Brukinsa

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

BRUKINSA 80 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 80 mg de zanubrutinib.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula.

Cápsula opaca branca a esbranquiçada de 22 mm de comprimento, marcada com "ZANU 80" a tinta preta.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

BRUKINSA como monoterapia é indicado para o tratamento de doentes adultos com macroglobulinemia de Waldenström (WM) que receberam pelo menos uma terapêutica anterior, ou em tratamento de primeira linha para doentes inadequados para quimioimunoterapia.

BRUKINSA como monoterapia é indicado para o tratamento de doentes adultos com linfoma da zona marginal (LZM) que receberam pelo menos uma terapêutica anterior com anticorpos anti-CD20.

BRUKINSA como monoterapia é indicado para o tratamento de doentes adultos com leucemia linfocítica crónica (CLL).

BRUKINSA em combinação com obinutuzumab é indicado para o tratamento de doentes adultos com linfoma folicular (FL) refratário ou recidivante que tenham recebido pelo menos duas terapêuticas sistémicas anteriores.

4.2. Posologia e modo de administração

O tratamento com este medicamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico experiente na utilização de medicamentos anticancerígenos.

Posologia

A dose diária total recomendada é de 320 mg. A dose diária pode ser tomada uma vez por dia (quatro cápsulas de 80 mg) ou dividida em duas doses de 160 mg duas vezes por dia (duas cápsulas de 80 mg). O tratamento deve ser continuado até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

BRUKINSA em combinação com obinutuzumab

Zanubrutinib deve ser administrado antes da perfusão de obinutuzumab. A dose recomendada é obinutuzumab 1000 mg por via intravenosa nos Dias 1, 8 e 15 do Ciclo 1, e no Dia 1 de cada ciclo de 28 dias a partir dos Ciclos 2 a 6. Segundo indicação médica, obinutuzumab pode ser administrado 100 mg no Dia 1 e 900 mg no Dia 2 do Ciclo 1 no lugar de 1000 mg no Dia 1 do Ciclo 1. Pode ser prescrita manutenção com obinutuzumab (uma perfusão de dois em dois meses durante até dois anos).

Consulte o RCM de Obinutuzumab para informação adicional sobre dosagens, incluindo pré- medicação antes de cada perfusão.

Modificações da dose para reações adversas

As modificações da dose recomendada para zanubrutinib para reações adversas de grau 3 ou superior são fornecidas na Tabela 1.

Tabela 1: Modificações da dose recomendadas para reações adversas

Reação adversa Ocorrência Modificação da dose da reação (dose inicial: 320 mg uma vez por dia adversa ou 160 mg duas vezes por dia) Toxicidades não-hematológicas de Primeiro Interromper BRUKINSA grau ≥ 3 Depois que a toxicidade for resolvida para ≤ Grau 1 ou situação basal: Neutropenia febril grau ≥ 3 Retomar 320 mg uma vez por dia ou 160 mg duas vezes por dia Trombocitopenia de grau 3 com Segundo Interromper BRUKINSA hemorragia significativa Depois que a toxicidade for resolvida para ≤ Grau 1 ou situação basal: Neutropenia de Retomar 160 mg uma vez por dia ou 80 mg grau 4 (duração > 10 dias duas vezes por dia consecutivos) Terceiro Interromper BRUKINSA Depois que a toxicidade for resolvida Trombocitopenia de para ≤ Grau 1 ou situação basal: grau 4 (duração > 10 dias Retomar 80 mg uma vez por dia consecutivos) Quarto Descontinuar BRUKINSA

A linfocitose assintomática não deve ser considerada uma reação adversa, e estes doentes devem continuar a tomar BRUKINSA.

Para modificações da dose de obinutuzumab para reações alérgicas, consulte o RCM de obinutuzumab.

Modificações da dose para terapêutica concomitante

Modificações da dose para utilização com inibidores ou indutores do CYP3A (ver secções 4.4, 4.5 e 5.2):

Tabela 2: Modificações da dose recomendadas quando coadministrado com outros medicamentos

CYP3A Medicamento coadministrado Dose recomendada Inibição Inibidor forte do CYP3A (por ex., posaconazol, 80 mg uma vez por dia voriconazol, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir) Inibidor moderado do CYP3A (por ex., eritromicina, 160 mg uma vez por dia ou ciprofloxacina, diltiazem, dronedarona, fluconazol, 80 mg duas vezes por dia verapamilo, aprepitant, imatinib, sumo de toranja, laranjas-amargas)

CYP3A Medicamento coadministrado Dose recomendada Indução Indutor forte do CYP3A (por exemplo, Evitar a utilização carbamazepina, fenitoína, rifampicina, hipericão) concomitante; considerar medicamentos alternativos Indutor moderado do CYP3A (por ex., bosentano, com menos indução do efavirenz, etravirina, modafinil, nafcilina) CYP3A

Dose esquecida

Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose esquecida. Se uma dose não é tomada à hora marcada, a dose seguinte deve ser tomada de acordo com a programação normal.

Populações especiais

Idosos

Não são necessários ajustes posológicos específicos em doentes idosos (com idade ≥65 anos).

Compromisso renal

Não é recomendada nenhuma modificação da dose em doentes com compromisso renal ligeiro, moderado ou grave (Creatinine clearance, CrCl ≥ 15 ml/min, calculada por Cockcroft-Gault). Existem dados limitados em doentes com compromisso renal grave e doença renal terminal (DRT) (n = 12). Os doentes com compromisso renal grave (CrCl < 30 ml/min) ou em diálise devem ser monitorizados quanto a reações adversas (ver secção 5.2).

Compromisso hepático

Não são necessárias modificações da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro (classe A de Child-Pugh) ou moderado (classe B de Child-Pugh). Os doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado foram tratados em estudos clínicos de BRUKINSA. A dose recomendada de BRUKINSA para doentes com compromisso hepático grave (classe C de Child-Pugh) é de 80 mg por via oral duas vezes por dia. Não foi avaliada a segurança de BRUKINSA em doentes com compromisso hepático grave. Estes doentes devem ser monitorizados atentamente quanto a reações adversas (ver secção 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia de BRUKINSA em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

BRUKINSA destina-se à utilização por via oral. As cápsulas podem ser tomadas com ou sem alimentos. Os doentes devem ser instruídos a engolir as cápsulas inteiras juntamente com água, e a não abrir, quebrar ou mastigar as cápsulas.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Hemorragia

Ocorreram acontecimentos hemorrágicos graves e fatais graves em doentes tratados com BRUKINSA. Foram relatados em doentes acontecimentos hemorrágicos de grau 3 ou superior, incluindo eventos de hemorragia intracraniana e hemorragia gastrointestinal, hematúria e hemotórax (ver secção 4.8).

Ocorreram em doentes com malignidades hematológicas acontecimentos hemorrágicos de qualquer grau incluindo púrpura e petéquias. O mecanismo para os acontecimentos hemorrágicos não está bem compreendido (ver secção 5.2).

BRUKINSA pode aumentar o risco de hemorragia em doentes a receber terapêuticas de anticoagulante ou antiagregante plaquetário e os doentes devem ser monitorizados para sinais de hemorragia. Poderá ser necessário modificar a dose em caso de reações adversas de Grau 3 ou superior, tal como recomendado (ver secção 4.2). A varfarina ou outros antagonistas da vitamina K não devem ser administrados concomitantemente com BRUKINSA. Os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de hemorragia e o hemograma completo deve ser igualmente monitorizado. Devem ser considerados os benefícios e riscos da terapêutica anticoagulante ou antiplaquetária quando coadministrados com BRUKINSA.

Deve ser considerado o risco-benefício de interromper a administração de zanubrutinib durante 3 a 7 dias antes e depois da cirurgia, dependendo do tipo de cirurgia e do risco de hemorragia.

Infeções

Ocorreram infeções fatais e não fatais (incluindo bacteriana, viral, fúngica ou sepsis) e infeções oportunistas (p. ex. herpes viral, criptocócica, aspergilose e infeções por pneumocystis jiroveci) em doentes tratados com BRUKINSA. Ocorreram infeções de grau 3 ou superior em doentes (ver secção 4.8). A infeção mais frequente de grau 3 ou superior foi a pneumonia. Ocorreram igualmente infeções devido à reativação do vírus da hepatite B (HBV). Antes de iniciar o tratamento com BRUKINSA, o estado de HBV dos doentes deve ser estabelecido. Recomenda-se consultar um especialista em doenças hepáticas para os doentes que testem positivo para o HBV ou que tenham uma serologia positiva para a hepatite B, antes de iniciar o tratamento. Os doentes devem ser monitorizados e controlados de acordo com as normas médicas para prevenir a reativação da hepatite B. Considerar profilaxia de acordo com a norma de cuidados em doentes que estão em maior risco de infeções. Os doentes devem ser monitorizados para sinais e sintomas de infeção e tratados adequadamente.

Citopenias

Foram relatadas citopenias de grau 3 ou 4 incluindo neutropenia, trombocitopenia e anemia com base em medições laboratoriais em doentes tratados com BRUKINSA (ver secção 4.8). O hemograma completo deve ser monitorizado mensalmente durante o tratamento (ver secção 4.2).

Nova malignidade primária

Ocorreram casos de novas malignidades primárias em doentes tratados com BRUKINSA, incluindo carcinomas não-cutâneos. A nova malignidade primária mais frequente foi o cancro da pele (carcinoma das células basais e carcinoma das células escamosas da pele). Os doentes devem ser aconselhados a usar proteção solar.

Fibrilação e flutter auriculares

Ocorreram casos de fibrilação e flutter auriculares em doentes tratados com BRUKINSA, especialmente em doentes com fatores de risco cardíacos, hipertensão, infeções agudas e em idosos (≥ 65 anos). Os sinais e sintomas da fibrilação e flutter auriculares devem ser monitorizados e geridos consoante apropriado (ver secção 5.1).

Síndrome de lise tumoral

Foi relatada síndrome de lise tumoral de forma pouco frequente com zanubrutinib em monoterapia, particularmente em doentes que foram tratados para a leucemia linfocítica crónica (CLL) (ver secção 4.8). Os riscos relevantes (p. ex. carga tumoral elevada ou nível de ácido úrico no sangue) devem ser avaliados e devem ser tomadas as precauções apropriadas. Os doentes devem ser atentamente monitorizados e tratados em conformidade.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar um método contracetivo altamente eficaz enquanto estiverem a tomar Brukinsa (ver secção 4.6).

BRUKINSA contém sódio

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Zanubrutinib é metabolizado principalmente pela enzima 3A do citocromo P450 (CYP3A).

Agentes que podem aumentar as concentrações plasmáticas de zanubrutinib

A utilização concomitante de BRUKINSA e medicamentos que inibem forte ou moderadamente o CYP3A pode aumentar a exposição ao zanubrutinib.

Inibidores fortes do CYP3A

A coadministração de várias doses de itraconazol (inibidor forte do CYP3A) em voluntários saudáveis aumentou a Cmax de zanubrutinib em 2,6 vezes e a AUC em 3,8 vezes. A coadministração de várias doses de inibidores fortes do CYP3A voriconazol e claritromicina em doentes com malignidade das células B resultou em exposições aumentadas de zanubrutinib de 3,30 vezes e 1,92 vezes para a AUC0-24h normalizada com a dose e de 3,29 vezes e 2,01 vezes para a Cmax normalizada com a dose, respetivamente.

Se tiver de ser utilizado um inibidor forte do CYP3A (p. ex., posaconazol, voriconazol, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir), reduzir a dose de BRUKINSA para 80 mg (uma cápsula) durante a utilização do inibidor. Os doentes devem ser atentamente monitorizados quanto a toxicidade e devem ser seguidas as orientações de modificação da dose, conforme necessário (ver secção 4.2).

Inibidores moderados do CYP3A

A coadministração de várias doses de inibidores moderados do CYP3A fluconazol e diltiazem em doentes com malignidades das células B resultou num aumento da exposição de zanubrutinib de 1,88 vezes e 1,62 vezes para a AUC0-24h normalizada com a dose e de 1,81 vezes e 1,62 vezes para a Cmax normalizada com a dose, respetivamente.

Se tiver de ser utilizado um inibidor moderado do CYP3A (p. ex., eritromicina, ciprofloxacina, diltiazem, dronedarona, fluconazol, verapamilo, aprepitant, imatinib, sumo de toranja, laranjas- amargas), a dose de BRUKINSA deve ser reduzida para 160 mg (duas cápsulas) durante a utilização do inibidor. Os doentes devem ser atentamente monitorizados quanto a toxicidade e devem ser seguidas as orientações de modificação da dose, conforme necessário (ver secção 4.2).

Inibidores ligeiros do CYP3A

Simulações em condições de jejum sugerem que os inibidores ligeiros do CYP3A (p. ex., ciclosporina, fluvoxamina e cimetidina) podem aumentar a AUC de zanubrutinib em < 1,5 vezes. Não é necessário ajuste posológico no caso de associação com inibidores ligeiros. Os doentes devem ser atentamente monitorizadosquanto a toxicidade devem ser seguidas as orientações de modificação da dose, conforme necessário.

Agentes que podem diminuir as concentrações plasmáticas de zanubrutinib

A utilização concomitante de zanubrutinib e indutores fortes ou moderados de CYP3A podem diminuir as concentrações plasmáticas de zanubrutinib.

Indutores do CYP3A

A coadministração de múltiplas doses de rifampicina (indutor forte do CYP3A) diminuiu a Cmax do zanubrutinib em 92% e a AUC em 93% em indivíduos saudáveis. A utilização concomitante com indutores fortes do CYP3A (p. ex., carbamazepina, fenitoína, rifampicina, hipericão) e indutores moderados do CYP3A (p. ex., bosentano, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcilina) deve ser evitada (ver secção 4.2). A coadministração de múltiplas doses de rifabutina (indutor moderado do CYP3A) diminuiu a Cmax do zanubrutinib em 48% e a AUC em 44% em indivíduos saudáveis. Deve ser evitada a utilização concomitante de zanubrutinib e indutores fortes do CYP3A (por exemplo, carbamazepina, fenitoína, rifampicina, hipericão) ou indutores moderados do CYP3A (por exemplo, bosentano, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcilina) (ver secção 4.2). Os indutores moderados do CYP3A (por exemplo, pioglitazona) devem ser utilizados com precaução durante o tratamento com BRUKINSA.

Agentes redutores do ácido gástrico

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética de zanubrutinib quando coadministrado com agentes redutores de ácido gástrico (inibidores da bomba de protões, antagonistas dos recetores H2).

Agentes que podem ter as concentrações plasmáticas alteradas por zanubrutinib.

O zanubrutinib é um indutor ligeiro do CYP3A e do CYP2C19. A utilização concomitante de zanubrutinib pode diminuir as concentrações plasmáticas dos medicamentos que são substratos destas enzimas.

Substratos de CYP3A

A coadministração de várias doses de zanubrutinib diminuiu a Cmax de midazolam (substrato de CYP3A) em 30% e AUC em 47%. Os medicamentos com índice terapêutico estreito que são metabolizados pelo CYP3A (p. ex., alfentanilo, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolímus e tacrolímus) devem ser utilizados com cuidado, pois o zanubrutinib pode diminuir as exposições plasmáticas destes medicamentos.

Substratos de CYP2C19

A coadministração de várias doses de zanubrutinib diminuiu a Cmax de omeprazol (substrato de CYP2C19) em 20% e AUC em 36%. Os medicamentos com índice terapêutico estreito que são metabolizados pelo CYP2C19 (p. ex., S-mefenitoína) devem ser utilizados com cuidado, pois o zanubrutinib pode diminuir as exposições plasmáticas destes medicamentos.

Coadministração com substratos/inibidores de transporte

A coadministração de várias doses de zanubrutinib aumentou a Cmax de digoxina (substrato de P-gp) em 34% e AUC em 11%. Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética da rosuvastatina (substrato BCRP) quando coadministrada com zanubrutinib.

A coadministração de substratos orais da P-gp com um índice terapêutico estreito (p. ex., digoxina) deve ser efetuada com cuidado, pois o zanubrutinib pode aumentar as suas concentrações.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/Contraceção em mulheres

Com base nos resultados em animais, BRUKINSA pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas (ver secção 5.3). As mulheres devem evitar engravidar enquanto estiverem a tomar BRUKINSA e durante pelo menos até 1 mês depois de terminar o tratamento. Deste modo, as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contracetivos altamente eficazes enquanto estiverem a tomar BRUKINSA e durante pelo menos até 1 mês após descontinuação do tratamento. Atualmente, desconhece-se se zanubrutinib pode reduzir a eficácia dos contracetivos hormonais, pelo que as mulheres que utilizam contracetivos hormonais devem adicionar um método de barreira. Recomenda-se que as mulheres com potencial para engravidar façam um teste de gravidez antes de iniciar a terapêutica.

Gravidez

BRUKINSA não deve ser utilizado durante a gravidez. Não existem dados sobre a utilização de zanubrutinib em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

Amamentação

Desconhece-se se zanubrutinib ou os seus metabolitos são excretados no leite humano e não foram realizados estudos não clínicos. Não pode ser excluído qualquer risco para os lactentes. A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com Brukinsa.

Fertilidade

Não foram observados efeitos na fertilidade masculina ou feminina em ratos, mas foram observadas anomalias morfológicas no esperma e aumento da perda pós-implantação com 300 mg/kg/dia (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Brukinsa sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. Foi relatada fadiga, tonturas e astenia em alguns doentes em tratamento com BRUKINSA, a qual deve ser considerada durante a avaliação da capacidade do doente em conduzir ou utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Monoterapia zanubrutinib

As reações adversas que ocorreram com mais frequência (≥ 20%) com monoterapia zanubrutinib foram infeções do trato respiratório superior§ (36%), esquimose§ (32%), hemorragia/hematoma§ (30%), neutropenia§ (30%), dor musculoesquelética§ (27%) erupção cutânea§ (25%), pneumonia§ (24%), diarreia (21%) e tosse§ (21%) (Tabela 3).

As reações adversas de Grau 3 ou superior mais frequentes (> 3%) com monoterapia zanubrutinib foram neutropenia§ (21%), pneumonia§ (14%), hipertensão (8%), trombocitopenia§ (6%), anemia (6%) e hemorragia/hematoma§ (4%).

Dos 1550 doentes tratados com zanubrutinib, 4,8% dos mesmos descontinuaram o tratamento devido a reações adversas. A reação adversa mais frequente que resultou em descontinuação do tratamento foi a pneumonia§ (2,6%). Reações adversas que resultaram numa redução da dose ocorreram em 5,0% dos

doentes. As reações adversas mais frequentes que resultaram na redução de zanubrutinib foram neutropenia§ (0,9%), diarreia (0,7%) e pneumonia§ (0,6%).

Zanubrutinib em combinação com obinutuzumab

As reações adversas que ocorreram com mais frequência (≥ 20%) com zanubrutinib em combinação com obinutuzumab foram trombocitopenia§ (37%), neutropenia§ (31%) e fadiga§ (27%) (Tabela 4).

As reações adversas mais comuns de Grau 3 ou superior (>3%) de zanubrutinib em combinação com obinutuzumab foram neutropenia§ (25%), trombocitopenia§ (16%), pneumonia§ (15%) e anemia (5%).

Dos 143 doentes tratados com zanubrutinib em combinação com obinutuzumab, 4,9% dos doentes descontinuaram o tratamento devido a reações adversas. As reações adversas mais frequentes que levaram à descontinuação do tratamento foram pneumonia§ (4,2%). Em 7,7% dos doentes ocorreram reações adversas que levaram à redução da dose. As reações adversas mais frequentes que resultaram na redução de zanubrutinib foram a trombocitopenia§ (4,9 %) e a neutropenia (1,4 %).

Foi observada uma diminuição da contagem plaquetária† (com base em valores laboratoriais) em 65% (todos os graus) e em 12% (grau 3 ou 4) dos doentes a receber zanubrutinib em combinação com obinutuzumab em comparação com 43% (todos os graus) e 11% (Grau 3 ou 4) dos doentes a receber obinutuzumab. Foi notificada uma diminuição das contagens plaquetárias de todos os graus e Grau 3 ou 4 para 39% e 7,8% dos doentes que receberam monoterapia zanubrutinib.

Lista tabelada das reações adversas

O perfil de segurança baseia-se em dados agrupados de 1550 doentes com malignidades das células B incluindo os doentes com leucemia linfocítica crónica (N = 938), macroglobulinemia de Waldenström (N = 249), linfoma de células do manto (N = 140), linfoma de zona marginal (N = 93), linfoma folicular (N = 59) e outros tipos de malignidade das células B (N = 71), tratados com BRUKINSA em estudos clínicos com uma duração de exposição mediana de 34,41 meses.

O perfil de segurança de zanubrutinib em combinação com obinutuzumab baseia-se nos dados do estudo ROSEWOOD de 143 doentes com FL tratados com BRUKINSA em combinação com obinutuzumab com uma duração média de exposição de 12,35 meses.

As reações adversas em doentes tratados com BRUKINSA em monoterapia ou em combinação com obinutuzumab para malignidades das células B estão indicadas na Tabela 3 e Tabela 4, respetivamente, por classes de sistema de órgãos e grupo de frequência. As frequências são definidas como se segue: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raras (≥1/10.000, <1/1.000), muito raras (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Em cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 3: Reações adversas da monoterapia zanubrutinib notificadas em estudos clínicos em doentes com malignidades das células B (n = 1550)

Classes de sistemas de Grau 3 ou superior Termos MedDRA Todos os graus *(%) órgãos MedDRA (%) Infeção do trato respiratório Muito frequentes (36) 2 superior § Pneumonia§# Muito frequentes (24) 14 Infeções e infestações Pneumonia Muito frequentes (15) 8 Infeção do trato Frequentes (5) <1 respiratório inferior Infeção do trato urinário Muito frequentes (14) 2

Classes de sistemas de Grau 3 ou superior Termos MedDRA Todos os graus *(%) órgãos MedDRA (%) Bronquite Frequentes (4) <1 Reativação da Hepatite B Pouco frequente (<1) <1

Neutropenia§ Muito frequentes (30) 21 Doenças do sangue e Neutropenia febril Frequentes (2) 2 do sistema linfático Trombocitopenia§ Muito frequentes (18) 6 Anemia§ Muito frequentes (16) 6 Doenças do metabolismo e da nutrição Síndrome de lise tumoral§# Pouco frequente (<1) <1 Doenças do sistema nervoso Tonturas§ Muito frequentes (12) <1 Fibrilhação auricular e Cardiopatias palpitações Frequentes (5) 2 Hematomas§ Muito frequentes (32) <1 Contusões Muito frequentes (20) 0 Petéquias Frequentes (7) <1 …… Púrpura Frequentes (5) <1 Equimoses Frequentes (3) <1 Vasculopatias Hemorragia/hematoma § # Muito frequentes (30) 3 Hematúria Muito frequentes (11) <1 Epistaxe Frequentes (8) <1 Hemorragia gastrointestinal Pouco frequentes (<1) <1 Hipertensão Muito frequentes (17) 8 Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Tosse§ Muito frequentes (21) <1 Diarreia Muito frequentes (21) 2 Doenças gastrointestinais Prisão de ventre Muito frequentes (14) <1 Náuseas Muito frequentes (12) <1 Erupção cutânea§ Muito frequentes (25) <1 Afeções dos tecidos cutâneos e Prurido Frequentes (8) <1 subcutâneos Dermatite exfoliativa generalizada Desconhecida Desconhecida Afeções Dor musculosquelética § Muito frequentes (27) 2 musculosqueléticas e Artralgia Muito frequentes (15) <1 dos tecidos conjuntivos Dor nas costas Muito frequentes (12) <1 § Fadiga Muito frequentes (18) 1 Perturbações gerais e Fadiga Muito frequentes (14) 1 alterações no local de administração Astenia Frequentes (4) <1 Edema periférico Frequentes (9) <1 Exames Contagem de neutrófilos complementares de diminuída†± Muito frequentes (52) 22 diagnóstico† Plaquetas diminuídas†± Muito frequentes (39) 8

Classes de sistemas de Grau 3 ou superior Termos MedDRA Todos os graus *(%) órgãos MedDRA (%) Hemoglobina diminuída†± Muito frequentes (26) 4 *Os graus foram avaliados com base nos critérios de terminologia frequente para acontecimentos adversos do National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria, NCI-CTCAE) versão 4.03. † Com base em valores laboratoriais. ± As percentagens baseiam-se no número de doentes com avaliações na linha basal e pelo menos uma avaliação pós-linha

basal disponível. § Inclui vários termos de reações adversas

# Inclui acontecimentos com resultado fatal.

Tabela 4: Reações adversas de zanubrutinib em combinação com obinutuzumab reportados no estudo clínico BGB-3111-212 em doentes com linfoma folicular (n = 143)

Classes de sistemas de órgãos Termos MedDRA MedDRA Todos os graus Grau 3 * (%) (%) Infeções e infestações Infeção do trato respiratório Muito <1 superior § frequentes (14) Pneumonia§# Muito 15 frequentes (20) Pneumonia Muito 11 frequentes (13) Infeção do trato Frequentes (4) <1 respiratório inferior Infeção do trato urinário§ Frequentes (10) 2 Bronquite Frequentes (2) 0 Doenças do sangue e do Muito 16 sistema linfático Trombocitopenia frequentes (37) Neutropenia§ Muito 25 frequentes (31) Anemia§ Muito 5 frequentes (12) Doenças do sistema nervoso Tonturas§ Frequentes (4) 0 Cardiopatias Fibrilhação auricular e Frequentes (3) 1 palpitações § Vasculopatias Muito <1 Hemorragia/hematoma § # frequentes (16) Epistaxe Frequentes (5) 0 Hematúria Frequentes (<1) 0 Hematomas§ Muito 0 frequentes (15) Muito Contusões frequentes (8) Petéquias Frequentes (6) 0 Púrpura Frequentes (2) 0 Equimoses Frequentes (1) 0 Hipertensão§ Frequentes (4) <1 Doenças respiratórias, Tosse§ Muito 0 torácicas e do mediastino frequentes (13) Doenças gastrointestinais Diarreia Muito 3 frequentes (19)

Prisão de ventre Muito 0 frequentes (13) Náuseas Frequentes (9) 0 Muito 0 Erupção cutânea§ frequentes (10) Afeções dos tecidos cutâneos e Frequentes (7) 0 subcutâneos Prurido Dermatite exfoliativa Desconhe generalizada Desconhecida cida Muito 2 Dor musculosquelética§ frequentes (18) Afeções musculosqueléticas e Muito <1 dos tecidos conjuntivos Artralgia frequentes (11) Dor nas costas Frequentes (4) 0 Perturbações gerais e Muito 1 alterações no local de Fadiga§ frequentes (27) administração Muito 0 Fadiga frequentes (15) Astenia Frequentes (12) <1 Edema periférico Frequentes (2) 0 Exames complementares de Plaquetas diminuídas †± Muito 12 diagnóstico †± frequentes (65) Contagem de neutrófilos Muito 18 diminuída †± frequentes (48) Hemoglobina diminuída †± Muito <1 frequentes (31) *Os graus foram avaliados com base nos critérios de terminologia frequente para acontecimentos adversos do National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE versão 5.0). † Com base em valores laboratoriais. § Inclui vários termos de reações adversas.

# Inclui acontecimentos com resultado fatal. ± As percentagens baseiam-se no número de doentes com avaliações na linha basal e pelo menos uma avaliação pós-linha

basal disponível.

Outras populações especiais

Idosos

Dos 1550 doentes tratados com monoterapia BRUKINSA, 61,3% tinham 65 anos de idade ou mais. A incidência de acontecimentos adversos de grau 3 ou superior foi ligeiramente superior entre os doentes idosos tratados com zanubrutinib (69,6% dos doentes com idade ≥ 65 versus 62,7% dos doentes < 65 anos de idade). Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na segurança entre os doentes com ≥ 65 anos de idade e os mais novos.

Dos 143 doentes tratados com BRUKINSA em combinação com obinutuzumab, 42,0% tinham 65 anos de idade ou mais. A incidência de acontecimentos adversos de Grau 3 ou superior foi ligeiramente superior entre doentes idosos tratados com zanubrutinib em associação com obinutuzumab (70,0% dos doentes com idade ≥65 anos versus 62,7% dos doentes <65 anos de idade). Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na segurança entre doentes ≥65 anos e menos.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.*

4.9. Sobredosagem

Não existe qualquer antídoto específico para BRUKINSA. Os doentes que sofram sobredosagem, devem ser atentamente monitorizados e receber tratamento de suporte apropriado.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, inibidores da tirosinacinase de Bruton, código ATC: L01EL03.

Mecanismo de ação

Zanubrutinib é um inibidor da cinase da tirosina Bruton (BTK). Zanubrutinib forma uma ligação covalente com um resíduo de cisteína no local ativo da BTK, levando à inibição da atividade de BTK. BTK é uma molécula de sinalização do recetor de antigénio das células B (BCR) e vias do recetor de citocinas. Nas células B, a sinalização BTK resulta na ativação das vias de sinalização necessárias para a proliferação de células B, tráfico celular, quimiotaxia e aderência.

Efeitos farmacodinâmicos

Ocupação BTK em PBMCs e biópsias dos gânglios linfáticos

A mediana de ocupação BTK no estado estacionário em células mononucleares de sangue periférico foi mantida em 100% ao longo de 24 horas a uma dose diária total de 320 mg em doentes com malignidades das células B. A mediana de estado estacionário de ocupação BTK nos gânglios linfáticos foi de 94% a 100% após a dose recomendada.

Efeito no intervalo de QT/QTc e electrofisiologia cardíaca

Para as doses recomendadas (320 mg uma vez por dia ou 160 mg duas vezes por dia), não houve efeitos clinicamente relevantes no intervalo QTc. A uma dose única 1,5 vezes a dose máxima recomendada (480 mg), zanubrutinib não prolongou o intervalo QT para qualquer medida clinicamente relevante (ou seja, ≥10 ms).

Eficácia e segurança clínicas

Doentes com Macroglobulinemia de Waldenström (WM) A segurança e eficácia de BRUKINSA na WM foram avaliadas num estudo aleatorizado, em regime aberto, multicêntrico para comparar zanubrutinib e ibrutinib (Estudo ASPEN, BGB-3111-302) em doentes que nunca tinham sido tratados com um inibidor da BTK. Os doentes elegíveis tinham, pelo menos, 18 anos de idade com um diagnóstico clínico e histológico definitivo de recidiva/refração de WM ou nunca expostos ao tratamento padrão quando considerados inadequados para regimes de quimioimunoterapia pelo médico responsável. Os doentes tiveram de cumprir pelo menos um critério para tratamento de acordo com os critérios do painel de consenso do Seventh International Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia (IWWM) e terem doença mensurável, conforme definido por um nível sérico de IgM >0,5 g/dl. Os doentes com mutação MYD88 (MYD88MUT) foram atribuídos à Coorte 1 (N = 201) e foram aleatorizados 1:1 para receber zanubrutinib 160 mg duas vezes por dia (Braço A) ou ibrutinib 420 mg uma vez por dia (Braço B) até progressão de doença ou toxicidade inaceitável. Os participantes que tinham MYD88 selvagem (MYD88WT) por sequenciação genética (estimada estar presente em aproximadamente 10% dos participantes inscritos), foram inscritos para a Coorte 2 (N = 28) e receberam zanubrutinib 160 mg duas vezes por dia num terceiro braço de estudo, não aleatorizado (Braço C).

Na Coorte 1 (MYD88MUT), a idade mediana foi de 70 anos (intervalo, 38 a 90 anos), com 71% e 60% dos doentes tratados com ibrutinib e zanubrutinib, respetivamente, com > 65 anos de idade. No braço de zanubrutinib, 33% dos doentes e, no braço de ibrutinib, 22% dos doentes tinham > 75 anos. 67% eram do sexo masculino, e 91% eram caucasianos. No início do estudo, 44% dos doentes no braço de ibrutinib e 46% no braço de zanubrutinib tinham um Sistema de Classificação de Prognóstico Internacional (International Prognostic Scoring System, IPSS) elevado. Cento e sessenta e quatro doentes tinham doença recidivante ou refratária; o número mediano de terapêuticas anteriores foi de 1 (intervalo, de 1 a 8).

A medida de resultado primário foi a taxa de resposta completa (Complete Response, CR) ou resposta parcial muito boa (Very Good Partial Response, VGPR), conforme avaliada por uma comissão de revisão independente (Independent review commitee, IRC) com adaptação dos critérios de resposta atualizados no Sexto IWWM. Os parâmetros de avaliação secundários para a Coorte 1 incluem taxa de resposta major (major response rate, MRR), duração da resposta, taxa de CR ou VGPR determinada pelo investigador e sobrevida livre de progressão (progression-free survival, PFS).

Os testes para a superioridade do parâmetro de avaliação primário da taxa de VGPR ou CR necessitaram de testes no conjunto de análise de recidivantes/refratários antes de serem testados no conjunto de análise intention-to-treat (ITT). A mediana de seguimento foi de 19,4 meses. Nos doentes recidivantes/refratários, 19,8% e 28,9% alcançaram VGPR ou CR nos braços de ibrutinib e zanubrutinib, respetivamente. O parâmetro de avaliação primário de eficácia não foi significativo no conjunto de análise de recidivantes/refratários (p = 0,1160 bilateral). A Tabela 5 resume as respostas, tal como foram avaliadas pela IRC para o conjunto de análise de recidivantes/refratários e o conjunto de análise ITT. As respostas foram observadas com o zanubrutinib em todos os subgrupos, incluindo os doentes MYD88WT (Coorte 2) que tiveram uma taxa de VGPR ou CR de 26,9% e uma MRR de 50%.

Tabela 5: Análise primária da resposta da doença pela comissão de revisão independente (estudo ASPEN)

Recidivantes/refratários ITT Zanubrutini Ibrutinib Zanubrutinib Ibrutinib b Categoria de resposta N = 81 N = 83 N = 99 N = 102 Tempo mediano de 18,79 18,73 19,38 19,47 seguimento, meses (0,5; 30,0) (0,4; 28,7) (0,5; 31,1) (0,4; 31,2) (intervalo) CR 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) VGPR 16 (19,8) 24 (28,9) 19 (19,2) 29 (28,4) PR 49 (60,5) 41 (49,4) 58 (58,6) 50 (49,0) Taxa CR ou VGPR, n (%) 16 (19,8) 24 (28,9) 19 (19,2) 29 (28,4) IC de 95% a (11,7; 30,1) (19,4; 39,9) (12,0; 28,3) (19,9; 38,2) Diferença de risco (%) b 10,7 10,2 IC de 95% a (-2,5; 23,9) (-1,5; 22,0) valor p c 0,1160 MRR (PR ou melhor), n 77 (77,8) 79 (77,5) (%) 65 (80,2) 65 (78,3) IC de 95% a (69,9; 88,3) (67,9; 86,6) (68,3; 85,5) (68,1; 85,1) Diferença de risco (%) b -3,5 -0,5 IC 95% (-16,0; 9,0) (-12,2; 11,1) Duração da resposta major Taxa livre de 85,6 87,0 87,9 85,2 acontecimentos aos, % (IC (73,1; 92,6) (72,5; 94,1) (77,0; 93,8) (71,7; 92,6) de 95%) d 18 meses As percentagens são baseadas no N. a intervalo de confiança de 95% bilateral de Clopper-Pearson.

b Mantel-Haenszel diferença de risco frequente com o intervalo de confiança de 95% calculada utilizando uma aproximação

normal e erro padrão de Sato estratificado por fatores de estratificação por IRT (estratos CXCR4 WT e UNK são combinados) e grupo de idade (idade ≤65 e >65). Ibrutinib é o grupo de referência. c Com base no teste CMH estratificado por fatores de estratificação por IRT (estratos CXCR4 WT e UNK são combinados) e

grupo de idade (idade ≤ 65 e >65) d As taxas livres de acontecimentos são calculadas pelo método de Kaplan-Meier com os IC de 95% calculados com a

fórmula de Greenwood.

Com base no período de corte atualizado para os dados, a taxa livre de acontecimentos da sobrevida livre de progressão segundo a avaliação do investigador foi 77,6% versus 84,9% aos 30 meses (ibrutinib versus zanubrutinib), com uma razão de riscos global estimada de 0,734 (IC de 95%: 0,380; 1,415).

Doentes com linfoma da zona marginal (LZM)

A eficácia do zanubrutinib foi avaliada num ensaio clínico de Fase 2, aberto, multicêntrico e com um único braço, com 68 doentes com LZM, que tinham sido sujeitos a pelo menos uma terapêutica anterior com anticorpos anti-CD20 (estudo MAGNOLIA, BGB-3111-214). Vinte e seis (38,2%) doentes tinham LZM extraganglionar, 26 (38,2%) tinham LZM ganglionar, 12 (17,6%) tinham LZM esplénico, e não era conhecido o subtipo em 4 (6%) dos doentes. Foi administrado zanubrutinib por via oral em dose diária dupla de 160 mg até haver progressão na doença ou até se verificar uma toxicidade inaceitável. A mediana de idades dos doentes era de 70 anos (intervalo: 37 a 95), e 53% eram do sexo masculino. O período mediano desde o diagnóstico inicial foi de 61,5 meses (intervalo: 2,0 a 353,6). O número mediano de tratamentos prévios foi 2 (intervalo: 1 a 6) com 27,9 % dos doentes com 3 ou mais linhas de terapêutica sistémica; 98,5% (n = 67) dos doentes tinham recebido anteriormente quimioterapia com base em rituximab e 85,3% (n = 58) dos doentes tinham recebido anteriormente tratamento com agentes alquilantes; 5,9% dos doentes (n = 4) receberam anteriormente transplantes de células estaminais. Sessenta e três (92,6%) doentes tinham um estado de desempenho ECOG na situação basal de 0 ou 1. Vinte e dois (32,4%) doentes tinham doença refratária quando foram inscritos no estudo. A reação tumoral deu-se em conformidade com a Classificação de Lugano de 2014 e o endpoint de eficácia primária foi uma taxa de resposta global, tal como avaliado por uma Comissão de Avaliação Independente (Independent Review Committee [IRC]) (Tabela 6).

Tabela 6: Resultados da eficácia em doentes com LZM segundo a Comissão de Avaliação Independente (estudo MAGNOLIA)

Estudo BGB-3111-214 (N = 66)* TRG (IC de 95%) 68% (55,6;79,1) RC 26% RP 42% DdR mediana em meses (IC de 95%) NE (25,0, NE) DDR Taxa Livre de Eventos b aos 24 meses, % 72,9 (54,4, 84,9) (IC de 95%) Seguimento do estudo mediano em meses (Mín, 28,04 (1,64, 32,89) Máx) *Dois doentes no BGB-3111-214 não foram avaliáveis para eficácia devido à confirmação central de transformação do LZM em linfoma difuso de grandes células B. b As taxas livres de eventos foram calculadas pelo método Kaplan-Meier com 95% dos ICs calculados utilizando a fórmula de Greenwood. TRG: taxa de resposta global, RC: resposta completa, RP: resposta parcial, DdR: duração da resposta, IC: intervalo de confiança, NE: não estimado

No BGB-3111-214, o período mediano até à resposta foi de 2,79 meses (intervalo: 1,7 a 11,1 meses). Após um tempo de seguimento do estudo mediano de 28,04 meses (intervalo: 1,64 a 32,89 meses), a duração média de resposta (DMR) como avaliado pelo IRC não foi atingida (IC de 95% 25,0 meses NE), e calculou-se que um total de 72,9 % (IC de 95% 54,4 a 84,9) dos entrevistados não exibiam respostas 24 meses após a resposta inicial.

As taxas de resposta global foram semelhantes para os subtipos de LZM (extraganglionar, ganglionar e esplénico.

Doentes com leucemia linfocítica crónica (CLL)

A eficácia de BRUKINSA nos doentes com CLL foi avaliada em dois estudos controlados aleatorizados.

Estudo SEQUOIA (BGB-3111-304): um estudo internacional, de fase 3, aberto, aleatorizado de Zanubrutinib em comparação com bendamustina + rituximabe (BR em doentes com CLL não tratada previamente.

Estudo SEQUOIA (BGB-3111-304) é um estudo multicêntrico, de fase 3, aberto, aleatorizado, controlado ativamente, com monoterapia zanubrutinib e bendamustina em comparação com rituximabe em 479 doentes com CLL não tratada previamente sem deleção 17p (del(17p)) (braços A e B; Coorte 1). O braço C (Coorte 2) é um estudo de um só braço, multicêntrico, com monoterapia zanubrutinib em 110 doentes com CLL não tratada previamente com del(17p) confirmada centralmente.

Ambas as Coortes incorporaram doentes com 65 anos de idade ou mais, bem como doentes com idades compreendidas entre os 18 e os 65 anos de idade sem indicações para quimioimunoterapia com fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe (FCR).

As características demográficas e de linha basal foram, regra geral, equilibradas entre o braço A (zanubrutinib) e o braço B (BR) da Coorte 1. Em ambos os braços, a idade mediana foi de 70,0 anos, com uma proporção de doentes ligeiramente superior com ≥ 75 anos de idade (26,1%) no braço A em comparação com o braço B (22,3%) e uma proporção ligeiramente inferior de doentes com idades compreendidas entre os 65 e os 75 anos de idade (55,2%) no braço A, em comparação com o braço B (58,4%). Na Coorte 1, 92,7% dos doentes tiveram um estado de performance ECOG na linha basal de 0 ou 1 (93,7% no braço A e 91,6% no braço B). Na Coorte 2 (braço C zanubrutinib), 87,3% dos doentes tiveram um estado de performance ECOG de 0 ou 1.

As características demográgicas ou de linha de base foram também, regra geral, semelhantes entre o braço A (zanubrutinib) na Coorte 1 e o braço C (zanubrutinib) na Coorte 2.

Na Coorte 1, a aleatorização foi estratificada por idades (< 65 anos vs ≥ 65 anos), estádio Binet (C versus A ou B), estado mutacional (com mutações vs sem mutações) da cadeia pesada da região variável da imunoglobulina (IGHV) e região geográfica (América do Norte versus Europa versus Ásia Pacífico). Um total de 479 doentes foram aleatorizados (conjunto de análise intention-to-treat [ITT]), 241 para a terapêutica contínua com zanubrutinib e 238 para 6 ciclos de terapêutica com bendamustina e rituximabe (BR).

Na Coorte 1, os doentes do braço A de zanubrutinib receberam 160 mg duas vezes ao dia até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. No braço B, os doentes receberam uma dose de 90 mg/m2/dia de bendamustina nos primeiros 2 dias de cada ciclo, durante 6 ciclos e uma dose de rituximabe de 375 mg/m2 durante o Ciclo 1, e uma dose de 500 mg/m2 durante os Ciclos 2 a 6. Cada ciclo de tratamento consistiu aproximadamente em 28 dias. Na Coorte 2 (braço C), os doentes receberam zanubrutinib 160 mg duas vezes por dia até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Para a Coorte 1, o endpoint primário foi a sobrevivência livre de progressão (PFS), avaliada por uma Comissão de avaliação central independente (IRC). Os endpoints secundários incluiram a taxa de resposta global com base na avaliação da IRC.

Na Coorte 1, o tempo mediano de seguimento da PFS foi de 25,0 meses (intervalo: 0,0 a 41,4). A taxa de PFS aos 24 meses foi de 85,5% (IC 95%: 80,1, 89,6) para o zanubrutinib e 69,5% (IC 95%: 62,4, 75,5) para BR. Na Coorte 2, o tempo mediano de seguimento para a PFS foi de 27,9 meses (intervalo: 1,0 a 38,8) e a taxa de PFS aos 24 meses de 88,9% (IC 95%: 81,3, 93,6). A Taxa de resposta objetiva

(ORR) avaliada pela Comissão de avaliação IRC na Coorte 2 foi de 90,0% (IC 95%: 82,8, 94,9). O tempo médio para a resposta parcial ou superior, como avaliado pela IRC, foi de 2,89 meses (intervalo: 1,8, 14,2) e 2,86 meses (intervalo: 1,9, 13,9) no braço de zanubrutinib da Coorte 1 e Coorte 2, respetivamente.

Os resultados da eficácia para a Coorte 1 encontram-se apresentados na Tabela 7. As curvas de Kaplan-Meier para a Sobrevivência livre de progressão (PFS) para os dois braços da Coorte 1 encontram-se apresentados na Figura 1.

Tabela 7: Resultados da eficácia no estudo SEQUOIA

Coorte 1* Doentes sem Del(17p) Endpoint Zanubrutinib Bendamustina+ Rituximabe (N = 238) (N = 241) Sobrevivência livre de progressão (PFS) † Número de eventos, n (%) 36 (14,9) 71 (29,8) Progressão da doença, n (%) 27 (11,2) 59 (24,8) Morte, n (%) 9 (3,7) 12 (5,0) Média (IC 95%), meses a NE (NE, NE) 33,7 (28,1, NE) Taxa de perigo (HR) (IC 95%) b 0,42 (0,28, 0,63) Valor P c <0,0001 Taxa de resposta global (ORR)† % 94,6% 85,3% (IC 95%) (91,0, 97,1) (80,1, 89,5) Taxa de resposta global (ORR): CR+CRi+nPR+PR+PR-L, CR: resposta completa, CRi: resposta completa com recuperação hematopoiética incompleta, nPR: resposta parcial nodular, PR: resposta parcial, PR-L: resposta parcial com linfocitoma, IC: intervalo de confiança, NE: não estimável, o tempo mediano de seguimento para a PFS foi de 25,0 meses (IC 95%: 24,6, 25,2). * Conjunto de análise intention-to-treat (ITT) † Avaliado por uma Comissão de avaliação central independente.

a Com base numa estimativa de Kaplan-Meier. b Com base num modelo de regressão de Cox estratificado com bendamustina + rituximabe como grupo de referência. c Com base num teste log-rank estratificado.

Numa análise ad hoc atualizada com um acompanhamento médio de 33,5 meses para a PFS, a PFS analisada pelo investigador manteve-se constante com a análise primária com um HR de 0,33 (95% IC: 0,22 a 0,48, P descritivo <0,0001) no braço de zanubrutinib acima do braço de BR. A PFS média não foi atingida com o braço de zanubrutinib e foi de 39,2 meses para o braço de BR. 36 meses após a aleatorização, calculou-se que 83,6% dos doentes tratados com zanubrutinib e 55,1% com BR estavam livres de progressão e vivos. Com um acompanhamento médio de 35,8 meses, A OS média não foi atingida por ambos os braços; o cálculo da taxa de OS de 36 meses foi de 90,9% (IC de 95%: 86,3 a 94,0) no braço de zanubrutinib e de 89,5% (IC de 95%: 84,2 a 93,1) no braço de BR, respetivamente.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier da IRC-PFS avaliada na Coorte 1 (população ITT) do estudo SEQUOIA

Probabilidade de sobrevivência livre de progressão

Censurado

Meses N.° de participantes em risco

Estudo ALPINE (BGB-3111-305): um estudo aleatorizado de fase 3 de zanubrutinib em comparação com ibrutinib em doentes com CLL recidivante ou refratária (R/R)

Estudo ALPINE (BGB-3111-305) é um estudo aleatorizado, multicêntrico, aberto, de fase 3, controlado ativamente. Envolveu 652 doentes com CLL recidivante ou refratária após, pelo menos, uma terapêutica sistémica anterior. Os doentes foram aleatorizados quer para o zanubrutinib 160 mg por via oral duas vezes por dia, quer para o ibrutinib 420 mg por via oral uma vez por dia, continuando até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A aleatorização foi estratificada por idades (< 65 anos versus ≥ 65 anos), região geográfica (China versus não-China), estado refratário (sim ou não), e estado de mutação del(17p)/TP53 (presente ou ausente).

Os dados demográficos de linha basal e as características da doença foram, regra geral, equilibradas entre os braços de tratamento no conjunto de análise intention-to-treat (ITT) e nos primeiros 415 doentes aleatorizados.

No conjunto de análise ITT, a idade mediana foi de 67,0 anos no braço zanubrutinib e 68,0 anos no braço ibrutinib. A maioria dos doentes nos dois braços teve uma PS de ECOG de 0 ou 1 (97,9% no braço zanubrutinib; 96,0% no braço ibrutinib). Foram observadas características demográficas e de linha basal semelhantes nos primeiros 415 doentes aleatorizados. O número mediano de linhas anteriores de terapêutica sistémica foi 1,0 no braço zanubrutinib (intervalo, 1 a 6) e 1,0 no braço ibrutinib (intervalo, 1 a 8) em ambos os conjuntos de análise ITT e nos primeiros 415 doentes aleatorizados.

Os doentes tratados anteriormente com um inibidor de BTK foram excluídos do estudo 305, encontrando-se disponíveis dados limitados para o zanubrutinib após tratamento anterior inibidor de BCL 2.

De um total de 652 doentes, 327 foram incluídos na monoterapia com zanubrutinib, 325 na monoterapia com ibrutinib. A avaliação da eficácia baseia-se na análise interina pré-especificada dos primeiros 415 doentes aleatorizados da população ITT. Destes, 207 foram incluídos na monoterapia com zanubrutinib, 208 na monoterapia com ibrutinib. Os resultados da eficácia encontram-se apresentados na Tabela 8.

O endpoint primário foi a taxa de resposta global (ORR, definida como resposta parcial ou melhor).

Na análise interina da ORR pré-especificada e nos primeiros 415 doentes aleatorizados, o zanubrutinib demonstrou não-inferioridade (1-lado p <0,0001) e superioridade (2-lados p = 0,0006) relativamente ao ibrutinib na ORR primária especificada pelo protocolo, avaliada pelo investigador. A resposta, tal como especificada pela IRC também demonstrou não-inferioridade do zanubrutinib em relação ao ibrutinib (1-lado p < 0,0001). Na avaliação final da ORR, a ORR avaliada pelo investigador continuou a ser superior (79,5% versus 71,1%) no braço zanubrutinib em comparação com o braço ibrutinib (descritivo = 0,0133); a ORR determinada pela IRC foi também significativamente superior no braço zanubrutinib em comparação com o braço ibrutinib, demonstrando superioridade (80,4% versus 72,9%, respetivamente; 2-lados p = 0,0264).

Tabela 8: Resultados da eficácia no estudo ALPINE (Avaliação final de todos os 415 doentes aleatorizados)

Avaliados pelo investigador Avaliados pela IRC Endpoint Zanubrutinib Ibrutinib Zanubrutinib Ibrutinib (N = 207) (N = 208) (N = 207) (N = 208) Taxa de resposta global§ (ORR) 162 (78.3) 130 (62.5) 158 (76.3) 134 (64.4) n (%) (IC 95%) (72.0, 83.7) (55.5, 69.1) (69.9, 81.9) (57.5, 70.9) Taxa de resposta a (IC 95%) 1.25 (1.10, 1.41) 1.17 (1.04, 1.33) Não-inferioridade b 1-lado valor-p <0,0001 1-lado valor-p <0,0001 Superioridade c 2-lados valor-p 0,0006 2-lados valor-p 0,0121 Duração da resposta d: 89.8 77.9 90.3 78.0 Taxa livre de eventos (78.1, 95.4) (64.7, 86.7) (82.3, 94.8) (66.1, 86.2) 12- meses % (IC 95%) Taxa de resposta global (ORR): CR + CRi + nPR + PR, CR: resposta completa, CRi: resposta completa com recuperação hematopoiética incompleta, nPR: resposta parcial nodular, PR: resposta parcial, IC: intervalo de confiança A duração média da resposta como avaliada pelo investigador não foi alcançada no braço zanubrutinib na avaliação final, o tempo mediano de seguimento foi de 15,31 meses (intervalo: 0,1, 23,1) no braço zanubrutinib e de 15,43 meses (intervalo: 0,1, 26,0) no braço ibrutinib. § Os testes de hipóteses para avaliar a não-inferioridade da ORR na análise interina basearam-se apenas nos primeiros 415

doentes aleatorizados, com um nível de significância unilateral de 0,005. a Taxa de resposta: o rácio estimado da taxa de resposta global no braço zanubrutinib dividido pela taxa no braço ibrutinib. b Teste estratificado em comparação com uma taxa de resposta nula de 0,8558. c Teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel. d Estimativa de Kaplan-Meier.

O tempo médio para a resposta conforme avaliado pelo investigador na avaliação interina da ORR nos primeiros 415 doentes aleatorizados foi de 5,59 meses (intervalo: 2,7, 14,1) no braço zanubrutinib e 5,65 meses (intervalo: 2,8, 16,7) no braço ibrutinib. Os resultados avaliados pela IRC foram consistentes (5,55 meses vs. 5,63 meses nos braços zanubrutinib e ibrutinib respetivamente). Na avaliação final da ORR num total de 652 doentes aleatorizados, o tempo mediano para a resposta manteve-se inalterado (5,59 meses vs. 5,65 meses conforme avaliado pelo investigador e 5,52 meses vs. 5,62 meses conforme avaliado pela IRC nos braços zanubrutinib e ibrutinib respetivamente).

Nos doentes com mutação del(17p), nos primeiros 415 doentes aleatorizados, a ORR avaliada pelo investigador foi de 83,3% (IC 95% 62,5, 95,3; 20 de 24 doentes) no braço zanubrutinib e de 53,8% (IC 95% 33,4, 73,4; 14 de 26 doentes) no braço ibrutinib. Com base na avaliação da IRC, a ORR foi de 79,2% (IC 95% 57,8, 92,9; 19 de 24 doentes) no braço zanubrutinib e de 61,5% (IC 95% 40,6, 79,8; 16 de 26 doentes) no braço ibrutinib. Na avaliação final da ORR em todos os 652 doentes aleatorizados, a ORR avaliada pelo investigador foi de 86,7% (IC 95% 73,2, 94,9; 39 de 45 doentes com mutação del[17p]) no braço zanubrutinib e 56,0% (IC 95% 41,3, 70,0; 28 de 50 doentes com mutação del[17p]) no braço ibrutinib. Com base na avaliação da IRC, a ORR foi de 86,7% (IC 95% 73,2, 94,9; 39 de 45 doentes com mutação del[17p]) no braço zanubrutinib e 64,0% (IC 95% 49,2, 77,1; 32 de 50 doentes com mutação del[17p]) no braço ibrutinib.

Um total de 652 doentes inscreveram-se no momento pré-especificado da análise final da PFS (data de corte 8 de agosto de 2022). O tempo de seguimento mediano da PFS foi de 28,1 meses, conforme avaliado pelo investigador, e de 30,7 meses, conforme avaliado pela IRC. O zanubrutinib demonstrou superioridade na PFS em relação ao ibrutinib, conforme avaliado pelo investigador e pela IRC. Os resultados da eficácia sobre a PFS, conforme avaliados pelo investigador e pela IRC, são apresentados na Tabela 9, e um gráfico de Kaplan Meyer sobre a PFS, conforme avaliado pela IRC, é fornecido na Figura 2.

Tabela 9: Resultados de eficácia no estudo ALPINE (análise PFS final pré-especificada de todos os 652 doentes aleatorizados) por avaliação do Investigador e da IRC (data de corte 8 de agosto de 2022)

Avaliado pelo investigador Avaliado de forma independente* Endpoint Zanubrutinib Ibrutinib Zanubrutinib Ibrutinib (N = 327) (N = 325) (N = 327) (N = 325) Sobrevida livre de progressão Acontecimentos, n 87 (26,6) 118 (36,3) 88 (26,9) 120 (36, 9) (%) Razão de riscoa (IC de 0,65 (0,49, 0,86) 0,65 (0,49, 0,86) 95%) Valor-p bilateralb 0,0024 0,0024 *. Por um comité de revisão independente. a Com base num modelo de regressão de Cox estratificado com ibrutinib como grupo de referência. b Com base num teste log-rank estratificado.

Figura 2: Gráfico sobre a Sobrevida Livre de Progressão de Kaplan-Meier pela Comissão de Avaliação Central Independente (ITT) (data de corte 8 de agosto de 2022) Probabilidade de sobrevivência livre de progressão

Censurado

Meses desde a aleatorização N.° de participantes em risco

Em doentes com mutação del(17p)/TP53, a razão de risco para a sobrevivência livre de progressão por avaliação do investigador foi de 0,53 (IC 95% 0,31, 0,88). Com base numa revisão independente, a razão de risco foi de 0,52 (IC de 95% 0,30, 0,88) (Figura 3).

Figura 3: Gráfico de Sobrevida Livre de Progressão de Kaplan-Meier pela Comissão de Avaliação Central Independente relativamente a doentes com Del 17P ou TP53 (ITT) (data de corte 8 de agosto de 2022) Probabilidade de sobrevivência livre de progressão

Censurado

Meses desde a aleatorização N.° de participantes em risco

Com uma mediana de seguimento estimada de 32,8 meses, a sobrevida global mediana não foi atingida em nenhum dos braços com 17% dos doentes a sofrer um acontecimento.

Doentes com Linfoma Folicular (FL)

A eficácia do zanubrutinib em combinação com obinutuzumab versus obinutuzumab foi avaliada no estudo ROSEWOOD (BGB-3111-212), um estudo de fase 2, aleatorizado, aberto e multicêntrico. No geral, 217 doentes com linfoma folicular (FL) Grau 1-3a recidivante (definido pela progressão da doença após a conclusão da terapêutica mais recente) ou refratário (definido como falha em atingir RC ou PR à terapêutica mais recente) que haviam recebido anteriormente foram inscritas pelo menos duas terapêuticas sistémicas anteriores, incluindo um anticorpo anti-CD20 e uma terapêutica combinada adequada à base do alquilador. Os doentes foram aleatorizados na proporção de 2:1 para receber zanubrutinib 160 mg por via oral duas vezes por dia até doença progressiva ou toxicidade inaceitável, em combinação com obinutuzumab 1000 mg por via intravenosa (braço A) ou obinutuzumab isolado (braço B). Obinutuzumab foi administrado nos Dias 1, 8 e 15 do primeiro ciclo e, a seguir, no Dia 1 dos ciclos 2-6. Cada ciclo durou 28 dias. Os doentes receberam manutenção opcional com obinutuzumab, uma perfusão a cada dois ciclos, até um máximo de 20 doses.

Os doentes aleatorizado no braço de obinutuzumab foram autorizados a cruzar e a receber a combinação de zanubrutinib mais obinutuzumab em caso de doença progressiva ou ausência de resposta (definida por doença estável como melhor resposta) após 12 ciclos.

A aleatorização foi estratificada pelo número de linhas de terapêuticas anteriores (2 a 3 versus ˃3), status refratário ao rituximab (sim versus não) e região geográfica (China versus outros países/regiões).

Os dados demográficos basais e as características da doença foram geralmente equilibrados entre o braço de combinação de zanubrutinib e o braço de monoterapia com obinutuzumab nos 217 doentes aleatorizados. A idade média foi de 64 anos (variação: 31 a 88), 49,8% eram do sexo masculino e 64,1% eram brancos. A maioria (97,2%) dos doentes apresentava um desempenho ECOG basal de 0 ou 1.

Na seleção, a maioria dos doentes estava no estágio III ou IV de Ann Arbor (179 doentes [82,5%]). Oitenta e oito doentes (40,6%) apresentavam doença volumosa (definida como > 1 lesão-alvo basal medindo > 5 cm de diâmetro). Cento e vinte e três doentes (56,7%) preencheram os critérios GELF.

O número mediano de terapêutica antineoplásica anterior foi de 3 linhas (intervalo: 2 a 11 linhas). Todos os 217 doentes receberam > 2 linhas anteriores de terapêutica que incluíam terapêutica com rituximab (como monoterapia ou em combinação com quimioterapia), e 59 dos 217 doentes (27,2%) receberam > 3 linhas anteriores de terapêutica. Dos 217 doentes, 114 (52,5%) eram refratários ao rituximab (definido como falha na resposta ou progressão durante qualquer regime anterior contendo rituximab [monoterapia ou combinado com quimioterapia] ou progressão dentro de 6 meses após a última dose de rituximab, nas configurações de tratamento de indução ou manutenção). Doze (5,5%) doentes receberam previamente obinutuzumab.

Do total de 217 doentes, 145 foram aleatorizados para o braço combinado de zanubrutinib e 72 foram aleatorizados para o braço de monoterapia com obinutuzumab. O tempo médio de acompanhamento é mostrado na Tabela 10. A duração mediana da exposição ao zanubrutinib foi de 12,4 meses na data de corte dos dados, 31 de dezembro de 2024.

Dos 72 doentes aleatorizados no braço de monoterapia com obinutuzumab, 36 passaram para a terapêutica combinada.

O objetivo primário de eficácia foi a taxa de resposta global (definida como resposta parcial ou resposta completa), conforme determinado por revisão central independente utilizando a Classificação de Lugano para LNH. Os principais objetivos secundários incluíram duração da resposta (DR), sobrevivência livre de progressão (SLP) e sobrevivência global (SG).

Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 10 e na Figura 4.

Tabela 10: Resultados de eficácia por revisão central independente (ITT) (estudo ROSEWOOD)

Zanubrutinib + Zanubrutinib + Obinutuzumab Obinutuzumab Obinutuzumab Obinutuzumab (N = 145) (N = 72) (N = 145) (N = 72) n (%) n (%) n (%) n (%) Data de corte de dados 31DEZ2024 25JUN2022 tempo médio de acompanhamento 36,83 31,52 20,21 20,40 (meses) Taxa de resposta global, n (%) 102 (70,3) 32 (44,4) 100 (69,0) 33 (45,8) (ICa de 95%) (62,2, 77,6) (32,7, 56,6) (60,8, 76,4) (34,0, 58,0) Valor Pb 0,0003 0,0012 CR 61 (42,1) 14 (19,4) 57 (39,3) 14 (19,4) PR 41 (28,3) 18 (25,0) 43 (29,7) 19 (26,4) Duração da resposta (Meses) Mediana (IC de 95%)c 32,9 (19,6, 14,0 (9,2, NE (25,3, 14,0 (9,2, 43,1) 26,5) NE) 25,1) Sobrevida livre de progressão (Meses) Mediana (IC de 95%)c 22,1 (16,1, 10,3 (6,5, 28,0 (16,1, 10,4 (6,5, 34,0) 13,8) NE) 13,8) Taxa de resposta global: CR + PR, CR: resposta completa, PR: resposta parcial a Uso estimado do método Clopper-Pearson. b Método Cochran-Mantel-Haenszel estratificado do status refratário ao rituximab, número de linhas anteriores de terapêutica

e região geográfica por IRT. c Medianas estimadas pelo método Kaplan-Meier; IC de 95% estimados pelo método Brookmeyer and Crowley. d Taxas de DdR estimadas pelo método Kaplan-Meier; IC de 95% estimados usando a fórmula de Greenwood. DdR não era

erro tipo I controlado e os IC são nominais por natureza.

Figura 4: Gráfico Kaplan-Meier de Sobrevivência Livre de Progressão por Revisão Central Independente (ITT)

Censurado Braço A Probabilidade de sobrevivência livre de progressão

Braço B

Meses Número de doentes em risco:

Braço A Braço B

Braço A, Zanubrutinib + Obinutuzumab; Braço B, Obinutuzumab

Sobrevivência geral

A 31 de dezembro de 2024, 51 doentes (35,2%) no braço da combinação e 33 doentes (45,8%) no braço da monoterapia com obinutuzumab morreram. Aos 18 meses, as taxas de sobrevivência global foram de 84,1% (IC de 95%: 76,6; 89,3) no braço da combinação e de 71,5% (IC de 95%: 59,0; 80,8) no braço da monoterapia com obinutuzumab. A análise da SG pode ser confundida por 36 doentes (50,0%) que passaram do braço de monoterapia com obinutuzumab para o braço de combinação.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com BRUKINSA em todos os subgrupos da população pediátrica para o tratamento do linfoma linfoplasmocítico e para o tratamento de neoplasmas das células B maduras (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

A concentração plasmática máxima de zanubrutinib (Cmax) e área sob a curva de concentração plasmática do medicamento ao longo do tempo (AUC) aumentaram proporcionalmente ao longo de um intervalo de dose de 40 mg a 320 mg (0,13 a 1 vez a dose total diária recomendada). Foi observada acumulação sistémica limitada de zanubrutinib após repetição da administração durante uma semana.

A AUC média geométrica (%CV) zanubrutinib diária é 2 099 (42%) ng·h/ml seguido de 160 mg duas vezes por dia e 1,917 (59%) ng·h/ml seguido de 320 mg uma vez por dia. A média geométrica (%CV) da Cmáx zanubrutinib no estado estacionário diária é 299 (56%) ng/ml seguido de 160 mg duas vezes por dia e 533 (55%) ng/ml seguido de 320 mg uma vez por dia.

Absorção

A tmax mediana de zanubrutinib é de 2 horas. Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na AUC ou Cmáx de zanubrutinib após a administração de uma refeição rica em gorduras (aproximadamente 1 000 calorias com 50% do total de teor calórico de gordura) em participantes saudáveis.

Distribuição

A média geométrica (%CV) aparente do volume de distribuição de zanubrutinib no estado estacionário durante a fase terminal (Vz/F) foi de 522 l (71%). A ligação de zanubrutinib às proteínas plasmáticas é aproximadamente 94% e a razão sangue-plasma foi 0,7-0,8.

Metabolismo

Zanubrutinib é metabolizado principalmente pela enzima 3A do citocromo P450.

Eliminação

A semivida média (t½) de zanubrutinib é de aproximadamente 2 a 4 horas após uma dose única oral zanubrutinib de 160 mg ou 320 mg. A média geométrica (%CV) da depuração oral aparente (CL/F) de zanubrutinib durante a fase terminal foi de 128 (61%) l/h. Após uma única dose radio-marcada de zanubrutinib de 320 mg para participantes saudáveis, aproximadamente 87% da dose foi recuperada nas fezes (38% inalterada) e 8% na urina (menos de 1% inalterada).

Populações especiais

Idosos

A idade (19 a 90 anos; média de idades de 65±12,5) não teve qualquer efeito clinicamente significativo na farmacocinética de zanubrutinib com base na análise FC da população (N = 1291).

Género

O sexo (872 homens e 419 mulheres) não teve qualquer efeito clinicamente significativo na farmacocinética de zanubrutinib com base na análise FC da população.

Raça

Raça (964 caucasianos, 237 asiáticos, 30 negros e 25 categorizados como outra) não teve qualquer efeito clinicamente significativo na farmacocinética de zanubrutinib com base na análise FC da população.

Peso corporal

O peso corporal (36 a 149 kg: peso médio de 76,5±16,9 kg) não teve qualquer efeito clinicamente significativo na farmacocinética de zanubrutinib com base na análise FC da população (N = 1291).

Compromisso renal

Zanubrutinib passa por uma eliminação renal mínima. Com base na análise FC da população, o compromisso renal ligeiro, moderado ou grave (eliminação de creatinina [CrCl] com ≥ 15 ml/min conforme calculada pela equação de Cockcroft-Gault) não teve qualquer influência na exposição de zanubrutinib. A análise baseou-se em 362 doentes com função renal normal, 523 com compromisso renal ligeiro, 303 com compromisso renal moderado, 11 com compromisso renal grave e um com

DRT. Desconhecem-se os efeitos do DRT (CrCl <15 ml/min) e diálise na farmacocinética de zanubrutinib.

Compromisso hepático

A AUC total de zanubrutinib aumentou 11% em participantes com compromisso hepático ligeiro (classe A de Child-Pugh), em 21% em participantes com compromisso hepático moderado (classe B de Child-Pugh), e 60% em participantes com compromisso hepático grave (Classe C de Child-Pugh) relativamente a doentes com função hepática normal. A AUC de zanubrutinib não ligado aumentou 23% em participantes com compromisso hepático ligeiro (classe A de Child-Pugh), em 43% em participantes com compromisso hepático moderado (classe B de Child-Pugh), e 194% em participantes com compromisso hepático grave (Classe C de Child-Pugh) relativamente a doentes com função hepática normal. Foi observada uma correlação significativa entre a pontuação de Child-Pugh, a albumina sérica, a bilirrubina sérica e o tempo de protrombina no início do estudo com a AUC do zanubrutinib não ligado.

Estudos in vitro

Enzimas CYP

Zanubrutinib é um indutor fraco do CYP2B6 e do CYP2C8. Zanubrutinib não é um indutor do CYP1A2.

Coadministração com substratos/inibidores do transporte

Zanubrutinib é provavelmente um substrato de P-gp. Zanubrutinib não é um substrato ou inibidor de OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, ou OATP1B3.

Interações farmacodinâmicas

Um estudo in vitro mostrou que a potencial interação farmacodinâmica entre o zanubrutinib e o rituximab é baixa e que é improvável que o zanubrutinib interfira com o efeito de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC) induzido por anticorpos anti-CD20. Estudos in vitro, ex vivo e em animais mostraram que os efeitos de zanubrutinib na ativação plaquetária, na expressão de glicoproteínas e na formação de trombos são nulos ou mínimos.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade geral

Os perfis toxicológicos gerais de zanubrutinib foram caracterizados oralmente em ratos Sprague- Dawley durante um máximo de 6 meses de tratamento e em cães Beagle durante um máximo de 9 meses de tratamento.

Em estudos de dose repetida em ratos com uma duração de tratamento de até 6 meses, foi detetada mortalidade associada ao fármaco testado com a dose de 1000 mg/kg/dia (81x superior à AUC clínica), com alterações histopatológicas no trato gastrointestinal. Outros achados clínicos foram detetados principalmente no pâncreas (atrofia, fibroplasia, hemorragia e/ou infiltração de células inflamatórias) com doses ≥ 30 mg/kg/dia (3x superior à AUC clínica), na pele em redor do nariz/boca/olhos (infiltração de células inflamatórias, erosão/úlcera) a partir da dose de 300 mg/kg/dia (16x superior à AUC clínica) e nos pulmões (presença de macrófagos nos alvéolos) com a dose de 300 mg/kg/dia. Todos estes achados clínicos reverteram total ou parcialmente após um período de recuperação de 6 semanas, exceto os achados clínicos relacionados com o pâncreas, que não foram considerados clinicamente relevantes.

Em estudos de dose repetida em cães com uma duração de tratamento de até 9 meses, os achados clínicos associados ao fármaco testado foram detetados principalmente no trato gastrointestinal (fezes

moles/aguadas/mucoides), pele (erupção cutânea, descoloração avermelhada e espessamento/descamação), e no baço e gânglios linfáticos mesentéricos, mandibulares e abdominais (diminuição dos linfócitos ou eritrofagocitose) em doses a partir de 10 mg/kg/dia (3x superior à AUC clínica) até 100 mg/kg (18x superior à AUC clínica). Todos estes achados clínicos reverteram total ou parcialmente após um período de recuperação de 6 semanas.

Carcinogenicidade/genotoxicidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com zanubrutinib. Zanubrutinib não demonstrou mutagenicidade num ensaio de mutagenicidade bacteriana (ensaio de Ames), não demonstrou ser clastogénico num ensaio de aberração cromossómica em células de mamíferos (Chinese hamster ovary), nem demonstrou ser clastogénico num ensaio in vivo de micronúcleos na medula óssea de ratos.

Toxicidade reprodutiva e para o desenvolvimento

Foi realizado um estudo combinado de fertilidade masculina e feminina e desenvolvimento embrionário em ratos com doses orais de zanubrutinib de 30, 100 e 300 mg/kg/dia. Não foram detetados efeitos na fertilidade masculina ou feminina, mas com a dose mais elevada testada, foram detetadas anomalias morfológicas no esperma e um aumento das perdas pós-implantação. A dose de 100 mg/kg/dia é aproximadamente 13 vezes superior à exposição terapêutica no ser humano.

Foram realizados estudos de toxicidade de desenvolvimento embrionário-fetal quer em ratos como em coelhos. Zanubrutinib foi administrado por via oral a ratos durante o período de organogénese em doses de 30, 75, e 150 mg/kg/dia. Observaram-se malformações no coração (corações com 2 ou 3 câmaras com incidência de 0,3%-1,5%) a todos os níveis de dose na ausência de toxicidade materna. A dose de 30 mg/kg/dia é de aproximadamente 5 vezes superior à exposição terapêutica no ser humano.

Administração de zanubrutinib a 30, 70, e 150 mg/kg/dia em coelhas prenhes durante o período de organogénese resultou em perda pós-implantação na dose mais elevada. A dose de 70 mg/kg é de aproximadamente 25 vezes superior à exposição terapêutica no ser humano.

Num estudo de toxicidade do desenvolvimento pré e pós-natal, zanubrutinib foi administrado por via oral em ratos nas doses de 30, 75, e 150 mg/kg/dia desde a implantação até ao desmame. A descendência dos grupos de dose média e alta teve uma diminuição de peso corporal pré-desmame, e todos os grupos de dose tiveram resultados oculares adversos (por exemplo, cataratas, olho saliente). A dose de 30 mg/kg/dia é de aproximadamente 5 vezes superior à exposição terapêutica no ser humano.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula

Celulose microcristalina Croscarmelose sódica Laurilsulfato de sódio (E487) Sílica coloidal anidra Estearato de magnésio

Invólucro da cápsula

Gelatina Dióxido de titânio (E171)

Tinta de impressão

Goma-laca glacé (E904) Óxido de ferro negro (E172) Propilenoglicol (E1520)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Frascos de PEAD com um fecho de polipropileno resistente à abertura por crianças. Cada caixa contém um frasco de 120 cápsulas.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

BeOne Medicines Netherlands B.V. Evert van de Beekstraat 1, 104 1118 CL Schiphol Países Baixos E-mail: [email protected]

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/21/1576/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 22 de novembro de 2021 Data da última renovação: 15 de julho de 2026

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

BRUKINSA 160 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 160 mg de zanubrutinib.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1

Excipientes com efeito conhecido

Cada comprimido revestido por película de 160 mg contém 312,2 mg de lactose mono-hidratada, 0,2 mg de laca de alumínio azul brilhante FCF (E133) e 0,14 mg de laca de alumínio índigo carmim (E132).

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Comprimidos revestidos por película, azuis, ovais com 16 mm de comprimento e 7,8 mm de largura, com as letras “zanu” em baixo-relevo num dos lados e uma ranhura a meio no outro lado. O comprimido pode ser dividido em duas metades iguais.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

BRUKINSA como monoterapia é indicado para o tratamento de doentes adultos com macroglobulinemia de Waldenström (WM) que receberam pelo menos uma terapêutica anterior, ou em tratamento de primeira linha para doentes inadequados para quimioimunoterapia.

BRUKINSA como monoterapia é indicado para o tratamento de doentes adultos com linfoma da zona marginal (LZM) que receberam pelo menos uma terapêutica anterior com anticorpos anti-CD20.

BRUKINSA como monoterapia é indicado para o tratamento de doentes adultos com leucemia linfocítica crónica (CLL).

BRUKINSA em combinação com obinutuzumab é indicado para o tratamento de doentes adultos com linfoma folicular (FL) refratário ou recidivante que tenham recebido pelo menos duas terapêuticas sistémicas anteriores.

4.2. Posologia e modo de administração

O tratamento com este medicamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico experiente na utilização de medicamentos anticancerígenos.

Posologia

A dose diária total recomendada é de 320 mg. A dose diária pode ser tomada uma vez por dia (dois comprimidos de 160 mg uma vez por dia) ou duas vezes por dia (um comprimido de 160 mg duas vezes por dia). O tratamento deve ser continuado até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

BRUKINSA em combinação com obinutuzumab

Zanubrutinib deve ser administrado antes da perfusão de obinutuzumab. A dose recomendada é obinutuzumab 1000 mg por via intravenosa nos Dias 1, 8 e 15 do Ciclo 1, e no Dia 1 de cada ciclo de 28 dias a partir dos Ciclos 2 a 6. Segundo indicação médica, obinutuzumab pode ser administrado 100 mg no Dia 1 e 900 mg no Dia 2 do Ciclo 1 no lugar de 1000 mg no Dia 1 do Ciclo 1. Pode ser prescrita manutenção com obinutuzumab (uma perfusão de dois em dois meses durante até dois anos). Consulte o RCM de Obinutuzumab para informação adicional sobre dosagens, incluindo pré- medicação antes de cada perfusão.

Modificações da dose para reações adversas

As modificações da dose recomendada para zanubrutinib para reações adversas de grau 3 ou superior são fornecidas na Tabela 1.

Tabela 1: Modificações da dose recomendadas para reações adversas

Reação adversa Ocorrência Modificação da dose da reação (dose inicial: 320 mg uma vez por dia adversa ou 160 mg duas vezes por dia) Toxicidades não-hematológicas de Primeiro Interromper BRUKINSA Grau ≥ 3 Depois que a toxicidade for resolvida para ≤ Grau 1 ou situação basal: Retomar 320 mg Neutropenia febril grau ≥ 3 uma vez por dia ou 160 mg duas vezes por dia Trombocitopenia de grau 3 com Segundo Interromper BRUKINSA hemorragia significativa Depois que a toxicidade for resolvida para ≤ Grau 1 ou situação basal: Retomar 160 mg Neutropenia de uma vez por dia ou 80 mg duas vezes por dia grau 4 (duração > 10 dias Terceiro Interromper BRUKINSA consecutivos) Depois que a toxicidade for resolvida para ≤ Grau 1 ou situação basal: Retomar 80 mg Trombocitopenia de uma vez por dia grau 4 (duração > 10 dias Quarto Descontinuar BRUKINSA consecutivos)

A linfocitose assintomática não deve ser considerada uma reação adversa, e estes doentes devem continuar a tomar BRUKINSA.

Para modificações da dose de obinutuzumab para reações alérgicas, consulte o RCM de obinutuzumab.

Modificações da dose para terapêutica concomitante

Modificações da dose para utilização com inibidores ou indutores do CYP3A (ver secções 4.4, 4.5 e 5.2):

Tabela 2: Modificações da dose recomendadas quando coadministrado com outros medicamentos

CYP3A Medicamento coadministrado Dose recomendada Inibição Inibidor forte do CYP3A (por ex., posaconazol, 80 mg uma vez por dia voriconazol, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir)

CYP3A Medicamento coadministrado Dose recomendada Inibidor moderado do CYP3A (por ex., eritromicina, 160 mg uma vez por dia ou ciprofloxacina, diltiazem, dronedarona, fluconazol, 80 mg duas vezes por dia verapamilo, aprepitant, imatinib, sumo de toranja, laranjas-amargas) Indução Indutor forte do CYP3A (por exemplo, Evitar a utilização carbamazepina, fenitoína, rifampicina, hipericão) concomitante; considerar medicamentos alternativos Indutor moderado do CYP3A (por ex., bosentano, com menos indução do efavirenz, etravirina, modafinil, nafcilina) CYP3A

Dose esquecida

Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose esquecida. Se uma dose não é tomada à hora marcada, a dose seguinte deve ser tomada de acordo com a programação normal.

Populações especiais

Idosos

Não são necessários ajustes posológicos específicos em doentes idosos (com idade ≥65 anos).

Compromisso renal

Não é recomendada nenhuma modificação da dose em doentes com compromisso renal ligeiro, moderado ou grave (Creatinine clearance, CrCl ≥ 15 ml/min, calculada por Cockcroft-Gault). Existem dados limitados em doentes com compromisso renal grave e doença renal terminal (DRT) (n = 12). Os doentes com compromisso renal grave (CrCl < 30 ml/min) ou em diálise devem ser monitorizados quanto a reações adversas (ver secção 5.2).

Compromisso hepático

Não são necessárias modificações da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro (classe A de Child-Pugh) ou moderado (classe B de Child-Pugh). Os doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado foram tratados em estudos clínicos de BRUKINSA. A dose recomendada de BRUKINSA para doentes com compromisso hepático grave (classe C de Child-Pugh) é de 80 mg por via oral duas vezes por dia. Não foi avaliada a segurança de BRUKINSA em doentes com compromisso hepático grave. Estes doentes devem ser atentamente monitorizados para reações adversas (ver secção 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia de BRUKINSA em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

BRUKINSA destina-se à utilização por via oral. Os comprimidos revestidos por película podem ser tomados com ou sem alimentos. Os doentes devem ser instruídos a engolir os comprimidos juntamente com água, e a não mastigar nem esmagar os comprimidos. Os comprimidos podem ser divididos em duas metades iguais, caso seja necessário ajustar a dose (ver secção 4.2).

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Hemorragia

Ocorreram acontecimentos hemorrágicos graves e fatais graves em doentes tratados com BRUKINSA. Foram relatados em doentes acontecimentos hemorrágicos de grau 3 ou superior, incluindo eventos de hemorragia intracraniana e hemorragia gastrointestinal, hematúria e hemotórax (ver secção 4.8). Ocorreram em doentes com malignidades hematológicas acontecimentos hemorrágicos de qualquer grau incluindo púrpura e petéquias. O mecanismo para os acontecimentos hemorrágicos não está bem compreendido (ver secção 5.2).

BRUKINSA pode aumentar o risco de hemorragia em doentes a receber terapêuticas de anticoagulante ou antiagregante plaquetário e os doentes devem ser monitorizados para sinais de hemorragia. Poderá ser necessário modificar a dose em caso de reações adversas de Grau 3 ou superior, tal como recomendado (ver secção 4.2). A varfarina ou outros antagonistas da vitamina K não devem ser administrados concomitantemente com BRUKINSA. Os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de hemorragia e o hemograma completo deve ser igualmente monitorizado. Devem ser considerados os benefícios e riscos da terapêutica anticoagulante ou antiplaquetária quando coadministrados com BRUKINSA. Deve ser considerado o risco-benefício de interromper a administração de zanubrutinib durante 3 a 7 dias antes e depois da cirurgia, dependendo do tipo de cirurgia e do risco de hemorragia.

Infeções

Ocorreram infeções fatais e não fatais (incluindo bacteriana, viral, fúngica ou sepsis) e infeções oportunistas (p. ex. herpes viral, criptocócica, aspergilose e infeções por pneumocystis jiroveci) em doentes tratados com BRUKINSA. Ocorreram infeções de grau 3 ou superior em doentes (ver secção 4.8). A infeção mais frequente de grau 3 ou superior foi a pneumonia. Ocorreram igualmente infeções devido à reativação do vírus da hepatite B (HBV). Antes de iniciar o tratamento com BRUKINSA, o estado de HBV dos doentes deve ser estabelecido. Recomenda-se consultar um especialista em doenças hepáticas para os doentes que testem positivo para o HBV ou que tenham uma serologia positiva para a hepatite B, antes de iniciar o tratamento. Os doentes devem ser monitorizados e controlados de acordo com as normas médicas para prevenir a reativação da hepatite B. Deve ser considerada a profilaxia de acordo com a norma de cuidados em doentes que estão em maior risco de infeções. Os doentes devem ser monitorizados para sinais e sintomas de infeção e tratados adequadamente.

Citopenias

Foram relatadas citopenias de grau 3 ou 4 incluindo neutropenia, trombocitopenia e anemia com base em medições laboratoriais em doentes tratados com BRUKINSA (ver secção 4.8). O hemograma completo deve ser monitorizado mensalmente durante o tratamento (ver secção 4.2).

Nova malignidade primária

Ocorreram casos de novas malignidades primárias em doentes tratados com BRUKINSA, incluindo carcinomas não-cutâneos. A nova malignidade primária mais frequente foi o cancro da pele (carcinoma das células basais e carcinoma das células escamosas da pele). Os doentes devem ser aconselhados a usar proteção solar.

Fibrilação e flutter auriculares

Ocorreram casos de fibrilação e flutter auriculares em doentes tratados com BRUKINSA, especialmente em doentes com fatores de risco cardíacos, hipertensão, infeções agudas e em idosos (≥ 65 anos). Os sinais e sintomas da fibrilação e flutter auriculares devem ser monitorizados e geridos consoante apropriado (ver secção 5.1).

Síndrome de lise tumoral

Foi relatada síndrome de lise tumoral de forma pouco frequente com zanubrutinib em monoterapia, particularmente em doentes que foram tratados para a leucemia linfocítica crónica (CLL) (ver secção 4.8). Devem ser avaliados os riscos relevantes (p. ex. carga tumoral elevada ou nível de ácido úrico no sangue) e devem ser tomadas as precauções apropriadas. Os doentes devem ser atentamente monitorizadose tratados em conformidade.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar um método contracetivo altamente eficaz enquanto estiverem a tomar Brukinsa (ver secção 4.6).

Excipientes com efeitos conhecidos

Este medicamento contém lactose mono-hidratada. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Zanubrutinib é metabolizado principalmente pela enzima 3A do citocromo P450 (CYP3A).

Agentes que podem aumentar as concentrações plasmáticas de zanubrutinib

A utilização concomitante de BRUKINSA e medicamentos que inibem forte ou moderadamente o CYP3A pode aumentar a exposição ao zanubrutinib.

Inibidores fortes do CYP3A

A coadministração de várias doses de itraconazol (inibidor forte do CYP3A) em voluntários saudáveis aumentou a Cmax de zanubrutinib em 2,6 vezes e a AUC em 3,8 vezes. A coadministração de várias doses de inibidores fortes do CYP3A voriconazol e claritromicina em doentes com malignidade das células B resultou em exposições aumentadas de zanubrutinib de 3,30 vezes e 1,92 vezes para a AUC0-24h normalizada com a dose e de 3,29 vezes e 2,01 vezes para a Cmax normalizada com a dose, respetivamente.

Se tiver de ser utilizado um inibidor forte do CYP3A (p. ex., posaconazol, voriconazol, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir), reduzir a dose de BRUKINSA para 80 mg (meio comprimido) durante a utilização do inibidor. Os doentes devem ser atentamente monitorizados quanto a toxicidade e devem ser seguidas as orientações de modificação da dose, conforme necessário (ver secção 4.2).

Inibidores moderados do CYP3A

A coadministração de várias doses de inibidores moderados do CYP3A fluconazol e diltiazem em doentes com malignidades das células B resultou num aumento da exposição de zanubrutinib de 1,88 vezes e 1,62 vezes para a AUC0-24h normalizada com a dose e de 1,81 vezes e 1,62 vezes para a Cmax normalizada com a dose, respetivamente.

Se tiver de ser utilizado um inibidor moderado do CYP3A (p. ex., eritromicina, ciprofloxacina, diltiazem, dronedarona, fluconazol, verapamilo, aprepitant, imatinib, sumo de toranja, laranjas- amargas), reduzir a dose de BRUKINSA para 160 mg (um comprimido) durante a utilização do

inibidor. Os doentes devem ser atentamente monitorizados quanto a toxicidade e devem ser seguidas as orientações de modificação da dose, conforme necessário (ver secção 4.2).

Inibidores ligeiros do CYP3A

Simulações em condições de jejum sugerem que os inibidores ligeiros do CYP3A (p. ex., ciclosporina, fluvoxamina, e cimetidina) podem aumentar a AUC de zanubrutinib em < 1,5 vezes. Não é necessário ajuste posológico no caso de associação com inibidores ligeiros. Os doentes devem ser atentamente monitorizados quanto a toxicidade e devem ser seguidas as orientações de modificação da dose, conforme necessário.

Agentes que podem diminuir as concentrações plasmáticas de zanubrutinib

A utilização concomitante de zanubrutinib e indutores fortes ou moderados de CYP3A podem diminuir as concentrações plasmáticas de zanubrutinib.

Indutores do CYP3A

A coadministração de múltiplas doses de rifampicina (indutor forte do CYP3A) diminuiu a Cmax do zanubrutinib em 92% e a AUC em 93% em indivíduos saudáveis. A utilização concomitante com indutores fortes do CYP3A (p. ex., carbamazepina, fenitoína, rifampicina, hipericão) e indutores moderados do CYP3A (p. ex., bosentano, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcilina) deve ser evitada (ver secção 4.2). A coadministração de múltiplas doses de rifabutina (indutor moderado do CYP3A) diminuiu a Cmax do zanubrutinib em 48% e a AUC em 44% em indivíduos saudáveis. Deve ser evitada a utilização concomitante de zanubrutinib e indutores fortes do CYP3A (por exemplo, carbamazepina, fenitoína, rifampicina, hipericão) ou indutores moderados do CYP3A (por exemplo, bosentano, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcilina) devem ser evitados (ver secção 4.2). Os indutores moderados do CYP3A (por exemplo, pioglitazona) devem ser utilizados com precaução durante o tratamento com BRUKINSA.

Agentes redutores do ácido gástrico

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética de zanubrutinib quando coadministrado com agentes redutores de ácido gástrico (inibidores da bomba de protões, antagonistas dos recetores H2).

Agentes que podem ter as concentrações plasmáticas alteradas por zanubrutinib.

O zanubrutinib é um indutor ligeiro do CYP3A e do CYP2C19. A utilização concomitante de zanubrutinib pode diminuir as concentrações plasmáticas dos medicamentos que são substratos destas enzimas.

Substratos de CYP3A

A coadministração de várias doses de zanubrutinib diminuiu a Cmax de midazolam (substrato de CYP3A) em 30% e AUC em 47%. Os medicamentos com índice terapêutico estreito que são metabolizados pelo CYP3A (p. ex., alfentanilo, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolímus e tacrolímus) devem ser utilizados com cuidado, pois o zanubrutinib pode diminuir as exposições plasmáticas destes medicamentos.

Substratos de CYP2C19

A coadministração de várias doses de zanubrutinib diminuiu a Cmax de omeprazol (substrato de CYP2C19) em 20% e AUC em 36%. Os medicamentos com índice terapêutico estreito que são metabolizados pelo CYP2C19 (p. ex., S-mefenitoína) devem ser utilizados com cuidado, pois o zanubrutinib pode diminuir as exposições plasmáticas destes medicamentos.

Coadministração com substratos/inibidores de transporte

A coadministração de várias doses de zanubrutinib aumentou a Cmax de digoxina (substrato de P-gp) em 34% e AUC em 11%. Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética da rosuvastatina (substrato BCRP) quando coadministrada com zanubrutinib.

A coadministração de substratos orais da P-gp com um índice terapêutico estreito (p. ex., digoxina) deve ser efetuada com cuidado, pois o zanubrutinib pode aumentar as suas concentrações.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/Contraceção em mulheres

Com base nos resultados em animais, BRUKINSA pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas (ver secção 5.3). As mulheres devem evitar engravidar enquanto estiverem a tomar BRUKINSA e durante pelo menos até 1 mês depois de terminar o tratamento. Deste modo, as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contracetivos altamente eficazes enquanto estiverem a tomar BRUKINSA e durante pelo menos até 1 mês após descontinuação do tratamento. Atualmente, desconhece-se se zanubrutinib pode reduzir a eficácia dos contracetivos hormonais, pelo que as mulheres que utilizam contracetivos hormonais devem adicionar um método de barreira. Recomenda-se que as mulheres com potencial para engravidar façam um teste de gravidez antes de iniciar a terapêutica.

Gravidez

BRUKINSA não deve ser utilizado durante a gravidez. Não existem dados sobre a utilização de zanubrutinib em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

Amamentação

Desconhece-se se zanubrutinib ou os seus metabolitos são excretados no leite humano e não foram realizados estudos não clínicos. Não pode ser excluído qualquer risco para os lactentes. A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com Brukinsa.

Fertilidade

Não foram observados efeitos na fertilidade masculina ou feminina em ratos, mas foram observadas anomalias morfológicas no esperma e aumento da perda pós-implantação com 300 mg/kg/dia (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Brukinsa sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. Foi relatada fadiga, tonturas e astenia em alguns doentes em tratamento com BRUKINSA, a qual deve ser considerada durante a avaliação da capacidade do doente em conduzir ou utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Monoterapia zanubrutinib

As reações adversas que ocorreram com mais frequência (≥ 20%) com monoterapia zanubrutinib foram infeções do trato respiratório superior§ (36%), esquimose§ (32%), hemorragia/hematoma§ (30%), neutropenia§ (30%), dor musculoesquelética§ (27%) erupção cutânea§ (25%), pneumonia§ (24%), diarreia (21%) e tosse§ (21%) (Tabela 3).

As reações adversas de Grau 3 ou superior mais frequentes (>3%) com monoterapia zanubrutinib foram neutropenia§ (21%), pneumonia§ (14%), hipertensão (8%), trombocitopenia§ (6%), anemia (6%) e hemorragia/hematoma§ (4%).

Dos 1550 doentes tratados com zanubrutinib, 4,8% dos mesmos descontinuaram o tratamento devido a reações adversas. A reação adversa mais frequente que resultou em descontinuação do tratamento foi a pneumonia§ (2,6%). Reações adversas que resultaram numa redução da dose ocorreram em 5,0% dos doentes. As reações adversas mais frequentes que resultaram na redução de zanubrutinib foram neutropenia§ (0,9%), diarreia (0,7%) e pneumonia§ (0,6%).

Zanubrutinib em combinação com obinutuzumab

As reações adversas que ocorreram com mais frequência (≥20%) com zanubrutinib em combinação com obinutuzumab foram trombocitopenia§ (37%), neutropenia§ (31%) e fadiga§ (27%) (Tabela 4).

As reações adversas mais comuns de Grau 3 ou superior (>3%) de zanubrutinib em combinação com obinutuzumab foram neutropenia§ (25%), trombocitopenia§ (16%), pneumonia§ (15%) e anemia (5%).

Dos 143 doentes tratados com zanubrutinib em combinação com obinutuzumab, 4,9% dos doentes descontinuaram o tratamento devido a reações adversas. As reações adversas mais frequentes que levaram à descontinuação do tratamento foram pneumonia§ (4,2%). Em 7,7% dos doentes ocorreram reações adversas que levaram à redução da dose. As reações adversas mais frequentes que resultaram na redução de zanubrutinib foram a trombocitopenia§ (4,9%) e a neutropenia (1,4%).

Foi observada uma diminuição da contagem plaquetária† (com base em valores laboratoriais) em 65% (todos os graus) e em 12% (Grau 3 ou 4) dos doentes a receber zanubrutinib em combinação com obinutuzumab em comparação com 43% (todos os graus) e 11% (Grau 3 ou 4) dos doentes a receber obinutuzumab. Foi notificada uma diminuição das contagens plaquetárias de todos os graus e Grau 3 ou 4 para 39% e 7,8% dos doentes que receberam monoterapia zanubrutinib.

Lista tabelada das reações adversas

O perfil de segurança baseia-se em dados agrupados de 1550 doentes com malignidades das células B incluindo os doentes com leucemia linfocítica crónica (N = 938), macroglobulinemia de Waldenström (N = 249), linfoma de células do manto (N = 140), linfoma de zona marginal (N = 93), linfoma folicular (N = 59) e outros tipos de malignidade das células B (N = 71), tratados com BRUKINSA em estudos clínicos com uma duração de exposição mediana de 34,41 meses.

O perfil de segurança de zanubrutinib em combinação com obinutuzumab baseia-se nos dados do estudo ROSEWOOD de 143 doentes com FL tratados com BRUKINSA em combinação com obinutuzumab com uma duração média de exposição de 12,35 meses.

As reações adversas em doentes tratados com BRUKINSA em monoterapia ou em combinação com obinutuzumab para malignidades das células B estão indicadas na Tabela 3 e Tabela 4, respetivamente, por classes de sistema de órgãos e grupo de frequência. As frequências são definidas como se segue: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raras (≥1/10.000, <1/1.000), muito raras (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Em cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 3: Reações adversas da monoterapia zanubrutinib notificadas em estudos clínicos em doentes com malignidades das células B (n = 1550)

Classes de sistemas de Grau 3 ou superior Termos MedDRA Todos os graus *(%) órgãos MedDRA (%) Infeção do trato respiratório Muito frequentes (36) 2 superior § Pneumonia§# Muito frequentes (24) 14 Pneumonia Muito frequentes (15) 8 Infeções e infestações Infeção do trato Frequentes (5) <1 respiratório inferior Infeção do trato urinário Muito frequentes (14) 2 Bronquite Frequentes (4) <1 Reativação da Hepatite B Pouco frequente (<1) <1

Neutropenia§ Muito frequentes (30) 21 Doenças do sangue e Neutropenia febril Frequentes (2) 2 do sistema linfático Trombocitopenia§ Muito frequentes (18) 6 Anemia§ Muito frequentes (16) 6 Doenças do metabolismo e da nutrição Síndrome de lise tumoral§# Pouco frequentes (<1) <1 Doenças do sistema nervoso Tonturas§ Muito frequentes (12) <1 Fibrilhação auricular e Cardiopatias palpitações Frequentes (5) 2 Hematomas§ Muito frequentes (32) <1 Contusões Muito frequentes (20) 0 Petéquias Frequentes (7) <1 …… Púrpura Frequentes (5) <1 Equimoses Frequentes (3) <1 Vasculopatias Hemorragia/hematoma § # Muito frequentes (30) 3 Hematúria Muito frequentes (11) <1 Epistaxe Frequentes (8) <1 Hemorragia gastrointestinal Pouco frequentes (<1) <1 Hipertensão Muito frequentes (17) 8 Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Tosse§ Muito frequentes (21) <1 Diarreia Muito frequentes (21) 2 Doenças gastrointestinais Prisão de ventre Muito frequentes (14) <1 Náuseas Muito frequentes (12) <1 Erupção cutânea§ Muito frequentes (25) <1 Afeções dos tecidos cutâneos e Prurido Frequentes (8) <1 subcutâneos Dermatite exfoliativa generalizada Desconhecida Desconhecida Dor musculosquelética § Muito frequentes (27) 2

Classes de sistemas de Grau 3 ou superior Termos MedDRA Todos os graus *(%) órgãos MedDRA (%) Afeções Artralgia Muito frequentes (15) <1 musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Dor nas costas Muito frequentes (12) <1 § Fadiga Muito frequentes (18) 1 Perturbações gerais e Fadiga Muito frequentes (14) 1 alterações no local de administração Astenia Frequentes (4) <1 Edema periférico Frequentes (9) <1 Contagem de neutrófilos Exames diminuída†± Muito frequentes (52) 22 complementares de Plaquetas diminuídas†± Muito frequentes (39) 8 diagnóstico† Hemoglobina diminuída†± Muito frequentes (26) 4 *Os graus foram avaliados com base nos critérios de terminologia frequente para acontecimentos adversos do National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria, NCI-CTCAE) versão 4.03. † Com base em valores laboratoriais. ± As percentagens baseiam-se no número de doentes com avaliações na linha basal e pelo menos uma avaliação pós-linha

basal disponível. § Inclui vários termos de reações adversas

# Inclui acontecimentos com resultado fatal.

Tabela 4: Reações adversas de zanubrutinib em combinação com obinutuzumab reportados no estudo clínico BGB-3111-212 em doentes com linfoma folicular (n = 143)

Classes de sistemas de órgãos Termos MedDRA MedDRA Todos os graus Grau 3 * (%) (%) Infeções e infestações Infeção do trato respiratório Muito <1 superior § frequentes (14) Pneumonia§# Muito 15 frequentes (20) Pneumonia Muito 11 frequentes (13) Infeção do trato Frequentes (4) <1 respiratório inferior Infeção do trato urinário§ Frequentes (10) 2 Bronquite Frequentes (2) 0 Doenças do sangue e do Muito 16 sistema linfático Trombocitopenia frequentes (37) Neutropenia§ Muito 25 frequentes (31) Anemia§ Muito 5 frequentes (12) Doenças do sistema nervoso Tonturas§ Frequentes (4) 0 Cardiopatias Fibrilhação auricular e Frequentes (3) 1 palpitações § Vasculopatias Muito <1 Hemorragia/hematoma § # frequentes (16) Epistaxe Frequentes (5) 0 Hematúria Frequentes (<1) 0 Hematomas§ Muito 0 frequentes (15) Classes de sistemas de órgãos Termos MedDRA MedDRA Todos os graus Grau 3 * (%) (%) Muito Contusões frequentes (8) Petéquias Frequentes (6) 0 Púrpura Frequentes (2) 0 Equimoses Frequentes (1) 0 Hipertensão§ Frequentes (4) <1 Doenças respiratórias, Tosse§ Muito 0 torácicas e do mediastino frequentes (13) Doenças gastrointestinais Diarreia Muito 3 frequentes (19) Prisão de ventre Muito 0 frequentes (13) Náuseas Frequentes (9) 0 Muito 0 Erupção cutânea§ frequentes (10) Afecções dos tecidos cutâneos Frequentes (7) 0 e subcutâneos Prurido Dermatite exfoliativa Desconhe generalizada Desconhecida cida Muito 2 Dor musculosquelética§ frequentes (18) Afecções musculosqueléticas e Muito <1 dos tecidos conjuntivos Artralgia frequentes (11) Dor nas costas Frequentes (4) 0 Perturbações gerais e Muito 1 alterações no local de Fadiga§ frequentes (27) administração Muito 0 Fadiga frequentes (15) Astenia Frequentes (12) <1 Edema periférico Frequentes (2) 0 Exames complementares de Plaquetas diminuídas †± Muito 12 diagnóstico †± frequentes (65) Contagem de neutrófilos Muito 18 diminuída †± frequentes (48) Hemoglobina diminuída †± Muito <1 frequentes (31) *Os graus foram avaliados com base nos critérios de terminologia frequente para acontecimentos adversos do National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE versão 5.0). † Com base em valores laboratoriais. § Inclui vários termos de reações adversas.

# Inclui acontecimentos com resultado fatal. ± As percentagens baseiam-se no número de doentes com avaliações na linha basal e pelo menos uma avaliação pós-linha

basal disponível.

Outras populações especiais

Idosos

Dos 1550 doentes tratados com monoterapia BRUKINSA, 61,3% tinham 65 anos de idade ou mais. A incidência de acontecimentos adversos de grau 3 ou superior foi ligeiramente superior entre os doentes idosos tratados com zanubrutinib (69,6% dos doentes com idade ≥ 65 versus 62,7% dos

doentes < 65 anos de idade). Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na segurança entre os doentes com ≥ 65 anos de idade e os mais novos.

Dos 143 doentes tratados com BRUKINSA em combinação com obinutuzumab, 42,0% tinham 65 anos de idade ou mais. A incidência de acontecimentos adversos de Grau 3 ou superior foi ligeiramente superior entre doentes idosos tratados com zanubrutinib em associação com obinutuzumab (70,0% dos doentes com idade ≥65 anos versus 62,7% dos doentes <65 anos de idade). Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na segurança entre doentes ≥65 anos e menos.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.*

4.9. Sobredosagem

Não existe qualquer antídoto específico para BRUKINSA. Os doentes que sofram sobredosagem devem ser atentamente monitorizados e receber tratamento de suporte apropriado.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, inibidores da tirosinacinase de Bruton, código ATC: L01EL03.

Mecanismo de ação

Zanubrutinib é um inibidor da cinase da tirosina Bruton (BTK). Zanubrutinib forma uma ligação covalente com um resíduo de cisteína no local ativo da BTK, levando à inibição da atividade de BTK. BTK é uma molécula de sinalização do recetor de antigénio das células B (BCR) e vias do recetor de citocinas. Nas células B, a sinalização BTK resulta na ativação das vias de sinalização necessárias para a proliferação de células B, tráfico celular, quimiotaxia e aderência.

Efeitos farmacodinâmicos

Ocupação BTK em PBMCs e biópsias dos gânglios linfáticos

A mediana de ocupação BTK no estado estacionário em células mononucleares de sangue periférico foi mantida em 100% ao longo de 24 horas a uma dose diária total de 320 mg em doentes com malignidades das células B. A mediana de estado estacionário de ocupação BTK nos gânglios linfáticos foi de 94% a 100% após a dose recomendada.

Efeito no intervalo de QT/QTc e electrofisiologia cardíaca

Para as doses recomendadas (320 mg uma vez por dia ou 160 mg duas vezes por dia), não houve efeitos clinicamente relevantes no intervalo QTc. A uma dose única 1,5 vezes a dose máxima recomendada (480 mg), zanubrutinib não prolongou o intervalo QT para qualquer medida clinicamente relevante (ou seja, ≥10 ms).

Eficácia e segurança clínicas

Doentes com Macroglobulinemia de Waldenström (WM)

A segurança e eficácia de BRUKINSA na WM foram avaliadas num estudo aleatorizado, em regime aberto, multicêntrico para comparar zanubrutinib e ibrutinib (Estudo ASPEN, BGB-3111-302) em doentes que nunca tinham sido tratados com um inibidor da BTK. Os doentes elegíveis tinham, pelo menos, 18 anos de idade com um diagnóstico clínico e histológico definitivo de recidiva/refração de WM ou nunca expostos ao tratamento padrão quando considerados inadequados para regimes de quimioimunoterapia pelo médico responsável. Os doentes tiveram de cumprir pelo menos um critério para tratamento de acordo com os critérios do painel de consenso do Seventh International Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia (IWWM) e terem doença mensurável, conforme definido por um nível sérico de IgM > 0,5 g/dl. Os doentes com mutação MYD88 (MYD88MUT) foram atribuídos à Coorte 1 (N = 201) e foram aleatorizados 1:1 para receber zanubrutinib 160 mg duas vezes por dia (Braço A) ou ibrutinib 420 mg uma vez por dia (Braço B) até progressão de doença ou toxicidade inaceitável. Os participantes que tinham MYD88 selvagem (MYD88WT) por sequenciação genética (estimada estar presente em aproximadamente 10% dos participantes inscritos), foram inscritos para a Coorte 2 (N = 28) e receberam zanubrutinib 160 mg duas vezes por dia num terceiro braço de estudo, não aleatorizado (Braço C).

Na Coorte 1 (MYD88MUT), a idade mediana foi de 70 anos (intervalo, 38 a 90 anos), com 71% e 60% dos doentes tratados com ibrutinib e zanubrutinib, respetivamente, com > 65 anos de idade. No braço de zanubrutinib, 33% dos doentes e, no braço de ibrutinib, 22% dos doentes tinham > 75 anos. 67% eram do sexo masculino, e 91% eram caucasianos. No início do estudo, 44% dos doentes no braço de ibrutinib e 46% no braço de zanubrutinib tinham um Sistema de Classificação de Prognóstico Internacional (International Prognostic Scoring System, IPSS) elevado. Cento e sessenta e quatro doentes tinham doença recidivante ou refratária; o número mediano de terapêuticas anteriores foi de 1 (intervalo, de 1 a 8).

A medida de resultado primário foi a taxa de resposta completa (Complete Response, CR) ou resposta parcial muito boa (Very Good Partial Response, VGPR), conforme avaliada por uma comissão de revisão independente (Independent review commitee, IRC) com adaptação dos critérios de resposta atualizados no Sexto IWWM. Os parâmetros de avaliação secundários para a Coorte 1 incluem taxa de resposta major (major response rate, MRR), duração da resposta, taxa de CR ou VGPR determinada pelo investigador e sobrevida livre de progressão (progression-free survival, PFS).

Os testes para a superioridade do parâmetro de avaliação primário da taxa de VGPR ou CR necessitaram de testes no conjunto de análise de recidivantes/refratários antes de serem testados no conjunto de análise intention-to-treat (ITT). A mediana de seguimento foi de 19,4 meses.Nos doentes recidivantes/refratários, 19,8% e 28,9% alcançaram VGPR ou CR nos braços de ibrutinib e zanubrutinib, respetivamente. O parâmetro de avaliação primário de eficácia não foi significativo no conjunto de análise de recidivantes/refratários (p = 0,1160 bilateral). A Tabela 5 resume as respostas, tal como foram avaliadas pela IRC para o conjunto de análise de recidivantes/refratários e o conjunto de análise ITT. As respostas foram observadas com o zanubrutinib em todos os subgrupos, incluindo os doentes MYD88WT (Coorte 2) que tiveram uma taxa de VGPR ou CR de 26,9% e uma MRR de 50%.

Tabela 5: Análise primária da resposta da doença pela comissão de revisão independente (estudo ASPEN)

Recidivantes/refratários ITT Zanubrutini Ibrutinib Zanubrutinib Ibrutinib b Categoria de resposta N = 81 N = 83 N = 99 N = 102 Tempo mediano de 18,79 18,73 19,38 19,47 seguimento, meses (0,5; 30,0) (0,4; 28,7) (0,5; 31,1) (0,4; 31,2) (intervalo) CR 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) VGPR 16 (19,8) 24 (28,9) 19 (19,2) 29 (28,4) PR 49 (60,5) 41 (49,4) 58 (58,6) 50 (49,0)

Recidivantes/refratários ITT Zanubrutini Ibrutinib Zanubrutinib Ibrutinib b Categoria de resposta N = 81 N = 83 N = 99 N = 102 Taxa CR ou VGPR, n (%) 16 (19,8) 24 (28,9) 19 (19,2) 29 (28,4) IC de 95% a (11,7; 30,1) (19,4; 39,9) (12,0; 28,3) (19,9; 38,2) Diferença de risco (%) b 10,7 10,2 IC de 95% a (-2,5; 23,9) (-1,5; 22,0) valor p c 0,1160 MRR (PR ou melhor), n 77 (77,8) 79 (77,5) (%) 65 (80,2) 65 (78,3) IC de 95% a (69,9; 88,3) (67,9; 86,6) (68,3; 85,5) (68,1; 85,1) Diferença de risco (%) b -3,5 -0,5 IC 95% (-16,0; 9,0) (-12,2; 11,1) Duração da resposta major Taxa livre de 85,6 87,0 87,9 85,2 acontecimentos aos, % (IC (73,1; 92,6) (72,5; 94,1) (77,0; 93,8) (71,7; 92,6) de 95%) d 18 meses As percentagens são baseadas no N. a intervalo de confiança de 95% bilateral de Clopper-Pearson. b Mantel-Haenszel diferença de risco frequente com o intervalo de confiança de 95% calculada utilizando uma aproximação

normal e erro padrão de Sato estratificado por fatores de estratificação por IRT (estratos CXCR4 WT e UNK são combinados) e grupo de idade (idade ≤65 e >65). Ibrutinib é o grupo de referência. c Com base no teste CMH estratificado por fatores de estratificação por IRT (estratos CXCR4 WT e UNK são combinados) e

grupo de idade (idade ≤ 65 e >65) d As taxas livres de acontecimentos são calculadas pelo método de Kaplan-Meier com os IC de 95% calculados com a

fórmula de Greenwood.

Com base no período de corte atualizado para os dados, a taxa livre de acontecimentos da sobrevida livre de progressão segundo a avaliação do investigador foi 77,6% versus 84,9% aos 30 meses (ibrutinib versus zanubrutinib), com uma razão de riscos global estimada de 0,734 (IC de 95%: 0,380; 1,415).

Doentes com linfoma da zona marginal (LZM)

A eficácia do zanubrutinib foi avaliada num ensaio clínico de Fase 2, aberto, multicêntrico e com um único braço, com 68 doentes com LZM, que tinham sido sujeitos a pelo menos uma terapêutica anterior com anticorpos anti-CD20 (estudo MAGNOLIA, BGB-3111-214). Vinte e seis (38,2%) doentes tinham LZM extraganglionar, 26 (38,2%) tinham LZM ganglionar, 12 (17,6%) tinham LZM esplénico, e não era conhecido o subtipo em 4 (6%) dos doentes. Foi administrado zanubrutinib por via oral em dose diária dupla de 160 mg até haver progressão na doença ou até se verificar uma toxicidade inaceitável. A mediana de idades dos doentes era de 70 anos (intervalo: 37 a 95), e 53% eram do sexo masculino. O período mediano desde o diagnóstico inicial foi de 61,5 meses (intervalo: 2,0 a 353,6). O número mediano de tratamentos prévios foi 2 (intervalo: 1 a 6) com 27,9 % dos doentes com 3 ou mais linhas de terapêutica sistémica; 98,5% (n = 67) dos doentes tinham recebido anteriormente quimioterapia com base em rituximab e 85,3% (n = 58) dos doentes tinham recebido anteriormente tratamento com agentes alquilantes; 5,9% dos doentes (n = 4) receberam anteriormente transplantes de células estaminais. Sessenta e três (92,6%) doentes tinham um estado de desempenho ECOG na situação basal de 0 ou 1. Vinte e dois (32,4%) doentes tinham doença refratária quando foram inscritos no estudo. A reação tumoral deu-se em conformidade com a Classificação de Lugano de 2014 e o endpoint de eficácia primária foi uma taxa de resposta global, tal como avaliado por uma Comissão de Avaliação Independente (Independent Review Committee [IRC]) (Tabela 6).

Tabela 6: Resultados da eficácia em doentes com LZM segundo a Comissão de Avaliação Independente (estudo MAGNOLIA)

Estudo BGB-3111-214 (N = 66)* TRG (IC de 95%) 68% (55,6;79,1) RC 26% RP 42% DdR mediana em meses (IC de 95%) NE (25,0, NE) DDR Taxa Livre de Eventos b aos 24 meses, % 72,9 (54,4, 84,9) (IC de 95%) Seguimento do estudo mediano em meses (Mín, 28,04 (1,64, 32,89) Máx) *Dois doentes no BGB-3111-214 não foram avaliáveis para eficácia devido à confirmação central de transformação do LZM em linfoma difuso de grandes células B. b As taxas livres de eventos foram calculadas pelo método Kaplan-Meier com 95% dos ICs calculados utilizando a fórmula de Greenwood. TRG: taxa de resposta global, RC: resposta completa, RP: resposta parcial, DdR: duração da resposta, IC: intervalo de confiança, NE: não estimado

No BGB-3111-214, o período mediano até à resposta foi de 2,79 meses (intervalo: 1,7 a 11,1 meses). Após um tempo de seguimento do estudo mediano de 28,04 meses (intervalo: 1,64 a 32,89 meses), a duração média de resposta (DMR) como avaliado pelo IRC não foi atingida (IC de 95% 25,0 meses NE), e calculou-se que um total de 72,9 % (IC de 95% 54,4 a 84,9) dos entrevistados não exibiam respostas 24 meses após a resposta inicial.

As taxas de resposta global foram semelhantes para os subtipos de LZM (extraganglionar, ganglionar e esplénico.

Doentes com leucemia linfocítica crónica (CLL)

A eficácia de BRUKINSA nos doentes com CLL foi avaliada em dois estudos controlados aleatorizados.

Estudo SEQUOIA (BGB-3111-304): um estudo internacional, de fase 3, aberto, aleatorizado de Zanubrutinib em comparação com bendamustina + rituximabe (BR em doentes com CLL não tratada previamente.

Estudo SEQUOIA (BGB-3111-304) é um estudo multicêntrico, de fase 3, aberto, aleatorizado, controlado ativamente, com monoterapia zanubrutinib e bendamustina em comparação com rituximabe em 479 doentes com CLL não tratada previamente sem deleção 17p (del(17p)) (braços A e B; Coorte 1). O braço C (Coorte 2) é um estudo de um só braço, multicêntrico, com monoterapia zanubrutinib em 110 doentes com CLL não tratada previamente com del(17p) confirmada centralmente.

Ambas as Coortes incorporaram doentes com 65 anos de idade ou mais, bem como doentes com idades compreendidas entre os 18 e os 65 anos de idade sem indicações para quimioimunoterapia com fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe (FCR).

As características demográficas e de linha basal foram, regra geral, equilibradas entre o braço A (zanubrutinib) e o braço B (BR) da Coorte 1. Em ambos os braços, a idade mediana foi de 70,0 anos, com uma proporção de doentes ligeiramente superior com ≥ 75 anos de idade (26,1%) no braço A em comparação com o braço B (22,3%) e uma proporção ligeiramente inferior de doentes com idades compreendidas entre os 65 e os 75 anos de idade (55,2%) no braço A, em comparação com o braço B (58,4%). Na Coorte 1, 92,7% dos doentes tiveram um estado de performance ECOG na linha basal de 0 ou 1 (93,7% no braço A e 91,6% no braço B). Na Coorte 2 (braço C zanubrutinib), 87,3% dos doentes tiveram um estado de performance ECOG de 0 ou 1.

As características demográgicas ou de linha de base foram também, regra geral, semelhantes entre o braço A (zanubrutinib) na Coorte 1 e o braço C (zanubrutinib) na Coorte 2.

Na Coorte 1, a aleatorização foi estratificada por idades (< 65 anos vs ≥ 65 anos), estádio Binet (C versus A ou B), estado mutacional (com mutações vs sem mutações) da cadeia pesada da região variável da imunoglobulina (IGHV) e região geográfica (América do Norte versus Europa versus Ásia Pacífico). Um total de 479 doentes foram aleatorizados (conjunto de análise intention-to-treat [ITT]), 241 para a terapêutica contínua com zanubrutinib e 238 para 6 ciclos de terapêutica com bendamustina e rituximabe (BR).

Na Coorte 1, os doentes do braço A de zanubrutinib receberam 160 mg duas vezes ao dia até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. No braço B, os doentes receberam uma dose de 90 mg/m2/dia de bendamustina nos primeiros 2 dias de cada ciclo, durante 6 ciclos e uma dose de rituximabe de 375 mg/m2 durante o Ciclo 1, e uma dose de 500 mg/m2 durante os Ciclos 2 a 6. Cada ciclo de tratamento consistiu aproximadamente em 28 dias. Na Coorte 2 (braço C), os doentes receberam zanubrutinib 160 mg duas vezes por dia até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Para a Coorte 1, o endpoint primário foi a sobrevivência livre de progressão (PFS), avaliada por uma Comissão de avaliação central independente (IRC). Os endpoints secundários incluiram a taxa de resposta global com base na avaliação da IRC.

Na Coorte 1, o tempo mediano de seguimento da PFS foi de 25,0 meses (intervalo: 0,0 a 41,4). A taxa de PFS aos 24 meses foi de 85,5% (IC 95%: 80,1, 89,6) para o zanubrutinib e 69,5% (IC 95%: 62,4, 75,5) para BR. Na Coorte 2, o tempo mediano de seguimento para a PFS foi de 27,9 meses (intervalo: 1,0 a 38,8) e a taxa de PFS aos 24 meses de 88,9% (IC 95%: 81,3, 93,6). A Taxa de resposta objetiva (ORR) avaliada pela Comissão de avaliação IRC na Coorte 2 foi de 90,0% (IC 95%: 82,8, 94,9). O tempo médio para a resposta parcial ou superior, como avaliado pela IRC, foi de 2,89 meses (intervalo: 1,8, 14,2) e 2,86 meses (intervalo: 1,9, 13,9) no braço de zanubrutinib da Coorte 1 e Coorte 2, respetivamente.

Os resultados da eficácia para a Coorte 1 encontram-se apresentados na Tabela 7. As curvas de Kaplan-Meier para a Sobrevivência livre de progressão (PFS) para os dois braços da Coorte 1 encontram-se apresentados na Figura 1.

Tabela 7: Resultados da eficácia no estudo SEQUOIA

Coorte 1* Doentes sem Del(17p) Endpoint Zanubrutinib Bendamustina+ Rituximabe (N = 238) (N = 241) Sobrevivência livre de progressão (PFS) † Número de eventos, n (%) 36 (14,9) 71 (29,8) Progressão da doença, n (%) 27 (11,2) 59 (24,8) Morte, n (%) 9 (3,7) 12 (5,0) Média (IC 95%), meses a NE (NE, NE) 33,7 (28,1, NE) Taxa de perigo (HR) (IC 95%) b 0,42 (0,28, 0,63) Valor P c <0,0001 Taxa de resposta global (ORR)† % 94,6% 85,3% (IC 95%) (91,0, 97,1) (80,1, 89,5) Taxa de resposta global (ORR): CR+CRi+nPR+PR+PR-L, CR: resposta completa, CRi: resposta completa com recuperação hematopoiética incompleta, nPR: resposta parcial nodular, PR: resposta parcial, PR-L: resposta parcial com linfocitoma, IC: intervalo de confiança, NE: não estimável, o tempo mediano de seguimento para a PFS foi de 25,0 meses (IC 95%: 24,6, 25,2). * Conjunto de análise intention-to-treat (ITT)

† Avaliado por uma Comissão de avaliação central independente.

a Com base numa estimativa de Kaplan-Meier. b Com base num modelo de regressão de Cox estratificado com bendamustina + rituximabe como grupo de referência. c Com base num teste log-rank estratificado.

Numa análise ad hoc atualizada com um acompanhamento médio de 33,5 meses para a PFS, a PFS analisada pelo investigador manteve-se constante com a análise primária com um HR de 0,33 (95% IC: 0,22 a 0,48, P descritivo <0,0001) no braço de zanubrutinib acima do braço de BR. A PFS média não foi atingida com o braço de zanubrutinib e foi de 39,2 meses para o braço de BR. 36 meses após a aleatorização, calculou-se que 83,6% dos doentes tratados com zanubrutinib e 55,1% com BR estavam livres de progressão e vivos. Com um acompanhamento médio de 35,8 meses, A OS média não foi atingida por ambos os braços; o cálculo da taxa de OS de 36 meses foi de 90,9% (IC de 95%: 86,3 a 94,0) no braço de zanubrutinib e de 89,5% (IC de 95%: 84,2 a 93,1) no braço de BR, respetivamente.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier da IRC-PFS avaliada na Coorte 1 (população ITT) do estudo SEQUOIA

Estudo ALPINE (BGB-3111-305): um estudo aleatorizado de fase 3 de zanubrutinib em comparação com ibrutinib em doentes com CLL recidivante ou refratária (R/R)

Estudo ALPINE (BGB-3111-305) é um estudo aleatorizado, multicêntrico, aberto, de fase 3, controlado ativamente. Envolveu 652 doentes com CLL recidivante ou refratária após, pelo menos, uma terapêutica sistémica anterior. Os doentes foram aleatorizados quer para o zanubrutinib 160 mg por via oral duas vezes por dia, quer para o ibrutinib 420 mg por via oral uma vez por dia, continuando até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A aleatorização foi estratificada por idades (< 65 anos versus ≥ 65 anos), região geográfica (China versus não-China), estado refratário (sim ou não), e estado de mutação del(17p)/TP53 (presente ou ausente).

Os dados demográficos de linha basal e as características da doença foram, regra geral, equilibradas entre os braços de tratamento no conjunto de análise intention-to-treat (ITT) e nos primeiros 415 doentes aleatorizados.

No conjunto de análise ITT, a idade mediana foi de 67,0 anos no braço zanubrutinib e 68,0 anos no braço ibrutinib. A maioria dos doentes nos dois braços teve uma PS de ECOG de 0 ou 1 (97,9% no braço zanubrutinib; 96,0% no braço ibrutinib). Foram observadas características demográficas e de

linha basal semelhantes nos primeiros 415 doentes aleatorizados. O número mediano de linhas anteriores de terapêutica sistémica foi 1,0 no braço zanubrutinib (intervalo, 1 a 6) e 1,0 no braço ibrutinib (intervalo, 1 a 8) em ambos os conjuntos de análise ITT e nos primeiros 415 doentes aleatorizados.

Os doentes tratados anteriormente com um inibidor de BTK foram excluídos do estudo 305, encontrando-se disponíveis dados limitados para o zanubrutinib após tratamento anterior inibidor de BCL 2.

De um total de 652 doentes, 327 foram incluídos na monoterapia com zanubrutinib, 325 na monoterapia com ibrutinib. A avaliação da eficácia baseia-se na análise interina pré-especificada dos primeiros 415 doentes aleatorizados da população ITT. Destes, 207 foram incluídos na monoterapia com zanubrutinib, 208 na monoterapia com ibrutinib. Os resultados da eficácia encontram-se apresentados na Tabela 8.

O endpoint primário foi a taxa de resposta global (ORR, definida como resposta parcial ou melhor).

Na análise interina da ORR pré-especificada e nos primeiros 415 doentes aleatorizados, o zanubrutinib demonstrou não-inferioridade (1-lado p <0,0001) e superioridade (2-lados p = 0,0006) relativamente ao ibrutinib na ORR primária especificada pelo protocolo, avaliada pelo investigador. A resposta, tal como especificada pela IRC também demonstrou não-inferioridade do zanubrutinib em relação ao ibrutinib (1-lado p < 0,0001). Na avaliação final da ORR, a ORR avaliada pelo investigador continuou a ser superior (79,5% versus 71,1%) no braço zanubrutinib em comparação com o braço ibrutinib (descritivo = 0,0133); a ORR determinada pela IRC foi também significativamente superior no braço zanubrutinib em comparação com o braço ibrutinib, demonstrando superioridade (80,4% versus 72,9%, respetivamente; 2-lados p = 0,0264).

Tabela 8: Resultados da eficácia no estudo ALPINE (Avaliação final de todos os 415 doentes aleatorizados)

Avaliados pelo investigador Avaliados pela IRC Endpoint Zanubrutinib Ibrutinib Zanubrutinib Ibrutinib (N = 207) (N = 208) (N = 207) (N = 208) Taxa de resposta global§ (ORR) 162 (78.3) 130 (62.5) 158 (76.3) 134 (64.4) n (%) (IC 95%) (72.0, 83.7) (55.5, 69.1) (69.9, 81.9) (57.5, 70.9) Taxa de resposta a (IC 95%) 1.25 (1.10, 1.41) 1.17 (1.04, 1.33) Não-inferioridade b 1-lado valor-p <0,0001 1-lado valor-p <0,0001 Superioridade c 2-lados valor-p 0,0006 2-lados valor-p 0,0121 Duração da resposta d: 89.8 77.9 90.3 78.0 Taxa livre de eventos 12- (78.1, 95.4) (64.7, 86.7) (82.3, 94.8) (66.1, 86.2) meses % (IC 95%) Taxa de resposta global (ORR): CR + CRi + nPR + PR, CR: resposta completa, CRi: resposta completa com recuperação hematopoiética incompleta, nPR: resposta parcial nodular, PR: resposta parcial, IC: intervalo de confiança A duração média da resposta como avaliada pelo investigador não foi alcançada no braço zanubrutinib na avaliação final, o tempo mediano de seguimento foi de 15,31 meses (intervalo: 0,1, 23,1) no braço zanubrutinib e de 15,43 meses (intervalo: 0,1, 26,0) no braço ibrutinib. § Os testes de hipóteses para avaliar a não-inferioridade da ORR na análise interina basearam-se apenas nos primeiros 415

doentes aleatorizados, com um nível de significância unilateral de 0,005. a Taxa de resposta: o rácio estimado da taxa de resposta global no braço zanubrutinib dividido pela taxa no braço ibrutinib. b Teste estratificado em comparação com uma taxa de resposta nula de 0,8558. c Teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel. d Estimativa de Kaplan-Meier.

O tempo médio para a resposta conforme avaliado pelo investigador na avaliação interina da ORR nos primeiros 415 doentes aleatorizados foi de 5,59 meses (intervalo: 2,7, 14,1) no braço zanubrutinib e 5,65 meses (intervalo: 2,8, 16,7) no braço ibrutinib. Os resultados avaliados pela IRC foram

consistentes (5,55 meses vs. 5,63 meses nos braços zanubrutinib e ibrutinib respetivamente). Na avaliação final da ORR num total de 652 doentes aleatorizados, o tempo mediano para a resposta manteve-se inalterado (5,59 meses vs. 5,65 meses conforme avaliado pelo investigador e 5,52 meses vs. 5,62 meses conforme avaliado pela IRC nos braços zanubrutinib e ibrutinib respetivamente).

Nos doentes com mutação del(17p), nos primeiros 415 doentes aleatorizados, a ORR avaliada pelo investigador foi de 83,3% (IC 95% 62,5, 95,3; 20 de 24 doentes) no braço zanubrutinib e de 53,8% (IC 95% 33,4, 73,4; 14 de 26 doentes) no braço ibrutinib. Com base na avaliação da IRC, a ORR foi de 79,2% (IC 95% 57,8, 92,9; 19 de 24 doentes) no braço zanubrutinib e de 61,5% (IC 95% 40,6, 79,8; 16 de 26 doentes) no braço ibrutinib. Na avaliação final da ORR em todos os 652 doentes aleatorizados, a ORR avaliada pelo investigador foi de 86,7% (IC 95% 73,2, 94,9; 39 de 45 doentes com mutação del[17p]) no braço zanubrutinib e 56,0% (IC 95% 41,3, 70,0; 28 de 50 doentes com mutação del[17p]) no braço ibrutinib. Com base na avaliação da IRC, a ORR foi de 86,7% (IC 95% 73,2, 94,9; 39 de 45 doentes com mutação del[17p]) no braço zanubrutinib e 64,0% (IC 95% 49,2, 77,1; 32 de 50 doentes com mutação del[17p]) no braço ibrutinib.

Um total de 652 doentes inscreveram-se no momento pré-especificado da análise final da PFS (data de corte 8 de agosto de 2022). O tempo de seguimento mediano da PFS foi de 28,1 meses, conforme avaliado pelo investigador, e de 30,7 meses, conforme avaliado pela IRC. O zanubrutinib demonstrou superioridade na PFS em relação ao ibrutinib, conforme avaliado pelo investigador e pela IRC. Os resultados da eficácia sobre a PFS, conforme avaliados pelo investigador e pela IRC, são apresentados na Tabela 8, e um gráfico de Kaplan Meyer sobre a PFS, conforme avaliado pela IRC, é fornecido na Figura 2.

Tabela 9: Resultados de eficácia no estudo ALPINE (análise PFS final pré-especificada de todos os 652 doentes aleatorizados) por avaliação do Investigador e da IRC (data de corte 8 de agosto de 2022)

Avaliado pelo investigador Avaliado de forma independente* Endpoint Zanubrutinib Ibrutinib Zanubrutinib Ibrutinib (N = 327) (N = 325) (N = 327) (N = 325) Sobrevida livre de progressão Acontecimentos, n 87 (26,6) 118 (36,3) 88 (26,9) 120 (36, 9) (%) Razão de riscoa (IC de 0,65 (0,49, 0,86) 0,65 (0,49, 0,86) 95%) Valor-p bilateralb 0,0024 0,0024 *. Por um comité de revisão independente. a Com base num modelo de regressão de Cox estratificado com ibrutinib como grupo de referência. b Com base num teste log-rank estratificado.

Figura 2: Gráfico sobre a Sobrevida Livre de Progressão de Kaplan-Meier pela Comissão de Probabilidade de sobrevivência livre de progressão Avaliação Central Independente (ITT) (data de corte 8 de agosto de 2022)

Censurado

Meses desde a aleatorização N.° de participantes em risco

Em doentes com mutação del(17p)/TP53, a razão de risco para a sobrevivência livre de progressão por avaliação do investigador foi de 0,53 (IC 95% 0,31, 0,88). Com base numa revisão independente, a razão de risco foi de 0,52 (IC de 95% 0,30, 0,88) (Figura 3).

Figura 3: Gráfico de Sobrevida Livre de Progressão de Kaplan-Meier pela Comissão de Avaliação Central Independente relativamente a doentes com Del 17P ou TP53 (ITT) (data de corte 8 de agosto de 2022) Probabilidade de sobrevivência livre de progressão

Censurado

Meses desde a aleatorização N.° de participantes em risco

Com uma mediana de seguimento estimada de 32,8 meses, a sobrevida global mediana não foi atingida em nenhum dos braços com 17% dos doentes a sofrer um acontecimento.

Doentes com Linfoma Folicular (FL)

A eficácia do zanubrutinib em combinação com obinutuzumab versus obinutuzumab foi avaliada no estudo ROSEWOOD (BGB-3111-212), um estudo de fase 2, aleatorizado, aberto e multicêntrico. No

geral, 217 doentes com linfoma folicular (FL) Grau 1-3a recidivante (definido pela progressão da doença após a conclusão da terapêutica mais recente) ou refratário (definido como falha em atingir RC ou PR à terapêutica mais recente) que haviam recebido anteriormente foram inscritas pelo menos duas terapêuticas sistémicas anteriores, incluindo um anticorpo anti-CD20 e uma terapêutica combinada adequada à base do alquilador. Os doentes foram aleatorizados na proporção de 2:1 para receber zanubrutinib 160 mg por via oral duas vezes por dia até doença progressiva ou toxicidade inaceitável, em combinação com obinutuzumab 1000 mg por via intravenosa (braço A) ou obinutuzumab isolado (braço B). Obinutuzumab foi administrado nos Dias 1, 8 e 15 do primeiro ciclo e, a seguir, no Dia 1 dos ciclos 2-6. Cada ciclo durou 28 dias. Os doentes receberam manutenção opcional com obinutuzumab, uma perfusão a cada dois ciclos, até um máximo de 20 doses.

Os doentes aleatorizado no braço de obinutuzumab foram autorizados a cruzar e a receber a combinação de zanubrutinib mais obinutuzumab em caso de doença progressiva ou ausência de resposta (definida por doença estável como melhor resposta) após 12 ciclos.

A aleatorização foi estratificada pelo número de linhas de terapêuticas anteriores (2 a 3 versus ˃3), status refratário ao rituximab (sim versus não) e região geográfica (China versus outros países).

Os dados demográficos basais e as características da doença foram geralmente equilibrados entre o braço de combinação de zanubrutinib e o braço de monoterapia com obinutuzumab nos 217 doentes aleatorizados. A idade média foi de 64 anos (variação: 31 a 88), 49,8% eram do sexo masculino e 64,1% eram brancos. A maioria (97,2%) dos doentes apresentava um desempenho ECOG basal de 0 ou 1.

Na seleção, a maioria dos doentes estava no estágio III ou IV de Ann Arbor (179 doentes [82,5%]). Oitenta e oito doentes (40,6%) apresentavam doença volumosa (definida como >1 lesão-alvo basal medindo >5 cm de diâmetro). Cento e vinte e três doentes (56,7%) preencheram os critérios GELF.

O número mediano de terapêutica antineoplásica anterior foi de 3 linhas (intervalo: 2 a 11 linhas). Todos os 217 doentes receberam >2 linhas anteriores de terapêutica que incluíam terapêutica com rituximab (como monoterapia ou em combinação com quimioterapia), e 59 dos 217 doentes (27,2%) receberam >3 linhas anteriores de terapêutica. Dos 217 doentes, 114 (52,5%) eram refratários ao rituximab (definido como falha na resposta ou progressão durante qualquer regime anterior contendo rituximab [monoterapia ou combinado com quimioterapia] ou progressão dentro de 6 meses após a última dose de rituximab, nas configurações de tratamento de indução ou manutenção). Doze (5,5%) doentes receberam previamente obinutuzumab.

Do total de 217 doentes, 145 foram aleatorizados para o braço combinado de zanubrutinib e 72 foram aleatorizados para o braço de monoterapia com obinutuzumab. O tempo médio de acompanhamento mostrado na Tabela 10. A duração mediana da exposição ao zanubrutinib foi de 12,4 meses na data de corte dos dados, 31 de dezembro de 2024.

Dos 72 doentes aleatorizados no braço de monoterapia com obinutuzumab, 36 passaram para a terapêutica combinada.

O objetivo primário de eficácia foi a taxa de resposta global (definida como resposta parcial ou resposta completa), conforme determinado por revisão central independente utilizando a Classificação de Lugano para LNH. Os principais objetivos secundários incluíram duração da resposta (DR), sobrevivência livre de progressão (SLP) e sobrevivência global (SG).

Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 10 e na Figura 4.

Tabela 10: Resultados de eficácia por revisão central independente (ITT) (estudo ROSEWOOD)

Zanubrutinib + Zanubrutinib + Obinutuzumab Obinutuzumab Obinutuzumab Obinutuzumab (N = 145) (N = 72) (N = 145) (N = 72) n (%) n (%) n (%) n (%) Data de corte de dados 31DEZ2024 25JUN2022 tempo médio de acompanhamento 36,83 31,52 20,21 20,40 (meses) Taxa de resposta global, n (%) 102 (70,3) 32 (44,4) 100 (69,0) 33 (45,8) (ICa de 95%) (62,2, 77,6) (32,7, 56,6) (60,8, 76,4) (34,0, 58,0) Valor Pb 0,0003 0,0012 CR 61 (42,1) 14 (19,4) 57 (39,3) 14 (19,4) PR 41 (28,3) 18 (25,0) 43 (29,7) 19 (26,4) Duração da resposta (Meses) Mediana (IC de 95%)c 32,9 (19,6, 14,0 (9,2, NE (25,3, 14,0 (9,2, 43,1) 26,5) NE) 25,1) Sobrevida livre de progressão (Meses) Mediana (IC de 95%)c 22,1 (16,1, 10,3 (6,5, 28,0 (16,1, 10,4 (6,5, 34,0) 13,8) NE) 13,8) Taxa de resposta global: CR + PR, CR: resposta completa, PR: resposta parcial a Uso estimado do método Clopper-Pearson. b Método Cochran-Mantel-Haenszel estratificado do status refratário ao rituximab, número de linhas anteriores de terapêutica

e região geográfica por IRT. c Medianas estimadas pelo método Kaplan-Meier; IC de 95% estimados pelo método Brookmeyer and Crowley. d Taxas de DdR estimadas pelo método Kaplan-Meier; IC de 95% estimados usando a fórmula de Greenwood. DdR não era erro tipo I controlado e os IC são nominais por natureza.

Figura 4: Gráfico Kaplan-Meier de Sobrevivência Livre de Progressão por Revisão Central Independente (ITT)

Braço A, Zanubrutinib + Obinutuzumab; Braço B, Obinutuzumab

Sobrevivência geral Em 31 de dezembro de 2024, 51 doentes (35,2%) no braço da combinação e 33 doentes (45,8%) no braço da monoterapia com obinutuzumab morreram. Aos 18 meses, as taxas de sobrevivência global foram de 84,1% (IC de 95%: 76,6; 89,3) no braço da combinação e de 71,5% (IC de 95%: 59,0; 80,8) no braço da monoterapia com obinutuzumab. A análise da SG pode ser confundida por 36 doentes (50,0%) que passaram do braço de monoterapia com obinutuzumab para o braço de combinação.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com BRUKINSA em todos os subgrupos da população pediátrica para o tratamento do linfoma linfoplasmocítico e para o tratamento de neoplasmas das células B maduras (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Brukinsa está disponível em cápsulas (80 mg) e comprimidos revestidos por película (160 mg). Estudos comparativos de biodisponibilidade e bioequivalência indicaram que, em condições de jejum, o Cmax é 1,2 vezes superior e a AUC é bioequivalente para a formulação em comprimidos versus a formulação em cápsulas. Em condições de alimentação, o Cmax foi 1,5 a 1,8 vezes superior e a AUC 1,1 a 1,2 vezes superior para a formulação em comprimidos versus a formulação em cápsulas. A relação exposição-segurança mostrou que a maior exposição com a formulação do comprimido não conduz a problemas de segurança adicionais.

A concentração plasmática máxima de zanubrutinib (Cmax) e área sob a curva de concentração plasmática do medicamento ao longo do tempo (AUC) aumentaram proporcionalmente ao longo de

um intervalo de dose de 40 mg a 320 mg (0,13 a 1 vez a dose total diária recomendada). Foi observada acumulação sistémica limitada de zanubrutinib após repetição da administração durante uma semana.

A AUC média geométrica (%CV) zanubrutinib diária é 2 099 (42%) ng·h/ml seguido de 160 mg duas vezes por dia e 1,917 (59%) ng·h/ml seguido de 320 mg uma vez por dia. A média geométrica (%CV) da Cmáx zanubrutinib no estado estacionário diária é 299 (56%) ng/ml seguido de 160 mg duas vezes por dia e 533 (55%) ng/ml seguido de 320 mg uma vez por dia.

Absorção

A tmax mediana de zanubrutinib é de 2 horas. Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na AUC ou Cmáx de zanubrutinib após a administração de uma refeição rica em gorduras (aproximadamente 1 000 calorias com 50% do total de teor calórico de gordura) em participantes saudáveis.

Distribuição

A média geométrica (%CV) aparente do volume de distribuição de zanubrutinib no estado estacionário durante a fase terminal (Vz/F) foi de 522 l (71%). A ligação de zanubrutinib às proteínas plasmáticas é aproximadamente 94% e a razão sangue-plasma foi 0,7-0,8.

Metabolismo

Zanubrutinib é metabolizado principalmente pela enzima 3A do citocromo P450.

Eliminação

A semivida média (t½) de zanubrutinib é de aproximadamente 2 a 4 horas após uma dose única oral zanubrutinib de 160 mg ou 320 mg. A média geométrica (%CV) da depuração oral aparente (CL/F) de zanubrutinib durante a fase terminal foi de 128 (61%) l/h. Após uma única dose radio-marcada de zanubrutinib de 320 mg para participantes saudáveis, aproximadamente 87% da dose foi recuperada nas fezes (38% inalterada) e 8% na urina (menos de 1% inalterada).

Populações especiais

Idosos

A idade (19 a 90 anos; média de idades de 65±12,5) não teve qualquer efeito clinicamente significativo na farmacocinética de zanubrutinib com base na análise FC da população (N = 1291).

Género

O sexo (872 homens e 419 mulheres) não teve qualquer efeito clinicamente significativo na farmacocinética de zanubrutinib com base na análise FC da população.

Raça

Raça (964 caucasianos, 237 asiáticos, 30 negros e 25 categorizados como outra) não teve qualquer efeito clinicamente significativo na farmacocinética de zanubrutinib com base na análise FC da população.

Peso corporal

O peso corporal (36 a 149 kg: peso médio de 76,5±16,9 kg) não teve qualquer efeito clinicamente significativo na farmacocinética de zanubrutinib com base na análise FC da população (N = 1291).

Compromisso renal

Zanubrutinib passa por uma eliminação renal mínima. Com base na análise FC da população, o compromisso renal ligeiro, moderado ou grave (eliminação de creatinina [CrCl] com ≥ 15 ml/min conforme calculada pela equação de Cockcroft-Gault) não teve qualquer influência na exposição de zanubrutinib. A análise baseou-se em 362 doentes com função renal normal, 523 com compromisso renal ligeiro, 303 com compromisso renal moderado, 11 com compromisso renal grave e um com DRT. Desconhecem-se os efeitos do DRT (CrCl <15 ml/min) e diálise na farmacocinética de zanubrutinib.

Compromisso hepático

A AUC total de zanubrutinib aumentou 11% em participantes com compromisso hepático ligeiro (classe A de Child-Pugh), em 21% em participantes com compromisso hepático moderado (classe B de Child-Pugh), e 60% em participantes com compromisso hepático grave (Classe C de Child-Pugh) relativamente a doentes com função hepática normal. A AUC de zanubrutinib não ligado aumentou 23% em participantes com compromisso hepático ligeiro (classe A de Child-Pugh), em 43% em participantes com compromisso hepático moderado (classe B de Child-Pugh), e 194% em participantes com compromisso hepático grave (Classe C de Child-Pugh) relativamente a doentes com função hepática normal. Foi observada uma correlação significativa entre a pontuação de Child-Pugh, a albumina sérica, a bilirrubina sérica e o tempo de protrombina no início do estudo com a AUC do zanubrutinib não ligado.

Estudos in vitro

Enzimas CYP

Zanubrutinib é um indutor fraco do CYP2B6 e do CYP2C8. Zanubrutinib não é um indutor do CYP1A2.

Coadministração com substratos/inibidores do transporte

Zanubrutinib é provavelmente um substrato de P-gp. Zanubrutinib não é um substrato ou inibidor de OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, ou OATP1B3.

Interações farmacodinâmicas

Um estudo in vitro mostrou que a potencial interação farmacodinâmica entre o zanubrutinib e o rituximab é baixa e que é improvável que o zanubrutinib interfira com o efeito de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC) induzido por anticorpos anti-CD20. Estudos in vitro, ex vivo e em animais mostraram que os efeitos de zanubrutinib na ativação plaquetária, na expressão de glicoproteínas e na formação de trombos são nulos ou mínimos.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade geral

Os perfis toxicológicos gerais de zanubrutinib foram caracterizados oralmente em ratos Sprague- Dawley durante um máximo de 6 meses de tratamento e em cães Beagle durante um máximo de 9 meses de tratamento.

Em estudos de dose repetida em ratos com uma duração de tratamento de até 6 meses, foi detetada mortalidade associada ao fármaco testado com a dose de 1000 mg/kg/dia (81x superior à AUC clínica), com alterações histopatológicas no trato gastrointestinal. Outros achados clínicos foram detetados principalmente no pâncreas (atrofia, fibroplasia, hemorragia e/ou infiltração de células inflamatórias) com doses ≥ 30 mg/kg/dia (3x superior à AUC clínica), na pele em redor do nariz/boca/olhos (infiltração de células inflamatórias, erosão/úlcera) a partir da dose de 300 mg/kg/dia

(16x superior à AUC clínica) e nos pulmões (presença de macrófagos nos alvéolos) com a dose de 300 mg/kg/dia. Todos estes achados clínicos reverteram total ou parcialmente após um período de recuperação de 6 semanas, exceto os achados clínicos relacionados com o pâncreas, que não foram considerados clinicamente relevantes.

Em estudos de dose repetida em cães com uma duração de tratamento de até 9 meses, os achados clínicos associados ao fármaco testado foram detetados principalmente no trato gastrointestinal (fezes moles/aguadas/mucoides), pele (erupção cutânea, descoloração avermelhada e espessamento/descamação), e no baço e gânglios linfáticos mesentéricos, mandibulares e abdominais (diminuição dos linfócitos ou eritrofagocitose) em doses a partir de 10 mg/kg/dia (3x superior à AUC clínica) até 100 mg/kg (18x superior à AUC clínica). Todos estes achados clínicos reverteram total ou parcialmente após um período de recuperação de 6 semanas.

Carcinogenicidade/genotoxicidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com zanubrutinib. Zanubrutinib não demonstrou mutagenicidade num ensaio de mutagenicidade bacteriana (ensaio de Ames), não demonstrou ser clastogénico num ensaio de aberração cromossómica em células de mamíferos (Chinese hamster ovary), nem demonstrou ser clastogénico num ensaio in vivo de micronúcleos na medula óssea de ratos.

Toxicidade reprodutiva e para o desenvolvimento

Foi realizado um estudo combinado de fertilidade masculina e feminina e desenvolvimento embrionário em ratos com doses orais de zanubrutinib de 30, 100 e 300 mg/kg/dia. Não foram detetados efeitos na fertilidade masculina ou feminina, mas com a dose mais elevada testada, foram detetadas anomalias morfológicas no esperma e um aumento das perdas pós-implantação. A dose de 100 mg/kg/dia é aproximadamente 13 vezes superior à exposição terapêutica no ser humano.

Foram realizados estudos de toxicidade de desenvolvimento embrionário-fetal quer em ratos como em coelhos. Zanubrutinib foi administrado por via oral a ratos durante o período de organogénese em doses de 30, 75, e 150 mg/kg/dia. Observaram-se malformações no coração (corações com 2 ou 3 câmaras com incidência de 0,3%-1,5%) a todos os níveis de dose na ausência de toxicidade materna. A dose de 30 mg/kg/dia é de aproximadamente 5 vezes superior à exposição terapêutica no ser humano.

Administração de zanubrutinib a 30, 70, e 150 mg/kg/dia em coelhas prenhes durante o período de organogénese resultou em perda pós-implantação na dose mais elevada. A dose de 70 mg/kg é de aproximadamente 25 vezes superior à exposição terapêutica no ser humano.

Num estudo de toxicidade do desenvolvimento pré e pós-natal, zanubrutinib foi administrado por via oral em ratos nas doses de 30, 75, e 150 mg/kg/dia desde a implantação até ao desmame. A descendência dos grupos de dose média e alta teve uma diminuição de peso corporal pré-desmame, e todos os grupos de dose tiveram resultados oculares adversos (por exemplo, cataratas, olho saliente). A dose de 30 mg/kg/dia é de aproximadamente 5 vezes superior à exposição terapêutica no ser humano.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Conteúdo do comprimido

Lactose mono-hidratada Croscarmelose sódica Laurilsulfato de sódio (E487)

Sílica coloidal anidra Povidona Celulose microcristalina Estearato de magnésio

Revestimento

Hipromelose Dióxido de titânio (E171) Triacetina FD&C Azul N.º 1 (E133) FD&C Azul N.º 2 (E132)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

2 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Frascos de PEAD com um fecho de polipropileno resistente à abertura por crianças. Cada caixa contém um frasco de 60 comprimidos revestidos por película.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

BeOne Medicines Netherlands B.V. Evert van de Beekstraat 1, 104 1118 CL Schiphol Países Baixos E-mail: [email protected]

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/21/1576/002

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 22 de novembro de 2021 Data da última renovação: 15 de julho de 2026

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.