Ciclofosfamida Seacross MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Ciclofosfamida Seacross 500 mg pó para solução injetável ou para perfusão Ciclofosfamida Seacross 1000 mg pó para solução injetável ou para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injetáveis de Ciclofosfamida Seacross pó para solução injetável ou para perfusão contém 534,5 mg de ciclofosfamida mono-hidratada equivalente a 500 mg de ciclofosfamida.

Cada frasco para injetáveis de Ciclofosfamida Seacross pó para solução injetável ou para perfusão contém 1069,0 mg de ciclofosfamida mono-hidratada equivalente a 1000 mg de ciclofosfamida.

Após reconstituição, a solução resultante contém 20 mg/ml de ciclofosfamida (anidro) (volumes de reconstituição, ver 6.6.)

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó para solução injetável ou para perfusão Cristal branco ou pó cristalino

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

A ciclofosfamida pode ser usada isoladamente ou em combinação com outros agentes quimioterapêuticos, consoante a indicação. A Ciclofosfamida Seacross está indicado no tratamento de:  Leucemia Linfocítica Crónica (LLC)  Leucemia Linfocítica Aguda (LLA)  Como condicionamento para o transplante de medula óssea, no tratamento da Leucemia Linfoblástica Aguda, da Leucemia Mielogénica Crónica e da Leucemia Mielogénica Aguda, em combinação com radiação de corpo inteiro ou bussulfano  Linfoma de Hodgkin, Linfoma não Hodgkin e Mieloma Múltiplo  Carcinoma metastático do ovário e da mama  Tratamento adjuvante do carcinoma da mama  Sarcoma de Ewing  Cancro do pulmão de pequenas células  Neuroblastoma avançado ou metastático  Doenças autoimunes potencialmente fatais: formas progressivas graves de nefrite lúpica e granulomatose de Wegener

4.2. Posologia e modo de administração

A Ciclofosfamida Seacross só deve ser usada por médicos experientes na utilização de quimioterapia oncológica. A Ciclofosfamida Seacross só deve ser administrada em locais em que existam instalações

pt-spc-v0.1-20241031 1 para monitorização regular dos parâmetros clínicos, bioquímicos e hematológicos antes, durante e após a administração e sob a orientação de um serviço especializado em oncologia.

Posologia A dosagem deve ser individualizada. As doses e a duração do tratamento e/ou os intervalos de tratamento dependem da indicação terapêutica, do esquema de terapia combinada, do estado geral de saúde e do funcionamento de órgãos do doente, bem como dos resultados da monitorização laboratorial (em particular, da monitorização das células sanguíneas).

Em combinação com outros agentes citostáticos de toxicidade semelhante, pode ser necessária uma redução da dose ou um prolongamento dos intervalos sem terapêutica.

A utilização de agentes estimuladores da hematopoiese (fatores estimuladores de colónias e agentes estimuladores da eritropoiese) pode ser considerada para reduzir o risco de complicações mielossupressoras e/ou ajudar a facilitar a administração da dose pretendida.

Antes, durante e imediatamente após a administração, devem ser ingeridas ou perfundidas quantidades adequadas de líquido para forçar a diurese, a fim de reduzir o risco de toxicidade do trato urinário. Por conseguinte, a Ciclofosfamida Seacross deve ser administrada de manhã. Ver secção 4.4.

É responsabilidade do médico decidir sobre o uso da Ciclofosfamida de acordo com as diretrizes de tratamento operatório. As doses abaixo podem ser consideradas como diretrizes gerais:

Tumores hematológicos e sólidos a. Para tratamento diário: 3 – 6 mg/kg de peso corporal (= 120 – 240 mg/m2 de área de superfície corporal), injetados por via intravenosa,

b. Para tratamento intermitente: 10 – 15 mg/kg de peso corporal (= 400 – 600 mg/m2 de área de superfície corporal) injetados por via intravenosa, com intervalos sem terapia de 2 a 5 dias.

c. Para tratamento intermitente com dose elevada: 20 – 40 mg/kg de peso corporal (= 800 – 1600 mg/m2 de área de superfície corporal), injetados por via intravenosa, com intervalos sem terapia de 21 a 28 dias.

Como preparação para transplante de medula óssea 2 dias 60 mg/kg ou 4 dias 50 mg/kg de peso corporal injetados por via intravenosa. Se for aplicado um regime de bussulfano-ciclofosfamida (Bu/Cy), a primeira dose de ciclofosfamida deve ser administrada pelo menos 24 horas após a última dose de bussulfano (ver secções 4.4 e 4.5).

Doenças autoimunes Por mês 500 – 1000 mg/m2 de área de superfície corporal.

Doentes com Compromisso Hepático A insuficiência hepática grave pode estar associada a uma diminuição da ativação da ciclofosfamida. Isso pode alterar a eficácia do tratamento com ciclofosfamida e deve ser considerado ao selecionar a dose e interpretar a resposta à dose selecionada. (Ver secção 4.4). A dose deve ser reduzida em doentes com insuficiência hepática grave.

Doentes com Compromisso Renal Em doentes com compromisso renal, particularmente em doentes com compromisso renal grave, a diminuição da excreção renal pode resultar num aumento dos níveis plasmáticos de ciclofosfamida e dos seus metabolitos. Isso pode resultar num aumento da toxicidade e deve ser considerado ao determinar a dosagem para estes doentes. (Ver secção 4.4). Recomenda-se uma redução da dose de 50% para uma taxa de filtração glomerular inferior a 10 ml/minuto. A ciclofosfamida e os seus metabolitos são dialisáveis, embora possam existir diferenças na depuração dependendo do sistema de diálise que é utilizado. Em doentes que necessitam de diálise, deve ser considerado o uso de um intervalo consistente entre a administração de ciclofosfamida e a diálise. Ver secção 4.4.

Idosos Em doentes idosos, a monitorização dos efeitos tóxicos e a necessidade de ajustar a dose devem refletir a maior frequência de diminuição da função hepática, renal, cardíaca ou de outros órgãos, bem como a existência de doenças concomitantes ou outras terapêuticas medicamentosas nesta população.

População pediátrica A ciclofosfamida tem sido administrada a crianças. O perfil de segurança da ciclofosfamida em doentes pediátricos é semelhante ao da população adulta.

Alteração da dose devido a mielossupressão Deve ser feita regularmente uma contagem de leucócitos e plaquetas durante o tratamento com ciclofosfamida. Recomenda-se o ajuste da dose, se necessário, se os sinais de mielossupressão se tornarem evidentes. Consulte o quadro abaixo. O sedimento urinário também deve ser verificado regularmente para detetar a presença de eritrócitos.

Contagem de leucócitos/μl Contagem de plaquetas/μl Dosagem > 4000 > 100.000 100% da dose planeada 2.500 – 4.000 50.000 – 100.000 50 % da dose planeada < 2.500 < 50.000 Omitir até que os valores se normalizem ou decidir individualmente

Pode ser necessário considerar reduções adicionais da dose na terapêutica combinada.

Modo de administração A ciclofosfamida é inerte até ser ativada por enzimas do fígado. No entanto, tal como acontece com todos os agentes citotóxicos, recomenda-se que a reconstituição seja efetuada por pessoal qualificado, numa zona designada para o efeito.

Precauções a tomar antes de manipular ou administrar o produto As pessoas que manuseiam a preparação devem usar luvas de proteção. Devem ser tomadas precauções para evitar que o material entre em contacto com os olhos. O material não deve ser manuseado por mulheres grávidas ou que estejam a amamentar.

A escolha do solvente para reconstituir a Ciclofosfamida Seacross contendo ciclofosfamida depende da via de administração a utilizar.

Perfusão: Se a solução se destinar a ser utilizada para perfusão intravenosa, a Ciclofosfamida Seacross (contendo ciclofosfamida) é reconstituída adicionando água estéril para injetáveis ou solução para injetáveis de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%).

A Ciclofosfamida Seacross reconstituída deve ser novamente diluída em glucose a 5% ou solução para perfusão de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) antes da perfusão. Injeção direta: Se a solução se destinar a ser utilizada para injeção direta, a Ciclofosfamida Seacross (contendo ciclofosfamida) é reconstituída através da adição de solução para injetáveis de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%). Ter em atenção que apenas Ciclofosfamida Seacross reconstituída em solução para injetáveis de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) é adequada para injeção em bólus. A Ciclofosfamida Seacross (contendo ciclofosfamida) reconstituída em água é hipotónica e não deve ser injetada diretamente.

Utilização intravenosa A administração intravenosa deve ser efetuada de preferência por perfusão. Para reduzir a probabilidade de reações adversas que parecem ser dependentes da velocidade de administração (p.ex., edema facial, dor de cabeça, congestão nasal, ardor no couro cabeludo), a ciclofosfamida deve ser injetada ou perfundida muito lentamente. A duração da perfusão (de 30 minutos a 2 horas) deve ser adequada ao volume e ao tipo de fluido transportador a ser perfundido.

Instruções sobre a reconstituição e diluição de Ciclofosfamida Seacross antes da administração, ver secção 6.6.

4.3. Contraindicações

A Ciclofosfamida Seacross está contraindicada em doentes com:  hipersensibilidade à ciclofosfamida ou a qualquer um dos seus metabolitos  infeções agudas  aplasia da medula óssea ou depressão da medula óssea antes do tratamento  infeção do trato urinário  toxicidade urotelial aguda resultante de quimioterapia citotóxica ou radioterapia  obstrução do fluxo urinário  amamentação (ver secção 4.6)

A ciclofosfamida não deve ser utilizada no tratamento de doenças não malignas, com exceção de imunossupressão em situações de risco de vida.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

ADVERTÊNCIAS

Reações Anafiláticas, Sensibilidade Cruzada com Outros Agentes Alquilantes Foram notificadas reações anafiláticas, incluindo reações fatais, em associação com a ciclofosfamida. Foi notificada uma possível sensibilidade cruzada com outros agentes alquilantes.

Mielossupressão, Imunossupressão, Infeções O tratamento com ciclofosfamida pode causar mielossupressão (anemia, leucopenia, neutropenia e trombocitopenia) e supressão significativa das respostas imunitárias, o que pode resultar em infeções graves, por vezes fatais, sépsis e choque sético. As infeções notificadas com a ciclofosfamida incluem pneumonias, bem como outras infeções bacterianas, fúngicas, virais, por protozoários e parasitárias.

As infeções latentes podem ser reativadas. Foi notificada reativação para várias infeções bacterianas, fúngicas, virais, por protozoários e parasitárias.

As infeções que ocorrem durante o tratamento com ciclofosfamida, incluindo a febre neutropénica, devem ser tratadas adequadamente. A profilaxia antimicrobiana pode ser indicada em certos casos de neutropenia (à discrição do médico responsável). Em caso de febre neutropénica, devem ser administrados antibióticos e/ou antimicóticos. A ciclofosfamida deve ser administrada com a necessária precaução (ou não deve ser administrada de todo) em doentes com compromisso grave da função da medula óssea e em doentes com imunossupressão grave.

É necessária uma monitorização hematológica rigorosa de todos os doentes durante o tratamento. Os parâmetros hematológicos devem ser verificados antes de cada administração e regularmente durante o tratamento. Poderá ser necessária uma monitorização mais frequente se a contagem de leucócitos descer abaixo das 3000 células/microlitro (células/mm3). Recomenda-se o ajuste da dose devido a mielossupressão (ver secção 4.2)

A menos que seja essencial, a ciclofosfamida não deve ser administrada a doentes com uma contagem de leucócitos inferior a 2.500 células/microlitro (células/mm3 e/ou uma contagem de plaquetas inferior a 50.000 células/microlitro (células/mm3).

Em princípio, a diminuição de células de sangue periférico e de trombócitos e o tempo de recuperação podem aumentar com o aumento das doses de ciclofosfamida.

Os nadires da redução na contagem de leucócitos e de trombócitos são normalmente atingidos nas semanas 1 e 2 de tratamento. A medula óssea recupera de forma relativamente rápida e, em regra, os níveis de contagem de células de sangue periférico normalizam após cerca de 20 dias.

O tratamento com ciclofosfamida pode não estar indicado, ou deve ser interrompido, ou a dose reduzida, em doentes que tenham ou que desenvolvam uma infeção grave.

É de esperar uma mielossupressão grave, particularmente em doentes pré-tratados com e/ou a receber quimioterapia e/ou radioterapia concomitantes.

Toxicidade do Trato Urinário e Renal Foram notificados casos de cistite hemorrágica, pielite, ureterite e hematúria com a terapêutica com ciclofosfamida. Podem ser desenvolvidos ulceração/necrose da bexiga, fibrose/contratura e cancro secundário. A urotoxicidade pode obrigar à interrupção do tratamento. Foram notificados casos de urotoxicidade com desfechos fatais.

Pode ocorrer urotoxicidade com a utilização a curto e longo prazo da ciclofosfamida. Foi notificada cistite hemorrágica após doses únicas de ciclofosfamida. A cistectomia pode tornar-se necessária devido a fibrose, hemorragia ou malignidade secundária. O tratamento anterior ou concomitante com radiação ou bussulfano pode aumentar o risco de cistite hemorrágica induzida pela ciclofosfamida. Em geral, a cistite é inicialmente abacteriana. Pode ser seguida de colonização bacteriana secundária.

Antes de iniciar o tratamento, é necessário excluir ou corrigir eventuais obstruções do trato urinário. Ver secção 4.3. O sedimento urinário deve ser verificado regularmente para detetar a presença de eritrócitos e outros sinais de urotoxicidade ou nefrotoxicidade. Um tratamento adequado com mesna e/ou uma hidratação forte para forçar a diurese pode reduzir significativamente a frequência e a gravidade da toxicidade vesical. É importante assegurar que os doentes esvaziam a bexiga a intervalos regulares. A hematúria desaparece geralmente em poucos dias após a interrupção do tratamento com ciclofosfamida, mas pode persistir. A cistite hemorrágica grave exige geralmente a interrupção do tratamento com ciclofosfamida.

A ciclofosfamida também tem sido associada a nefrotoxicidade, incluindo necrose tubular renal.

Foram notificadas hiponatremia associada a um aumento da água corporal total, intoxicação aguda por água e uma síndrome semelhante à SIADH (síndrome de secreção inapropriada da hormona antidiurética) em associação com a administração de ciclofosfamida. Foram notificados casos fatais.

Cardiotoxicidade, Utilização em Doentes com Doença Cardíaca A miocardite e a miopericardite, que podem ser acompanhadas por derrame pericárdico significativo e tamponamento cardíaco, foram notificadas com a terapêutica com ciclofosfamida e conduziram a insuficiência cardíaca congestiva grave, por vezes fatal. O exame histopatológico revelou principalmente miocardite hemorrágica. Foi notificado hemopericárdio secundário a miocardite hemorrágica e necrose do miocárdio. Foi notificada toxicidade cardíaca aguda com doses únicas de ciclofosfamida tão baixas como 20 mg/kg.

Após exposição a regimes de tratamento que incluíram ciclofosfamida, foram notificadas arritmias supraventriculares (incluindo fibrilhação auricular e flutter), bem como arritmias ventriculares (incluindo prolongamento grave do intervalo QT associado a taquiarritmia ventricular) em doentes com e sem outros sinais de cardiotoxicidade.

O risco de cardiotoxicidade da ciclofosfamida como resultado do tratamento com esta substância pode, por exemplo, estar aumentado após doses elevadas de ciclofosfamida, em doentes com idade avançada e em doentes com tratamento prévio por radiação da região cardíaca e/ou tratamento prévio ou concomitante com outros agentes cardiotóxicos. Ver secção 4.5. É necessária uma precaução especial em doentes com fatores de risco de cardiotoxicidade e em doentes com uma doença cardíaca pré-existente.

Toxicidade Pulmonar Foram notificadas pneumonite e fibrose pulmonar durante e após o tratamento com ciclofosfamida. Foram também notificadas doença veno-oclusiva pulmonar e outras formas de toxicidade pulmonar. Foi notificada toxicidade pulmonar que conduziu a insuficiência respiratória. Embora a incidência de toxicidade pulmonar associada à ciclofosfamida seja baixa, o prognóstico dos doentes afetados é mau. O início retardado da pneumonite (mais de 6 meses após o início da ciclofosfamida) parece estar associado a uma mortalidade particularmente elevada. A pneumonite pode mesmo desenvolver-se anos após o tratamento com ciclofosfamida. Foi notificada toxicidade pulmonar aguda após uma dose única de ciclofosfamida.

Doenças Malignas Secundárias Como em todas as terapêuticas citotóxicas, o tratamento com ciclofosfamida envolve o risco de tumores secundários e seus precursores como sequelas. O risco de cancro do trato urinário, bem como o risco de alterações mielodisplásicas, que em parte progridem para leucemias agudas, está aumentado. Outros tumores malignos notificados após a utilização de ciclofosfamida ou de regimes com ciclofosfamida incluem linfomas, cancro da tiroide e sarcomas. Nalguns casos, a segunda neoplasia maligna desenvolveu-se vários anos após a interrupção do tratamento com ciclofosfamida. Também foram notificados casos de malignidade após exposição no útero. O risco de cancro da bexiga pode ser significativamente reduzido através da profilaxia da cistite hemorrágica.

Doença Veno-oclusiva Hepática A doença veno-oclusiva hepática (DVOH) foi notificada em doentes que receberam ciclofosfamida, principalmente em doentes que receberam um regime citorredutor em preparação para transplante de medula óssea em combinação com radiação de corpo inteiro, bussulfano ou outros agentes (ver secção 4.5). Após a terapêutica citorredutora, a síndrome clínica desenvolve-se tipicamente 1 a 2 semanas após o transplante e caracteriza-se por um aumento súbito de peso, hepatomegalia dolorosa, ascite e hiperbilirrubinemia/icterícia. No entanto, também foi notificado que a DVOH se desenvolve gradualmente em doentes que recebem doses baixas de imunossupressores de ciclofosfamida a longo prazo.

Como complicação da DVOH, pode ser desenvolvida síndrome hepatorrenal e falência de múltiplos órgãos. Foram notificados casos fatais de DVOH associada à ciclofosfamida. Os fatores de risco que predispõem um doente para o desenvolvimento de DVOH incluem perturbações pré-existentes da função hepática, radioterapia anterior do abdómen e um baixo índice de desempenho. Foi relatada uma redução da incidência de DVOH quando é observado um intervalo de tempo de pelo menos 24 horas entre a última administração de bussulfano e a primeira administração de ciclofosfamida (ver secções 4.2 e 4.5). Genotoxicidade A ciclofosfamida é genotóxica e mutagénica, tanto nas células somáticas como nas células germinativas masculinas e femininas. Por conseguinte, as mulheres não devem engravidar e os homens não devem conceber uma criança durante o tratamento com ciclofosfamida. As mulheres não devem engravidar durante o tratamento e por um período de 6 meses após a interrupção da terapêutica. Os homens não devem conceber uma criança durante o tratamento e por um período de 3 meses após a interrupção da terapêutica.

Os dados relativos a animais indicam que a exposição de oócitos durante o desenvolvimento folicular pode resultar numa diminuição da taxa de implantações e de gravidezes viáveis, bem como num aumento do risco de malformações. Este efeito deve ser considerado em caso de ser pretendida fertilização ou gravidez após a interrupção da terapia com ciclofosfamida. A duração exata do desenvolvimento folicular em humanos não é conhecida, mas pode ser superior a 12 meses. As mulheres e os homens sexualmente ativos devem utilizar métodos contracetivos eficazes durante esses períodos de tempo (ver secção 4.6.).

Fertilidade A ciclofosfamida interfere com a oogénese e a espermatogénese. Pode provocar esterilidade em ambos os sexos. Os homens tratados com ciclofosfamida devem ser informados sobre a preservação de esperma antes do tratamento (ver secção 4.6).

Compromisso da Cicatrização de Feridas A ciclofosfamida pode interferir com a cicatrização normal de feridas.

PRECAUÇÕES

Alopecia Foi notificada alopecia, que pode ocorrer mais frequentemente com doses mais elevadas. A alopécia pode evoluir para calvície. É de esperar que o cabelo volte a crescer após o tratamento com o medicamento ou mesmo durante a continuação do tratamento com o medicamento, embora possa ser diferente em termos de textura ou cor.

Náuseas e Vómitos A administração de ciclofosfamida pode provocar náuseas e vómitos. As diretrizes atuais sobre a utilização de antieméticos para a prevenção e melhoria das náuseas e vómitos devem ser consideradas. O consumo de álcool pode aumentar os vómitos e as náuseas induzidos pela ciclofosfamida.

Estomatite A administração de ciclofosfamida pode causar estomatite (mucosite oral). As diretrizes atuais sobre medidas de prevenção e melhoria da estomatite devem ser consideradas.

Administração Paravenosa O efeito citostático da ciclofosfamida ocorre após a sua ativação, que se processa principalmente no fígado. Por conseguinte, o risco de lesão tecidular por administração paravenosa acidental é baixo. Em caso de administração acidental de ciclofosfamida por via paravenosa, a perfusão deve ser imediatamente interrompida, a solução extravascular de ciclofosfamida deve ser aspirada com a cânula colocada e devem ser adotadas outras medidas adequadas. De seguida, a zona deve ser lavada com soro fisiológico e o braço ou a perna deve repousar.

Utilização em Doentes com Compromisso Renal Em doentes com compromisso renal, particularmente em doentes com insuficiência renal grave, a diminuição da excreção renal pode resultar num aumento dos níveis plasmáticos de ciclofosfamida e dos seus metabolitos. Esta situação pode resultar num aumento da toxicidade e deve ser considerada aquando da determinação da dosagem nestes doentes. Ver secção 4.2.

Utilização em Doentes com Compromisso Hepático A insuficiência hepática grave pode estar associada a uma diminuição do efeito da ciclofosfamida. Esta situação pode alterar negativamente a eficácia do tratamento com ciclofosfamida e deve ser considerada aquando da seleção da dose e da interpretação da resposta à dose selecionada. Ver secção

4.2. Devido ao efeito porfirogénico da Ciclofosfamida, os doentes com porfiria aguda devem ser

tratados com precaução.

Utilização em Doentes Adrenalectomizados Os doentes com insuficiência suprarrenal podem necessitar de um aumento da dose de substituição de corticoides quando expostos a stress devido a toxicidade provocada por citostáticos, incluindo a ciclofosfamida.

Utilização em Doentes com Diabetes Mellitus Recomenda-se igualmente precaução em doentes com diabetes mellitus, uma vez que a ciclofosfamida pode interagir com a insulina e outros agentes hipoglicemiantes (ver também secção 4.5).

Utilização em Doentes que foram recentemente submetidos a cirurgia Em geral, os citostáticos (entre os quais a ciclofosfamida) não devem ser administrados a doentes que tenham sido submetidos a uma cirurgia há menos de 10 dias.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

A ciclofosfamida é inativa, mas é metabolizada no fígado, principalmente pelas CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 e 3A4, em dois metabolitos ativos.

A coadministração ou administração sequencial planeadas de outras substâncias ou tratamentos com ciclofosfamida que possam aumentar a probabilidade ou a gravidade dos efeitos tóxicos (através de interações farmacodinâmicas ou farmacocinéticas) requer uma avaliação individual cuidadosa dos benefícios e riscos esperados.

Os doentes que recebem estas combinações devem ser monitorizados de perto quanto a sinais de toxicidade, de modo a permitir uma intervenção atempada. Os doentes tratados com ciclofosfamida e agentes que reduzem a sua ativação devem ser monitorizados quanto a uma potencial redução da eficácia terapêutica e à necessidade de ajuste da dose.

Interações que afetam negativamente a farmacocinética da ciclofosfamida e dos seus metabolitos

 A redução da ativação da ciclofosfamida pode alterar a eficácia do tratamento com ciclofosfamida. As substâncias que retardam a ativação da ciclofosfamida incluem: - Aprepitant - Bupropion - Bussulfano: foi notificada uma diminuição da eliminação da ciclofosfamida e uma semivida prolongada em doentes que receberam uma dose elevada de ciclofosfamida menos de 24 horas após uma dose elevada de bussulfano. Foi notificado um aumento da incidência de doença veno-oclusiva hepática e de mucosite com a administração concomitante (ver secções 4.2 e 4.4). - Ciprofloxacina: quando administrada antes do tratamento com ciclofosfamida (utilizada para condicionamento antes do transplante de medula óssea), a ciprofloxacina pode causar regressão da doença subjacente. - Cloranfenicol - Antimicóticos azólicos (Fluconazol, Itraconazol): Os antimicóticos azólicos são conhecidos por inibir as enzimas do citocromo P450. Foi registado um aumento das quantidades de produtos tóxicos de degradação da ciclofosfamida na combinação com o itraconazol. - Inibidores da CYP2B6 e CYP3A4 (Nevirapina, Ritonavir): a coadministração pode reduzir a eficácia da ciclofosfamida. - Prasugrel - Sulfonamidas, p.ex., sulfadiazina, sulfametoxazol e sulfapiridina. - Tiotepa: foi notificada uma forte inibição da bioativação da ciclofosfamida pela tiotepa em regimes de quimioterapia de dose elevada quando a tiotepa foi administrada 1 hora antes da ciclofosfamida. - Ondansetrona: Foram comunicadas interações farmacocinéticas entre a ondansetrona e a ciclofosfamida em doses elevadas, que resultaram numa diminuição da AUC da ciclofosfamida. - Toranja (fruta ou sumo), Rifampicina, Hipericão: A coadministração com Inibidores ou Indutores da CYP3A4 pode reduzir a eficácia ou aumentar a toxicidade da ciclofosfamida.

 Pode ocorrer um aumento da concentração de metabolitos citotóxicos com: - Alopurinol: foi registado um aumento da supressão da medula óssea. - Azatioprina: aumento do risco de hepatotoxicidade (necrose hepática). - Hidrato de cloral - Cimetidina - Dissulfiram - Gliceraldeído - Inibidores da protease: a utilização concomitante de inibidores da protease pode aumentar a concentração de metabolitos citotóxicos. Verificou-se que a utilização de regimes baseados em inibidores da protease está associada a uma maior incidência de infeções e neutropenia em doentes a receber ciclofosfamida, doxorrubicina e etoposido (CDE) do que a utilização de um regime baseado no NNRTI. Foi notificado um aumento da incidência de mucosite na terapêutica combinada de ciclofosfamida (CDE) e saquinavir. - Indutores de enzimas microssomais hepáticas e extra-hepáticas humanas (p.ex., enzimas do citocromo P450): O potencial de indução de enzimas microssomais hepáticas e extra- hepáticas deve ser considerado em caso de tratamento prévio ou concomitante com substâncias conhecidas por induzirem um aumento da atividade dessas enzimas, tais como rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, hipericão, benzodiazepinas e corticosteroides. - Dabrafenib

Interações Farmacodinâmicas e Interações de Mecanismo Desconhecido que Afetam a Utilização da Ciclofosfamida A utilização combinada ou sequencial de ciclofosfamida e outros agentes com toxicidades semelhantes pode causar efeitos tóxicos combinados (aumentados).  O aumento da hematotoxicidade e/ou imunossupressão pode resultar de um efeito combinado

da ciclofosfamida e, por exemplo: - Inibidores da ECA: Os inibidores da ECA podem causar leucopenia. - Natalizumab - Paclitaxel: Foi notificado um aumento da hematotoxicidade quando a ciclofosfamida foi administrada após a perfusão de paclitaxel. - Diuréticos de tiazida (p.ex., hidroclorotiazida): Foi notificado um aumento da supressão da medula óssea. - Zidovudina - Clozapina  O aumento da cardiotoxicidade pode resultar de um efeito combinado da ciclofosfamida e, por exemplo: - Antraciclinas - Mitomicina - Citarabina - Pentostatina - Radioterapia da região cardíaca ou uma radiação de corpo inteiro em combinação com doses elevadas de ciclofosfamida - Trastuzumab  O aumento da toxicidade pulmonar pode resultar de um efeito combinado da ciclofosfamida e,

por exemplo: - Amiodarona - G-CSF, GM-CSF (fator estimulador de colónias de granulócitos, fator estimulador de colónias de granulócitos-macrófagos): as notificações sugerem um aumento do risco de toxicidade pulmonar em doentes tratados com quimioterapia citotóxica que inclui ciclofosfamida e G-CSF ou GMCSF.

 O aumento da nefrotoxicidade pode resultar de um efeito combinado da ciclofosfamida e, por exemplo: - Anfotericina B - Indometacina: foi notificada uma intoxicação aguda por água com o uso concomitante de indometacina.

Outras interações  Álcool

Foi observada uma redução da atividade antitumoral em animais portadores de tumores durante o consumo de etanol (álcool) e medicação oral concomitante com baixas doses de ciclofosfamida. Em alguns doentes, o álcool pode aumentar os vómitos e as náuseas induzidos pela ciclofosfamida.

 Etanercept Em doentes com granulomatose de Wegener, a adição de etanercept ao tratamento padrão, incluindo ciclofosfamida, foi associada a uma maior incidência de tumores malignos sólidos não cutâneos.

 Metronidazol Foi notificada uma encefalopatia aguda num doente a receber ciclofosfamida e metronidazol. A associação causal não é clara. Num estudo em animais, a combinação de ciclofosfamida com metronidazol foi associada a um aumento da toxicidade da ciclofosfamida.

 Tamoxifeno A utilização concomitante de tamoxifeno e quimioterapia pode aumentar o risco de complicações tromboembólicas.

Interações que Afetam a Farmacocinética e/ou as Ações de Outros Medicamentos

 Bupropiona O metabolismo da ciclofosfamida pela CYP2B6 pode inibir o metabolismo da bupropiona.

 Cumarinas Foram notificados tanto o aumento como a diminuição dos efeitos da varfarina em doentes a receber varfarina e ciclofosfamida.  Ciclosporina Foram observadas concentrações séricas mais baixas de ciclosporina em doentes que receberam uma combinação de ciclofosfamida e ciclosporina do que em doentes que receberam apenas ciclosporina. Esta interação pode resultar num aumento da incidência da doença do enxerto versus hospedeiro (DEVH).

 Relaxantes musculares despolarizantes O tratamento com ciclofosfamida provoca uma inibição acentuada e persistente da atividade da colinesterase. Pode ocorrer apneia prolongada com relaxantes musculares despolarizantes concomitantes (p.ex., succinilcolina, suxametónio) em resultado de uma diminuição do nível de pseudocolinesterase. Se um doente tiver sido tratado com ciclofosfamida nos 10 dias anteriores à anestesia geral, o anestesista deve ser alertado.

 Digoxina, β-acetildigoxina Foi notificada uma má absorção da digoxina e dos comprimidos de β-acetildigoxina durante um tratamento citotóxico concomitante.

 Vacinas É de esperar que os efeitos imunossupressores da ciclofosfamida reduzam a resposta à vacinação. A utilização de vacinas vivas pode conduzir a uma infeção induzida pela vacina.

 Verapamil Foi notificada uma má absorção intestinal do verapamil administrado por via oral.

 Derivados de sulfonilureia Os níveis de açúcar no sangue podem baixar se ciclofosfamida e derivados de sulfonilureia forem utilizados concomitantemente.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar As raparigas tratadas com ciclofosfamida durante a pré-puberdade desenvolvem geralmente caraterísticas sexuais secundárias normais e têm menstruações regulares.

As raparigas tratadas com ciclofosfamida durante a pré-puberdade conceberam posteriormente.

As raparigas tratadas com ciclofosfamida que mantiveram a função ovárica após a conclusão do tratamento correm um risco acrescido de desenvolver menopausa prematura (cessação da menstruação antes dos 40 anos).

Contraceção em homens e mulheres As mulheres não devem engravidar durante o tratamento e por um período de 6 meses após a interrupção da terapêutica. Os homens não devem conceber uma criança durante o tratamento e por um período de 3 meses após a interrupção da terapêutica. As mulheres e os homens sexualmente ativos devem utilizar métodos contracetivos eficazes durante esses períodos de tempo.

Gravidez Os dados relativos à utilização da ciclofosfamida em mulheres grávidas são muito limitados. Existem relatos de aberrações congénitas múltiplas graves após a utilização durante o primeiro trimestre. Os estudos em animais revelaram teratogenicidade e outros efeitos tóxicos para a reprodução (ver secção 5.3). Tendo em conta os dados de relatos de casos em humanos, estudos em animais e o mecanismo de ação da ciclofosfamida, a sua utilização durante a gravidez, em particular durante o primeiro trimestre, não é recomendada. Em cada caso individual, o benefício potencial do tratamento deve ser ponderado em relação ao risco potencial para o feto.

Amamentação A ciclofosfamida é excretada no leite materno e pode causar neutropenia, trombocitopenia, hemoglobina baixa e diarreia nas crianças. A ciclofosfamida está contraindicada durante a amamentação (ver secção 4.3).

Fertilidade A ciclofosfamida interfere com a oogénese e a espermatogénese. Pode provocar esterilidade em ambos os sexos. Nas mulheres, a ciclofosfamida pode causar amenorreia transitória ou permanente e, nos rapazes tratados com ciclofosfamida durante a pré-puberdade, oligospermia ou azoospermia. Os homens tratados com ciclofosfamida podem desenvolver oligospermia ou azoospermia. Antes do tratamento dos homens com ciclofosfamida, estes devem ser informados da possibilidade de armazenar e conservar esperma viável recolhido antes do tratamento.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os doentes submetidos a tratamento com ciclofosfamida podem sentir efeitos indesejáveis (incluindo náuseas, vómitos, tonturas, visão turva, deficiência visual) que podem afetar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. A decisão de conduzir ou utilizar máquinas deve ser tomada numa base individual.

4.8. Efeitos indesejáveis

A frequência das reações adversas presentes no quadro abaixo provém de ensaios clínicos e da experiência pós-comercialização e é definida utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (>1/10), frequentes (> 1/100 a <1/10), pouco frequentes (> 1/1.000 a <1/100), raros (> 1/10.000 a <1/1.000), muito raros (< 1/10.000), desconhecidos. Classe de sistemas de Termo recomendado MedDRA Frequência órgãos Infeções e infestações Infeções1 Frequentes Pneumonia2 Pouco frequentes Sépsis1 Pouco frequentes 3 Neoplasias benignas, Leucemia aguda Raros malignas e não Síndrome mielodisplásica Raros especificadas (incluindo Neoplasia maligna secundária Raros quistos e pólipos) Cancro da bexiga Raros Cancro do ureter Raros Síndrome de lise tumoral Muito raros Linfoma não-Hodgkin Desconhecido Sarcoma Desconhecido Carcinoma de células renais Desconhecido Cancro da pélvis renal Desconhecido Cancro da tiroide Desconhecido Neoplasia Desconhecido 4 Doenças do sangue e do Mielossupressão Muito frequentes sistema linfático Leucopenia Muito frequentes Neutropenia Muito frequentes Neutropenia febril Frequentes Trombocitopenia Pouco frequentes Anemia Pouco frequentes Coagulação intravascular disseminada Muito raros Síndrome hemolítico urémico Muito raros Agranulocitose Desconhecido Linfopenia Desconhecido Diminuição da hemoglobina Desconhecido Doenças do sistema Imunossupressão Muito frequentes imunitário Reação anafilática/anafilactoide Pouco frequentes Reação de hipersensibilidade Pouco frequentes Choque anafilático Muito raros Doenças endócrinas SIADH (síndrome da secreção inapropriada da Raros hormona antidiurética) Intoxicação por água Desconhecido Doenças do metabolismo e Anorexia Pouco frequentes da nutrição Desidratação Raros Hiponatremia Muito raros Aumento da glucose no sangue Desconhecido Diminuição da glucose no sangue Desconhecido Perturbações do foro Estado confusional Muito raros psiquiátrico Doenças do sistema Neuropatia periférica Pouco frequentes nervoso Polineuropatia Pouco frequentes Nevralgia Pouco frequentes Convulsão Raros Tonturas Raros Disgeusia Muito raros Hipogeusia Muito raros Parestesia Muito raros Neurotoxicidade5 Desconhecido Síndrome de leucoencefalopatia posterior Desconhecido reversível6 Encefalopatia Desconhecido Afeções oculares Visão turva Raros Deficiência visual Raros Conjuntivite Muito raros Edema ocular7 Muito raros Lacrimação aumentada Desconhecido Afeções do ouvido e do Surdez Pouco frequentes labirinto Zumbido Desconhecido Deficiência auditiva Desconhecido Doenças cardíacas Cardiomiopatia Pouco frequentes Miocardite Pouco frequentes Insuficiência cardíaca8 Pouco frequentes Taquicardia Pouco frequentes Arritmia ventricular Raros Arritmia supraventricular Raros Fibrilhação ventricular Muito raros Angina Muito raros Enfarte do miocárdio Muito raros Pericardite Muito raros Fibrilhação auricular Muito raros Taquicardia ventricular Desconhecido Choque cardiogénico Desconhecido Derrame pericárdico Desconhecido Bradicardia Desconhecido Palpitações Desconhecido QT prolongado no eletrocardiograma Desconhecido Hemorragia do miocárdio Desconhecido Insuficiência cardíaca congestiva Desconhecido Insuficiência ventricular esquerda Desconhecido Disfunção do ventrículo esquerdo Desconhecido Cardite Desconhecido Fração de ejeção diminuída Desconhecido Vasculopatias Rubor Pouco frequentes Hemorragia Raros Tromboembolismo Muito raros Hipertensão Muito raros Hipotensão Muito raros Embolia pulmonar Desconhecido Trombose venosa Desconhecido Vasculite Desconhecido Isquemia periférica Desconhecido Afrontamento Desconhecido Diminuição da tensão arterial Desconhecido Doenças respiratórias, Síndrome de dificuldade respiratória aguda (SDRA) Muito raros torácicas e do mediastino8,9 Fibrose intersticial pulmonar crónica Muito raros Edema pulmonar Muito raros Broncoespasmo Muito raros Dispneia Muito raros Hipoxia Muito raros Tosse Muito raros Congestão nasal Desconhecido Dor orofaríngea Desconhecido Rinorreia Desconhecido Espirros Desconhecido Doença veno-oclusiva pulmonar Desconhecido Bronquiolite obliterante Desconhecido Alveolite alérgica Desconhecido Pneumonite Desconhecido Derrame pleural Desconhecido Insuficiência respiratória Desconhecido Pneumonia em organização Desconhecido Dificuldade respiratória Desconhecido Hipertensão pulmonar Desconhecido Doenças gastrointestinais Inflamação das mucosas Frequentes Enterocolite hemorrágica Muito raros Pancreatite aguda Muito raros Ascite Muito raros Estomatite Muito raros Diarreia Muito raros Vómitos Muito raros Prisão de ventre Muito raros Náuseas Muito raros Dor abdominal Desconhecido Inflamação da glândula parótida Desconhecido Hemorragia gastrointestinal Desconhecido Cecite Desconhecido Colite Desconhecido Enterite Desconhecido Desconforto abdominal Desconhecido Afeções hepatobiliares Função hepática anormal Frequentes Hepatite Raros Doença veno-oclusiva hepática Muito raros Hepatomegalia Muito raros Icterícia Muito raros Hepatite colestática Desconhecido Hepatotoxicidade10 Desconhecido Hepatite citolítica Desconhecido Colestase Desconhecido Afeções dos tecidos Alopécia 11 Muito frequentes cutâneos e subcutâneos Erupção cutânea Raros Dermatite Raros Descoloração das unhas Raros Descoloração da pele 12 Raros Síndrome de Stevens-Johnson Muito raros Necrólise epidérmica tóxica Muito raros Eritema por radiação Muito raros Prurido (incluindo comichão devido a inflamação) Muito raros Eritema multiforme Desconhecido Síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar Desconhecido (síndrome mão-pé) Urticária Desconhecido Eritema Desconhecido Edema facial Desconhecido Hiperidrose Desconhecido Erupção cutânea tóxica Desconhecido Bolhas Desconhecido Alterações nas unhas Desconhecido Afeções Rabdomiólise Muito raros musculosqueléticas e dos Cãibras Muito raros tecidos conjuntivos Esclerodermia Desconhecido Espasmos musculares Desconhecido Mialgia Desconhecido Artralgia Desconhecido Doenças renais e urinárias Cistite Muito frequentes Micro-hematúria Muito frequentes Cistite hemorrágica Frequentes Macro-hematúria Frequentes Hemorragia suburetral Muito raros Edema da parede da bexiga Muito raros Fibrose e esclerose da bexiga Muito raros Compromisso renal Muito raros Insuficiência renal Muito raros Aumento da creatinina no sangue Muito raros Necrose tubular renal Muito raros Disfunção tubular renal Desconhecido Nefropatia tóxica Desconhecido Ureterite hemorrágica Desconhecido Contratura da bexiga Desconhecido Diabetes insípida nefrogénica Desconhecido Células epiteliais atípicas da bexiga Desconhecido Aumento do azoto ureico no sangue Desconhecido Necrose da bexiga Desconhecido Situações na gravidez, no Trabalho de parto prematuro Desconhecido puerpério e perinatais Doenças dos órgãos Diminuição da espermatogénese Frequentes genitais e da mama Alterações na ovulação (raramente irreversíveis) Pouco frequentes Amenorreia13 Raros Azoospermia/asperima 13 Raros Oligospermia 13 Raros Infertilidade Desconhecido Insuficiência dos ovários Desconhecido Oligomenorreia Desconhecido Atrofia testicular Desconhecido Doença do ovário Desconhecido Diminuição do estrogénio no sangue Desconhecido Aumento da gonadotrofina no sangue Desconhecido Afeções congénitas, Morte intrauterina Desconhecido familiares e genéticas Malformação fetal Desconhecido Atraso no crescimento fetal Desconhecido Lesões fetais Desconhecido Efeito carcinogénico na descendência Desconhecido Perturbações gerais e Febre Muito frequentes alterações no local de Calafrios Frequentes administração Astenia Frequentes Mal-estar Frequentes Dor no peito Raros Dor de cabeça Muito raros Falência multiorgânica Muito raros Reações no local da injeção/perfusão Muito raros (trombose, necrose, flebite, inflamação, dor, edema, eritema) Deterioração física geral Desconhecido Doença tipo gripe Desconhecido Pirexia Desconhecido Edema Desconhecido Dor Desconhecido Fadiga Desconhecido Exames complementares Aumento da lactato desidrogenase no sangue Pouco frequentes de diagnóstico Proteína C-reativa aumentada Pouco frequentes Alterações no ECG Pouco frequentes Diminuição da FEVE Pouco frequentes Aumento de peso Muito raros Níveis mais baixos das hormonas sexuais femininas Pouco frequentes Diminuição do nível de estrogénio no sangue Desconhecido Aumento do nível de gonadotrofina no sangue Desconhecido

1. Aumento do risco e da gravidade de pneumonias (incluindo desfechos fatais), outras infeções

bacterianas, fúngicas, virais, por protozoários e parasitárias; reativação de infeções latentes, incluindo hepatite viral, tuberculose, vírus JC com leucoencefalopatia multifocal progressiva (incluindo desfechos fatais), pneumocystis jirovecii, herpes zoster, strongyloides, sépsis e choque sético (incluindo desfechos fatais). 2. incluindo desfechos fatais 3. incluindo leucemia mieloide aguda, leucemia promielocítica aguda 4. manifestada como Falência da medula óssea, Pancitopenia, Neutropenia, Agranulocitose, Granulocitopenia, Trombocitopenia (complicada por hemorragia), Leucopenia, Anemia 5. manifestada por mielopatia, neuropatia periférica, polineuropatia, nevralgia, disestesia, hipoestesia, parestesia, tremor, disgeusia, hipogeusia, parosmia. 6. manifestada por dores de cabeça, alterações do funcionamento mental, convulsões e visão anormal, desde turvação a perda de visão

7. Observado em ligação com uma reação alérgica

8. Incluindo desfechos fatais

9. Embora a incidência de toxicidade pulmonar associada à ciclofosfamida seja baixa, o prognóstico dos doentes afetados é mau. 10. Insuficiência hepática, Encefalopatia hepática, Ascite, Hepatomegalia, Icterícia, Aumento da bilirrubina no sangue, Aumento das enzimas hepáticas (AST, ALT, ALP, gama-GT) 11. Pode evoluir para calvície 12. Das palmas das mãos e dos calcanhares 13. Persistente Observação: Certas complicações, como tromboembolismos, coagulação intravascular disseminada e síndrome urémica hemolítica, podem ocorrer como resultado de doenças subjacentes, mas a frequência destas complicações pode aumentar devido à quimioterapia com Ciclofosfamida Seacross.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através dos contactos abaixo. Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

As consequências graves da sobredosagem incluem manifestações de toxicidades dependentes da dose, tais como mielossupressão, urotoxicidade, cardiotoxicidade (incluindo insuficiência cardíaca), doença veno-oclusiva hepática e estomatite. Ver secção 4.4.

Os doentes que receberam uma sobredosagem devem ser monitorizados de perto quanto ao desenvolvimento de toxicidades e, em particular, de hematotoxicidade. Não existe um antídoto específico para uma sobredosagem de ciclofosfamida. A ciclofosfamida e os seus metabolitos são dialisáveis. Por conseguinte, está indicada a hemodiálise rápida aquando do tratamento de qualquer sobredosagem ou intoxicação suicida ou acidental. A sobredosagem deve ser gerida com medidas de apoio, incluindo tratamento adequado e de última geração para qualquer infeção concomitante, mielossupressão ou outra toxicidade, caso ocorra. A profilaxia da cistite com mesna pode ajudar a prevenir ou reduzir os efeitos urotóxicos em caso de sobredosagem da ciclofosfamida.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 16.1.1 -Agentes antineoplásicos e imunomoduladores; Agentes Antineoplásicos. Agentes alquilantes. Análogos da mostarda nitrogenada Código ATC: L01AA01.

Foi demonstrado que a ciclofosfamida tem um efeito citostático em muitos tipos de tumores.

A ciclofosfamida liga-se provavelmente à fase S ou G2 do ciclo celular.

Está ainda por demonstrar se o efeito citostático depende inteiramente da alquilação do ADN ou se outros mecanismos, como a inibição dos processos de transformação da cromatina ou a inibição das polimerases do ADN, desempenham um papel importante. O metabolito acroleína não tem atividade antineoplásica, mas é responsável pelo efeito urotóxico adverso. O efeito imunossupressor da ciclofosfamida baseia-se no facto de a ciclofosfamida ter um efeito inibidor sobre as células B, as células T CD4+ e, em menor grau, sobre as células T CD8+. Além disso, presume-se que a ciclofosfamida tem um efeito inibidor sobre o supressor que regula a classe de anticorpos IgG2. A resistência cruzada, especialmente com agentes citotóxicos estruturalmente relacionados, como a ifosfamida, bem como outros agentes alquilantes, não pode ser excluída.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

A ciclofosfamida é administrada como um pró-fármaco inativo que é ativado no fígado.

Absorção A ciclofosfamida é rapidamente e quase completamente absorvida a partir de locais parentéricos.

Distribuição Menos de 20% da ciclofosfamida está ligada às proteínas plasmáticas. A ligação proteica dos metabolitos da ciclofosfamida é superior, mas inferior a 70%. Não se sabe até que ponto os metabolitos ativos se ligam às proteínas.

A ciclofosfamida encontra-se no fluido cerebrospinal e no leite materno. A ciclofosfamida e os seus metabolitos podem atravessar a placenta.

Metabolismo A ciclofosfamida é ativada no fígado em metabolitos ativos 4-hidroxiciclofosfamida e aldofosfamida (forma tautomérica da 4-hidroxiciclofosfamida) através do metabolismo de fase I pelas enzimas do citocromo P450 (CYP). Diferentes isozimas CYP contribuem para a bioativação da ciclofosfamida, incluindo CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 e 3A4, com 2B6 apresentando maior atividade de 4-hidroxilase. A desintoxicação é efetuada principalmente através das glutationa-S-transferases (GSTA1, GSTP1) e da álcool desidrogenase (ALDH1, ALDH3). Duas a quatro horas após a administração de ciclofosfamida, as concentrações plasmáticas dos metabolitos ativos são máximas, após o que se verifica uma rápida diminuição das concentrações plasmáticas.

Eliminação A semivida plasmática da ciclofosfamida é de cerca de 4 a 8 horas em adultos e crianças. As semividas plasmáticas dos metabolitos ativos não são conhecidas.

Após a administração IV de doses elevadas no âmbito do transplante alogénico de medula óssea, a concentração plasmática de ciclofosfamida pura segue uma cinética linear de primeira ordem. Em comparação com a terapêutica convencional com ciclofosfamida, verifica-se um aumento dos metabolitos inativos, o que indica a saturação dos sistemas enzimáticos ativadores, mas não das fases do metabolismo que conduzem aos metabolitos inativos. No decurso da terapêutica com doses elevadas de ciclofosfamida durante vários dias, verifica-se uma diminuição das áreas sob a curva de concentração plasmática-tempo do composto parental, provavelmente devido à autoindução da atividade do metabolismo microssomal.

A ciclofosfamida e os seus metabolitos são excretados principalmente pelos rins.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade aguda A toxicidade aguda da ciclofosfamida é relativamente baixa. Este facto foi demonstrado em estudos realizados em ratos, porcos-da-índia, coelhos e cães. Toxicidade crónica A administração crónica de doses tóxicas conduziu a lesões hepáticas manifestadas por degeneração gordurosa seguida de necrose. A mucosa intestinal não foi afetada. O limiar dos efeitos hepatotóxicos foi de 100 mg/kg no coelho e de 10 mg/kg no cão.

Mutagenicidade e carcinogenicidade Os efeitos mutagénicos da ciclofosfamida foram demonstrados em vários testes in vitro e in vivo. Foram também observadas aberrações cromossómicas no ser humano após a administração de ciclofosfamida. Os efeitos carcinogénicos da ciclofosfamida foram demonstrados em estudos animais com ratos e ratinhos.

Teratogenicidade Os efeitos teratogénicos da ciclofosfamida foram demonstrados em vários animais (ratos, ratinhos, coelhos, macacos rhesus e cães). A ciclofosfamida pode causar malformações esqueléticas, tecidulares e outras.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Não existentes.

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.

6.3. Prazo de validade

2 anos

Após reconstituição/diluição: Foi demonstrado que a estabilidade química e física na utilização da solução reconstituída e da solução diluída se mantém durante 24 horas a 2 °C – 8 °C. Do ponto de vista microbiológico, a solução reconstituída e diluída deve ser utilizada imediatamente, exceto se a reconstituição tiver sido efetuada em condições asséticas controladas e validadas. Se não for utilizada imediatamente, os tempos e condições de conservação antes da utilização são da responsabilidade do utilizador e, normalmente, não devem ser superiores a 24 horas a 2 °C - 8 °C, a menos que a reconstituição/diluição tenha sido efetuada em condições asséticas controladas e validadas.

6.4. Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25 °C. Condições de conservação após reconstituição do medicamento, ver secção 6.3.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco de vidro incolor de tipo I de 50 ml, selado com tampa de borracha butílica e vedação de alumínio de tipo flip-off com um botão de plástico de polipropileno vermelho, contendo 500 mg de ciclofosfamida.

Frasco de vidro incolor de tipo I de 100 ml, selado com tampa de borracha butílica e vedação de alumínio de tipo flip-off com um botão de plástico de polipropileno verde, contendo 1000 mg de ciclofosfamida. Embalagem de 1 frasco. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Por cada 100 mg de ciclofosfamida, devem ser adicionados 5 ml de solvente para reconstituição.

A escolha do diluente para reconstituir a Ciclofosfamida Seacross que contém ciclofosfamida depende da via de administração a utilizar.

Injeção direta: Se a solução se destinar a ser utilizada para injeção direta, a Ciclofosfamida Seacross (contendo ciclofosfamida) é reconstituída adicionando solução para injetáveis de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%).

Perfusão: Se a solução se destinar a ser utilizada para perfusão IV, a Ciclofosfamida Seacross (contendo ciclofosfamida) é reconstituída adicionando água esterilizada para injetáveis ou solução para perfusão de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%).

As seguintes quantidades de água para injetáveis ou de solução para injetáveis de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) são adicionadas aos frascos que contêm Ciclofosfamida Seacross, pó para solução injetável ou para perfusão

Frasco de 500 mg: 25 ml Frasco de 1000 mg: 50 ml

A injeção do solvente no frasco para injetáveis gera uma pressão anormalmente elevada, que desaparece logo que a segunda agulha esterilizada é introduzida na tampa de borracha do frasco para injetáveis. O pó dissolve-se facilmente quando se agita vigorosamente o frasco para injetáveis, obtendo-se uma solução límpida. Se o pó não se dissolver imediatamente, continuar a agitar vigorosamente o frasco para injetáveis durante vários minutos até à dissolução completa do pó. A solução deve ser administrada o mais rapidamente possível após a sua reconstituição.

Após a reconstituição, a solução é límpida e de incolor a amarelo claro. Verificar o frasco para injetáveis antes de utilizar. Só devem ser utilizadas soluções límpidas.

Perfusão: A Ciclofosfamida Seacross reconstituída deve ser diluída em glucose a 5% ou numa solução para perfusão de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) antes da perfusão. A solução deve ser diluída até uma concentração mínima de 2 mg por ml.

As regras e regulamentos para o manuseamento geral de citostáticos devem ser observados aquando da reconstituição ou manuseamento da Ciclofosfamida Seacross. A reconstituição deve, na medida do possível, ser efetuada dentro de uma câmara de segurança de fluxo laminar. A pessoa que manuseia o produto deve usar uma máscara de proteção e luvas de proteção. As mulheres grávidas não devem manusear este medicamento. Em caso de derrame, a área deve ser cuidadosamente lavada com água. Se a Ciclofosfamida Seacross, pó para solução injetável ou para perfusão for armazenada (p.ex., durante o transporte) a uma temperatura superior à temperatura máxima, a ciclofosfamida pode derreter. Os frascos para injetáveis que contenham ciclofosfamida derretida podem ser identificados visualmente. A ciclofosfamida é um pó branco. A ciclofosfamida derretida é um líquido viscoso claro ou amarelado (geralmente encontrado como gotículas nos frascos para injetáveis afetados). Os frascos para injetáveis que contenham ciclofosfamida derretida já não podem ser utilizados.

Eliminação A Ciclofosfamida Seacross destina-se a uma única utilização. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Seacross Pharma (Europe) Limited POD 13, The Old Station House 15A Main Street, Blackrock Dublin, A94 T8P8 Irlanda

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Nº de registo: XXXXXXX – 1 frasco, 500 mg pó para solução injetável ou para perfusão

Nº de registo: XXXXXXX – 1 frasco, 1000 mg pó para solução injetável ou para perfusão

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO