4 vezes (intervalo de 2,3 a 7,9 vezes) da AUC média para a ezetimiba total em comparação com a população saudável, a receber a ezetimiba em monoterapia, do grupo controlo de outro estudo (n=17). Num estudo diferente, um doente transplantado renal com insuficiência renal grave, a receber ciclosporina e outras múltiplas medicações, demonstrou uma exposição à ezetimiba total 12 vezes superior em comparação com os controlos simultâneos a receber ezetimiba em monoterapia. Num estudo cruzado de duas fases em doze indivíduos saudáveis, a administração diária de 20 mg de ezetimiba durante 8 dias com uma dose única de 100 mg de ciclosporina, no Dia 7, resultou num aumento médio de 15% da AUC da ciclosporina (num intervalo de redução de 10% a um aumento de 51%) em comparação com uma dose única de 100 mg de ciclosporina em monoterapia. Não foi realizado um estudo controlado sobre o efeito da administração concomitante de ezetimiba na exposição à ciclosporina em doentes com transplante renal. Deve ser tomada precaução quando se inicia Atorvastatina + Ezetimiba Krka com ciclosporina. As concentrações de ciclosporina devem ser monitorizadas em doentes a receber Atorvastatina + Ezetimiba Krka e ciclosporina (ver secção 4.4).

Fibratos: A administração concomitante de fenofibrato ou gemfibrozil aumentou as concentrações totais de ezetimiba, em aproximadamente 1,5 e 1,7 vezes, respetivamente. Embora estes aumentos não sejam considerados clinicamente significativos, a administração concomitante de Atorvastatina + Ezetimiba Krka com fibratos não é recomendada (ver secção 4.4).

Atorvastatina

Inibidores CYP3A4: Foi demonstrado que os inibidores potentes do CYP3A4 conduzem a um aumento acentuado da concentração de atorvastatina (ver Tabela 1 e informação específica abaixo). A administração concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 (por exemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, cetoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, alguns antivirais utilizados no tratamento da hepatite C (por exemplo, elbasvir/grazoprevir) e inibidores das proteases do VIH incluindo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) se possível, devem ser evitadas. Nos casos em que a coadministração destes medicamentos com Atorvastatina + Ezetimiba Krka não pode ser evitada, devem ser consideradas doses iniciais e máximas mais baixas e recomenda-se uma adequada monitorização clínica destes doentes (ver Tabela 1).

Inibidores moderados do CYP3A4 (por exemplo, eritromicina, diltiazem, verapamilo e fluconazol) podem aumentar as concentrações plasmáticas de atorvastatina (ver Tabela 1). Foi observado um aumento do risco de miopatia com a utilização de eritromicina em associação com estatinas. Não foram efetuados estudos de interação para avaliar os efeitos de amiodarona ou verapamilo na atorvastatina. Tanto a amiodarona como o verapamilo são conhecidos por inibirem a atividade do CYP3A4 e a administração concomitante com Atorvastatina + Ezetimiba Krka pode resultar num aumento da exposição à atorvastatina. Assim sendo, deve ser considerada uma dose máxima mais baixa de Atorvastatina + Ezetimiba Krka e recomenda-se a monitorização clínica adequada do doente quando é utilizado concomitantemente com inibidores moderados do CYP3A4. Recomenda-se uma adequada monitorização clínica após iniciar ou após o ajuste de dose do inibidor.

Inibidores da Proteína Resistente o Cancro da Mama (BCRP): A administração concomitante de medicamentos inibidores da BCRP (por exemplo, elbasvir e grazoprevir) pode levar ao aumento das concentrações plasmáticas de atorvastatina e a risco aumentado de miopatia, por isso, dependendo da dose prescrita, deve ser considerado um ajuste de dose de atorvastatina. A coadministração de elbasvir e grazoprevir com atorvastatina aumenta as concentrações plasmáticas de atorvastatina 1,9 vezes (ver Tabela 1); por isso, a dose de Atorvastatina + Ezetimiba Krka não deve exceder 20 + 10 mg diários em doentes a tomar concomitantemente medicamentos contendo elbasvir ou grazoprevir (ver secções 4.2 e 4.4). Indutores do citocromo P450 3A4: A administração concomitante de atorvastatina com indutores do citocromo P450 3A4 (por exemplo, efavirenz, rifampicina, hipericão) pode causar reduções variáveis nas concentrações plasmáticas de atorvastatina. Devido ao duplo mecanismo de interação da rifampicina (indução do citocromo P450 3A4 e inibição do transportador de captação hepático OATP1B1), é recomendada a administração concomitante de atorvastatina com rifampicina, na medida em que a administração de atorvastatina com atraso após a administração da rifampicina tem sido associada a uma redução significativa nas concentrações plasmáticas de atorvastatina. O efeito da rifampicina nas concentrações de atorvastatina nos hepatócitos é, no entanto, desconhecido e caso a administração concomitante não possa ser evitada, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados, para controlo da eficácia.

Inibidores de transporte: Os inibidores de proteínas de transporte (por exemplo ciclosporina, letermovir) podem aumentar a exposição sistémica da atorvastatina (ver Tabela 1). O efeito da inibição dos transportadores de captação hepáticos nas concentrações da atorvastatina nos hepatócitos é desconhecido. Se a administração concomitante não puder ser evitada, recomendasse a redução da dose de Atorvastatina + Ezetimiba Krka e monitorização clínica (ver Tabela 1).

Gemfibrozil / derivados do ácido fíbrico: A utilização isolada de fibratos está ocasionalmente associada a acontecimentos relacionados com os músculos, incluindo rabdomiólise. O risco destes acontecimentos pode aumentar com o uso concomitante de derivados do ácido fíbrico e atorvastatina.

Ezetimiba: A utilização isolada de ezetimiba está associada a acontecimentos relacionados com os músculos, incluindo rabdomiólise. O risco destes acontecimentos pode, portanto, estar aumentado na utilização concomitante de ezetimiba e atorvastatina. Recomenda-se uma adequada monitorização clínica destes doentes.

Colestipol: As concentrações plasmáticas de atorvastatina e dos seus metabolitos ativos foram mais baixas (em aproximadamente 25%) quando se administrou concomitantemente colestipol com atorvastatina. Contudo, quando atorvastatina e colestipol foram administrados concomitantemente, os efeitos lipídicos foram superiores aos de qualquer um dos medicamentos administrados isoladamente.

Ácido fusídico: O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, pode ser aumentado pela administração concomitante de ácido fusídico sistémico com estatinas. O mecanismo desta interação (se é farmacodinâmico, farmacocinético ou ambos) ainda é desconhecido. Foram notificados casos de rabdomiólise (incluindo alguns casos fatais) em doentes medicados com esta associação. Se for necessário o tratamento com ácido fusídico, o tratamento com atorvastatina deverá ser suspenso durante o período de duração do tratamento com ácido fusídico. Ver também secção 4.4.

Colquicina: Apesar de não terem sido efetuados estudos de interação com atorvastatina e colquicina foram notificados casos de miopatia com atorvastatina quando coadministrada com colquicina e, deste modo, recomenda-se precaução ao prescrever atorvastatina com colquicina.

Daptomicina: O risco de miopatia e/ou rabdomiólise pode ser aumentado pela administração concomitante de inibidores da redutase da HMG-CoA e daptomicina. Deve-se considerar suspender temporariamente a administração de Atorvastatina + Ezetimiba Krka em doentes a tomar daptomicina a não ser que os benefícios da administração concomitante superem o risco (ver secção 4.4).

Boceprevir: A exposição à atorvastatina foi aumentada quando administrada com boceprevir. Quando é necessária a administração concomitante com Atorvastatina + Ezetimiba Krka, deve considerar-se iniciar o tratamento com a dose mais baixa possível de Atorvastatina + Ezetimiba Krka, com a titulação da dose até ao efeito clínico desejado e monitorizando simultaneamente a segurança, sem exceder a dose diária de 20 + 10 mg. Para os doentes que já estejam a tomar Atorvastatina + Ezetimiba Krka, a dose de Atorvastatina + Ezetimiba Krka não deve exceder a dose diária de 20 + 10 mg durante a administração concomitante com boceprevir.

Efeitos de Atorvastatina + Ezetimiba Krka na farmacocinética de outros medicamentos

Ezetimiba

Em estudos pré-clínicos demonstrou-se que a ezetimiba não induz as enzimas metabolizadoras de fármacos do citocromo P450. Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre a ezetimiba e os fármacos metabolizados pelos citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, ou pela N-acetiltransferase.

Anticoagulantes: Num estudo em doze indivíduos adultos saudáveis do sexo masculino, a administração concomitante de ezetimiba (10 mg uma vez por dia) não teve efeito significativo na biodisponibilidade da varfarina e no tempo de protrombina. No entanto, houve notificações pós-comercialização de aumento do Quociente Normalizado Internacional (INR) em doentes em que a ezetimiba foi adicionada à varfarina ou à fluindiona. Se Atorvastatina + Ezetimiba Krka for adicionado à varfarina, a outro anticoagulante cumarínico ou à fluindiona, o INR deve ser monitorizado de forma apropriada (ver secção 4.4).

Atorvastatina

Digoxina: Quando foram administradas concomitantemente doses múltiplas de digoxina e 10 mg de atorvastatina, as concentrações plasmáticas de digoxina no estado estacionário aumentaram ligeiramente. Doentes a tomar digoxina devem ser adequadamente monitorizados.

Contracetivos orais: A coadministração de atorvastatina com um contracetivo oral aumentou as concentrações plasmáticas de noretisterona e etinilestradiol.

Varfarina: Num estudo clínico em doentes a receber terapêutica crónica com varfarina, a coadministração de atorvastatina 80 mg por dia com varfarina causou uma ligeira diminuição, de cerca de 1,7 segundos, no tempo de protrombina durante os primeiros 4 dias de tratamento, o qual normalizou após 15 dias de tratamento com atorvastatina. Apesar de serem muito raros os casos notificados de interações clinicamente significativas com anticoagulantes, nos doentes a tomar anticoagulantes cumarínicos, o tempo de protrombina deve ser determinado antes de iniciarem Atorvastatina + Ezetimiba Krka e com a frequência necessária durante o início do tratamento, de modo a garantir que não ocorrem alterações significativas no tempo de protrombina. Depois de alcançado um tempo de protrombina estável, os tempos de protrombina podem ser monitorizados em intervalos geralmente recomendados para doentes com anticoagulantes cumarínicos. Se a dose de Atorvastatina + Ezetimiba Krka for alterada ou descontinuada, deverá ser repetido o mesmo procedimento. A terapêutica com atorvastatina não foi associada a hemorragias ou a alterações no tempo de protrombina em doentes que não tomam anticoagulantes. Tabela 1. Efeito dos medicamentos administrados concomitantemente na farmacocinética da Atorvastatina

Medicamentos Coadministrados e Atorvastatina Atorvastatina + Ezetimiba Krka Regime Posológico Dose (mg) Variação Recomendações Clínicas# na AUC& Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 40 mg no Dia 1, ↑ 9,4 vezes Nos casos em que a administração 200 m g BID, 8 dias (Dias 14 a 10 mg no Dia 20 concomitante com Atorvastatina + 21) Ezetimiba Krka é necessária, não Ciclosporina 5,2 mg/kg/dia, dose 10 mg OD ↑ 8,7 vezes exceder os 10 + 10 mg por dia de estável durante 28 dias Atorvastatina + Ezetimiba Krka. Recomenda-se uma monitorização clínica destes doentes.

Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 20 mg OD ↑ 5,9 vezes Nos casos em que a administração 100 mg BID, 14 dias durante 4 dias concomitante com Atorvastatina + Ezetimiba Krka é necessária, recomenda-se uma dose de Claritromicina 500 mg BID, 9 dias 80 mg OD ↑ 4,4 vezes manutenção de Atorvastatina + durante 8 dias Ezetimiba Krka mais baixa. Recomenda-se a monitorização clínica destes doentes, quando as doses de Atorvastatina + Ezetimiba Krka excedem 20+10 mg.

Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir 40 mg OD ↑ 3,9 vezes Nos casos em que a administração 300 mg BID dos Dias 5-7, durante 4 dias concomitante com Atorvastatina + aumentando para 400 mg BID no Ezetimiba Krka é necessária, Dia 8), Dias 5-18, 30 min após a recomenda-se uma dose de administração de atorvastatina manutenção de Atorvastatina + Ezetimiba Krka mais baixa. Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 10 mg OD ↑ 3,3 vezes Recomenda-se a monitorização clínica 100 mg BID, 9 dias durante 4 dias destes doentes, quando as doses de Atorvastatina + Ezetimiba Krka Itraconazol 200 mg OD, 4 dias 40 mg SD ↑ 3,3 excedem 40+10 mg. vezes Fosamprenavir 700 mg BID/ 10 mg OD ↑ 2,5 vezes Ritonavir 100 mg BID, 14 dias durante 4 dias

Fosamprenavir 1.400 mg BID, 14 10 mg OD ↑ 2,3 vezes dias durante 4 dias

Nelfinavir 1250 mg BID, 14 dias 10 mg OD ↑ 1,7 Sem recomendações específicas durante 28 dias vezes^

Sumo de toranja, 240 ml OD* 40 mg SD ↑ 37% Não se recomenda a toma concomitante de grandes quantidades de sumo de toranja e Atorvastatina + Ezetimiba Diltiazem 240 mg OD, 28 dias 40 mg SD ↑ 51% No início do tratamento ou após ajuste da dose de diltiazem, recomenda-se uma adequada monitorização clínica dos doentes. Eritromicina 500 mg QID, 7 dias 10 mg SD ↑ 33%^ Recomenda-se uma dose máxima mais baixa e uma monitorização clínica destes doentes. Amlodipina 10 mg, dose única 80 mg SD ↑ 18% Sem recomendações específicas

Cimetidina 300 mg QID, 2 10 mg OD ↓ menos de Sem recomendações específicas semanas durante 41%^ semanas Suspensão de antiácidos de 10 mg OD ↓ 35%^ Sem recomendações específicas hidróxidos de magnésio e alumínio, durante 4 30 ml QID, 2 semanas semanas Efavirenz 600 mg OD, 14 dias 10 mg durante 3 ↓ 41% Sem recomendações específicas dias Rifampicina 600 mg OD, 7 dias 40 mg SD ↑ 30% Se a coadministração não pode ser (coadministrado) evitada, recomenda-se a administração Rifampicina 600 mg OD, 5 dias 40 mg SD ↓ 80% simultânea de Atorvastatina + (doses separadas) Ezetimiba Krka com rifampicina, com monitorização clínica.

Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dias 40 mg SD ↑ 35% Não recomendado. Fenofibrato 160 mg OD, 7 dias 40 mg SD ↑ 3% Não recomendado. Boceprevir 800 mg TID, 7 dias 40 mg SD ↑ 2,3 vezes Recomenda-se uma dose inicial mais baixa e uma monitorização clínica destes doentes. Durante a administração concomitante com boceprevir, a dose de Atorvastatina + Ezetimiba Krka não deverá exceder a dose diária de 20 mg + 10 mg.

Elbasvir 50 mg OD/ Grazoprevir 10 mg SD ↑ 1,94 Durante a administração concomitante 200 mg OD, 13 dias vezes com medicamentos que contêm elbasvir ou grazoprevir, a dose de Atorvastatina + Ezetimiba Krka não deverá exceder a dose diária de 20 mg + 10 mg.

Glecaprevir 400 mg 10 mg OD ↑ 8,3 vezes A administração concomitante com OD/Pibrentasvir 120 mg OD, 7 durante 7 dias medicamentos que contenham dias glecaprevir ou pibrentasvir é contraindicada (ver secção 4.3). & Os dados apresentados como alteração de x-vezes representam um rácio simples entre a atorvastatina administrada concomitantemente e a atorvastatina administrada em monoterapia (i.e., 1-vezes = sem alteração). Os dados apresentados como alteração na % representam a % de diferença relativamente à atorvastatina em monoterapia (i.e., 0% = sem alteração) # Ver secções 4.4 e 4.5 para significado clínico * Contém um ou mais componentes que inibem o CYP3A4 e podem aumentar as concentrações plasmáticas de medicamentos metabolizados pelo CYP3A4. A ingestão de um copo de 240 ml de sumo de toranja também resultou numa diminuição de 20,4% da AUC para o metabolito ativo orto-hydroxi. Grandes quantidades de sumo de toranja (superior a 1,2 l por dia durante 5 dias) aumentaram a AUC de atorvastatina 2,5 vezes e a AUC dos ativos (atorvastatina e metabolitos) ^ Atividade equivalente à atorvastatina total Aumento está indicado como “↑”, diminuição como “↓” OD = uma vez por dia; SD = dose única; BID = duas vezes por dia; TID = três vezes por dia; QID = quatro vezes por dia Tabela 2 Efeito da Atorvastatina na Farmacocinética de Medicamentos Coadministrados

Medicamento coadministrado Atorvastatina + Ezetimiba Atorvastatina e Krka Regime Posológico Recomendações clínicas Medicamento/Dose (mg) Variação na AUC& Doentes a tomar digoxina 80 mg OD durante 10 Digoxina 0,25 mg OD, 20 dias ↑ 15% devem ser adequadamente dias monitorizados. 40 mg OD durante 22 Contracetivo oral OD, 2 meses - ↑ 28% Sem recomendações dias noretisterona 1 mg -etinilestradiol ↑ 19% específicas 35 µg 80 mg OD durante 15 * Fenazona, 600 mg SD ↑ 3% Sem recomendações dias específicas 10 mg OD durante 4 Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 ↓ 27% Sem recomendações dias dias específicas & Os dados apresentados como alteração na % representam a % de diferença relativamente à atorvastatina em monoterapia (i.e., 0% = sem alteração) * A administração concomitante de múltiplas doses de atorvastatina e fenazona demonstrou um efeito pequeno ou não detetável na depuração da fenazona. Aumento está indicado como “↑”, diminuição como “↓” OD = uma vez ao dia; SD = dose única; BID = duas vezes ao dia

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contracetivos adequados durante o tratamento (ver secção 4.3).

Gravidez A aterosclerose é um processo crónico e uma suspensão episódica dos fármacos hipolipemiantes durante a gravidez deverá ter muito pouco impacto no risco a longo prazo associado a hipercolesterolemia primária.

Atorvastatina + Ezetimiba Krka Atorvastatina + Ezetimiba Krka está contraindicado durante a gravidez (ver secção 4.3). Não há dados clínicos disponíveis sobre a utilização de Atorvastatina + Ezetimiba Krka durante a gravidez. Atorvastatina + Ezetimiba Krka não deve ser utilizado em mulheres grávidas, que estejam a tentar engravidar ou que suspeitem que possam estar grávidas. O tratamento com Atorvastatina + Ezetimiba Krka deve ser interrompido durante a gravidez ou até ser determinado que a mulher não está grávida (ver secção 4.3).

A coadministração de ezetimiba e atorvastatina em ratos fêmeas prenhes indicou um aumento relacionado com o artigo em teste na variação esquelética “ossificação reduzida do esterno” no grupo de dose alta atorvastatina + ezetimiba. Isto pode estar relacionado com a diminuição observada no peso corporal fetal. Em coelhas prenhes, foi observada uma incidência baixa de deformações esqueléticas (fusão do esterno, fusão de vértebras caudais e alteração assimétrica do esterno).

Atorvastatina A segurança em mulheres grávidas não foi estabelecida. Não foram realizados ensaios clínicos controlados, com atorvastatina, em mulheres grávidas. As notificações recebidas de anomalias congénitas após exposição intrauterina aos inibidores da redutase da HMG-CoA foram raras. Estudos realizados em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). O tratamento materno com atorvastatina pode reduzir os níveis fetais de mevalonato, um precursor da biossíntese do colesterol.

Ezetimiba Não há dados clínicos disponíveis sobre a utilização de ezetimiba durante a gravidez. Os estudos em animais sobre o uso de ezetimiba em monoterapia não demonstraram evidência de efeitos nefastos diretos ou indiretos na gravidez, desenvolvimento embrio-fetal, nascimento ou desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3).

Amamentação Atorvastatina + Ezetimiba Krka está contraindicado durante a amamentação. Devido ao potencial de reações adversas graves, as mulheres a tomar Atorvastatina + Ezetimiba Krka não devem amamentar os seus lactentes. Estudos em ratos demonstraram que a ezetimiba é excretada no leite materno. Em ratos, as concentrações plasmáticas de atorvastatina e dos seus metabolitos ativos são semelhantes às detetadas no leite. Desconhece-se se os componentes ativos de Atorvastatina + Ezetimiba Krka são excretados no leite materno humano. (Ver secção 4.3.)

Fertilidade Não foram efetuados estudos de fertilidade com Atorvastatina + Ezetimiba Krka.

Atorvastatina Em estudos em animais a atorvastatina não teve efeito na fertilidade masculina ou feminina.

Ezetimiba A ezetimiba não teve efeito na fertilidade de ratos machos ou fêmeas.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Atorvastatina + Ezetimiba Krka sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são desprezáveis. No entanto, ao conduzir ou utilizar máquinas, dever-se-á ter em consideração que foram notificados casos de tonturas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança A segurança de Atorvastatina + Ezetimiba Krka (ou da administração concomitante de ezetimiba e atorvastatina equivalente a Atorvastatina + Ezetimiba Krka) foi avaliada em mais de 2.400 doentes em 7 ensaios clínicos.

Lista tabulada das reações adversas As reações adversas observadas em estudos clínicos de Atorvastatina + Ezetimiba Krka (ou administração concomitante de ezetimiba e atorvastatina equivalente a Atorvastatina + Ezetimiba Krka) ou ezetimiba ou atorvastatina ou notificados após utilização pós- comercialização de Atorvastatina + Ezetimiba Krka ou ezetimiba ou atorvastatina, encontram-se listadas na Tabela 3. Estas reações são apresentadas por classes de sistemas de órgãos e por frequência. As frequências são definidas como: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100, <1/10); pouco frequentes (≥ 1/1000, <1/100); raros (≥1/10 000, <1/1000); muito raros (<1/10 000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 3. Reações Adversas Classe de sistema de órgãos Reação adversa Frequência Infeções e infestações Pouco frequentes gripe Desconhecido nasofaringite Doenças do sangue e do sistema linfático

Desconhecido trombocitopenia Doenças do sistema imunitário hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, angioedema, erupção Desconhecido cutânea e urticária Doenças do metabolismo e da nutrição

Desconhecido apetite diminuído; anorexia; hiperglicemia; hipoglicemia Perturbações do foro psiquiátrico Pouco frequentes depressão; insónia; perturbação do sono Desconhecido pesadelos Doenças do sistema nervoso Pouco frequentes tonturas; disgeusia; cefaleia; parestesia Desconhecido hipoestesia; amnésia; neuropatia periférica, miastenia grave Afeções oculares Desconhecido visão turva; perturbação visual; miastenia ocular Afeções do ouvido e do labirinto Desconhecido acufenos; défice auditivo Cardiopatias Pouco frequentes bradicardia sinusal Vasculopatias Pouco frequentes afrontamentos Desconhecido hipertensão Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Pouco frequentes dispneia Desconhecido tosse; dor faringolaríngea; epistaxe Doenças gastrointestinais Frequentes diarreia Pouco frequentes desconforto abdominal; distensão abdominal; dor abdominal; dor no baixo-ventre; dor no abdómen superior; obstipação; dispepsia; flatulência; defecação frequente; gastrite; náuseas; desconforto no estômago pancreatite; doença do refluxo gastroesofágico; eructação; Desconhecido vómito; boca seca Afeções hepatobiliares hepatite; colelitíase; colecistite; colestase; insuficiência Desconhecido hepática fatal e não fatal Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Pouco frequentes acne; urticária Desconhecido alopecia; erupção cutânea; prurido; eritema multiforme; edema angioneurótico; dermatite bolhosa incluindo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Frequentes mialgia Pouco frequentes artralgia; dorsalgia; fadiga muscular; espasmos musculares; fraqueza muscular; dores nas extremidades

Desconhecido miopatia/rabdomiólise; rutura muscular; tendinopatia, por vezes complicada devido a rutura; dor cervical; tumefação articular; miosite; síndrome de tipo lúpus; miopatia necrosante imunomediada (ver secção 4.4)

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Desconhecido ginecomastia Perturbações gerais e alterações no local de administração

Pouco frequentes astenia; fadiga; mal-estar; edema Desconhecido dor torácica; dor; edema periférico; pirexia Exames complementares de diagnóstico

ALT e/ou AST aumentada; fosfatase alcalina aumentada; Pouco frequentes creatinafosfoquinase (CPK) no sangue aumentada; gama- glutamiltransferase aumentada; enzima hepática aumentada; testes da função hepática alterados; peso aumentado

Desconhecido leucócitos na urina positivos

Valores laboratoriais Em ensaios clínicos controlados, a incidência de aumentos clinicamente importantes das transaminases séricas (ALT e/ou AST ≥3 x LSN, consecutivos) foi de 0,6 % para os doentes tratados com Atorvastatina + Ezetimiba Krka. Estes aumentos foram geralmente assintomáticos, não associados a colestase, e regressaram aos valores iniciais de forma espontânea ou após interrupção da terapêutica. (Ver secção 4.4.)

Foram notificados os seguintes acontecimentos adversos com algumas estatinas: − disfunção sexual − casos excecionais de doença pulmonar intersticial, especialmente com terapêutica de longa duração (ver secção 4.4). − diabetes mellitus: a frequência irá depender da presença ou ausência de fatores de risco (glicemia em jejum > 5,6 mmol/l [100,8 mg/dl], IMC > 30 kg/m2, triglicéridos aumentados, histórico de hipertensão).

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Atorvastatina + Ezetimiba Krka Em caso de sobredosagem, dever-se-ão adotar medidas sintomáticas e de suporte. Devem ser efetuados testes de função hepática e os níveis séricos de CPK devem ser monitorizados.

Ezetimiba Nos estudos clínicos, a administração de 50 mg/dia de ezetimiba a 15 indivíduos saudáveis até um período de 14 dias, ou de 40 mg/dia a 18 doentes com hipercolesterolemia primária até um período de 56 dias foi, de um modo geral, bem tolerada. Foram notificados alguns casos de sobredosagem; a maioria não foi associada a experiências adversas. As experiências adversas notificadas não foram graves. Nos animais, não foi observada toxicidade após a administração oral de doses únicas de 5000 mg/kg de ezetimiba em ratos e ratinhos e de 3000 mg/kg em cães.

Atorvastatina Devido à extensa ligação da atorvastatina às proteínas plasmáticas, não se prevê que a hemodialise melhore significativamente a depuração de atorvastatina.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 3.7 - Antidislipidémicos, Inibidores da redutase da HMG-CoA em associação com outros agentes modificadores dos lípidos, código ATC: C10BA05.

Atorvastatina + Ezetimiba Krka (atorvastatina + ezetimiba) é um medicamento hipolipemiante que inibe seletivamente a absorção intestinal de colesterol e esteróis vegetais relacionados e que inibe a síntese endógena de colesterol.

Mecanismo de ação Atorvastatina + Ezetimiba Krka O colesterol plasmático resulta da absorção intestinal e da síntese endógena. Atorvastatina + Ezetimiba Krka contém ezetimiba e atorvastatina, dois compostos hipolipemiantes com mecanismos de ação complementares. Atorvastatina + Ezetimiba Krka reduz o colesterol total elevado (C-total), o C-LDL, a apolipoproteína B (Apo B), os triglicéridos (TG) e o colesterol das lipoproteínas de densidade não elevada (C-não-HDL) e aumenta o colesterol das lipoproteínas de alta densidade (C-HDL) através da dupla inibição da absorção e síntese do colesterol.

Ezetimiba A ezetimiba inibe a absorção intestinal de colesterol. A ezetimiba é ativa por via oral e possui um mecanismo de ação que difere do das outras classes de compostos hipocolesterolemiantes (por exemplo, estatinas, sequestrantes dos ácidos biliares [resinas], derivados do ácido fíbrico e estanóis vegetais). O alvo molecular da ezetimiba é o transportador esterol, Niemann-Pick C1- Like 1 (NPC1L1), que é o responsável pela absorção intestinal do colesterol e de fitoesteróis.

A ezetimiba fixa-se na bordadura em escova do intestino delgado e inibe a absorção de colesterol, conduzindo a uma diminuição do aporte de colesterol intestinal para o fígado; as estatinas diminuem a síntese hepática de colesterol e, em conjunto, estes diferentes mecanismos originam uma redução complementar do colesterol. Num estudo clínico com a duração de 2 semanas realizado em 18 doentes hipercolesterolémicos, a ezetimiba inibiu a absorção intestinal de colesterol em 54%, em comparação com o placebo.

Foram realizados vários estudos pré-clínicos para determinar a seletividade da ezetimiba na inibição da absorção de colesterol. A ezetimiba inibiu a absorção de colesterol-[14C], sem qualquer efeito na absorção de triglicéridos, ácidos gordos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol ou das vitaminas lipossolúveis A e D.

Atorvastatina A atorvastatina é um inibidor seletivo e competitivo da redutase da HMG-CoA, a enzima limitante responsável pela conversão da 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A em mevalonato, um precursor de esteróis, incluindo o colesterol. No fígado, os triglicéridos e o colesterol são incorporados nas lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) e libertados no plasma para suprimento dos tecidos periféricos. A lipoproteína de baixa densidade (LDL) forma-se a partir da VLDL e é principalmente catabolizada pelo recetor de alta afinidade para a LDL (recetor LDL).

A atorvastatina reduz os níveis plasmáticos de colesterol e as concentrações séricas das lipoproteínas através da inibição da redutase da HMG-CoA e, consequentemente, a biossíntese do colesterol no fígado e aumenta o número de recetores LDL hepáticos na superfície celular para aumentar a captação e o catabolismo das LDL.

A atorvastatina reduz a produção de LDL e o número de partículas LDL. A atorvastatina produz um aumento acentuado e sustentado da atividade dos recetores LDL juntamente com uma alteração benéfica na qualidade das partículas LDL circulantes. A atorvastatina é eficaz na redução do C-LDL em doentes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, uma população que normalmente não responde a medicamentos hipolipemiantes.

Num estudo de dose-resposta, a atorvastatina demonstrou reduzir as concentrações do C-Total (30% - 46%), do C-LDL (41% - 61%), da apolipoproteína B (34% - 50%) e dos triglicéridos (14% - 33%) e simultaneamente induzir aumentos variáveis no C-HDL e na apolipoproteína A1. Estes resultados são consistentes em doentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, nas formas não familiares de hipercolesterolemia e na hiperlipidemia mista, incluindo os doentes com diabetes mellitus não insulinodependente.

Eficácia e segurança clínicas

Em estudos clínicos controlados, Atorvastatina + Ezetimiba Krka reduziu significativamente o C-total, o C-LDL, a Apo B e os TG, e aumentou o C-HDL em doentes com hipercolesterolemia.

Hipercolesterolemia Primária Num estudo controlado com placebo, 628 doentes com hiperlipidemia foram aleatorizados a receber placebo, ezetimiba (10 mg), atorvastatina (10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg) ou administração concomitante de ezetimiba e atorvastatina equivalente a Atorvastatina + Ezetimiba Krka (10 mg + 10 mg, 20 mg + 10 mg, 40 mg + 10 mg, 80 mg + 10 mg) durante 12 semanas.

Os doentes a receber todas as doses de atorvastatina + ezetimiba foram comparados com aqueles a receber todas as doses de atorvastatina. Atorvastatina + ezetimiba reduziu o C-total, o C-LDL, a Apo B, os TG e o C-não-HDL, e aumentou o C-HDL significativamente mais que a atorvastatina em monoterapia. (Ver Tabela 4.)

Tabela 4 Resposta a Atorvastatina + Ezetimiba em Doentes com Hiperlipidemia Primária (% Médiaa da variação a partir dos valores iniciaisb sem tratamento às 12 semanas) Tratamento N C-Total C-LDL Apo B TGa C-HDL C-Não HDL (Dose Diária) Dados agrupados (Todas as doses de 255 -41 -56 -45 -33 +7 -52 atorvastatina + ezetimiba)c Dados agrupados (Todas as doses de 248 -32 -44 -36 -24 +4 -41 atorvastatina)c Ezetimiba 10 mg 65 -14 -20 -15 -5 +4 -18 Placebo 60 +4 +4 +3 -6 +4 +4 Atorvastatina + ezetimiba por dose 10 + 10 65 -38 -53 -43 -31 +9 -49 20 + 10 62 -39 -54 -44 -30 +9 -50 40 + 10 65 -42 -56 -45 -34 +5 -52 80 + 10 63 -46 -61 -50 -40 +7 -58 Atorvastatina por dose 10 mg 60 -26 -37 -28 -21 +6 -34 a Para os triglicéridos, % média da variação a partir dos valores iniciais b Valores iniciais – nenhum medicamento hipolipemiante c Atorvastatina + ezetimiba agrupado (10/10-80/10 mg) reduziu significativamente o C-total, o C-LDL, a Apo B, os TG, o C-não-HDL, e aumentou significativamente o C-HDL quando comparado com o agrupamento de todas as doses de atorvastatina (80 mg + 10 mg).

Num estudo controlado, o estudo Titration of Atorvastatin Versus Ezetimibe Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolaemia (TEMPO), 184 doentes, com os níveis de C- LDL ≥ 2,6 mmol/l e ≤ 4,1 mmol/l e com risco moderado de DCC, receberam atorvastatina 20 mg durante o mínimo de 4 semanas antes da aleatorização. Os doentes que não tinham níveis de C- LDL < 2,6 mmol/l foram aleatoriamente distribuídos para tomar ezetimiba administrada concomitantemente com atorvastatina (equivalente a atorvastatina + ezetimiba 20 mg + 10 mg) ou atorvastatina 40 mg durante 6 semanas.

Atorvastatina + ezetimiba 20+10 mg foi significativamente mais eficaz do que duplicar a dose de atorvastatina para 40 mg, na redução adicional do C-total (-20% vs. -7%), C-LDL (-31% vs. - 11%), Apo B (-21% vs. -8%) e C-não-HDL (-27% vs. -10%). Os resultados para o C-HDL e TG, entre os dois grupos de tratamento, não foram significativamente diferentes. Adicionalmente, um número significativamente maior de doentes a tomar atorvastatina + ezetimiba 20 mg + 10 mg atingiu níveis de C-LDL < 2,6 mmol/l, quando comparado com aqueles que tomaram atorvastatina 40 mg, 84% vs. 49%.

Num estudo controlado, referente à ezetimiba adicionada à atorvastatina vs. a titulação de atorvastatina de modo a atingir níveis alvo mais baixos de C-LDL em doentes hipercolesterolémicos (estudo EZ-PATH - The Ezetimibe Plus Atorvastatin Versus Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolaemic Patients), 556 doentes com risco cardiovascular elevado, com níveis de C-LDL ≥ 1,8 mmol/l e ≤ 4,1 mmol/l, receberam atorvastatina 40 mg durante o mínimo de 4 semanas antes da aleatorização. Os doentes que não tinham níveis de C-LDL < 1,8 mmol/l foram aleatoriamente distribuídos para tomar ezetimiba administrada concomitantemente com atorvastatina (equivalente a atorvastatina + ezetimiba 40 mg + 10 mg) ou atorvastatina 80 mg durante 6 semanas.

Atorvastatina + ezetimiba 40 mg + 10 mg foi significativamente mais eficaz do que duplicar a dose de atorvastatina para 80 mg, na redução adicional do C-total (-17% vs. -7%), C-LDL (- 27% vs. - 11%), Apo B (-18% vs. -8%), TG (-12% vs. -6%) e C-não-HDL (-23% vs. -9%). Os resultados para o C-HDL, entre os dois grupos de tratamento, não foram significativamente diferentes. Adicionalmente, um número significativamente maior de doentes a tomar atorvastatina + ezetimiba 40 mg + 10 mg atingiu níveis de C-LDL < 1,8 mmol/l, quando comparado com aqueles que tomaram atorvastatina 80 mg, 74% vs. 32%.

Num estudo controlado com placebo, com a duração de 8 semanas, 308 doentes hipercolesterolémicos a tomar atorvastatina e que não atingiram o alvo de C-LDL definido pelo National Cholesterol Education Program (NCEP) (objetivo de C-LDL baseado nos valores iniciais de C-LDL e no risco de DCC) foram aleatoriamente distribuídos para tomar ezetimiba 10 mg ou placebo, adicionalmente à sua terapêutica em curso com atorvastatina.

Dos doentes que no início não tinham atingido o objetivo de C-LDL (~83%), significativamente mais doentes a tomar ezetimiba administrada concomitantemente com atorvastatina atingiram o objetivo de C-LDL em comparação com os doentes a tomar placebo administrado concomitantemente com atorvastatina, respetivamente, 67% e 19%. A ezetimiba adicionada à terapêutica com atorvastatina reduziu o C-LDL de modo significativamente maior que o placebo adicionado à terapêutica com atorvastatina, respetivamente, 25% e 4%. A ezetimiba adicionada à terapêutica com atorvastatina também diminuiu significativamente o C-total, a Apo B e os TG, em comparação com o placebo adicionado à terapêutica com atorvastatina.

Num estudo controlado, com a duração de 12 semanas, de duas fases, 1.539 doentes de alto risco cardiovascular e com níveis de C-LDL entre 2,6 e 4,1 mmol/l, a tomarem atorvastatina 10 mg diariamente, foram aleatoriamente distribuídos para tomar: atorvastatina 20 mg, rosuvastatina 10 mg, ou atorvastatina + ezetimiba 10+10 mg. Após 6 semanas de tratamento (Fase I), os doentes a tomar atorvastatina 20 mg que falharam atingir o nível de C-LDL < 2,6 mmol/l, mudaram para atorvastatina 40 mg ou atorvastatina + ezetimiba 20+10 mg durante 6 semanas (Fase II), e doentes similares a tomar rosuvastatina 10 mg durante a Fase I passaram para rosuvastatina 20 mg ou atorvastatina + ezetimiba 20+10 mg. As reduções no C-LDL e as comparações entre o grupo de atorvastatina + ezetimiba e os outros grupos de tratamento são apresentadas na Tabela 5.

Tabela 5 Resposta a Atorvastatina + Ezetimiba* em Doentes de Alto Risco com Níveis Iniciais de C-LDL entre 2,6 e 4,1 mmol/l tratados com Atorvastatina 10 mg Diariamente Tratamento N Percentagem da variação a partir dos valores iniciais† C-Total C- Apo TG‡ C- C-Não HDL LDL B HDL Fase I Alteração de atorvastatina 10 mg Atorvastatina + ezetimiba 120 -13,5 -22,2 -11,3 -6,0 +0,6 -18,3 10+10 mg Atorvastatina 20 mg 480 -6,4§ -9,5§ -6,0¶ -3,9 -1,1 -8,1§ Rosuvastatina 10 mg 939 -7,7§ -13,0§ -6,9# -1,1 +1,1 -10,6§ Fase II Alteração de atorvastatina 20 mg Atorvastatina + ezetimiba 124 -10,7 -17,4 -9,8 -5,9 +0,7 -15,1 20+10 mg Atorvastatina 40 mg 124 -3,8Þ -6,9Þ -5,4 -3,1 +1,7 -5,8Þ Alteração de rosuvastatina 10 mg Atorvastatina + ezetimiba 231 -11,8 -17,1 -11,9 -10,2 +0,1 -16,2 20+10 mg Rosuvastatina 20 mg 205 -4,5Þ -7,5Þ -4,1Þ -3,2ß +0,8 -6,4Þ * Administração concomitante de ezetimiba e atorvastatina equivalente a atorvastatina + ezetimiba 10+10 mg ou atorvastatina + ezetimiba 20+10 mg † M-Estimativa (baseado no método de Huber; 95% IC e valor-p foram obtidos através do ajuste de um modelo robusto de Regressão com termos para o tratamento e valores iniciais) ‡ As alterações percentuais da média geométrica em relação aos valores de referência nos TG foram calculadas com base na retrotransformação através da exponenciação das médias dos mínimos quadrados (LS) baseadas no modelo e expressas como (média geométrica - 1) multiplicada por 100 § p<0,001 vs. atorvastatina + ezetimiba 10+10 mg ¶ p<0,01 vs. atorvastatina + ezetimiba 10+10 mg # p<0,05 vs. atorvastatina + ezetimiba 10+10 mg Þ p<0,001 vs. atorvastatina + ezetimiba 20+10 mg ß p<0,05 vs. atorvastatina + ezetimiba 20+10 mg

A Tabela 5 não contém dados que comparem os efeitos de atorvastatina + ezetimiba 10 mg + 10 mg ou 20 mg + 10 mg para doses mais altas que atorvastatina 40 mg ou rosuvastatina 20 mg.

Num estudo controlado por placebo, referente à redução da isquemia miocárdica com uma redução agressiva do colesterol (estudo MIRACL -Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol-Lowering), doentes com síndrome coronário agudo (enfarte do miocárdio sem ondas-Q ou angina instável) foram aleatoriamente distribuídos para tomar atorvastatina 80 mg/dia (n = 1538) ou placebo (n = 1548). O tratamento foi iniciado durante a fase aguda após admissão hospitalar e teve a duração de 16 semanas. O tratamento com atorvastatina 80 mg/dia originou uma redução de 16% (p = 0,048) no risco para a ocorrência do parâmetro de avaliação primário combinado: morte por qualquer causa, enfarte do miocárdio não fatal, paragem cardíaca com reanimação ou angina de peito com evidência de isquemia do miocárdio requerendo hospitalização. Este resultado foi deveu-se, principalmente, a uma redução de 26% na re-hospitalização por angina de peito com evidência de isquemia do miocárdio (p = 0,018).

Atorvastatina + Ezetimiba Krka contém atorvastatina. Num estudo controlado com placebo, o AngloScandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA), foi avaliado o efeito da atorvastatina 10 mg na DCC fatal e não fatal, em 10.305 doentes hipertensos, com idades compreendidas entre 40-80 anos, com níveis de C-Total ≤ 6,5 mmol/l e com pelo menos três fatores de risco cardiovascular. Os doentes foram seguidos durante uma duração média de 3,3 anos. A atorvastatina 10 mg reduziu significativamente (p < 0,001) o risco relativo de: DCC fatal adicionado de EM não fatal em 36% (redução do risco absoluto = 1,1%); totalidade dos eventos cardiovasculares e procedimentos de revascularização em 20% (redução do risco absoluto = 1,9%) e eventos coronários totais em 29% (redução do risco absoluto = 1,4%).

Num estudo controlado com placebo, o Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), foi avaliado o efeito da atorvastatina 10 mg nos parâmetros de avaliação da doença cardiovascular (DCV) em 2838 doentes, com idades compreendidas entre 40-75 anos, com diabetes tipo 2, um ou mais fatores de risco cardiovascular, LDL ≤ 4,1 mmol/l e TG ≤ 6,8 mmol/l. Os doentes foram seguidos durante uma duração média de 3,9 anos. A atorvastatina 10 mg reduziu significativamente (p < 0,05): a taxa de eventos cardiovasculares major em 37% (redução do risco absoluto = 3,2%); o risco de AVC em 48% (redução do risco absoluto = 1,3%) e o risco de EM em 42% (redução do risco absoluto = 1,9%).

Prevenção de Eventos Cardiovasculares Num estudo de sinvastatina + ezetimiba, multicêntrico, com distribuição aleatória, em dupla ocultação, com comparador ativo, foram incluídos 18 144 doentes até 10 dias após hospitalização por síndrome coronária aguda (SCA; seja enfarte agudo do miocárdio [EAM] ou angina instável [AI]). Todos os doentes foram aleatorizados num rácio 1:1 para receber sinvastatina + ezetimiba 40 mg + 10 mg (n = 9067) ou sinvastatina 40 mg (n = 9077) e seguidos durante uma mediana de 6,0 anos.

Os doentes tinham uma média de idades de 63,6 anos; 76% eram do sexo masculino, 84% eram caucasianos e 27% eram diabéticos. O valor médio de C-LDL na altura do evento que qualificava para o estudo foi de 80 mg/dl (2,1 mmol/l) para os doentes em terapêutica hipolipemiante (n = 6390) e 101 mg/dl (2,6 mmol/l) para aqueles sem terapêutica hipolipemiante prévia (n = 11594). 34% dos doentes estavam em tratamento com estatinas antes da hospitalização pelo evento que os qualificou para o estudo. Ao fim de um ano, o C-LDL médio dos doentes que continuaram a terapêutica foi de 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) para o grupo da sinvastatina + ezetimiba e 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) para o grupo da sinvastatina em monoterapia.

O parâmetro de avaliação primário combinado consistia em morte cardiovascular, eventos coronários major (definidos como enfarte de miocárdio não fatal, angina instável documentada que requereu hospitalização, ou qualquer procedimento de revascularização coronária que tenha ocorrido pelo menos 30 dias após a aleatorização do tratamento) e acidente vascular cerebral (AVC) não fatal. O estudo demonstrou que o tratamento com sinvastatina + ezetimiba proporcionou um benefício adicional na redução do parâmetro de avaliação primário combinado de morte cardiovascular, eventos coronários major e AVC não fatal, em comparação com a sinvastatina isoladamente (redução do risco relativo de 6,4%, p = 0,016). O parâmetro de avaliação primário ocorreu em 2572 dos 9067 doentes (taxa de Kaplan-Meier [KM] a 7 anos de 32,72%) no grupo de sinvastatina + ezetimiba e 2742 dos 9077 doentes (taxa de Kaplan-Meier [KM] a 7 anos de 34,67%) no grupo de sinvastatina isoladamente. (ver Figura 1 e Tabela 6) É expetável que o benefício adicional seja semelhante com a administração concomitante de ezetimiba e atorvastatina. A mortalidade total manteve-se inalterada neste grupo de alto risco.

Verificou-se um benefício global para todos os tipos de AVC; no entanto, houve um ligeiro aumento não significativo de AVC hemorrágico no grupo de sinvastatina + ezetimiba comparativamente com a sinvastatina isoladamente. O risco de AVC hemorrágico para a ezetimiba coadministrada com estatinas de alta potência em estudos de longa duração não foi avaliado.

O efeito do tratamento com sinvastatina + ezetimiba foi geralmente consistente com o global dos resultados em diversos subgrupos, incluindo sexo, idade, raça, história clínica de diabetes mellitus, valores lipídicos basais, terapêutica prévia com estatina, AVC prévio e hipertensão.

Figura 1: Efeito de sinvastatina + ezetimiba no Parâmetro de Avaliação Primário Combinado de Morte Cardiovascular, Eventos Coronários Major e AVC não-fatal Tabela 6 Eventos Cardiovasculares Major por Grupo de Tratamento em todos os Doentes Aleatorizados no IMPROVE-IT

Resultado Sinvastatina + Taxa de risco (IC Valor Sinvastatina ezetimiba 95%) de p 40 mg† 40 mg + (N=9077) 10 mg* (N=9067) n K-M %‡ n K-M %‡ Parâmetro de Avaliação Primário Combinado de Eficácia (morte cardiovascular, eventos 2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 (0,887; 0,016 coronários major e AVC 0,988) não-fatal) Componentes do Parâmetro de Avaliação Primário Combinado e Parâmetros de Avaliação de Eficácia Selecionada (primeiras ocorrências do evento especificado a qualquer momento) Morte cardiovascular 537 6,89% 538 6,84% 1,000 0997 (0,887; 1,127) Evento Coronário Major: MI não fatal 945 12,77% 1083 14,41% 0,871 0002 (0,798; 0,950) Angina instável com necessidade 156 2,06% 148 1,92% 1,059 0618 de hospitalização (0,846; 1,326) Revascularização coronária após 1690 21,84% 1793 23,36% 0,947 0107 30 dias (0,886; 1,012) AVC não fatal 245 3,49% 305 4,24% 0,802 (0,678; 0010 0,949) * 6% tiveram titulação para sinvastatina + ezetimiba 80 mg + 10mg † 27% tiveram titulação para sinvastatina 80 mg ‡ Estimativa de Kaplan-Meier a 7 anos

Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica (HFHo) Foi realizado um estudo em dupla ocultação, com distribuição aleatória, com duração de 12 semanas, em doentes com diagnóstico clínico e/ou genotípico de HFHo. Os resultados foram analisados num subgrupo de doentes (n = 36) a tomar atorvastatina 40 mg no início do tratamento. O aumento da dose de atorvastatina de 40 mg para 80 mg (n = 12) produziu uma redução do C-LDL de 2% relativamente ao valor inicial com atorvastatina 40 mg. A coadministração de ezetimiba e atorvastatina equivalente a atorvastatina + ezetimiba (combinação de 40 mg + 10 mg e 80 mg + 10 mg, n = 24), produziu uma redução de C-LDL de 19% relativamente ao valor inicial com atorvastatina 40 mg. Nos doentes a quem foi administrado ezetimiba e atorvastatina concomitantemente equivalente a atorvastatina + ezetimiba (80 mg + 10 mg, n = 12), observou-se uma redução do C-LDL de 25% relativamente ao valor inicial com atorvastatina 40 mg.

Depois de completarem o estudo de 12 semanas, os doentes elegíveis (n=35), que estavam a receber atorvastatina 40 mg na linha de base, passaram a receber ezetimiba e atorvastatina em administração concomitante equivalente a atorvastatina + ezetimiba 40+10 mg por um período adicional de 24 meses. Após um período mínimo de 4 semanas de tratamento, a dose de atorvastatina podia ser duplicada até uma dose máxima de 80 mg. No final dos 24 meses, a atorvastatina + ezetimiba (combinação de 40 mg + 10 mg e 80 mg + 10 mg) produziu uma redução do C- LDL que foi consistente com a observada no estudo de 12 semanas.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com o medicamento de referência contendo atorvastatina + ezetimiba em todos os subgrupos da população pediátrica no tratamento da hipercolesterolemia e da hiperlipidemia mista (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Atorvastatina + Ezetimiba Atorvastatina + Ezetimiba Krka demonstrou ser bioequivalente à administração concomitante das doses correspondentes aos comprimidos de ezetimiba e atorvastatina.

Absorção Atorvastatina + Ezetimiba Os efeitos de uma refeição rica em gorduras na farmacocinética da ezetimiba e atorvastatina quando administrado na forma de comprimidos de Atorvastatina + Ezetimiba Krka são comparáveis aos reportados para os comprimidos individuais.

Ezetimiba Após administração oral, a ezetimiba é rapidamente absorvida e extensivamente conjugada para formar um glucurónido fenólico farmacologicamente ativo (glucurónido de ezetimiba). A média das concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) ocorre no período de 1 a 2 horas para o glucurónido de ezetimiba e no período de 4 a 12 horas para a ezetimiba. A biodisponibilidade absoluta da ezetimiba não pode ser determinada, uma vez que o composto é virtualmente insolúvel em meio aquoso apropriado para injeção.

A administração concomitante de alimentos (refeições ricas em gorduras ou sem gorduras) não teve qualquer efeito na biodisponibilidade oral da ezetimiba, quando administrado como comprimidos de 10 mg.

Atorvastatina A atorvastatina é rapidamente absorvida após administração oral; as concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) ocorrem dentro de 1 a 2 horas. A extensão da absorção aumenta em proporção com a dose de atorvastatina. Após a administração oral, a biodisponibilidade dos comprimidos revestidos por película de atorvastatina é de 95% a 99% quando comparada com a solução oral. A biodisponibilidade absoluta da atorvastatina é aproximadamente 12% e a disponibilidade sistémica da atividade de inibição da redutase da HMG-CoA é aproximadamente 30%. A reduzida disponibilidade sistémica é atribuída à depuração pré-sistémica na mucosa gastrointestinal e/ou ao metabolismo hepático de primeira passagem.

Distribuição Ezetimiba A ezetimiba e o glucurónido de ezetimiba ligam-se às proteínas plasmáticas humanas, respetivamente, em 99,7 % e 88 a 92 %.

Atorvastatina O volume médio de distribuição da atorvastatina é aproximadamente 381 l. A atorvastatina liga-se às proteínas plasmáticas em ≥ 98%.

Biotransformação Ezetimiba A ezetimiba é metabolizada principalmente no intestino delgado e no fígado através da conjugação em glucurónido (reação de fase II) com subsequente excreção biliar. Em todas as espécies estudadas foi observado um metabolismo oxidativo mínimo (reação de fase I). A ezetimiba e o glucurónido de ezetimiba são os principais compostos derivados do fármaco detetados no plasma, constituindo aproximadamente 10 a 20 % e 80 a 90 % do fármaco total no plasma, respetivamente. Tanto a ezetimiba como o glucurónido de ezetimiba são eliminados lentamente do plasma, evidenciando-se significativa recirculação entero-hepática. A semivida da ezetimiba e do glucurónido de ezetimiba é de aproximadamente 22 horas. Atorvastatina A atorvastatina é metabolizada pelo citocromo P450 3A4 em derivados orto- e parahidroxilados e em vários produtos de beta-oxidação. Para além de outras vias, estes produtos são ainda metabolizados por glucuronidação. In vitro, a inibição da redutase da HMG-CoA pelos metabolitos orto- e para-hidroxilados é equivalente à da atorvastatina. Aproximadamente 70% da atividade de inibição da redutase da HMG-CoA é atribuída aos metabolitos ativos.

Eliminação Ezetimiba Após administração oral de 14C-ezetimiba (20 mg) a seres humanos, a ezetimiba total representou aproximadamente 93 % da radioatividade total no plasma. Durante um período de colheita de 10 dias, foram detetados aproximadamente 78 % e 11 % da radioatividade administrada, respetivamente, nas fezes e na urina. Após 48 horas, não foram detetados níveis de radioatividade no plasma.

Atorvastatina A atorvastatina é principalmente eliminada na bílis após metabolismo hepático e/ou extra- hepático. O medicamento, contudo, não aparenta sofrer recirculação enterohepática significativa. A semivida média de eliminação plasmática da atorvastatina no ser humano é de aproximadamente 14 horas. A semivida da atividade de inibição da redutase da HMG-CoA é aproximadamente de 20 a 30 horas, devido ao contributo dos metabolitos ativos.

A atorvastatina é um substrato dos transportadores hepáticos, do polipeptídeo de transporte do anião orgânico 1B1 (OATP1B1) e do transportador 1B3 (OATP1B3). Os metabolitos da atorvastatina são substratos para OATP1B1. A atorvastatina está também identificada como um substrato da proteína de múltipla resistência a fármacos 1 (MDR1) e da proteína de resistência do cancro da mama (BCRP), o que pode limitar a absorção intestinal e a eliminação biliar da atorvastatina.

População pediátrica Ezetimiba A farmacocinética da ezetimiba é semelhante entre crianças ≥ 6 anos e adultos. Não estão disponíveis dados farmacocinéticos na população pediátrica < 6 anos de idade. A experiência clínica em doentes pediátricos e adolescentes inclui doentes com HFHo, HFHe, ou com sitosterolemia.

Atorvastatina Num estudo aberto, de 8 semanas, estadio de Tanner 1 (n = 15) e estadio de Tanner 2 (n = 24), doentes pediátricos (entre os 6-17 anos de idade) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica e nível basal de C-LDL ≥ 4 mmol/l foram tratados com 5 ou 10 mg de comprimidos para mastigar ou 10 ou 20 mg de comprimidos revestidos por pelicula de atorvastatina uma vez ao dia, respetivamente. O peso corporal foi a única covariável significativa no modelo farmacocinético da população de atorvastatina. A depuração oral aparente da atorvastatina em indivíduos pediátricos parece ser similar à dos adultos quando comparada numa escala alométrica de peso corporal. Foram observadas diminuições consistentes de C-LDL e CT durante o intervalo de exposição à atorvastatina e o- hidroxiatorvastatina.

Idosos Ezetimiba As concentrações plasmáticas da ezetimiba total são cerca de 2 vezes superiores nos idosos (≥ 65 anos) em relação às dos jovens (18 a 45 anos). A redução do C-LDL e o perfil de segurança são comparáveis entre os indivíduos idosos e mais jovens tratados com ezetimiba. Atorvastatina As concentrações plasmáticas de atorvastatina e dos seus metabolitos ativos são mais elevadas nos idosos saudáveis que nos adultos jovens enquanto os efeitos lipídicos são comparáveis aos observados em populações de doentes mais jovens.

Compromisso hepático Ezetimiba Após a administração de uma dose única de 10 mg de ezetimiba, a AUC média para a ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,7 vezes em doentes com insuficiência hepática ligeira (pontuação de 5 ou 6 na escala de Child Pugh), em comparação com os indivíduos saudáveis. Num estudo com duração de 14 dias, com doses múltiplas (10 mg por dia) realizado em doentes com insuficiência hepática moderada (pontuação entre 7 e 9 na escala de Child Pugh), a AUC média para a ezetimiba total aumentou aproximadamente 4 vezes no Dia 1 e no Dia 14, em comparação com os indivíduos saudáveis. Não é necessário qualquer ajuste posológico para doentes com insuficiência hepática ligeira. Devido ao desconhecimento de efeitos da exposição aumentada à ezetimiba em doentes com insuficiência hepática moderada ou grave (pontuação > 9 na escala de Child Pugh), a ezetimiba não é recomendada nestes doentes (ver secções 4.2 e 4.4).

Atorvastatina As concentrações plasmáticas de atorvastatina e dos seus metabolitos ativos estão aumentados acentuadamente (cerca de 16 vezes na Cmáx e cerca de 11 vezes na AUC) nos doentes com doença hepática alcoólica cronica (Childs-Pugh B).

Compromisso renal Ezetimiba Após a administração de uma dose única de 10 mg de ezetimiba a doentes com doença renal grave (n=8; ClCr média ≤ 30 ml/min/1,73 m2), a AUC média para a ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,5 vezes, em comparação com os indivíduos saudáveis (n=9).

Um doente adicional envolvido neste estudo (transplantado renal e polimedicado, incluindo ciclosporina) apresentou uma exposição 12 vezes superior à ezetimiba total.

Atorvastatina A doença renal não tem influência nas concentrações plasmáticas ou efeitos lipídicos da atorvastatina e dos seus metabolitos ativos.

Sexo Ezetimiba As concentrações plasmáticas para a ezetimiba total são ligeiramente superiores (aproximadamente 20%) nas mulheres em relação aos homens. A redução no C-LDL e o perfil de segurança são comparáveis entre homens e mulheres tratados com ezetimiba.

Atorvastatina As concentrações de atorvastatina e dos seus metabolitos ativos nas mulheres são diferentes das registadas nos homens (mulheres: cerca de 20% mais elevadas para Cmáx e cerca de 10% mais baixas para AUC). Estas diferenças não tiveram significado clínico, não resultando em diferenças clinicamente significativas nos efeitos lipídicos entre homens e mulheres.

Polimorfismo do SLCO1B1 Atorvastatina A captação hepática de todos os inibidores da redutase da HMG-CoA, incluindo a atorvastatina, envolve o transportador OATP1B1. Em doentes com polimorfismo do SLCO1B1, existe um risco acrescido de exposição a atorvastatina, que pode levar a um aumento do risco de rabdomiólise (ver secção 4.4). O polimorfismo no gene que codifica o OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) está associado a um aumento de exposição (AUC) a atorvastatina 2,4 vezes superior ao dos indivíduos sem esta variante do genótipo (c.521TT). Nestes doentes também é possível um compromisso genético da captação hepática da atorvastatina. São desconhecidas as possíveis consequências sobre a eficácia.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Atorvastatina + Ezetimiba Em estudos com uma duração de três meses de coadministração de atorvastatina e ezetimiba em ratos e cães, os efeitos tóxicos observados foram essencialmente os tipicamente associados às estatinas. Os achados histopatológicos semelhantes aos das estatinas foram limitados ao fígado. Alguns dos efeitos tóxicos foram mais pronunciados do que os observados durante o tratamento com estatinas em monoterapia. Este facto é atribuído a interações farmacocinéticas e/ou farmacodinâmicas após a coadministração.

A coadministração de atorvastatina e ezetimiba em ratos fêmeas prenhes indicou um aumento relacionado com o artigo em teste na variação esquelética “ossificação reduzida do esterno” no grupo de dose elevada (1000/108,6 mg/kg) de atorvastatina + ezetimiba. Isto pode estar relacionado com a diminuição observada no peso corporal fetal. Em coelhas prenhes, foi observada uma incidência baixa de deformações esqueléticas (fusão do esterno, fusão de vértebras caudais e alteração assimétrica do esterno).

Numa série de ensaios in vivo e in vitro, a ezetimiba administrada isoladamente ou em administração concomitante com atorvastatina, não evidenciou potencial genotóxico.

Ezetimiba Os estudos de toxicidade crónica da ezetimiba realizados em animais, não identificaram quaisquer órgãos-alvo para efeitos tóxicos. Nos cães tratados durante quatro semanas com ezetimiba (≥ 0,03 mg/kg/dia), a concentração de colesterol na vesícula biliar aumentou entre 2,5 a 3,5 vezes. Contudo, num estudo com duração de um ano em que se administrou a cães uma dose de 300 mg/kg/dia, não se observou aumento da incidência de colelitíase ou outros efeitos hepatobiliares. Desconhece-se a relevância destes resultados para o ser humano. Não se pode excluir um risco litogénico associado à utilização terapêutica da ezetimiba.

Os testes de carcinogenicidade a longo prazo da ezetimiba foram negativos.

A ezetimiba não teve efeito na fertilidade de ratos machos ou fêmeas, não foi teratogénico em ratos ou coelhos e não afetou o desenvolvimento pré-natal ou pós-natal. A ezetimiba atravessou a barreira placentária em ratos e coelhos fêmeas prenhes aos quais se administraram doses múltiplas de 1000 mg/kg/dia.

Atorvastatina O potencial mutagénico ou clastogénico da atorvastatina foi negativo numa bateria de 4 testes in vitro e em 1 ensaio in vivo. A atorvastatina não demonstrou ser carcinogénica em ratos, mas doses mais elevadas em ratinhos (resultando em 6 a 11 vezes a AUC0-24h, alcançada em humanos com a dose mais alta recomendada), revelaram adenomas hepatocelulares em machos e carcinomas hepatocelulares nas fêmeas. Estudos experimentais em animais evidenciaram que os inibidores da redutase da HMG-CoA, podem afetar o desenvolvimento de embriões e fetos. Em ratos, coelhos e cães, a atorvastatina não teve efeito na fertilidade e não demonstrou ser teratogénica, no entanto, quando administrada em dose materna tóxica, foi observada toxicidade fetal em ratos e coelhos. Durante a exposição da figura materna a altas doses de atorvastatina, o desenvolvimento das crias dos ratos foi atrasado e a sobrevivência pós-natal diminuída. Nos ratos, existe evidência de transferência placentária. Nos ratos, as concentrações plasmáticas de atorvastatina são similares às do leite. Não se sabe se a atorvastatina ou os seus metabolitos são excretados no leite materno.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido Carbonato de cálcio Hidroxipropilcelulose Celulose microcristalina Lactose mono-hidratada Croscarmelose sódica Polissorbato 80 Sílica coloidal anidra Estearato de magnésio Laurilsulfato de sódio Povidona Manitol Fumarato sódico de estearilo Óxido de ferro amarelo (E172)

Película de revestimento Hipromelose Macrogol (E1521) Dióxido de titânio (E171) Talco (E553b) Óxido de ferro amarelo (E172) - apenas para as dosagens de 10 mg + 10 mg, 20 mg + 10 mg Óxido de ferro vermelho (E172) – apenas para as dosagens de 20 mg + 10 mg, 40 mg + 10 mg, 80 mg + 10 mg Óxido de ferro negro (E172) – apenas para a dosagem de 80 mg + 10 mg

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

2 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Este medicamento não necessita de condições especiais de temperatura de conservação. Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Caixas de 10, 20, 30, 60, 90 ou 100 comprimidos revestidos por película, acondicionados em blister (OPA/Alu/PVC//Alu).

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais para a eliminação.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Krka, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Eslovénia

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Atorvastatina + Ezetimiba Krka 10 mg + 10 mg comprimidos revestidos película N.º de registo: XXXXXXX – 10 comprimidos revestidos por película, 10 mg + 10 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu N.º de registo: XXXXXXX – 20 comprimidos revestidos por película, 10 mg + 10 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu N.º de registo: XXXXXXX – 30 comprimidos revestidos por película, 10 mg + 10 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu N.º de registo: XXXXXXX – 60 comprimidos revestidos por película, 10 mg + 10 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu N.º de registo: XXXXXXX – 90 comprimidos revestidos por película, 10 mg + 10 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu N.º de registo: XXXXXXX – 100 comprimidos revestidos por película, 10 mg + 10 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu

Atorvastatina + Ezetimiba Krka 20 mg + 10 mg comprimidos revestidos película N.º de registo: XXXXXXX – 10 comprimidos revestidos por película, 20 mg + 10 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu N.º de registo: XXXXXXX – 20 comprimidos revestidos por película, 20 mg + 10 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu N.º de registo: XXXXXXX – 30 comprimidos revestidos por película, 20 mg + 10 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu N.º de registo: XXXXXXX – 60 comprimidos revestidos por película, 20 mg + 10 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu N.º de registo: XXXXXXX – 90 comprimidos revestidos por película, 20 mg + 10 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu N.º de registo: XXXXXXX – 100 comprimidos revestidos por película, 20 mg + 10 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu

Atorvastatina + Ezetimiba Krka 40 mg + 10 mg comprimidos revestidos película N.º de registo: XXXXXXX – 10 comprimidos revestidos por película, 40 mg + 10 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu N.º de registo: XXXXXXX – 20 comprimidos revestidos por película, 40 mg + 10 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu N.º de registo: XXXXXXX – 30 comprimidos revestidos por película, 40 mg + 10 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu N.º de registo: XXXXXXX – 60 comprimidos revestidos por película, 40 mg + 10 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu N.º de registo: XXXXXXX – 90 comprimidos revestidos por película, 40 mg + 10 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu N.º de registo: XXXXXXX – 100 comprimidos revestidos por película, 40 mg + 10 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu

Atorvastatina + Ezetimiba Krka 80 mg + 10 mg comprimidos revestidos película N.º de registo: XXXXXXX – 10 comprimidos revestidos por película, 80 mg + 10 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu N.º de registo: XXXXXXX – 20 comprimidos revestidos por película, 80 mg + 10 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu N.º de registo: XXXXXXX – 30 comprimidos revestidos por película, 80 mg + 10 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu N.º de registo: XXXXXXX – 60 comprimidos revestidos por película, 80 mg + 10 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu N.º de registo: XXXXXXX – 90 comprimidos revestidos por película, 80 mg + 10 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu N.º de registo: XXXXXXX – 100 comprimidos revestidos por película, 80 mg + 10 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO

NO MERCADO

Data da primeira autorização:

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO