Diplexil-R

▼Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Diplexil-R 250 mg comprimidos gastrorresistentes Diplexil-R 500 mg comprimidos gastrorresistentes

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Substância ativa: Valproato semisódico

Cada comprimido gastrorresistente de Diplexil-R 250 mg contém 269,1 mg de valproato semisódico, equivalente a 250 mg de ácido valpróico. Excipiente (s) com efeito conhecido: Amarelo sunset (E110) – 0,2 mg Sódio: 18,5 mg por comprimido

Cada comprimido gastrorresistente de Diplexil-R 500 contém 538,2 mg de valproato semisódico, equivalente a 500 mg de ácido valpróico. Excipiente (s) com efeito conhecido: Carmoisina (E122) - 0,104 mg Vermelho de ponceau 4R (E124) - 0,091 mg Sódio: 37,0 mg por comprimido

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido gastrorresistente

Diplexil-R 250 mg comprimidos gastrorresistentes Comprimido de cor de pêssego e oval, sem inscrições.

Diplexil-R 500 mg comprimidos gastrorresistentes Comprido cor-de-rosa, oval e sem inscrições.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

- Epilepsias generalizadas e parciais: • Generalizadas primárias: Pequeno Mal, Grande Mal, epilepsias mioclónicas; • Parciais: simples e complexas; - Generalizadas secundárias: síndroma de Lennox-Gastraut, síndroma de West; - Formas mistas. - Epilepsias especiais: • Convulsões febris na criança; - Privação do sono. - Alterações do comportamento associados à epilepsia.

- Tratamento de episódios maníacos na doença bipolar quando o lítio está contraindicado ou não é tolerado. A continuação do tratamento após a ocorrência de episódios maníacos, pode ser considerada em doentes que responderam ao valproato semisódico na mania aguda. Em: • Doentes com ciclos rápidos; • Doentes bipolares difíceis (idosos e doentes em situações de comorbilidade com abuso de substâncias). - Tratamento profilático dos seguintes tipos de cefaleias: • Enxaqueca, Cefaleia Crónica Diária (Enxaqueca Transformada e enxaqueca Persistente e Resistente) e Cefaleia em salvas.

4.2. Posologia e modo de administração

Os comprimidos são administrados por via oral. Os doentes que tenham recebido previamente tratamento com Ácido valpróico deverão iniciar a terapêutica com a mesma dose diária e esquema posológico. Após estabilização do doente com o novo produto, poderá instituir-se um esquema posológico de 2 a 3 tomas diárias. A frequência de efeitos adversos (particularmente enzimas hepáticas elevadas) pode estar relacionada com a dose. O benefício de um controlo mais eficaz das crises com doses mais elevadas deve ser avaliado quanto à possibilidade de uma maior incidência de reações adversas. À medida que a dosagem do produto é progressivamente aumentada, as concentrações de Fenitoína no sangue podem ser afetadas (ver secção 4.4). Para os doentes que se queixam de irritação gastrointestinal, recomenda-se a administração do fármaco durante as refeições, e um aumento gradual da dose a partir de um nível inicial baixo.

Epilepsia: A dose inicial recomendada é de 15 mg/kg/dia administrada em três tomas diárias, com aumentos de 5 a 10 mg/kg/dia em intervalos de uma semana até obtenção do controlo das crises ou até que a incidência dos efeitos indesejáveis impeçam posteriores aumentos da dose. A dose máxima recomendada é de 60 mg/kg/dia. No caso de a dose diária total exceder os 2500 mg, esta deverá ser administrada em doses repartidas. Ainda não foi estabelecida uma boa correlação entre a dose diária, a concentração sérica e o efeito terapêutico. Contudo, para a maior parte dos doentes, as concentrações séricas terapêuticas de Valproato situam-se no intervalo de 50-100 microgramas/ml. Caso a posologia diária seja igual ou superior a 50 mg/Kg/dia, recomenda-se proceder à monitorização dos níveis sanguíneos. Episódios maníacos na doença bipolar:

Em adultos: A dose diária deve ser estabelecida e controlada individualmente pelo médico. A dose diária inicial recomendada é de 750 mg. Em ensaios clínicos, a dose inicial de 20 mg de valproato/kg de peso corporal também demonstrou um perfil de segurança aceitável. As formulações de libertação prolongada podem ser administradas uma ou duas vezes ao dia. A dose deve ser aumentada tão rapidamente quanto possível, de forma a atingir a dose terapêutica mais baixa que produza o efeito clínico desejado. A dose diária deve ser ajustada à resposta clínica, de forma a estabelecer a dose mínima eficaz para cada doente. A dose média diária varia, habitualmente, entre 1000 a 2000 mg de valproato. Os doentes que recebem diariamente doses superiores a 45 mg/kg de peso corporal devem ser cuidadosamente monitorizados. A continuação do tratamento dos episódios maníacos na doença bipolar deve ser adaptada individualmente usando a dose mínima eficaz.

Em crianças e adolescentes: A segurança e a eficácia de Diplexil-R para o tratamento de episódios maníacos na doença bipolar não foram avaliadas em doentes com idade inferior a 18 anos. Em relação a informações de segurança em crianças, consulte a secção 4.8.

Crianças do sexo feminino e mulheres em idade fértil O valproato deve ser iniciado e supervisionado por um especialista com experiência no tratamento da epilepsia, perturbação bipolar ou enxaqueca. O valproato não deve ser utilizado em crianças do sexo feminino e mulheres em idade fértil a não ser que outros tratamentos sejam ineficazes ou não tolerados.

O valproato é prescrito e dispensado de acordo com o Programa de Prevenção do valproato na Gravidez (secção 4.3 e 4.4).

O valproato deve ser prescrito preferencialmente em monoterapia e na dose eficaz mais baixa, se possível numa formulação de libertação prolongada. A dose diária deve ser dividida pelo menos em duas tomas únicas (ver secção 4.6).

Homens Recomenda-se que Diplexil seja iniciado e supervisionado por um especialista com experiência no tratamento da epilepsia ou perturbação bipolar ou enxaqueca (ver secção 4.4 e 4.6).

Cefaleias: A dose mínima eficaz é de 250 mg duas vezes ao dia e o tratamento deverá ter a duração mínima de 3 meses. A dose média é de 1000 a 1500 mg/dia.

Em doentes com insuficiência renal Em doentes com insuficiência renal pode ser necessário diminuir a dosagem, ou aumentar a dosagem em doentes em hemodiálise. Valproato é dialisável (ver secção 4.9). A dosagem deve ser modificada de acordo com a monitorização clínica do doente (ver secção 4.4) Diplexil-R só deve ser iniciado e supervisionado por um especialista com experiência no tratamento da enxaqueca. O tratamento só deve ser iniciado se outros não forem eficazes ou tolerados (ver secção 4.3, 4.4 e 4.6) e os benefícios e riscos devem ser cuidadosamente reavaliados em revisões regulares do tratamento.

4.3. Contraindicações

Diplexil-R está contraindicado nas seguintes situações:

- Hipersensibilidade à(s) substância(s) ativa(s), ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. - Doença hepática (aguda ou crónica) ou disfunção significativa. - Antecedentes pessoais ou familiares de hepatite grave, nomeadamente medicamentosa. - Porfiria hepática. - Valproato é contraindicado em doentes que tenham doenças mitocondriais causadas por mutações no gene nuclear que codifica a enzima mitocondrial polimerase gama (POLG), como por exemplo a síndrome de Alpers-Huttenlocher, e em crianças com menos de 2 anos de idade em que se suspeita de terem doenças relacionadas com a POLG (ver secção 4.4). - Doentes com distúrbios do ciclo da ureia (ver secção 4.4).

Tratamento da epilepsia - na gravidez, a não ser que não exista um tratamento alternativo adequado (ver secção 4.4 e 4.6). - em mulheres em idade fértil, a não ser que as condições do programa de prevenção da gravidez sejam cumpridas (ver secção 4.4 e 4.6).

Tratamento da perturbação bipolar e profilaxia de crises de enxaqueca - na gravidez (ver secção 4.4 e 4.6). - em mulheres em idade fértil, a não ser que as condições do programa de prevenção da gravidez sejam cumpridas (ver secção 4.4 e 4.6).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Devido a casos de aparecimento de trombocitopénia, de inibição da fase secundária de agregação e de parâmetros de coagulação anormais, recomenda-se testes de coagulação e de contagem de plaquetas antes de se iniciar a terapêutica e em intervalos periódicos, sobretudo se o doente vai ser submetido a uma cirurgia.

Em caso de aparecimento de equimoses, hemorragias ou outras alterações na hemostase/coagulação, deverá reduzir-se a dosagem ou suspender-se o tratamento.

Tem ocorrido hiperamonemia com ou sem letargia ou coma, podendo estar presente em situações em que os testes da função hepática não registem valores anormais. Se ocorrer um aumento clinicamente significativo, o produto deve ser suspenso.

Dado que o valproato pode reagir com outros antiepilépticos administrados concomitantemente, deverão efetuar-se regularmente determinações dos níveis séricos dos outros fármacos administrados, especialmente na fase inicial do tratamento (ver secção 4.5.). O valproato é parcialmente eliminado na urina sob a forma de metabolito cetónico, podendo originar falsos positivos nos testes para determinação de corpos cetónicos na urina.

Tem havido casos de alterações nos testes de função da tiroide associadas à administração de Valproato, embora o seu significado clínico seja desconhecido.

Têm ocorrido casos de morte por insuficiência hepática em doentes que receberam ácido valpróico.

Estes incidentes têm ocorrido, geralmente durante os primeiros seis meses de tratamento. A hepatoxicidade grave ou mortal pode ser precedida por sintomas não específicos tais como falta de controlo nas crises, mal-estar geral, fraqueza, letargia, edema facial, anorexia e vómitos. Os doentes devem ser mantidos sob rigorosa vigilância clínica para deteção destes sintomas. Assim, recomenda-se que sejam efetuados testes laboratoriais hepáticos antes da terapêutica e posteriormente, em intervalos frequentes, especialmente durante os primeiros seis meses. Complementarmente, recomenda-se uma avaliação cuidada do historial clínico, bem como exames físicos.

Os doentes que recebem vários anticonvulsivos, crianças, doentes com distúrbios metabólicos congénitos, doentes com crises graves associadas a atraso mental e doentes com disfunção cerebral orgânica, são aqueles que correm maior risco.

A experiência clínica tem demonstrado que crianças com menos de 2 anos de idade são as que estão mais expostas ao risco de desenvolvimento de hepatoxicidade fatal, especialmente aquelas que se enquadram nas situações atrás mencionadas. Quando o valproato semisódico é usado neste grupo de doentes deve ser administrado em monoterapia e sob rigorosa vigilância clínica. Os benefícios do controlo das crises devem ser pesados contra os potenciais riscos. A experiência tem indicado que a incidência de hepatoxicidade diminui consideravelmente de um modo progressivo em grupos etários mais elevados.

O fármaco deverá ser imediatamente suspenso na suspeita ou na evidência de disfunção hepática. Em alguns casos, tem-se verificado que a disfunção hepática tem progredido apesar da suspensão da terapêutica.

Foram referidas, muito raramente pancreatites graves que podem resultar em morte. As crianças mais jovens estão particularmente em risco, diminuindo o risco com o aumento de idade. Podem ser fatores de risco convulsões graves, alterações neurológicas ou terapêutica anticonvulsivante. O risco de consequência fatal aumenta perante insuficiência hepática e pancreatite. Doentes que tenham quadro de dor aguda abdominal deverão ter uma avaliação médica imediata. Em casos de pancreatite, o valproato deverá ser descontinuado.

Reações adversas cutâneas graves e angioedema Foram notificados casos de reações adversas cutâneas graves (SCAR), tais como Síndrome de Stevens-Johnson (SJS), Necrólise Epidérmica Tóxica (NET) e reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS), eritema multiforme e angioedema, em associação com o tratamento com valproato. Os doentes devem ser informados sobre os sinais e sintomas de manifestações cutâneas graves e monitorizados atentamente. Caso sejam observados sinais de SCAR ou angioedema, é necessária uma avaliação imediata e o tratamento deve ser descontinuado se o diagnóstico de SCAR ou angioedema for confirmado.

Programa de Prevenção da Gravidez

O valproato tem um elevado potencial teratogénico e as crianças expostas ao valproato in utero têm um elevado risco de malformações congénitas e perturbações do desenvolvimento do sistema nervoso (ver secção 4.6).

Diplexil-R está contraindicado nas seguintes situações:

Tratamento de epilepsia • na gravidez, a não ser que não exista um tratamento alternativo adequado (ver secção 4.3 e 4.6). • em mulheres em idade fértil, a não ser que as condições do programa de prevenção da gravidez sejam cumpridas (ver secção 4.3 e 4.6).

Tratamento da perturbação bipolar e profilaxia de crises de enxaqueca • na gravidez (ver secções 4.3 e 4.6). • em mulheres em idade fértil, a não ser que as condições do programa de prevenção da gravidez sejam cumpridas (ver secção 4.3 e 4.6).

Condições do Programa de Prevenção da Gravidez:

O prescritor deve assegurar que

• as circunstâncias individuais devem ser avaliadas em cada caso, envolvendo a doente na discussão, para garantir o seu compromisso, discutir opções terapêuticas e garantir a compreensão dos riscos e das medidas necessárias para minimizar os riscos. • o potencial de gravidez é avaliado para todas as doentes do sexo feminino. • a doente compreendeu e reconheceu os riscos de malformações congénitas e perturbações do desenvolvimento do sistema nervoso, incluindo a magnitude desses riscos para crianças expostas ao valproato in utero. • a doente entende a necessidade de se submeter a um teste de gravidez antes do início do tratamento e durante o tratamento, conforme necessário. • a doente é aconselhada em relação à contraceção e que é capaz de cumprir com a necessidade de usar contraceção eficaz (para maiores detalhes, consulte a subsecção de contraceção no aviso da caixa), sem interrupção durante todo o período de tratamento com valproato. • a doente entende a necessidade de uma revisão regular do tratamento (pelo menos anual) por um especialista experiente no tratamento da epilepsia, ou perturbações bipolares ou enxaqueca. • a doente entende a necessidade de consultar o seu médico assim que planeia uma gravidez para garantir uma discussão atempada e a alteração para as opções de tratamentos alternativos antes da conceção e antes da interrupção da contraceção. • a doente entende a necessidade de consultar urgentemente o seu médico em caso de gravidez. • a doente recebeu o guia do doente. • a doente reconheceu que entendeu os riscos e as precauções necessárias associadas ao uso de valproato (Formulário Anual de Reconhecimento de Risco). Estas condições dizem também respeito a mulheres que não sejam atualmente ativas sexualmente, a não ser que o prescritor considere que existem razões convincentes para indicar que não há risco de gravidez.

Crianças do sexo feminino

• Os prescritores devem assegurar que pais/cuidadores de crianças do sexo feminino compreendem a necessidade de entrar em contacto com o especialista quando a criança que toma valproato tenha a primeira menstruação. • O prescritor deve assegurar que os pais/cuidadores de crianças do sexo feminino que tenham tido a primeira menstruação recebem informação compreensiva sobre os riscos de malformações congénitas e perturbações do desenvolvimento do sistema nervoso, incluindo a magnitude desses riscos para crianças expostas ao valproato in utero. • Nas doentes que tiveram a primeira menstruação, o prescritor deve reavaliar anualmente a necessidade de terapia com valproato e considerar opções alternativas de tratamento. Se o valproato for o único tratamento adequado, a necessidade de utilizar contraceção e todas as outras condições do programa de prevenção da gravidez devem ser discutidas. Deve ser feito um esforço pelo especialista para mudar para um tratamento alternativo na criança do sexo feminino antes de atingir a idade adulta.

Teste de gravidez

A gravidez deve ser excluída antes do início do tratamento com valproato. O tratamento com valproato não deve ser iniciado em mulheres em idade fértil sem um teste de gravidez negativo (análise ao sangue), confirmado por um profissional de saúde, para excluir a utilização não intencional na gravidez.

Contraceção

As mulheres em idade fértil a quem é prescrito valproato devem utilizar contraceção eficaz sem interrupção durante todo o período de tratamento com valproato. Estas doentes devem receber informações abrangentes sobre a prevenção da gravidez e devem ser referenciadas para aconselhamento de contraceção se não estiverem a utilizar um método de contraceção efetivo. Deve ser utilizado pelo menos um método efetivo de contraceção (preferencialmente independente do utilizador, como um dispositivo ou implante intra-uterino) ou duas formas de contraceção incluindo um método de barreira. As circunstâncias individuais devem ser avaliadas em cada caso, ao escolher o método de contraceção a doente deve ser envolvida na discussão para garantir o seu compromisso e conformidade com as medidas escolhidas. Mesmo que tenha amenorreia deverá seguir todo o aconselhamento sobre contraceção eficaz.

Medicamentos que contêm estrogénio

O uso concomitante com medicamentos que contêm estrogénio, incluindo os contracetivos hormonais que contenham estrogénio, pode potencialmente resultar numa diminuição da eficácia do valproato (ver secção 4.5). Os prescritores devem monitorizar a resposta clínica (controlo das crises) no início do tratamento, ou descontinuar a toma de medicamentos que contenham estrogénio. Pelo contrário, o valproato não diminui a eficácia dos contracetivos hormonais.

Revisão anual do tratamento por um especialista

O especialista deve avaliar pelo menos anualmente se o valproato é o tratamento mais adequado para a doente. O especialista deve discutir o formulário anual de reconhecimento de risco no início e durante cada revisão anual e garantir que a doente entendeu o seu conteúdo.

Planeamento de uma gravidez

Para a indicação de epilepsia, se a mulher planeia engravidar, a terapêutica com valproato deve ser reavaliada e devem ser consideradas opções alternativas de tratamento por um especialista experiente no tratamento de epilepsia. Devem ser feitos todos os esforços para alterar para um tratamento alternativo antes da conceção e antes da interrupção da contraceção (ver secção 4.6). Se não for possível a alteração, a mulher deve receber aconselhamento adicional acerca dos riscos do valproato para o feto para suportar a sua decisão informada em relação ao planeamento familiar.

Para as indicações de perturbação bipolar e enxaqueca se a mulher planeia engravidar, deve ser consultado um especialista experiente no tratamento da perturbação bipolar e enxaqueca e o tratamento com valproato deve ser descontinuado e se necessário substituído por uma alternativa terapêutica antes da conceção e antes da interrupção da contraceção.

Em caso de gravidez

Se a mulher que utiliza valproato engravidar, deve ser referenciada imediatamente a um especialista para reavaliar o tratamento com valproato e considerar as opções alternativas. As doentes com uma gravidez exposta ao valproato e os seus parceiros devem ser referenciados a um especialista experiente em teratologia para uma avaliação e aconselhamento sobre a exposição na gravidez (ver secção 4.6).

O farmacêutico deve assegurar que: • o cartão do doente é fornecido em todas as dispensas de valproato e que as doentes compreendem o seu conteúdo. • as doentes são advertidas para não pararem a medicação de valproato e para contactar imediatamente um especialista no caso do planeamento ou suspeita de gravidez.

Materiais educacionais

Para ajudar os profissionais de saúde e as doentes a evitar a exposição ao valproato durante a gravidez, o Titular de Autorização de Introdução no Mercado forneceu materiais educacionais para reforçar as precauções e fornecer orientação sobre o uso do valproato em mulheres em idade fértil e os detalhes do programa de prevenção da gravidez. Deve ser fornecido um guia do doente e um cartão do doente a todas as mulheres em idade fértil que utilizam o valproato. Deve ser utilizado pelo especialista um formulário de reconhecimento do risco a ser utilizado no início do tratamento e durante cada revisão anual do tratamento com valproato.

Utilização em doentes do sexo masculino

Um estudo observacional retrospetivo sugere um risco acrescido de perturbações do neurodesenvolvimento (PND) em crianças concebidas por homens tratados com valproato nos 3 meses anteriores à conceção, em comparação com as crianças concebidas por homens tratados com lamotrigina ou levetiracetam. No entanto, outros estudos não sugerem um risco acrescido de NDD após a exposição ao valproato paterno. Assim, a evidência disponível é inconsistente e o papel causal do valproato é incerto (ver secção 4.6).

Como medida de precaução, os prescritores devem informar os doentes do sexo masculino sobre este risco potencial (ver secção 4.6) e discutir a necessidade de considerar uma contraceção eficaz, incluindo para a parceira, enquanto utilizam valproato e durante pelo menos 3 meses após a interrupção do tratamento. Os doentes do sexo masculino não devem doar esperma durante o tratamento e durante pelo menos 3 meses após a interrupção do tratamento.

Os doentes do sexo masculino tratados com valproato devem ser revistos regularmente pelo seu médico para avaliar se o valproato continua a ser o tratamento mais adequado para o doente. No caso de doentes do sexo masculino que planeiam conceber um filho, devem ser consideradas e discutidas com eles alternativas de tratamento adequadas. As circunstâncias individuais devem ser avaliadas em cada caso. Recomenda-se que se procure o aconselhamento de um especialista com experiência no tratamento da epilepsia ou perturbação bipolar ou enxaqueca, conforme apropriado.

Estão disponíveis materiais educacionais para os profissionais de saúde e para os doentes do sexo masculino. Deve ser fornecido um guia do doente aos doentes do sexo masculino que utilizam valproato.

Foram relatados casos de ideação e comportamentos suicidas em doentes tratados, com medicamentos antiepilépticos, para várias indicações terapêuticas. Uma meta- análise de ensaios clínicos com medicamentos antiepilépticos, aleatorizados, controlados por placebo, também demonstrou um pequeno aumento do risco de ideação e comportamento suicida. O mecanismo que explica este risco não é conhecido, e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de ocorrer um risco aumentado para o valproato semisódico. Assim, os doentes devem ser monitorizados em relação aos sinais de ideação e comportamento suicida, e deve ser considerada a necessidade de tratamento adequado. Os doentes (e os prestadores de cuidados aos doentes) devem ser aconselhados a procurar ajuda médica, caso surjam sinais de ideação ou comportamento suicida.

Não é recomendado o uso concomitante de ácido valpróico/ valproato de sódio com os antibióticos do grupo dos carbapenemos (ver secção 4.5). Doentes com doença mitocondrial conhecida ou presumida O valproato pode desencadear ou agravar sinais clínicos de doenças mitocondriais subjacentes causadas por mutações do ADN mitocondrial bem como do gene nuclear que codifica a POLG. Em particular, foram notificados com uma taxa mais elevada casos de insuficiência hepática aguda induzida pelo valproato e mortes relacionadas com o fígado em doentes com síndromes neurometabólicas hereditárias causadas por mutações no gene para a enzima mitocondrial polimerase gama (POLG), como por exemplo a síndrome de Alpers-Huttenlocher. Deve suspeitar-se de doenças relacionadas com a POLG em doentes com antecedentes familiares ou sintomas sugestivos das mesmas, incluindo mas não limitado a encefalopatia inexplicada, epilepsia refratária (focal, mioclónica), estado epiléptico como manifestação inicial, atrasos no desenvolvimento, regressão psicomotora, neuropatia axonal sensoriomotora, miopatia, ataxia cerebelosa, oftalmoplegia ou enxaqueca complicada com aura occipital. A avaliação genética da mutação POLG deve ser efetuada de acordo com a prática clínica atual para a avaliação do diagnóstico destas doenças (ver secção 4.3).

Tal como acontece com outros fármacos antiepiléticos, alguns doentes podem apresentar, em vez de uma melhoria, um reversível agravamento da frequência e gravidade das convulsões (incluindo o estado epilético), ou o aparecimento de novos tipos de convulsões com o valproato. Em caso de convulsões agravadas, os doentes devem ser aconselhados a consultar o seu médico imediatamente (ver secção 4.8).

O uso de valproato pode provocar apenas excecionalmente manifestações de natureza imunológica, assim a sua utilização em doentes com lúpus eritematoso sistémico, deverá ser avaliada em função do balanço benefício/risco.

Se há suspeita de uma deficiência no ciclo enzimático da ureia, devem ser feitos estudos metabólicos antes do tratamento, devido ao risco de hiperamoniemia com o valproato (ver secção 4.3).

Os doentes devem ser avisados que poderá ocorrer aumento de peso no início do tratamento; deverão ser adotadas as medidas necessárias para minimizar esse risco (ver secção 4.8). Doentes com uma deficiência tipo II em carnitina palmitoiltransferase subjacente (CPT) devem ser advertidos do risco aumentado de rabdomiólise ao tomar valproato.

A ingestão de álcool durante o tratamento com valproato não é recomendada.

Nos insuficientes renais pode ser necessário proceder-se a uma diminuição da dosagem. Uma vez que a monitorização das concentrações plasmáticas pode induzir em erro, a posologia deve ser ajustada em função da monitorização clínica (ver secção 5.2). Uma vez que o tratamento é prolongado, se se ponderar a interrupção da administração do medicamento, esta deve ser feita gradualmente e não de uma forma brusca.

Diplexil-R 250 mg comprimidos gastrorresistentes contém amarelo sunset (E110) e Diplexil-R 500 mg comprimidos gastrorresistentes contém os corantes carmoisina (E122) e vermelho de ponceau 4R (E124) que podem causar reações alérgicas.

Teor de sódio Diplexil-R 500 mg comprimidos gastrorresistentes: Este medicamento contém 37,0 mg de sódio por comprimido, equivalente a 1,85% da ingestão diária máxima recomendada pela OMS de 2 g de sódio para um adulto.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeitos do valproato semisódico nos outros medicamentos:

- Neurolépticos, antidepressivos e benzodiazepinas Num doente com perturbação esquizoafectiva ocorreu catatonia durante o tratamento concomitante com ácido valpróico, sertralina (antidepressivo) e risperidona (neuroléptico).

É também afetado o metabolismo e a ligação às proteínas plasmáticas de outras substâncias ativas como a codeína. Quando combinado com barbitúricos, benzodiazepinas (p. ex. diazepam, lorazepam, clonazepam), neurolépticos ou antidepressivos, o valproato de sódio pode potenciar o efeito depressor central destes medicamentos.

Em estudos realizados em pessoas saudáveis verificou-se que o valproato desloca o diazepam da albumina plasmática e inibe o seu metabolismo. No tratamento concomitante com estas duas substâncias, a fração não ligada do diazepam pode aumentar e a depuração plasmática e o volume de distribuição da fração livre do diazepam diminuem (em 25% e 20%, respetivamente). Contudo, o tempo de semi- vida de eliminação mantém-se inalterado. Em indivíduos saudáveis o tratamento simultâneo com valproato e lorazepam origina uma diminuição da depuração plasmática do lorazepam em cerca de 40%.

O tratamento simultâneo com medicamentos contendo ácido valpróico e clonazepam originou estados de ausência em doentes com história clínica de epilepsia do tipo ausência.

- Fenobarbital e Primidona É de especial importância clínica o aumento da concentração de fenobarbital induzida pelo valproato, o qual se pode manifestar por uma grande sedação. Se tal ocorrer, deve ser reduzida a dose de fenobarbital ou primidona (a primidona é parcialmente metabolizada em fenobarbital).

- Fenitoína A co-administração de ácido valpróico e fenitoína está associada a uma diminuição das concentrações plasmáticas de fenitoína e a um aumento da frequência de ataques epiléticos, bem como ao aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína livre e a intoxicação por fenitoína. O ácido valpróico desloca a fenitoína da sua ligação à albumin plasmática e inibe o seu metabolismo hepático. Por isso é importante monitorizar as concentrações plasmáticas de fenitoína quando o valproato de sódio é co-administrado ou retirado do esquema terapêutico e ajustar a dose de fenitoína à situação clínica.

- Carbamazepina O ácido valpróico pode aumentar os níveis de carbamazepina-10,11-epóxido, para valores tóxicos, apesar do nível de carbamazepina permanecer no intervalo terapêutico. Recomenda-se monitorização clínica, especialmente quando se inicia terapêutica concomitante; se necessário deve ajustar-se a dose.

- Etossuximida O valproato de sódio aumenta a concentração de etossuximida no plasma, aumentando o risco de efeitos indesejáveis. Quando estes dois medicamentos são combinados, recomenda-se a monitorização dos níveis plasmáticos de etossuximida.

- Lamotrigina O ácido valpróico inibe o metabolismo da lamotrigina. Portanto, em caso de utilização concomitante a dose de lamotrigina deve ser reduzida. O risco de reações cutâneas parece estar aumentado com a co-administração de ácido valpróico e lamotrigina.

- Zidovudina O ácido valpróico pode aumentar as concentrações plasmáticas de zidovudina, comportando um risco aumentado de reações tóxicas.

- Felbamato O ácido valpróico pode aumentar a concentração plasmática de felbamato em aproximadamente 50%.

- Olanzapina O ácido valpróico pode reduzir a concentração plasmática de olanzapina.

- Rufinamida O ácido valpróico pode aumentar o nível plasmático da rufinamida. O aumento depende da concentração do ácido valpróico. É necessário especial cuidado nas crianças, já que o efeito é mais pronunciado neste grupo etário.

- Propofol O ácido valpróico pode aumentar os níveis sanguíneos de propofol. Deve ser considerada a redução da dose de propofol, se administrado concomitantemente com valproato.

- Nimodipina Em utilização concomitante, o nível de nimodipina pode aumentar significativamente devido à inibição metabólica.

Efeito de outros medicamentos sobre o valproato de sódio:

- Antiepiléticos Se o valproato de sódio for administrado com outros antiepilépticos, deve notar-se que são possíveis efeitos recíprocos nas concentrações plasmáticas: antiepilépticos indutores enzimáticos como fenobarbital, primidona, fenitoína e carbamazepina aumentam a excreção de ácido valpróico, reduzindo, portanto, o seu efeito. Os níveis plasmáticos dos metabolitos do ácido valpróico podem estar aumentados no caso de utilização concomitante com a fenitoína ou fenobarbital. A utilização concomitante de medicamentos indutores de enzimas pode aumentar o risco de toxicidade hepática e hiperamoniemia.

No caso de administração concomitante de valproato de sódio e felbamato, este aumenta em cerca de 18% a concentração do ácido valpróico livre. - Mefloquina A mefloquina aumenta a eliminação do ácido valpróico, podendo ter um efeito de aumento da frequência das crises epiléticas. A administração concomitante pode, portanto, levar a crises epiléticas.

- Fármacos com ligação elevada às proteínas plasmáticas O ácido acetilsalicílico reduz a ligação do ácido valpróico às proteínas plasmáticas. O valproato de sódio e o ácido acetilsalicílico não devem ser administrados concomitantemente na febre ou dor, principalmente em bebés e lactentes.

- Anticoagulantes A utilização concomitante de valproato de sódio e anticoagulantes (varfarina) ou ácido acetilsalicílico pode aumentar a tendência para hemorragias. Recomenda-se, portanto, a monitorização regular da coagulação sanguínea.

- Cimetidina ou eritromicina A concentração sérica de ácido valpróico pode ser aumentada pela administração concomitante de cimetidina e eritromicina.

- Fluoxetina A concentração sérica de ácido valpróico pode ser aumentada pela administração concomitante de fluoxetina. Contudo, também foram notificados casos em que as concentrações de ácido valpróico foram reduzidas pela administração concomitante de fluoxetina.

- Carbapenemos Foram reportadas diminuições de ácido valpróico no sangue quando este é coadministrado com antibióticos do grupo dos carbapenemos, resultando numa diminuição dos níveis de ácido valpróico em 60-100%, em cerca de 2 dias. Assim, devido ao início rápido e ao grau de diminuição dos níveis de ácido valpróico, os carbapenemos não devem ser co-administrados em doentes estabilizados com ácido valpróico e consequentemente devem ser evitados (ver secção 4.4.).

- Rifampicina A rifampicina pode diminuir os níveis sanguíneos do valproato de sódio originando a diminuição do efeito terapêutico. Por isso, é necessário ajustar a dose do ácido valpróico quando administrado com a rifampicina.

- Inibidores de protease Os níveis plasmáticos de valproato são reduzidos pela administração concomitante de inibidores da protease, tais como o lopinavir ou o ritonavir.

- Colestiramina A administração concomitante de colestiramina pode reduzir os níveis plasmáticos de valproato.

- Medicamentos que contêm estrogénio, incluindo contracetivos hormonais que contêm estrogénio Os estrogénios são indutores das isoformas da UDP-glucuronosiltransferase (UGT) envolvidas na glucuronidação do valproato e podem aumentar a clearance do mesmo, resultando na diminuição da concentração sérica de valproato e na potencial diminuição da sua eficácia (ver secção 4.4). Deve ser tido em consideração a monitorização dos níveis séricos de valproato. Pelo contrário, o valproato não possui qualquer efeito indutor enzimático. O valproato não diminui assim a eficácia dos estroprogestativos em mulheres que fazem contraceção hormonal.

- Metamizol A coadministração de valproato com metamizol, que é um indutor das enzimas metabolizadoras incluindo o CYP2B6 e o CYP3A4, pode causar uma redução nas concentrações plasmáticas do valproato com uma potencial diminuição da eficácia clínica. Assim, aconselha-se precaução quando o metamizol e o valproato são administrados concomitantemente; a resposta clínica e/ou os níveis do fármaco devem ser monitorizados conforme apropriado.

Outras interações:

A administração concomitante de valproato de sódio e de topiramato ou acetazolamida foi associada ao aparecimento de encefalopatia e/ou hiperamonemia. Os doentes tratados com estes dois medicamentos devem ser cuidadosamente monitorizados de forma a se detetarem sinais e sintomas de encefalopatia hiperamonémica.

- Quetiapina O risco de neutropenia/leucopenia pode ser aumentado quando o ácido valpróico é administrado concomitantemente com quetiapina.

- Álcool O valproato pode potenciar a atividade depressiva do S.N.C. provocada pelo álcool. É possível que a co-administração de valproato de sódio com substâncias potencialmente hepatotóxicas, incluindo o álcool, possa exacerbar a toxicidade hepática.

- Lítio Quando administrado em combinação com o lítio, as concentrações plasmáticas das duas substâncias ativas devem ser monitorizadas regularmente.

- Clonazepam Uma vez que o valproato de sódio é parcialmente metabolizado em corpos cetónicos, em diabéticos com suspeita de cetoacidose deve levar-se em linha de conta a possibilidade de falsos positivos nos testes para a deteção de corpos cetónicos. Em mulheres a tomar contracetivos orais, não foi identificada alteração das concentrações plasmáticas dos contracetivos orais, pois o valproato de sódio não revela qualquer efeito indutor enzimático.

- Clozapina O tratamento concomitante de valproato e clozapina pode aumentar o risco de neutropenia e miocardite induzida por clozapina. Se for necessária a utilização concomitante de valproato com clozapina, é necessária uma monitorização cuidadosa de ambos os eventos.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez e mulheres em idade fértil:

Tratamento da epilepsia • O valproato está contraindicado durante a gravidez, a menos que não exista um tratamento alternativo adequado • O valproato está contraindicado em mulheres em idade fértil, a menos que as condições do programa de prevenção da gravidez sejam cumpridas (ver secções 4.3 e 4.4)

Tratamento da perturbação bipolar • O valproato está contraindicado durante a gravidez • O valproato está contraindicado em mulheres em idade fértil, a não ser que as condições do programa de prevenção da gravidez sejam cumpridas (ver secções 4.3 e 4.4)

Teratogenicidade e efeitos no desenvolvimento decorrentes da exposição in utero

Risco de Exposição na Gravidez relacionado com o valproato: Nas mulheres, tanto a monoterapia como a politerapia com o valproato incluindo outros medicamentos antiepiléticos, estão frequentemente relacionadas com resultados de gravidez anormais. Os dados disponíveis sugerem que a politerapia antiepiléptica que inclui o valproato pode estar associado a um maior risco de malformações congénitas do que a monoterapia com o valproato. Foi demonstrado que o valproato atravessa a barreira placentária tanto em espécies animais quanto em humanos (ver seção 5.2). Foi demonstrada a existência de efeitos teratogénicos nos animais: ratinho, rato e coelho (ver secção 5.3).

Malformações Congénitas decorrentes da exposição in utero: Dados obtidos de uma meta-análise (incluindo registos e estudos de coorte) mostraram que 10,73% dos filhos de mulheres epiléticas expostas a monoterapia com valproato durante a gravidez sofrem de malformações congénitas (IC 95%: 8,16 - 13,29). Este risco de malformações major é superior ao risco da população em geral, para os quais o mesmo é de cerca de 2-3%. O risco é dependente da dose, mas não é possível estabelecer uma dose limiar abaixo da qual não exista risco. Os dados disponíveis mostram um aumento da incidência de malformações major e minor. Os tipos mais comuns de malformações incluem defeitos do tubo neural, dismorfismo facial, lábio leporino e fenda palatina, cranioestenose, patologias cardíacas, renais e urogenitais, patologias nos membros (incluindo aplasia bilateral do rádio), e múltiplas anomalias envolvendo vários sistemas do corpo. A exposição intra- uterina ao valproato pode resultar em malformações oculares (incluindo colobomas, microftalmia) que foram reportados em conjunto com outras malformações congénitas. Estas malformações oculares podem afetar a visão. A exposição intra-uterina ao valproato também pode resultar em deficiência auditiva ou surdez devido a malformações do ouvido e/ou nariz (efeito indesejável) e/ou toxicidade direta na função auditiva. Os casos descrevem surdez unilateral e bilateral ou deficiência auditiva. Os resultados não foram reportados para todos os casos. Quando os resultados foram reportados, a maioria dos casos não recuperou.

Perturbações do neurodesenvolvimento decorrentes da exposição in utero: Os dados mostraram que a exposição ao valproato in utero pode ter efeitos adversos no desenvolvimento físico e mental dos fetos expostos. O risco parece ser dependente da dose, mas com base nos dados disponíveis não é possível estabelecer uma dose limiar abaixo da qual não exista risco. O período gestacional exato de risco para estes efeitos é incerto e a possibilidade de risco durante toda a gravidez não pode ser excluído. Estudos realizados em crianças em idade pré-escolar, expostas ao valproato in utero, mostram que até 30-40% têm atrasos no seu desenvolvimento inicial, como falar e andar mais tarde, habilidades intelectuais mais baixas, competências linguísticas pobres (fala e compreensão) e problemas de memória. O quociente de inteligência (QI) medido em crianças em idade escolar (6 anos), com história de exposição ao valproato in utero, foi em média de 7-10 pontos mais baixo do que em crianças expostas a outros antiepilépticos. Embora não possa ser excluída a presença dos fatores de confundimento, há evidências que em crianças expostas ao valproato o risco de deficiência intelectual pode ser independente do QI materno. Os resultados são limitados a longo prazo.

Os dados de um estudo de base populacional mostram que crianças que foram expostas ao valproato in utero estão em maior risco de patologia do espetro do autismo (aproximadamente três vezes mais) e de autismo infantil (cerca de cinco vezes mais) em comparação com a população não exposta do estudo. Os dados disponíveis de outro estudo de base populacional mostram que crianças que foram expostas ao valproato in utero estão em maior risco de desenvolver défice de atenção/hiperactividade (TDAH) (aproximadamente 1,5 vezes mais) em comparação com a população não exposta do estudo.

Pequeno para a idade gestacional devido a exposição in utero Alguns estudos epidemiológicos sugeriram um risco mais elevado de nascer pequeno para a idade gestacional (PIG definido como peso ao nascer abaixo do percentil 10 corrigido para a idade gestacional, estratificado por sexo) em crianças expostas ao valproato in utero em comparação com crianças não expostas ou expostas à lamotrigina. Foi observado PIG em aproximadamente 11-15% das crianças expostas ao valproato in utero, 8-9% das crianças expostas à lamotrigina e 5-10% das crianças não expostas. Os dados disponíveis em humanos não permitem concluir sobre um potencial efeito relacionado com a dose.

Mulheres em idade fértil (ver acima e secção 4.4).

Medicamentos que contêm estrogénio Os medicamentos que contêm estrogénio, incluindo os contracetivos hormonais que contenham estrogénio, podem aumentar a clearence do valproato o que pode resultar numa diminuição da concentração sérica do mesmo e potencial diminuição da sua eficácia (ver secção 4.4 e 4.5).

Se uma mulher planeia engravidar

Para a indicação de epilepsia, se a mulher planeia engravidar, a terapêutica com valproato deve ser reavaliada e devem ser consideradas opções alternativas de tratamento por um especialista experiente no tratamento da epilepsia. Devem ser feitos todos os esforços para alterar para um tratamento alternativo apropriado antes da conceção e antes da interrupção da contraceção (ver secção 4.4). Se não for possível alterar o tratamento, a mulher deverá receber aconselhamento adicional sobre os riscos de valproato para o feto para apoiar a sua decisão informada sobre planeamento familiar.

Para as indicações da perturbação bipolar e enxaqueca se a mulher planeia engravidar, deve ser consultado um especilista experiente em tratamento da perturbação bipolar e enxaqueca e o tratamento com valproato deve ser descontinuado e se necessário substituído por uma alternativa terapêutica antes da conceção e antes da interrupção da contraceção.

Mulher grávida

O valproato para o tratamento da perturbação bipolar e profilaxia de crises de enxaqueca está contraindicado para utilização durante a gravidez. O valproato para o tratamento de epilepsia está contraindicado na gravidez a não ser que não exista um tratamento alternativo (ver secção 4.3 e 4.4).

Se uma mulher que está a tomar valproato engravidar, deve ser referenciada imediatamente para um especialista para serem consideradas opções de alternativas terapêuticas. Durante a gravidez, as convulsões tónico-clónicas maternas e o estado de mal epiléptico com hipoxia podem apresentar um risco particular de morte para a mãe e para o feto.

Se, apesar do conhecimento dos riscos do valproato na gravidez e após cuidada consideração das terapêuticas alternativas, em circunstâncias excecionais a mulher grávida pode tomar o valproato para a epilepsia, sendo recomendado que:

• Se utilize a dose eficaz mais baixa e que se divida a dose diária de valproato por pequenas doses para serem tomadas ao longo do dia. A utilização de uma formulação de libertação prolongada deve ser preferida a outras formulações para evitar elevados picos de concentração plasmática (ver secção 4.2).

Todas as doentes com uma gravidez exposta ao valproato e os seus parceiros devem ser referenciados a um especialista experiente em <teratologia> {a ser adaptado de acordo com o sistema de saúde} para avaliação e aconselhamento sobre exposição na gravidez. A monitorização pré-natal especializada deve ser feita para detetar possíveis ocorrências de defeitos no tubo neural ou outras malformações. A suplementação com folato antes da gravidez pode diminuir o risco de defeitos no tubo neural que pode ocorrer em todas as gravidezes. No entanto, a evidência disponível não sugere que previna os defeitos congénitos ou malformações devido à exposição ao valproato.

Risco no recém-nascido: - Foram reportados, muito raramente, casos de síndrome hemorrágico em recém- nascidos cujas mães tomaram valproato durante a gravidez. Este síndrome hemorrágico está relacionado com trombocitopénia, hipofibrinogenémia e/ ou diminuição de outros fatores de coagulação. Afibrinogenemia também tem sido reportada e pode ser fatal. No entanto, esta síndrome deve ser diferenciada da diminuição dos fatores de vitamina-K, induzido pelo fenobarbital e indutores enzimáticos. Portanto a contagem de plaquetas, o nível plasmático de fibrinogénio, os testes de coagulação e os fatores de coagulação devem ser avaliados em recém- nascidos. - Foram reportados casos de hipoglicémia em recém-nascidos cujas mães tomaram valproato durante o terceiro trimestre da gravidez. - Foram reportados casos de hipotiroidismo em recém-nascidos cujas mães tomaram valproato durante a gravidez. - Síndrome de abstinência (tais como, em particular, agitação, irritabilidade, hiperexcitabilidade, nervosismo, hipercinesia, doenças de tonicidade, tremor, convulsões e doenças alimentares) pode ocorrer em recém-nascidos cujas mães tomaram valproato durante o último trimestre da gravidez.

Homens e risco potencial de perturbações do neurodesenvolvimento em filhos de pais tratados com valproato nos 3 meses anteriores à conceção: Um estudo observacional retrospetivo realizado em 3 países nórdicos sugere um risco acrescido de perturbações do neurodesenvolvimenyo (PND) em crianças (dos 0 aos 11 anos de idade) concebidas por homens tratados com valproato, em monoterapia, nos 3 meses anteriores à conceção, em comparação com crianças concebidas por homens tratados com lamotrigina ou levetiracetam, em monoterapia, com uma razão de risco (HR) ajustada agrupada de 1,50 (IC de 95%: 1,09-2,07). O risco cumulativo ajustado de PND variou entre 4,0% e 5,6% no grupo de valproato versus 2,3% e 3,2% no grupo composto de lamotrigina/levetiracetam.

Outros estudos observacionais de base populacional não revelaram um risco acrescido de PND em crianças nascidas de homens tratados com valproato como monoterapia nos 3 a 4 meses anteriores à conceção, em comparação com homens tratados com lamotrigina ou levetiracetam como monoterapia.

As diferenças no desenho do estudo, incluindo o controlo de fatores de confundimento e a seleção da população, podem contribuir para as diferenças nos resultados do estudo. Além disso, os dados disponíveis sugerem que outros fatores para além da exposição ao valproato, incluindo a doença paterna subjacente, podem contribuir para a associação observada. De um modo geral, a evidência relativa a um risco aumentado de PND em crianças nascidas de pais tratados com valproato nos 3 meses anteriores à conceção é inconsistente, e o papel causal do valproato é incerto.

Como medida de precaução, os prescritores devem informar os doentes do sexo masculino sobre este risco potencial e discutir a necessidade de considerar uma contraceção eficaz, incluindo para a parceira, durante a utilização de valproato e durante pelo menos 3 meses após a interrupção do tratamento (ver secção 4.4). Os doentes do sexo masculino não devem doar esperma durante o tratamento e durante pelo menos 3 meses após a interrupção do tratamento.

Os doentes do sexo masculino tratados com valproato devem ser revistos regularmente pelo seu prescritor para avaliar se o valproato é o tratamento mais adequado para o doente. No caso de doentes do sexo masculino que planeiam conceber uma criança, devem ser consideradas e discutidas com eles alternativas de tratamento adequadas. As circunstâncias individuais devem ser avaliadas em cada caso. Recomenda-se que seja procurado aconselhamento de um especialista com experiência no tratamento da epilepsia ou bipolaridade ou enxaqueca, conforme apropriado.

Amamentação: O valproato é excretado no leite humano numa concentração de 1% a 10% dos níveis séricos maternos. Foram reportadas doenças hematológicas em recém-nascidos/ lactentes amamentados por mulheres tratadas com valproato (ver secção 4.8). A decisão passa por se interromper a amamentação ou descontinuar/ abster-se da terapêutica com Diplexil-R tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade: Têm sido reportados casos de amenorreia, ovários policísticos e aumento dos níveis de testosterona em mulheres que tomam valproato (ver secção 4.8). A administração de valproato também pode comprometer a fertilidade nos homens (ver secção 4.8). Foram reportados casos que indicam que as disfunções da fertilidade são reversíveis após a descontinuação do tratamento.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Dado que o valproato semisódico poderá ter um efeito depressor sobre o S.N.C., especialmente quando ingerido conjuntamente com o álcool, aconselha-se estes doentes a não participarem em trabalhos perigosos, tais como utilização de máquinas e a condução de veículos, até terem a certeza de que o medicamento não lhes causa sonolência.

4.8. Efeitos indesejáveis

Os efeitos indesejáveis notificados mais comuns para o valproato são perturbações gastrointestinais, as quais ocorrem em aproximadamente 20% dos doentes. Têm sido observados casos de lesões hepáticas graves (ou mesmo fatais), especialmente em crianças tratadas com doses elevadas ou em combinação com outros antiepilépticos.

Os efeitos indesejáveis foram classificados por ordem de frequência segundo a seguinte convenção: muito frequentes (>1/10), frequentes (>1/100, <1/10), pouco frequentes (>1/1000, <1/100), raros (>1/10.000 <1/1000), muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl. quistos e polipos) Raros: Síndrome mielodisplásico. Doenças do sangue e do sistema linfático Frequentes: Trombocitopenia, leucopenia. Pouco frequentes: Hemorragia. Raros: Anemia macrocítica, macrocitose. Muito raros: Perturbações da medula óssea, concentração reduzida de fibrinogénio e/ou de fator de coagulação VIII, alteração da agregação plaquetária, tempo de coagulação prolongado, linfocitopénia, neutropénia, pancitopénia, anemia ou aplasia da linhagem de células vermelhas. Desconhecido: Agranulocitose.

Doenças do sistema imunitário Pouco frequentes: Angioedema. Raros: Lúpus eritematoso, erupção medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (síndrome DRESS). Desconhecido: Reações alérgicas (ver também “pele e perturbações dos tecidos subcutâneos”), síndrome da resposta inflamatória sistémica. Doenças endócrinas Raros: Hiperandrogenismo (hirsutismo, virilismo, acne, alopécia com aparência típica masculina e/ou aumento dos níveis de androgéneos), hipotiroidismo.

Doenças do metabolismo e da nutrição Frequentes: Hiperamonemia*1, aumento do peso (fator de risco para a síndrome do ovário poliquístico, requer monitorização cuidadosa, ver secção 4.4) ou diminuição de peso; aumento ou diminuição de apetite. Pouco frequentes: Síndrome de secreção inapropriada de hormona antidiurética (SIADH). Raros: Hiperinsulinemia, baixos níveis da IGFBP-1 (insulin-like growth factor binding protein 1), obesidade. Muito raros: Foram relatadas anomalias das provas da função tiroideia, com relevância clínica duvidosa. Hiponatremia.

Vasculopatias Raros: Vasculites.

Perturbações do foro psiquiátrico Frequentes: Agressividade*, agitação*, atenção alterada*. Raros: Irritabilidade, alucinações, confusão, comportamento anormal*, hiperatividade psicomotora*, perturbação da aprendizagem* * Estas reações adversas são observadas principalmente na população pediátrica.

Doenças do sistema nervoso Frequentes: Sonolência, tremores, parestesias, defeito de memória, nistagmo, tonturas. Pouco frequentes: Coma transitório, em alguns casos associado a aumento da frequência das crises, ataxia. Raros: Cefaleias, hiperatividade, espasticidade, estupor*2, perturbação cognitiva, diplopia. Muito raros: Encefalopatia*3, demência associada a atrofia cerebral (reversível após a descontinuação do tratamento), distúrbios extrapiramidais p. ex. síndrome parkinsónica (reversível). Desconhecido: Agravamento das crises, sedação, letargia*2.

Afeções do ouvido e do labirinto Muito raros: Perda de audição (reversível ou irreversível), acufenos.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Pouco frequentes: Derrame pleural (eosinofílico).

Doenças gastrointestinais Muito frequentes: Dores, náuseas, vómitos. Frequentes: Diarreia, perturbação gengival (principalmente hiperplasia gengival), estomatite. Raros: Pancreatite (por vezes fatal, ver secção 4.4), hipersalivação, ileus, obstrução intestinal.

Afeções hepatobiliares Frequentes: Alterações nas provas da função hepática. Raros: Lesão hepática grave*4 que inclui insuficiência hepática (ver secção 4.4). Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Frequentes: alopecia, enfraquecimento do cabelo e aparecimento de cabelo encaracolado, alterações nas unhas e leito ungueal. Raros: Exantema, eritema multiforme. Muito raros: Síndrome de Stevens-Johnson, Síndrome de Lyell. Desconhecido: Hirsutismo (por ex. resultante da síndrome do ovário poliquístico), hiperpigmentação.

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Raros: Rabdomiólise (ver secção 4.4). Desconhecido: Foram notificados casos de densidade mineral óssea diminuída, osteopenia, osteoporose e fraturas ósseas em doentes sob tratamento prolongado com valproato. Ainda não se conhece o mecanismo pelo qual o valproato afeta o metabolismo ósseo.

Doenças renais e urinárias Frequentes: incontinência urinária. Muito raros: Síndrome de Fanconi (com acidose metabólica, fosfatúria, aminoacidúria, glicosúria, reversíveis após a descontinuação do tratamento), enurese nas crianças. Desconhecido: Insuficiência renal, nefrite intersticial, deterioração da função renal.

Doenças dos órgãos genitais e da mama Frequentes: Amenorreia, dismenorreia. Raros: Síndrome de ovário poliquístico, infertilidade masculina. Desconhecido: Espermatogénese anormal (com contagem reduzida de espermatezóides e/ou motilidade).

Afeções congénitas familiares e genéticas Malformações congénitas e alterações no desenvolvimento (ver secção 4.4 e secção 4.6).

Perturbações gerais e alterações no local de administração Raros: Hipotermia, edema.

Exames complementares de diagnóstico Raros: Redução dos fatores de coagulação (pelo menos um), testes de coagulação anormais (tais como prolongamento do tempo de protrombina, prolongamento do tempo parcial de tromboplastina ativada, prolongamento do tempo de trombina, valor de INR aumentado, ver secção 4.4. e 4.6), carência de biotina/biotinidas.

*1 Um caso de pronunciada hiperamonemia isolada e moderada sem alteração nos testes de função hepática não necessita de interrupção do tratamento. Também foi observada hiperamonemia associada a sintomas neurológicos. Nestes casos, deve ser considerada a necessidade de investigações adicionais (ver secção 4.4). *2 Os casos de estupor e letargia são por vezes acompanhados por um aumento na incidência de convulsões, que desaparecem após a redução da dose ou a descontinuação do medicamento. A maioria destes casos ocorreu durante tratamentos combinados (especialmente com fenobarbital e topiramato) ou após um aumento rápido da dose. *3 Em casos raros, foram observadas encefalopatias de patogénese desconhecida que se desenvolveram logo após a utilização de medicamentos contendo ácido valpróico, e que foram reversíveis após a interrupção do medicamento. Nalguns destes casos, foram descritos níveis aumentados de amónia e, no caso de combinação com fenobarbital, um aumento dos níveis de fenobarbital. Em casos isolados, especialmente com doses elevadas ou em combinação com outros antiepilépticos, observaram-se encefalopatias crónicas. Estas estavam associadas a sintomas neurológicos e perturbações de funções do córtex superior, cuja etiologia não foi possível explicar adequadamente. *4 Devem ter-se em especial atenção os seguintes sinais de lesões hepáticas: uma redução do efeito antiepiléptico caracterizada pela recorrência ou o aumento de crises epiléticas, sensação de fraqueza física, perda de apetite, náuseas ou vómitos repetidos, dor epigástrica de origem desconhecida, formação de edemas localizados ou generalizados, apatia, perturbações da consciência com confusão, agitação e perturbações do movimento. Em casos muito raros, foram também observadas lesões pancreáticas com características clínicas similares. Crianças e lactentes devem ser cuidadosamente monitorizados relativamente a estas características clínicas. Se os sintomas acima descritos forem persistentes ou graves, devem ser efetuadas investigações laboratoriais apropriadas, e um exame clínico rigoroso (consultar secção 4.4).

População pediátrica O perfil de segurança do valproato na população pediátrica é comparável ao dos adultos, mas algumas reações adversas medicamentosas são mais graves ou principalmente observadas na população pediátrica. Existe risco particular de lesão hepática grave em bebés e crianças pequenas, especialmente com idade inferior a 3 anos. As crianças pequenas também correm um risco particular de pancreatite. Estes riscos diminuem com o aumento da idade (ver secção 4.4). Transtornos psiquiátricos como agressão, agitação, perturbação da atenção, comportamento anormal, hiperatividade psicomotora e transtorno de aprendizagem são observados principalmente na população pediátrica.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício- risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

O quadro clínico de uma sobredosagem com valproato pode dar origem a estado de coma profundo. O benefício da lavagem gástrica ou indução do vómito dependerá do tempo decorrido após a sua ingestão. Devem ser aplicadas medidas gerais de suporte com particular ênfase para a manutenção duma eliminação urinária adequada. Tem sido observado que a naloxona possui capacidade para inverter os efeitos depressores sobre o S.N.C resultantes de uma sobredosagem por valproato. No entanto, a naloxona deve ser usada com precaução pelo facto de teoricamente poder também inverter os efeitos antiepilépticos do valproato.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo Farmacoterapêutico: 2.6 – Sistema nervoso central. Antiepilépticos e anticonvulsivantes, código ATC: N03AG01

Mecanismo de ação O valproato semisódico é um agente antiepiléptico que se dissocia no ião valproato no trato gastrointestinal. O mecanismo pelo qual o Valproato exerce o seu efeito antiepiléptico ainda não foi estabelecido. Tem sido sugerido, que a sua atividade está relacionada com os elevados níveis cerebrais de Ácido gama aminobutírico (GABA).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção Doses orais equivalentes de valproato semisódico e ácido valpróico produzem quantidades sistémicas equivalentes do ião valproato. Contudo a taxa de absorção do ião valproato pode variar com as condições de administração (como por exemplo, em jejum ou após refeição). Quando o valproato é administrado em jejum, as concentrações plasmáticas máximas do ião valproato atingem-se cerca de 3 a 4 horas após a administração do medicamento. Experiências clínicas indicam que a alimentação pode influenciar a taxa de absorção do valproato. Apesar da taxa de absorção no trato gastrointestinal e a flutuação na concentração plasmática do valproato variarem com o regime de dosagem e a formulação, a eficácia do valproato em uso crónico não é afetada.

Considera-se que o intervalo terapêutico se situa geralmente entre 50–100 µg/ml de valproato total, embora alguns doentes possam estar controlados com concentrações plasmáticas que estão fora deste intervalo.

Distribuição No intervalo terapêutico, o valproato encontra-se altamente ligado (90%) às proteínas plasmáticas. Contudo, a ligação às proteínas plasmáticas é dependente da concentração, e diminui com concentrações de valproato elevadas. A ligação é variável entre os doentes, mas pode ser influenciada por ácidos gordos, ou pela co- administração de outros fármacos com forte ligação às proteínas plasmáticas, como é o caso do salicilato. Alguns clínicos aconselham uma monitorização das concentrações de valproato livre, pelo facto de estas poderem refletir com maior precisão a penetração do valproato no S.N.C. Por enquanto, ainda não se alcançou um consenso quanto ao intervalo terapêutico das concentrações livres. Contudo, a monitorização do valproato total e livre pode ser importante para avaliar alterações no estado clínico do doente, medicação concomitante ou dosagem de valproato. Transferência placentária (ver secção 4.6) O valproato atravessa a barreira placentária em espécies animais e em humanos: - Nas espécies animais, o valproato atravessa a placenta numa extensão semelhante à dos seres humanos. - Nos humanos, a concentração de valproato no cordão umbilical de recém-nascidos, no parto foi avaliada em estudos científicos, sendo semelhante ou ligeiramente superior à concentração palsmática das mães. Durante a gravidez, a depuração hepática e renal aumenta com um aumento do volume de distribuição no terceiro trimestre, originando uma possível diminuição da concentração plasmática de valproato, para a mesma dose. Adicionalmente, observou- se que durante a gravidez ocorre uma alteração na ligação às proteínas plasmáticas com aumento do ácido valpróico livre (com atividade terapêutica).

O ácido valpróico distribui-se também para o leite materno. No estado de equilíbrio, a concentração no leite materno é aproximadamente 10% da concentração plasmática.

A concentração de ácido valpróico no líquido cefalorraquidiano é 10% da concentração plasmática.

Biotransformação O valproato é principalmente metabolizado no fígado. As principais vias metabólicas são: a glucuronização, a beta-oxidação mitocondrial e a oxidação microssomal. Os principais metabolitos formados são o glucuronido conjugado, o Ácido 2-propil-3- cetopentanóico e o Ácido 2-propilhidroxipentanóico. Outros metabolitos insaturados têm sido observados. A principal via de eliminação destes metabolitos é a via urinária.

Eliminação O tempo de semi-vida de eliminação do valproato no plasma situa-se normalmente entre as 6 e as 16 horas, verificando-se tempos de semividas mais baixos nos doentes epiléticos em tratamento com outros antiepilépticos com capacidade de indução enzimática. Os doentes em monoterapia, têm geralmente tempos de semi-vida mais prolongados e concentrações de valproato mais elevadas para uma dada dosagem, do que os doentes em politerapia. Tal facto, deve-se à indução enzimática causada por outros antiepilépticos, que levam a uma clearance mais elevada do valproato pelas vias metabólicas de glucuronização e oxidação microssomal. Devido a estas alterações na clearance de valproato, a monitorização das concentrações de antiepilépticos, deve ser intensificada sempre que haja uma nova administração ou uma suspensão de antiepilépticos concomitantes.

Doentes pediátricos Acima dos 10 anos de idade, crianças e adolescentes apresentam uma depuração do valproato semelhante à reportada em adultos. Em doentes pediátricos até à idade dos 10 anos, a depuração sistémica do valproato varia com a idade. Em recém-nascidos e lactentes até à idade de 2 meses, a depuração do valproato é diminuída quando comparada com a dos adultos, sendo menor imediatamente após o nascimento. Numa revisão da literatura científica, a semi-vida de eliminação do valproato em lactentes com menos de dois meses demonstrou ser consideravelmente variável (de 1 a 67 horas). Em crianças com idade entre 2-10 anos, a depuração do valproato é 50% mais elevada do que em adultos. Compromisso hepático Em doentes com compromisso hepático, o tempo de semi-vida de eliminação do valproato é prolongado. No caso de sobredosagem, têm sido observados tempos de semi-vida até 30 horas.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Potencial mutagénico e carcinogenicidade

O valproato não foi mutagénico em bactérias nem no ensaio do linfoma de ratinho, in vitro, e não induziu a atividade reparadora do ADN numa cultura primária de hepatócitos de rato. No entanto, em estudos in vivo, quando testado em doses teratogénicas os resultados obtidos foram contraditórios, dependendo da via de administração. Após a administração oral, a principal via de administração em humanos, o valproato não induziu quaisquer aberrações cromossómicas na medula óssea do rato, ou efeitos dominantes letais em ratinhos. A injeção intraperitoneal de valproato, aumentou as quebras de cadeias de ADN e os danos cromossómicos em roedores. Adicionalmente, foi reportado em estudos publicados, um aumento de trocas entre cromatídeos irmãos em doentes epiléticos expostos ao valproato em comparação com indivíduos saudáveis não tratados. No entanto, os resultados obtidos foram contraditórios quando comparados os dados de doentes epiléticos tratados com valproato com os doentes epiléticos não tratados. A relevância clínica destes resultados cromossoma/ADN é desconhecida.

Os dados não clínicos revelam não haver um risco especial de carcinogenicidade para humanos, com base em estudos convencionais de carcinogenicidade. Em estudos de carcinogenicidade, efetuados em ratos e ratinhos, observou-se uma incidência aumentada de fibrosarcoma subcutâneo em ratos machos tratados com doses elevadas.

Toxicidade reprodutiva Estudos em animais demonstram que a exposição in utero ao valproato resulta em alterações morfológicas e funcionais do sistema auditivo em ratos e ratinhos. O valproato induziu efeitos teratogénicos (malformações de múltiplos sistemas de órgãos) em ratinhos, ratos e coelhos. Foram reportadas anomalias comportamentais na descendência de primeira geração de ratinhos e ratos após exposição in utero. Em ratinhos, foram igualmente observadas algumas alterações comportamentais na 2ª geração, sendo que estas foram menos pronunciadas na 3ª geração, após uma exposição aguda intrauterina na primeira geração a doses teratogénicas de valproato. Os mecanismos de ação subjacentes e a relevância destas descobertas são desconhecidos.

Em estudos de toxicidade de dose repetida, foi reportada degeneração testicular/atrofia ou anomalidades na espermatogénese e um decréscimo no peso testicular em ratos e cães adultos após a administração de doses de 1250 mg/kg/dia e 150 mg/kg/dia, respetivamente. Em ratos jovens, foi observado um decréscimo no peso testicular apenas com doses que excedem a dose máxima tolerada (a partir de 240 mg/kg/dia por via intraperitoneal ou intravenosa) e sem mudanças histopatológicas associadas. Não se verificaram efeitos nos órgãos reprodutivos masculinos em doses toleradas (até 90 mg/kg/dia). Com base nestes dados, animais jovens não foram considerados mais suscetíveis a alterações testiculares do que os adultos. A relevância destas alterações testiculares na população pediátrica é desconhecida. Num estudo de fertilidade em ratos, o valproato em doses até 350 mg/kg/dia não alterou a capacidade reprodutiva masculina. No entanto, a infertilidade masculina foi identificada como um efeito indesejável em humanos (ver secções 4.6 e 4.8).

Toxicidade crónica Nos estudos de toxicidade crónica em ratos e cães observaram-se atrofia testicular, degeneração dos vasos deferentes e espermatogénese insuficiente, bem como alterações nos pulmões e na próstata. Desconhece-se a relevância clínica destes achados.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista de excipientes

Diplexil-R 250 mg comprimidos gastrorresistentes Núcleo: Sílica coloidal hidratada Amido pré-gelificado Povidona

Revestimento: Dióxido de titânio (E171) Talco Povidona Ftalato de hipromelose Monoglicéridos acetilados Corante amarelo sunset (E110), Vanilina.

Diplexil-R 500 mg comprimidos gastrorresistentes Núcleo: Sílica coloidal hidratada Amido pré-gelificado Povidona

Revestimento: Dióxido de titânio (E171) Talco Povidona Ftalato de hipromelose Monoglicéridos acetilados Laca de carmoisina (Carmoisina (E122) e Alumínio) Laca de vermelho de ponceau 4R (Ponceau 4R (E124) e Alumínio) Vanilina.

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

2 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25 ºC. Manter os blisters dentro da embalagem exterior para proteger da luz e da humidade.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Os comprimidos gastrorresistentes a 250 mg e 500 mg são acondicionados em blisters de PVC/PE/PVDC-PVDC/Alu. O material de acondicionamento primário (blister) é por sua vez acondicionado em caixas de cartolina juntamente com o folheto informativo.

Diplexil-R 250 mg comprimidos gastrorresistentes: Embalagens de 20 e 60 comprimidos gastrorresistentes;

Diplexil-R 500 mg comprimidos gastrorresistentes: Embalagens de 20 e 60 comprimidos gastrorresistentes.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais para a eliminação. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Tecnifar - Indústria Técnica Farmacêutica S.A. Rua José da Costa Pedreira, Nº 11 B, Torre Sul 1750-130 Lisboa Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Diplexil-R 250 mg comprimidos gastrorresistentes Nº de registo: 9375873 - 20 comprimidos gastrorresistentes, 250 mg, blisters de PVC/PE/PVDC-PVDC/Alu. Nº de registo: 9375881 - 60 comprimidos gastrorresistentes, 250 mg, blisters de PVC/PE/PVDC-PVDC/Alu.

Diplexil-R 500 mg comprimidos gastrorresistentes Nº de registo: 9375899 - 20 comprimidos gastrorresistentes, 500 mg, blisters de PVC/PE/PVDC-PVDC/Alu. Nº de registo: 9376004 - 60 comprimidos gastrorresistentes, 500 mg, blisters de PVC/PE/PVDC-PVDC/Alu.

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA

AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Diplexil-R 250 mg comprimidos gastrorresistentes Data da primeira autorização: 11 de agosto de 1995 Data da última renovação: 27 de janeiro de 2015

Diplexil-R 500 mg comprimidos gastrorresistentes Data da primeira autorização: 11 de agosto de 1995 Data da última renovação: 27 de janeiro de 2015

10. DATA DE REVISÃO DO TEXTO