Esperoct

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Esperoct 500 UI pó e solvente para solução injetável Esperoct 1000 UI pó e solvente para solução injetável Esperoct 1500 UI pó e solvente para solução injetável Esperoct 2000 UI pó e solvente para solução injetável Esperoct 3000 UI pó e solvente para solução injetável Esperoct 4000 UI pó e solvente para solução injetável Esperoct 5000 UI pó e solvente para solução injetável

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Esperoct 500 UI pó e solvente para solução injetável

Cada frasco para injetáveis com o pó contém nominalmente 500 UI de turoctocog alfa pegol*. Após reconstituição, 1 ml de solução contém aproximadamente 125 UI de turoctocog alfa pegol.

Esperoct 1000 UI pó e solvente para solução injetável

Cada frasco para injetáveis com o pó contém nominalmente 1000 UI de turoctocog alfa pegol*. Após reconstituição, 1 ml de solução contém aproximadamente 250 UI de turoctocog alfa pegol.

Esperoct 1500 UI pó e solvente para solução injetável

Cada frasco para injetáveis com o pó contém nominalmente 1500 UI de turoctocog alfa pegol*. Após reconstituição, 1 ml de solução contém aproximadamente 375 UI de turoctocog alfa pegol.

Esperoct 2000 UI pó e solvente para solução injetável

Cada frasco para injetáveis com o pó contém nominalmente 2000 UI de turoctocog alfa pegol*. Após reconstituição, 1 ml de solução contém aproximadamente 500 UI de turoctocog alfa pegol.

Esperoct 3000 UI pó e solvente para solução injetável

Cada frasco para injetáveis com o pó contém nominalmente 3000 UI de turoctocog alfa pegol*. Após reconstituição, 1 ml de solução contém aproximadamente 750 UI de turoctocog alfa pegol.

Esperoct 4000 UI pó e solvente para solução injetável

Cada frasco para injetáveis com o pó contém nominalmente 4000 UI de turoctocog alfa pegol*. Após reconstituição, 1 ml de solução contém aproximadamente 1000 UI de turoctocog alfa pegol.

Esperoct 5000 UI pó e solvente para solução injetável

Cada frasco para injetáveis com o pó contém nominalmente 5000 UI de turoctocog alfa pegol*. Após reconstituição, 1 ml de solução contém aproximadamente 1250 UI de turoctocog alfa pegol.

A potência (UI) é determinada através do doseamento cromogénico da Farmacopeia Europeia. A atividade específica de turoctocog alfa pegol é, aproximadamente, 9500 UI/mg de proteína.

A substância ativa turoctocog alfa pegol é um conjugado covalente da proteína turoctocog alfa* com um polietilenoglicol (PEG) de 40 kDa.

*Fator VIII humano, produzido por tecnologia de ADN recombinante numa linhagem celular de ovário de hamster Chinês (OHC) e não são utilizados aditivos de origem humana ou animal na cultura celular, purificação, conjugação ou formulação de Esperoct.

Excipiente com efeito conhecido

Cada frasco reconstituído contém 30,5 mg de sódio (ver secção 4.4).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para solução injetável.

O pó é branco a esbranquiçado. O solvente é límpido e incolor.

pH: 6,9. Osmolalidade: 590 mOsmol/kg.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Tratamento e profilaxia de hemorragias em doentes com hemofilia A (deficiência congénita do fator VIII).

Esperoct pode ser utilizado em todos os grupos etários.

4.2. Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento da hemofilia.

Monitorização do tratamento

Durante o tratamento, recomenda-se a determinação adequada dos níveis de atividade do fator VIII para orientação dos ajustes do regime de doses de Esperoct, se necessário. A resposta individual dos doentes ao fator VIII pode variar, demonstrando diferentes semividas e níveis crescentes de recuperação. A dose baseada no peso corporal pode requerer ajustes em doentes com baixo peso ou excesso de peso. No caso de grandes intervenções cirúrgicas é indispensável a monitorização da terapêutica de substituição do fator VIII através da medição da atividade do fator VIII plasmático.

A atividade do fator VIII de Esperoct pode ser quantificada através dos ensaios de fator VIII convencionais, de doseamento cromogénico e de ensaio one-stage. Quando se utiliza um ensaio coagulimétrico one-stage in vitro do tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) para determinar a atividade do fator VIII em amostras de sangue de doentes, os resultados da atividade plasmática do fator VIII podem ser significativamente afetados, tanto pelo tipo de reagente da aPTT, como pela referência padrão utilizada no ensaio. Ao utilizar um ensaio coagulimétrico one-stage, deverão ser evitados alguns reagentes à base de sílica por causarem uma subestimativa. Além disso, pode também haver discrepâncias significativas entre os resultados obtidos com o ensaio coagulimétrico one-stage com a aPTT e o doseamento cromogénico

de acordo com a Farmacopeia Europeia (Ph. Eur). Isto é importante, especialmente quando há mudança de laboratório e/ou dos reagentes utilizados no ensaio.

Posologia

A dose, o intervalo entre as doses e a duração da terapêutica de substituição dependem da gravidade da deficiência em fator VIII, da localização e extensão da hemorragia, do nível de atividade específico de fator VIII e do estado clínico do doente. O número de unidades de fator VIII administrado é expresso em Unidades Internacionais (UI), as quais estão relacionadas com o atual padrão concentrado da OMS para os medicamentos de fator VIII. A atividade do fator VIII no plasma é expressa quer em percentagem (relativa ao nível de plasma humano normal) quer em Unidades Internacionais por dl (relativas ao atual Padrão Internacional para o fator VIII no plasma).

Uma Unidade Internacional (UI) de atividade do fator VIII é equivalente à quantidade de fator VIII em um ml de plasma humano.

Tratamento on-demand e tratamento de episódios hemorrágicos

O cálculo da dose necessária de fator VIII baseia-se no conhecimento empírico de que 1 Unidade Internacional (UI) de fator VIII por kg de peso corporal aumenta a atividade plasmática do fator VIII em 2 UI/dl.

A dose necessária é determinada utilizando a seguinte fórmula: Unidades necessárias (UI) = peso corporal (kg) x aumento desejado de fator VIII (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg por UI/dl).

A quantidade a ser administrada e a frequência de administração deverão ser sempre orientadas para a eficácia clínica em cada caso individual.

As orientações para a determinação das doses de Esperoct para o tratamento on-demand e para o tratamento de episódios hemorrágicos estão disponíveis no quadro 1. Os níveis de atividade do fator VIII plasmático devem ser mantidos nos ou acima dos níveis plasmáticos descritos (em UI por dl ou % do normal). Para o tratamento de hemorragias, deve ser administrada uma dose única máxima de Esperoct a 75 UI/kg e uma dose total máxima de 200 UI/kg/24 horas.

Quadro 1 Orientações para o tratamento de episódios hemorrágicos com Esperoct Grau de hemorragia Nível de Frequência Duração da terapêutica fator VIII das doses necessário (UI/dl (horas) ou % do normal)a Ligeira 20-40 12-24 Até resolução da hemorragia Hemartrose precoce, hemorragia muscular ligeira ou hemorragia oral ligeira Moderada 30-60 12-24 Até resolução da hemorragia Hemartrose mais extensa, hemorragia muscular, hematoma Hemorragias graves ou 60-100 8-24 Até resolução da ameaça que coloquem a vida em perigo a A dose necessária é determinada utilizando a seguinte fórmula: Unidades necessárias (UI) = peso corporal (kg) x aumento desejado de fator VIII (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg por UI/dl).

Tratamento perioperatório

A dose e os intervalos entre as doses em cirurgia dependem do procedimento e da prática local. Pode ser administrada uma dose única máxima de Esperoct de 75 UI/kg e uma dose total máxima de 200 UI/kg/24 horas. A frequência das doses e a duração da terapêutica devem ser sempre ajustadas individualmente com base na resposta clínica do indivíduo.

O Quadro 2 inclui uma recomendação geral para a dosagem de Esperoct no tratamento perioperatório. Deverá ser dada especial atenção para manter uma atividade do fator VIII dentro ou acima do intervalo especificado.

Quadro 2 Orientações para a determinação das doses de Esperoct na gestão perioperatória Tipo de Nível de Frequência das doses Duração da terapêutica procedimento fator VIII (horas) cirúrgico necessário (%) (UI/dl)a Pequena 30–60 Uma hora antes Dose única ou repetir a injeção a cirurgia da cirurgia cada 24 horas durante, pelo Incluindo menos, 1 dia até à cicatrização extração dentária Repetir após 24 horas, se necessário Grande cirurgia 80–100 Uma hora antes da cirurgia Repetir a injeção a cada 8 a 24 (pré e para obter a atividade do horas, conforme necessário, até à pós-operatório) fator VIII dentro do intervalo adequada cicatrização da ferida especificado Considerar continuar a Repetir a cada 8 a 24 horas terapêutica durante mais 7 dias para manter a atividade do para manter uma atividade do fator VIII dentro do intervalo fator VIII de 30% a 60% (UI/dl) especificado a A dose necessária é determinada utilizando a seguinte fórmula: Unidades necessárias (UI) = peso corporal (kg) x aumento desejado de fator VIII (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg por UI/dl).

Profilaxia A dose recomendada para adultos é de 50 UI de Esperoct por kg de peso corporal a cada 4 dias.

Com base nos níveis de fator VIII atingidos e na tendência individual para a ocorrência de hemorragias, podem ser considerados ajustes nas doses e nos intervalos de administração.

População pediátrica A dose recomendada nos adolescentes (12 anos de idade ou mais) é a mesma que nos adultos.

A dose recomendada para profilaxia nas crianças com idade inferior a 12 anos é de 65 UI por kg de peso corporal (50-75 UI/kg) administradas duas vezes por semana. Com base nos níveis de fator VIII atingidos e na tendência individual para a ocorrência de hemorragias, podem ser considerados ajustes nas doses e nos intervalos de administração.

Para mais detalhes sobre a população pediátrica, ver secções 4.4, 5.1 e 5.2.

Modo de administração

Esperoct destina-se a ser utilizado por via intravenosa.

Esperoct deve ser administrado por injeção intravenosa (durante aproximadamente 2 minutos) após a reconstituição do pó com 4 ml do solvente fornecido (solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%)).

Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração, ver a secção 6.6.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Reação alérgica conhecida às proteínas de hamster.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Rastreabilidade

De forma a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara.

Hipersensibilidade

É possível que se verifiquem reações de hipersensibilidade do tipo alérgico com Esperoct. O medicamento contém vestígios de proteínas de hamster, as quais, em alguns doentes, podem causar reações alérgicas. Se ocorrerem sintomas de hipersensibilidade, os doentes devem ser advertidos para interromperem imediatamente a utilização do medicamento e contactarem o seu médico. Os doentes devem ser informados sobre os sinais precoces de reações de hipersensibilidade, incluindo erupção cutânea com urticária, urticária generalizada, opressão torácica, respiração sibilante, hipotensão e anafilaxia.

Em caso de choque, devem ser seguidas as atuais práticas clínicas padrão para o tratamento do choque.

Inibidores

A formação de anticorpos neutralizantes (inibidores) contra o fator VIII é uma complicação conhecida no tratamento de indivíduos com hemofilia A. Estes inibidores são, geralmente, imunoglobulinas IgG dirigidas contra a atividade pró-coagulante do fator VIII, as quais são quantificadas em Unidades Bethesda (UB) por ml de plasma usando o doseamento modificado. O risco de desenvolvimento de inibidores está correlacionado com a gravidade da doença e com a exposição ao fator VIII, sendo este risco mais elevado nos primeiros 50 dias de exposição, mas continua ao longo da vida, embora o risco seja pouco frequente.

A relevância clínica do desenvolvimento de inibidores depende do título do inibidor, representando os inibidores de título baixo um menor risco de resposta clínica insuficiente, em comparação com inibidores de título elevado. De uma forma geral, todos os doentes tratados com medicamentos com fator VIII da coagulação devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao desenvolvimento de inibidores, através de observações clínicas adequadas e exames laboratoriais apropriados. Se os níveis esperados de atividade plasmática do fator VIII não forem alcançados ou se a hemorragia não for controlada com uma dose adequada, devem ser feitas análises para determinar a presença de um inibidor do fator VIII. Nos doentes com níveis elevados de inibidores, a terapêutica com fator VIII pode não ser eficaz, devendo ser consideradas outras opções terapêuticas. O tratamento destes doentes deve ser feito por médicos com experiência no tratamento da hemofilia e inibidores do fator VIII.

Diminuição da atividade do fator VIII em doentes previamente tratados

Na fase de pós-comercialização, foi notificada a diminuição da atividade do fator VIII na ausência de inibidores do fator VIII detetáveis em doentes previamente tratados (PTPs). A diminuição da atividade

do fator VIII foi observada aquando da transferência para Esperoct e pode, em alguns casos, ter estado associada a anticorpos anti-PEG. A determinação adequada da atividade do fator VIII deve ser considerada após a transferência. Ver secção 4.8 para informação adicional.

Acontecimentos cardiovasculares

Em doentes com fatores existentes de risco cardiovascular, o tratamento de substituição com fator VIII pode aumentar o risco cardiovascular.

Complicações relacionadas com o cateter

Se for necessário um dispositivo de acesso venoso central (DAVC), deverá ser considerado o risco de complicações relacionadas com o DAVC, incluindo infeções locais, bacteriemia e trombose no local do cateter.

População pediátrica

As advertências e precauções descritas aplicam-se a adultos e crianças.

Diminuição da recuperação incremental do fator VIII em doentes não tratados previamente

Em 31 de 59 doentes não tratados previamente (PUPs), observou-se uma diminuição da recuperação incremental (RI) do fator VIII na ausência de inibidores do fator VIII detetáveis em ensaios clínicos. Destes, 14 doentes tiveram apenas uma única medição de RI baixa, enquanto 17 doentes tiveram 2 ou mais RIs consecutivamente baixas que ocorreram num intervalo de 5 a 10 dias de exposição (DE). A diminuição da RI foi temporária e regressou a > 0,6 (UI/dl)/(UI/kg) entre os 15 a 70 DEs. A diminuição da RI foi observada com o aumento dos títulos de IgG anti-PEG em PUPs sem inibidores do fator VIII. Uma RI baixa consecutiva pode estar potencialmente associada a uma eficácia reduzida durante este período de tempo. Recomenda-se a monitorização de doentes pediátricos, incluindo a monitorização da atividade do fator VIII após a administração. Se uma hemorragia não for controlada com a dose recomendada de Esperoct e/ou se os níveis esperados de atividade do Fator VIII não forem atingidos na ausência de inibidores do FVIII, deve considerar-se o ajuste da dose, a frequência de administração ou a descontinuação do produto.

Considerações relacionadas com os excipientes

Este medicamento contém 30,5 mg de sódio por frasco reconstituído, equivalente a 1,5% da dose diária máxima recomendada pela OMS de 2 g de sódio para um adulto.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram notificadas interações entre o fator VIII da coagulação humana (rADN) e outros medicamentos.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Não foram realizados estudos de reprodução animal com fator VIII. Dada a ocorrência rara de hemofilia A em mulheres, não existe experiência quanto à utilização do fator VIII durante a gravidez e a amamentação. Assim, o fator VIII só deve ser utilizado durante a gravidez e a amamentação quando claramente indicado.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A influência de Esperoct sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas é nula ou desprezável.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Hipersensibilidade ou reações alérgicas (as quais podem incluir angioedema, sensação de queimadura e de picada no local da perfusão, calafrios, rubor, urticária generalizada, cefaleias, erupções cutâneas com prurido, hipotensão, letargia, náuseas, agitação, taquicardia, opressão torácica, formigueiro, vómitos, respiração sibilante) têm sido observadas raramente e podem, em alguns casos, progredir para anafilaxia grave (incluindo choque).

Em casos muito raros, foi observado o desenvolvimento de anticorpos à proteína de hamster, com reações de hipersensibilidade correspondentes.

O desenvolvimento de anticorpos neutralizantes (inibidores) pode ocorrer em doentes com hemofilia A tratados com fator VIII, incluindo Esperoct. Se surgirem estes inibidores, a condição irá manifestar- se como uma resposta clínica insuficiente. Nestes casos, recomenda-se que seja contactado um centro especializado em hemofilia.

Lista tabelada de reações adversas

As frequências das reações adversas conforme observado em seis estudos clínicos com um total de 270 PTPs e 81 PUPs com hemofilia A grave (< 1% de atividade do fator VIII endógeno) e sem antecedentes de inibidores encontram-se indicadas no quadro 3. As categorias de reações adversas apresentadas no quadro 3 estão de acordo com as Classes de Sistemas de Órgãos segundo a base de dados MedDRA (SOC e Preferred Term Level).

As frequências foram avaliadas de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raros (≥ 1/10 000 a < 1/1000), muito raros (< 1/10 000); desconhecido (não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis).

Quadro 3 Frequência de reações adversas medicamentosas em estudos clínicos Classes de Sistemas de Reação adversa (termo Frequência (PTPs) Frequência (PUPs) Órgãos preferido) Doenças do sangue e do Inibição do fator VIII* Pouco frequente Muito frequente** sistema linfático Afeções dos tecidos Prurido Frequente - cutâneos e subcutâneos Eritema Frequente Frequente Erupção cutânea Frequente Frequente Perturbações gerais e Reações no local de Frequentes Frequentes alterações no local de injeção*** administração Doenças do sistema Hipersensibilidade ao - Frequente imunitário medicamento Hipersensibilidade Pouco frequente -

Exames Diminuição do nível de Desconhecida**** - complementares de fator VIII da coagulação diagnóstico * O doente com inibidor do fator VIII confirmado foi identificado por um resultado inicial do teste de inibidor de ≥ 0,6 unidades Bethesda (BU) confirmado numa segunda amostra colhida não mais de 2 semanas depois. ** Abrangendo doentes com inibidor do fator VIII confirmado em doentes de risco (com pelo menos 10 dias de exposição). *** Termos preferidos incluídos nas reações no local de injeção: Reação no local da injeção, Hematoma no local de punção do vaso, Reação no local de perfusão, Eritema no local da injeção, Erupção cutânea no local da injeção, Dor no local de punção do vaso e Inchaço no local da injeção.

**** Com base em notificações pós-comercialização.

Descrição de reações adversas selecionadas

Inibidores do fator VIII Ocorreu um caso confirmado de um inibidor do fator VIII num doente com 18 anos de idade previamente tratado, sob tratamento profilático com Esperoct. O doente tinha uma inversão do intrão 22 do gene do fator VIII e estava em elevado risco de desenvolvimento de inibidores do fator VIII. Não existe indicação de um risco aumentado de desenvolvimento de inibidores do fator VIII com o tratamento com Esperoct, quando comparado com outros medicamentos com fator VIII.

Anticorpos antifármaco Houve registo de um caso de anticorpos antifármaco persistentes, concomitante com o caso confirmado de inibidores do fator VIII (ver acima Inibidores do fator VIII). Três doentes tiveram resultados positivos transitórios nos testes para os anticorpos antifármaco após a administração de Esperoct, mas não pôde ser estabelecida uma correlação com acontecimentos adversos.

Anticorpos anti-PEG Durante o programa do estudo clínico, trinta e sete doentes tinham anticorpos anti-PEG pré-existentes antes da administração de Esperoct. Vinte dos 37 doentes tiveram resultados negativos para os anticorpos anti-PEG após a administração de Esperoct. Dezassete doentes desenvolveram anticorpos anti-PEG transitórios de baixa titulação. Não pôde ser estabelecida uma correlação com acontecimentos adversos. Na fase de pós-comercialização, observou-se também a ocorrência de anticorpos anti-PEG aquando da transferência para Esperoct. Em alguns doentes, os anticorpos anti-PEG podem ter estado associados a um nível de atividade do FVIII inferior ao esperado.

População pediátrica

Não foi observada diferença no perfil de segurança entre crianças e adultos previamente tratados.

Em alguns PUPs, foi observada uma diminuição temporária da RI do fator VIII na ausência de inibidores detetáveis do fator VIII (ver secção 4.4 para mais detalhes).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Não foram notificados sintomas de sobredosagem com o fator VIII da coagulação recombinante.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: anti-hemorrágicos, fator VIII da coagulação do sangue, código ATC: B02BD02.

Mecanismo de ação

Turoctocog alfa pegol é um medicamento com fator VIII humano recombinante (rFVIII) purificado conjugado com polietilenoglicol (PEG) de 40 kDa. O PEG está ligado ao glicano O-ligado no domínio

B truncado do rFVIII (turoctocog alfa). O mecanismo de ação de turoctocog alfa pegol baseia-se na substituição do fator VIII deficiente ou ausente em doentes com hemofilia A. Quando turoctocog alfa pegol é ativado pela trombina no local da lesão, o domínio B que contém a fração PEG e a região a3 são clivados, dando, assim, origem ao fator VIII recombinante ativado (rFVIIIa), que tem uma estrutura semelhante ao fator VIIIa nativo.

O complexo fator VIII/fator von Willebrand consiste em duas moléculas (fator VIII e fator von Willebrand) com diferentes funções fisiológicas. Quando injetado num doente com hemofilia, o fator VIII liga-se ao fator von Willebrand que se encontra na circulação sanguínea do doente. O fator VIII ativado age como um cofator para o fator IX ativado, acelerando a conversão do fator X em fator X ativado. O fator X ativado converte a protrombina em trombina. A trombina converte depois o fibrinogénio em fibrina, podendo, assim, formar-se um coágulo. A hemofilia A é uma doença hereditária da coagulação sanguínea, ligada ao cromossoma X, que se deve a níveis diminuídos de fator VIII:C, e resulta em hemorragias profusas das articulações, músculos ou órgãos internos, quer espontaneamente quer como resultado de um trauma acidental ou cirúrgico. Com a terapêutica de substituição do fator VIII, os níveis plasmáticos de fator VIII são aumentados, permitindo, assim, uma correção temporária da deficiência do fator e das tendências hemorrágicas.

Eficácia clínica durante a profilaxia e o tratamento de episódios hemorrágicos

A eficácia clínica de Esperoct na profilaxia e no tratamento de hemorragias foi investigada em sete estudos clínicos prospetivos multicêntricos. Todos os doentes tinham hemofilia A grave.

De notar que, a taxa anual de hemorragia (TAH) não é comparável entre diferentes concentrados de fator e entre diferentes estudos clínicos.

Profilaxia em adultos/adolescentes

A eficácia de Esperoct na profilaxia e no tratamento de hemorragias foi avaliada num estudo aberto, não controlado, em doentes adolescentes e adultos com hemofilia A grave e com idade igual ou superior a 12 anos. O efeito profilático de Esperoct foi demonstrado com uma dose de 50 UI por kg de peso corporal a cada 4 dias ou a cada 3–4 dias (duas vezes por semana) em 175 doentes. A mediana da taxa anual de hemorragia (TAH) em adultos e adolescentes a quem foi administrado Esperoct foi de 1,18 (Amplitude interquartil IQR: 0,00;4,25), enquanto a TAH espontânea foi de 0,00 (IQR: 0,00;1,82), a TAH traumática foi de 0,00 (IQR: 0,00;1,74) e a TAH articular foi de 0,85 (IQR; 0,00;2,84). Ao incluírem-se imputações (convertendo-se dados omissos para doentes retirados do ensaio por um valor de substituição) a média estimada da TAH para todas as hemorragias foi de 3,70 (IC 95%: 2,94; 4,66). Dos 175 adultos/adolescentes a fazerem profilaxia, 70 (40%) não tiveram hemorragias. O consumo médio anual na profilaxia foi de 4641 UI/kg.

Os adultos/adolescentes com uma baixa taxa de hemorragias de 0-2 episódios hemorrágicos durante os últimos 6 meses e que administraram, pelo menos, 50 doses de Esperoct tiveram a opção de serem aleatorizados para o tratamento de profilaxia a cada 7 dias (75 UI/kg a cada 7 dias) ou a cada 4 dias (50 UI/kg a cada 4 dias). Um total de 55 dos 120 doentes elegíveis escolheram ser aleatorizados (17 para a dose a cada 4 dias e 38 para a dose de 75 UI a cada 7 dias). A TAH para os doentes aleatorizados foi de 1,77 (0,59; 5,32) para o tratamento a cada 4 dias e de 3,57 (2,13; 6,00) para o regime de profilaxia uma vez por semana. Nove destes doentes voltaram para o regime de profilaxia a cada 4 dias durante a fase de aleatorização do estudo. No total, incluindo todas as extensões, 31 dos 61 doentes no regime de profilaxia a cada 7 dias voltaram para o tratamento a cada 4 dias.

Profilaxia em doentes previamente tratados (PTPs) (idade inferior a 12 anos)

A eficácia e segurança de Esperoct na profilaxia e no tratamento on-demand de episódios hemorrágicos foram avaliadas num estudo aberto, de braço único e não controlado, em 68 crianças com idade inferior a 12 anos com hemofilia A grave. O efeito profilático de Esperoct foi demonstrado com uma dose profilática média de 64,7 UI por kg de peso corporal duas vezes por semana. A mediana e a média estimada da taxa anual de hemorragia em crianças com idade inferior a 12 anos

tratadas com Esperoct duas vezes por semana foram de 1,95 e 2,13 (IC 95%: 1,48;3,06), enquanto da TAH espontânea foram de 0,00 e 0,58 (IC 95%: 0,24;1,40), da TAH traumática foram de 0,00 e 1,52 (IC 95%: 1,07;2,17) e da TAH articular foram de 0,00 e 1,03 (IC 95%: 0,59;1,81), respetivamente. Das 68 crianças com idade inferior a 12 anos que fizeram profilaxia, 29 (42,6%) não tiveram quaisquer hemorragias. O consumo médio anual na profilaxia foi de 6475 UI/kg.

Devido à longa duração do estudo, vários doentes atravessaram o grupo etário em que inicialmente foram incluídos: alguns com idade inferior a 6 anos também contribuíram para a categoria etária dos 6-11 anos e alguns do grupo etário dos 6-11 anos progrediram para a categoria etária dos adolescentes. Os principais resultados de eficácia em doentes com idade inferior a 12 anos, separados por fase principal e fase de extensão, estão resumidos no quadro 4.

Quadro 4 Taxa anual de hemorragia (TAH) no estudo com PTPs pediátricos por grupos etários efetivos (fase principal e fase de extensão) - conjunto de análise completo Fase Principal Fase de Extensão 0-5 anos 6-11 anos 0-5 anos 6-11 anos Idade do doente* (N=34) (N=34) (N=27) (N=53) Número de hemorragias 30 32 41 134 Período médio de 0,46 0,51 4,79 4,86 tratamento (anos) TAH total Média estimada de Poisson 1,94 1,84 0,32 0,52 (IC 95%) (1,12; 3,36) (1,08; 3,13) (0,15; 0,66) (0,35; 0,78) Mediana (IQR) 1,94 1,94 0,22 0,21 (0,00; 2,08) (0,00; 2,08) (0,00; 0,44) (0,00; 0,64) *alguns doentes contribuíram para ambos os grupos etários

Profilaxia em doentes não tratados previamente (PUPs) (idade inferior a 6 anos)

A eficácia e segurança de Esperoct foram avaliadas num estudo multinacional, não aleatorizado, aberto, de fase 3. A pré-profilaxia (tratamento on-demand opcional para episódios hemorrágicos e/ou na dose de 60 UI/kg em intervalos superiores a uma semana até o participante ter atingido 20 dias de exposição (DE) ou ter completado 24 meses de idade) e o tratamento profilático de hemorragias foram avaliados em 81 PUPs com idade inferior a 6 anos, com hemofilia A grave. Do total de 81 doentes, 55 doentes iniciaram a pré-profilaxia e 42 destes doentes mudaram posteriormente para a profilaxia. No total, 69 doentes receberam profilaxia com uma dose profilática média de 68,9 UI por kg de peso corporal duas vezes por semana.

O efeito profilático de Esperoct em PUPs com idade inferior a 6 anos, com hemofilia A grave, foi demonstrado com a mediana e a média estimada da taxa anual de hemorragia de 1,35 e 1,76 (IC 95%: 1,26; 2,46).

O consumo médio anual para os 69 PUPs em profilaxia foi de 5395 UI/kg. Os principais resultados de eficácia em PUPs em profilaxia, separados por fase principal e fase de extensão, estão resumidos no quadro 5.

Quadro 5 Taxa anual de hemorragia (TAH) no estudo com PUPs pediátricos (fase principal e fase de extensão) - conjunto de análise completo Fase Principal Fase de Extensão (N=69) (N=55) Número de hemorragias 124 223 Período médio de 0,60 2,83 tratamento (anos) TAH total Média estimada de Poisson 2,98 1,43 (IC 95%) (2,16; 4,10) (0,98; 2,10) Fase Principal Fase de Extensão (N=69) (N=55) Mediana (IQR) 2,49 0,73 (0,00; 5,22) (0,00; 2,57)

No estudo foi notificado um total de 56 reações adversas em 43 dos 81 doentes e um total de 80 acontecimentos adversos graves em 48 doentes após a exposição a Esperoct.

Em 31 de 59 PUPs sem inibidores, observou-se uma diminuição temporária da recuperação incremental (RI) de fator VIII após exposição a Esperoct. Registaram-se 17 PUPs com medições consecutivas de diminuição da RI; todos estes indivíduos tinham anticorpos IgG anti-PEG. Uma associação entre anticorpos anti-PEG e uma baixa RI não pode ser excluída.

Eficácia clínica de Esperoct no tratamento de episódios hemorrágicos e durante o tratamento on-demand

A eficácia de Esperoct no tratamento de episódios hemorrágicos foi demonstrada em todos os grupos etários de PTPs. A grande maioria das hemorragias tratadas com Esperoct foram de gravidade ligeira/moderada. As taxas de sucesso hemostático por grupos etários em PPT foram de 89,4% (0-5 anos), 82,6% (6-11 anos), 78,9% (12-17 anos) e 84,9% (≥ 18 anos), respetivamente; e 94,2% de todas as hemorragias foram resolvidas com 1-2 injeções.

A eficácia de Esperoct no tratamento de episódios hemorrágicos foi demonstrada em PUPs com idade < 6 anos. A taxa global de sucesso hemostático foi de 91,9% e 93,3% de todas as hemorragias tratadas com sucesso com com 1-2 injeções.

No estudo principal, 12 doentes com idade superior a 18 anos optaram por manter-se com o tratamento on-demand. Nestes doentes, foram tratadas 1270 hemorragias com uma dose de tratamento média de 37,5 UI/kg (20-75 UI/kg). Do total de hemorragias, 97% foram eficazmente tratadas com 1-2 injeções de Esperoct.

Eficácia clínica de Esperoct durante as cirurgias

O efeito hemostático do Esperoct em procedimentos cirúrgicos foi avaliado em quatro estudos, um dos quais foi um estudo dedicado à cirurgia.

No estudo dedicado à cirurgia, foram realizadas 49 grandes cirurgias em 35 doentes adolescentes e adultos previamente tratados. No dia da cirurgia, os doentes receberam uma dose média pré-cirúrgica de 55,7 UI/kg (intervalo: 27,2-86,2 UI/kg) e a dose média pós-cirúrgica foi de 30,7 UI/kg (intervalo: 10,1-58,8 UI/kg). A taxa global de sucesso hemostático do Esperoct durante as grandes cirurgias foi de 95,9%, com a eficácia hemostática classificada como excelente ou boa em 47 das 49 grandes cirurgias realizadas.

Em dois estudos com crianças previamente tratadas (idade < 12 anos), 24 doentes foram submetidos a 46 cirurgias, das quais apenas uma foi classificada como grande cirurgia, com uma resposta hemostática bem sucedida. As pequenas cirurgias nestes doentes não apresentaram complicações, embora a eficácia hemostática e os níveis de FVIII não tenham sido monitorizados durante estas cirurgias. No estudo com PUPs, foi notificado um efeito hemostático bem-sucedido em todas as 4 grandes cirurgias e em 25 das 30 pequenas cirurgias, em 26 crianças não tratadas previamente (idade < 6 anos). O Esperoct foi administrado à discrição dos investigadores, de acordo com as recomendações de dose.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

No total, foram avaliados 129 perfis farmacocinéticos de dose única de Esperoct em 86 doentes (incluindo 24 doentes pediátricos com idade entre 0 e menos de 12 anos).

Todos os estudos farmacocinéticos com Esperoct foram realizados em doentes previamente tratados com hemofilia A grave (fator VIII <1%). Os doentes receberam uma dose única de 50 UI/kg e foram recolhidas amostras de sangue antes de cada dose e em vários pontos temporais até 96 horas após a dose.

A semivida de Esperoct foi 1,6 vezes mais longa em comparação com a dos medicamentos de fator VIII não PEGuilado.

Parâmetros farmacocinéticos

Foram avaliados um total de 108 perfis farmacocinéticos de dose única de 50 UI/kg de Esperoct em 69 doentes. Os parâmetros farmacocinéticos de dose única são comparáveis entre crianças mais novas (0 a menores de 6 anos) e crianças mais velhas (6 a menores de 12 anos) e entre adolescentes (12 a 17 anos) e adultos (18 anos ou mais). Conforme esperado, a recuperação incremental foi mais baixa enquanto a depuração ajustada ao peso corporal foi mais elevada em crianças comparativamente a adultos e adolescentes. No geral, houve a tendência de aumento da recuperação incremental e de diminuição da depuração (ml/h/kg) com a idade. Isto corresponde a um volume de distribuição mais elevado por quilograma de peso corporal em crianças comparativamente a adultos (quadro 6). Os parâmetros farmacocinéticos de dose única determinados após 28 semanas de tratamento profilático com Esperoct foram consistentes com os parâmetros farmacocinéticos inicias.

Os parâmetros farmacocinéticos de dose única de Esperoct encontram-se descritos no quadro 6.

Quadro 6 Parâmetros farmacocinéticos de dose única de 50 UI/kg de Esperoct em PTPs, por idade, utilizando o ensaio cromogénico (média geométrica [CV%]) Parâmetro 0 a menores de 6 a menores de 12 a menores de 18 anos ou mais farmacocinético 6 anos 12 anos 18 anos (N=42) (N=13) (N=11) (N=3) Número de perfis 13 11 5 79 RI (UI/dl) por 1,80 (29) 1,99 (25) 2,79 (12) 2,63 (22) (UI/kg)a Atividade máxima 101,2 (28) 119,6 (25) 133,2 (9) 134,4 (23) do fator VIII (UI/dl)a t1/2 (horas) 13,6 (20) 14,2 (26) 15,8 (43) 19,9 (34) AUCinf 2147 (47) 2503 (42) 3100 (44) 3686 (35) (UI*hora/dl) CL (ml/hora/kg) 2,6 (45) 2,4 (40) 1,5 (43) 1,4 (32) Vss (ml/kg) 44,2 (34) 41,2 (25) 33,4 (10) 37,7 (27) TMP (horas) 17,0 (22) 17,3 (31) 21,7 (45) 25,2 (29)b Abreviaturas: AUC = área sob o perfil temporal da atividade do fator VIII; t1/2 = semivida terminal; TMP = tempo médio de permanência; CL = depuração; Vss = volume de distribuição no estado estacionário; RI = recuperação incremental. a A recuperação incremental e o fator VIII foram avaliados 30 min após a dose em doentes com idade igual ou superior a 12 anos e 60 min após a dose (primeira amostra) nas crianças com idade inferior a 12 anos. b Cálculo baseado em 67 perfis.

No ensaio pediátrico com PUPs, a RI foi avaliada em 46 doentes com menos de 6 anos de idade após a primeira administração, com uma média geométrica (CV%) de 1,76 (34) [UI/dl]/[UI/kg]. Em 17 dos 59 PUPs sem inibidores, ocorreram medições consecutivas (ou seja, 2 ou mais) de diminuição temporária da RI entre os 5 a 10 DE (ver secção 4.4 para mais detalhes).

A atividade média mínima do FVIII para PTPs e PUPs por idade está resumida no quadro 7.

Quadro 7 Estimativa da atividade média mínima do FVIII em PTPs e PUPs, por idade PTPs PTPs PUPs Atividade mínima do 60 UI/kg de 50 UI/kg de Esperoct 60 UI/kg de FVIII Esperoct em em profilaxia a cada 4 Esperoct em profilaxia duas dias profilaxia duas vezes por semana vezes por semana Grupos etários iniciais 0-5 anos 6-11 anos 12-17 anos ≥ 18 anos 0-5 anos Número de doentes que 31 34 23 143 81 contribuíram para a análise Número de valores 144 161 112 722 355 mínimos incluídos na análise Número de valores 62 43 16 107 128a mínimos abaixo do LLOQ Resultados do modelo mistob: 1,2 2,0 2,7 3,0 1,5 Atividade média mínima 0,8; 1,6 1,5; 2,7 1,8; 4,0 2,6; 3,5 1,1; 1,9 do FVIII (UI/dl)

IC 95% Abreviaturas: LLOQ = limite inferior da quantificação a As atividades plasmáticas abaixo do limite inferior da quantificação (LLOQ) de 0,009 UI/ml são definidas como metade do LLOQ (0,0045 UI/ml). b Modelo misto sobre as atividades plasmáticas de FVIII transformadas em log, com o grupo etário como efeito fixo e o doente como efeito aleatório. É efetuada uma modelação separada para cada tratamento de profilaxia (ou seja, para cada frequência de dose). O nível mínimo é apresentado com transformação inversa para a escala natural. Apenas as medições pré-dose recolhidas no estado estacionário para o tratamento de profilaxia em causa são incluídas nas análises.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança e toxicidade de dose repetida.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Pó

Cloreto de sódio L-Histidina Sacarose (E 473) Polissorbato 80 (E 433) L-Metionina Cloreto de cálcio di-hidratado Hidróxido de sódio (para ajuste do pH) (E 524) Ácido clorídrico (para ajuste do pH) (E 507)

Solvente

Cloreto de sódio Água para preparações injetáveis

6.2. Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos nem reconstituído com soluções injetáveis que não o solvente de cloreto de sódio fornecido.

O medicamento reconstituído não deve ser administrado com outros medicamentos no mesmo tubo ou recipiente.

6.3. Prazo de validade

Antes da primeira abertura do frasco para injetáveis (antes da reconstituição):

3 anos quando conservado no frigorífico (2 °C – 8 °C).

Durante o prazo de validade, o medicamento pode ser conservado: • à temperatura ambiente (≤ 30 ºC) durante um único período que não exceda 1 ano ou • acima da temperatura ambiente (> 30 ºC até 40 ºC) durante um único período que não exceda os 3 meses

Uma vez conservado fora do frigorífico, o medicamento não deve voltar a ser conservado no frigorífico.

O início do período de conservação fora do frigorífico e a temperatura a que foi conservado devem ser registados no campo apropriado na embalagem do medicamento.

Após a reconstituição (500 UI, 1000 UI, 1500 UI, 2000 UI, 3000 UI)

Foi demonstrada a estabilidade química e física durante a utilização por um período de: • 24 horas quando conservado no frigorífico (2 ºC – 8 ºC) ou • 4 horas a ≤ 30 ºC ou • 1 hora entre > 30 ºC e 40 ºC, apenas se o medicamento tiver sido conservado acima da temperatura ambiente (> 30 ºC até 40 ºC) antes da reconstituição, por um período que não tenha excedido os 3 meses.

Após a reconstituição (4000 UI, 5000 UI)

Foi demonstrada a estabilidade química e física durante a utilização por um período de: • 24 horas quando conservado no frigorífico (2 ºC – 8 ºC) ou • 4 horas a ≤ 30 ºC

Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente após a reconstituição. Caso não seja utilizado imediatamente, os tempos e condições de armazenamento durante a utilização são da responsabilidade dos utilizadores e, normalmente, não se recomenda que excedam os períodos referidos acima, a não ser que a reconstituição tenha sido feita em condições controladas e validadas de assepsia.

A solução reconstituída deve ser conservada no frasco para injetáveis.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 ºC – 8 ºC). Não congelar. Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Aplicável a 500 UI, 1000 UI, 1500 UI, 2000 UI, 3000 UI

Para informações sobre a conservação à temperatura ambiente (≤ 30 ºC ou até 40 ºC) e condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

Aplicável a 4000 UI, 5000 UI

Para informações sobre a conservação à temperatura ambiente (≤ 30 ºC) e condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Cada embalagem de Esperoct contém:

– 1 frasco para injetáveis em vidro (tipo I) com o pó, fechado com uma rolha de borracha em clorobutilo, selo de alumínio com uma cápsula snap-off de plástico – 1 adaptador para o frasco para injetáveis esterilizado, para a reconstituição – 1 seringa pré-cheia com 4 ml de solvente, com um dispositivo de segurança (polipropileno), um êmbolo de borracha (bromobutilo) e uma cápsula de borracha na ponta (bromobutilo) – 1 haste do êmbolo (polipropileno).

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Esperoct destina-se a ser administrado por via intravenosa após a reconstituição do pó com o solvente fornecido na seringa. Após a reconstituição, a solução tem um aspeto límpido e incolor, livre de partículas visíveis. O medicamento reconstituído deve ser observado antes de ser administrado, para deteção de partículas e descoloração. A solução deve ser límpida e incolor. Não utilize soluções com um aspeto turvo ou com depósitos.

Para instruções sobre a reconstituição do medicamento antes da administração, consultar o folheto informativo.

A velocidade de administração deve ser determinada pelo nível de conforto do doente durante aproximadamente 2 minutos.

Também será necessário um sistema de perfusão (agulha borboleta com tubos), compressas com álcool esterilizadas, compressas de gaze e pensos. Estes materiais não estão incluídos na embalagem de Esperoct.

Utilize sempre uma técnica assética.

Eliminação

Após a injeção, eliminar de forma segura a seringa com o sistema de perfusão e o frasco para injetáveis com o adaptador para o frasco. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Dinamarca

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/19/1374/001 EU/1/19/1374/002 EU/1/19/1374/003 EU/1/19/1374/004 EU/1/19/1374/005 EU/1/19/1374/006 EU/1/19/1374/007

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 20 de junho de 2019 Data da última renovação: 09 de fevereiro de 2024

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.