Dasatinib Generis MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Dasatinib Generis 20 mg comprimidos revestidos por película Dasatinib Generis 50 mg comprimidos revestidos por película Dasatinib Generis 70 mg comprimidos revestidos por película Dasatinib Generis 80 mg comprimidos revestidos por película Dasatinib Generis 100 mg comprimidos revestidos por película Dasatinib Generis 140 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Dasatinib Generis 20 mg comprimidos revestidos por película Cada comprimido revestido por película contém 20 mg de dasatinib (sob a forma mono-hidratada).

Excipiente com efeito conhecido Cada comprimido revestido por película contém 27 mg de lactose mono-hidratada.

Dasatinib Generis 50 mg comprimidos revestidos por película Cada comprimido revestido por película contém 50 mg de dasatinib (sob a forma mono-hidratada).

Excipiente com efeito conhecido Cada comprimido revestido por película contém 67,5 mg de lactose mono-hidratada.

Dasatinib Generis 70 mg comprimidos revestidos por película Cada comprimido revestido por película contém 70 mg de dasatinib (sob a forma mono-hidratada).

Excipiente com efeito conhecido Cada comprimido revestido por película contém 94,5 mg de lactose mono-hidratada.

Dasatinib Generis 80 mg comprimidos revestidos por película Cada comprimido revestido por película contém 80 mg de dasatinib (sob a forma mono-hidratada).

Excipiente com efeito conhecido Cada comprimido revestido por película contém 108 mg de lactose mono-hidratada.

Dasatinib Generis 100 mg comprimidos revestidos por película Cada comprimido revestido por película contém 100 mg de dasatinib (sob a forma mono-hidratada).

Excipiente com efeito conhecido Cada comprimido revestido por película contém 135,0 mg de lactose mono-hidratada.

Dasatinib Generis 140 mg comprimidos revestidos por película Cada comprimido revestido por película contém 140 mg de dasatinib (sob a forma mono-hidratada).

Excipientes com efeito conhecido Cada comprimido revestido por película contém 189 mg de lactose mono-hidratada. Lista completa de

excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Dasatinib Generis 20 mg Comprimido revestido por película branco a esbranquiçado, biconvexo, redondo com a marcação "D” numa das faces e "20" na outra face. Dasatinib Generis 50 mg Comprimido revestido por película branco a esbranquiçado, biconvexo, oval com a marcação "D" numa das faces e "50" na outra face.

Dasatinib Generis 70 mg Comprimido revestido por película branco a esbranquiçado, biconvexo, redondo com a marcação "D" numa das faces e "70" na outra face.

Dasatinib Generis 80 mg Comprimido revestido por película branco a esbranquiçado, biconvexo, triangular com a marcação "D" numa das faces e "80" na outra face.

Dasatinib Generis 100 mg Comprimido revestido por película branco a esbranquiçado, biconvexo, oval com a marcação "D" numa das face e "100" na outra face.

Dasatinib Generis 140 mg Comprimido revestido por película branco a esbranquiçado, biconvexo, redondo com a marcação "D" numa das faces e "140" na outra face.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Dasatinib Generis está indicado para o tratamento de doentes adultos com: ▪ leucemia mieloide crónica (LMC) positiva para o cromossoma Filadélfia (Ph+) em fase crónica recentemente diagnosticada. ▪ LMC em fase crónica, acelerada ou blástica, com resistência ou intolerância à terapêutica prévia, incluindo o imatinib. ▪ leucemia linfoblástica aguda (LLA) Ph+ e LMC em crise blástica linfoide com resistência ou intolerância à terapêutica prévia.

Dasatinib Generis está indicado para o tratamento de doentes pediátricos: ▪ recentemente diagnosticados com LMC Ph+ em fase crónica (LMC Ph+ em fase crónica) ou LMC Ph+ em fase crónica resistentes ou intolerantes à terapêutica prévia, incluindo imatinib. ▪ recentemente diagnosticados com LLA Ph+ em associação com quimioterapia.

4.2. Posologia e modo de administração

A terapêutica deve ser iniciada por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento de doentes com leucemia.

Posologia Doentes adultos A dose inicial recomendada para a LMC em fase crónica é de 100 mg de dasatinib uma vez por dia.

A dose inicial recomendada para as fases acelerada, mieloide ou em crise blástica linfoide (fase avançada) da LMC ou LLA Ph+ é de 140 mg uma vez por dia (ver secção 4.4).

População pediátrica (LMC Ph+ em fase crónica e LLA Ph+) A dosagem para crianças e adolescentes é baseada no peso corporal (ver tabela 1). Dasatinib é administrado por via oral uma vez por dia sob a forma de comprimidos revestidos por película

Dasatinib Generis ou dasatinib pó para suspensão oral (ver o Resumo das Características do Medicamento do dasatinib pó para suspensão oral). A dose deve ser recalculada a cada 3 meses com base nas alterações do peso corporal ou, mais frequentemente, se necessário. O comprimido não é recomendado para doentes com peso inferior a 10 kg; deve administrar-se o pó para suspensão oral a estes doentes. O aumento ou a diminuição da dose é recomendado com base na resposta do doente individual e na tolerabilidade. Não existe experiência com o tratamento com Dasatinib Generis em crianças com menos de 1 ano de idade.

Os comprimidos revestidos por película Dasatinib Generis e o dasatinib pó para suspensão oral não são bioequivalentes. Os doentes que conseguem engolir comprimidos e que desejam passar do dasatinib pó para suspensão oral para comprimidos Dasatinib Generis, ou dos comprimidos para a suspensão oral, podem fazê-lo, desde que sejam seguidas as recomendações de posologia corretas para a forma farmacêutica.

A dose diária inicial recomendada de comprimidos Dasatinib Generis em doentes pediátricos é apresentada no Quadro 1.

Quadro 1: Posologia de comprimidos Dasatinib Generis para doentes pediátricos com LMC Ph+ em fase crónica ou LLA Ph+ Peso corporal (kg)a Dose diária (mg) 10 a menos de 20 kg 40 mg 20 a menos de 30 kg 60 mg 30 a menos de 45 kg 70 mg pelo menos 45 kg 100 mg a O comprimido não é recomendado para doentes com peso inferior a 10 kg; deve administrar-se o pó para suspensão oral a

estes doentes.

Duração do tratamento Nos estudos clínicos, o tratamento com Dasatinib Generis em doentes adultos com LMC Ph+ em fase crónica, LMC acelerada, mieloide ou blástica (fase avançada), ou LLA Ph+ e doentes pediátricos com LMC Ph+ em fase crónica foi mantido até à progressão da doença ou até não ser tolerado pelo doente. Não foi estudado o efeito da interrupção do tratamento na evolução da doença a longo prazo após obtenção de uma resposta citogénica ou molecular [incluindo resposta citogenética completa (RCyC), principal resposta molecular (PRM) e MR4.5].

Em estudos clínicos, o tratamento com Dasatinib Generis em doentes pediátricos com LLA Ph+ foi administrado continuamente, em adição a sucessivos bloqueios de quimioterapia de base, por um período máximo de dois anos. Em doentes que recebem um transplante de células germinais subsequente, Dasatinib Generis pode ser administrado por mais um ano após o transplante.

Para atingir a dose recomendada, Dasatinib Generis está disponível em comprimidos revestidos por película de 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg e 140 mg. O aumento ou a diminuição da dose é recomendado com base na resposta do doente e na tolerabilidade.

Aumento da dose Em estudos clínicos em doentes adultos com LMC e LLA Ph+ foi permitido o aumento da dose para 140 mg uma vez por dia (LMC em fase crónica) ou 180 mg uma vez por dia (LMC em fase avançada ou LLA Ph+) em doentes que não obtiveram uma resposta citogenética ou hematológica na dose inicial recomendada.

Os seguintes aumentos de dose incluídos no Quadro 2 são recomendados para doentes pediátricos com LMC Ph+ em fase crónica que não obtêm uma resposta hematológica, citogenética e molecular nas alturas recomendadas, de acordo com as atuais orientações de tratamento, e que toleram o tratamento. Quadro 2: Aumento da dose para doentes pediátricos com LMC Ph+ em fase crónica Dose (dose máxima por dia) Dose inicial Aumento Comprimidos 40 mg 50 mg 60 mg 70 mg 70 mg 90 mg 100 mg 120 mg O aumento de dose não é recomendado para doentes pediátricos com LLA Ph+, uma vez que nestes doentes, Dasatinib Generis é administrado em associação com quimioterapia.

Ajuste de dose em caso de reações adversas Mielossupressão Em estudos clínicos, a mielossupressão foi controlada com a interrupção da dose, a redução da dose ou a descontinuação da terapêutica em estudo. Quando adequado, foram efetuadas transfusões de plaquetas e de glóbulos vermelhos. O fator de crescimento hematopoiético foi utilizado em doentes com mielossupressão resistente. As Normas Orientadoras para as modificações da dose em adultos estão resumidas no quadro 3 e em doentes pediátricos com LMC PH+ em fase crónica estão resumidas no quadro 4. As normas orientadoras para doentes pediátricos com LLA Ph+ tratados em associação com quimioterapia estão num parágrafo em separado, após os quadros. Quadro 3: Ajustes de dose para a neutropenia e trombocitopenia em adultos 1 Interromper o tratamento até contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0 x 109/l e plaquetas ≥ 50 x 109/l. 2 Retomar o tratamento com a dose inicial original. 3 No caso de plaquetas < 25 x 109/l e/ou recorrência de contagem absoluta de neutrófilos < 0,5 x 109/l durante > 7 dias, Contagem absoluta de repetir o passo 1 e retomar o tratamento com Adultos com LMC em fase neutrófilos < 0,5 x 109/l uma dose reduzida de 80 mg uma vez por dia crónica (dose inicial 100 mg e/ou plaquetas < 50 x para o segundo episódio. Para o terceiro uma vez por dia) 109/l episódio, fazer uma redução adicional da dose para 50 mg uma vez por dia (para doentes com diagnóstico recente) ou interromper (para doentes resistentes ou intolerantes à terapêutica prévia, incluindo imatinib). 1 Verificar se a citopenia está relacionada com a leucemia (aspiração ou biópsia da medula). 2 Se a citopenia não estiver relacionada com a leucemia, interromper o tratamento até contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0 x 109/l e as plaquetas ≥ 20 x 109/l e retomar com a dose inicial original. 3 Em caso de recorrência da citopenia, repetir o passo 1 e retomar o tratamento numa dose Adultos com LMC em fase Contagem absoluta de reduzida de 100 mg uma vez por dia acelerada e blástica e LLA neutrófilos < 0,5 x 109/l (segundo episódio) ou 80 mg uma vez por dia Ph+ (dose inicial 140 mg e/ou plaquetas < 10 x (terceiro episódio). uma vez por dia) 109/l 4 Se a citopenia estiver relacionada com a leucemia, considerar o aumento de dose para 180 mg uma vez por dia.

CAN: contagem absoluta de neutrófilos Quadro 4:Ajustes de dose para neutropenia e trombocitopenia em doentes pediátricos com LMC Ph+ em fase avançada

1. Se a citopenia persistir Dose (dose máxima por dia)

durante mais de 3 semanas, Dose inicial Redução de Redução de dois verifique se a citopenia está original um nível na níveis na dose relacionada com a leucemia dose (aspiração ou biópsia da Comprimidos 40 mg 20 mg * medula). 60 mg 40 mg 20 mg 70 mg 60 mg 50 mg

2. Se a citopenia não estiver 100 mg 80 mg 70 mg

relacionada com a leucemia, interromper o tratamento até contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0 x 109/l e as plaquetas ≥ 75 x 109/l e retomar com a dose inicial original ou com a dose reduzida.

3. Em caso de recorrência da

citopenia, repita a aspiração/biópsia da medula e retome o tratamento numa dose reduzida.

CAN: contagem absoluta de neutrófilos *dose mais baixa de comprimidos não disponível

Se houver recorrência de neutropenia ou trombocitopenia de grau ≥3, em doentes pediátricos com LMC PH+ em fase crónica, durante resposta hematológica completa (RHC), Dasatinib Generis deve ser interrompido, podendo ser subsequentemente retomado numa dose reduzida. As reduções temporárias de dose para graus intermediários de citopenia e resposta a doenças devem ser implementadas conforme necessário.

Para doentes pediátricos com LLA Ph+ não é recomendada qualquer modificação da dose em casos de toxicidades hematológicas de Grau 1 a 4. Se a neutropenia e/ou a trombocitopenia resultarem num atraso de mais de 14 dias do próximo bloco de tratamento, Dasatinib Generis deve ser interrompido e retomado com o mesmo nível de dose uma vez iniciado o próximo bloco de tratamento. Se a neutropenia e/ou trombocitopenia persistirem e o próximo bloco de tratamento for adiado por mais 7 dias, deve ser realizada uma avaliação da medula óssea para avaliar a celularidade e a percentagem de blastos. Se a celularidade da medula é <10%, o tratamento com Dasatinib Generis deve ser interrompido até que o CAN > 500/μL (0,5 x 109/L), momento em que o tratamento pode ser retomado na dose completa. Se a celularidade medular for > 10%, pode considerar-se o recomeço do tratamento com Dasatinib Generis.

Reações adversas não-hematológicas Se se desenvolver com dasatinib uma reação adversa não-hematológica moderada, de grau 2, o tratamento deverá ser interrompido até a reação adversa estar resolvida ou até voltar ao estado inicial. A mesma dose deve ser reiniciada se for a primeira ocorrência e a dose deve ser reduzida se a reação adversa for recorrente. Se se desenvolver com dasatinib uma reação adversa não-hematológica grave, de grau 3 ou 4, o tratamento deve ser suspenso até a reação adversa estar resolvida. Posteriormente, o tratamento pode ser reiniciado como adequado, com uma dose reduzida, dependendo da gravidade inicial da reação adversa. Para os doentes com LMC em fase crónica que receberam 100 mg uma vez por dia, é recomendado a redução da dose para 80 mg uma vez por dia com redução adicional, se necessário, de 80 mg uma vez por dia para 50 mg uma vez por dia. Para os doentes com LMC em fase avançada ou LLA Ph+ que receberam 140 mg uma vez por dia, é recomendado a redução da dose para 100 mg uma vez por dia com redução adicional, se necessário, de 100 mg uma vez por dia para 50 mg uma vez por dia. Em doentes pediátricos com LMC em fase crónica com reações adversas não hematológicas; devem ser seguidas as recomendações de redução de dose no caso de ocorrência das reações adversas hematológicas descritas acima. De acordo com as recomendações de redução da dose para as reações adversas hematológicas descritas acima, se necessário, deve seguir-se a redução de um nível na dose em doentes pediátricos com LLA Ph+ com reações adversas não hematológicas.

Derrame pleural Se for diagnosticado derrame pleural, dasatinib deve ser interrompido até o doente ser examinado, estar assintomático ou voltar ao estado inicial. Se o episódio não melhorar até, aproximadamente, uma semana, deve ser considerada a utilização de um ciclo de diuréticos ou corticosteroides, ou ambos concomitantemente (ver secções 4.4 e 4.8). Após a resolução do primeiro episódio, considerar a reintrodução de dasatinib com a mesma dose. Após a resolução de um episódio subsequente, deve ser reintroduzido dasatinib com a redução de um nível na dose. Após a resolução de um episódio grave (grau 3 ou 4), pode-se retomar o tratamento como adequado com uma dose reduzida dependendo da gravidade inicial da reação adversa.

Redução de dose para uso concomitante de inibidores fortes do CYP3A4 A utilização concomitante de inibidores fortes do CYP3A4 e sumo de toranja com Dasatinib Generis deve ser evitada (ver secção 4.5). Se possível, deve ser selecionada uma medicação concomitante alternativa sem ou com potencial mínimo de inibição enzimática. Se Dasatinib Generis for administrado com um inibidor forte do CYP3A4, considere reduzir a dose para: • 40 mg por dia para doentes que tomam Dasatinib Generis 140 mg comprimidos por dia. • 20 mg por dia para doentes que tomam Dasatinib Generis 100 mg comprimidos por dia. • 20 mg por dia para doentes que tomam Dasatinib Generis 70 mg comprimidos por dia.

Para doentes que tomam Dasatinib Generis 60 mg ou 40 mg por dia, considere interromper a dose de Dasatinib Generis até o inibidor do CYP3A4 ser descontinuado, ou mudar para uma dose mais baixa com a formulação em pó para suspensão oral (ver Resumo das Características do Medicamento de Dasatinib pó para suspensão oral). Antes de reiniciar Dasatinib Generis, permita um período de interrupção da terapêutica de aproximadamente 1 semana após o inibidor ser interrompido.

Estima-se que estas doses reduzidas de Dasatinib Generis ajustem a área sob a curva (AUC) para o intervalo observado sem inibidores do CYP3A4; no entanto, não estão disponíveis dados clínicos com estes ajustes de dose em doentes a receber inibidores fortes do CYP3A4. Se Dasatinib Generis não for tolerado após redução da dose, ou descontinue o inibidor forte do CYP3A4 ou interrompa o Dasatinib Generis até o inibidor ser descontinuado. Antes da dose de Dasatinib Generis ser aumentada, permita um período de interrupção da terapêutica de aproximadamente 1 semana depois do inibidor ser interrompido.

Populações especiais Idosos Nestes doentes não foram observadas diferenças farmacocinéticas clinicamente relevantes relacionadas com a idade. Não é necessária recomendação posológica específica em idosos.

Compromisso hepático Os doentes com compromisso hepático ligeiro, moderado ou grave podem receber a dose inicial recomendada. No entanto, Dasatinib Generis deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso hepático (ver secção 5.2).

Compromisso renal Não foram realizados estudos clínicos com Dasatinib Generis em doentes com a função renal diminuída (o estudo em doentes com LMC em fase crónica recentemente diagnosticada excluiu os doentes com concentração sérica de creatinina > 3 vezes o limite superior do intervalo normal, e os estudos em doentes com LMC em fase crónica com resistência ou intolerância à terapêutica prévia com imatinib excluíram os doentes com concentração de creatinina sérica > 1,5 vezes o limite superior do intervalo normal). Dado que a depuração renal de dasatinib e dos seus metabolitos é < 4%, não se espera uma diminuição na depuração corporal total em doentes com insuficiência renal. Modo de administração Dasatinib Generis tem de ser administrado por via oral. Para manter uma posologia consistente e minimizar o risco de exposição dérmica, os comprimidos revestidos por película não podem ser esmagados, cortados nem mastigados; têm de ser deglutidos inteiros. Os comprimidos revestidos por película não devem ser dispersos, uma vez que a exposição em doentes que recebem um comprimido disperso é inferior à dos que engolem um comprimido inteiro. O dasatinib pó para suspensão oral também está disponível para doentes pediátricos com LMC Ph+ em fase crónica e com LLA Ph+, e doentes adultos com LMC em fase crónica que não consigam engolir comprimidos. Dasatinib Generis pode ser tomado com ou sem alimentos e deve ser tomado consistentemente de manhã ou à noite (ver secção 5.2). Dasatinib Generis não deve ser tomado com toranja ou sumo de toranja (ver secção 4.5).

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Interações clinicamente relevantes Dasatinib é um substrato e um inibidor do citocromo P450 (CYP) 3A4. Consequentemente, há um potencial para interação com outros medicamentos administrados concomitantemente que sejam maioritariamente metabolizados pela CYP3A4 ou que modulem a atividade da CYP3A4 (ver secção 4.5).

A utilização concomitante de dasatinib e de medicamentos ou substâncias que inibem potentemente a CYP3A4 (ex. cetoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina, sumo de toranja) pode aumentar a exposição a dasatinib. Consequentemente, não é recomendada a coadministração de inibidores potentes da CYP3A4 em doentes a receber dasatinib (ver secção 4.5).

A utilização concomitante de dasatinib e medicamentos indutores da CYP3A4 (ex. dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital ou preparações à base de plantas contendo Hypericum perforatum, também conhecido por Hipericão) pode reduzir substancialmente a exposição a dasatinib, aumentando potencialmente o risco de insucesso terapêutico. Consequentemente, em doentes a receber dasatinib, deve ser selecionada a coadministração de medicamentos alternativos com menor potencial de indução da CYP3A4 (ver secção 4.5).

A utilização concomitante de dasatinib e de um substrato da CYP3A4 pode aumentar a exposição ao substrato da CYP3A4. Consequentemente, recomenda-se precaução quando dasatinib for coadministrado com substratos da CYP3A4 com margem terapêutica estreita, tais como o astemizol, a terfenadina, a cisaprida, a pimozida, a quinidina, o bepridilo ou os alcaloides ergotamínicos (ergotamina, di-hidroergotamina) (ver secção 4.5).

A utilização concomitante de dasatinib e de antagonistas dos recetores da histamina-2 (H2) (ex. famotidina), inibidores da bomba de protões (ex. omeprazol) ou hidróxido de alumínio/hidróxido de magnésio pode reduzir a exposição a dasatinib. Consequentemente, os antagonistas dos recetores H2 e os inibidores da bomba de protões não são recomendados e os medicamentos contendo hidróxido de alumínio/ hidróxido de magnésio devem ser administrados até 2 horas antes, ou 2 horas após a administração de dasatinib (ver secção 4.5).

Populações especiais Com base nos achados de um estudo farmacocinético de dose única, os doentes com compromisso hepático ligeiro, moderado ou grave podem receber a dose inicial recomendada (ver secção 5.2). Devido às limitações deste estudo clínico, recomenda-se precaução na administração de dasatinib a doentes com compromisso hepático. Reações adversas importantes Mielossupressão O tratamento com dasatinib está associado a anemia, neutropenia e trombocitopenia. A ocorrência é mais precoce e mais frequente em doentes com LMC em fase avançada ou com LLA Ph+ do que com LMC em fase crónica. Nos doentes adultos com LMC em fase avançada ou com LLA Ph+ tratados com dasatinib em monoterapia, devem ser realizadas contagens sanguíneas completas (CSCs) semanalmente nos primeiros 2 meses, e, de seguida, mensalmente, ou como clinicamente indicado. Nos doentes adultos e pediátricos com LMC em fase crónica devem ser realizadas contagens sanguíneas completas a cada 2 semanas durante 12 semanas, depois a cada 3 meses ou quando clinicamente indicado. Em doentes pediátricos com LLA Ph+ tratados com dasatinib em associação com quimioterapia, as CSCs devem ser realizadas antes do início de cada bloco de quimioterapia e conforme clinicamente indicado. Durante os blocos de consolidação da quimioterapia, as CSCs devem ser realizados a cada 2 dias até a recuperação (ver seções 4.2 e 4.8). A mielossupressão é geralmente reversível e usualmente controlada com a suspensão temporária de dasatinib ou com a redução da dose.

Hemorragia Em doentes com LMC em fase crónica (n=548), 5 doentes (1%) a receber dasatinib tiveram hemorragia de grau 3 ou 4. Em estudos clínicos em doentes com LMC em fase avançada a receber a dose recomendada de Dasatinib Generis (n=304), ocorreu hemorragia grave no sistema nervoso central (SNC) em 1% dos doentes. Um caso foi fatal e associado a trombocitopenia de grau 4 , baseado nos Critérios de Toxicidade Comum (CTC). Ocorreu hemorragia gastrointestinal de grau 3 ou 4 em 6% dos doentes com LMC em fase avançada, que geralmente requereu interrupção do tratamento e transfusões. Ocorreram outros tipos de hemorragias de grau 3 ou 4 em 2% dos doentes com LMC em fase avançada. Tipicamente nestes doentes a maioria das reações adversas relacionadas com hemorragias foram associados a trombocitopenia de grau 3 ou 4 (ver secção 4.8). Adicionalmente, os ensaios in vitro e in vivo às plaquetas sugerem que o tratamento com Dasatinib Generis afeta, reversivelmente, a ativação plaquetária.

Deverá ter-se precaução caso os doentes tenham que tomar medicamentos para inibir a função plaquetária ou anticoagulantes.

Retenção de líquidos Dasatinib está associado a retenção de líquidos. No estudo clínico de fase III em doentes com LMC em fase crónica recentemente diagnosticada, foi notificada, após um acompanhamento mínimo de 60 meses, retenção de líquidos de grau 3 ou 4 em 13 doentes (5%) no grupo de tratamento com dasatinib e em 2 doentes (1%) no grupo de tratamento com imatinib (ver secção 4.8). Em todos os doentes com LMC em fase crónica tratados com Dasatinib Generis, ocorreu retenção de líquidos grave em 32 doentes (6%) que receberam Dasatinib Generis na dose recomendada (n=548). Em estudos clínicos em doentes com LMC em fase avançada ou LLA Ph+ que receberam Dasatinib Generis na dose recomendada (n=304), foi notificada retenção de líquidos de grau 3 ou 4 em 8% dos doentes, incluindo derrame pleural e pericárdico de grau 3 ou 4, notificados em 7% e 1% dos doentes, respetivamente. Nestes doentes, quer o edema pulmonar de grau 3 ou 4,quer a hipertensão pulmonar foram notificados em 1% dos doentes.

Os doentes que desenvolverem sintomas sugestivos de derrame pleural, como dispneia ou tosse seca, devem ser avaliados por radiografia torácica. O derrame pleural de grau 3 ou 4 pode requerer toracocentese e oxigenoterapia. As reações adversas de retenção de líquidos foram tipicamente controladas por medidas de suporte que incluíram diuréticos e ciclos curtos de esteroides (ver secções 4.2 e 4.8). Os doentes com 65 anos ou mais, estão mais predispostos do que os doentes mais jovens a desenvolver derrame pleural, dispneia, tosse, efusão pericárdica e insuficiência cardíaca congestiva e devem ser cuidadosamente monitorizados. Também foram notificados casos de quilotórax em doentes com derrame pleural (ver secção 4.8).

Hipertensão arterial pulmonar (HAP) Tem sido notificada HAP (hipertensão arterial pulmonar pré-capilar confirmada por cateterização cardíaca direita) em associação ao tratamento com dasatinib (ver secção 4.8). Nestes casos, foi notificada HAP após o início do tratamento com dasatinib, inclusive após mais de um ano de tratamento. Os doentes devem ser avaliados quanto a sinais e sintomas de doença cardiopulmonar subjacente antes de iniciar o tratamento com dasatinib. Nos doentes que apresentem sintomas de doença cardíaca deve ser realizada uma ecocardiografia no início do tratamento, e deve ser considerada nos doentes com fatores de risco para doença cardíaca ou pulmonar. Os doentes que desenvolvam dispneia e fadiga após o início do tratamento com dasatinib devem ser avaliados para etiologias comuns incluindo derrame pleural, edema pulmonar, anemia ou infiltração pulmonar. De acordo com as recomendações para gestão de reações adversas não hematológicas (ver secção 4.2), a dose de dasatinib deverá ser reduzida ou a terapêutica interrompida durante esta avaliação. O diagnóstico de HAP deverá ser considerado se não houver melhoria com a interrupção ou redução da dose, ou se nenhuma explicação for encontrada. A abordagem para o diagnóstico deverá seguir as normas orientadoras padrão da prática clínica. Se a HAP for confirmada, o tratamento com dasatinib deverá ser permanentemente interrompido. O seguimento dos doentes deverá ser realizado de acordo com as normas orientadoras padrão da prática clínica. Nos doentes com HAP tratados com dasatinib foi observada melhoria nos parâmetros hemodinâmicos e clínicos após a cessação da terapêutica com dasatinib.

Prolongamento do intervalo QT Os dados in vitro sugerem que dasatinib tem potencial para prolongar a repolarização ventricular cardíaca (intervalo QT) (ver secção 5.3). Em 258 doentes tratados com dasatinib e em 258 doentes tratados com imatinib no estudo de fase III de LMC em fase crónica recentemente diagnosticada, com um acompanhamento mínimo de 60 meses, 1 doente (< 1%) em cada grupo teve prolongamento do intervalo QTc, notificado como reação adversa. A mediana das alterações no QTcF do valor inicial foi de 3,0 mseg nos doentes tratados com dasatinib em comparação com 8,2 mseg nos doentes tratados com imatinib. Um doente (< 1%) em cada grupo teve um QTcF > 500 mseg. Em 865 doentes com leucemia tratados com dasatinib em estudos clínicos de fase II, as alterações médias do valor inicial do intervalo QTc, usando o método de Fridericia (QTcF), foram 4 -6 mseg; os intervalos de confiança superiores a 95% para todas as alterações médias do valor inicial foram inferiores a 7 mseg (ver secção 4.8). Dos 2.182 doentes com resistência ou intolerância à terapêutica prévia com imatinib que receberam dasatinib em estudos clínicos, 15 (1%) apresentaram intervalo QTc prolongado, notificado como uma reação adversa. Vinte e um destes doentes (1%) tiveram um QTcF > 500 mseg.

Dasatinib deve ser utilizado com precaução em doentes que têm ou podem desenvolver prolongamento do intervalo QTc. Incluem-se doentes com hipocaliemia ou hipomagnesemia, doentes com síndroma do segmento QT largo congénito, doentes a tomar medicamentos antiarrítmicos ou outros medicamentos que conduzem ao prolongamento do intervalo QT e terapêutica de antraciclina com doses elevadas cumulativas. A hipocaliemia e a hipomagnesemia devem ser corrigidas antes da administração de dasatinib.

Reações adversas cardíacas Dasatinib foi estudado num estudo clínico aleatorizado de 519 doentes com LMC em fase crónica recentemente diagnosticada que incluiu doentes com doença cardíaca prévia. Em doentes a tomar dasatinib foram notificadas reações adversas cardíacas de insuficiência cardíaca congestiva/ afeção cardíaca, efusão pericárdica, arritmias, palpitações, prolongamento do intervalo QT e enfarte do miocárdio (incluindo com desfecho fatal). As reações adversas cardíacas foram mais frequentes em doentes com fatores de risco ou antecedentes de doença cardíaca. Os doentes com fatores de risco (ex. hipertensão, hiperlipidemia, diabetes) ou antecedentes de doença cardíaca (ex. intervenção coronária percutânea prévia, doença da artéria coronária documentada) devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a sinais ou sintomas clínicos consistentes com afeção cardíaca tais como dor torácica, dispneia e diaforese.

Se estes sinais clínicos ou sintomas se desenvolverem, é aconselhável que os médicos interrompam a administração de dasatinib e considerem a necessidade de tratamento específico alternativo para a LMC. Após resolução, deve ser realizada uma avaliação funcional antes de retomar o tratamento com dasatinib. Dasatinib pode ser retomado na dose original em caso de reações adversas ligeiras/moderadas (≤ grau 2) e retomado com a redução de um nível na dose em caso de reações adversas (≥ grau 3) (ver secção 4.2). Os doentes que continuem o tratamento devem ser monitorizados periodicamente.

Nos estudos clínicos não foram incluídos doentes com doença cardiovascular significativa ou não controlada. Microangiopatia trombótica (MAT) Os inibidores da tirosina cinase BCR-ABL foram associados a microangiopatia trombótica (MAT), incluindo reportes de casos individuais para Dasatinib Generis (ver secção 4.8). Se os achados laboratoriais ou clínicos associados à MAT ocorrerem num doente que esteja a receber Dasatinib Generis, o tratamento com Dasatinib Generis deve ser descontinuado e deve ser feita uma avaliação completa da MAT, incluindo a atividade da ADAMTS13 e a determinação do anticorpo anti- ADAMTS13. Se o anticorpo anti-ADAMTS13 estiver elevado em conjunto com uma baixa atividade de ADAMTS13, o tratamento com Dasatinib Generis não deve ser retomado.

Reativação da hepatite B A reativação da hepatite B ocorreu em doentes portadores crónicos do vírus depois de estes terem recebido tratamento com inibidores das tirosinacinases BCR-ABL. Alguns destes casos resultaram em insuficiência hepática aguda ou hepatite fulminante levando ao transplante do fígado ou à morte. Antes de iniciarem o tratamento com Dasatinib Generis os doentes devem realizar testes para a presença de infeção por VHB. Devem ser consultados especialistas em doenças hepáticas e no tratamento da hepatite B antes de se iniciar o tratamento em doentes com serologia positiva para hepatite B (incluindo os doentes com a doença ativa) e em doentes que obtenham um teste positivo de infeção por VHB durante o tratamento. Os portadores de VHB que necessitem de tratamento com Dasatinib Generis devem ser cuidadosamente monitorizados para deteção de sinais e sintomas de infeção ativa por VHB ao longo de toda a terapêutica e durante vários meses após o fim da mesma (ver secção 4.8).

Efeitos no crescimento e desenvolvimento em doentes pediátricos Nos ensaios pediátricos de Dasatinib Generis em doentes pediátricos com LMC Ph+ em fase crónica resistentes/intolerantes a imatinib e em doentes pediátricos com LMC Ph+ em fase crónica sem tratamento prévio após pelo menos 2 anos de tratamento, foram notificados acontecimentos adversos relacionados com o tratamento, associados ao crescimento e desenvolvimento ósseo em 6 (4,6%) doentes, um dos quais era de intensidade grave (atraso de crescimento de grau 3). Estes 6 casos incluíram casos de epífises com atraso na fusão, osteopenia, atraso no crescimento e ginecomastia (ver secção 5.1). Estes resultados são difíceis de interpretar no contexto de doenças crónicas, como a LMC, e exigem acompanhamento a longo prazo.

Nos ensaios pediátricos de Dasatinib Generis em associação com quimioterapia em doentes pediátricos com LLA Ph+ recentemente diagnosticados, após um máximo de 2 anos de tratamento, foram notificados acontecimentos adversos relacionados com o tratamento, associados ao crescimento e desenvolvimento ósseo em 1 (0,6%) doente. Este caso foi uma osteopenia de Grau 1.

Em doentes pediátricos tratados com Dasatinib Generis em ensaios clínicos foi observado atraso no crescimento (ver seção 4.8). Após no máximo 2 anos de tratamento, foi observada uma tendência de diminuição na altura esperada, no mesmo grau observado com o uso de quimioterapia isolada, sem afetar o peso e o IMC esperados e sem associação com anomalias hormonais ou outros parâmetros laboratoriais. Recomenda-se a monitorização do crescimento e desenvolvimento ósseo em doentes pediátricos.

Excipientes Lactose Este medicamento contém lactose mono-hidratada. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência lactase total, ou malabsorção de glucose-galactose, não devem tomar este medicamento.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Substâncias ativas que podem aumentar as concentrações plasmáticas de dasatinib Estudos in vitro indicam que dasatinib é um substrato da CYP3A4. A utilização concomitante de dasatinib com medicamentos ou substâncias que inibem potentemente a CYP3A4 (ex. cetoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina, sumo de toranja) pode aumentar a exposição a dasatinib. Consequentemente, não é recomendada a administração sistémica de inibidores potentes da CYP3A4 em doentes a receber dasatinib (ver secção 4.2).

Com base em experiências in vitro, com concentrações clinicamente relevantes, a ligação de dasatinib às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 96%. Não foram realizados estudos para avaliar a interação de dasatinib com outros medicamentos que se ligam às proteínas. Desconhece-se o potencial para deslocamento e a sua relevância clínica.

Substâncias ativas que podem diminuir as concentrações plasmáticas de dasatinib Quando dasatinib foi administrado após 8 tomas diárias, à noite, de 600 mg de rifampicina, um potente indutor da CYP3A4, a AUC de dasatinib diminuiu cerca de 82%. Outros medicamentos que induzem a atividade da CYP3A4 (ex. dexametasona, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou preparações à base de plantas contendo Hypericum perforatum, também conhecido por Hipericão) podem aumentar também o metabolismo e diminuir as concentrações plasmáticas de dasatinib. Consequentemente, não é recomendado o uso concomitante de indutores potentes da CYP3A4 com dasatinib. Nos doentes a quem a rifampicina ou outros indutores da CYP3A4 estejam indicados devem ser utilizados medicamentos alternativos com menor potencial de indução enzimática. O uso concomitante de dexametasona, um indutor fraco do CYP3A4, com dasatinib é permitido; Prevê-se que a AUC de dasatinib diminua aproximadamente 25% com o uso concomitante de dexametasona, o que provavelmente não é clinicamente significativo.

Antagonistas dos recetores da histamina-2 e inibidores da bomba de protões É provável que a supressão a longo prazo da secreção ácida gástrica pelos antagonistas dos recetores H2 e inibidores da bomba de protões (ex. famotidina e omeprazol) reduza a exposição a dasatinib. Num estudo de dose única em indivíduos saudáveis, a administração de famotidina 10 horas antes de uma dose única de Dasatinib Generis reduziu a exposição a dasatinib em cerca de 61%. Num estudo de 14 indivíduos saudáveis, a administração de uma dose única de 100 mg de Dasatinib Generis 22 horas após omeprazol na dose de 40 mg durante 4 dias no estado estacionário, levou à redução da AUC de dasatinib em 43% e da Cmax de dasatinib em 42%. Em doentes a receber terapêutica com Dasatinib Generis deve ser considerada a utilização de antiácidos em substituição dos antagonistas dos recetores H2 ou dos inibidores da bomba de protões (ver secção 4.4).

Antiácidos Os dados não clínicos demonstram que a solubilidade de dasatinib é dependente do pH. Em indivíduos saudáveis, o uso concomitante dos antiácidos hidróxido de alumínio/ hidróxido de magnésio com Dasatinib Generis reduziu a AUC de uma dose única de Dasatinib Generis em cerca de 55% e a Cmax em 58%. Contudo, quando os antiácidos foram administrados 2 horas antes de uma dose única de Dasatinib Generis, não foram verificadas alterações relevantes na concentração de dasatinib ou na exposição a dasatinib. Consequentemente, os antiácidos podem ser administrados até 2 horas antes ou 2 horas após a administração de Dasatinib Generis (ver secção 4.4).

Substâncias ativas cujas concentrações plasmáticas podem ser alteradas por dasatinib O uso concomitante de dasatinib e de um substrato da CYP3A4 pode aumentar a exposição ao substrato da CYP3A4. Num estudo em indivíduos saudáveis, uma dose única de 100 mg de dasatinib aumentou a AUC e Cmax da exposição à sinvastatina, um conhecido substrato da CYP3A4 em cerca de 20 e 37%, respetivamente. Não se pode excluir que o efeito seja maior após doses múltiplas de dasatinib. Consequentemente, os substratos da CYP3A4 conhecidos por terem uma margem terapêutica estreita (ex. astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridilo ou alcaloides ergotamínicos [ergotamina, di-hidrohergotamina]) devem ser administrados com precaução a doentes a receber dasatinib (ver secção 4.4). Os dados in vitro indicam um potencial risco de interação com os substratos da CYP2C8, como as glitazonas. População pediátrica Os estudos de interação foram realizados apenas em adultos.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/contraceção em homens e mulheres Tanto homens como mulheres sexualmente ativos, e mulheres com potencial para engravidar, devem utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento.

Gravidez Com base na experiência em seres humanos, dasatinib pode causar malformações congénitas, incluindo defeitos do tubo neural e efeitos farmacológicos prejudiciais no feto, quando administrado durante a gravidez. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Dasatinib Generis não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o estado clínico da mulher exija tratamento com dasatinib. Se Dasatinib Generis for utilizado durante a gravidez, a doente deve ser avisada do potencial risco para o feto.

Amamentação Existe informação insuficiente/limitada sobre a excreção de dasatinib no leite materno humano ou animal. Os dados físico-químicos e farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis de dasatinib apontam para a excreção de dasatinib no leite materno e não pode ser excluído o risco para o lactente. Durante o tratamento com Dasatinib Generis o aleitamento deve ser suspenso.

Fertilidade Em estudos com animais, a fertilidade de ratos machos e fêmeas não foi afetada pelo tratamento com dasatinib (ver secção 5.3). Os médicos e outros profissionais de saúde devem aconselhar os doentes do sexo masculino, de idade adequada, sobre os possíveis efeitos do Dasatinib Generis na fertilidade, e este aconselhamento pode incluir a consideração da deposição de esperma.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Dasatinib Generis tem uma influência mínima na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes deverão ser alertados para a possibilidade de ocorrerem reações adversas, tais como tonturas e visão turva durante o tratamento com dasatinib. Consequentemente, deverá recomendar-se precaução na condução de veículos ou utilização de máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança Os dados descritos abaixo refletem a exposição a Dasatinib Generis como terapêutica de agente único em todas as doses testadas em estudos clínicos (N = 2.900), incluindo 324 doentes adultos com LMC em fase crónica recentemente diagnosticada, 2.388 doentes adultos com LMC ou LLA Ph+ em fase crónica ou em fase avançada resistentes ou intolerantes ao imatinib, e 188 doentes pediátricos.

Em 2712 doentes com LMC em fase crónica, LMC em fase avançada ou LLA Ph+, a duração mediana da terapêutica foi de 19,2 meses (intervalo de 0 a 93,2 meses). Num ensaio aleatorizado em doentes com LMC em fase crónica recentemente diagnosticada, a duração mediana da terapêutica foi de aproximadamente 60 meses. A duração mediana da terapêutica em 1.618 doentes adultos com fase crónica de LMC foi de 29 meses (intervalo de 0 a 92,9 meses). A duração mediana da terapêutica em 1.094 doentes adultos com LMC em fase avançada ou LLA Ph+ foi de 6,2 meses (intervalo de 0 a 93,2 meses). Entre os 188 doentes em estudos pediátricos, a duração mediana da terapêutica foi de 26,3 meses (intervalo de 0 a 99,6 meses). No subgrupo de 130 doentes pediátricos com LMC em fase crónica tratados com Dasatinib Generis, a duração mediana da terapêutica foi de 42,3 meses (intervalo de 0,1 a 99,6 meses).

A maioria dos doentes tratados com Dasatinib Generis teve reações adversas em alguma altura. Na população total de 2712 doentes adultos tratados com Dasatinib Generis, 520 (19%) tiveram reações adversas que levaram à descontinuação do tratamento. O perfil geral de segurança de Dasatinib Generis na população pediátrica com LMC Ph+ em fase crónica foi semelhante ao da população adulta, independentemente da formulação, com a exceção de não terem sido notificados efusão pericárdica, derrame pleural, edema pulmonar ou hipertensão pulmonar na população pediátrica. Dos 130 doentes pediátricos com LMC em fase crónica tratados com Dasatinib Generis, 2 (1,5%) apresentaram reações adversas que levaram à interrupção do tratamento.

Lista tabelar de reações adversas As reações adversas que se seguem, excluindo as alterações laboratoriais, foram notificadas em doentes tratados com Dasatinib Generis como terapêutica de agente único, nos estudos clínicos e na experiência pós-comercialização (Quadro 5). Estas reações são apresentadas por classes de sistemas de órgãos e por frequência. As frequências são definidas como: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); desconhecidas (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Quadro 5: Resumo em formato tabelar das reações adversas Infeções e infestações Muito frequentes infeção (incluindo bacteriana, viral, fúngica, não-especificada) Frequentes pneumonia (incluindo bacteriana, viral e fúngica), infeção/inflamação do aparelho respiratório superior, infeção pelo vírus do herpes (incluindo citomegalovírus - CMV) infeção enterocolítica, sepsis (incluindo casos pouco frequentes com Desconhecidas desfechos fatais) reativação da hepatite B Doenças do sangue e do sistema linfático Muito frequentes mielossupressão (incluindo anemia, neutropenia, trombocitopenia) Frequentes neutropenia febril Pouco frequentes linfadenopatia, linfopenia

Raras aplasia dos glóbulos vermelhos puros Doenças do sistema imunitário Pouco frequentes hipersensibilidade (incluindo eritema nodoso) Raras choque anafilático Doenças endócrinas Pouco frequentes hipotiroidismo Raras hipertiroidismo, tiroidite Doenças do metabolismo e da nutrição Frequentes perturbações do apetitea, hiperuricemia Pouco frequentes síndrome de lise tumoral, desidratação, hipoalbuminemia, hipercolesterolemia

Raras diabetes mellitus Perturbações do foro psiquiátrico Frequentes depressão, insónia Pouco frequentes ansiedade, estado confusional, labilidade emotiva, líbido diminuída Doenças do sistema nervoso Muito frequentes cefaleias Frequentes neuropatia (incluindo neuropatia periférica), tonturas, disgeusia, sonolência Pouco frequentes hemorragia do SNC*b, síncope, tremor, amnésia, perturbação do equilíbrio Raras acidente cerebrovascular, acidente isquémico transitório, convulsões, neurite ótica, paralisia do VII nervo, demência, ataxia Afeções oculares Frequentes alterações da visão (incluindo perturbação da visão, visão turva e acuidade visual reduzida), secura ocular Pouco frequentes insuficiência visual, conjuntivite, fotofobia, lágrimas em excesso Afeções do ouvido e do labirinto Frequentes acufenos Pouco frequentes défice auditivo, vertigens Cardiopatias Frequentes insuficiência cardíaca congestiva/afeção cardíaca*c, efusão pericárdica*, arritmia (incluindo taquicardia), palpitações Pouco frequentes enfarte do miocárdio (incluindo desfechos fatais)*, intervalo QT prolongado*, pericardite, arritmia ventricular (incluindo taquicardia ventricular), angina de peito, cardiomegalia, onda T de ECG anómala, troponina aumentada Raras coração pulmonar, miocardite, síndrome coronário agudo, paragem cardíaca, prolongamento PR do ECG, doença da artéria coronária, pleuropericardite Desconhecidas fibrilhação auricular/flutter auricular Vasculopatias Muito frequentes hemorragia*d

Frequentes hipertensão, rubor Pouco frequentes hipotensão, tromboflebite, trombose

Raras trombose de veia profunda, embolia, livedo reticular Desconhecidas microangiopatia trombótica Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Muito frequentes derrame pleural*, dispneia

Frequentes edema pulmonar*, hipertensão pulmonar*, infiltração pulmonar, pneumonite, tosse Pouco frequentes hipertensão arterial pulmonar, broncospasmo, asma, quilotórax*

Raras embolia pulmonar, síndrome de dificuldade respiratória aguda Desconhecidas doença pulmonar intersticial Doenças gastrointestinais Muito frequentes diarreia, vómitos, náuseas, dor abdominal

Frequentes hemorragia gastrointestinal*, colite (incluindo colite neutropénica), gastrite, inflamação das mucosas (incluindo mucosite/estomatite), dispepsia, distensão abdominal, obstipação, patologias dos tecidos moles da boca Pouco frequentes pancreatite (incluindo pancreatite aguda), úlcera gastrointestinal superior, esofagite, ascite*, fissura anal, disfagia, afeção de refluxo gastroesofágico Raras gastroenteropatia com perda de proteínas, íleo, fístula anal Desconhecidas hemorragia gastrointestinal fatal* Afeções hepatobiliares Pouco frequentes hepatite, colecistite, colestase

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Muito frequentes erupção cutâneae

Frequentes alopecia, dermatite (incluindo eczema), prurido, acne, pele seca, urticária, Pouco frequentes hiperidroseneutrófila, fotossensibilidade, doenças da pigmentação, paniculite, dermatose úlceras cutâneas, patologias bolhosas, afeções das unhas, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, alterações capilares Raras vasculite leucocitoclástica, fibrose dérmica Desconhecidas síndrome de Stevens-Johnsonf Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Muito frequentes dor musculosqueléticag

Frequentes artralgia, mialgia, fraqueza muscular, rigidez musculosquelética, espasmo Pouco frequentes muscular rabdomiólise, osteonecrose, inflamação muscular, tendinite, artrite

Raras epífises com atraso na fusão,h atraso no crescimentoh Doenças renais e urinárias Pouco frequentes compromisso renal (incluindo insuficiência renal), frequência da micção, proteinúria Desconhecidas síndrome nefrótico Situações na gravidez, no puerpério e perinatais Raras aborto Doenças dos órgãos genitais e da mama Pouco frequentes ginecomastia, perturbação menstrual

Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito frequentes edema periféricoi, fadiga, pirexia, face edematosaj

Frequentes astenia, dor, dor torácica, edema generalizado*k, arrepios Pouco frequentes mal-estar geral, outro edema superficiall

Raras alteração progressiva da marcha Exames complementares de diagnóstico Frequentes perda de peso, ganho de peso Pouco frequentes creatinafosfoquinase no sangue aumentada, gama-glutamiltransferase aumentada

Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Frequentes contusão a Inclui diminuição do apetite, saciedade antecipada, aumento do apetite. b Inclui hemorragia do sistema nervoso central, hematoma cerebral, hemorragia cerebral, hematoma extradural, hemorragia intracraniana, acidente vascular cerebral hemorrágico, hemorragia subaracnoide, hematoma subdural e hemorragia subdural. c Inclui aumento do peptídeo natriurético cerebral, disfunção ventricular, disfunção ventricular esquerda, disfunção ventricular

direita, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca aguda, insuficiência cardíaca crónica, insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopatia, cardiomiopatia congestiva, disfunção diastólica, fração de ejeção diminuída e insuficiência ventricular, insuficiência ventricular esquerda, insuficiência ventricular direita, e hipocinesia ventricular. d Exclui hemorragia gastrointestinal e hemorragia do SNC; estas reações adversas são notificadas, respetivamente, na classe das

doenças gastrointestinais e na classe das doenças do sistema nervoso central. e Inclui erupção medicamentosa, eritema, eritema multiforme, eritrose, erupção cutânea exfoliativa, eritema generalizado, erupção cutânea genital, erupção cutânea pelo calor, milia, miliária, psoríase pustulosa, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea folicular, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea papular, erupção cutânea prurítica, erupção cutânea pustular, erupção cutânea vesicular, descamação da pele, irritação cutânea, erupção tóxica da pele, urticária vesiculosa e erupção cutânea vasculítica. f No período de pós-comercialização, foram notificados casos individuais de Síndrome de Stevens-Johnson. Não foi possível

determinar se estas reações adversas mucocutâneas estavam diretamente relacionadas com Dasatinib Generis ou com medicamentos concomitantes. g dor musculoesqulética reportada durante ou após descontinuação do tratamento h Frequência notificada como comum em estudos pediátricos. i Edema gravitacional, edema localizado, edema periférico. j Edema conjuntival, edema do olho, inchaço do olho, edema da pálpebra, face edematosa, edema do lábio, edema macular, edema

da boca, edema da órbita, edema periorbital, tumefação da face. k Sobrecarga de volume de líquidos, retenção de líquidos, edema gastrointestinal, edema generalizado, inchaço periférico, edema,

edema devido a doença cardíaca, efusão perinefrítica, efusão pós-procedimento, edema visceral. l Inchaço genital, edema no local de incisão, edema genital, edema peniano, inchaço peniano, edema escrotal, inchaço da pele,

inchaço testicular, inchaço vulvovaginal. * Para detalhes adicionais, ver secção "Descrição de reações adversas selecionadas".

Descrição de reações adversas selecionadas Mielossupressão O tratamento com Dasatinib Generis está associado a anemia, neutropenia e trombocitopenia. Estas ocorrem precocemente e com maior frequência nos doentes com LMC em fase avançada ou LLA Ph+ do que com LMC em fase crónica (ver secção 4.4).

Hemorragia Em doentes a tomar Dasatinib Generis foram notificadas reações adversas relacionadas com o fármaco, que variaram desde petéquias e epistaxe a hemorragias gastrointestinais de grau 3 ou 4 e hemorragias do SNC (ver secção 4.4).

Retenção de líquidos As reações adversas diversas, tais como derrame pleural, ascite, edema pulmonar e efusão pericárdica com ou sem edema superficial, podem ser descritas coletivamente como "retenção de líquidos". No estudo de LMC em fase crónica recentemente diagnosticada, após um acompanhamento mínimo de 60 meses, as reações adversas de retenção de líquidos relacionados com dasatinib incluíram derrame pleural (28%), edema superficial (14%), hipertensão pulmonar (5%), edema generalizado (4%) e efusão pericárdica (4%). Insuficiência cardíaca congestiva/afeção cardíaca e edema pulmonar foram notificados em < 2% dos doentes. A taxa cumulativa de derrame pleural (todos os graus) relacionado com dasatinib ao longo do tempo foi de 10% aos 12 meses, 14% aos 24 meses, 19% aos 36 meses, 24% aos 48 meses e 28% aos 60 meses. Um total de 46 doentes tratados com dasatinib teve derrame pleural recorrente. Dezassete doentes tiveram 2 reações adversas em separado, 6 tiveram 3 reações adversas, 18 tiveram 4 e 8 reações adversas, e 5 tiveram > 8 episódios de derrame pleural. A mediana de tempo para o primeiro derrame pleural de grau 1 ou 2 relacionado com dasatinib foi 114 semanas (intervalo: 4 a 299 semanas). Menos de 10% dos doentes com derrame pleural teve derrame pleural grave (grau 3 ou 4) relacionado com dasatinib. A mediana de tempo para a primeira ocorrência de derrame pleural relacionada com dasatinib de grau ≥ 3 foi 175 semanas (intervalo: 114 a 274 semanas). A mediana de duração de derrame pleural relacionado com dasatinib (todos os graus) foi 283 dias (≈40 semanas). O derrame pleural foi habitualmente reversível e controlada pela interrupção do tratamento com Dasatinib Generis e utilização de diuréticos ou outras medidas de suporte adequadas (ver secções 4.2 e 4.4). Dos doentes a receber dasatinib com derrame pleural (n=73), 45 (62%) tiveram interrupção da dose e 30 (41%) tiveram redução da dose. Adicionalmente, 34 (47%) receberam diuréticos, 23 (32%) receberam corticosteroides e 20 (27%) receberam concomitantemente diuréticos e corticosteroides. Nove (12%) doentes foram sujeitos a toracocentese terapêutica. Seis por cento dos doentes tratados com dasatinib interromperam o tratamento devido a reações adversas relacionadas com derrame pleural. O derrame pleural não impediu a capacidade dos doentes obterem resposta. Dos doentes tratados com dasatinib com derrame pleural, 96% alcançaram a RCyC, 82% alcançaram a PRM, e 50% alcançaram a MR4.5, apesar da interrupção e dos ajustamentos de dose. Ver a secção 4.4 para mais informação acerca de doentes com LMC em fase crónica e LMC em fase avançada ou LLA Ph+. Foram notificados casos de quilotórax em doentes com derrame pleural. Alguns casos de quilotórax foram resolvidos com a descontinuação, interrupção ou redução da dose de dasatinib, mas a maioria dos casos também necessitou de tratamento adicional.

Hipertensão arterial pulmonar (HAP) Tem sido notificada HAP (hipertensão arterial pulmonar pré-capilar confirmada por cateterização cardíaca direita) em associação ao tratamento com dasatinib. Nestes casos, foi notificada HAP após o início do tratamento com dasatinib, inclusive após mais de um ano de tratamento. Os doentes com HAP notificada durante o tratamento com dasatinib, frequentemente estavam a tomar medicamentos concomitantes ou tinham outras comorbilidades, para além da doença maligna subjacente. Nos doentes com HAP foi observada melhoria nos parâmetros hemodinâmicos e clínicos após a cessação da terapêutica com dasatinib.

Prolongamento do intervalo QT No estudo de fase III em doentes com LMC em fase crónica recentemente diagnosticada, um doente (< 1%) tratado com Dasatinib Generis teve um QTcF > 500 mseg após um acompanhamento mínimo de 12 meses (ver secção 4.4). Após um acompanhamento mínimo de 60 meses não foram notificados doentes adicionais com um QTcF > 500 mseg. Em 5 estudos clínicos de fase II em doentes com resistência ou intolerância à terapêutica prévia com imatinib, foram obtidos ECGs repetidos no início e durante o tratamento em pontos temporais pré-especificados e analisados centralmente para 865 doentes a receber 70 mg de Dasatinib Generis duas vezes por dia. O intervalo QT foi corrigido para a frequência cardíaca pelo método de Fridericia. Em todos os pontos temporais pós-dose no dia 8, as alterações médias no intervalo QTcF a partir do valor inicial foram de 4 - 6 mseg, com intervalos de confiança superiores a 95% < 7 mseg associados. Dos 2.182 doentes com resistência ou intolerância à terapêutica prévia com imatinib que receberam Dasatinib Generis em estudos clínicos, 15 ( 1%) tiveram prolongamento QTc notificado como reação adversa. Vinte e um doentes (1%) tiveram um QTcF > 500 mseg (ver secção 4.4). Reações adversas cardíacas Os doentes com fatores de risco ou antecedentes de doença cardíaca devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a sinais ou sintomas consistentes com afeção cardíaca e devem ser avaliados e tratados adequadamente (ver secção 4.4).

Reativação da hepatite B Foi notificada a reativação da hepatite B associada a ITC BCR-ABL. Alguns destes casos resultaram em insuficiência hepática aguda ou hepatite fulminante levando ao transplante do fígado ou à morte (ver secção 4.4).

No estudo de fase III de otimização da dose em doentes com LMC em fase crónica com resistência ou intolerância à terapêutica prévia com imatinib (duração mediana do tratamento de 30 meses), a incidência de derrame pleural e insuficiência cardíaca congestiva/afeção cardíaca foi inferior nos doentes tratados com 100 mg de Dasatinib Generis uma vez por dia do que nos tratados com 70 mg de Dasatinib Generis duas vezes por dia. A mielossupressão também foi notificada menos frequentemente no grupo de tratamento com 100 mg uma vez por dia (ver Alterações nos valores dos testes laboratoriais abaixo). A mediana de duração da terapêutica no grupo de tratamento com 100 mg uma vez por dia foi de 37 meses (intervalo 1-91 meses). As taxas cumulativas de reações adversas selecionadas que foram reportadas com a dose inicial recomendada de 100 mg uma vez por dia são mostradas no Quadro 6a.

Quadro 6a: Reações adversas selecionadas notificadas num estudo de fase III de otimização da dose (LMC em fase crónica intolerante ou resistente a imatinib)a Acompanhamento Acompanhamento Acompanhamento mínimo de 2 anos mínimo de 5 anos mínimo de 7 anos Todos os Todos os Todos os Grau 3/4 Grau 3/4 Grau 3/4 graus graus graus Termo preferencial Percentagem (%) de doentes Diarreia 27 2 28 2 28 2 Retenção de líquidos 34 4 42 6 48 7 Edema superficial 18 0 21 0 22 0 Derrame pleural 18 2 24 4 28 5 Edema generalizado 3 0 4 0 4 0 Efusão pericárdica 2 1 2 1 3 1 Hipertensão 0 0 0 0 2 1 pulmonar Hemorragia 11 1 11 1 12 1 Hemorragia 2 1 2 1 2 1 gastrointestinal a Resultados de um estudo de Fase III de otimização de dose notificados na população com a dose inicial recomendada de 100 mg uma vez por dia (n=165)

No estudo de fase III de otimização da dose em doentes com LMC em fase avançada e LLA Ph+ a duração mediana do tratamento foi de 14 meses para a LMC em fase acelerada, 3 meses para a LMC blástica mieloide, 4 meses para a LMC blástica linfoide e 3 meses para LLA Ph+. As reações adversas selecionadas que foram reportadas com a dose inicial recomendada de 140 mg uma vez por dia são mostradas no Quadro 6b. Um regime com uma dose de 70 mg duas vezes por dia foi também estudado. O regime terapêutico com 140 mg uma vez por dia mostrou um perfil de eficácia comparável ao de 70 mg duas vezes por dia, mas um perfil de segurança mais favorável.

Quadro 6b: Reações adversas selecionadas notificadas num estudo de fase III de otimização da dose: LMC em fase avançada e LLA Ph+a 140 mg uma vez por dia n = 304 Todos os graus Grau 3/4 Percentagem (%) de doentes Termo preferencial Diarreia 28 3 Retenção de líquidos 33 7 Edema superficial 15 <1 Derrame pleural 20 6 Edema generalizado 2 0 Insuficiência cardíaca 1 0 congestiva/ afeção cardíacab Efusão pericárdica 2 1 Edema pulmonar 1 1 Hemorragia 23 8 Hemorragia gastrointestinal 8 6 a Resultados de estudo de fase III de otimização da dose com a dose inicial recomendada de 140 mg uma vez por dia (n=304) na população no final dos 2 anos de acompanhamento. b Inclui disfunção ventricular, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopatia, cardiomiopatia congestiva, disfunção diastólica, fração de ejeção diminuída e insuficiência ventricular.

Além disso, houve dois estudos num total de 161 doentes pediátricos com LLA Ph+ em que Dasatinib Generis foi administrado em associação com quimioterapia. No estudo principal, 106 doentes pediátricos receberam Dasatinib Generis em associação com quimioterapia num regime posológico contínuo. No estudo de suporte, de 55 doentes pediátricos, 35 receberam Dasatinib Generis em associação com quimioterapia num regime posológico descontínuo (duas semanas após o tratamento, seguido de uma a duas semanas de descanso) e 20 receberam Dasatinib Generis em associação com quimioterapia num regime posológico contínuo. Entre os 126 doentes pediátricos com LLA Ph+ tratados com Dasatinib Generis num regime posológico contínuo, a duração mediana da terapêutica foi de 23,6 meses (intervalo de 1,4 a 33 meses).

Dos 126 doentes pediátricos com LLA Ph+ em regime posológico contínuo, 2 (1,6%) apresentaram reações adversas que levaram à descontinuação do tratamento. As reações adversas notificadas nestes dois estudos pediátricos com uma frequência 10%em doentes num regime posológico contínuo são mostradas no Quadro 7. É importante ressalvar que o derrame pleural foi notificado em 7 (5,6%) doentes nesse grupo e, portanto, não está incluído no quadro.

Quadro 7: Reações adversas notificadas em ≥10% dos doentes pediátricos com LLA Ph+ tratados com Dasatinib Generis num regime posológico contínuo em associação com quimioterapia (N = 126)a Percentagem (%) de doentes Reação adversa Todos os graus Grau 3/4 neutropenia febril 27,0 26,2 Náuseas 20,6 5,6 Vómitos 20,6 4,8 Dor abdominal 14,3 3,2 Diarreia 12,7 4,8 Pirexia 12,7 5,6 Cefaleias 11,1 4,8 Diminuição do apetite 10,3 4,8 Fadiga 10,3 0 a No estudo principal, entre um total de 106 doentes , 24 doentes receberam o pó para suspensão oral pelo menos uma vez, 8 dos quais receberam exclusivamente a formulação pó para suspensão oral.

Alterações nos valores dos testes laboratoriais Hematologia No estudo de fase III de LMC em fase crónica recentemente diagnosticada foram notificadas as seguintes alterações laboratoriais de grau 3 ou 4 nos doentes a tomar Dasatinib Generis, após um acompanhamento mínimo de 12 meses: neutropenia (21%), trombocitopenia (19%) e anemia (10%). Após um acompanhamento mínimo de 60 meses, as taxas cumulativas de neutropenia, trombocitopenia e anemia foram 29%, 22% e 13%, respetivamente.

Nos doentes com LMC em fase crónica recentemente diagnosticada tratados com Dasatinib Generis que tiveram mielossupressão de grau 3 ou 4, a recuperação geralmente ocorreu após breves interrupções da dose e/ou reduções, e em 1,6% dos doentes houve interrupção permanente do tratamento após 12 meses de acompanhamento mínimo. As taxas cumulativas de interrupção permanente devidas a mielossupressão de grau 3 ou 4 foram 2,3% ao fim de um mínimo de 60 meses de acompanhamento.

Nos doentes com LMC com resistência ou intolerância à terapêutica prévia com imatinib, as citopenias (trombocitopenia, neutropenia e anemia) foram um achado consistente. No entanto, a ocorrência de citopenias foi também claramente dependente da fase da doença. No Quadro 8 apresenta-se a frequência de alterações hematológicas de grau 3 e 4. Quadro 8: Alterações hematológicas grau CTC 3/ 4 nos estudos clínicos em doentes com resistência ou intolerância à terapêutica prévia com imatinib a Fase blástica Fase blástica linfoide e LLA Fase crónica Fase acelerada mieloide (n= Ph+ (n= 168)c b c c (n= 165) (n= 157) 74) Percentagem (%) de doentes Parâmetros hematológicos

Neutropenia 36 58 77 76 Trombocitopenia 23 63 78 74 Anemia 13 47 74 44 a Resultados de estudo de fase III de otimização da dose aos 2 anos de acompanhamento b Resultados do estudo CA180-034 com a dose inicial recomendada de 100 mg uma vez por dia. c Resultados do estudo CA180-035 com a dose inicial recomendada de 140 mg uma vez por dia.

Graus CTC: neutropenia (Grau 3 ≥ 0,5– < 1,0 × 109/l, Grau 4 < 0,5 × 109/l); trombocitopenia (Grau 3 ≥ 25 – < 50 × 109/l, Grau 4 < 25 × 109/l); anemia (hemoglobina Grau 3 ≥ 65 – < 80 g/l, Grau 4 < 65 g/l).

As citopenias cumulativas de grau 3 ou 4 em doentes tratados com 100 mg uma vez ao dia foram semelhantes nos anos 2 e 5, incluindo: neutropenia (35% vs. 36%), trombocitopenia 23% vs. 24%) e anemia (13% vs. 13%). Em doentes que tiveram mielossupressão de grau 3 ou 4, a recuperação geralmente ocorreu após breves interrupções da dose e/ou redução da dose e a interrupção permanente do tratamento ocorreu em 5% dos doentes. A maioria dos doentes continuou o tratamento sem evidência adicional de mielossupressão.

Bioquímica No estudo de LMC em fase crónica recentemente diagnosticada, foram notificadas hipofosfatemia de grau 3 ou 4 em 4% dos doentes tratados com Dasatinib Generis e, em ≤ 1% dos doentes, elevações de grau 3 ou 4 das transaminases, creatinina e bilirrubina, após um acompanhamento mínimo de 12 meses. Ao fim de 60 meses de acompanhamento mínimo, as taxas cumulativas de hipofosfatemia de grau 3 ou 4 foram 7%, elevações de grau 3 ou 4 da creatinina e bilirrubina foram 1% e elevações de grau 3 ou 4 das transaminases permaneceram 1%. Não houve interrupções da terapia com Dasatinib Generis devido a estes parâmetros bioquímicos laboratoriais.

2 anos de acompanhamento Foram notificados aumentos nas transaminases ou bilirrubina de grau 3 ou 4 em 1% dos doentes com LMC em fase crónica (resistentes ou intolerantes a imatinib), mas os aumentos foram notificados com frequência aumentada em 1 a 7% dos doentes com fase avançada da LMC e LLA Ph+. Geralmente foi controlada com a redução ou interrupção da dose. No estudo de fase III de otimização da dose na LMC em fase crónica, foram notificados aumentos nas transaminases ou bilirrubina de grau 3 ou 4 em ≤ 1% dos doentes com incidência baixa similar nos quatro grupos de tratamento. No estudo de fase III de otimização da dose na fase avançada da LMC e LLA Ph+, foram notificados aumentos nas transaminases ou bilirrubina de grau 3 ou 4 em 1% a 5% dos doentes em todos os grupos de tratamento.

Aproximadamente 5% dos doentes tratados com Dasatinib Generis que tinham níveis basais normais tiveram hipocalcemia transitória grau 3 ou 4 em alguma altura do decurso do estudo. Em geral não houve associação da diminuição do cálcio com os sintomas clínicos. Os doentes a desenvolver hipocalcemia de grau 3 ou 4 frequentemente recuperaram com suplementos de cálcio orais. Foram notificados hipocalcemia de grau 3 ou 4, hipocaliemia e hipofosfatemia em doentes em todas as fases de LMC, mas foram notificados com frequência aumentada em doentes com LMC em fase blástica mieloide ou linfoide e LLA Ph+. Foram notificadas elevações da creatinina de grau 3 ou 4 em < 1% dos doentes com LMC em fase crónica e foram notificadas com uma frequência aumentada de 1 a 4% dos doentes com LMC em fase avançada.

População pediátrica O perfil de segurança de Dasatinib Generis administrado como terapêutica de agente único em doentes pediátricos com LMC Ph+ em fase crónica foi comparável ao perfil de segurança em adultos. O perfil de segurança de Dasatinib Generis administrado em associação com quimioterapia em doentes pediátricos com LLA Ph+ foi consistente com o perfil de segurança conhecido de Dasatinib Generis em adultos e os efeitos esperados da quimioterapia, com exceção de uma menor taxa de efusão pleural nos doentes pediátricos em comparação com adultos.

Nos estudos pediátricos de LMC, as taxas das alterações laboratoriais foram consistentes com o perfil conhecido para parâmetros laboratoriais em adultos.

Nos estudos pediátricos de LLA, as taxas das alterações laboratoriais foram consistentes com o perfil conhecido para parâmetros laboratoriais em adultos, dentro do contexto de um doente com leucemia aguda recebendo um regime de quimioterapia de base.

População especial Apesar do perfil de segurança de Dasatinib Generis em idosos ser similar ao da população mais jovem, é mais provável que os doentes com idade igual ou superior a 65 anos tenham reações adversas comuns tais como fadiga, derrame pleural, dispneia, tosse, hemorragia gastrointestinal baixa e alterações do apetite e é mais provável que tenham reações adversas menos frequentemente reportadas como distensão abdominal, tonturas, efusão pericárdica, insuficiência cardíaca congestiva e diminuição do peso, e devem ser cuidadosamente monitorizados (ver secção 4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800 222 444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

A experiência com a sobredosagem de Dasatinib Generis em estudos clínicos é limitada a casos isolados. A sobredosagem mais elevada com 280 mg por dia durante uma semana foi verificada em dois doentes, tendo ambos desenvolvido uma diminuição significativa na contagem plaquetária. Uma vez que dasatinib está associado a mielossupressão de grau 3 ou 4 (ver secção 4.4), os doentes que ingerirem mais do que a dose recomendada devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a mielossupressão e deve ser instituído tratamento de suporte adequado.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:16.1.8 - medicamentos antineoplásicos, inibidores da proteína cinase, código ATC: L01EA02 Farmacodinâmica Dasatinib inibe a atividade da cinase BCR-ABL e cinases da família SRC juntamente com um número de outras cinases oncogénicas selecionadas, incluindo c-KIT, cinases do recetor da efrina (EPH) e recetor PDGFβ. Dasatinib é um inibidor potente subnanomolar da cinase BCR-ABL com atividade na concentração de 0,6-0,8 nM. Liga-se tanto à conformação inativa como ativa da enzima BCR-ABL.

Mecanismo de ação In vitro, dasatinib é ativo nas linhagens celulares leucémicas representando as variantes da doença sensíveis e resistentes a imatinib. Estes estudos não clínicos mostram que dasatinib pode superar a resistência a imatinib resultante da sobre-expressão da BCR-ABL, mutações no domínio da cinase BCR-ABL, ativação de vias de sinalização alternativas envolvendo a família de cinases SRC (LYN, HCK), e sobre-expressão do gene de resistência a vários fármacos. Adicionalmente, dasatinib inibe a família de cinases SRC em concentrações subnanomolares.

In vivo, em experiências separadas usando modelos murinos de LMC, dasatinib preveniu a progressão de LMC crónica para a fase blástica e prolongou a sobrevivência dos ratinhos com crescimento de linhagens celulares derivadas de doentes com LMC, em vários locais, incluindo o sistema nervoso central.

Eficácia e segurança clínicas No estudo de fase I foram observadas respostas hematológicas e citogenéticas em todas as fases da LMC e na LLA Ph+ nos primeiros 84 doentes tratados e seguidos até 27 meses. As respostas foram duráveis em todas as fases de LMC e LLA Ph+.

Foram realizados quatro estudos clínicos de fase II de braço único, não controlados, sem ocultação, para determinar a segurança e eficácia de dasatinib em doentes com LMC em fase crónica, acelerada ou blástica mieloide, que fossem resistentes ou intolerantes a imatinib. Foi conduzido um estudo aleatorizado não- comparativo em doentes em fase crónica, com insucesso ao tratamento inicial com 400 ou 600 mg de imatinib. A dose inicial de dasatinib foi de 70 mg duas vezes por dia. Foram permitidas modificações da dose para aumentar a atividade ou gerir a toxicidade (ver secção 4.2). Foram realizados dois estudos de fase III aleatorizados, sem ocultação, para avaliar a eficácia de dasatinib administrado uma vez por dia em comparação com dasatinib administrado duas vezes por dia. Adicionalmente, foi realizado um estudo de fase III aleatorizado, sem ocultação, comparativo, em doentes adultos com LMC em fase crónica recentemente diagnosticada.

A eficácia de dasatinib baseia-se nas taxas de respostas hematológicas e citogenéticas. A duração da resposta e as sobrevidas estimadas fornecem a evidência adicional de benefício clínico de dasatinib.

Foi avaliado um total de 2.712 doentes em estudos clínicos; destes 23% tinham ≥ 65 anos de idade e 5% tinham ≥ 75 anos de idade.

LMC em fase crónica - recentemente diagnosticada Foi realizado um estudo internacional de fase III aleatorizado, multicêntrico, sem ocultação, comparativo, em doentes adultos com LMC em fase crónica recentemente diagnosticada. Os doentes foram aleatorizados para receber 100 mg de dasatinib uma vez por dia ou 400 mg de imatinib uma vez por dia. O objetivo principal foi a taxa de resposta citogenética completa confirmada (RCyCc) em 12 meses. Os objetivos secundários incluíram tempo com RCyCc (medida de duração da resposta), tempo para RCyCc, taxa da principal resposta molecular (PRM), tempo para PRM, sobrevida sem progressão da doença e sobrevida global. Outros resultados relevantes de eficácia incluíram taxas de RCyC e de resposta molecular completa (RMC). O estudo está a decorrer.

Foi aleatorizado um total de 519 doentes para um grupo de tratamento: 259 para dasatinib e 260 para imatinib. As características no início foram bem equilibradas entre os dois grupos de tratamento relativamente à idade (idade mediana foi de 46 anos para o grupo de dasatinib e de 49 anos para o grupo de imatinib com 10% e 11%, respetivamente, dos doentes com idade igual ou superior a 65 anos), sexo (44% e 37% de mulheres, respetivamente) e raça (51% e 55% de caucasianos, respetivamente; 42% e 37% de asiáticos, respetivamente). No início, a distribuição das pontuações de Hasford foi similar nos grupos de tratamento de dasatinib e de imatinib (risco baixo: 33% e 34%, respetivamente; risco intermédio: 48% e 47%, respetivamente; risco elevado: 19% e 19%, respetivamente).

Com um mínimo de 12 meses de acompanhamento, 85% dos doentes aleatorizados para o grupo de dasatinib e 81% dos doentes aleatorizados para o grupo de imatinib ainda estavam a receber o tratamento em primeira linha. A interrupção em 12 meses devido à progressão da doença ocorreu em 3% dos doentes tratados com dasatinib e 5% dos doentes tratados com imatinib.

Com um mínimo de 60 meses de acompanhamento, 60% dos doentes aleatorizados para o grupo de dasatinib e 63% dos doentes aleatorizados para o grupo de imatinib ainda estavam a receber o tratamento em primeira linha. A interrupção em 60 meses devido à progressão da doença ocorreu em 11% dos doentes tratados com dasatinib e 14% dos doentes tratados com imatinib.

Os resultados de eficácia estão apresentados no Quadro 9. Nos primeiros 12 meses de tratamento uma maior proporção estatisticamente significativa de doentes no grupo de dasatinib atingiu RCyCc em comparação com os doentes no grupo de imatinib. A eficácia de dasatinib foi consistentemente demonstrada entre os vários subgrupos, incluindo idade, sexo, e pontuação de Hasford no início.

Quadro 9: Resultados de eficácia de um estudo de fase III em doentes com LMC em fase crónica recentemente diagnosticada dasatinib imatinib valor de p n= 259 n= 260 Taxa de resposta (95% IC) Resposta citogenética em 12 meses RCyCca 76,8% (71,2–81,8) 66,2% (60,1-71,9) p< 0,007* RCyC b 85,3% (80,4-89,4) 73,5% (67,7-78,7) ⎯ Em 24 meses 80,3% 74,2% ⎯ RCyCca RCyCb 87,3% 82,3% ⎯

Em 36 meses 82,6% 77,3% ⎯ RCyCca RCyCb 88,0% 83,5% ⎯

Em 48 meses 82,6% 78,5% ⎯ RCyCca RCyCb 87,6% 83,8% ⎯

Em 60 meses 83,0% 78,5% ⎯ RCyCca RCyCb 88,0% 83,8% ⎯ c Principal resposta molecular 12 meses 52,1% (45,9-58,3) 33,8% (28,1-39,9) p< 0,00003* 24 meses 64,5% (58,3-70,3) 50% (43,8-56,2) ⎯ 36 meses 69,1% (63,1-74,7) 56,2% (49,9-62,3) ⎯ 48 meses 75,7% (70,0-80,8) 62,7% (56,5-68,6) ⎯ 60 meses 76,4% (70,8-81,5) 64,2% (58,1-70,1) p=0,0021 Taxa de risco (Hazard Ratio, HR) em 12 meses (99,99% IC) Tempo para RCyCc 1,55 (1,0-2,3) p< 0,0001* Tempo para PRM 2,01 (1,2-3,4) p< 0,0001* Duração da RCyCc 0,7 (0,4-1,4) p< 0,035 em 24 meses (95% IC) Tempo para RCyCc 1,49 (1,22-1,82) ⎯ Tempo para PRM 1,69 (1,34-2,12) ⎯ Duração da RCyCc 0,77 (0,55-1,10) ⎯ Em 36 meses (95% IC) Tempo para RCyCc 1,48 (1,22-1,80) ⎯ Tempo para PRM 1,59 (1,28-1,99) ⎯ Duração da RCyCc 0,77 (0,53-1,11) ⎯ Em 48 meses (95% IC) Tempo para RCyCc 1,45 (1,20-1,77) ⎯ Tempo para PRM 1,55 (1,26-1,91) ⎯ Duração da RCyCc 0,81 (0,56-1,17) ⎯ Em 60 meses (95% IC) Tempo para RCyCc 1,46 (1,20-1,77) p=0,0001 Tempo para PRM 1,54 (1,25-1,89) p<0,0001 Duração da RCyCc 0,79 (0,55-1,13) p=0,1983 a Resposta citogenética completa confirmada (RCyCc) é definida como uma resposta observada em duas ocasiões consecutivas (com, pelo menos, 28 dias de intervalo). b Resposta citogenética completa (RCyC) é baseada numa única avaliação citogenética da medula óssea. c Principal resposta molecular (em qualquer tempo) foi definida como as taxas BCR-ABL ≤ 0,1% por RQ-PCR em amostras do

sangue periférico padronizadas para escala internacional. Estas são taxas cumulativas que representam o acompanhamento mínimo para o período de tempo especificado. * Ajustado para pontuação de Hasford e indica significado estatístico num nível de confiança pré-definido. IC = intervalo de confiança

Após 60 meses de acompanhamento, nos doentes com uma RCyC confirmada o tempo mediano para RCyCc foi de 3,1 meses no grupo de dasatinib e de 5,8 meses no grupo de imatinib. Após 60 meses de acompanhamento, nos doentes com uma PRM o tempo mediano para PRM foi de 9,3 meses no grupo de dasatinib e de 15,0 meses no grupo de imatinib. Estes resultados são consistentes com os observados aos 12, 24 e 36 meses.

O tempo para PRM é demonstrado graficamente na Figura 1. O tempo para PRM foi consistentemente mais curto nos doentes tratados com dasatinib do que nos doentes tratados com imatinib.

Figura 1: estimativa de Kaplan-Meier do tempo para principal resposta molecular (PRM) PROPORÇÃO DE DOENTES COM RESPOSTA

MESES

Dasatinib ------ Imatinib Não considerados (censurados) Não considerados (censurados) GRUPO # COM RESPOSTA/ # ALEATORIZADOS TAXA DE RISCO (IC 95%)

Dasatinib 198/259 Imatinib 167/260 Dasatinib em relação a imatinib 1.54 (1.25 -1.89)

As taxas de RCyCc nos grupos de tratamento de dasatinib e de imatinib, respetivamente, em 3 meses (54% e 30%), 6 meses (70% e 56%), 9 meses (75% e 63%), 24 meses (80% e 74%), 36 meses (83% e 77%), 48 meses (83% e 79%) e 60 meses (83% e 79%) foram consistentes com o objetivo primário. As taxas de PRM nos grupos de tratamento de dasatinib e de imatinib, respetivamente, em 3 meses (8% e 0,4%), 6 meses (27% e 8%), 9 meses (39% e 18%), 12 meses (46% e 28%), 24 meses (64% e 46%), 36 meses (67% e 55%), 48 meses (73% e 60%) e 60 meses (76% e 64%) foram também consistentes com o objetivo principal.

As taxas de PRM por tempo específico são mostradas graficamente na Figura 2. As taxas de PRM foram consistentemente mais altas nos doentes tratados com dasatinib do que nos doentes tratados com imatinib.

Figura 2: Taxas de PRM ao longo do tempo- todos os doentes aleatorizados num estudo de fase III em doentes diagnosticados recentemente com LMC em fase crónica

A 5 anos A 4 anos 76%, 73%, p<0,0022 A 3 anos p<0,0021 A 2 anos 67%, 64%, p<0,0055 % com PRM

p<0,0001

A 1 ano 46%, p<0,0001

Meses desde aleatorização N Dasatinib 100 mg uma vez por dia 259 --------- Imatinib 400 mg uma vez por dia 260

A proporção de doentes que atingiu taxa de BCR-ABL ≤0,01% (redução 4-log) em qualquer altura foi superior no grupo de dasatinib em comparação com o grupo de imatinib (54,1% versus 45%). A proporção de doentes que atingiu taxa de BCR-ABL ≤0,0032% (redução 4,5-log) em qualquer altura foi superior no grupo de dasatinib em comparação com o grupo de imatinib (44% versus 34%).

As taxas de MR4.5 ao longo do tempo são mostrados graficamente na Figura 3. As taxas de MR4.5 foram consistentemente mais altas nos doentes tratados com dasatinib do que nos doentes tratados com imatinib. Figura 3: Taxas de PRM ao longo do tempo- todos os doentes aleatorizados num estudo de fase III em doentes diagnosticados recentemente com LMC em fase crónica

A 5 anos 42%, % com PRM

p<0,0251 A 4 anos 34%, A 3 anos p<0,0055 24%, A 2 anos p<0,0013 19%, A 1 ano p<0,0008 5%, p<0,2394

Meses desde aleatorização N Dasatinib 100 mg uma vez por dia 259 --------- Imatinib 400 mg uma vez por dia 260 A taxa de PRM em qualquer altura e em cada grupo de risco determinada pela pontuação de Hasford foi superior no grupo de dasatinib em comparação com o grupo de imatinib (risco baixo: 90% e 69%; risco intermédio: 71% e 65%; risco elevado: 67% e 54%, respetivamente).

Numa análise adicional, mais doentes tratados com dasatinib (84%) atingiram uma resposta molecular precoce (definida por níveis BCR-ABL ≤ 10% aos 3 meses) em comparação com doentes tratados com imatinib (64%). Os doentes que atingiram uma resposta molecular precoce tiveram um risco mais baixo de transformação, uma taxa mais elevada de sobrevida sem progressão da doença (SSP) e uma taxa mais elevada de sobrevida global (SG), como mostrado no Quadro 10.

Quadro 10: Doentes tratados com dasatinib com BCR-ABL ≤ 10% e > 10% aos 3 meses Doentes com BCR-ABL Doentes com BCR-ABL > Dasatinib N = 235 ≤ 10% aos 3 meses 10% aos 3 meses Número de doentes (%) 198 (84,3) 37 (15,7) Transformação aos 60 meses, n/N (%) 6/198 (3,0) 5/37 (13,5) Taxa de SSP aos 60 meses (95% IC) 92,0% (89,6; 95,2) 73,8% (52,0; 86,8) Taxa de SG aos 60 meses (95% IC) 93,8% (89,3; 96,4) 80,6% (63,5; 90,2)

As taxas de SG por tempo específico são mostradas graficamente na Figura 4. As taxas de SG foram consistentemente mais altas nos doentes tratados com dasatinib que atingiram BCR-ABL ≤ 10% aos 3 meses do que nos doentes que não a atingiram.

Figura 4: Gráfico para a sobrevida global para dasatinib por BCR-ABL (≤ 10% ou >10%) aos 3 meses num estudo de fase III em doentes diagnosticados recentemente com LMC em fase crónica PROPORÇÃO DOENTES

MESES Doentes em risco <=10% 198 198 197 196 195 193 193 191 191 190 188 187 187 184 182 181 180 179 179 177 171 96 54 29 3 0 >10% 37 37 37 35 34 34 34 33 33 31 30 29 29 29 28 28 28 27 27 27 26 15 10 6 0 0

____≤10% ------ >10% Não considerados (censurados) Não considerados (censurados)

GRUPO # MORTES / # Doentes MEDIANA (95% CI) TAXA DE RISCO (95% CI) ≤10% 14/198 .(. - .) >10% 8/37 .(. - .) 0,29 (0,12 - 0,69) A progressão da doença foi definida como o aumento de glóbulos brancos apesar de um controlo terapêutico adequado, perda de RHC, RCy ou RCyC parcial, progressão para fase acelerada ou blástica, ou morte. A sobrevida sem progressão da doença estimada aos 60 meses foi de 88,9% (IC: 84% - 92,4%) para ambos os grupos de tratamento de dasatinib e imatinib. Aos 60 meses, a transformação para a fase acelerada ou blástica ocorreu em menos doentes tratados com dasatinib (n=8; 3%) em comparação com os doentes tratados com imatinib (n = 15; 5,8%). As taxas de sobrevida estimadas aos 60 meses para os doentes tratados com dasatinib e com imatinib foram de 90,9% (IC: 86,6% - 93,8%) e de 89,6% (IC: 85,2% - 92,8%), respetivamente. Não houve diferença na SG (TR 1,01, 95% IC: 0,58-1,73, p= 0,9800) e SSP (TR 1,00, 95% IC: 0,58-1,72, p = 0,9998) entre dasatinib e imatinib.

Foi efetuada a sequenciação BCR-ABL com as amostras de sangue disponíveis de doentes que notificaram progressão da doença ou interrupção do tratamento com dasatinib ou imatinib. Foram observados em ambos os braços de tratamento taxas de mutação semelhantes. Nos doentes que receberam tratamento com dasatinib, as mutações detetadas foram T315I, F317I/L e V299L. Foi verificado um espetro de mutação diferente no braço de tratamento com imatinib. De acordo com os dados in vitro, dasatinib não parece ser ativo contra a mutação T315I.

LMC em fase crónica - Resistência ou intolerância à terapêutica prévia com imatinib Foram realizados dois estudos clínicos em doentes resistentes ou intolerantes a imatinib; nestes estudos clínicos, o objetivo principal de eficácia foi a Resposta Citogenética Maior (RCyM).

Estudo 1 Foi realizado um estudo multicêntrico, sem ocultação, aleatorizado, não-comparativo em doentes que tiveram falência ao tratamento inicial com 400 ou 600 mg de imatinib. Os doentes foram aleatorizados (2:1) para dasatinib (70 mg duas vezes por dia) ou imatinib (400 mg duas vezes por dia). Foi permitida a passagem para o braço de tratamento alternativo no caso dos doentes que evidenciassem progressão da doença ou intolerância que não pudesse ser controlada pela modificação da dose. O objetivo principal foi a MCyR às 12 semanas. Estão disponíveis os resultados para 150 doentes: 101 foram aleatorizados para dasatinib e 49 para imatinib (todos resistentes a imatinib). O tempo mediano desde o diagnóstico até a aleatorização foi de 64 meses no grupo do dasatinib e de 52 meses no grupo de imatinib. Todos os doentes foram extensivamente pré-tratados. Foi atingida resposta hematológica completa (RHC) prévia a imatinib em 93% do total de doentes. Foi atingida RCyM prévia a imatinib em 28% e 29% dos doentes nos braços de dasatinib e de imatinib, respetivamente. A duração mediana do tratamento foi de 23 meses para dasatinib (com 44% dos doentes tratados durante > 24 meses até ao momento) e 3 meses para imatinib (com 10% dos doentes tratados durante > 24 meses até ao momento). Noventa e três por cento dos doentes no braço de dasatinib e 82% dos doentes no braço de imatinib atingiram RHC prévia ao cruzamento.

Aos 3 meses, a RCyM ocorreu mais frequentemente no braço de dasatinib (36%) do que no braço de imatinib (29%). Notavelmente, 22% dos doentes apresentaram resposta citogenética completa (RCyC) no braço com dasatinib, enquanto apenas 8% atingiram RCyC no braço com imatinib. Com tratamento mais prolongado e acompanhamento (mediana de 24 meses), atingiu-se a RCyM em 53% dos doentes tratados com dasatinib (RCyC em 44% dos doentes) e em 33% dos doentes tratados com imatinib (RCyC em 18% dos doentes) antes do cruzamento. Entre os doentes que tinham recebido 400 mg de imatinib antes da entrada no estudo, a RCyM foi atingida em 61% dos doentes no braço de dasatinib e em 50% dos doentes no braço de imatinib. Com base nas estimativas de Kaplan-Meier, a proporção de doentes que mantiveram RCyM durante um ano foi de 92% (IC 95% [85%-100%]) para dasatinib (97% RCyC, IC 95% [92%-100%]) e de 74% (IC 95% [49%-100%]) para imatinib (100% RCyC). A proporção de doentes que mantiveram RCyM durante 18 meses foi 90% (IC 95% [82%-98%] para dasatinib (94% RCyC, IC 95% [87%-100%] e 74% para imatinib (IC 95% [49%-100%] (100% RCyC).

Com base nas estimativas de Kaplan-Meier, a proporção de doentes que obtiveram sobrevida sem progressão da doença (SSP) durante um ano foi de 91% (IC 95% [85%-97%]) para dasatinib e de 73% para imatinib (IC 95% [54%-91%]). A proporção de doentes que tiveram SSP aos dois anos foi 86% (IC 95% [78%-93%] para dasatinib e 65% para imatinib (IC 95% [43%-87%]. Um total de 43% de doentes no braço de dasatinib e 82% no braço de imatinib tiveram falência terapêutica definida como progressão da doença ou cruzamento para outro tratamento (falta de resposta, intolerância ao medicamento em estudo, etc).

A taxa da principal resposta molecular antes do cruzamento (definida como BCR-ABL/control transcriptos ≤ 0,1% pelo RQ-PCR em amostras do sangue periférico) foi 29% para dasatinib e 12% para imatinib.

Estudo 2 Foi realizado um estudo multicêntrico, sem ocultação, de braço único, em doentes resistentes ou intolerantes a imatinib (i.e. doentes que apresentaram toxicidade significativa durante o tratamento com imatinib que impediu a continuação do tratamento). Um total de 387 doentes recebeu 70 mg de dasatinib duas vezes por dia (288 doentes resistentes e 99 doentes intolerantes). O tempo mediano desde o diagnóstico até ao início do tratamento foi de 61 meses. A maioria dos doentes (53%) tinha recebido tratamento prévio com imatinib durante mais de 3 anos. A maioria dos doentes resistentes (72%) tinham recebido > 600 mg de imatinib. Para além de imatinib, 35% dos doentes tinham previamente recebido quimioterapia citotóxica, 65% tinham previamente recebido interferão e 10% tinham previamente recebido um transplante de células germinais. Trinta e oito por cento dos doentes tinham mutações basais conhecidas por conferir resistência a imatinib. A duração mediana do tratamento com dasatinib foi de 24 meses com 51% dos doentes tratados por > 24 meses até ao momento. Os resultados de eficácia estão descritos no Quadro 11. A RCyM foi atingida em 55% dos doentes resistentes a imatinib e em 82% dos doentes intolerantes a imatinib. Com um mínimo de 24 meses de acompanhamento, 21 dos 240 doentes que tinham atingido RCyM tinham progressão e a duração mediana da RCyM não tinha sido atingida.

Com base nas estimativas de Kaplan-Meier, 95% dos doentes (IC 95% [92%-98%]) mantiveram RCyM durante um ano e 88% dos doentes (IC 95% [83%-93%] mantiveram RCyM durante 2 anos. A proporção de doentes que mantiveram RCyC durante 1 ano foi de 97% (IC 95% [94%-99%] e durante 2 anos foi 90% (IC 95% [86%-95%]. Quarenta e dois por cento dos doentes resistentes a imatinib sem RCyM anterior a imatinib (n= 188) atingiu uma RCyM com dasatinib. Houve 45 mutações BCR-ABL diferentes em 38% dos doentes envolvidos neste estudo. A resposta hematológica completa ou RCyM foi atingida em doentes com uma variedade de mutações BCR-ABL associadas com resistência a imatinib exceto T3151. As taxas de RCyM aos 2 anos foram semelhantes se os doentes tivessem qualquer mutação BCR-ABL basal, mutação loop-P, ou sem mutação (63%, 61% e 62%, respetivamente).

Entre os doentes resistentes a imatinib, a sobrevida sem progressão da doença estimada foi 88% (IC 95% [84%-92%] ao fim de 1 ano e 75% (IC 95% [69%-81%] ao fim de 2 anos. Entre os doentes intolerantes a imatinib, a sobrevida sem progressão da doença estimada foi 98% (IC 95% [95%-100%] ao fim de 1 ano e 94% (IC 95% [88%-99%]) ao fim de 2 anos.

A taxa da principal resposta molecular aos 24 meses foi 45% (35% nos doentes resistentes a imatinib e 74% nos doentes intolerantes a imatinib).

LMC em fase acelerada Foi realizado um estudo multicêntrico de braço único, sem ocultação, em doentes intolerantes ou resistentes a imatinib. Um total de 174 doentes receberam 70 mg de dasatinib duas vezes por dia (161 resistentes e 13 intolerantes a imatinib). O tempo mediano desde o diagnóstico até ao início do tratamento foi de 82 meses. A duração mediana do tratamento com dasatinib foi de 14 meses com 31% dos doentes tratados por > 24 meses até ao momento. A taxa da principal resposta molecular (avaliada em 41 doentes com uma RCyC) foi 46% aos 24 meses. Os resultados adicionais de eficácia estão descritos no Quadro 11.

LMC em fase blástica mieloide Foi realizado um estudo multicêntrico de braço único, sem ocultação, em doentes intolerantes ou resistentes a imatinib. Um total de 109 doentes receberam 70 mg de dasatinib duas vezes por dia (99 resistentes e 10 intolerantes a imatinib). O tempo mediano desde o diagnóstico até ao início do tratamento foi de 48 meses. A duração mediana do tratamento com dasatinib foi de 3,5 meses com 12% dos doentes tratados por > 24 meses até ao momento. A taxa da principal resposta molecular (avaliada em 19 doentes com uma RCyC) foi 68% aos 24 meses. Os resultados adicionais de eficácia estão descritos no Quadro 11.

LMC em fase blástica linfoide e LLA Ph+ Foi realizado um estudo multicêntrico de braço único, sem ocultação, em doentes com LMC em fase blástica linfoide ou LLA Ph+ resistentes ou intolerantes à terapêutica prévia com imatinib. Um total de 48 doentes com LMC blástica linfoide receberam 70 mg de dasatinib duas vezes por dia (42 resistentes e 6 intolerantes a imatinib). O tempo mediano desde o diagnóstico até ao início do tratamento foi de 28 meses. A duração mediana do tratamento com dasatinib foi de 3 meses com 2% tratados por > 24 meses até ao momento. A taxa da principal resposta molecular (todos os 22 doentes tratados com uma RCyC) foi 50% aos 24 meses. Adicionalmente, 46 doentes com LLA Ph+ receberam 70 mg de dasatinib duas vezes por dia (44 resistentes e 2 intolerantes a imatinib). O tempo mediano desde o diagnóstico até ao início do tratamento foi de 18 meses. A duração mediana do tratamento com dasatinib foi de 3 meses com 7% dos doentes tratados por > 24 meses até ao momento. A taxa da principal resposta molecular (todos os 25 doentes tratados com uma RCyC) foi 52% aos 24 meses. Resultados adicionais de eficácia estão descritos no Quadro 11. De realçar, as principais respostas hematológicas (MaHR) foram obtidas rapidamente (a maioria nos 35 dias após a primeira administração de dasatinib para os doentes com LMC blástica linfoide, e em 55 dias para os doentes com LLA Ph+).

Quadro 11: Eficácia de dasatinib nos estudos clínicos de fase II em braço únicoa Blástica Blástica Crónica Acelerada mieloide linfoide LLA Ph+ (n= 387) (n= 174) (n= 109) (n= 48) (n= 46) b Taxa de resposta hematológica (%) MaHR (95% IC) n/a 64% (57-72) 33% (24-43) 35% (22-51) 41% (27-57) RHC (95% IC) 91% (88-94) 50% (42-58) 26% (18-35) 29% (17-44) 35% (21-50) NEL (95% IC) n/a 14% (10-21) 7% (3-14) 6% (1-17) 7% (1-18) Duração da MaHR (%; estimativa Kaplan-Meier) 1 ano n/a 79% (71-87) 71% (55-87) 29% (3-56) 32% (8-56) 2 anos n/a 60% (50-70) 41% (21-60) 10% (0-28) 24% (2-47) c Resposta citogenética (%) MCyR (95% IC) 62% (57-67) 40% (33-48) 34% (25-44) 52% (37-67) 57% (41-71) CCyR (95% IC) 54% (48-59) 33% (26-41) 27% (19-36) 46% (31-61) 54% (39-69) Sobrevida (%; estimativas Kaplan-Meier) Sem progressão 1 ano 91% (88-94) 64% (57-72) 35% (25-45) 14% (3-25) 21% (9-34) 2 anos 80% (75-84) 46% (38-54) 20% (11-29) 5% (0-13) 12% (2-23) Global 1 ano 97% (95-99) 83% (77-89) 48% (38-59) 30% (14-47) 35% (20-51) 2 anos 94% (91-97) 72% (64-79) 38% (27-50) 26% (10-42) 31% (16-47) Os dados descritos nesta tabela são de estudos que utilizaram uma dose inicial de 70 mg duas vezes por dia. Ver secção 4.2 para a dose inicial recomendada. a Os números em bold são os valores dos resultados principais. b Critérios de resposta hematológica (todas as respostas confirmadas após 4 semanas): Principal resposta hematológica:

(MaHR) = resposta hematológica completa (RHC), sem evidência de leucemia (NEL). RHC (LMC crónica): Glóbulos brancos (WBC) ≤ ULN estabelecido, plaquetas < 450.000/mm3, ausência de blastos e promielócitos no sangue periférico, mielócitos+metamielócitos < 5% no sangue periférico, < 20% basófilos no sangue periférico, e ausência de envolvimento extramedular. RHC (LMC avançada/ LLA Ph+): WBC ≤ ULN institucional, contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.000/mm3, plaquetas ≥ 100.000/mm3, ausência de blastos e promielócitos no sangue, blastos da medula óssea ≤ 5%, mielócitos + metamielócitos < 5% no sangue periférico, < 20% basófilos no sangue periférico, e ausência de envolvimento extramedular. NEL: mesmos critérios que para RHC mas contagem absoluta de neutrófilos ≥ 500/mm3 e < 1.000/mm3, e/ou plaquetas ≥ 20.000/mm3 e ≤ 100.000/mm3. c Critérios para resposta citogenética: completa (0% metafases Ph+) ou parcial (> 0%-35%). RCyM (0%-35%) combina as

respostas completa e parcial. n/a = não aplicável; IC = intervalo de confiança; ULN = limite superior do intervalo normal Não foi completamente avaliada a evolução dos doentes com transplante de medula óssea após o tratamento com dasatinib.

Estudos clínicos de fase III em doentes com LMC em fase crónica, acelerada ou blástica mieloide e LLA Ph+ que eram resistentes ou intolerantes a imatinib Foram realizados dois ensaios aleatorizados, sem ocultação, para avaliar a eficácia de dasatinib administrado uma vez por dia em comparação com dasatinib administrado duas vezes por dia. Os resultados descritos de seguida são baseados num mínimo de 2 anos e 7 anos de acompanhamento após o início da terapêutica com dasatinib.

Estudo 1 No estudo da LMC em fase crónica, o objetivo principal foi a RCyM em doentes resistentes a imatinib. O objetivo secundário principal foi a RCyM pelo nível da dose diária total nos doentes resistentes ao imatinib. Outros objetivos secundários incluíram a duração da RCyM, sobrevida sem progressão da doença e sobrevida total. Um total de 670 doentes, dos quais 497 eram resistentes a imatinib, foram aleatorizados em grupos para receber 100 mg de dasatinib uma vez por dia, 140 mg uma vez por dia, 50 mg duas vezes por dia ou 70 mg duas vezes por dia. A duração mediana do tratamento para todos os doentes ainda em tratamento com 5 anos de acompanhamento mínimo (n=205) foi de 59 meses (intervalo 28-66 meses). A duração mediana do tratamento para todos os doentes com um acompanhamento de 7 anos foi de foi 29,8 meses (intervalo < 1-92,9 meses). A eficácia foi atingida em todos os grupos de tratamento de dasatinib com o regime posológico de uma administração diária a demonstrar eficácia comparável (não inferioridade) ao regime posológico de duas administrações diárias para o objetivo principal de eficácia (diferença na RCyM 1,9%; intervalo de confiança 95% [-6,8% - 10,6%]); no entanto o regime com 100 mg uma vez por dia demonstrou segurança e tolerabilidade adicional. Os resultados de eficácia são apresentados nos Quadros 12 e 13.

Quadro 12: Eficácia de dasatinib num estudo de fase III de otimização da dose: resistência ou intolerância a imatinib na LMC em fase crónica (resultados de 2 anos)a Todos os doentes n=167 Doentes resistentes ao n=124 imatinib Taxa de resposta hematológicab (%) (95% IC) RHC 92% (86-95) c Resposta citogenética (%) (95% IC) RCyM Todos os doentes 63% (56-71) Doentes resistentes a imatinib 59% (50-68) RCyC Todos os doentes 50% (42-58) Doentes resistentes a imatinib 44% (35-53) Principal resposta molecular em doentes que atingiram RCyCd(%) (95% IC) Todos os doentes 69% (58-79) Doentes resistentes a imatinib 72% (58-83) a Resultados reportados com dose inicial recomendada de 100 mg uma vez por dia. b Critérios de resposta hematológica (todas as respostas confirmadas após 4 semanas): RHC (LMC crónica): glóbulos brancos (WBC) ≤ ULN estabelecido, plaquetas < 450.000/mm3, ausência de blastos e promielócitos no sangue periférico, mielócitos + metamielócitos < 5% no sangue periférico, < 20% basófilos no sangue periférico e ausência de envolvimento extramedular. c Critérios para resposta citogenética: completa (0% metafases Ph+) ou parcial (> 0%-35%). RCyM (0%-35%) combina as

respostas completa e parcial. d Critérios para principal resposta molecular: Definida como BCR-ABL/control transcriptos ≤ 0,1% pelo RQ-PRC em amostras do sangue periférico. Quadro 13: Eficácia de dasatinib a longo prazo num estudo de fase III de otimização da dose: a resistência ou intolerância a imatinib em doentes com LMC em fase crónica Período de acompanhamento mínimo 1 ano 2 anos 5 anos 7 anos Principal resposta molecular Todos os doentes NA 37% (57/154) 44% (71/160) 46% (73/160) Doentes resistentes a NA 35% (41/117) 42% (50/120) 43% (51/120) imatinib Doentes intolerantes a NA 43% (16/37) 53% (21/40) 55% (22/40) imatinib Sobrevida sem progressão da doençab Todos os doentes 90% (86-95) 80% (73, 87) 51% (41, 60) 42% (33, 51) Doentes resistentes a 88% (82, 94) 77% (68, 85) 49% (39, 59) 39% (29, 49) imatinib Doentes intolerantes a 97% (92, 100) 87% (76, 99) 56% (37, 76) 51% (32, 67) imatinib Sobrevida global Todos os doentes 96% (93, 99) 91% (86, 96) 78% (72, 85) 65% (56, 72) Doentes resistentes a 94% (90, 98) 89% (84, 95) 77% (69, 85) 63% (53, 71) imatinib Doentes intolerantes a 100% (100, 100) 95% (88, 100) 82% (70, 94) 70% (52, 82) imatinib a Resultados reportados com dose inicial recomendada de 100 mg uma vez por dia. b Progressão foi definida como aumento contagem de glóbulos brancos, perda de RHC ou RCyM, 30% aumento nas metafases Ph+, doença AP/BP ou morte. SSP foi analisada com base no princípio de intenção de tratar e os doentes foram acompanhados quanto a eventos incluindo terapêutica subsequente.

Com base nas estimativas Kaplan-Meier, a proporção de doentes tratados com dasatinib 100 mg uma vez por dia que manteve RCyM durante 18 meses foi de 93% (IC 95% [88%-98%]).

A eficácia foi também avaliada em doentes intolerantes a imatinib. Nesta população de doentes que receberam 100 mg uma vez por dia, a RCyM foi atingida em 77% e a RCyC em 67%.

Estudo 2 No estudo de LMC em fase avançada e LLA Ph+, o objetivo principal foi MaHR. Um total de 611 doentes foi aleatorizado em grupos para receber 140 mg de dasatinib uma vez por dia ou 70 mg duas vezes por dia. A duração mediana do tratamento foi de aproximadamente 6 meses (intervalo 0,03- 31 meses).

O regime posológico de uma administração diária demonstrou eficácia comparável (não inferioridade) ao regime posológico de duas administrações diárias no objetivo principal de eficácia (diferença na MaHR 0,8%; intervalo de confiança 95% [-7,1% - 8,7%]); no entanto o regime com 140 mg uma vez por dia demonstrou segurança e tolerabilidade adicional. As taxas de resposta são apresentadas no Quadro 14.

Quadro 14: Eficácia de dasatinib no estudo de fase III de otimização da dose: LMC em fase avançada e LLA Ph+ (resultados de 2 anos)a Blástica mieloide Blástica linfoide LLA Ph+ (n= Acelerada (n= 158) (n= 75) (n= 33) 40) MaHRb 66% 28% 42% 38% (95% IC) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54) RHCb 47% 17% 21% 33% (95% IC) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49) NELb 19% 11% 21% 5% (95% IC) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17) RCyMc 39% 28% 52% 70% (95% IC) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83) RCyC 32% 17% 39% 50% (95% IC) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66) a Resultados notificados com a dose inicial recomendada de140 mg uma vez por dia (ver secção 4.2) b Critérios de resposta hematológica (todas as respostas confirmadas após 4 semanas): Principal resposta hematológica (MaHR) = resposta hematológica completa (RHC) + sem evidência de leucemia (NEL). RHC: glóbulos brancos (WBC) ≤ ULN estabelecido, contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.000/mm3, plaquetas ≥ 100.000/mm3, ausência de blastos e promielócitos no sangue periférico, blastos da medula óssea ≤ 5%, mielócitos + metamielócitos < 5% no sangue periférico, basófilos no sangue periférico < 20% e ausência de envolvimento extramedular. NEL: mesmos critérios que para RHC, mas contagem absoluta de neutrófilos ≥ 500/mm3 e < 1.000/mm3, ou plaquetas ≥ 20.000/mm3 e ≤ 100.000/mm3. c RCyM combina as respostas completa (0% metafases Ph+) e parcial (> 0%-35%). IC = intervalo de confiança; ULN =

limite superior do intervalo normal.

Em doentes em fase acelerada de LMS tratados com o regime de 140 mg uma vez por dia a duração mediana da MaHR e a mediana de sobrevida global não foi atingida e a mediana da sobrevida sem progressão foi de 25 meses.

Nos doentes com LMC em fase blástica mieloide tratados com o regime de 140 mg uma vez por dia, a duração mediana da MaHR foi de 8 meses , a sobrevida sem progressão mediana foi de 4 meses e a sobrevida global mediana foi de 8 meses. Nos doentes com LMC em fase blástica linfoide tratados com o regime de 140 mg uma vez por dia, a duração mediana da MaHR foi de 5 meses , a sobrevida sem progressão mediana foi de 5 meses, e a sobrevida global mediana foi de 11 meses.

Nos doentes com LLA Ph+ tratados com o regime de 140 mg uma vez por dia, a duração mediana da MaHR foi de 5 meses , a mediana da sobrevida sem progressão da doença foi de 4 meses, e a mediana da sobrevida global foi de 7 meses.

População pediátrica Doentes pediátricos com LMC Entre 130 doentes com LMC em fase crónica (LMC em fase crónica) tratados em dois estudos pediátricos, um estudo de fase II, sem ocultação, não aleatorizado de determinação de dose e um ensaio de fase II, sem ocultação, não aleatorizado, 84 doentes (exclusivamente do ensaio de Fase II) foram recentemente diagnosticados com LMC em fase crónica e 46 doentes (17 do ensaio de Fase I e 29 do ensaio de Fase II) foram resistentes ou intolerantes ao tratamento anterior com imatinib. Noventa e sete dos 130 doentes pediátricos com LMC em fase crónica foram tratados com comprimidos dasatinib 60 de mg/m2 uma vez por dia (dose máxima de 100 mg uma vez por dia para doentes com valores elevados de BSA (área de superfície corporal). Os doentes foram tratados até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Os principais parâmetros de eficácia foram: resposta citogenética completa (RCyC), resposta citogenética maior (RCyM) e principal resposta molecular (PRM). Os resultados são mostrados no Quadro 15.

Quadro 15: Eficácia do dasatinib em doentes pediátricos com LMC em fase crónica Resposta cumulativa ao longo do tempo por período mínimo de acompanhamento 3 meses 6 meses 12 meses 24 meses RCyC (95% IC)

Recentemente 43,1% 66,7% 96,1% 96,1% diagnosticados (N = (29,3, 57,8) (52,1, 79,2) (86,5, 99,5) (86,5, 99,5) 51)a Antes de imatinib (N 45,7% 71,7% 78,3% 82,6% = 46)b (30,9, 61,0) (56,5, 84,0) (63,6, 89,1) (68,6, 92,2)

RCyM (95% IC) Recentemente 60,8% 90,2% 98,0% 98,0% diagnosticados (N = (46,1, 74,2) (78,6, 96,7) (89,6, 100) (89,6, 100) 51)a

Antes de imatinib (N 60,9% 82,6% 89,1% 89,1% = 46)b (45,4, 74,9) (68,6, 92,2) (76,4, 96,4) (76,4, 96,4)

PRM (95% IC)

Recentemente 7,8% 31,4% 56,9% 74,5% diagnosticados (N = (2,2, 18,9) (19,1, 45,9) (42,2, 70,7) (60,4, 85,7) 51)a

Antes de imatinib (N 15,2% 26,1% 39,1% 52,2% = 46)b (6,3, 28,9) (14,3, 41,1) (25,1, 54,6) (36,9, 67,1)

a Doentes de um estudo pediátrico de fase III, recentemente diagnosticados com LMC em fase crónica, a receberem a formulação comprimidos de administração oral b Doentes de estudos pediátricos de fase I e fase II, resistentes a imatinib ou intolerantes a LMC em fase crónica, a receberem a formulação comprimidos de administração oral

No estudo pediátrico de Fase I, após um mínimo de 7 anos de acompanhamento, entre os 17 doentes com LMC em fase crónica resistentes ou intolerantes a imatinib, a duração mediana da SSP foi de 53,6 meses e a taxa de SG foi de 82,4%.

No estudo pediátrico de Fase II, em doentes que recebiam a formulação de comprimido, a taxa de SSP estimada a 24 meses entre os 51 doentes com diagnóstico recente de LMC em fase crónica foi de 94,0% (82,6, 98,0) e de 81,7% (61,4, 92,0) entre os 29 doentes com LMC em fase crónica resistentes/intolerantes a imatinib. Após 24 meses de acompanhamento, a SG em doentes recém- diagnosticados foi de 100% e 96,6% em doentes resistentes ou intolerantes a imatinib. No estudo pediátrico de Fase II, 1 doente recém-diagnosticado e 2 doentes resistentes ou intolerantes a imatinib progrediram para LMC em fase blástica.

Foram recentemente diagnosticados 33 doentes pediátricos com LMC em fase crónica que receberam dasatinib pó para suspensão oral numa dose de 72 mg/m2. Esta dose representa uma exposição 30% menor em comparação com a dose recomendada (ver secção 5.2. Resumo das Características do Medicamento do dasatinib pó para suspensão oral). Nestes doentes, a RCyC e a PRM foram RCyC: 87,9% [IC 95%: (71,8-96,6)] e a PRM : 45,5% [IC 95%: (28,1-63,6)] aos 12 meses.

Entre os doentes pediátricas com LMC em fase crónica tratados com dasatinib, previamente expostos a imatinib, as mutações detetadas no final do tratamento foram: T315A, E255K e F317L. No entanto, E255K e F317L também foram detetadas antes do tratamento. Não foram detetadas mutações nos doentes recentemente diagnosticados com LMC em fase crónica no final do tratamento.

Doentes pediátricos com LMC A eficácia de dasatinib em associação com quimioterapia foi avaliada num estudo principal em doentes pediátricos com mais de um ano de idade recentemente diagnosticados com LLA Ph+.

Neste estudo de fase II multicêntrico, controlado historicamente, do dasatinib adicionado à quimioterapia padrão, em 106 doentes pediátricos recentemente diagnosticados com LLA Ph +, dos quais 104 doentes tinham LLA Ph + confirmada, receberam dasatinib numa dose diária de 60 mg/m2. num regime posológico contínuo até 24 meses, em associação com a quimioterapia. Oitenta e dois doentes receberam exclusivamente dasatinib comprimidos e, pelo menos, 24 receberam o dasatinib pó para suspensão oral, dos quais 8 receberam exclusivamente dasatinib pó para suspensão oral. O regime quimioterapêutico de base foi o mesmo utilizado no estudo AIEOP-BFM ALL 2000 (protocolo quimioterapêutico padrão de quimioterapia multi-agentes). O objetivo principal de eficácia foi a sobrevivência livre de acontecimentos a 3 anos (SLA), que foi 65,5% (55,5; 73,7).

A taxa de negatividade da doença residual mínima (DRM) avaliada pelo rearranjo de Ig/TCR foi de 71,7% no final da consolidação em todos os doentes tratados. Quando esta taxa se baseou nos 85 doentes com testes Ig/TCR avaliáveis, a estimativa foi de 89,4%. As taxas de negatividade da DRM no final da indução e da consolidação, medidas por citometria de fluxo, foram de 66,0% e 84,0%, respetivamente.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de dasatinib foi avaliada em 229 indivíduos adultos saudáveis e em 84 doentes.

Absorção Dasatinib é rapidamente absorvido pelos doentes após a administração oral, com um pico de concentração entre as 0,5-3 horas. Após a administração oral, o aumento na exposição média (AUCτ) é aproximadamente proporcional ao incremento da dose para doses entre 25 mg e 120 mg duas vezes por dia. A semivida terminal média total de dasatinib nos doentes é de aproximadamente 5-6 horas.

Os dados de indivíduos saudáveis que receberam uma dose única de 100 mg de dasatinib, 30 minutos após uma refeição com elevado teor lipídico indicaram um aumento de 14% na AUC média de dasatinib. Uma refeição com baixo teor lipídico 30 minutos antes de dasatinib resultou num aumento de 21% na AUC média de dasatinib. Os efeitos dos alimentos observados não representam alterações clinicamente relevantes na exposição. A variabilidade da exposição a dasatinib é mais elevada em condições de jejum (47% CV) em comparação a refeições com baixo teor de gordura (39% CV) e a refeições com elevado teor de gordura (32% CV).

Com base na análise farmacocinética da população de doentes, estima-se que a variabilidade da exposição a dasatinib se deve principalmente à variabilidade inter-ocasião na biodisponibilidade (44% CV) e, em menor medida, à variabilidade interindividual na biodisponibilidade e à variabilidade interindividual na depuração (30% e 32% CV, respetivamente). Não é expectável que a variabilidade aleatória inter-ocasião na exposição afete a exposição e a eficácia cumulativas.

Distribuição Nos doentes dasatinib tem um volume de distribuição aparente elevado (2.505 l), coeficiente de variação (CV% 93%) sugerindo que o medicamento é distribuído extensamente no espaço extravascular. Em concentrações de dasatinib clinicamente relevantes, a ligação às proteínas plasmáticas foi de aproximadamente 96% com base em experiências in vitro.

Biotransformação Dasatinib é extensamente metabolizado nos humanos estando várias enzimas envolvidas na produção de metabolitos. Nos indivíduos saudáveis que receberam 100 mg de dasatinib marcado com [14C], dasatinib inalterado representou 29% da radioatividade circulante no plasma. A concentração plasmática e a atividade medida in vitro indicam que não é provável que os metabolitos de dasatinib desempenhem um papel principal no efeito farmacológico observado. A CYP3A4 é a principal enzima responsável pelo metabolismo de dasatinib.

Eliminação A semi-vida terminal média do dasatinib é de 3 horas a 5 horas. A depuração aparente oral média é de 363,8 l/h (CV% 81,3%).

A eliminação é predominantemente pelas fezes, na maioria como metabolitos. Após uma dose oral de dasatinib marcado radioativamente com [14C], aproximadamente 89% da dose foi eliminada em 10 dias, com 4% e 85% da radioatividade recuperada na urina e nas fezes, respetivamente. Dasatinib inalterado representou cerca de 0,1% e 19% da dose na urina e nas fezes, respetivamente, estando o restante da dose na forma de metabolitos.

Compromisso renal e compromisso hepático O efeito do compromisso hepático na farmacocinética de dose única de dasatinib foi avaliado em 8 indivíduos com compromisso hepático moderado que receberam uma dose de 50 mg e em 5 indivíduos com compromisso hepático grave que receberam uma dose de 20 mg, em comparação com indivíduos saudáveis emparelhados que receberam uma dose de 70 mg de dasatinib. Em indivíduos com compromisso hepático moderado em comparação com indivíduos com função hepática normal, a média da Cmax e AUC de dasatinib, ajustada para a dose de 70 mg, foi diminuída em, 47% e 8%, respetivamente. Em indivíduos com compromisso hepático grave em comparação com indivíduos com função hepática normal, a média da Cmax e AUC de dasatinib, ajustada para a dose de 70 mg, foi diminuída em, 43% e 28%, respetivamente (ver secções 4.2 e 4.4).

Dasatinib e os seus metabolitos são excretados minimamente pelos rins.

População pediátrica A farmacocinética do dasatinib foi avaliada em 104 doentes pediátricos com leucemia ou tumores sólidos (72 receberam a formulação de comprimido e 32 receberam o pó para suspensão oral).

Num estudo de farmacocinética pediátrica, a exposição da dose normalizada de dasatinib (Cméd, Cmin e Cmax) parece ser semelhante entre 21 doentes com LMC em fase crónica e 16 doentes com LLA Ph +.

A farmacocinética da formulação do comprimido de dasatinib foi avaliada em 72 doentes pediátricos com leucemia recidivante ou refratária ou tumores sólidos em doses orais de entre 60 a 120 mg/m2 uma vez por dia e 50 a 110 mg/m2 duas vezes por dia. Os dados agrupados de dois estudos mostraram que o dasatinib fora rapidamente absorvido. A média de Tmáx foi observada entre 0,5 e 6 horas e a semivida média variou de 2 a 5 horas em todos os níveis de dose e grupos etários. A farmacocinética de dasatinib mostrou proporcionalidade de dose com um aumento relacionado com a dose na exposição observada em doentes pediátricos. Não houve diferença significativa na farmacocinética de dasatinib entre crianças e adolescentes. A médias geométrica de Cmáx, AUC (0-T) e AUC (INF) de dasatinib, com dose normalizada, pareceram ser semelhantes entre crianças e adolescentes com diferentes níveis de dose. Uma simulação baseada no modelo de PPK (farmacocinética populacional) previu que a recomendação de dosagem em vários níveis, associados ao peso corporal, descrita para o comprimido, na secção 4.2, deveria fornecer uma exposição semelhante a uma dose de comprimido de 60 mg/m2. Estes dados devem ser tidos em consideração se os doentes mudarem de comprimidos para pó para suspensão oral ou vice- versa.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

O perfil de segurança não clínico de dasatinib foi avaliado numa bateria de estudos in vitro e in vivo em ratinhos, ratos, macacos e coelhos.

As toxicidades principais ocorreram nos sistemas gastrointestinal, hematopoiético e linfático. A toxicidade gastrointestinal foi limitante da dose em ratos e macacos, uma vez que o intestino foi um órgão alvo consistente. Nos ratos, as diminuições mínimas a ligeiras nos parâmetros eritrocitários foram acompanhadas por alterações na medula óssea; alterações similares ocorreram em macacos com menor incidência. A toxicidade linfoide em ratos consistiu na depleção linfoide dos nódulos linfáticos, baço e timo, e diminuição do peso dos órgãos linfáticos. As alterações dos sistemas gastrointestinal, hematopoiético e linfático foram reversíveis após a cessação do tratamento.

As alterações renais em macacos tratados até 9 meses foram limitadas a um aumento na ocorrência de mineralização renal. Foi observada hemorragia cutânea num estudo oral de dose única, agudo, em macacos, mas não foi observado em estudos de dose repetida tanto em macacos como em ratos. Em ratos, dasatinib inibiu a agregação plaquetária in vitro e prolongou in vivo o tempo de hemorragia da cutícula, mas não provocou uma hemorragia espontânea.

A atividade de dasatinib in vitro em ensaios de fibras de Purkinje e hERG, sugeriu um potencial para prolongamento da repolarização ventricular cardíaca (intervalo QT). No entanto, num estudo in vivo de dose única, por telemetria em macacos conscientes não houve alterações no intervalo QT ou na forma da onda do ECG.

Dasatinib não foi mutagénico em ensaios de células bacterianas in vitro (teste de Ames) e não foi genotóxico num estudo in vivo de micronúcleos em ratos. Dasatinib foi clastogénico in vitro dividindo as células de ovário de hamster chineses (OHC).

Dasatinib não afetou a fertilidade masculina e feminina num estudo convencional de fertilidade em ratos e num estudo de desenvolvimento embrionário precoce, mas induziu embrioletalidade com níveis de dose aproximadamente aos da exposição clínica humana. Em estudos de desenvolvimento embriofetal, dasatinib também induziu a embrioletalidade com diminuições associadas no tamanho das ninhadas em ratos, bem como alterações esqueléticas fetais tanto em ratos como em coelhos. Estes efeitos ocorreram em doses que não provocaram toxicidade materna, indicando que dasatinib é um tóxico reprodutivo seletivo desde a implantação até ao completar da organogénese.

Em ratinhos, dasatinib induziu imunossupressão relacionada com a dose que foi controlada eficazmente com a redução da dose e/ou alterações no esquema posológico. Dasatinib teve potencial fototóxico num ensaio in vitro de fototoxicidade em fibroblastos do ratinho para recaptação de vermelho neutro. In vivo, dasatinib foi considerado não fototóxico depois de uma administração oral única em ratinhos sem pelo fêmeas com exposição até 3 vezes a exposição humana após administração da dose terapêutica recomendada (com base na AUC).

Num estudo de carcinogenicidade de dois anos, em ratos, foram administradas doses orais de dasatinib de 0,3, 1 e 3 mg/kg/dia. A dose mais elevada originou um nível de exposição plasmática (AUC), equivalente, de uma forma geral, à observada na exposição humana com o intervalo recomendado de doses diárias iniciais de 100 mg a 140 mg. Foi verificado um aumento estatisticamente significativo na incidência combinada de carcinoma pavimentocelular e papilomas no útero e colo do útero em fêmeas com doses elevadas, e de adenoma da próstata em machos com doses baixas. É desconhecida a relevância dos achados do estudo de carcinogenicidade em ratos para o ser humano.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido Lactose mono-hidratada Celulose microcristalina (Grau 101) Hidroxipropilcelulose Croscarmelose sódica Celulose microcristalina (Grau 102) Estearato de magnésio

Revestimento por película Hipromelose / HPMC 2910 Dióxido de titânio (E171) Macrogol/PEG

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

2 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Dasatinib Generis 20 mg, 50 mg, 70 mg comprimidos revestidos por película estão disponíveis em embalagens de blister (blister triplo laminado a frio-folha de alumínio) contendo 30, 56 ou 60, comprimidos revestidos por película.

Dasatinib Generis 80 mg, 100 mg e 140 mg comprimidos revestidos por película estão disponíveis em embalagens de blister (blister triplo laminado a frio-folha de alumínio) contendo 30 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Este medicamento pode ter um risco potencial para o ambiente. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Eugia Pharma (Malta) Limited Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront, Floriana FRN-1914, Malta

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

20 mg Registo Nº XXXXXXX no INFARMED, I.P. – 60 comprimidos revestidos por pelicula

50 mg Registo Nº XXXXXXX no INFARMED, I.P. – 60 comprimidos revestidos por pelicula

80 mg Registo Nº XXXXXXX no INFARMED, I.P. – 30 comprimidos revestidos por pelicula

100 mg Registo Nº XXXXXXX no INFARMED, I.P. – 30 comprimidos revestidos por pelicula

140 mg Registo Nº XXXXXXX no INFARMED, I.P. – 30 comprimidos revestidos por pelicula

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização:

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO