Dabigatrano etexilato Alter MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Dabigatrano etexilato Alter 75 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 86,48 mg de dabigatrano etexilato (sob a forma de mesilato) equivalente a 75 mg de dabigatrano etexilato.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula.

Cápsulas brancas a esbranquiçadas de tamanho 2 (aprox. 18,0 mm), preenchidas com péletes brancos a amarelados.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Prevenção primária de acontecimentos tromboembólicos venosos (TEV) em doentes adultos que foram submetidos a artroplastia eletiva total da anca ou a artroplastia eletiva total do joelho.

Tratamento de TEV e prevenção de TEV recorrentes em doentes pediátricos, desde o momento em que a criança é capaz de engolir alimentos moles até menos de 18 anos de idade.

Para as formas de dosagem apropriadas à idade, ver secção 4.2.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

Dabigatrano etexilato Alter cápsulas pode ser utilizado em adultos e doentes pediátricos com 8 anos de idade ou mais que consigam engolir as cápsulas inteiras.

Existem outras formulações apropriadas para o tratamento de crianças com menos de 8 anos.

Ao mudar de formulação, poderá ser necessário alterar a dose prescrita. A dose indicada na tabela de dosagem da formulação em questão deve ser prescrita com base no peso e na idade da criança. Prevenção primária do TEV em cirurgia ortopédica

As doses recomendadas de dabigatrano etexilato e a duração do tratamento para a prevenção primária do TEV em cirurgia ortopédica encontram-se na tabela 1.

Tabela 1: Dose recomendada e duração do tratamento para a prevenção primária do TEV em cirurgia ortopédica

Início do Dose de tratamento no dia Duração da manutenção a da cirurgia, 1-4 dose de partir do primeiro horas após o fim manutenção dia após a cirurgia da cirurgia Doentes após artroplastia 220 mg de 10 dias eletiva do joelho uma única cápsula dabigatrano de 110 mg de etexilato tomados Doentes após artroplastia dabigatrano uma vez ao dia, 28-35 dias eletiva da anca etexilato correspondendo a 2 cápsulas de 110 mg Redução da dose recomendada Doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina 150 mg de 10 dias (ClCr 30-50 ml/min)) uma única cápsula dabigatrano (artroplastia Doentes que tomam de 75 mg de etexilato tomados do joelho) ou concomitantemente dabigatrano uma vez ao dia, 28-35 dias verapamilo*, amiodarona, etexilato correspondendo a 2 (artroplastia da quinidina cápsulas de 75 mg anca) Doentes com idade igual ou superior a 75 anos *Para doentes com compromisso renal moderado tratados concomitantemente com verapamilo, ver Populações especiais.

Em ambas as cirurgias, se a hemóstase não estiver assegurada, o início do tratamento deve ser adiado. No caso do tratamento não ser iniciado no dia da cirurgia, o mesmo deverá iniciar-se com 2 cápsulas uma vez ao dia.

Avaliação da função renal antes e durante o tratamento com dabigatrano etexilato Em todos os doentes e especialmente nos idosos (>75 anos), dado que o compromisso renal pode ser frequente nesta faixa etária: • A função renal deve ser avaliada através do cálculo da depuração da creatinina (ClCr) antes do início do tratamento com dabigatrano etexilato, de modo a excluir os doentes com compromisso renal grave (ou seja, ClCr < 30 ml/min) (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2). • A função renal deve igualmente ser avaliada quando se suspeitar de um declínio da função renal durante o tratamento (p. ex.: hipovolemia, desidratação, e em caso de utilização concomitante de determinados medicamentos).

O método a utilizar para estimar a função renal (ClCr em ml/min) é o método de Cockcroft-Gault. Omissão de dose

Recomenda-se que se continue com as restantes doses diárias de dabigatrano etexilato à mesma hora do dia seguinte. Não deve ser tomada uma dose a dobrar para compensar uma dose individual que tenha sido omitida.

Descontinuação de dabigatrano etexilato

O tratamento com dabigatrano etexilato não deve ser interrompido sem aconselhamento médico. Os doentes devem ser instruídos a contactar o médico assistente se desenvolverem sintomas gastrointestinais, como dispepsia (ver secção 4.8).

Substituição

De dabigatrano etexilato por anticoagulantes administrados por via parentérica: Recomenda-se um tempo de espera de 24 horas após a última dose antes de substituir o dabigatrano etexilato por um anticoagulante administrado por via parentérica (ver secção 4.5).

De anticoagulantes administrados por via parentérica pelo dabigatrano etexilato: A terapêutica anticoagulante administrada por via parentérica deverá ser descontinuada e o tratamento com dabigatrano etexilato deverá ser iniciado 0-2 horas antes da hora em que seria administrada a próxima dose da terapêutica que está a ser substituída, ou na altura em que esta terapêutica é suspensa, nos casos de tratamento contínuo (p. ex.: heparina não fracionada (HNF) administrada por via intravenosa) (ver secção 4.5).

Populações especiais

Compromisso renal

O tratamento com dabigatrano etexilato em doentes com compromisso renal grave (ClCr <30 ml/min) é contraindicado (ver secção 4.3). É recomendada uma redução da dose em doentes com compromisso renal moderado (ClCr 30-50 ml/min) (ver tabela 1 acima e secções 4.4 e 5.1).

Utilização concomitante de dabigatrano etexilato com inibidores fracos a moderados da glicoproteína-P (gp-P), tais como amiodarona, quinidina ou verapamilo

A dose de dabigatrano etexilato deverá ser reduzida tal como indicado na tabela 1 (ver também as secções 4.4 e 4.5). Neste caso, dabigatrano etexilato deve ser tomado ao mesmo tempo que estes medicamentos.

Nos doentes com compromisso renal moderado e concomitantemente tratados com verapamilo, deve ser considerada uma redução da dose de dabigatrano etexilato para 75 mg por dia (ver secções 4.4 e 4.5).

Idosos Para doentes idosos > 75 anos, é recomendada uma redução da dose (ver tabela 1 acima e secções 4.4 e 5.1).

Peso A experiência clínica com a posologia recomendada em doentes com peso corporal < 50 kg ou > 110 kg é muito limitada. Considerando os dados clínicos e farmacocinéticos disponíveis, não é necessário proceder a ajustes posológicos (ver secção 5.2), no entanto, é recomendada uma monitorização clínica rigorosa (ver secção 4.4).

Sexo

Não são necessários ajustes posológicos (ver secção 5.2).

População pediátrica

Não existe utilização relevante de dabigatrano etexilato na população pediátrica para a indicação de prevenção primária dos TEV em doentes que foram submetidos a artroplastia eletiva total da anca ou a artroplastia eletiva total do joelho.

Tratamento de TEV e prevenção de TEV recorrentes em doentes pediátricos

Para o tratamento de TEV em doentes pediátricos, o tratamento deve ser iniciado após tratamento com um anticoagulante parentérico durante, pelo menos, 5 dias. Para a prevenção de TEV recorrentes, o tratamento deve ser iniciado após o tratamento anterior.

As cápsulas de dabigatrano etexilato devem ser tomadas duas vezes ao dia, uma dose de manhã e uma dose à noite, aproximadamente à mesma hora todos os dias. O intervalo de dosagem deve corresponder o mais possível a 12 horas.

A dose recomendada de cápsulas de dabigatrano etexilato baseia-se na idade e no peso do doente, conforme apresentado na tabela 2. A dose deve ser ajustada de acordo com a idade e o peso à medida que o tratamento for progredindo.

Tabela 2: Dose única e dose diária total de dabigatrano etexilato em miligramas (mg) por peso em quilogramas (kg) e em função da idade em anos do doente

Combinações de peso/idade Dose única Dose diária total Peso em kg Idade em anos em mg em mg 11 a <13 8 a <9 75 150 13 a <16 8 a <11 110 220 16 a <21 8 a <14 110 220 21 a <26 8 a <16 150 300 26 a <31 8 a <18 150 300 31 a <41 8 a <18 185 370 41 a <51 8 a <18 220 440 51 a <61 8 a <18 260 520 61 a <71 8 a <18 300 600 71 a <81 8 a <18 300 600 >81 10 a <18 300 600 Doses únicas que requerem a combinação de mais de uma cápsula: 300 mg: duas cápsulas de 150 mg ou quatro cápsulas de 75 mg 260 mg: uma cápsula de 110 mg mais uma cápsula de 150 mg ou uma cápsula de 110 mg mais duas cápsulas de 75 mg 220 mg: duas cápsulas de 110 mg 185 mg: uma cápsula de 75 mg mais uma cápsula de 110 mg 150 mg: uma cápsula de 150 mg ou duas cápsulas de 75 mg

Avaliação da função renal antes e durante o tratamento

Antes do início do tratamento, deve calcular-se a taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) utilizando a fórmula de Schwartz (verificar com o laboratório local qual o método utilizado para a avaliação da creatinina).

O tratamento com dabigatrano etexilato é contraindicado em doentes pediátricos com uma TFGe < 50 ml/min/1,73 m2 (ver secção 4.3).

Os doentes com uma TFGe ≥ 50 ml/min/1,73 m2 devem ser tratados com a dose de acordo com a tabela 2.

Durante o tratamento, a função renal deve ser avaliada em determinadas situações clínicas em que exista suspeita de que a função renal possa diminuir ou deteriorar-se (por exemplo, hipovolemia, desidratação, e com determinados medicamentos concomitantes, etc.).

Duração de utilização

A duração do tratamento deve ser determinada individualmente com base na avaliação benefício-risco.

Omissão de dose

Uma dose de dabigatrano etexilato que tenha sido esquecida ainda pode ser tomada até 6 horas antes da hora da próxima dose. Após esse período, a dose esquecida deve ser omitida. Nunca deve ser tomada uma dose a dobrar para compensar uma dose individual que tenha sido omitida.

Descontinuação do dabigatrano etexilato

O tratamento com dabigatrano etexilato não deve ser interrompido sem aconselhamento médico. Os doentes ou respetivos cuidadores devem ser instruídos a contactar o médico assistente se o doente desenvolver sintomas gastrointestinais, como dispepsia (ver secção 4.8).

Substituição De dabigatrano etexilato por anticoagulantes administrados por via parentérica: Recomenda-se um tempo de espera de 12 horas após a última dose antes de substituir o dabigatrano etexilato por um anticoagulante administrado por via parentérica (ver secção 4.5).

De anticoagulantes administrados por via parentérica pelo dabigatrano etexilato: A terapêutica anticoagulante administrada por via parentérica deverá ser descontinuada e o tratamento com dabigatrano etexilato deverá ser iniciado 0-2 horas antes da hora em que seria administrada a próxima dose da terapêutica que está a ser substituída, ou na altura em que esta terapêutica é suspensa, nos casos de tratamento contínuo (p. ex.: heparina não fracionada (HNF) administrada por via intravenosa) (ver secção 4.5).

De dabigatrano etexilato por antagonistas da Vitamina K (AVK): Os doentes devem iniciar o AVK 3 dias antes de descontinuarem o dabigatrano etexilato. Uma vez que o dabigatrano etexilato pode ter impacto sobre a razão normalizada internacional (INR), a INR refletirá melhor o efeito do AVK apenas após a interrupção do dabigatrano etexilato há, pelo menos, 2 dias. Até lá, os valores de INR devem ser interpretados com precaução.

De AVK pelo dabigatrano etexilato: O AVK deve ser interrompido. O dabigatrano etexilato pode ser administrado assim que a INR for < 2,0.

Modo de administração

Este medicamento é para administração por via oral. As cápsulas podem ser tomadas com ou sem alimentos. Deverão ser engolidas inteiras com um copo de água, de modo a facilitar a deglutição.

Os doentes devem ser advertidos a não abrir a cápsula, devido ao risco aumentado de hemorragia (ver secções 5.2 e 6.6).

Para doentes pediátricos com menos de 8 anos de idade ou doentes mais velhos que tenham dificuldade em engolir ou não saibam engolir, estão disponíveis no mercado outras formas farmacêuticas adequadas, tais como:

- Dabigatrano etexilato em grânulos revestidos, que pode ser utilizado em crianças com menos de 12 anos de idade, assim que a criança consiga engolir alimentos moles. - Dabigatrano etexilato em pó e solvente para solução oral só deve ser utilizado em crianças com menos de 1 ano de idade.

4.3. Contraindicações

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 • Compromisso renal grave (ClCr < 30 ml/min) em doentes adultos • TFGe < 50 ml/min/1,73 m2 em doentes pediátricos • Hemorragia ativa clinicamente significativa • Lesões ou condições que sejam consideradas um fator de risco significativo para hemorragia major. Estas podem incluir úlceras gastrointestinais atuais ou recentes, presença de neoplasias malignas com elevado risco de hemorragia, lesão recente no cérebro ou na espinal medula, cirurgia cerebral, espinal ou oftálmica recente, hemorragia intracraniana recente, suspeita ou confirmação de varizes esofágicas, malformações arteriovenosas, aneurismas vasculares ou anomalias vasculares intraespinais ou intracerebrais major • Tratamento concomitante com quaisquer outros anticoagulantes, p. ex.: heparina não fracionada (HNF), heparina de baixo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados da heparina (fondaparinux, etc.) e anticoagulantes orais (varfarina, rivaroxabano, apixabano, etc.), exceto em circunstâncias específicas. Estas consistem na mudança de terapêutica anticoagulante (ver secção 4.2), quando são administradas doses de HNF necessárias para manter a permeabilidade de um acesso venoso central ou um cateter arterial ou quando se administra HNF durante a ablação por cateter da fibrilhação auricular (ver secção 4.5) • Compromisso hepático ou doença hepática com previsível impacto na sobrevivência • Tratamento concomitante com os seguintes inibidores fortes da gp-P: cetoconazol sistémico, ciclosporina, itraconazol, dronedarona e tratamento de associação com dose fixa de glecaprevir + pibrentasvir (ver secção 4.5) • Próteses valvulares cardíacas que requeiram tratamento anticoagulante (ver secção 5.1).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Risco hemorrágico

Dabigatrano etexilato deve ser utilizado com precaução em situações em que o risco de hemorragia possa estar aumentado ou no caso de utilização concomitante de medicamentos que afetam a hemóstase por inibição da agregação plaquetária. A hemorragia pode ocorrer em qualquer local durante a terapêutica. Uma redução inexplicada dos níveis de hemoglobina e/ou hematócrito ou da pressão sanguínea deve levar à investigação de um local de hemorragia.

Quando é necessária a rápida reversão do efeito anticoagulante do dabigatrano, em situações de hemorragias potencialmente fatais ou não controladas em doentes adultos, encontra-se disponível o agente específico de reversão idarucizumab.

A eficácia e segurança do idarucizumab em doentes pediátricos não foram estabelecidas. A hemodiálise pode eliminar o dabigatrano. Para os doentes adultos, sangue total fresco ou plasma congelado fresco, concentrados de fatores de coagulação (ativados ou não ativados), fator VIIa recombinante ou concentrados de plaquetas são outras opções possíveis (ver também secção 4.9).

A utilização de inibidores da agregação plaquetária, tais como o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico (AAS) ou anti-inflamatórios não esteroides (AINE), bem como a presença de esofagite, gastrite ou refluxo gastroesofágico, aumentam o risco de hemorragia gastrointestinal.

Fatores de risco

A tabela 3 resume os fatores que podem aumentar o risco de hemorragia. Tabela 3: Fatores que podem aumentar o risco de hemorragia

Fator de risco Fatores farmacodinâmicos e cinéticos Idade ≥ 75 anos Fatores que aumentam os níveis plasmáticos Major: de dabigatrano • Compromisso renal moderado em doentes adultos (ClCr 30-50 ml/min) • Inibidores fortes da gp-P (ver secções 4.3 e 4.5) • Administração concomitante de inibidores fracos a moderados da gp-P (tais como amiodarona, verapamilo, quinidina e ticagrelor; ver secção 4.5)

Minor: • Baixo peso corporal (< 50 kg) em doentes adultos Interações farmacodinâmicas (ver secção 4.5) • AAS e outros inibidores da agregação plaquetária, tais como o clopidogrel • AINE • ISRS ou ISRSN • Outros medicamentos que possam alterar a hemóstase Doenças/intervenções com particular risco • Alterações da coagulação congénitas ou hemorrágico adquiridas • Trombocitopenia ou alterações funcionais das plaquetas • Biopsia recente, traumatismo grave • Endocardite bacteriana • Esofagite, gastrite ou refluxo gastroesofágico Os dados disponíveis em doentes adultos com peso corporal <50 kg são limitados (ver secção 5.2).

A utilização concomitante de dabigatrano etexilato com inibidores da gp‑P não foi estudada em doentes pediátricos, mas pode aumentar o risco de hemorragia (ver secção 4.5).

Precauções e gestão do risco hemorrágico

Para uma gestão das complicações hemorrágicas, ver também secção 4.9.

Avaliação benefício-risco

A presença de lesões, condições, procedimentos e/ou tratamento farmacológico (tais como AINE, antiplaquetários, ISRS e ISRSN, ver secção 4.5), que aumentem significativamente o risco de hemorragia major, requer uma avaliação cuidadosa do benefício-risco. Dabigatrano etexilato só deve ser administrado se os benefícios forem superiores aos riscos de hemorragia.

Os dados disponíveis em doentes pediátricos com fatores de risco, incluindo doentes com meningite ativa, encefalite e abcesso intracraniano, são limitados (ver secção 5.1). Nestes doentes, o dabigatrano etexilato só deve ser administrado se os benefícios esperados forem superiores aos riscos de hemorragia.

Monitorização clínica rigorosa

É recomendada uma monitorização clínica rigorosa durante todo o período de tratamento, procurando sinais de hemorragia ou anemia, especialmente se houver uma combinação de fatores de risco (ver tabela 3 acima). É preciso ter um cuidado especial quando dabigatrano etexilato for administrado concomitantemente com verapamilo, amiodarona, quinidina ou claritromicina (inibidores da gp-P) e, particularmente, nos acontecimentos hemorrágicos, em especial nos doentes com função renal diminuída (ver secção 4.5). É recomendada uma monitorização clínica rigorosa dos doentes tratados concomitantemente com AINE, procurando sinais de hemorragia (ver secção 4.5).

Descontinuação de dabigatrano etexilato

Os doentes que desenvolvam falência renal aguda devem descontinuar dabigatrano etexilato (ver também secção 4.3). Se ocorrerem hemorragias graves, o tratamento deve ser descontinuado e a origem da hemorragia investigada, podendo ser considerada a utilização do agente específico de reversão (idarucizumab) em doentes adultos. A eficácia e segurança do idarucizumab em doentes pediátricos não foram estabelecidas. A hemodiálise pode eliminar o dabigatrano.

Utilização de inibidores da bomba de protões

A administração de um inibidor da bomba de protões (IBP) pode ser considerada para evitar hemorragias gastrointestinais. No caso de doentes pediátricos, têm de ser seguidas as recomendações locais da rotulagem dos inibidores da bomba de protões.

Parâmetros laboratoriais de coagulação

Embora, no geral, este medicamento não requeira a monitorização da anticoagulação de rotina, a medição da anticoagulação relacionada com o dabigatrano pode ser útil para detetar uma exposição excessiva ao dabigatrano em presença de fatores de risco adicionais. O tempo de trombina diluído (dTT), o tempo de coagulação de ecarina (ECT) e o tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) podem fornecer informação útil, mas os resultados devem ser interpretados com precaução, devido à variabilidade interteste (ver secção 5.1). O teste da razão normalizada internacional (INR) não é fiável em doentes a tomar dabigatrano etexilato e têm sido notificadas INR elevadas falso-positivas. Consequentemente, os testes da INR não deveriam ser executados.

A tabela 4 apresenta os valores limite dos testes de coagulação de vale para doentes adultos que podem estar associados a um aumento do risco de hemorragia. Os respetivos valores limite para doentes pediátricos são desconhecidos (ver secção 5.1).

Tabela 4: Valores limite dos testes de coagulação em vale para doentes adultos que podem estar associados a um aumento do risco de hemorragia. Teste (valor em vale) Valor limite dTT [ng/ml] > 67 ECT [x vezes o limite superior normal] Não existem dados aPTT [x vezes o limite superior normal] > 1,3 INR Não deve ser realizado

Utilização de medicamentos fibrinolíticos para o tratamento do AVC isquémico agudo

A utilização de medicamentos fibrinolíticos para o tratamento do AVC isquémico agudo pode ser considerada se o doente apresentar um dTT, ECT ou aPTT que não exceda o limite superior normal (LSN), de acordo com o intervalo de referência local.

Cirurgia e intervenções

Doentes em terapêutica com dabigatrano etexilato que sejam submetidos a cirurgia ou procedimentos invasivos têm risco aumentado de hemorragia. Consequentemente, intervenções cirúrgicas podem requerer a interrupção temporária do dabigatrano etexilato.

Deve ser tida precaução quando o tratamento é temporariamente interrompido para intervenções e deve ser garantida a monitorização da anticoagulação. A depuração do dabigatrano em doentes com insuficiência renal pode ser mais demorada (ver secção 5.2). Isto deve ser considerado antes de quaisquer procedimentos. Nestes casos, um teste de coagulação (ver secções 4.4. e 5.1) pode ajudar a determinar se a hemóstase continua alterada.

Cirurgia de emergência ou procedimentos urgentes

O dabigatrano etexilato deve ser temporariamente interrompido. Quando é necessária a rápida reversão do efeito anticoagulante, encontra-se disponível o agente específico de reversão (idarucizumab) do dabigatrano para doentes adultos. A eficácia e segurança do idarucizumab em doentes pediátricos não foram estabelecidas. A hemodiálise pode eliminar o dabigatrano.

A terapêutica de reversão do dabigatrano expõe o doente ao risco trombótico da sua doença subjacente. O tratamento com dabigatrano etexilato pode ser reiniciado 24 horas após a administração do idarucizumab, se o doente estiver clinicamente estável e tiver sido alcançada uma hemóstase adequada.

Cirurgia/intervenções subagudas

Dabigatrano etexilato deve ser temporariamente interrompido. A cirurgia/intervenção deve ser adiada se possível até, pelo menos, 12 horas após a última dose. Se a cirurgia não puder ser adiada, o risco de hemorragia pode estar aumentado. Este risco de hemorragia deve ser ponderado em relação à urgência da intervenção.

Cirurgia eletiva

Se possível, dabigatrano etexilato deve ser interrompido pelo menos 24 horas antes de procedimentos invasivos ou cirúrgicos. Em doentes com elevado risco de hemorragia ou em cirurgia major, onde pode ser necessária uma hemostase completa, deve ser considerada a interrupção do dabigatrano etexilato 2-4 dias antes da cirurgia.

A tabela 5 resume as regras de interrupção antes de procedimentos invasivos ou cirúrgicos para doentes adultos.

Tabela 5: Regras de interrupção antes de procedimentos invasivos ou cirúrgicos para doentes adultos

Dabigatrano etexilato deverá ser interrompido antes de Função renal Semivida cirurgia eletiva (ClCr em estimada (horas) Elevado risco de hemorragia ml/min) Risco normal ou cirurgia major ≥ 80 ~ 13 2 dias antes 24 horas antes ≥ 50 - < 80 ~ 15 2-3 dias antes 1-2 dias antes 2-3 dias antes (> 48 ≥ 30 - < 50 ~ 18 4 dias antes horas)

As regras de interrupção antes de procedimentos invasivos ou cirúrgicos para doentes pediátricos estão resumidas na tabela 6.

Tabela 6: Regras de interrupção antes de procedimentos invasivos ou cirúrgicos para doentes pediátricos

Função renal Parar dabigatrano antes de cirurgia eletiva (TFGe em ml/min/1,73 m2) > 80 24 horas antes 50 – 80 2 dias antes < 50 Estes doentes não foram estudados (ver secção 4.3).

Anestesia espinal/anestesia epidural/punção lombar

Os procedimentos como a anestesia espinal podem requerer função hemostática completa.

O risco de hematoma espinal ou epidural pode estar aumentado em casos de punção traumática ou repetida e pela utilização prolongada de cateteres epidurais. Após remoção de um cateter, deve existir um intervalo de pelo menos 2 horas antes da administração da primeira dose de dabigatrano etexilato. Estes doentes devem ser frequentemente observados quanto a sinais e sintomas neurológicos de hematoma espinal ou epidural.

Fase pós-operatória

Após um procedimento invasivo ou intervenção cirúrgica, dabigatrano etexilato deve ser reintroduzido o mais rapidamente possível, assim que a situação clínica o permita e a hemóstase adequada seja alcançada.

Doentes em risco de hemorragia ou doentes em risco de sobre-exposição, particularmente doentes com função renal diminuída (ver também tabela 3), devem ser tratados com precaução (ver secções 4.4 e 5.1). Doentes com elevado risco de mortalidade cirúrgica e com fatores de risco intrínsecos para acontecimentos tromboembólicos

Nestes doentes, os dados disponíveis de eficácia e segurança do dabigatrano etexilato são limitados. Consequentemente, estes doentes devem ser tratados com precaução.

Cirurgia por fratura da anca

Não existem dados relativos à utilização de dabigatrano etexilato em doentes submetidos a cirurgia por fratura da anca. Consequentemente o tratamento não é recomendado.

Compromisso hepático

Os doentes com um aumento das enzimas hepáticas > 2 LSN foram excluídos dos principais ensaios clínicos. Não está disponível experiência de tratamento nesta subpopulação de doentes e, consequentemente, não se recomenda a utilização de dabigatrano etexilato nesta população. É contraindicado no compromisso hepático ou doença hepática que possa ter qualquer impacto na sobrevivência (ver secção 4.3).

Interação com indutores da gp-P

A administração concomitante com indutores da gp-P pode resultar na diminuição das concentrações plasmáticas do dabigatrano, devendo ser evitada (ver secções 4.5 e 5.2).

Doentes com síndrome antifosfolipídica

Os anticoagulantes orais de ação direta (ACOaD), incluindo dabigatrano etexilato, não são recomendados em doentes com antecedentes de trombose diagnosticados com síndrome antifosfolipídica. O tratamento com ACOaD pode estar associado a um aumento das taxas de acontecimentos trombóticos recorrentes em comparação com a terapêutica com antagonistas da vitamina K, em especial para os doentes triplo-positivos (para a presença dos anticorpos anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina e anticorpos anti-beta2 glicoproteína I).

Doentes com cancro ativo (TEV pediátrico) Os dados disponíveis de eficácia e segurança em doentes pediátricos com cancro ativo são limitados.

População pediátrica

Para alguns doentes pediátricos muito específicos, p. ex., doentes com doença do intestino delgado em que a absorção possa estar afetada, deve ser considerada a utilização de um anticoagulante com administração por via parentérica.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Interações a nível do transporte O dabigatrano etexilato é um substrato do transportador de efluxo da gp-P. É previsível que a administração concomitante com inibidores da gp-P (ver tabela 7) resulte num aumento das concentrações plasmáticas de dabigatrano.

Quando o dabigatrano é administrado concomitantemente com fortes inibidores da gp-P, deve ser feita uma monitorização clínica rigorosa (com pesquisa de sinais de hemorragia ou anemia), exceto se especificamente descrito em contrário. As reduções de dose podem ser necessárias em combinação com alguns inibidores da gp-P (ver secções 4.2, 4.3, 4.4 e 5.1).

Tabela 7: Interações a nível do transporte

Inibidores da gp-P Utilização concomitante contraindicada (ver secção 4.3) Cetoconazol O cetoconazol aumentou os valores totais da AUC0-∞ e Cmax do dabigatrano em 2,38 vezes e 2,35 vezes, respetivamente, após uma dose oral única de 400 mg, e em 2,53 vezes e 2,49 vezes, respetivamente, após doses orais múltiplas de 400 mg de cetoconazol uma vez ao dia. Dronedarona Quando o dabigatrano etexilato e a dronedarona foram administrados na mesma altura, os valores da AUC0-∞ e da Cmax do dabigatrano total aumentaram em cerca de 2,4 vezes e 2,3 vezes, respetivamente, após doses múltiplas de 400 mg de dronedarona 2 vezes ao dia, e em cerca de 2,1 vezes e 1,9 vezes, respetivamente, após uma dose única de 400 mg. Itraconazol, Com base em resultados in vitro, pode ser esperado um efeito similar ciclosporina como com o cetoconazol. Glecaprevir + A utilização concomitante de dabigatrano etexilato com o tratamento de pibrentasvir associação com dose fixa dos inibidores da gp-P glecaprevir + pibrentasvir demonstrou aumentar a exposição ao dabigatrano, podendo resultar num aumento do risco de hemorragia. Utilização concomitante não recomendada Tacrolímus In vitro, o tacrolímus demonstrou atividade semelhante no efeito inibidor da gp-P à observada com o itraconazol e a ciclosporina. O dabigatrano etexilato não foi clinicamente estudado juntamente com o tacrolímus. Contudo, dados clínicos limitados com outro substrato da gp-P (everolímus) sugerem que a inibição da gp-P com o tacrolímus é mais fraca do que a observada com inibidores fortes da gp-P. Precauções a ter no caso de utilização concomitante (ver secções 4.2 e 4.4) Verapamilo Quando o dabigatrano etexilato (150 mg) foi administrado concomitantemente com verapamilo oral, a Cmax e a AUC do dabigatrano foram aumentadas, mas a magnitude desta alteração difere dependendo da altura da administração e da formulação do verapamilo (ver secções 4.2 e 4.4).

O maior aumento da exposição ao dabigatrano foi observado com a primeira dose de uma formulação de libertação imediata de verapamilo, administrada uma hora antes da toma de dabigatrano etexilato (aumento da Cmax em cerca de 2,8 vezes e da AUC em cerca de 2,5 vezes). O efeito foi progressivamente reduzido com a administração de uma formulação de libertação prolongada (aumento da Cmax em cerca de 1,9 vezes e da AUC em cerca de 1,7 vezes) ou com a administração de múltiplas doses de verapamilo (aumento da Cmax em cerca de 1,6 vezes e da AUC em cerca de 1,5 vezes). Não foi observada interação significativa quando o verapamilo foi administrado 2 horas após o dabigatrano etexilato (aumento da Cmax em cerca de 1,1 vezes e da AUC em cerca de 1,2 vezes). Isto é explicado pela completa absorção do dabigatrano após 2 horas. Amiodarona Quando dabigatrano etexilato foi administrado concomitantemente com uma dose única oral de 600 mg de amiodarona, a extensão e taxa de absorção da amiodarona e do seu metabolito ativo DEA permaneceram essencialmente inalteradas. A AUC e a Cmax do dabigatrano aumentaram em cerca de 1,6 vezes e 1,5 vezes, respetivamente. Tendo em conta a longa semivida da amiodarona, poderá existir um potencial para uma interação durante semanas após a descontinuação da amiodarona (ver secções 4.2 e 4.4). Quinidina A quinidina foi administrada em doses de 200 mg a cada 2 horas até uma dose total de 1.000 mg. O dabigatrano etexilato foi administrado 2 vezes ao dia durante 3 dias consecutivos, tendo no 3.º dia sido administrado com ou sem quinidina. Os valores da AUCτ,ss e Cmax,ss do dabigatrano foram aumentados em média 1,53 vezes e 1,56 vezes, respetivamente, com a administração concomitante de quinidina (ver secções 4.2 e 4.4). Claritromicina Quando a claritromicina (500 mg duas vezes ao dia) foi administrada concomitantemente com dabigatrano etexilato em voluntários saudáveis, foi observado um aumento da AUC em cerca de 1,19 vezes e da Cmax em cerca de 1,15 vezes. Ticagrelor Quando uma dose única de 75 mg de dabigatrano etexilato foi administrada simultaneamente com uma dose de carga de 180 mg de ticagrelor, a AUC e a Cmax do dabigatrano foram aumentadas em 1,73 vezes e 1,95 vezes, respetivamente. Após doses múltiplas de 90 mg de ticagrelor duas vezes ao dia, o aumento da exposição ao dabigatrano é de 1,56 vezes e 1,46 vezes para a Cmax e para a AUC, respetivamente.

A administração concomitante de uma dose de carga de 180 mg de ticagrelor e 110 mg de dabigatrano etexilato (no estado estacionário) aumentou a AUCτ,ss e a Cmax,ss do dabigatrano em 1,49 vezes e 1,65 vezes, respetivamente, em comparação à administração isolada de dabigatrano etexilato. Quando uma dose de carga de 180 mg de ticagrelor foi administrada 2 horas após a administração de 110 mg de dabigatrano etexilato (no estado estacionário), o aumento da AUCτ,ss e da Cmax,ss do dabigatrano foi reduzido para 1,27 vezes e 1,23 vezes, respetivamente, em comparação à administração isolada de dabigatrano etexilato. Esta administração escalonada é a administração recomendada para iniciar o ticagrelor com uma dose de carga.

A administração concomitante de 90 mg de ticagrelor duas vezes ao dia (dose de manutenção) com 110 mg de dabigatrano etexilato aumentou a AUCτ,ss e a Cmax,ss ajustadas do dabigatrano em 1,26 vezes e 1,29 vezes, respetivamente, em comparação à administração isolada de dabigatrano etexilato. Posaconazol O posaconazol também inibe a gp-P em certa medida, todavia, não foi ainda clinicamente estudado. Deve ser tida precaução na administração concomitante de dabigatrano etexilato com posaconazol. Indutores da gp-P A utilização concomitante deve ser evitada. P. ex.: É previsível que a administração concomitante resulte na diminuição das rifampicina, concentrações de dabigatrano. hipericão (Hypericum A pré-dosagem com o indutor rifampicina a uma dose de 600 mg uma perforatum), vez ao dia durante 7 dias diminuiu o pico total e a exposição total do carbamazepina ou dabigatrano em 65,5% e 67%, respetivamente. Ao 7.º dia após o fim do fenitoína tratamento com a rifampicina, o efeito indutor foi diminuído, resultando numa exposição de dabigatrano próxima à da referência. Não foi observado nenhum aumento da biodisponibilidade após mais 7 dias. Inibidores da protease, tais como ritonavir Utilização concomitante não recomendada P. ex.: ritonavir e Estes afetam a gp-P (quer como inibidores quer como indutores). Estes as suas não foram estudados e consequentemente não são recomendados para combinações com tratamento concomitante com dabigatrano etexilato. outros inibidores da protease Substrato da gp-P Digoxina Num estudo realizado com 24 indivíduos saudáveis, quando o dabigatrano etexilato foi administrado concomitantemente com digoxina, não foram observadas alterações na exposição de digoxina nem alterações clinicamente significativas na exposição do dabigatrano.

Medicamentos anticoagulantes e antiagregantes plaquetários

Não existe experiência, ou a experiência existente é limitada, relativamente aos seguintes tratamentos que podem aumentar o risco de hemorragia quando utilizados concomitantemente com o dabigatrano etexilato: anticoagulantes, tais como heparina não fracionada (HNF), heparinas de baixo peso molecular (HBPM) e derivados da heparina (fondaparinux, desirudina), medicamentos trombolíticos e antagonistas da vitamina K, rivaroxabano ou outros anticoagulantes orais (ver secção 4.3), e medicamentos antiagregantes plaquetários, tais como antagonistas dos recetores GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, dextrano e sulfimpirazona (ver secção 4.4).

A HNF pode ser administrada em doses necessárias para manter um cateter venoso central ou arterial funcionante ou durante a ablação por cateter da fibrilhação auricular (ver secção 4.3).

Tabela 8: Interações com medicamentos anticoagulantes e antiagregantes plaquetários

AINEs Os AINE utilizados em analgesia de curta duração mostraram não estar associados a um risco aumentado de hemorragia, quando administrados em conjunto com dabigatrano etexilato. Com a utilização crónica num ensaio clínico de fase III em que se comparou o dabigatrano com a varfarina na prevenção do acidente vascular cerebral (AVC) em doentes com fibrilhação auricular (RE- LY), os AINEs aumentaram o risco de hemorragia em aproximadamente 50%, tanto com o dabigatrano etexilato como com a varfarina. Clopidogrel Em voluntários jovens do sexo masculino, a administração concomitante de dabigatrano etexilato e clopidogrel, quando comparada com o clopidogrel em monoterapia, não resultou num prolongamento adicional dos tempos de hemorragia capilar. Adicionalmente, os valores da AUCτ,ss e Cmax,ss do dabigatrano e as medidas de coagulação para avaliação do efeito do dabigatrano, ou a inibição da agregação plaquetária como medida do efeito do clopidogrel, permaneceram essencialmente inalterados, comparando o tratamento combinado com as respetivas monoterapias. Com uma dose de carga de 300 mg ou 600 mg de clopidogrel, os valores da AUCτ,ss e Cmax,ss do dabigatrano foram aumentados cerca de 30-40% (ver secção 4.4). AAS A administração concomitante de AAS e 150 mg de dabigatrano etexilato duas vezes ao dia pode aumentar o risco de qualquer hemorragia de 12% para 18% e 24%, com 81 mg e 325 mg de AAS, respetivamente (ver secção 4.4). HBPM A utilização concomitante de HBPM, tais como a enoxaparina e dabigatrano etexilato, não foi especificamente investigada. Após substituição terapêutica de um tratamento de 3 dias com 40 mg de enoxaparina administrada uma vez ao dia por via subcutânea, a exposição ao dabigatrano, 24 horas após a última dose de enoxaparina, foi ligeiramente menor do que a encontrada após a administração exclusiva de dabigatrano etexilato (dose única de 220 mg). Foi observada uma atividade anti-FXa/FIIa mais elevada após a administração de dabigatrano etexilato, antecedido de tratamento com enoxaparina, comparativamente à encontrada após tratamento exclusivo com o dabigatrano etexilato. Considera- se que este facto se deve ao efeito residual do tratamento com a enoxaparina, e é considerado clinicamente não relevante. Outros testes de anticoagulação relacionados com o dabigatrano não foram significativamente alterados pelo tratamento prévio com enoxaparina.

Outras interações

Tabela 9: Outras interações

Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) ou inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSN) ISRS, ISRSN Os ISRS e os ISRSN aumentaram o risco de hemorragia em todos os grupos de tratamento de um ensaio clínico de fase III em que se comparou o dabigatrano com a varfarina quanto à prevenção do acidente vascular cerebral (AVC) em doentes com fibrilhação auricular (RE-LY). Substâncias que influenciam o pH gástrico Pantoprazol Quando dabigatrano etexilato foi administrado concomitantemente com pantoprazol, observou-se uma diminuição de, aproximadamente, 30% na AUC do dabigatrano. O pantoprazol e outros inibidores da bomba de protões (IBP) foram administrados concomitantemente com dabigatrano em ensaios clínicos, e o tratamento concomitante com IBP não demonstrou reduzir a eficácia de dabigatrano etexilato. Ranitidina A administração de ranitidina juntamente com dabigatrano etexilato não teve um efeito clínico relevante na extensão da absorção do dabigatrano.

Interações relacionadas com dabigatrano etexilato e com o perfil metabólico de dabigatrano

O dabigatrano etexilato e o dabigatrano não são metabolizados pelo sistema do citocromo P450 e não exercem efeitos in vitro nas enzimas do citocromo P450 humano. Assim, não são esperadas interações medicamentosas relacionadas com o dabigatrano.

População pediátrica Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar Mulheres com potencial para engravidar devem evitar engravidar durante o tratamento com Dabigatrano etexilato Alter.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de Dabigatrano etexilato Alter em mulheres grávidas é limitada. Estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). O potencial risco para os seres humanos é desconhecido.

Dabigatrano etexilato Alter não deve ser utilizado durante a gravidez, exceto se for claramente necessário.

Amamentação

Não existem dados clínicos relativos ao efeito do dabigatrano em recém-nascidos durante a amamentação.

A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com Dabigatrano etexilato Alter.

Fertilidade

Não existem dados disponíveis em humanos.

Em estudos em animais foi observado um efeito na fertilidade feminina na forma de diminuição nas implantações e aumento na perda pré-implantação com 70 mg/kg (representando um nível de exposição plasmática 5 vezes superior ao dos doentes). Não foram observados outros efeitos na fertilidade feminina. Não houve qualquer influência na fertilidade masculina. Foi observada, em ratos e em coelhos, uma diminuição no peso corporal fetal e na viabilidade embriofetal, juntamente com um aumento nas alterações fetais, com doses que foram tóxicas para as mães (representando um nível de exposição plasmática 5 a 10 vezes superior ao dos doentes). Nos estudos pré e pós-natal foi observado um aumento na mortalidade fetal em doses que foram tóxicas para as fêmeas gestantes (uma dose correspondente a um nível de exposição plasmática 4 vezes superior ao observado nos doentes).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de dabigatrano etexilato sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Dabigatrano etexilato foi avaliado em estudos clínicos em cerca de 64.000 doentes, dos quais cerca de 35.000 doentes foram tratados com dabigatrano etexilato. Em ensaios de prevenção do TEV com controlo ativo, 6.684 doentes foram tratados com 150 mg ou 220 mg diários de dabigatrano etexilato.

Os eventos mais frequentemente notificados foram hemorragias ocorridas em aproximadamente 14% dos doentes; a frequência das hemorragias major (incluindo hemorragias no local da ferida) foi inferior a 2%.

Embora com uma frequência rara nos ensaios clínicos, podem ocorrer hemorragias major ou graves e, independentemente da localização, podem resultar em incapacidade, risco de vida ou morte.

Lista tabelada de reações adversas

A tabela 10 apresenta as reações adversas classificadas por Classe de Sistemas de Órgãos (CSO) e frequência, utilizando a seguinte classificação: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100; <1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000; <1/100); raros (≥ 1/10.000; <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 10: Reações adversas

CSO/Termo preferencial Frequência Doenças do sangue e do sistema linfático Diminuição da hemoglobina Frequentes Anemia Pouco frequentes Diminuição do hematócrito Pouco frequentes Trombocitopenia Raros Neutropenia Desconhecido Agranulocitose Desconhecido Doenças do sistema imunitário Hipersensibilidade ao fármaco Pouco frequentes Reação anafilática Raros Angioedema Raros Urticária Raros Erupção cutânea Raros Prurido Raros Broncospasmo Desconhecido Doenças do sistema nervoso Hemorragia intracraniana Raros Vasculopatias Hematoma Pouco frequentes Ferida hemorrágica Pouco frequentes Hemorragia Raros Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Epistaxe Pouco frequentes Hemoptise Raros Doenças gastrointestinais Hemorragia gastrointestinal Pouco frequentes Hemorragia retal Pouco frequentes Hemorragia hemorroidal Pouco frequentes Diarreia Pouco frequentes Náuseas Pouco frequentes Vómitos Pouco frequentes Úlcera gastrointestinal, incluindo úlcera esofágica Raros Gastroesofagite Raros Doença do refluxo gastroesofágico Raros Dor abdominal Raros Dispepsia Raros Disfagia Raros Afeções hepatobiliares Alteração da função hepática/Alteração dos testes da Frequentes função hepática Aumento da alanina aminotransferase Pouco frequentes Aumento da aspartato aminotransferase Pouco frequentes Aumento das enzimas hepáticas Pouco frequentes Hiperbilirrubinemia Pouco frequentes Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Hemorragia cutânea Pouco frequentes Alopecia Desconhecido Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Hemartroses Pouco frequentes Doenças renais e urinárias Hemorragia geniturinária, incluindo hematúria Pouco frequentes Perturbações gerais e alterações no local de administração Hemorragia no local de injeção Raros Hemorragia no local de inserção do cateter Raros Perda hemorrágica Raros Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Hemorragia traumática Pouco frequentes Hematoma pós-intervenção Pouco frequentes Hemorragia pós-intervenção Pouco frequentes Perda hemorrágica pós-intervenção Pouco frequentes Secreções pela ferida Pouco frequentes Hemorragia no local de incisão Raros Anemia pós-operatória Raros Procedimentos cirúrgicos e médicos Drenagem da ferida Raros Drenagem pós-intervenção Raros

Descrição de reações adversas selecionadas

Reações hemorrágicas Devido ao modo de ação farmacológico, a utilização de dabigatrano etexilato pode estar associada a um risco acrescido de hemorragia oculta ou visível de qualquer tecido ou órgão. Os sinais, sintomas e a gravidade (incluindo um desfecho fatal) variam de acordo com a localização e o grau ou extensão da hemorragia e/ou anemia. Nos estudos clínicos, as hemorragias nas mucosas (p. ex.: gastrointestinal e geniturinária) foram observadas mais frequentemente durante o tratamento a longo prazo com dabigatrano etexilato em comparação com o tratamento com AVK. Assim, além da monitorização clínica adequada, os testes laboratoriais de hemoglobina/hematócrito são muito importantes para detetar o sangue oculto. O risco de hemorragia pode ser superior em determinados grupos de doentes, p. ex. entre os doentes com compromisso renal moderado e/ou sob tratamento concomitante que afete a hemóstase ou inibidores fortes da gp-P (ver secção 4.4 Risco hemorrágico). As complicações hemorrágicas podem manifestar-se sob a forma de fraqueza, palidez, tonturas, dor de cabeça ou inchaço inexplicável, dispneia e choque inexplicável.

Foram notificadas complicações hemorrágicas conhecidas associadas ao dabigatrano etexilato, tais como a síndrome do compartimento e falência renal aguda devido a hipoperfusão e nefropatia relacionada com anticoagulantes, em doentes com fatores de risco predisponentes. Portanto, a possibilidade de hemorragia deve ser considerada na avaliação da condição em qualquer doente anticoagulado. Está disponível um agente de reversão específico para o dabigatrano, idarucizumab, em caso de hemorragia incontrolável (ver secção 4.9).

A tabela 11 apresenta o número (%) de doentes que sofreram a reação adversa hemorragia durante o período de tratamento para a indicação de prevenção primária do TEV após artroplastia da anca ou joelho, em 2 ensaios clínicos principais, de acordo com a dose.

Tabela 11: Número (%) de doentes que sofreram a reação adversa hemorragia

Dabigatrano etexilato Dabigatrano etexilato Enoxaparina 150 mg 220 mg N (%) N (%) N (%) Tratados 1.866 (100,0) 1.825 (100,0) 1.848 (100,0) Hemorragia major 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Qualquer hemorragia 258 (13,8) 251(13,8) 247 (13,4)

Agranulocitose e neutropenia Agranulocitose e neutropenia foram muito raramente notificadas durante a utilização pós- aprovação de dabigatrano etexilato. Dado que as reações adversas são notificadas no âmbito da vigilância pós-comercialização a partir de uma população de tamanho incerto, não é possível determinar com certeza a sua frequência. A taxa de notificação foi estimada em 7 eventos por 1 milhão de doentes-ano para a agranulocitose e 5 eventos por 1 milhão de doentes-ano para a neutropenia.

População pediátrica A segurança do dabigatrano etexilato no tratamento de TEV e na prevenção de TEV recorrente em doentes pediátricos foi estudada em dois ensaios de fase III (DIVERSITY e 1160.108). No total, 328 doentes pediátricos foram tratados com dabigatrano etexilato. Os doentes receberam doses ajustadas à idade e ao peso a partir de uma formulação de dabigatrano etexilato apropriada à idade.

Em geral, é expectável que o perfil de segurança nas crianças seja o mesmo que nos adultos.

Ao todo, 26% dos doentes pediátricos tratados com dabigatrano etexilato para TEV e para a prevenção de TEV recorrente sofreram reações adversas.

Lista tabelada de reações adversas

A tabela 12 apresenta as reações adversas identificadas nos estudos no tratamento de TEV e na prevenção de TEV recorrentes em doentes pediátricos. Estão classificadas por Classes de Sistemas de Órgãos (CSO) e frequência, utilizando a seguinte classificação: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100; <1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000; <1/100); raros (≥ 1/10.000; <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 12: Reações adversas

Frequência CSO/Termo preferencial Tratamento de TEV e prevenção de TEV recorrentes em doentes pediátricos Doenças do sangue e do sistema linfático Anemia Frequentes Diminuição da hemoglobina Pouco frequentes Trombocitopenia Frequentes Diminuição do hematócrito Pouco frequentes Neutropenia Pouco frequentes Agranulocitose Desconhecido Doenças do sistema imunitário Hipersensibilidade ao fármaco Pouco frequentes Erupção cutânea Frequentes Prurido Pouco frequentes Reação anafilática Desconhecido Angioedema Desconhecido Urticária Frequentes Broncospasmo Desconhecido Doenças do sistema nervoso Hemorragia intracraniana Pouco frequentes Vasculopatias Hematoma Frequentes Hemorragia Desconhecido Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Epistaxe Frequentes Hemoptise Pouco frequentes Doenças gastrointestinais Hemorragia gastrointestinal Pouco frequentes Dor abdominal Pouco frequentes Diarreia Frequentes Dispepsia Frequentes Náuseas Frequentes Hemorragia retal Pouco frequentes Hemorragia hemorroidal Desconhecido Úlcera gastrointestinal, incluindo úlcera Desconhecido esofágica Gastroesofagite Pouco frequentes Doença do refluxo gastroesofágico Frequentes Vómitos Frequentes Disfagia Pouco frequentes Afeções hepatobiliares Alteração da função hepática/Alteração dos Desconhecido testes da função hepática Aumento da alanina aminotransferase Pouco frequentes Aumento da aspartato aminotransferase Pouco frequentes Aumento das enzimas hepáticas Frequentes Hiperbilirrubinemia Pouco frequentes Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Hemorragia cutânea Pouco frequentes Alopecia Frequentes Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Hemartroses Desconhecido Doenças renais e urinárias Hemorragia geniturinária, incluindo Pouco frequentes hematúria Perturbações gerais e alterações no local de administração Hemorragia no local de injeção Desconhecido Hemorragia no local de inserção do cateter Desconhecido Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Hemorragia traumática Pouco frequentes Hemorragia no local de incisão Desconhecido

Reações hemorrágicas Nos dois ensaios de fase III na indicação de tratamento de TEV e prevenção de TEV recorrentes em doentes pediátricos, um total de 7 doentes (2,1%) sofreu um acontecimento hemorrágico major, 5 doentes (1,5%) sofreram um acontecimento hemorrágico não major clinicamente relevante e 75 doentes (22,9%) sofreram um acontecimento hemorrágico minor. A frequência dos acontecimentos hemorrágicos foi, em geral, mais alta no grupo etário mais velho (12 até < 18 anos: 28,6%) do que nos grupos etários mais jovens (nascimento até < 2 anos: 23,3%; 2 até < 12 anos: 16,2%). As hemorragias major ou graves, independentemente da localização, podem resultar em incapacidade, risco de vida ou morte.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Doses de dabigatrano etexilato superiores às recomendadas expõem o doente a um risco aumentado de hemorragia.

Em caso de suspeita de sobredosagem, testes de coagulação podem ajudar a determinar o risco de hemorragia (ver secções 4.4 e 5.1). Um teste calibrado quantitativo do dTT ou medições repetidas do dTT permitem prever quando serão atingidos determinados níveis de dabigatrano (ver secção 5.1), mesmo que tenham sido iniciadas medidas adicionais como, p. ex., diálise.

Em caso de anticoagulação excessiva, pode ser necessário interromper o tratamento com dabigatrano etexilato. Uma vez que a via de excreção do dabigatrano é predominantemente renal, deve ser mantida uma diurese adequada. Como a ligação às proteínas é baixa, o dabigatrano pode ser dialisado; a experiência clínica que demonstra a utilidade desta abordagem em ensaios clínicos é limitada (ver secção 5.2).

Gestão de complicações hemorrágicas

Em caso de complicações hemorrágicas, o tratamento com dabigatrano etexilato tem de ser descontinuado e investigada a origem da hemorragia. Dependendo da situação clínica, deve ser realizado tratamento de suporte adequado, tal como hemóstase cirúrgica e reposição da volemia, de acordo com o critério do médico.

Para doentes adultos em situações em que é necessária a rápida reversão do efeito anticoagulante do dabigatrano, encontra-se disponível o agente específico de reversão (idarucizumab) antagonista do efeito farmacodinâmico do dabigatrano. A eficácia e segurança do idarucizumab em doentes pediátricos não foram estabelecidas (ver secção 4.4).

Concentrados de fatores de coagulação (ativados ou não ativados) ou o Fator VIIa recombinante poderão ser considerados. Existe alguma evidência experimental que apoia o papel destes medicamentos na reversão do efeito anticoagulante do dabigatrano, mas os dados sobre a sua utilidade em âmbito clínico, bem como sobre o possível risco de tromboembolismo de rebound, são muito limitados. Os testes de coagulação podem não ser fiáveis após a administração dos concentrados de fatores de coagulação sugeridos. Recomenda-se precaução aquando da interpretação destes testes. Deverá também ser considerada a administração de concentrados de plaquetas na presença de trombocitopenia ou em casos em que tenham sido utilizados medicamentos antiplaquetários de ação prolongada. Todo o tratamento sintomático deve ser administrado de acordo com a decisão médica.

Dependendo da disponibilidade local, uma consulta junto de um especialista em coagulação deverá ser considerada no caso de hemorragias major.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 4.3.1.4 – Sangue, Anticoagulantes e antitrombóticos, Anticoagulantes, Outros anticoagulantes, código ATC: B01AE07.

Mecanismo de ação

O dabigatrano etexilato é uma pequena molécula de pró-fármaco que não exibe atividade farmacológica. Após a administração oral, o dabigatrano etexilato é rapidamente absorvido e convertido em dabigatrano por hidrólise catalisada pela esterase no plasma e no fígado. O dabigatrano é um inibidor potente, competitivo e reversível direto da trombina, e é o principal princípio ativo no plasma. Uma vez que a trombina (protease de serina) permite a conversão do fibrinogénio em fibrina durante a cascata de coagulação, a sua inibição previne a formação de trombos. O dabigatrano inibe a trombina livre, a trombina ligada à fibrina e a agregação plaquetária induzida pela trombina.

Efeitos farmacodinâmicos

Estudos em animais in vivo e ex vivo demonstraram a eficácia antitrombótica e a atividade anticoagulante do dabigatrano após administração intravenosa e do dabigatrano etexilato após a administração oral em vários modelos animais de trombose.

Com base em estudos de fase II, existe uma clara correlação entre a concentração plasmática do dabigatrano e o grau do efeito anticoagulante. O dabigatrano prolonga o tempo de trombina (TT), o ECT e o aPTT.

O teste quantitativo de TT diluído (dTT) calibrado fornece uma estimativa da concentração plasmática do dabigatrano, que pode ser comparada às concentrações plasmáticas esperadas de dabigatrano. Quando o teste de dTT calibrado fornece um resultado da concentração plasmática de dabigatrano abaixo ou no limite da quantificação, deve ser considerado um teste de coagulação adicional, como o TT, o ECT ou o aPTT.

O ECT pode fornecer uma medida direta da atividade dos inibidores diretos da trombina.

O teste de aPTT é um teste que se encontra largamente disponível e fornece uma indicação aproximada da intensidade da anticoagulação obtida com dabigatrano. No entanto, o teste de aPTT tem uma sensibilidade limitada e não é adequado para uma quantificação precisa do efeito anticoagulante, especialmente na presença de concentrações plasmáticas de dabigatrano elevadas. Apesar dos valores elevados de aPTT deverem ser interpretados com precaução, um valor elevado de aPTT indica que o doente está anticoagulado.

No geral, pode assumir-se que estas medições da atividade anticoagulante podem refletir os níveis de dabigatrano e podem fornecer uma orientação para a avaliação do risco de hemorragia, ou seja, excedendo o percentil 90 dos níveis de dabigatrano em vale ou de um teste da coagulação como o aPTT medido em vale (para os limites de aPTT, ver secção 4.4, tabela 4) é considerado como estando associado a um risco de hemorragia aumentado.

Prevenção primária do TEV em cirurgia ortopédica

A média geométrica do pico da concentração plasmática do dabigatrano no estado estacionário (após o 3.º dia), medida aproximadamente 2 horas após a administração de 220 mg de dabigatrano etexilato, foi de 70,8 ng/ml, com um intervalo de 35,2-162 ng/ml (intervalo de percentis 25-75). A média geométrica da concentração de vale do dabigatrano, medida no fim do intervalo de dosagem (ou seja, 24 horas após uma dose de 220 mg de dabigatrano), foi em média 22,0 ng/ml, com um intervalo de 13,0-35,7 ng/ml (intervalo de percentis 25-75). Num estudo dedicado exclusivamente a doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina, ClCr 30-50 ml/min) tratados com dabigatrano etexilato 150 mg QD, a média geométrica da concentração de vale do dabigatrano, medida no fim do intervalo de dosagem, foi em média de 47,5 ng/ml, com um intervalo de 29,6-72,2 ng/ml (intervalo de percentis 25-75).

Em doentes tratados com 220 mg de dabigatrano etexilato uma vez ao dia para prevenção de TEV após artroplastia eletiva da anca ou joelho, • o percentil 90 das concentrações plasmáticas de dabigatrano foi de 67 ng/ml, medido em vale (20-28 horas após a dose anterior) (ver secções 4.4 e 4.9), • o percentil 90 de aPTT em vale (20-28 horas após a dose anterior) foi de 51 segundos, o que seria 1,3 vezes o limite superior normal.

O ECT não foi medido em doentes tratados com 220 mg dabigatrano etexilato uma vez ao dia para a prevenção de TEV após artroplastia eletiva da anca ou do joelho.

Eficácia e segurança clínicas

Origem étnica Não foram observadas diferenças étnicas clinicamente relevantes entre doentes caucasianos, afroamericanos, hispânicos, japoneses ou chineses.

Ensaios clínicos na profilaxia do TEV após artroplastia major Em 2 grandes ensaios aleatorizados, de grupos paralelos, duplo-cegos, para confirmação de dose, os doentes que foram sujeitos a cirurgia ortopédica major eletiva (um para artroplastia total do joelho e outro para artroplastia total da anca) tomaram 75 mg ou 110 mg de dabigatrano etexilato 1-4 horas após a cirurgia seguidos de 150 mg ou 220 mg uma vez ao dia, estando a hemóstase assegurada, ou enoxaparina 40 mg no dia anterior à cirurgia e diariamente a partir daí. A duração do tratamento no ensaio RE-MODEL (artroplastia total do joelho) foi de 6-10 dias e no ensaio RE-NOVATE (artroplastia total da anca) foi de 28-35 dias. Foi tratado um total de 2.076 (joelho) e de 3.494 (anca) doentes, respetivamente.

O parâmetro de avaliação primário para ambos os ensaios foi o composto de TEV total (incluindo embolia pulmonar (EP), trombose venosa profunda (TVP) proximal e distal, tanto sintomática como assintomática, detetada através de venografia de rotina) e a mortalidade por qualquer causa. O parâmetro de avaliação secundário, considerado de maior relevância clínica, foi o composto de TEV major (incluindo embolia pulmonar e trombose venosa profunda proximal, tanto sintomática como assintomática, detetada através de venografia de rotina) e a mortalidade relacionada com TEV. Os resultados de ambos os ensaios demonstraram que o efeito antitrombótico de 220 mg e 150 mg de dabigatrano etexilato não foi estatisticamente inferior ao da enoxaparina no TEV total e mortalidade por qualquer causa. A estimativa pontual da incidência de TEV major e mortalidade relacionada com TEV para a dose de 150 mg foi ligeiramente pior do que para a enoxaparina (tabela 13). Foram observados melhores resultados com a dose de 220 mg, em que a estimativa pontual de TEV major foi ligeiramente melhor do que com a enoxaparina (tabela 13).

Os estudos clínicos foram realizados numa população de doentes com uma idade média > 65 anos. Não se verificaram quaisquer diferenças nos dados de eficácia e segurança entre homens e mulheres nos ensaios clínicos de fase 3.

Na população de doentes estudada do RE-MODEL e RE-NOVATE (5.539 doentes tratados), 51% sofria concomitantemente de hipertensão, 9% de diabetes, 9% de doença arterial coronária e 20% tinha antecedentes de insuficiência venosa. Nenhuma destas patologias demonstrou ter impacto nos efeitos do dabigatrano na prevenção de TEV ou nas taxas de hemorragia.

Os dados relativos aos parâmetros de avaliação de TEV major e de mortalidade relacionada com o TEV foram homogéneos no que respeita ao parâmetro de avaliação primário de eficácia e são apresentados na tabela 13.

Os dados relativos ao TEV total e à mortalidade por qualquer causa são apresentados na tabela 14.

Os dados relativos aos parâmetros definidos para hemorragia major são apresentados na tabela 15.

Tabela 13: Análise do TEV major e da mortalidade associada ao TEV durante o período de tratamento nos estudos de cirurgia ortopédica RE-MODEL e RE- NOVATE

Dabigatrano etexilato Dabigatrano etexilato Enoxaparina Ensaio 220 mg 150 mg 40 mg RE-NOVATE (anca) N 909 888 917 Incidências (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9) Taxa de risco vs. 1,09 0,78 enoxaparina IC 95% 0,48; 1,27 0,70; 1,70 RE-MODEL (joelho) N 506 527 511 Incidências (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5) Taxa de risco vs. 0,73 1,08 enoxaparina IC 95% 0,36; 1,47 0,58; 2,01

Tabela 14: Análise do TEV total e da mortalidade por qualquer causa durante o período de tratamento nos estudos de cirurgia ortopédica RE-MODEL e RE- NOVATE

Dabigatrano etexilato Dabigatrano etexilato Enoxaparina Ensaio 220 mg 150 mg 40 mg RE-NOVATE (anca) N 880 874 897 Incidências (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7) Taxa de risco vs. 0,9 1,28 enoxaparina IC 95% (0,63; 1,29) 0,93; 1,78 RE-MODEL (joelho) N 503 526 512 Incidências (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7) Taxa de risco vs. 0,97 1,07 enoxaparina IC 95% (0,82; 1,13) (0,92; 1,25)

Tabela 15: Acontecimentos hemorrágicos major por tratamento nos estudos individuais RE-MODEL e RE-NOVATE

Dabigatrano etexilato Dabigatrano etexilato Enoxaparina Ensaio 220 mg 150 mg 40 mg RE-NOVATE (anca) Doentes tratados N 1.146 1.163 1.154 Número de acontecimentos 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6) hemorrágicos major N (%) RE-MODEL (joelho) Doentes tratados N 679 703 694 Número de acontecimentos 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3) hemorrágicos major N (%)

Ensaios clínicos na prevenção do tromboembolismo em doentes com próteses valvulares cardíacas Um estudo de fase II avaliou o dabigatrano etexilato e a varfarina num total de 252 doentes recentemente submetidos a cirurgia de substituição de válvula cardíaca mecânica (ou seja, durante o período de internamento em curso) e doentes submetidos a cirurgia de substituição de válvula cardíaca mecânica há mais de 3 meses. Foram observados mais acontecimentos tromboembólicos (maioritariamente AVC e trombose de prótese valvular sintomática/assintomática) e mais acontecimentos hemorrágicos com o dabigatrano etexilato em comparação com a varfarina. Nos doentes recentemente submetidos a cirurgia, a hemorragia major manifestou-se predominantemente como derrames pericárdicos hemorrágicos, especificamente nos doentes que iniciaram o dabigatrano etexilato logo (ou seja, no dia 3) após a cirurgia de substituição de válvula cardíaca mecânica (ver secção 4.3).

População pediátrica

Ensaios clínicos na profilaxia do TEV após artroplastia major A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com o medicamento de referência contendo dabigatrano etexilato em todos os subgrupos da população pediátrica na prevenção de acontecimentos tromboembólicos para a indicação de prevenção primária de TEV em doentes que foram submetidos a artroplastia eletiva total da anca ou a artroplastia eletiva total do joelho (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

Tratamento de TEV e prevenção de TEV recorrentes em doentes pediátricos O estudo DIVERSITY foi realizado para demonstrar a eficácia e segurança do dabigatrano etexilato comparativamente com o tratamento padrão de TEV em doentes pediátricos desde o nascimento até menos de 18 anos de idade. O estudo foi concebido como estudo de não inferioridade, aberto, aleatorizado e com grupos paralelos. Os doentes inscritos foram aleatorizados num esquema de 2:1 para uma formulação apropriada à idade (cápsulas, granulado revestido ou solução oral) de dabigatrano etexilato (doses ajustadas à idade e ao peso) ou para o tratamento padrão composto por heparinas de baixo peso molecular (HBPM), antagonistas da vitamina K (AVK) ou fondaparinux (1 doente de 12 anos de idade). O parâmetro de avaliação primário foi um parâmetro de avaliação composto de doentes com resolução completa do trombo, livres de TEV recorrentes e livres de mortalidade relacionada com TEV. Os critérios de exclusão incluíram meningite ativa, encefalite e abcesso intracraniano. No total, 267 doentes foram aleatorizados. Desses doentes, 176 foram tratados com dabigatrano etexilato e 90 de acordo com o tratamento padrão (1 doente aleatorizado não foi tratado). 168 doentes tinham entre 12 e menos de 18 anos de idade, 64 doentes tinham entre 2 e menos de 12 anos de idade e 35 doentes tinham menos de 2 anos de idade. Dos 267 doentes aleatorizados, 81 doentes (45,8%) no grupo do dabigatrano etexilato e 38 doentes (42,2%) no grupo do tratamento padrão cumpriram os critérios do parâmetro de avaliação primário composto (resolução completa do trombo, livres de TEV recorrentes e livres de mortalidade relacionada com TEV). A correspondente diferença nas taxas demonstrou a não inferioridade do dabigatrano etexilato em relação ao tratamento padrão. Resultados consistentes também foram observados, de uma forma geral, nos diversos subgrupos: não houve diferenças significativas no efeito terapêutico nos subgrupos por idade, sexo, região e presença de determinados fatores de risco. Nos 3 grupos etários diferentes, a proporção de doentes que atingiram o parâmetro de avaliação primário de eficácia nos grupos do dabigatrano etexilato e do tratamento padrão, respetivamente, foi de 13/22 (59,1%) e 7/13 (53,8%) nos doentes desde o nascimento até < 2 anos de idade, 21/43 (48,8%) e 12/21 (57,1%) nos doentes entre 2 e < 12 anos de idade, e 47/112 (42,0%) e 19/56 (33,9%) nos doentes entre 12 e < 18 anos de idade. Foram notificadas hemorragias major adjudicadas em 4 doentes (2,3%) no grupo do dabigatrano etexilato e em 2 doentes (2,2%) no grupo do tratamento padrão. Não houve uma diferença estatisticamente significativa no tempo até ao primeiro acontecimento hemorrágico major. Trinta e oito doentes (21,6%) no grupo do dabigatrano etexilato e 22 doentes (24,4%) no grupo do tratamento padrão sofreram qualquer acontecimento hemorrágico adjudicado, a maioria categorizada como minor.

O parâmetro de avaliação combinado de acontecimento hemorrágico major (MBE) adjudicado ou hemorragia não major clinicamente relevante (CRNM) (em tratamento) foi notificado em 6 (3,4%) doentes do grupo do dabigatrano etexilato e 3 (3,3%) doentes do grupo do tratamento padrão.

Foi realizado um estudo prospetivo, aberto, multicêntrico, de coorte prospetiva de segurança de braço único e de fase III (1160.108) para avaliar a segurança do dabigatrano etexilato na prevenção de TEV recorrentes em doentes pediátricos desde o nascimento até menos de 18 anos de idade. Os doentes que precisavam de mais anticoagulação, devido à presença de um fator de risco clínico depois de terem concluído o tratamento inicial para TEV confirmado (durante, pelo menos, 3 meses), ou depois de terem concluído o estudo DIVERSITY, tiveram autorização para serem incluídos no estudo. Os doentes elegíveis receberam doses ajustadas à idade e ao peso de uma formulação apropriada à idade (cápsulas, granulado revestido ou solução oral) de dabigatrano etexilato até à resolução do fator de risco clínico, ou até um máximo de 12 meses. Os parâmetros de avaliação primários do estudo incluíam a recorrência de TEV, acontecimentos hemorrágicos major e minor e a mortalidade (global e relacionada com acontecimentos trombóticos ou tromboembólicos) aos 6 e 12 meses. Os acontecimentos resultantes foram adjudicados por uma comissão de adjudicação independente em ocultação. Ao todo, foram admitidos 214 doentes no estudo; entre eles, 162 doentes do grupo etário 1 (dos 12 até menos de 18 anos de idade), 43 doentes do grupo etário 2 (dos 2 até menos de 12 anos de idade) e 9 doentes do grupo etário 3 (desde o nascimento até menos de 2 anos de idade). Durante o período de tratamento, 3 doentes (1,4%) sofreram um TEV recorrente confirmado por adjudicação nos primeiros 12 meses após o início do tratamento. Foram notificados acontecimentos hemorrágicos confirmados por adjudicação durante o período de tratamento em 48 doentes (22,5%) nos primeiros 12 meses. A maioria dos acontecimentos hemorrágicos foi minor. Em 3 doentes (1,4%), ocorreu um acontecimento hemorrágico major confirmado por adjudicação nos primeiros 12 meses. Relativamente a 3 doentes (1,4%), foi notificada uma hemorragia CRNM confirmada por adjudicação nos primeiros 12 meses. Não ocorreram mortes durante o tratamento. Durante o período de tratamento, 3 doentes (1,4%) desenvolveram síndrome pós-trombótica (SPT) ou agravamento da SPT nos primeiros 12 meses.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Após a administração oral, o dabigatrano etexilato é rápida e completamente convertido em dabigatrano, que é a forma ativa no plasma. A clivagem do pró-fármaco dabigatrano etexilato por hidrólise catalisada pela esterase para o princípio ativo dabigatrano é a reação metabólica predominante. A biodisponibilidade absoluta do dabigatrano após a administração oral de dabigatrano etexilato foi aproximadamente de 6,5%. Após a administração oral de dabigatrano etexilato em voluntários saudáveis, o perfil farmacocinético do dabigatrano no plasma é caracterizado por um rápido aumento nas concentrações plasmáticas, sendo a Cmax alcançada 0,5 a 2,0 horas após a administração.

Absorção Um estudo que avaliou a absorção pós-operatória do dabigatrano etexilato, 1-3 horas após a cirurgia, demonstrou uma absorção relativamente lenta quando comparada com voluntários saudáveis, apresentando um perfil de concentração plasmática-tempo mais uniforme, sem concentrações plasmáticas de pico elevadas. As concentrações plasmáticas de pico são atingidas 6 horas após a administração em período pós-operatório devido a fatores contribuintes, como a anestesia, a paresia gastrointestinal e os efeitos cirúrgicos independentes da formulação oral do medicamento. Num estudo posterior foi demonstrado que a absorção lenta e retardada está geralmente presente apenas no dia da cirurgia. Nos dias subsequentes, a absorção do dabigatrano é rápida, sendo as concentrações plasmáticas de pico atingidas duas horas após a administração do medicamento. A ingestão de alimentos não afeta a biodisponibilidade do dabigatrano etexilato, mas aumenta em duas horas o tempo para atingir as concentrações plasmáticas de pico.

A Cmax e a AUC foram proporcionais à dose.

A biodisponibilidade oral pode ser superior em 75% após uma dose única e em 37% no estado estacionário comparativamente com a fórmula de referência da cápsula, se os péletes forem ingeridos sem o invólucro de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) da cápsula. A integridade das cápsulas de HPMC deve, por isso, ser sempre preservada na utilização clínica, de modo a evitar o aumento não intencional da biodisponibilidade do dabigatrano etexilato (ver secção 4.2).

Distribuição Observou-se uma baixa (34%-35%) ligação do dabigatrano às proteínas plasmáticas humanas independente da concentração. O volume de distribuição do dabigatrano de 60- 70 l excedeu o volume de água corporal total, indicando uma distribuição tecidular de dabigatrano moderada.

Biotransformação O metabolismo e a excreção do dabigatrano foram estudados após administração de uma dose única intravenosa de dabigatrano marcado radioativamente em indivíduos do sexo masculino saudáveis. Após uma dose intravenosa, a radioatividade derivada do dabigatrano foi eliminada primeiramente na urina (85%). A excreção fecal permitiu eliminar 6% da dose administrada. A recuperação da radioatividade total variou entre 88%-94% da dose administrada em 168 horas após a administração. O dabigatrano é sujeito a conjugação, originando acilglucoronidos farmacologicamente ativos. Existem 4 isómeros de posição, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglucoronido, cada um dos quais contribuindo para menos de 10% do total de dabigatrano plasmático. Apenas foi possível detetar vestígios de outros metabolitos através de métodos analíticos altamente sensíveis. O dabigatrano é primeiramente eliminado na urina na sua forma inalterada, a uma taxa aproximada de 100 ml/min, que corresponde à taxa de filtração glomerular.

Eliminação As concentrações plasmáticas do dabigatrano mostraram um declínio biexponencial, com uma semivida terminal média de 11 horas em indivíduos idosos saudáveis. Após doses múltiplas, foi observada uma semivida terminal de 12-14 horas. A semivida foi independente da dose. Caso a função renal esteja diminuída, a semivida é prolongada, tal como apresentado na tabela 16.

Populações especiais

Insuficiência renal Em estudos de fase I, a exposição (AUC) do dabigatrano após a administração oral de dabigatrano etexilato é aproximadamente 2,7 vezes mais elevada em voluntários adultos com insuficiência renal moderada (ClCr entre 30 e 50 ml/min) do que naqueles sem insuficiência renal.

Num pequeno número de voluntários adultos com insuficiência renal grave (ClCr 10-30 ml/min), a exposição (AUC) ao dabigatrano foi cerca de 6 vezes mais elevada, e a semivida aproximadamente 2 vezes mais prolongada do que as observadas numa população sem insuficiência renal (ver secções 4.2, 4.3 e 4.4).

Tabela 16: Semivida do dabigatrano total em indivíduos saudáveis e em indivíduos com função renal diminuída

Taxa de filtração glomerular gMédio (gCV%; intervalo) (ClCr,) semivida [ml/min] [h] ≥ 80 13,4 (25,7%; 11,0-21,6) ≥ 50 - < 80 15,3 (42,7%; 11,7-34,1) ≥ 30 - < 50 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) < 30 27,2 (15,3%; 21,6-35,0)

Adicionalmente, a exposição ao dabigatrano (em vale e em pico) foi avaliada num estudo de farmacocinética prospetivo, aberto e aleatorizado, em doentes com FANV com compromisso renal grave (definido como depuração da creatinina [ClCr] de 15-30 ml/min) a tomar 75 mg de dabigatrano etexilato duas vezes ao dia. Este regime resultou numa média geométrica da concentração em vale de 155 ng/ml (gCV de 76,9%), medida imediatamente antes da administração da dose seguinte e numa média geométrica da concentração em pico de 202 ng/ml (gCV de 70,6%) medida duas horas após a administração da última dose.

A depuração do dabigatrano por hemodiálise foi estudada em 7 doentes adultos com doença renal em fase terminal (ESRD) sem fibrilhação auricular. A diálise foi conduzida a um débito de dialisado de 700 ml/min, com duração de quatro horas, e a um débito sanguíneo de 200 ml/min ou de 350-390 ml/min. Isto resultou na remoção de 50% a 60%, respetivamente, das concentrações de dabigatrano. A quantidade de substância depurada por diálise é proporcional ao débito sanguíneo, até um débito de 300 ml/min. A atividade anticoagulante do dabigatrano diminuiu com a diminuição das concentrações plasmáticas e a relação farmacocinética/farmacodinâmica não foi afetada pelo procedimento.

Doentes idosos Estudos farmacocinéticos específicos de fase I em idosos demonstraram um aumento de 40% a 60% na AUC e superior a 25% na Cmax quando comparados com indivíduos jovens. O efeito da idade na exposição ao dabigatrano foi confirmado no estudo RE-LY com uma concentração de vale cerca de 31% superior nos indivíduos com idade ≥ 75 anos e cerca de 22% inferior nos indivíduos com idade < 65 anos, em comparação com indivíduos entre os 65 e 75 anos (ver secções 4.2 e 4.4).

Compromisso hepático Não se verificou alteração na exposição ao dabigatrano em 12 indivíduos adultos com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B) quando comparados com 12 controlos (ver secções 4.2 e 4.4).

Peso corporal As concentrações de vale de dabigatrano foram cerca de 20% inferiores nos doentes adultos com peso corporal > 100 kg em comparação com os doentes com peso entre 50 e 100 kg. A maioria dos indivíduos (80,8%) estava na categoria ≥ 50 kg e < 100 kg, não tendo sido detetada diferença evidente (ver secções 4.2 e 4.4). Os dados clínicos disponíveis em doentes adultos com < 50 kg são limitados. Sexo A exposição à substância ativa nos estudos de prevenção primária do TEV foi cerca de 40% a 50% superior nos doentes do sexo feminino e não é recomendado qualquer ajuste posológico.

Origem étnica Não foram observadas diferenças interétnicas clinicamente relevantes relativamente à farmacocinética e farmacodinâmica do dabigatrano entre doentes caucasianos, afro- americanos, hispânicos, japoneses ou chineses.

População pediátrica A administração oral de dabigatrano etexilato de acordo com o algoritmo de dosagem definido pelo protocolo resultou em exposição dentro do intervalo observado em adultos TVP/EP. Com base na análise agrupada dos dados farmacocinéticos dos estudos DIVERSITY e 1160.108, as exposições geométricas médias observadas foram de 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml e 99,1 ng/ml em doentes pediátricos com TEV dos 0 até < 2 anos de idade, 2 até < 12 anos de idade e 12 até < 18 anos de idade, respetivamente.

Interações farmacocinéticas Os estudos de interação in vitro não demonstraram qualquer inibição ou indução das principais isoenzimas do citocromo P450. Este facto foi confirmado por estudos in vivo com voluntários saudáveis, que não revelaram qualquer interação entre este tratamento e as seguintes substâncias ativas: atorvastatina (CYP3A4), digoxina (interação com o transportador da gp-P) e diclofenac (CYP2C9).

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade.

Os efeitos observados nos estudos de toxicidade de dose repetida deveram-se ao efeito farmacodinâmico exagerado do dabigatrano.

Foi observado um efeito na fertilidade feminina expresso numa diminuição na implantação e num aumento da perda na pré-implantação quando administrada a dose de 70 mg/kg (5 vezes o nível de exposição plasmática em doentes). Em ratos e coelhos foi observada uma diminuição do peso e viabilidade fetais juntamente com um aumento nas variações fetais, em doses tóxicas para as mães (5 a 10 vezes o nível de exposição plasmática em doentes). Num estudo pré e pós-natal, foi observado um aumento na mortalidade fetal em doses tóxicas para as progenitoras (uma dose correspondente a um nível de exposição plasmática 4 vezes superior ao observado em doentes).

Num estudo de toxicidade juvenil realizado com ratos Wistar Han, a mortalidade esteve associada a acontecimentos hemorrágicos com exposições semelhantes, com as quais foi observada hemorragia nos animais adultos. Nos 28 ratos adultos e juvenis, a mortalidade considera-se relacionada com a atividade farmacológica exagerada do dabigatrano em associação com forças mecânicas durante a administração e o manuseamento. Os dados do estudo de toxicidade juvenil não indicaram um aumento da sensibilidade à toxicidade nem qualquer toxicidade específica para os animais juvenis.

Não foi encontrada evidência de potencial tumorigénico do dabigatrano em estudos toxicológicos crónicos em ratos e ratinhos, com doses máximas até 200 mg/kg.

O dabigatrano, a parte ativa do dabigatrano etexilato (sob a forma de mesilato), é persistente no ambiente.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula Ácido tartárico Acácia Hipromelose 2910 Dimeticone 350 Talco Hidroxipropilcelulose

Invólucro da cápsula Carragenina Cloreto de potássio Dióxido de titânio (E-171) Hipromelose 2910

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

2 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30ºC.

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de dose única em alumínio perfurado/OPA-ALU-PVC de 10 × 1 cápsulas. Cada embalagem contém 10 ou 60 cápsulas.

Blisters em alumínio não perfurado/OPA-ALU-PVC de 10 × 1 cápsulas. Cada embalagem contém 10 ou 60 cápsulas. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Quando retirar as cápsulas de Dabigatrano etexilato Alter do blister, deve seguir as seguintes instruções:

• Cada blister individual deve ser destacado da tira do blister ao longo da linha perfurada. • O alumínio da parte de trás da fita contentora deve ser descolado e a cápsula pode ser removida. • As cápsulas não devem ser empurradas através da folha de alumínio do blister. • A folha de alumínio do blister só deve ser removida quando necessitar de uma cápsula.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

ALTER, S.A. Avenida 10 de Junho, nº 10 2840 074 Seixal Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.º de registo: XXXXXXX – 10 cápsulas, 75 mg, blister de alumínio/OPA-ALU-PVC.

N.º de registo: XXXXXXX – 60 cápsulas, 75 mg, blister de alumínio/OPA-ALU-PVC.

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO

DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização:

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO