Herceptin

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Herceptin 150 mg pó para concentrado para solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Um frasco para injetáveis contém 150 mg de trastuzumab, um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado, produzido através de cultura em suspensão de células de mamífero (ovário de Hamster chinês) e purificado por cromatografia de afinidade e troca iónica, incluindo procedimentos específicos de inativação e remoção viral.

A solução reconstituída de Herceptin contém 21 mg/ml de trastuzumab.

Excipiente com efeito conhecido Cada frasco para injetáveis de 150 mg contém 0,6 mg de polissorbato 20

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó para concentrado para solução para perfusão.

Pó liofilizado, branco a amarelo pálido.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Cancro da mama

Cancro da mama metastizado

Herceptin está indicado no tratamento de doentes adultos com cancro da mama metastizado HER2 positivo (CMm):

- como monoterapia, no tratamento de doentes previamente submetidos a, pelo menos, dois regimes quimioterápicos para tratamento da neoplasia metastizada. A quimioterapia prévia deve incluir pelo menos uma antraciclina e um taxano, a não ser que esse tratamento não seja adequado para o doente. Doentes com tumores que expressam recetores hormonais devem ainda não responder à terapêutica hormonal, a não ser que estes tratamentos não sejam adequados para o doente.

- em associação com paclitaxel, no tratamento de doentes não submetidos previamente a quimioterapia para tratamento da neoplasia metastizada e para os quais as antraciclinas não sejam adequadas.

- em associação com docetaxel, no tratamento de doentes não submetidos previamente a quimioterapia para tratamento da neoplasia metastizada.

- em associação com um inibidor da aromatase, no tratamento de doentes pós-menopáusicas com cancro da mama metastizado com expressão de recetores hormonais, não tratados previamente com trastuzumab.

Cancro da mama em estádios precoces

Herceptin está indicado no tratamento de doentes adultos com cancro da mama HER2 positivo em estádios precoces (CMp):

- na sequência de cirurgia, quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante) e radioterapia (se aplicável) (ver secção 5.1).

- em associação com paclitaxel ou docetaxel, na sequência de quimioterapia adjuvante com doxorrubicina e ciclofosfamida.

- em associação com quimioterapia adjuvante constituída por docetaxel e carboplatina.

- em associação com quimioterapia neoadjuvante, seguido de terapêutica adjuvante com Herceptin, no cancro da mama localmente avançado (incluindo inflamatório) ou tumores de diâmetro > 2 cm (ver secções 4.4 e 5.1).

Herceptin só deve ser utilizado em doentes com cancro da mama metastizado ou em estádios precoces, cujos tumores apresentem sobre-expressão do HER2 ou amplificação do gene HER2, determinadas por um método exato e validado (ver secções 4.4 e 5.1).

Cancro gástrico metastizado

Herceptin, em associação com capecitabina ou 5-fluorouracilo, e cisplatina, está indicado no tratamento de doentes adultos com adenocarcinoma metastizado do estômago ou da junção gastroesofágica, HER-2 positivo, que não receberam tratamento anterior para a sua doença metastizada.

Herceptin deve ser apenas utilizado em doentes com cancro gástrico metastizado (CGm) cujos tumores apresentem sobre-expressão do HER2, definida como IHQ2+ confirmado com um resultado por SISH ou FISH, ou como um resultado IHQ3+. Devem ser utilizados métodos de análise exatos e validados (ver secções 4.4 e 5.1).

4.2. Posologia e modo de administração

A determinação do HER2 é obrigatória antes do início da terapêutica (ver secções 4.4 e 5.1). O tratamento com Herceptin deverá apenas ser iniciado por um médico com experiência na administração de quimioterapia citotóxica (ver secção 4.4), e deverá ser administrado apenas por um profissional de saúde.

É importante verificar os rótulos do produto de modo a garantir que a formulação correta (intravenosa ou subcutânea de dose fixa) está a ser administrada ao doente, tal como prescrito. A formulação intravenosa de Herceptin não se destina a administração subcutânea e deverá apenas ser administrada através de uma perfusão intravenosa.

No estudo MO22982, foi investigada a mudança do tratamento de Herceptin intravenoso para Herceptin subcutâneo e vice-versa, utilizando um regime posológico de 3 em 3 semanas (ver secção 4.8).

Para prevenir erros de medicação é importante verificar os rótulos dos frascos para injetáveis de forma a garantir que o medicamento a ser preparado e administrado é Herceptin (trastuzumab) e não outro medicamento que contenha trastuzumab (por. ex., trastuzumab emtansina ou trastuzumab deruxtecano).

Posologia

Cancro da mama metastizado

Regime de 3 em 3 semanas A dose de carga inicial recomendada é de 8 mg/kg de peso corporal. A dose de manutenção recomendada, com intervalos de 3 semanas, é de 6 mg/kg de peso corporal, iniciando-se 3 semanas após a dose de carga.

Regime semanal A dose de carga inicial recomendada de Herceptin é de 4 mg/kg de peso corporal. A dose de manutenção semanal recomendada de Herceptin é de 2 mg/kg de peso corporal, iniciando-se uma semana após a dose de carga.

Administração em associação com paclitaxel ou docetaxel Nos ensaios principais (H0648g, M77001), o paclitaxel ou o docetaxel foi administrado no dia seguinte à primeira administração de Herceptin (para obter informações sobre a dose consulte o Resumo das Características do Medicamento (RCM) do paclitaxel ou do docetaxel) e imediatamente após as doses subsequentes de Herceptin se a dose anterior de Herceptin tiver sido bem tolerada.

Administração em associação com um inibidor da aromatase No ensaio principal (BO16216), Herceptin e anastrozol foram administrados desde o dia 1. Não houve restrições quanto aos tempos relativos de administração de Herceptin e anastrozol (para obter informações sobre a dose, consulte o RCM do anastrozol ou de outro inibidor da aromatase).

Cancro da mama em estádios precoces

Regime de 3 em 3 semanas e semanal No regime de 3 em 3 semanas, a dose de carga inicial recomendada de Herceptin é de 8 mg/kg de peso corporal. A dose de manutenção recomendada de Herceptin, com intervalos de 3 semanas, é de 6 mg/kg de peso corporal, iniciando-se 3 semanas após a dose de carga. No regime semanal (dose de carga inicial de 4 mg/kg seguida de 2 mg/kg a cada semana) concomitantemente com paclitaxel, na sequência de quimioterapia com doxorrubicina e ciclofosfamida.

Ver as dosagens da quimioterapia da associação na secção 5.1.

Cancro gástrico metastizado

Regime de 3 em 3 semanas A dose de carga inicial recomendada é de 8 mg/kg de peso corporal. A dose de manutenção recomendada, com intervalos de 3 semanas, é de 6 mg/kg de peso corporal, iniciando-se 3 semanas após a dose de carga.

Cancro da mama e cancro gástrico

Duração do tratamento Os doentes com cancro da mama metastizado ou com cancro gástrico metastizado devem ser tratados com Herceptin até à progressão da doença. Os doentes com cancro da mama em estádios precoces devem ser tratados com Herceptin durante 1 ano ou até à recorrência da doença, o que acontecer primeiro; não é recomendada a extensão do tratamento além de 1 ano no cancro da mama em estádios precoces (ver secção 5.1).

Redução da dose No decurso dos ensaios clínicos não foram feitas reduções da dose de Herceptin. Os doentes podem prosseguir a terapêutica durante os períodos de mielossupressão reversível, induzida pela quimioterapia mas devem ser cuidadosamente monitorizados durante esse período, no que se refere às complicações da neutropenia. Consulte o RCM do paclitaxel, docetaxel ou do inibidor da aromatase para obter informações sobre a redução da dose ou atraso na sua administração.

Se a percentagem da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) baixar ≥ 10 pontos a partir do valor inicial, E para um valor inferior a 50%, o tratamento deverá ser suspenso e dever-se-á efetuar uma nova avaliação da FEVE no prazo de aproximadamente 3 semanas. Se a FEVE não tiver melhorado, ou se tiver diminuído mais, ou se se tiver desenvolvido insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sintomática, deve ser fortemente considerada a descontinuação de Herceptin, a menos que os benefícios para o doente ultrapassem os riscos. Todos estes doentes deverão ser referenciados para avaliação e seguimento por um cardiologista.

Omissão de doses Se o doente tiver falhado uma dose de Herceptin por uma semana ou menos, a dose de manutenção habitual (regime semanal: 2 mg/kg; regime de 3 em 3 semanas: 6 mg/kg) deve ser administrada o mais rapidamente possível. Não esperar até ao próximo ciclo planeado. As doses de manutenção subsequentes devem ser administradas 7 dias ou 21 dias mais tarde de acordo com o regime semanal ou de 3 em 3 semanas, respetivamente.

Se o doente tiver falhado uma dose de Herceptin por mais de uma semana, deverá ser administrada uma dose de recarga de Herceptin durante aproximadamente 90 minutos (regime semanal: 4 mg/kg; regime de 3 em 3 semanas: 8 mg/kg) o mais rapidamente possível. As doses de manutenção subsequentes de Herceptin (regime semanal: 2 mg/kg; regime de 3 em 3 semanas: 6 mg/kg, respetivamente) devem ser administradas 7 dias ou 21 dias mais tarde de acordo com o regime semanal ou de 3 em 3 semanas, respetivamente.

Populações especiais Não foram realizados estudos farmacocinéticos específicos em idosos e em insuficientes renais ou hepáticos. Na análise da farmacocinética populacional, a idade e a insuficiência renal não demonstraram afetar a biodisponibilidade do trastuzumab.

População pediátrica Não existe utilização relevante de Herceptin na população pediátrica.

Modo de administração

A dose de carga de Herceptin deve ser administrada através de perfusão intravenosa durante 90 minutos. Não administrar através de injeção intravenosa ou bólus. A perfusão intravenosa de Herceptin deve ser administrada por um profissional de saúde com preparação para gerir anafilaxia e deve estar disponível equipamento de emergência. Os doentes devem ser vigiados durante pelo menos seis horas após o início da primeira perfusão e durante duas horas após o início das perfusões subsequentes, relativamente ao aparecimento de sintomas como febre, calafrios ou outros sintomas relacionados com a perfusão (ver secções 4.4 e 4.8). A interrupção ou a diminuição da taxa de perfusão pode ajudar a controlar estes sintomas. A perfusão pode ser retomada quando os sintomas diminuírem.

Se a dose de carga inicial for bem tolerada, as doses subsequentes podem ser administradas através de perfusão de 30 minutos de duração.

Para instruções sobre a reconstituição da formulação intravenosa de Herceptin antes da administração, ver secção 6.6.

4.3. Contraindicações

• Hipersensibilidade ao trastuzumab, proteínas murinas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 • Dispneia grave em repouso, devido a complicações da neoplasia avançada ou que requeira terapêutica suplementar com oxigénio.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Rastreabilidade

De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome de marca e o número de lote do medicamento administrado devem ser claramente registados.

A determinação do HER2 deve ser realizada num laboratório especializado, que assegure uma validação adequada dos procedimentos do teste (ver secção 5.1).

Atualmente não estão disponíveis dados de ensaios clínicos sobre a repetição do tratamento de doentes com exposição anterior ao Herceptin, em contexto adjuvante.

Disfunção cardíaca

Considerações gerais

Os doentes tratados com Herceptin estão em maior risco de desenvolver ICC (Classe II-IV da New York Heart Association [NYHA]) ou disfunção cardíaca assintomática. Estes acontecimentos foram observados em doentes a receber Herceptin em monoterapia ou em associação com paclitaxel ou docetaxel, particularmente após quimioterapia com uma antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina). Estes podem ser moderados a graves e têm sido associados a morte (ver secção 4.8). Adicionalmente, deve-se ter precaução no tratamento de doentes com risco cardíaco aumentado, p. ex., hipertensão, doença documentada da artéria coronária, ICC, FEVE inferior a 55%, idade avançada.

Todos os candidatos a tratamento com Herceptin, mas especialmente aqueles com exposição prévia a antraciclinas e ciclofosfamida (AC), devem ser submetidos a uma cuidadosa avaliação da função cardíaca antes do início do tratamento, incluindo história clínica e exame físico, eletrocardiograma (ECG), ecocardiograma, e/ou angiografia de radionuclídeos de primeira passagem (MUGA) ou imagiologia por ressonância magnética. A monitorização poderá ajudar a identificar doentes que desenvolvam disfunção cardíaca. A avaliação cardíaca, tal como realizada no início, deverá ser repetida de 3 em 3 meses durante o tratamento e de 6 em 6 meses após a descontinuação do tratamento, até 24 meses desde a última administração de Herceptin. Deve ser efetuada uma cuidadosa avaliação do risco-benefício antes da tomada de decisão para efetuar um tratamento com Herceptin.

Com base na análise farmacocinética populacional de todos os dados disponíveis (ver secção 5.2) o trastuzumab pode permanecer em circulação até 7 meses após o fim do tratamento com Herceptin. Os doentes tratados com antraciclinas após o fim da terapêutica com Herceptin podem apresentar um risco aumentado de disfunção cardíaca. Se possível, o médico deve evitar a terapêutica baseada em antraciclinas durante 7 meses após o fim do tratamento com Herceptin. No caso de se utilizarem antraciclinas, a função cardíaca do doente deverá ser cuidadosamente monitorizada.

Deverá ser considerada uma avaliação cardiológica formal nos doentes nos quais tenham sido detetadas alterações cardiovasculares, aquando da avaliação inicial. A função cardíaca deverá ser monitorizada em todos os doentes durante o tratamento (p. ex. cada 12 semanas). A monitorização pode ajudar a identificar doentes que desenvolvam disfunção cardíaca. Os doentes que desenvolvam disfunção cardíaca assintomática podem beneficiar de uma monitorização mais frequente (p. ex. cada 6 – 8 semanas). Se os doentes apresentarem uma diminuição progressiva da função ventricular esquerda, mas permanecerem assintomáticos, o médico deverá considerar a descontinuação da terapêutica no caso de não se observar benefício clínico da terapêutica com Herceptin.

A segurança da continuação ou recomeço de Herceptin em doentes que apresentem disfunção cardíaca não foi estudada prospetivamente. Se a percentagem de FEVE baixar ≥ 10 pontos a partir do valor inicial, E para um valor inferior a 50 %, o tratamento deverá ser suspenso e dever-se-á efetuar uma nova avaliação da FEVE no prazo de aproximadamente 3 semanas. Se a FEVE não tiver melhorado, ou se tiver diminuído mais, ou se se tiver desenvolvido ICC sintomática deve ser fortemente considerada a descontinuação de Herceptin, a menos que os benefícios para o doente ultrapassem os riscos. Todos estes doentes deverão ser referenciados para avaliação e seguimento por um cardiologista.

Se se desenvolver insuficiência cardíaca sintomática durante a terapêutica com Herceptin, esta deverá ser tratada com a medicação habitual para a ICC. A maior parte dos doentes que desenvolveu ICC ou disfunção cardíaca assintomática nos ensaios principais melhorou com tratamento habitual para a ICC, que consiste num inibidor da enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou antagonista do recetor da angiotensina (ARA) e um beta-bloqueante. A maioria dos doentes com sintomas cardíacos e evidência de benefício clínico com o tratamento com Herceptin prosseguiu em tratamento sem acontecimentos clínicos cardíacos adicionais.

Cancro da mama metastizado

Não se deve administrar Herceptin concomitantemente com antraciclinas, no âmbito do cancro da mama metastizado.

Os doentes com cancro da mama metastizado que tenham recebido previamente antraciclinas também apresentam risco de disfunção cardíaca com o tratamento com Herceptin, apesar de o risco ser menor do que com a utilização concomitante de Herceptin e antraciclinas.

Cancro da mama em estádios precoces

No caso de doentes com cancro da mama em estádios precoces, a avaliação cardíaca, tal como realizada no início, deverá ser repetida cada 3 meses durante o tratamento, e a cada 6 meses depois da descontinuação do mesmo, até 24 meses após a última administração de Herceptin. Nos doentes que receberam quimioterapia contendo antraciclinas, recomenda-se uma monitorização adicional, que deverá ocorrer anualmente até 5 anos depois da última administração de Herceptin, ou mais longa, caso se observe uma diminuição contínua da FEVE.

Os doentes com história de enfarte do miocárdio, angina de peito que careça de medicação, presença ou história de ICC (NYHA Classe II-IV), FEVE inferior a 55%, outras cardiomiopatias, arritmia cardíaca que careça de medicação, doença valvular cardíaca clinicamente significativa, hipertensão mal controlada (se a hipertensão estiver controlada por medicação habitual, é elegível) e derrame pericárdico com repercussão hemodinâmica foram excluídos dos ensaios principais de cancro da mama em estádios precoces com Herceptin adjuvante e neoadjuvante e, consequentemente, não se pode recomendar o tratamento nestes doentes.

Tratamento adjuvante

Não se deve administrar Herceptin concomitantemente com antraciclinas em contexto de tratamento adjuvante.

Nos doentes com cancro da mama em estádios precoces, foi observado um aumento da incidência de acontecimentos cardíacos sintomáticos e assintomáticos quando Herceptin foi administrado após quimioterapia contendo antraciclinas, em comparação com a administração com um regime de docetaxel e carboplatina sem antraciclinas, e foi mais marcado quando Herceptin foi administrado concomitantemente com taxanos do que quando administrado sequencialmente a taxanos. Independentemente do regime utilizado, a maioria dos acontecimentos cardíacos sintomáticos ocorreram nos primeiros 18 meses. Num dos 3 estudos principais realizado, com um seguimento mediano de 5,5 anos (BCIRG006), foi observado um aumento contínuo da taxa cumulativa de

acontecimentos cardíacos sintomáticos ou de acontecimentos de fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) em doentes aos quais foi administrado Herceptin concomitantemente com um taxano após tratamento com antraciclinas, até 2,37% em comparação com, aproximadamente, 1% nos dois braços comparadores (antraciclinas mais ciclofosfamida seguido de taxano, e taxano, carboplatina e Herceptin).

Os fatores de risco para acontecimentos cardíacos identificados em 4 grandes estudos no contexto adjuvante incluíram a idade avançada (superior a 50 anos), baixa FEVE (inferior a 55%) no início do tratamento, antes de, ou após o início do tratamento com paclitaxel, diminuição na FEVE em 10-15 pontos e utilização anterior ou concomitante de medicamentos anti-hipertensores. Nos doentes que receberam tratamento com Herceptin após a conclusão da quimioterapia adjuvante, o risco de disfunção cardíaca foi associado a uma dose cumulativa maior de antraciclinas administradas antes do início de Herceptin e a um índice de massa corporal (IMC) superior a 25 kg/m2.

Tratamento neoadjuvante/adjuvante

Nos doentes com cancro da mama em estádios precoces candidatos para o tratamento neoadjuvante/adjuvante, Herceptin deve ser administrado concomitantemente com antraciclinas apenas em doentes sem tratamento prévio de quimioterapia e apenas com um regime de antraciclina em doses baixas, isto é, doses cumulativas máximas de doxorrubicina 180 mg/m2 ou epirrubicina 360 mg/m2.

Se, em contexto neoadjuvante, os doentes foram tratados concomitantemente com um ciclo completo de doses baixas de antraciclinas e Herceptin, não se deve administrar quimioterapia citotóxica adicional após a cirurgia. Noutras situações, a decisão sobre a necessidade de quimioterapia citotóxica adicional é determinada com base em fatores individuais.

Atualmente, a experiência de administração concomitante de trastuzumab com regimes de antraciclinas em doses baixas está limitada a dois ensaios (MO16432 e BO22227).

No ensaio principal MO16432, Herceptin foi administrado concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante contendo três ciclos de doxorrubicina (dose cumulativa de 180 mg/m2).

A incidência de disfunção cardíaca sintomática foi de 1,7% no braço de Herceptin.

O ensaio principal BO22227 foi desenhado para demonstrar a não inferioridade do tratamento com a formulação subcutânea de Herceptin versus a formulação intravenosa de Herceptin, com base em objetivos coprimários de farmacocinética e de eficácia (Cvale de trastuzumab antes da administração no Ciclo 8 e taxa de pCR na cirurgia definitiva, respetivamente) (ver secção 5.1 do RCM da formulação subcutânea de Herceptin). No ensaio principal BO22227, o Herceptin foi administrado concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante que continha quatro ciclos de epirrubicina (dose cumulativa de 300 mg/m2); com uma mediana de seguimento superior a 70 meses, a incidência de insuficiência cardíaca/insuficiência cardíaca congestiva foi de 0,3% no braço de Herceptin intravenoso.

A experiência clínica é limitada em doentes com idade superior a 65 anos.

Reações relacionadas com a perfusão (RRPs) e hipersensibilidade

Foram notificadas RRPs graves à perfusão de Herceptin que incluem dispneia, hipotensão, sibilos, hipertensão, broncospasmo, taquiarritmia supraventricular, diminuição da saturação de oxigénio, anafilaxia, dificuldade respiratória, urticária e angioedema (ver secção 4.8). Poderá ser usada uma medicação prévia para reduzir o risco de ocorrência destes acontecimentos. A maioria destes acontecimentos ocorre durante ou nas 2,5 horas seguintes ao início da primeira perfusão. Se ocorrer uma reação à perfusão, esta deve ser interrompida ou deverá diminuir-se a taxa de perfusão, e o doente deve ser monitorizado até desaparecimento de todos os sintomas observados (ver secção 4.2). Estes sintomas podem ser tratados com um analgésico/antipirético como a meperidina ou paracetamol, ou

um anti-histamínico como a difenidramina. Na maioria dos doentes os sintomas desapareceram e, subsequentemente, estes receberam mais perfusões de Herceptin. As reações graves têm sido tratadas com sucesso com terapêutica de suporte, como oxigénio, beta-agonistas e corticosteroides. Em casos raros, estas reações estão associadas a uma evolução clínica com consequência fatal. Os doentes que apresentem dispneia em repouso devido a complicações de neoplasia avançada e comorbilidades podem ter um risco aumentado de reação fatal à perfusão. Consequentemente, estes doentes não devem ser tratados com Herceptin (ver secção 4.3).

Foi também notificada melhoria inicial seguida de deterioração clínica e reações retardadas com deterioração clínica rápida. Ocorreram mortes nas horas que se seguiram à perfusão e até uma semana após a perfusão. Em situações muito raras, os doentes tiveram o aparecimento de sintomas relacionados com a perfusão e de sintomas pulmonares mais de seis horas após o início da perfusão de Herceptin. Os doentes devem ser advertidos da possibilidade deste início tardio de sintomas e devem ser instruídos a contactar o médico caso estes ocorram.

Acontecimentos pulmonares

Após a comercialização do Herceptin foram notificados acontecimentos graves pulmonares com a utilização de Herceptin (ver secção 4.8). Estes acontecimentos foram ocasionalmente fatais. Além disto, foram notificados casos de doença pulmonar intersticial, incluindo infiltrados pulmonares, síndrome de dificuldade respiratória aguda, pneumonia, pneumonite, derrame pleural, dificuldades respiratórias, edema pulmonar agudo e insuficiência respiratória. Os fatores de risco associados à doença pulmonar intersticial incluem tratamento anterior ou concomitante com outros tratamentos antineoplásicos que se sabe estarem associados a esta doença, tais como taxanos, gemcitabina, vinorrelbina e radioterapia. Estes acontecimentos podem ocorrer como parte duma reação à perfusão ou com um início tardio. Os doentes que apresentem dispneia em repouso devido a complicações de neoplasia avançada e comorbilidades podem ter um risco aumentado de ocorrência de acontecimentos pulmonares. Consequentemente, estes doentes não devem ser tratados com Herceptin (ver secção 4.3). Deve ter-se cuidado em relação à pneumonite, especialmente em doentes que estejam a ser tratados concomitantemente com taxanos.

Excipiente com efeito conhecido

Herceptin contém 0,6 mg de polissorbato 20 em cada frasco para injetáveis de 150 mg, o que é equivalente a 0,083 mg/ml (após reconstituição com 7,2 ml de água estéril para preparações injetáveis). Os polissorbatos podem causar reações alérgicas.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa. Não foram observadas interações clinicamente significativas entre Herceptin e os medicamentos concomitantes utilizados em ensaios clínicos.

Efeito do trastuzumab na farmacocinética de outros fármacos antineoplásicos

Os dados de farmacocinética dos estudos BO15935 e M77004 em mulheres com cancro da mama metastizado HER2 positivo sugeriram que a exposição ao paclitaxel e doxorrubicina (e os seus principais metabolitos 6α-hidroxipaclitaxel, POH, e doxorrubicinol, DOL) não era alterada na presença de trastuzumab (dose de carga de 8 mg/kg ou 4 mg/kg IV, seguida de 6 mg/kg IV de 3 em 3 semanas ou de 2 mg/kg IV semanalmente, respetivamente).

No entanto, o trastuzumab pode elevar a exposição global de um metabolito da doxorrubicina (7- desoxi-13 dihidro-doxorrubicinona, D7D). A bioatividade do D7D e o impacto clínico do aumento deste metabolito não foram claros.

Os dados do estudo JP16003, um estudo de um braço de Herceptin (dose de carga de 4 mg/kg IV e 2 mg/kg IV semanalmente) e docetaxel (60 mg/m2 IV) em mulheres japonesas com cancro da mama

metastizado HER2 positivo sugeriram que a administração concomitante de Herceptin não tinha efeito na farmacocinética de dose única do docetaxel. O estudo JP19959 foi um subestudo do BO18255 (ToGA), conduzido em doentes japoneses masculinos e femininos com cancro gástrico avançado, para avaliação da farmacocinética da capecitabina e cisplatina quando utilizadas com ou sem Herceptin. Os resultados deste subestudo sugeriram que a exposição aos metabolitos bioativos da capecitabina (p. ex., 5-FU) não era afetada pela utilização concomitante da cisplatina nem pela utilização concomitante da cisplatina mais Herceptin. No entanto, a própria capecitabina demonstrou concentrações mais elevadas e uma semivida mais longa quando associada ao Herceptin. Os dados também sugerem que a farmacocinética da cisplatina não foi afetada pela utilização concomitante da capecitabina nem pela utilização concomitante da capecitabina mais Herceptin.

Os dados de farmacocinética do estudo H4613g/GO01305 em doentes com cancro HER2 positivo, inoperável, metastizado ou localmente avançado demonstraram que o trastuzumab não tinha impacto na farmacocinética da carboplatina.

Efeito de fármacos antineoplásicos na farmacocinética do trastuzumab Na comparação de concentrações séricas simuladas de trastuzumab após Herceptin em monoterapia (dose de carga de 4 mg/kg / 2 mg/kg semanalmente, IV) e de concentrações séricas observadas em mulheres japonesas com cancro da mama metastizado HER2 positivo (estudo JP16003), não foi detetada nenhuma evidência de efeito farmacocinético na farmacocinética do trastuzumab pela administração concomitante de docetaxel.

A comparação dos resultados farmacocinéticos de 2 estudos de fase II (BO15935 e M77004) e de um estudo de fase III (H0648g), nos quais os doentes foram tratados concomitantemente com Herceptin e paclitaxel, e de dois estudos de fase II nos quais o Herceptin foi administrado em monoterapia (W016229 e MO16982), em mulheres com cancro da mama metastizado HER2 positivo, indicam que as concentrações séricas de trastuzumab no vale, individuais e médias, variam nos estudos e entre os estudos, mas não houve um efeito claro na farmacocinética do trastuzumab pela administração concomitante do paclitaxel. A comparação dos dados de farmacocinética do trastuzumab do estudo M77004 em que mulheres com cancro da mama metastizado HER2 positivo foram tratadas concomitantemente com Herceptin, paclitaxel e doxorrubicina com dados de farmacocinética do trastuzumab em estudos em que o Herceptin foi administrado em monoterapia (H0649g) ou em associação com antraciclinas e ciclofosfamida ou paclitaxel (estudo H0648g) sugeriram não haver efeitos da doxorrubicina e paclitaxel na farmacocinética do trastuzumab.

Os dados de farmacocinética do estudo H4613g/GO01305 demonstraram que a carboplatina não tinha impacto na farmacocinética do trastuzumab.

A administração concomitante de anastrozol não pareceu influenciar a farmacocinética do trastuzumab.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar devem ser instruídas para utilizarem contraceção eficaz durante o tratamento com Herceptin e durante, pelo menos, 7 meses após a conclusão do tratamento (ver secção 5.2).

Gravidez

Foram realizados estudos de reprodução no macaco Cinomolgo, com doses até 25 vezes superiores à dose de manutenção semanal de 2 mg/kg da formulação intravenosa de Herceptin no ser humano, que revelaram a inexistência de diminuição da fertilidade ou de dano no feto. Observou-se que o trastuzumab atravessa a placenta durante o período inicial (dias 20-50 da gestação) e tardio (dias 120- 150 da gestação) do desenvolvimento fetal. Desconhece-se se Herceptin pode afetar a capacidade reprodutora. Uma vez que os estudos de reprodução realizados no animal nem sempre permitem

prever a resposta humana, deve-se evitar a utilização de Herceptin durante a gravidez, exceto se o benefício potencial para a mãe superar o potencial risco para o feto.

Após a comercialização, foram notificados casos de compromisso da função e/ou crescimento renal fetal associado a oligoidrâmnios, alguns associados a hipoplasia pulmonar fatal do feto, em mulheres grávidas a receber tratamento com Herceptin. As mulheres que fiquem grávidas devem ser informadas sobre a possibilidade de risco para o feto. Se uma mulher grávida for tratada com Herceptin ou se uma doente engravidar durante o tratamento com Herceptin ou nos 7 meses após a última dose de Herceptin, é recomendável uma vigilância apertada por uma equipa multidisciplinar.

Amamentação

Um estudo realizado em macacos Cinomolgos, com doses 25 vezes superiores à dose de manutenção semanal de 2 mg/kg da formulação intravenosa de Herceptin no ser humano, entre os dias 120 e 150 da gravidez, demonstrou que o trastuzumab é secretado no leite no pós-parto. A exposição ao trastuzumab no útero e a presença de trastuzumab no plasma do macaco bebé não foi associada a nenhum efeito adverso no seu crescimento ou desenvolvimento entre o nascimento e 1 mês de idade. Desconhece-se se o trastuzumab é secretado no leite humano. Uma vez que a IgG humana é secretada no leite humano e se desconhece o potencial perigo para o lactente, deve evitar-se a amamentação durante o tratamento com Herceptin e até 7 meses após a última dose.

Fertilidade

Não existe informação disponível sobre a fertilidade.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Herceptin tem uma influência ligeira na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas (ver secção 4.8). Podem ocorrer tonturas e sonolência durante o tratamento com Herceptin (ver secção 4.8). Os doentes com sintomas relacionados com a perfusão (ver secção 4.4) devem ser aconselhados a não conduzir nem utilizar máquinas até desaparecimento dos sintomas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Entre as reações adversas mais graves e/ou frequentes notificadas com a utilização de Herceptin (formulações intravenosa e subcutânea) até à data, encontram-se disfunção cardíaca, reações associadas à perfusão, toxicidade hematológica (em particular neutropenia), infeções e reações adversas pulmonares.

Lista tabelada das reações adversas

Nesta secção foram utilizadas as seguintes categorias de frequência: muito frequente (≥1/10), frequente (≥1/100 a <1/10), pouco frequente (≥1/1.000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1.000), muito raro (<1/10.000), desconhecido (não pode ser estimada com os dados disponíveis). Em cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

A Tabela 1 apresenta as reações adversas que foram notificadas em relação à utilização de Herceptin por via intravenosa, em monoterapia ou em associação com quimioterapia, nos ensaios clínicos principais e no contexto pós-comercialização.

Todos os termos incluídos são baseados na percentagem mais elevada observada nos ensaios clínicos principais. Adicionalmente, a Tabela 1 inclui os termos notificados no contexto pós-comercialização.

Tabela 1 Efeitos indesejáveis notificados com Herceptin intravenoso em monoterapia ou em associação com quimioterapia em ensaios clínicos principais (N = 8386) e na experiência pós- comercialização

Classes de sistemas de Reação adversa Frequência órgãos Infeções e infestações Infeção Muito frequente Nasofaringite Muito frequente Sépsis neutropénica Frequente Cistite Frequente Gripe Frequente Sinusite Frequente Infeção cutânea Frequente Rinite Frequente Infeção das vias respiratórias superiores Frequente Infeção do trato urinário Frequente Faringite Frequente Neoplasias benignas, Progressão de neoplasia maligna Desconhecida malignas e não especificadas Progressão neoplásica Desconhecida (incl. quistos e pólipos) Doenças do sangue e do Neutropenia febril Muito frequente sistema linfático Anemia Muito frequente Neutropenia Muito frequente Número de leucócitos diminuído/ Muito frequente leucopenia Trombocitopenia Muito frequente Hipoprotrombinemia Desconhecida Trombocitopenia imune Desconhecida Doenças do sistema Hipersensibilidade Frequente imunitário + Reação anafilática Raro + Choque anafilático Raro Doenças do metabolismo e Diminuição do peso / Perda de peso Muito frequente da nutrição Anorexia Muito frequente Síndrome de lise tumoral Desconhecida Hipercaliemia Desconhecida Perturbações do foro Insónia Muito frequente psiquiátrico Ansiedade Frequente Depressão Frequente Doenças do sistema nervoso Tremor Muito frequente Tonturas Muito frequente Cefaleia Muito frequente Parestesia Muito frequente Disgeusia Muito frequente Neuropatia periférica Frequente Hipertonia Frequente Sonolência Frequente Afeções oculares Conjuntivite Muito frequente Hipersecreção lacrimal Muito frequente Olho seco Frequente Edema da papila Desconhecida Hemorragia na retina Desconhecida Afeções do ouvido e do Surdez Pouco frequente labirinto

Classes de sistemas de Reação adversa Frequência órgãos Cardiopatias Tensão arterial diminuída Muito frequente Tensão arterial aumentada Muito frequente Batimento cardíaco irregular Muito frequente Flutter cardíaco Muito frequente Fração de ejeção diminuída* Muito frequente + Insuficiência cardíaca (congestiva) Frequente +1 Taquiarritmia supraventricular Frequente Cardiomiopatia Frequente Palpitações Frequente Derrame pericárdico Pouco frequente Choque cardiogénico Desconhecida Ritmo de galope presente Desconhecida Vasculopatias Afrontamentos Muito frequente +1 Hipotensão Frequente Vasodilatação Frequente + Doenças respiratórias, Dispneia Muito frequente torácicas e do mediastino Tosse Muito frequente Epistaxe Muito frequente Rinorreia Muito frequente + Pneumonia Frequente Asma Frequente Doenças pulmonares Frequente + Derrame pleural Frequente +1 Sibilos Pouco frequente Pneumonite Pouco frequente + Fibrose pulmonar Desconhecida + Dificuldade respiratória Desconhecida + Insuficiência respiratória Desconhecida + Infiltrados pulmonares Desconhecida + Edema pulmonar agudo Desconhecida + Síndrome de dificuldade respiratória aguda Desconhecida + Broncospasmo Desconhecida + Hipóxia Desconhecida + Saturação de oxigénio diminuída Desconhecida Edema laríngeo Desconhecida Ortopneia Desconhecida Edema pulmonar Desconhecida Doença pulmonar intersticial Desconhecida Doenças gastrointestinais Diarreia Muito frequente Vómitos Muito frequente Náuseas Muito frequente Tumefação labial Muito frequente Dor abdominal Muito frequente Dispepsia Muito frequente Obstipação Muito frequente Estomatite Muito frequente Hemorroidas Frequente Boca seca Frequente Afeções hepatobiliares Lesão hepatocelular Frequente Hepatite Frequente Hipersensibilidade dolorosa do fígado Frequente Icterícia Rara

Classes de sistemas de Reação adversa Frequência órgãos Afeções dos tecidos Eritema Muito frequente cutâneos e subcutâneos Erupção cutânea Muito frequente Edema facial Muito frequente Alopecia Muito frequente Alterações ungueais Muito frequente Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar Muito frequente Acne Frequente Xerose cutânea Frequente Equimose Frequente Hiperhidrose Frequente Erupção cutânea maculopapular Frequente Prurido Frequente Onicoclasia Frequente Dermatite Frequente Urticária Pouco frequente Angioedema Desconhecida Afeções musculosqueléticas Artralgia Muito frequente e dos tecidos conjuntivos Tensão muscular Muito frequente Mialgia Muito frequente Artrite Frequente Lombalgia Frequente Dor óssea Frequente Espasmos musculares Frequente Dor cervical Frequente Dor nas extremidades Frequente Doenças renais e urinárias Anomalia renal Frequente Glomerulonefrite membranosa Desconhecida Glomerulonefropatia Desconhecida Insuficiência renal Desconhecida Situações na gravidez, no Oligoidrâmnios Desconhecida puerpério e perinatais Hipoplasia renal Desconhecida Hipoplasia pulmonar Desconhecida Doenças dos órgãos genitais Inflamação da mama/mastite Frequente e da mama Perturbações gerais e Astenia Muito frequente alterações no local de Dor torácica Muito frequente administração Arrepios Muito frequente Fadiga Muito frequente Síndrome gripal Muito frequente Reações associadas à perfusão Muito frequente Dor Muito frequente Pirexia Muito frequente Inflamação da mucosa Muito frequente Edema periférico Muito frequente Mal-estar geral Frequente Edema Frequente Complicações de Contusão Frequente intervenções relacionadas com lesões e intoxicações + Refere-se a reações adversas que foram notificadas em associação com uma consequência fatal. 1 Refere-se a reações adversas que são notificadas prevalentemente em associação com reações associadas à perfusão. As percentagens específicas para estes não estão disponíveis. * Observado com tratamento em associação, no seguimento de antraciclinas e em associação com taxanos.

Descrição de reações adversas selecionadas

Disfunção cardíaca A insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe II – IV) é uma reação adversa frequente associada à utilização de Herceptin e tem sido associada a consequência fatal (ver secção 4.4). Foram observados sinais e sintomas de disfunção cardíaca em doentes tratados com Herceptin, tais como dispneia, ortopneia, aumento da tosse, edema pulmonar, galope de S3 ou fração de ejeção ventricular diminuída (ver secção 4.4).

Em 3 ensaios clínicos principais de Herceptin adjuvante administrado em associação com quimioterapia, a incidência de disfunção cardíaca de grau 3/4 (especificamente insuficiência cardíaca congestiva sintomática) foi semelhante nos doentes aos quais foi administrado apenas quimioterapia (ie, que não receberam Herceptin) e nos doentes aos quais foi administrado Herceptin sequencialmente após um taxano (0,3 – 0,4 %). A taxa foi mais elevada em doentes aos quais foi administrado Herceptin concomitantemente com um taxano (2,0 %). No contexto neoadjuvante, a experiência da administração concomitante de Herceptin e um regime de antraciclinas em dose baixa é limitada (ver secção 4.4).

Quando Herceptin foi administrado após a conclusão de quimioterapia adjuvante, observou-se insuficiência cardíaca Classe III-IV NYHA em 0,6 % dos doentes, no grupo de tratamento de um ano, após um seguimento mediano de 12 meses. No estudo BO16348, após um seguimento mediano de 8 anos, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave (NYHA Classe III e IV) no grupo de tratamento com 1 ano de Herceptin foi de 0,8 %, e a taxa de disfunção ventricular esquerda sintomática leve e assintomática foi de 4,6 %.

A reversibilidade da ICC grave (definida como uma sequência de pelo menos dois valores consecutivos da FEVE ≥ 50 % após o acontecimento) foi evidente para 71,4 % dos doentes tratados com Herceptin. A reversibilidade da disfunção ventricular esquerda sintomática leve e assintomática foi demonstrada para 79,5 % dos doentes tratados com Herceptin. Aproximadamente 17 % dos acontecimentos relacionados com disfunção cardíaca ocorreram após a conclusão de Herceptin.

Nos ensaios principais de Herceptin intravenoso em contexto metastizado, a incidência de disfunção cardíaca variou entre 9 % e 12 % quando em associação com paclitaxel, em comparação com 1 % – 4 % com apenas paclitaxel. Em monoterapia, a taxa foi de 6 % – 9 %. A taxa mais elevada de disfunção cardíaca foi observada em doentes a receber Herceptin em associação com antraciclina/ciclofosfamida (27 %), e foi significativamente superior do que com apenas antraciclina/ciclofosfamida (7 % – 10 %). Num ensaio subsequente com monitorização prospetiva da função cardíaca, a incidência da ICC sintomática foi de 2,2 % em doentes a receber Herceptin e docetaxel, comparado com 0 % em doentes a receber apenas docetaxel. A maioria dos doentes (79 %) que desenvolveu disfunção cardíaca nestes ensaios melhorou após receber tratamento padrão para a ICC.

Reações à perfusão, reações do tipo alérgico e hipersensibilidade Estima-se que aproximadamente 40% dos doentes que são tratados com Herceptin irão ter alguma forma de reação associada à perfusão. No entanto, a maioria das reações associadas à perfusão são de intensidade ligeira a moderada (sistema de classificação NCI-CTC) e tendem a ocorrer no início do tratamento, isto é, durante a primeira, segunda e terceira perfusões e com menor frequência nas perfusões subsequentes. As reações incluem arrepios, febre, dispneia, hipotensão, sibilos, broncospasmo, taquicardia, saturação de oxigénio diminuída, dificuldade respiratória, erupção cutânea, náuseas, vómitos e cefaleia (ver secção 4.4). A taxa de todas as classes de reações relacionadas com a perfusão variou entre estudos, dependendo da indicação, da metodologia de recolha de dados e se o trastuzumab foi administrado concomitantemente com quimioterapia ou em monoterapia.

Reações anafiláticas graves que requeiram intervenção adicional imediata ocorrem normalmente, durante a primeira ou segunda perfusão de Herceptin (ver secção 4.4) e têm sido associadas a consequência fatal.

Foram observadas reações anafilactoides em casos isolados.

Toxicidade hematológica Ocorreram muito frequentemente neutropenia febril, leucopenia, anemia, trombocitopenia e neutropenia. A frequência da ocorrência de hipoprotrombinemia não é conhecida. O risco de trombocitopenia pode estar ligeiramente aumentado quando trastuzumab é administrado com docetaxel após tratamento com antraciclinas.

Acontecimentos pulmonares Ocorrem reações adversas pulmonares graves em associação com a utilização de Herceptin, tendo sido associadas a consequência fatal. Estas incluem, mas não são limitadas a, infiltrados pulmonares, síndrome de dificuldade respiratória aguda, pneumonia, pneumonite, derrame pleural, dificuldades respiratórias, edema pulmonar agudo e insuficiência respiratória (ver secção 4.4).

Os detalhes das medidas de minimização de risco consistentes com o Plano de Gestão do Risco Europeu são apresentados em Advertências e precauções especiais de utilização (secção 4.4).

Imunogenicidade

No estudo neoadjuvante-adjuvante de cancro da mama em estádios precoces (BO22227), com um seguimento mediano superior a 70 meses, 10,1% (30/296) dos doentes tratados com Herceptin intravenoso desenvolveu anticorpos contra o trastuzumab. Foram detetados anticorpos neutralizantes anti-trastuzumab, após o início do tratamento, em amostras de 2 de 30 doentes no braço de Herceptin intravenoso.

A relevância clínica destes anticorpos não é conhecida. A presença de anticorpos contra o trastuzumab não teve impacto na farmacocinética, eficácia (determinada pela resposta patológica completa [pCR]), sobrevivência livre de eventos [EFS]) ou segurança determinada pela ocorrência de reações relacionadas com a administração de Herceptin intravenoso.

Não estão disponíveis dados de imunogenicidade relativos à utilização de Herceptin no cancro gástrico.

Mudança de tratamento entre a formulação de Herceptin intravenoso e Herceptin subcutâneo e vice-versa

No estudo MO22982 foi investigada a mudança entre a formulação de Herceptin intravenoso e Herceptin subcutâneo com o objetivo primário de avaliar a preferência dos doentes pela via de administração de trastuzumab intravenosa ou subcutânea. Neste ensaio, foram investigadas duas coortes (uma utilizando a formulação subcutânea em frasco para injetáveis e outra utilizando a formulação subcutânea em sistema de administração) usando um desenho de 2 braços, cruzado, com 488 doentes aleatorizados para uma de duas sequências diferentes de Herceptin de 3 em 3 semanas (IV [Ciclos 1-4]→ SC [Ciclos 5-8] ou SC [Ciclos 1-4]→ IV [Ciclos 5-8]). Os doentes não tinham recebido tratamento prévio com Herceptin IV (20,3%) ou tinham sido pré-expostos ao Herceptin IV (79,7%). Para a sequência IV→SC (nas coortes combinadas formulação SC em frasco para injetáveis e formulação SC em sistema de administração) as taxas de acontecimentos adversos (todos os graus) foram descritas como sendo de 53,8% vs. 56,4% antes da mudança de tratamento (Ciclos 1-4) e após a mudança (Ciclos 5-8), respetivamente; para a sequência SC→IV (nas coortes combinadas formulação SC em frasco para injetáveis e formulação SC em sistema de administração) as taxas de acontecimentos adversos (todos os graus) foram descritas como sendo de 65,4% vs. 48,7% pré e pós-mudança, respetivamente.

Antes da mudança de tratamento (Ciclos 1-4) as taxas de acontecimentos adversos graves, acontecimentos adversos de grau 3 e descontinuações de tratamento devido a acontecimentos adversos foram baixas (<5%) e semelhantes às taxas após a mudança (Ciclos 5-8). Não foram notificados acontecimentos adversos de grau 4 ou grau 5.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V*.

4.9. Sobredosagem

Não existe experiência de sobredosagem em ensaios clínicos. Nos ensaios clínicos, não foram administradas isoladamente doses únicas de Herceptin superiores a 10 mg/Kg; uma dose de manutenção de 10 mg/kg de 3 em 3 semanas na sequência de uma dose de carga de 8 mg/kg foi estudada num ensaio clínico em doentes com cancro gástrico metastizado. Doses até este limite foram bem toleradas.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agente antineoplásico, anticorpos monoclonais, código ATC: L01FD01

O trastuzumab é um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado recombinante do recetor-2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2). Observa-se sobre-expressão do HER2 em 20 %-30 % das neoplasias primárias da mama. Estudos das taxas de positividade HER2 no cancro gástrico, utilizando imunohistoquímica (IHQ) e hibridação in situ de fluorescência (FISH) ou hibridação in situ cromogénica (CISH), demonstraram que existe uma ampla variação da positividade HER2, variando de 6,8 % a 34,0 % com IHQ e de 7,1 % a 42,6 % com FISH. Os estudos indicam que os doentes com cancro de mama cujos tumores apresentam sobre-expressão do HER2, têm um tempo de sobrevivência livre de doença menor do que os doentes que não apresentam sobre-expressão do HER2. O domínio extracelular do recetor (ECD, p105) pode libertar-se na corrente sanguínea e pode ser determinado em amostras de soro.

Mecanismo de ação

O trastuzumab liga-se com elevada afinidade e especificidade ao subdomínio IV, uma região justamembranar do domínio extracelular do HER2. A ligação do trastuzumab ao HER2 inibe a sinalização independente de ligando do HER2 e previne a clivagem proteolítica do seu domínio extracelular, um mecanismo de ativação do HER2. Como resultado, em ensaios in vitro e em estudos no animal, o trastuzumab demonstrou inibir a proliferação de células tumorais humanas com sobre- expressão do HER2. Adicionalmente, o trastuzumab é um mediador potente da citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC – antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity). In vitro, a ADCC mediada pelo trastuzumab, tem demonstrado exercer-se preferencialmente nas células neoplásicas com sobre-expressão do HER2, comparativamente com células neoplásicas que não apresentam sobre- expressão do HER2.

Deteção da sobre-expressão do HER2 ou da amplificação do gene HER2

Deteção da sobre-expressão do HER2 ou da amplificação do gene HER2 no cancro da mama Herceptin só deve ser usado no tratamento de doentes cujos tumores apresentem sobre-expressão da proteína HER2 ou amplificação do gene HER2 determinadas por um método exato e validado. A sobre-expressão do HER2 deve ser determinada pela avaliação imunohistoquímica (IHQ) de fragmentos de biópsia tumoral fixada (ver secção 4.4). A amplificação do gene HER2 deve ser

determinada em fragmentos de biópsia tumoral fixada, utilizando a hibridação in situ de fluorescência (FISH) ou a hibridação in situ cromogénica (CISH). Os doentes são elegíveis para o tratamento com Herceptin se apresentarem uma sobre-expressão marcada do HER2, com classificação 3+ por IHQ ou resultado positivo por FISH ou CISH.

Para garantir resultados precisos e reprodutíveis, a determinação deverá ser efetuada num laboratório especializado, que possa garantir a validação dos procedimentos do teste.

O sistema de classificação recomendado para avaliar o padrão de coloração do ensaio IHQ é indicado na Tabela 2:

Tabela 2 Sistema de classificação recomendado para avaliar o padrão de coloração por IHQ no cancro da mama

Classificação Padrão de coloração Avaliação da sobre- expressão de HER2 0 Não se observa coloração ou observa-se coloração da Negativo membrana em < 10 % das células tumorais 1+ Deteta-se uma coloração ligeira/quase impercetível da Negativo membrana em > 10 % das células tumorais. Apenas parte da membrana celular se encontra corada. 2+ Deteta-se uma coloração completa, fraca a moderada, da Equívoco membrana em > 10 % das células tumorais. 3+ Deteta-se uma coloração completa e forte da membrana em Positivo > 10 % das células tumorais.

De um modo geral, o teste FISH considera-se positivo se a razão entre o número de cópias do gene HER2 por célula tumoral e o número de cópias do cromossoma 17 for superior ou igual a 2, ou se existirem mais do que 4 cópias do gene HER2 por célula tumoral, no caso de não ser utilizado cromossoma 17 como controlo.

De um modo geral, o teste CISH considera-se positivo se existirem mais do que 5 cópias do gene HER2 por núcleo, em mais de 50 % das células tumorais.

Para instruções detalhadas sobre o modo de realização e interpretação do teste, consulte o folheto informativo dos testes validados FISH e CISH. Podem também ser aplicáveis as recomendações oficiais para a determinação do HER2.

Para qualquer outro método que possa seja utilizado na determinação da expressão da proteína ou do gene HER2, os testes devem ser efetuados apenas por laboratórios que utilizem métodos validados, de acordo com o estado da arte. Tais métodos devem ser suficientemente precisos e exatos para demonstrar a sobre-expressão do HER2 e devem permitir a distinção entre a sobre-expressão moderada (conformidade com 2+) e a intensa (conformidade com 3+).

Deteção da sobre-expressão do HER2 ou da amplificação do gene HER2 no cancro gástrico Apenas deve ser utilizado um método preciso e validado para detetar a sobre-expressão do HER2 ou a amplificação do gene HER2. A imunohistoquímica (IHQ) é recomendada como primeiro método de teste e, em casos em que também é necessária a determinação da amplificação do gene HER2, deve ser aplicada uma técnica de hibridação in situ por prata (SISH) ou uma técnica de hibridação in situ de fluorescência (FISH). No entanto, a tecnologia SISH é recomendada de modo a permitir a avaliação paralela da histologia e a morfologia do tumor. Para garantir a validação dos procedimentos do teste e a obtenção de resultados precisos e reprodutíveis, o teste HER2 deve ser efetuado num laboratório com profissionais treinados. As instruções completas para a realização dos testes e interpretação dos resultados devem ser obtidas através do folheto informativo fornecido com os métodos de teste de HER2 utilizados.

No ensaio ToGA (BO18255), os doentes cujos tumores eram IHQ3+ ou FISH positivos foram definidos como sendo HER2 positivos e, assim, incluídos no ensaio. Com base nos resultados de ensaios clínicos, os efeitos benéficos limitaram-se aos doentes com os níveis mais elevados de sobre- expressão da proteína HER2, definido pela classificação 3+ por IHQ, ou pela classificação 2+ por IHQ e resultado positivo por FISH.

Num estudo de comparação de métodos (estudo D008548) foi observado um elevado grau de concordância (> 95 %) para as técnicas SISH e FISH na deteção da amplificação do gene HER2 em doentes com cancro gástrico.

A sobre-expressão do HER2 deve ser detetada utilizando uma avaliação baseada em imunohistoquímica (IHQ) de blocos de tumor fixados; a amplificação do gene HER2 deve ser detetada em blocos de tumor fixados utilizando a hibridação in situ, usando quer SISH ou FISH.

O sistema de classificação recomendado para avaliar o padrão de coloração da IHQ é indicado na Tabela 3:

Tabela 3 Sistema de classificação recomendado para avaliar o padrão de coloração por IHQ no cancro gástrico

Classificação Peça operatória - Biópsia - Avaliação da sobre- padrão de coloração padrão de coloração expressão de HER2 0 Sem reatividade ou Sem reatividade ou sem Negativo reatividade da membrana reatividade da membrana em < 10 % das células em qualquer célula tumorais tumoral 1+ Reatividade ligeira/quase Agregado de células Negativo impercetível da tumorais com reatividade membrana em ≥ 10 % das ligeira/quase impercetível células tumorais; as da membrana, células são reativas independentemente da apenas em parte da sua percentagem das células membrana tumorais coradas 2+ Reatividade fraca a Agregado de células Equívoco moderada da membrana, tumorais com reatividade completa, basolateral ou fraca a moderada da lateral, em ≥ 10 % das membrana, completa, células tumorais basolateral ou lateral, independentemente da percentagem das células tumorais coradas 3+ Reatividade forte da Agregado de células Positivo membrana, completa, tumorais com reatividade basolateral ou lateral, em forte da membrana, ≥ 10 % das células completa, basolateral ou tumorais lateral, independentemente da percentagem das células tumorais coradas

De um modo geral, o SISH ou FISH são considerados positivos se a razão entre o número de cópias do gene HER2 por célula tumoral e o número de cópias do cromossoma 17 for superior ou igual a 2.

Eficácia e segurança clínicas

Cancro da mama metastizado

Herceptin tem sido utilizado em ensaios clínicos em monoterapia nos doentes com cancro da mama metastizado, cujos tumores apresentam sobre-expressão do HER2 e que apresentaram falência a um ou a mais regimes de quimioterapia no tratamento da doença metastizada (apenas Herceptin).

Herceptin tem sido também utilizado em associação com paclitaxel ou docetaxel no tratamento de doentes não submetidos anteriormente a quimioterapia para a doença metastizada. Os doentes que tinham anteriormente sido tratados com regimes de quimioterapia adjuvante com antraciclinas, foram tratados com paclitaxel (175 mg/m2 em perfusão durante 3 horas) com ou sem Herceptin. No ensaio principal do docetaxel (100 mg/m2 em perfusão durante 1 hora), com ou sem Herceptin, 60 % dos doentes tinham sido submetidos a quimioterapia adjuvante com antraciclinas. Os doentes foram tratados com Herceptin até progressão da doença.

Não foi estudada a eficácia de Herceptin em associação com paclitaxel em doentes que não foram tratados previamente com antraciclinas em contexto adjuvante. No entanto, Herceptin mais docetaxel foi eficaz em doentes que foram ou não tratados previamente com antraciclinas em contexto adjuvante.

O método para determinação da sobre-expressão do HER2 utilizado para determinar a elegibilidade dos doentes incluídos nos ensaios clínicos principais de Herceptin em monoterapia e de Herceptin mais paclitaxel, implicou a marcação imunohistoquímica para HER2 do material fixado de tumores mamários, utilizando anticorpos monoclonais murinos CB11 e 4D5. Estes tecidos foram fixados em formalina ou agente fixador de Bouin. Este método de investigação do ensaio clínico, realizado num laboratório central, utilizou uma escala de 0 a 3+. Os doentes classificados com colorações 2+ ou 3+ foram incluídos, enquanto que os que apresentavam colorações 0 ou 1+ foram excluídos. Mais de 70 % dos doentes recrutados apresentavam sobre-expressão 3+. Os dados sugerem que os efeitos benéficos foram maiores nos doentes com níveis superiores de sobre-expressão do HER2 (3+).

O principal método de ensaio utilizado para determinar a positividade HER2, no ensaio principal do docetaxel, com ou sem Herceptin, foi a imunohistoquímica. Uma minoria de doentes foi submetida a testes de hibridação in situ de fluorescência (FISH). Neste ensaio, 87 % dos doentes recrutados apresentava doença IHQ3+, e 95 % apresentava doença IHQ3+ e/ou FISH-positiva.

Posologia semanal no cancro da mama metastizado Os resultados de eficácia provenientes dos estudos de monoterapia e terapêutica combinada estão resumidos na Tabela 4:

Tabela 4 Resultados de eficácia provenientes dos estudos de monoterapia e terapêutica combinada

Parâmetro Monoterapia Terapêutica combinada Herceptin1 Herceptin Paclitaxel2 Herceptin Docetaxel3 mais mais paclitaxel2 N = 77 docetaxel3 N = 172 N = 68 N = 92 N = 94 Taxa de 18 % 49 % 17 % 61 % 34 % resposta (13 – 25) (36 – 61) (9 – 27) (50 – 71) (25 – 45) (IC 95 %) Duração mediana da 9,1 8,3 4,6 11,7 5,7 resposta (5,6 – 10,3) (7,3 – 8,8) (3,7 – 7,4) (9,3 – 15,0) (4,6 – 7,6) (meses) (IC 95 %) TTP mediana 3,2 7,1 3,0 11,7 6,1 (meses) (2,6 – 3,5) (6,2 – 12,0) (2,0 – 4,4) (9,2 – 13,5) (5,4 – 7,2) (IC 95 %) Sobrevivência mediana 16,4 24,8 17,9 31,2 22,74 (meses) (12,3 – ne) (18,6 – 33,7) (11,2 – 23,8) (27,3 – 40,8) (19,1 – 30,8) (IC 95 %) TTP = “time to progression” (tempo decorrido até progressão da doença); “ne”= indica que não pode ser estimado ou que não foi ainda obtido.

1. Estudo H0649g: subgrupo de doentes IHQ3+

2. Estudo H0648g: subgrupo de doentes IHQ3+

3. Estudo M77001: Análise global (intent-to-treat), resultados a 24 meses

Tratamento com Herceptin e anastrozol em associação Herceptin foi estudado em associação com anastrozol no tratamento de primeira linha de doentes pós- menopáusicas com cancro da mama metastizado HER2 positivo, com expressão de recetores hormonais (i.e., recetores do estrogénio (RE) e/ou recetores da progesterona (RP)). No grupo do Herceptin com anastrozol, a sobrevivência livre de progressão duplicou, quando comparada com o anastrozol (4,8 meses versus 2,4 meses). Relativamente aos outros parâmetros, as melhorias observadas com a associação foram: resposta global (16,5 % versus 6,7 %); taxa de benefício clínico (42,7 % versus 27,9 %); tempo até progressão (4,8 meses versus 2,4 meses). No que diz respeito ao tempo até resposta e duração da resposta, não foram registadas diferenças entre os grupos. Nos doentes do grupo da associação, a sobrevivência global mediana foi aumentada em 4,6 meses. A diferença não foi estatisticamente significativa; no entanto, mais de metade dos doentes do grupo de anastrozol (em monoterapia), mudaram para um regime contendo Herceptin, após progressão da doença.

Posologia de 3 em 3 semanas no cancro da mama metastizado Os resultados de eficácia provenientes dos estudos não comparativos de monoterapia e terapêutica combinada estão resumidos na Tabela 5:

Tabela 5 Resultados de eficácia provenientes dos estudos não comparativos de monoterapia e terapêutica combinada

Parâmetro Monoterapia Terapêutica combinada Herceptin1 Herceptin2 Herceptin mais Herceptin mais paclitaxel3 docetaxel4 N = 105 N = 72 N = 32 N = 110 Taxa de resposta 24% 27% 59% 73% (IC 95 %) (15 – 35) (14 – 43) (41 – 76) (63 – 81) Duração mediana 10,1 7,9 10,5 13,4 da resposta (meses) (2,8 – 35,6) (2,1 – 18,8) (1,8 – 21) (2,1 – 55,1) (intervalo) TTP mediana 3,4 7,7 12,2 13,6 (meses) (2,8 – 4,1) (4,2 – 8,3) (6,2 – ne) (11 – 16) (IC 95 %) Sobrevivência ne ne ne 47,3 mediana (meses) (32 – ne) (IC 95 %) TTP= “time to progression” (tempo decorrido até progressão da doença); “ne” indica que não pode ser estimado ou que não foi ainda obtido.

1. Estudo WO16229: dose de carga de 8 mg/kg, seguida de 6 mg/kg no regime de 3 em 3 semanas

2. Estudo MO16982: dose de carga de 6 mg/kg semanal x 3; seguida de 6 mg/kg no regime de 3 em 3 semanas

3. Estudo BO15935

4. Estudo MO16419

Locais de progressão A frequência de progressão hepática foi significativamente reduzida em doentes tratados com a associação Herceptin e paclitaxel, em comparação com paclitaxel em monoterapia (21,8% versus 45,7%; p=0,004). Mais doentes tratados com Herceptin e paclitaxel tiveram progressão no sistema nervoso central, do que os doentes tratados com paclitaxel em monoterapia (12,6% versus 6,5%; p=0,377).

Cancro da mama em estádios precoces (contexto adjuvante)

O cancro da mama em estádios precoces é definido como um carcinoma da mama primário invasivo, não metastizado. No contexto de tratamento adjuvante, o Herceptin foi investigado em 4 ensaios de grande dimensão, multicêntricos e aleatorizados: - O estudo BO16348 foi desenhado para comparar um e dois anos de tratamento com Herceptin administrado de 3 em 3 semanas versus observação em doentes com cancro da mama HER2 positivo em estádios precoces, na sequência de cirurgia, quimioterapia estabelecida e radioterapia (se aplicável). Além disso, foi feita a comparação do tratamento de Herceptin de dois anos versus tratamento com Herceptin de 1 ano. Aos doentes recrutados para receberem Herceptin foi-lhes administrada uma dose de carga inicial de 8 mg/kg, seguida de 6 mg/kg de 3 em 3 semanas durante um ou dois anos. - Os estudos NSABP B-31 e NCCTG N9831, que abrangem a análise conjunta, foram desenhados para investigar a utilidade clínica da associação do tratamento com Herceptin e paclitaxel, no seguimento de quimioterapia com AC; adicionalmente, o estudo NCCTG N9831 também investigou a adição sequencial de Herceptin a quimioterapia com AC→P, após cirurgia em doentes com cancro da mama HER2 positivo em estádios precoces.

- O estudo BCIRG 006 foi desenhado para investigar a associação do tratamento com Herceptin e docetaxel no seguimento de quimioterapia com AC, ou a associação com docetaxel e carboplatina, após cirurgia em doentes com cancro da mama HER2 positivo em estádios precoces.

No ensaio HERA, o cancro da mama em estádios precoces foi limitado a adenocarcinoma da mama primário operável, invasivo, com gânglios axilares positivos ou gânglios axilares negativos se os tumores tivessem pelo menos 1 cm de diâmetro.

Na análise conjunta dos estudos NSABP B-31 e NCCTG N9831, o cancro da mama em estádios precoces foi limitado a mulheres com cancro da mama operável em risco elevado, definido como HER2 positivo e gânglios linfáticos axilares positivos, ou como HER2 positivo e gânglios linfáticos negativos com características de risco elevado (dimensão do tumor > 1 cm e RE negativos ou dimensão do tumor > 2 cm independentemente da classificação hormonal).

No estudo BCIRG 006, o cancro da mama em estádios precoces HER2 positivo foi definido como gânglios linfáticos positivos, ou doentes com gânglios negativos em risco elevado sem envolvimento de gânglios linfáticos (pN0) e, pelo menos, um dos seguintes fatores: dimensão do tumor superior a 2 cm, recetores de estrogénio ou recetores de progesterona negativos, grau histológico e/ou nuclear 2-3 ou idade < 35 anos).

Os resultados de eficácia do ensaio BO16348, após um seguimento mediano de 12 meses* e de 8 anos**, encontram-se resumidos na Tabela 6:

Tabela 6 Resultados de eficácia do estudo BO16348

Seguimento mediano Seguimento mediano 12 meses* 8 anos** Parâmetro Observação Herceptin Observação Herceptin N = 1693 1 Ano N = 1697*** 1 Ano N = 1693 N = 1702*** Sobrevivência livre de doença - No. doentes com acontecimento 219 (12,9 %) 127 (7,5 %) 570 (33,6 %) 471 (27,7 %) - No. doentes sem acontecimento 1474 (87,1 %) 1566 (92,5 %) 1127 (66,4 %) 1231 (72,3 %) Valor de P versus Observação < 0,0001 < 0,0001 Razão de risco versus Observação 0,54 0,76 Sobrevivência livre de recorrência - No. doentes com acontecimento 208 (12,3 %) 113 (6,7 %) 506 (29,8 %) 399 (23,4 %) - No. doentes sem acontecimento 1485 (87,7 %) 1580 (93,3 %) 1191 (70,2 %) 1303 (76,6 %) Valor de P versus Observação < 0,0001 < 0,0001 Razão de risco versus Observação 0,51 0,73 Sobrevivência livre de metastização à distância - No. doentes com acontecimento 184 (10,9 %) 99 (5,8 %) 488 (28,8 %) 399 (23,4 %) - No. doentes sem acontecimento 1508 (89,1 %) 1594 (94,6 %) 1209 (71,2 %) 1303 (76,6 %) Valor de P versus Observação < 0,0001 < 0,0001 Razão de risco versus Observação 0,50 0,76 Sobrevivência global (morte) - No. doentes com acontecimento 40 (2,4 %) 31 (1,8%) 350 (20,6 %) 278 (16,3 %) - No. doentes sem acontecimento 1653 (97,6 %) 1662 (98,2 %) 1347 (79,4 %) 1424 (83,7 %) Valor de P versus Observação 0,24 0,0005 Razão de risco versus Observação 0,75 0,76 *Objetivo coprimário de 1 ano de sobrevivência livre de doença versus observação atingiu o limite estatístico pré-definido **Análise final (incluindo o tratamento com Herceptin (crossover) de 52% dos doentes do grupo de observação) ***Existe uma discrepância no tamanho geral da amostra devido a um pequeno número de doentes ter sido aleatorizado após a data de corte, para a análise do seguimento mediano de 12 meses

Os resultados de eficácia da análise de eficácia interina ultrapassaram o limite estatístico pré-definido no protocolo na comparação de 1 ano de Herceptin versus observação. Após um seguimento mediano de 12 meses, a razão de risco (HR) para a sobrevivência livre de doença foi de 0,54 (IC 95 % 0,44; 0,67), que se traduz num benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevivência livre de doença a 2 anos, de 7,6 pontos percentuais (85,8 % versus 78,2 %) a favor do grupo com Herceptin.

Foi realizada uma análise final após o seguimento mediano de 8 anos, que demonstrou que 1 ano de terapêutica com Herceptin está associado a uma redução do risco de 24 % quando comparado com a observação apenas (HR = 0,76, IC 95 % 0,67; 0,86). Isto traduz-se num benefício absoluto em termos de taxa de sobrevivência livre de doença a 8 anos de 6,4 pontos percentuais a favor de 1 ano de terapêutica com Herceptin.

Nesta análise final, a extensão da terapêutica com Herceptin para uma duração de dois anos não demonstrou um benefício adicional em relação à terapêutica de 1 ano [razão de risco para a sobrevivência livre de doença na população de intenção de tratar de 2 anos versus 1 ano = 0,99 (IC 95 % IC: 0,87; 1,13), valor de P = 0,90 e razão de risco para a sobrevivência global = 0,98 (0,83; 1,15), valor de P = 0,78]. A taxa da disfunção cardíaca assintomática sofreu um aumento no grupo da terapêutica de dois anos (8,1 % versus 4,6 % no grupo da terapêutica de um ano). Um maior número de doentes apresentou pelo menos um acontecimento adverso de grau 3 ou 4 no grupo da terapêutica de dois anos (20,4 %) quando comparado com o grupo da terapêutica de um ano (16,3 %).

Nos estudos NSABP B-31 e NCCTG N9831, Herceptin foi administrado em associação com paclitaxel, no seguimento de quimioterapia com AC.

A doxorrubicina e a ciclofosfamida foram administradas concomitantemente do seguinte modo:

- injeção intravenosa de doxorrubicina, 60 mg/m2, administrada a cada 3 semanas durante 4 ciclos.

- ciclofosfamida intravenosa, 600 mg/m2 durante 30 minutos, administrada a cada 3 semanas durante 4 ciclos.

O paclitaxel, em associação com Herceptin, foi administrado do seguinte modo:

- paclitaxel intravenoso - 80 mg/m2 como perfusão intravenosa contínua, administrado semanalmente durante 12 semanas ou - paclitaxel intravenoso - 175 mg/m2 como perfusão intravenosa contínua, administrado a cada 3 semanas durante 4 ciclos (dia 1 de cada ciclo)

Os resultados de eficácia da análise conjunta dos ensaios NSABP B-31 e NCCTG N9831 aquando da análise definitiva da sobrevivência livre de doença* encontram-se resumidos na Tabela 7. A duração mediana do seguimento foi de 1,8 anos para os doentes no braço AC→P e 2,0 anos para os doentes no braço AC→PH.

Tabela 7 Sumário dos resultados de eficácia da análise conjunta dos ensaios NSABP B-31 e NCCTG N983 aquando da análise definitiva da sobrevivência livre de doença*

Parâmetro AC→P AC→PH Razão de risco vs. AC→P (n = 1679) (n = 1672) (IC 95 %) valor de p Sobrevivência livre de doença Nº doentes com acontecimento (%) 261 (15,5) 133 (8,0) 0,48 (0,39; 0,59) p < 0,0001 Recorrência à distância Nº doentes com acontecimento 193 (11,5) 96 (5,7) 0,47 (0,37; 0,60) p < 0,0001 Morte (acontecimento de sobrevivência global) Nº doentes com acontecimento 92 (5,5) 62 (3,7) 0.67 (0,48; 0,92) p = 0,014** A: doxorrubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; H: trastuzumab * Duração mediana de seguimento de 1,8 anos para os doentes no braço AC→P e de 2,0 anos para os doentes no braço AC→PH ** O valor de p para a sobrevivência global não atingiu o limite estatístico pré-definido para a comparação de AC→PH vs. AC→P

Para o objetivo principal, sobrevivência livre de doença, a adição de Herceptin a quimioterapia com paclitaxel originou uma redução de 52 % no risco de recorrência da doença. A razão de risco traduz-se num benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevivência livre de doença a 3 anos, de 11,8 pontos percentuais (87,2 % versus 75,4 %), a favor do braço AC→PH (Herceptin). No momento da atualização de segurança após um seguimento mediano de 3,5-3,8 anos, uma análise da sobrevivência livre de doença reconfirma a magnitude do benefício demonstrado na análise definitiva da sobrevivência livre de doença. Apesar do crossover para Herceptin no braço controlo, a adição de Herceptin a quimioterapia com paclitaxel resultou numa diminuição de 52 % do risco de recorrência de doença. A adição de Herceptin a quimioterapia com paclitaxel também resultou numa diminuição de 37 % do risco de morte.

A análise final pré-definida da sobrevivência global da análise conjunta dos ensaios NSABP B-31 e NCCTG N9831 foi realizada quando ocorreram 707 mortes (seguimento mediano de 8,3 anos no grupo AC→P H). O tratamento com AC→PH resultou na melhoria estatisticamente significativa da sobrevivência global comparativamente a AC→P (HR estratificado = 0,64; IC 95% [0,55, 0,74]; valor de p log-rank < 0,0001). Aos 8 anos, a taxa de sobrevivência foi estimada em 86,9% para o braço AC→PH e em 79,4% no braço AC→P, um benefício absoluto de 7,4% (IC 95% 4,9%, 10,0%).

Os resultados finais de sobrevivência global da análise conjunta dos ensaios NSABP B-31 e NCCTG N9831 estão resumidos na Tabela 8 abaixo:

Tabela 8 Análise final da sobrevivência global da análise conjunta dos ensaios NSABP B-31 e NCCTG N9831

Parâmetro AC→P AC→PH Valor de p Razão de risco (N=2032) (N=2031) versus versus AC→P AC→P (IC 95%)

Morte (evento de OS): Nº de doentes com o evento (%) 418 (20,6%) 289 (14,2%) < 0,0001 0,64 (0,55, 0,74) A: doxorrubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; H: trastuzumab

Foi também realizada a análise da sobrevivência livre de doença na análise final da sobrevivência global da análise conjunta dos ensaios NSABP B-31 e NCCTG N9831. Os resultados atualizados da análise da sobrevivência livre de doença (HR estratificado = 0,61; IC 95% [0,54, 0,69]) demonstraram um benefício da sobrevivência livre de doença semelhante ao da análise primária definitiva, apesar do crossover para Herceptin de 24,8% dos doentes do braço AC→P. Aos 8 anos, a taxa de sobrevivência livre de doença foi estimada em 77,2% (IC 95%: 75,4, 79,1) para o braço AC→PH, um benefício absoluto de 11,8% comparativamente ao braço AC→P.

No estudo BCIRG 006, o Herceptin foi administrado em combinação com docetaxel no seguimento de quimioterapia com AC (AC→DH), ou em combinação com docetaxel e carboplatina (DCarbH).

O docetaxel foi administrado do seguinte modo: - docetaxel intravenoso - 100 mg/m2 como perfusão intravenosa durante 1 hora, administrada de 3 em 3 semanas durante 4 ciclos (dia 2 do primeiro ciclo de docetaxel e, depois, no dia 1 de cada ciclo subsequente) ou - docetaxel intravenoso - 75 mg/m2 como perfusão intravenosa durante 1 hora, administrada de 3 em 3 semanas durante 6 ciclos (dia 2 do ciclo 1 e, depois, no dia 1 de cada ciclo) que foi seguido por: - carboplatina - com um objetivo de AUC = 6 mg/ml/min, administrada por perfusão intravenosa, durante 30-60 minutos, repetida a cada 3 semanas durante um total de 6 ciclos.

Herceptin foi administrado semanalmente com quimioterapia e, depois, de 3 em 3 semanas, durante um total de 52 semanas.

Os resultados de eficácia do BCIRG 006 estão resumidos nas Tabelas 9 e 10. A duração mediana do seguimento foi de 2,9 anos para o braço AC→D e 3,0 anos para cada um dos braços AC→DH e DCarbH.

Tabela 9 Síntese da análise de eficácia BCIRG 006 AC→D versus AC→DH

Parâmetro AC→D AC→DH Razão de risco vs. (n = 1073) (n = 1074) AC→D (IC 95 %) valor de p Sobrevivência livre de doença Nº doentes com acontecimento 195 134 0,61 (0,49; 0,77) p < 0,0001 Recorrência à distância Nº doentes com acontecimento 144 95 0,59 (0,46; 0,77) p < 0,0001 Morte (acontecimento sobrevivência global) Nº doentes com acontecimento 80 49 0,58 (0,40; 0,83) p = 0,0024 AC→D = doxorrubicina mais ciclofosfamida, seguido de docetaxel; AC→DH = doxorrubicina mais ciclofosfamida, seguido de docetaxel mais trastuzumab; IC = intervalo de confiança

Tabela 10 Síntese da análise de eficácia BCIRG 006 AC→D versus DCarbH

Parâmetro AC→D DCarbH Razão de risco vs. (n = 1073) (n = 1074) AC→D (IC 95 %) valor de p Sobrevivência livre de doença Nº doentes com 195 145 0,67 (0,54; 0,83) acontecimento p = 0,0003 Recorrência à distância Nº doentes com 144 103 0,65 (0,50; 0,84) acontecimento p = 0,0008 Morte (acontecimento sobrevivência global) Nº doentes com 80 56 0,66 (0,47; 0,93) acontecimento p = 0,0182 AC→D = doxorrubicina mais ciclofosfamida, seguido de docetaxel; DCarbH = docetaxel, carboplatina e trastuzumab; IC = intervalo de confiança

No estudo BCIRG 006, para o objetivo principal, sobrevivência livre de doença, a razão de risco traduz-se num benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevivência livre de doença a 3 anos, estimado em 5,8 pontos percentuais (86,7 % versus 80,9 %) a favor do braço AC→DH (Herceptin) e 4,6 pontos percentuais (85,5 % versus 80,9 %) a favor do braço DCarbH (Herceptin), em comparação com AC→D.

No estudo BCIRG 006, 213/1075 doentes no braço DCarbH (TCH), 221/1074 doentes no braço AC→DH (AC→TH), e 217/1073 no braço AC→D (AC→T) apresentavam um Índice de Desempenho de Karnofsky (performance status) ≤90 (quer 80 ou 90). Não se identificou benefício de sobrevivência livre de doença neste subgrupo de doentes (razão de risco = 1,16; IC 95 % [0,73; 1,83] para DCarbH (TCH) versus AC→D (AC→T); razão de risco 0,97; IC 95 % [0,60; 1,55] para AC→DH (AC→TH) versus AC→D).

Adicionalmente foi realizada uma análise exploratória post-hoc dos conjuntos de dados da análise conjunta dos estudos clínicos NSABP B-31/NCCTG N9831* e BCIRG006, combinando os acontecimentos sobrevivência livre de doença (DFS) e os acontecimentos cardíacos sintomáticos, resumida na Tabela 11:

Tabela 11 Resultados da análise exploratória post-hoc da análise conjunta dos estudos clínicos NSABP B-31/NCCTG N9831* e BCIRG006, combinando os acontecimentos sobrevivência livre de doença e os acontecimentos cardíacos sintomáticos

AC→PH AC→DH DCarbH (vs. AC→P) (vs. AC→D) (vs. AC→D) (NSABP B-31 e (BCIRG 006) (BCIRG 006) NCCTG N9831)* Análise primária de eficácia Razão de risco de DFS 0,48 0,61 0,67 (IC 95 %) (0,39; 0,59) (0,49; 0,77) (0,54; 0,83) valor de p p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0003 Análise de eficácia no seguimento a longo prazo** Razão de risco de DFS 0,61 0,72 0,77 (IC 95 %) (0,54, 0,69) (0,61, 0,85) (0,65, 0,90) Valor de p p < 0,0001 p < 0,0001 p= 0,0011 Análise exploratória post-hoc com acontecimentos DFS e acontecimentos cardíacos sintomáticos Seguimento a longo prazo** 0,67 0,77 0,77 Razão de risco (0,60; 0,75) (0,66; 0,90) (0,66; 0,90) (IC 95 %)

A: doxorrubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; D: docetaxel; Carb: carboplatina; H: trastuzumab IC = intervalo de confiança * Aquando da análise definitiva da sobrevivência livre de doença. A duração mediana do seguimento foi de 1,8 anos no braço AC→P e de 2,0 anos no braço AC→PH ** A duração mediana de seguimento a longo prazo para a Análise Conjunta dos estudos clínicos foi de 8,3 anos (intervalo: 0,1 a 12,1) para o braço AC→PH e 7,9 anos (intervalo: 0,0 a 12,2) para o braço AC→P; A duração mediana de seguimento a longo prazo do estudo BCIRG 006 foi de 10,3 anos para o braço AC→D (intervalo: 0,0 a 12,6) e braço DCarbH (intervalo: 0,0 a 13,1) e foi de 10,4 anos (intervalo: 0,0 a 12,7) no braço AC→DH.

Cancro da mama em estádios precoces (contexto neoadjuvante/adjuvante)

Até ao momento, não estão disponíveis resultados que comparem a eficácia de Herceptin administrado com quimioterapia em contexto adjuvante com a obtida em contexto neoadjuvante/adjuvante.

Em contexto de tratamento neoadjuvante/adjuvante, o estudo MO16432, um ensaio multicêntrico aleatorizado, foi desenhado para investigar a eficácia clínica da administração concomitante de Herceptin com quimioterapia neoadjuvante incluindo uma antraciclina e um taxano, seguido de Herceptin adjuvante, até 1 ano de duração total de tratamento. Foram recrutados doentes com cancro da mama localmente avançado recém-diagnosticados (estádio III) ou com cancro da mama em estádios precoces inflamatório. Os doentes com tumores HER2+ foram aleatorizados para receber quimioterapia neoadjuvante concomitantemente com Herceptin neoadjuvante/adjuvante, ou apenas quimioterapia neoadjuvante.

No estudo MO16432, Herceptin (8 mg/kg dose de carga, seguido de 6 mg/kg de manutenção, a cada 3 semanas) foi administrado concomitantemente com 10 ciclos de quimioterapia neoadjuvante

do seguinte modo:

• Doxorrubicina 60 mg/m2 e paclitaxel 150 mg/m2, administrado de 3 em 3 semanas durante 3 ciclos

seguido de • Paclitaxel 175 mg/m2 administrado de 3 em 3 semanas durante 4 ciclos,

seguido de • CMF no dia 1 e 8, a cada 4 semanas durante 3 ciclos

seguido após a cirurgia de • ciclos adicionais de Herceptin adjuvante (para completar 1 ano de tratamento)

A Tabela 12 resume os resultados de eficácia do estudo MO16432. No grupo Herceptin a duração do seguimento mediano foi de 3,8 anos.

Tabela 12 Resultados de eficácia do estudo MO16432

Parâmetro Quimioterapia + Apenas Herceptin quimioterapia (n = 115) (n = 116) Sobrevivência livre de Razão de risco acontecimentos (IC 95 %) Nº de doentes com 46 59 0,65 (0,44; 0,96) acontecimento p = 0,0275 Resposta patológica completa 40 % 20,7 % p = 0,0014 total* (IC 95 %) (31,0; 49,6) (13,7; 29,2) Sobrevivência global Razão de risco (IC 95 %) Nº de doentes com 22 33 0,59 (0,35; 1,02) acontecimento p = 0,0555

*definido como qualquer ausência de cancro invasivo tanto na mama como nos gânglios axilares

Um benefício absoluto de 13 pontos percentuais, a favor do grupo Herceptin, foi estimado em termos de taxa de sobrevivência livre de acontecimento a 3 anos (65% versus 52%).

Cancro gástrico metastizado

Herceptin foi estudado no ensaio ToGA (BO18255), aberto, de fase III, aleatorizado, em associação com quimioterapia, versus quimioterapia apenas.

A quimioterapia foi administrada do seguinte modo:

- capecitabina - 1000 mg/m2 por via oral, duas vezes por dia durante 14 dias, de 3 em 3 semanas, durante 6 ciclos (da noite do dia 1 até à manhã do dia 15 de cada ciclo) ou - 5-fluorouracilo endovenoso - 800 mg/m2/dia em perfusão intravenosa contínua durante 5 dias, administrada de 3 em 3 semanas durante 6 ciclos (dias 1 a 5 de cada ciclo)

Cada um dos quais foi administrado com:

- cisplatina – 80 mg/m2 de 3 em 3 semanas durante 6 ciclos, no dia 1 de cada ciclo.

A Tabela 13 resume os resultados de eficácia do estudo BO18225:

Tabela 13 Resultados de eficácia do estudo BO18225

Parâmetro FP FP+H HR (IC de 95%) valor de p N = 290 N = 294 Sobrevivência global, 11,1 13,8 0,74 (0,60-0,91) 0,0046 Mediana (meses) Sobrevivência livre de progressão, 5,5 6,7 0,71 (0,59-0,85) 0,0002 Mediana (meses) Tempo até à progressão da doença, 5,6 7,1 0,70 (0,58-0,85) 0,0003 Mediana (meses) Taxa de resposta global, % 34,5 % 47,3 % 1,70a (1,22, 2,38) 0,0017 Duração da resposta, 4,8 6,9 0,54 (0,40-0,73) < 0,0001 Mediana (meses) FP+H: Fluoropirimidina/cisplatina + Herceptin FP: Fluoropirimidina/cisplatina a Razão de probabilidade (odds ratio)

Foram recrutados para o ensaio doentes com tumores HER-2 positivos sem indicação cirúrgica, que não tenham sido tratados anteriormente para o adenocarcinoma do estômago ou da junção gastroesofágica localmente avançado ou recorrente e/ou metastizado, sem critérios para tratamento curativo. O objetivo primário foi a sobrevivência global, que foi definida como o tempo desde a data da aleatorização até à data de morte por qualquer causa. Aquando da análise, um total de 349 doentes aleatorizados tinha morrido: 182 doentes (62,8 %) do grupo controlo e 167 doentes (56,8 %) no grupo de tratamento. A maioria das mortes foi devida a acontecimentos relacionados com o cancro subjacente.

As análises de subgrupo post-hoc indicam que os efeitos positivos do tratamento são limitados aos tumores com níveis mais elevados de proteína HER2 (IHQ 2+/FISH+ ou IHQ 3+). A sobrevivência global mediana do grupo com expressão elevada de HER2 foi de 11,8 meses versus 16 meses, razão de risco (HR) 0,65 (IC de 95 %; 0,51-0,83), e a sobrevivência livre de progressão mediana foi de 5,5 meses versus 7,6 meses, HR 0,64 (IC de 95 %; 0,51-0,79), para FP versus FP + H, respetivamente. Para a sobrevivência global, o HR foi de 0,75 (IC de 95%; 0,51-1,11) no grupo IHQ 2+/FISH+ e o HR foi de 0,58 (IC de 95%; 0,41-0,81) no grupo IHQ 3+/FISH+.

Numa análise de subgrupo exploratória realizada no ensaio ToGA (BO18255), não houve benefício aparente na sobrevivência global com a adição de Herceptin a doentes com ECOG PS 2 no início [HR 0,96 (IC de 95%; 0,51-1,79)], doença não mesurável [HR 1,78 (IC de 95%; 0,87-3,66)] e localmente avançada [HR 1,20 (IC de 95%; 0,29-4,97)].

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de submissão dos resultados dos estudos com Herceptin em todos os subgrupos da população pediátrica para o cancro da mama e cancro gástrico, (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do trastuzumab foi avaliada numa análise de modelo de farmacocinética populacional utilizando dados agrupados de 1.582 doentes, incluindo doentes com cancro da mama metastizado HER2 positivo (CMm), cancro da mama HER2 positivo em estádios precoces (CMp), cancro gástrico avançado HER2 positivo (CGa) ou outros tipos de tumor, e voluntários saudáveis, em 18 ensaios de Fase I, II e III a receber Herceptin IV. Um modelo de dois compartimentos com eliminação do compartimento central linear paralela e não-linear, descreveu o perfil de concentração-tempo de trastuzumab. Devido à eliminação não-linear, a depuração total aumentou com a diminuição da concentração.

Consequentemente, não se pode inferir um valor constante para a semivida do trastuzumab. O tempo de semivida diminui com a diminuição das concentrações dentro de um intervalo posológico (ver Tabela 16). Os doentes com CMm e CMp tiveram parâmetros farmacocinéticos (ex. depuração (CL), volume do compartimento central (Vc)) e exposições de estado estacionário previstas para a população (Cmin, Cmax e AUC) semelhantes. A depuração linear foi de 0,136 l/dia para o CMm, 0,112 l/dia para o CMp e 0,176 l/dia para o CGa. Os valores do parâmetro eliminação não-linear foram de 8,81 mg/dia para a taxa de eliminação máxima (Vmax) e de 8,92 mcg/ml para a constante de Michaelis-Menten (Km) nos doentes com CMm, CMp e CGa. O volume do compartimento central foi de 2,62 l para doentes com CMm e CMp e 3,63 l para doentes com CGa. No modelo final de farmacocinética populacional, adicionalmente ao tipo de tumor primário, as co-variáveis identificadas como estatisticamente significativas, afetando a exposição ao trastuzumab, foram o peso corporal e a aspartato aminotransferase e albumina séricas. No entanto, a magnitude do efeito destas co-variáveis na exposição ao trastuzumab sugere que é pouco provável haver um efeito clinicamente significativo nas concentrações de trastuzumab.

Os valores da exposição farmacocinética previstos para a população (mediana com percentis 5º - 95º) e os valores dos parâmetros farmacocinéticos (Cmax e Cmin) em concentrações clinicamente relevantes para doentes com CMm, CMp e CGa, tratados com os regimes semanal e de 3 em 3 semanas aprovados são apresentados na Tabela 14 (Ciclo 1), Tabela 15 (estado estacionário) e Tabela 16 (parâmetros farmacocinéticos) abaixo.

Tabela 14 Valores da exposição farmacocinética previstos para a população no ciclo 1 (mediana com percentis 5º - 95º) para os regimes posológicos de Herceptin IV nos doentes com CMm, CMp e CGa

Tipo de tumor Cmin Cmax AUC0-21 dias Regime N primário (mcg/ml) (mcg/ml) (mcg.dia/ml) 28,7 182 1376 CMm 805 (2,9 – 46,3) (134 - 280) (728 - 1998) 8mg/kg + 30,9 176 1390 6mg/kg q3w CMp 390 (18,7 - 45,5) (127 - 227) (1039 - 1895) 23,1 132 1109 CGa 274 (6,1 - 50,3) (84,2 – 225) (588 – 1938) 37,4 76,5 1073 CMm 805 4mg/kg + (8,7 - 58,9) (49,4 - 114) (597 – 1584) 2mg/kg qw 38,9 76,0 1074 CMp 390 (25,3 - 58,8) (54,7 - 104) (783 - 1502)

Tabela 15 Valores da exposição farmacocinética previstos para a população no estado estacionário (mediana com percentis 5º - 95º) para os regimes posológicos de Herceptin IV nos doentes com CMm, CMp e CGa

Tempo até estado Tipo de tumor Cmin,ss* Cmax,ss** AUCss0-21 dias Regime N estacionári primário (mcg/ml) (mcg/ml) (mcg.dia/ml) o*** (Semanas) 44,2 179 1736 CMm 805 12 (1,8 - 85,4) (123 - 266) (618 - 2756) 8mg/kg + 53,8 184 1927 CMp 390 15 6mg/kg q3w (28,7 - 85,8) (134 - 247) (1332 -2771) 32,9 131 1338 CGa 274 9 (6,1 – 88,9) (72,5 - 251) (557 - 2875) 63,1 107 1710 CMm 805 12 4mg/kg + (11,7 - 107) (54,2 - 164) (581 - 2715) 2mg/kg qw 72,6 115 1893 CMp 390 14 (46 - 109) (82,6 - 160) (1309 - 2734) *Cmin,ss – Cmin no estado estacionário **Cmax,ss = Cmax no estado estacionário *** tempo para 90% no estado estacionário

Tabela 16 Valores da exposição farmacocinética previstos para a população no estado estacionário para os regimes posológicos de Herceptin IV nos doentes com CMm, CMp e CGa

Intervalo de CL Intervalo de t1/2 de Tipo de total de Cmax,ss a Cmax,ss a Cmin,ss Regime tumor N Cmin,ss primário (dia) (l/dia) CMm 805 0,183 - 0,302 15,1 - 23,3 8mg/kg + 6mg/kg q3w CMp 390 0,158 - 0,253 17,5 – 26,6 CGa 274 0,189 - 0,337 12,6 - 20,6

4mg/kg + CMm 805 0,213 - 0,259 17,2 - 20,4 2mg/kg qw CMp 390 0,184 - 0,221 19,7 - 23,2

Período de eliminação de trastuzumab

O período de eliminação de trastuzumab foi avaliado, utilizando o modelo de farmacocinética populacional, após administração intravenosa semanal ou de 3 em 3 semanas. Os resultados destas simulações indicam que pelo menos 95% dos doentes atingirão concentrações <1 mcg/ml (aproximadamente 3% da Cmin,ss prevista para a população ou cerca de 97% de período de eliminação) aos 7 meses.

HER2-ECD livre em circulação

As análises exploratórias de covariáveis com informação em apenas um subgrupo de doentes sugeriram que doentes com níveis superiores de antigénio livre HER2-ECD tiveram uma depuração não-linear mais rápida (Km menor) (p < 0,001). Houve uma correlação entre o antigénio livre e os níveis de

SGOT/AST; parte do impacto do antigénio livre na depuração pode ter sido explicado pelos níveis de SGOT/AST.

Os níveis basais de HER2-ECD livre observados em doentes com CGm foram comparáveis aos dos doentes com CMm e CMp e não se observou impacto evidente na clearance do trastuzumab.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Em estudos com duração até 6 meses, não se observaram indícios de existência de toxicidade aguda ou de toxicidade relacionada com a administração de doses múltiplas, nem se observou toxicidade reprodutiva em estudos de teratogenicidade, de fertilidade feminina ou de toxicidade na fase tardia da gestação/passagem através da placenta. Herceptin não é genotóxico. Um estudo da trealose, um dos principais excipientes da formulação, não revelou toxicidade.

Não foram realizados estudos no animal, a longo prazo, para estabelecer o potencial carcinogénico de Herceptin nem para determinar os seus efeitos na fertilidade masculina.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Cloridrato de histidina monohidratado Histidina α,α-trealose, di-hidratada Polissorbato 20 (E432)

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento não pode ser misturado nem diluído com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.

Não diluir com soluções de glucose uma vez que pode ocorrer a agregação das proteínas.

6.3. Prazo de validade

Frasco para injetáveis fechado 4 anos.

Reconstituição e diluição assética: Após reconstituição assética com água estéril para preparações injetáveis, foi demonstrada estabilidade química e física da solução reconstituída durante 48 horas a 2 ºC-8 ºC.

Após diluição assética em sacos de cloreto de polivinilo, de polietileno ou de polipropileno, contendo cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9 %) solução injetável, foi demonstrada a estabilidade química e física de Herceptin até 30 dias a 2 ºC - 8 ºC, e 24 horas a temperatura não superior a 30 ºC.

Do ponto de vista microbiológico, a solução reconstituída e a solução para perfusão de Herceptin deverão ser utilizadas imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, as condições e os tempos de conservação anteriores à utilização serão da responsabilidade do utilizador e normalmente não deverão ser superiores a 24 horas a 2 ºC - 8 ºC, exceto se a reconstituição e diluição tiverem ocorrido sob condições asséticas controladas e validadas.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 °C – 8 °C).

Não congelar a solução reconstituída.

Em relação às condições de conservação do medicamento aberto, ver secção 6.3 e 6.6.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injetáveis com Herceptin: Um frasco para injetáveis, de 15 ml, de vidro transparente do tipo I, com tampa de borracha butílica laminada com um filme de fluororesina, contendo 150 mg de trastuzumab.

Cada embalagem contém um frasco para injetáveis.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Herceptin IV é fornecido em frascos para injetáveis para administração única, estéreis, isentos de conservantes e de pirogénios.

Deve utilizar-se uma técnica assética adequada nos procedimentos de reconstituição e diluição. Deve- se ter precaução de forma a garantir a esterilidade das soluções preparadas. Deve-se cumprir uma técnica assética, uma vez que o medicamento não contém conservantes antimicrobianos nem agentes bacteriostáticos.

Preparação, manuseamento e armazenamento asséticos: Deve ser assegurado o manuseamento assético na preparação da perfusão. A preparação deve ser: • realizada sob condições asséticas por pessoal treinado, de acordo com as regras de boas práticas, especialmente no que respeita à preparação assética de produtos para administração parentérica. • preparada numa câmara de fluxo laminar ou numa cabine de segurança biológica, utilizando precauções padronizadas para o manuseamento seguro de agentes intravenosos. • seguida do armazenamento adequado da solução preparada para perfusão intravenosa, de forma a assegurar a manutenção das condições asséticas.

Cada frasco para injetáveis com Herceptin deve ser reconstituído com 7,2 ml de água estéril para preparações injetáveis (não é fornecida). Deverá ser evitada a utilização de outros solventes para a reconstituição.

Obter-se-á uma solução de 7,4 ml para utilização única contendo aproximadamente 21 mg/ml de trastuzumab com um pH de, aproximadamente, 6,0. Uma sobrecarga de volume de 4 % garante que se possa retirar de cada frasco para injetáveis a dose de 150 mg.

Herceptin deve ser cuidadosamente manipulado durante a reconstituição. Provocar a formação de uma quantidade excessiva de espuma durante a reconstituição ou agitar a solução reconstituída de solução pode dar origem a problemas relativamente à quantidade de Herceptin que pode ser retirada do frasco para injetáveis.

A solução reconstituída não deve ser congelada.

Instruções para a reconstituição assética: 1) Utilizando uma seringa estéril, injetar lentamente 7,2 ml de água estéril para preparações injetáveis no frasco para injetáveis que contém Herceptin liofilizado, dirigindo o jato para o liofilizado.

2. Rodar suavemente o frasco para injetáveis para promover a reconstituição. NÃO AGITE!

Não é invulgar a formação de alguma espuma com a reconstituição. Deixe o frasco para injetáveis em repouso durante aproximadamente 5 minutos. Herceptin reconstituído apresenta-se como uma solução transparente, incolor a amarelo pálido, e deverá apresentar-se essencialmente isenta de partículas visíveis.

Instruções para a diluição assética da solução reconstituída Determine o volume de solução necessário: • com base numa dose de carga de 4 mg de trastuzumab/kg de peso corporal ou uma dose subsequente semanal de 2 mg de trastuzumab/kg de peso corporal:

Volume (ml) = Peso corporal (kg) x dose (4 mg/kg dose de carga ou 2 mg/kg dose de manutenção) 21 (mg/ml, concentração da solução reconstituída)

• com base numa dose de carga de 8 mg de trastuzumab/kg de peso corporal ou uma dose subsequente de 3 em 3 semanas de 6 mg de trastuzumab/kg de peso corporal:

Volume (ml) = Peso corporal (kg) x dose (8 mg/kg dose de carga ou 6 mg/kg dose de manutenção) 21 (mg/ml, concentração da solução reconstituída)

Utilizando uma seringa e agulha estéreis, deve retirar a quantidade adequada de solução do frasco para injetáveis e adicioná-la a um saco de perfusão contendo 250 ml de cloreto de sódio a 0,9 %. Não utilize soluções com glucose (ver secção 6.2). O saco deve ser invertido suavemente para misturar a solução, de forma a evitar a formação de espuma.

Antes da administração, os medicamentos para administração parentérica devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de partículas e alterações de cor.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Não se observou incompatibilidade entre Herceptin e os sacos de cloreto de polivinil, de polietileno ou de polipropileno.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Alemanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/00/145/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 28 de agosto de 2000 Data da última renovação: 28 de julho de 2010

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: https://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Herceptin 600 mg solução injetável em frasco para injetáveis

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Um frasco para injetáveis de 5 ml contém 600 mg de trastuzumab, um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado, produzido através de cultura em suspensão de células de mamífero (ovário de Hamster chinês) e purificado por cromatografia de afinidade e troca iónica, incluindo procedimentos específicos de inativação e remoção viral.

Excipiente com efeito conhecido Cada frasco para injetáveis de 5 ml contém 2,0 mg de polissorbato 20

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável.

Solução clara a opalescente, incolor a amarelada.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Cancro da mama

Cancro da mama metastizado

Herceptin está indicado no tratamento de doentes com cancro da mama metastizado HER2 positivo:

- como monoterapia, no tratamento de doentes previamente submetidos a pelo menos dois regimes quimioterápicos para tratamento da neoplasia metastizada. A quimioterapia prévia deve incluir pelo menos uma antraciclina e um taxano, a não ser que esse tratamento não seja adequado para o doente. Doentes cujos tumores expressam recetores hormonais, devem ainda não responder à terapêutica hormonal, a não ser que estes tratamentos não sejam adequados para o doente.

- em associação com paclitaxel, no tratamento de doentes não submetidos previamente a quimioterapia para tratamento da neoplasia metastizada e para os quais as antraciclinas não sejam adequadas.

- em associação com docetaxel, no tratamento de doentes não submetidos previamente a quimioterapia para tratamento da neoplasia metastizada.

- em associação com um inibidor da aromatase, no tratamento de doentes pós-menopáusicas com cancro da mama metastizado com expressão de recetores hormonais, não tratados previamente com trastuzumab.

Cancro da mama em estádios precoces

Herceptin está indicado no tratamento de doentes com cancro da mama HER2 positivo em estádios precoces:

- na sequência de cirurgia, quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante) e radioterapia (se aplicável) (ver secção 5.1).

- em associação com paclitaxel ou docetaxel, na sequência de quimioterapia adjuvante com doxorrubicina e ciclofosfamida.

- em associação com quimioterapia adjuvante constituída por docetaxel e carboplatina.

- em associação com quimioterapia neoadjuvante, seguido de terapêutica adjuvante com Herceptin, no cancro da mama localmente avançado (incluindo inflamatório) ou tumores de diâmetro > 2 cm (ver secções 4.4 e 5.1).

Herceptin só deve ser utilizado em doentes com cancro da mama metastizado ou em estádios precoces, cujos tumores apresentem sobre-expressão do HER2 ou amplificação do gene HER2, determinadas por um método exato e validado (ver secções 4.4 e 5.1).

4.2. Posologia e modo de administração

A determinação do HER2 é obrigatória antes do início da terapêutica (ver secções 4.4 e 5.1). O tratamento com Herceptin deverá apenas ser iniciado por um médico com experiência na administração de quimioterapia citotóxica (ver secção 4.4), e apenas deverá ser administrado por um profissional de saúde.

É importante verificar a rotulagem do medicamento para garantir que a formulação correta (intravenosa ou subcutânea em dose fixa) está a ser administrada ao doente como prescrita. A formulação subcutânea de Herceptin não se destina a administração intravenosa e deve ser administrada apenas por injeção subcutânea.

No estudo MO22982 foi investigada a mudança do tratamento de Herceptin intravenoso para Herceptin subcutâneo e vice-versa, utilizando um regime posológico de 3 em 3 semanas (ver secção 4.8).

Para prevenir erros de medicação é importante verificar os rótulos dos frascos para injetáveis de forma a garantir que o medicamento a ser preparado e administrado é Herceptin (trastuzumab) e não outro medicamento que contenha trastuzumab (por. ex., trastuzumab emtansina ou trastuzumab deruxtecano).

Posologia

A dose recomendada da formulação subcutânea de Herceptin é de 600 mg, independentemente do peso corporal do doente. Não é necessária dose de carga. Esta dose deve ser administrada por via subcutânea durante 2-5 minutos, de 3 em 3 semanas.

No ensaio principal (BO22227), a formulação subcutânea de Herceptin foi administrada em contexto neoadjuvante/adjuvante, a doentes com cancro da mama em estádios precoces. O regime de quimioterapia pré-operatório consistiu em docetaxel (75 mg/m2) seguido de FEC (5-FU, epirrubicina e ciclofosfamida), numa dose padrão.

Ver as dosagens da quimioterapia da associação na secção 5.1.

Duração do tratamento Os doentes com cancro da mama metastizado devem ser tratados com Herceptin até à progressão da doença. Os doentes com cancro da mama em estádios precoces devem ser tratados com Herceptin durante 1 ano ou até à recorrência da doença, o que acontecer primeiro; não se recomenda prolongar o tratamento além de um ano no cancro da mama em estádios precoces (ver secção 5.1).

Redução da dose No decurso dos ensaios clínicos não foram feitas reduções da dose de Herceptin. Os doentes podem prosseguir a terapêutica durante os períodos de mielossupressão reversível, induzida pela quimioterapia mas devem ser cuidadosamente monitorizados durante esse período, no que se refere às complicações da neutropenia. Consulte o Resumo das Características do Medicamento (RCM) do paclitaxel, docetaxel ou do inibidor da aromatase para obter informações sobre a redução da dose ou atraso na sua administração.

Se a percentagem de fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) baixar ≥ 10 pontos em relação ao valor inicial, E para um valor inferior a 50 %, o tratamento deverá ser suspenso e dever-se-á efetuar uma nova avaliação da FEVE no prazo de aproximadamente 3 semanas. Se a FEVE não tiver melhorado, ou se tiver diminuído mais, ou se se desenvolver insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sintomática, deve ser fortemente considerada a descontinuação de Herceptin, a menos que os benefícios para o doente ultrapassem os riscos. Todos estes doentes deverão ser referenciados para avaliação e seguimento por um cardiologista.

Omissão de doses Se o doente falhar uma dose da formulação subcutânea de Herceptin, recomenda-se administrar a próxima dose de 600 mg (ou seja, a dose omitida) o mais rapidamente possível. O intervalo para administrações consecutivas da formulação subcutânea de Herceptin não deve ser inferior a 3 semanas.

Populações especiais Não foram realizados estudos farmacocinéticos específicos em idosos e em insuficientes renais ou hepáticos. Na análise da farmacocinética populacional, a idade e a insuficiência renal não demonstraram afetar a biodisponibilidade do trastuzumab.

População pediátrica Na população pediátrica, não há utilização relevante de Herceptin.

Modo de administração

A dose de 600 mg deve ser administrada apenas como uma injeção subcutânea durante 2-5 minutos, a cada três semanas. O local da injeção deve ser alternado entre a coxa direita e esquerda. As novas injeções devem ser administradas pelo menos a 2,5 cm de distância de um local anterior e nunca em zonas onde a pele se apresente vermelha, com equimose, com sensibilidade dolorosa ou com tumefação. No decurso do tratamento com a formulação subcutânea de Herceptin, outros medicamentos de administração subcutânea devem ser preferencialmente injetados em locais diferentes. Os doentes devem ser observados durante 30 minutos após a primeira injeção, e durante 15 minutos após as injeções subsequentes, relativamente a sinais e sintomas de reações relacionadas com a administração (ver secções 4.4 e 4.8).

Para instruções de utilização e manuseamento da formulação subcutânea de Herceptin, ver a secção 6.6.

4.3. Contraindicações

• Hipersensibilidade ao trastuzumab, proteínas murinas, hialuronidase ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. • Dispneia grave em repouso, devido a complicações da neoplasia avançada ou que requeira terapêutica suplementar com oxigénio.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Rastreabilidade

De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome de marca e o número de lote do medicamento administrado devem ser claramente registados.

A determinação do HER2 deve ser realizada num laboratório especializado, que assegure uma validação adequada dos procedimentos do teste (ver secção 5.1).

Atualmente não estão disponíveis dados de ensaios clínicos sobre a repetição do tratamento de doentes com exposição anterior ao Herceptin, em contexto adjuvante.

Disfunção cardíaca

Considerações gerais

Os doentes tratados com Herceptin têm um risco acrescido de desenvolver ICC (Classe II/IV da New York Heart Association [NYHA]) ou disfunção cardíaca assintomática. Estes acontecimentos têm sido observados em doentes em tratamento apenas com Herceptin ou em associação com paclitaxel ou docetaxel, particularmente no seguimento de quimioterapia com antraciclinas (doxorrubicina ou epirrubicina). Estes acontecimentos podem ser moderados a graves e têm sido associados a morte (ver secção 4.8). Adicionalmente, deve-se ter precaução no tratamento de doentes com risco cardíaco aumentado, p. ex., hipertensão, doença documentada da artéria coronária, ICC, FEVE inferior a 55%, idade avançada.

Todos os candidatos a tratamento com Herceptin, mas especialmente aqueles com exposição prévia a antraciclinas e ciclofosfamida, devem ser submetidos a uma cuidadosa avaliação da função cardíaca antes do início do tratamento, incluindo história clínica e exame físico, eletrocardiograma (ECG), ecocardiograma e/ou angiografia de radionuclídeos de primeira passagem (MUGA) ou imagiologia por ressonância magnética. A monitorização pode ajudar a identificar doentes que desenvolvam disfunção cardíaca. As avaliações cardíacas efetuadas antes do início do tratamento devem ser repetidas durante o tratamento, de 3 em 3 meses, e após o fim do tratamento, de 6 em 6 meses, até 24 meses após a última administração de Herceptin. Deve ser efetuada uma cuidadosa avaliação do risco- benefício antes de se decidir efetuar um tratamento com Herceptin.

Com base na análise farmacocinética populacional de todos os dados disponíveis (ver secção 5.2) o trastuzumab pode permanecer em circulação até 7 meses após o fim do tratamento com Herceptin. Os doentes tratados com antraciclinas após o fim da terapêutica com Herceptin podem apresentar um risco aumentado de disfunção cardíaca. Se possível, os médicos devem evitar a terapêutica baseada em antraciclinas até 7 meses após o fim do tratamento com Herceptin. No caso de se utilizarem antraciclinas, a função cardíaca do doente deverá ser cuidadosamente monitorizada.

Deverá ser considerada uma avaliação cardiológica formal nos doentes nos quais existam preocupações cardiovasculares aquando da avaliação inicial. A função cardíaca deverá ser monitorizada em todos os doentes durante o tratamento (p. ex., a cada 12 semanas). A monitorização pode ajudar a identificar doentes que desenvolvam disfunção cardíaca. Os doentes que desenvolvam disfunção cardíaca assintomática podem beneficiar de uma monitorização mais frequente (p. ex., a cada 6-8 semanas). Se os doentes apresentarem uma diminuição progressiva da função ventricular esquerda, mas permanecerem assintomáticos, o médico deve considerar a descontinuação da terapêutica no caso de não se observar benefício clínico da terapêutica com Herceptin.

A segurança da continuação ou do reinício de Herceptin em doentes que apresentem disfunção cardíaca não foi estudada prospectivamente. Se a percentagem de fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) baixar ≥ 10 pontos a partir do valor inicial, E para um valor inferior a 50 %, o tratamento deverá ser suspenso e dever-se-á efetuar uma nova avaliação da FEVE no prazo de

aproximadamente 3 semanas. Se a FEVE não tiver melhorado, ou se tiver diminuído mais, ou se se desenvolver ICC sintomática, deve ser fortemente considerada a interrupção de Herceptin, a menos que os benefícios para o doente ultrapassem os riscos. Todos estes doentes deverão ser referenciados para avaliação e seguimento por um cardiologista.

Se se desenvolver insuficiência cardíaca sintomática, durante a terapêutica com Herceptin, esta deverá ser tratada com a medicação habitual para a ICC. A maior parte dos doentes que desenvolveu ICC ou disfunção cardíaca assintomática nos ensaios principais melhorou com o tratamento médico habitual para a ICC, consistindo de um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou antagonista do recetor da angiotensina (ARA) e um beta-bloqueante. A maioria dos doentes com sintomas cardíacos e evidência de benefício clínico com o tratamento com Herceptin prosseguiu o tratamento sem acontecimentos clínicos cardíacos adicionais.

Cancro da mama metastizado

Não se deve administrar Herceptin concomitantemente com antraciclinas, no contexto do cancro da mama metastizado.

Os doentes com cancro da mama metastizado que tenham recebido previamente antraciclinas também apresentam risco de disfunção cardíaca com o tratamento com Herceptin, apesar de o risco ser menor do que com a utilização concomitante de Herceptin e antraciclinas.

Cancro da mama em estádios precoces

No caso de doentes com cancro da mama em estádios precoces, avaliações cardíacas efetuadas antes do início do tratamento devem ser repetidas durante o tratamento, de 3 em 3 meses, e após o fim do tratamento, de 6 em 6 meses, até 24 meses após a última administração de Herceptin. Nos doentes que receberam quimioterapia contendo antraciclinas, recomenda-se uma monitorização adicional, que deverá ocorrer anualmente até 5 anos depois da última administração de Herceptin, ou mais longa, caso se observe uma diminuição contínua da FEVE.

Os doentes com história de enfarte do miocárdio, angina de peito que careça de medicação, presença ou história de ICC (NYHA Classe II-IV), FEVE inferior a 55%, outras cardiomiopatias, arritmia cardíaca que careça de medicação, doença valvular cardíaca clinicamente significativa, hipertensão mal controlada (se a hipertensão estiver controlada por medicação habitual, é elegível) e derrame pericárdico com repercussão hemodinâmica foram excluídos dos ensaios principais de cancro da mama em estádios precoces com Herceptin adjuvante e neoadjuvante e, consequentemente, não se pode recomendar o tratamento nestes doentes.

Tratamento adjuvante

Não se deve administrar Herceptin concomitantemente com antraciclinas no tratamento em contexto adjuvante.

Nos doentes com cancro da mama em estádios precoces, foi observado um aumento da incidência de acontecimentos cardíacos sintomáticos e assintomáticos quando Herceptin (formulação intravenosa) foi administrado após quimioterapia contendo antraciclinas, em comparação com a administração com um regime de docetaxel e carboplatina sem antraciclinas, e foi mais marcado quando Herceptin (formulação intravenosa) foi administrado concomitantemente com taxanos, do que quando administrado sequencialmente a taxanos. Independentemente do regime utilizado, a maioria dos acontecimentos cardíacos sintomáticos ocorreram nos primeiros 18 meses. Num dos 3 estudos principais realizado, com um seguimento mediano de 5,5 anos (BCIRG006), foi observado um aumento contínuo da taxa cumulativa de acontecimentos cardíacos sintomáticos ou de acontecimentos de FEVE (até 2,37%) em doentes aos quais foi administrado Herceptin concomitantemente com um taxano após tratamento com antraciclinas, em comparação com aproximadamente 1% nos dois braços comparadores (antraciclinas mais ciclofosfamida seguido de taxano e taxano mais carboplatina e Herceptin).

Os fatores de risco para acontecimentos cardíacos identificados em 4 grandes estudos no contexto adjuvante incluíram a idade avançada (superior a 50 anos), baixa FEVE (inferior a 55%) no início do tratamento, antes de, ou após o início do tratamento com paclitaxel, diminuição na FEVE em 10-15 pontos e utilização anterior ou concomitante de medicamentos anti-hipertensores. Nos doentes que receberam tratamento com Herceptin após a conclusão da quimioterapia adjuvante, o risco de disfunção cardíaca foi associado a uma dose cumulativa maior de antraciclinas administradas antes do início de Herceptin e a um índice de massa corporal (IMC) superior a 25 kg/m2.

Tratamento neoadjuvante-adjuvante

Nos doentes com cancro da mama em estádios precoces elegíveis para o tratamento neoadjuvante- adjuvante, Herceptin apenas deve ser administrado concomitantemente com antraciclinas em doentes sem tratamento prévio de quimioterapia e apenas com regimes de doses baixas de antraciclinas, ou seja, doses cumulativas máximas de 180 mg/m2 de doxorrubicina, ou de 360 mg/m2 de epirrubicina.

Se, em contexto neoadjuvante, os doentes foram tratados concomitantemente com um ciclo completo de doses baixas de antraciclinas e Herceptin, não se deve administrar quimioterapia citotóxica adicional após a cirurgia. Noutras situações, a decisão sobre a necessidade de quimioterapia citotóxica adicional é determinada com base em fatores individuais.

Atualmente, a experiência de administração concomitante de trastuzumab com regimes de antraciclinas em doses baixas está limitada a dois ensaios (MO16432 e BO22227).

No ensaio principal MO16432, Herceptin foi administrado concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante contendo três ciclos de doxorrubicina (dose cumulativa de 180 mg/m2). A incidência de disfunção cardíaca sintomática foi de 1,7% no braço de Herceptin.

No ensaio principal BO22227, Herceptin foi administrado concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante que continha quatro ciclos de epirrubicina (dose cumulativa de 300 mg/m2); com uma mediana de seguimento superior a 70 meses, a incidência de insuficiência cardíaca/insuficiência cardíaca congestiva foi de 0,3% no braço de Herceptin intravenoso e 0,7% no braço de Herceptin subcutâneo. A dose fixa utilizada no braço de Herceptin subcutâneo em doentes com baixo peso corporal (<59 kg, o quartil de peso corporal mais baixo) não foi associada a um aumento do risco de eventos cardíacos ou a uma descida significativa da FEVE.

A experiência clínica é limitada nos doentes com idade superior a 65 anos.

Reações relacionadas com a administração

É conhecida a ocorrência de reações relacionadas com a administração com a formulação subcutânea de Herceptin. Pode-se utilizar pré-medicação para reduzir o risco de ocorrência de reações relacionadas com a administração.

Embora nos ensaios clínicos não tenham sido notificadas reações graves relacionadas com a administração, tais como dispneia, hipotensão, sibilos, broncospasmo, taquicardia, diminuição da saturação de oxigénio e sofrimento respiratório, com a formulação subcutânea de Herceptin, deve-se ter precaução pois estas têm sido associadas à formulação intravenosa. Os doentes devem ser observados em relação à ocorrência de reações relacionadas com a administração durante 30 minutos após a primeira injeção, e durante 15 minutos após as injeções subsequentes. As reações relacionadas com a administração consideradas ligeiras em termos de gravidade podem ser tratadas com analgésicos/antipiréticos, tais como a petidina ou o paracetamol, ou com um anti-histamínico como a difenidramina. As reações graves ao Herceptin intravenoso têm sido tratadas com sucesso com terapêutica de suporte, como oxigénio, beta-agonistas e corticosteroides. Em casos raros, estas reações foram associadas a uma evolução clínica com consequência fatal. Os doentes que apresentem dispneia em repouso devido a complicações de neoplasia avançada e comorbilidades podem ter um risco

aumentado de reação fatal relacionada com a administração. Consequentemente, estes doentes não devem ser tratados com Herceptin (ver secção 4.3).

Acontecimentos pulmonares

Recomenda-se precaução com a formulação subcutânea de Herceptin pois foram notificados acontecimentos pulmonares graves com a utilização da formulação intravenosa no contexto pós- comercialização (ver secção 4.8). Estes acontecimentos foram ocasionalmente fatais e podem ocorrer como parte duma reação à perfusão ou com um início tardio. Adicionalmente, foram notificados casos de doença intersticial pulmonar, incluindo infiltrados pulmonares, síndrome de dificuldade respiratória aguda, pneumonia, pneumonite, derrame pleural, dificuldade respiratória, edema pulmonar agudo e insuficiência respiratória. Os fatores de risco associados à doença pulmonar intersticial incluem tratamento anterior ou concomitante com outras terapêuticas antineoplásicas conhecidas por estarem associadas a esta doença, tais como taxanos, gemcitabina, vinorrelbina e radioterapia. Os doentes que apresentem dispneia em repouso devido a complicações de neoplasia avançada e comorbilidades podem ter um risco aumentado de ocorrência de acontecimentos pulmonares. Consequentemente, estes doentes não devem ser tratados com Herceptin (ver secção 4.3). Deve ter-se precaução em relação à pneumonite, especialmente em doentes que estejam a ser tratados concomitantemente com taxanos.

Excipientes com efeito conhecido

Sódio

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

Polissorbato 20 Herceptin contém 2,0 mg de polissorbato 20 em cada frasco para injetáveis de 600 mg/5 ml, o que é equivalente a 0,4 mg/ml. Os polissorbatos podem causar reações alérgicas.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa. Não foram observadas interações clinicamente significativas entre Herceptin e os medicamentos concomitantes utilizados em ensaios clínicos.

Efeito do trastuzumab na farmacocinética de outros fármacos antineoplásicos

Os dados de farmacocinética dos estudos BO15935 e M77004 em mulheres com cancro da mama metastizado HER2 positivo sugeriram que a exposição ao paclitaxel e doxorrubicina (e os seus principais metabolitos 6α-hidroxipaclitaxel, POH, e doxorrubicinol, DOL) não era alterada na presença de trastuzumab (dose de carga de 8 mg/kg ou 4 mg/kg IV, seguida de 6 mg/kg IV de 3 em 3 semanas ou de 2 mg/kg IV semanalmente, respetivamente).

No entanto, o trastuzumab pode elevar a exposição global de um metabolito da doxorrubicina (7- desoxi-13 dihidro-doxorrubicinona, D7D). A bioatividade do D7D e o impacto clínico do aumento deste metabolito não foram claros.

Os dados do estudo JP16003, um estudo de um braço de Herceptin (dose de carga de 4 mg/kg IV e 2 mg/kg IV semanalmente) e docetaxel (60 mg/m2 IV) em mulheres japonesas com cancro da mama metastizado HER2 positivo sugeriram que a administração concomitante de Herceptin não tinha efeito na farmacocinética de dose única do docetaxel. O estudo JP19959 foi um subestudo do BO18255 (ToGA), conduzido em doentes japoneses masculinos e femininos com cancro gástrico avançado, para avaliação da farmacocinética da capecitabina e cisplatina quando utilizadas com ou sem Herceptin. Os resultados deste subestudo sugeriram que a exposição aos metabolitos bioativos da capecitabina (p. ex., 5-FU) não foi afetada pela utilização concomitante da cisplatina nem pela utilização concomitante da cisplatina mais Herceptin. No entanto, a própria capecitabina demonstrou concentrações mais

elevadas e uma semivida mais longa quando associada ao Herceptin. Os dados também sugerem que a farmacocinética da cisplatina não foi afetada pela utilização concomitante da capecitabina nem pela utilização concomitante da capecitabina mais Herceptin.

Os dados de farmacocinética do estudo H4613g/GO01305 em doentes com cancro HER2 positivo, inoperável, metastizado ou localmente avançado demonstraram que o trastuzumab não tinha impacto na farmacocinética da carboplatina.

Efeito de fármacos antineoplásicos na farmacocinética do trastuzumab

Na comparação de concentrações séricas simuladas de trastuzumab após Herceptin em monoterapia (dose de carga de 4 mg/kg / 2 mg/kg semanalmente, IV) e de concentrações séricas observadas em mulheres japonesas com cancro da mama metastizado HER2 positivo (estudo JP16003), não foi detetada nenhuma evidência de efeito farmacocinético na farmacocinética do trastuzumab pela administração concomitante de docetaxel.

A comparação dos resultados farmacocinéticos de 2 estudos de fase II (BO15935 e M77004) e de um estudo de fase III (H0648g), nos quais os doentes foram tratados concomitantemente com Herceptin e paclitaxel, e de dois estudos de fase II nos quais o Herceptin foi administrado em monoterapia (W016229 e MO16982), em mulheres com cancro da mama metastizado HER2 positivo, indicam que as concentrações séricas de trastuzumab no vale, individuais e médias, variam nos estudos e entre os estudos, mas não houve um efeito claro na farmacocinética do trastuzumab pela administração concomitante do paclitaxel. A comparação dos dados de farmacocinética do trastuzumab do estudo M77004 em que mulheres com cancro da mama metastizado HER2 positivo foram tratadas concomitantemente com Herceptin, paclitaxel e doxorrubicina com dados de farmacocinética do trastuzumab em estudos em que o Herceptin foi administrado em monoterapia (H0649g) ou em associação com antraciclinas e ciclofosfamida ou paclitaxel (estudo H0648g) sugeriram não haver efeitos da doxorrubicina e paclitaxel na farmacocinética do trastuzumab.

Os dados de farmacocinética do estudo H4613g/GO01305 demonstraram que a carboplatina não tinha impacto na farmacocinética do trastuzumab.

A administração concomitante de anastrozol não pareceu influenciar a farmacocinética do trastuzumab.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/contraceção

As mulheres com potencial para engravidar devem ser instruídas para utilizarem contraceção eficaz durante o tratamento com Herceptin e durante, pelo menos, 7 meses após a conclusão do tratamento (ver secção 5.2).

Gravidez

Foram realizados estudos de reprodução em macacos Cinomolgos, com doses até 25 vezes superiores à dose de manutenção semanal no ser humano de 2 mg/kg da formulação intravenosa de Herceptin, que revelaram a inexistência de evidência da diminuição da fertilidade ou de dano no feto. Observou- se que o trastuzumab atravessa a placenta durante o período inicial (dias 20-50 da gestação) e tardio (dias 120-150 da gestação) do desenvolvimento fetal. Desconhece-se se Herceptin pode afetar a capacidade reprodutora. Uma vez que os estudos de reprodução realizados no animal nem sempre permitem prever a resposta humana, deve-se evitar a utilização de Herceptin durante a gravidez, exceto se o benefício potencial para a mãe superar o potencial risco para o feto.

Após a comercialização, foram notificados casos de compromisso da função e/ou crescimento renal fetal associado a oligoidrâmnios, alguns associados a hipoplasia pulmonar fatal, em mulheres grávidas a receber tratamento com Herceptin. As mulheres que fiquem grávidas devem ser informadas sobre a

possibilidade de risco para o feto. Se uma mulher grávida for tratada com Herceptin ou se uma doente engravidar durante o tratamento com Herceptin ou nos 7 meses após a última dose de Herceptin, é recomendável uma vigilância apertada por uma equipa multidisciplinar.

Amamentação

Um estudo realizado em macacos Cinomolgos, com doses 25 vezes superiores à dose de manutenção semanal de 2 mg/kg da formulação intravenosa de Herceptin no ser humano, entre os dias 120 e 150 da gravidez, demonstrou que o trastuzumab é secretado para o leite no pós-parto. A exposição ao trastuzumab no útero e a presença de trastuzumab no plasma do macaco bebé não foi associada a nenhum efeito adverso no seu crescimento ou desenvolvimento entre o nascimento e 1 mês de idade. Desconhece-se se o trastuzumab é secretado no leite humano. Uma vez que a IgG1 humana é secretada no leite humano e se desconhece o potencial perigo para o lactente, deve evitar-se a amamentação durante o tratamento com Herceptin e até 7 meses após a última dose.

Fertilidade

Não existem dados disponíveis sobre a fertilidade.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Herceptin tem uma influência ligeira na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas (ver secção 4.8). Podem ocorrer tonturas e sonolência durante o tratamento com Herceptin (ver secção 4.8). Os doentes com sintomas relacionados com a administração (ver secção 4.4) devem ser aconselhados a não conduzir nem utilizar máquinas até desaparecimento dos sintomas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Entre as reações adversas mais graves e/ou frequentes notificadas com a utilização de Herceptin (formulações intravenosa e subcutânea) até à data encontram-se a disfunção cardíaca, reações associadas à administração, hematotoxicidade (em particular neutropenia), infeções e reações adversas pulmonares.

O perfil de segurança da formulação subcutânea de Herceptin (avaliado em 298 e 297 doentes tratados com as formulações intravenosa e subcutânea, respetivamente), do estudo principal no cancro da mama em estádios precoces foi semelhante, no geral, ao perfil de segurança conhecido da formulação intravenosa.

Os acontecimentos adversos graves (definidos de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE grau ≥ 3) versão 3.0) foram igualmente distribuídos entre as duas formulações de Herceptin (52,3 % versus 53,5 % na formulação intravenosa versus a formulação subcutânea, respetivamente).

Foram notificadas algumas reações/acontecimentos adversas(os) com uma frequência superior com a formulação subcutânea: • Acontecimentos adversos graves (a maioria dos quais foram identificados devido à hospitalização do doente ou prolongação da hospitalização pré-existente): 14,1 % com a formulação intravenosa versus 21,5 % com a formulação subcutânea. A diferença nas taxas de acontecimentos adversos graves entre formulações foi principalmente devida a infeções, com ou sem neutropenia (4,4 % versus 8,1 %) e acontecimentos cardíacos (0,7 % versus 1,7 %,); • Infeções de ferida pós-operatória (severas e/ou graves): 1,7 % versus 3,0 % com a formulação intravenosa versus a formulação subcutânea, respetivamente. • Reações relacionadas com a administração: 37,2 % versus 47,8 % com a formulação intravenosa versus a formulação subcutânea, respetivamente, durante a fase de tratamento;

• Hipertensão: 4,7 % versus 9,8 % com a formulação intravenosa versus a formulação subcutânea, respetivamente.

Lista tabelar das reações adversas com a formulação intravenosa

Nesta secção foram utilizadas as seguintes categorias de frequência: muito frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequente (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito raro (< 1/10.000), desconhecida (não pode ser estimada com os dados disponíveis). Em cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

As reações adversas que foram notificadas em relação à utilização de Herceptin intravenoso, em monoterapia ou em associação com quimioterapia, nos ensaios clínicos principais e no contexto pós- comercialização, estão apresentadas na Tabela 1.

Todos os termos incluídos são baseados na percentagem mais elevada observada nos ensaios clínicos principais. Adicionalmente, a Tabela 1 inclui os termos notificados no contexto pós-comercialização.

Tabela 1: Efeitos indesejáveis notificados com Herceptin intravenoso, em monoterapia ou em associação com quimioterapia, nos ensaios clínicos principais (N = 8386) e no contexto pós-comercialização

Classes de sistemas de Reação adversa Frequência órgãos Infeções e infestações Infeção Muito frequente Nasofaringite Muito frequente Sépsis neutropénica Frequente Cistite Frequente Gripe Frequente Sinusite Frequente Infeção cutânea Frequente Rinite Frequente Infeção das vias respiratórias superiores Frequente Infeção do trato urinário Frequente Faringite Frequente Neoplasias benignas, Progressão de neoplasia maligna Desconhecida malignas e não especificadas Progressão neoplásica Desconhecida (incl. quistos e pólipos) Doenças do sangue e do Neutropenia febril Muito frequente sistema linfático Anemia Muito frequente Neutropenia Muito frequente Número de leucócitos diminuído/ Muito frequente leucopenia Trombocitopenia Muito frequente Hipoprotrombinemia Desconhecida Trombocitopenia imune Desconhecida Doenças do sistema Hipersensibilidade Frequente imunitário + Reação anafilática Raro + Choque anafilático Raro Doenças do metabolismo e Diminuição do peso / Perda de peso Muito frequente da nutrição Anorexia Muito frequente Síndrome de lise tumoral Desconhecida Hipercaliemia Desconhecida Perturbações do foro Insónia Muito frequente psiquiátrico Ansiedade Frequente Depressão Frequente

Classes de sistemas de Reação adversa Frequência órgãos Doenças do sistema nervoso Tremor Muito frequente Tonturas Muito frequente Cefaleia Muito frequente Parestesia Muito frequente Disgeusia Muito frequente Neuropatia periférica Frequente Hipertonia Frequente Sonolência Frequente Afeções oculares Conjuntivite Muito frequente Hipersecreção lacrimal Muito frequente Olho seco Frequente Edema da papila Desconhecida Hemorragia na retina Desconhecida Afeções do ouvido e do Surdez Pouco frequente labirinto Cardiopatias Tensão arterial diminuída Muito frequente Tensão arterial aumentada Muito frequente Batimento cardíaco irregular Muito frequente Flutter cardíaco Muito frequente Fração de ejeção diminuída* Muito frequente + Insuficiência cardíaca (congestiva) Frequente +1 Taquiarritmia supraventricular Frequente Cardiomiopatia Frequente Palpitações Frequente Derrame pericárdico Pouco frequente Choque cardiogénico Desconhecida Ritmo de galope presente Desconhecida Vasculopatias Afrontamentos Muito frequente +1 Hipotensão Frequente Vasodilatação Frequente + Doenças respiratórias, Dispneia Muito frequente torácicas e do mediastino Tosse Muito frequente Epistaxe Muito frequente Rinorreia Muito frequente + Pneumonia Frequente Asma Frequente Doenças pulmonares Frequente + Derrame pleural Frequente +1 Sibilos Pouco frequente Pneumonite Pouco frequente + Fibrose pulmonar Desconhecida + Dificuldade respiratória Desconhecida + Insuficiência respiratória Desconhecida + Infiltrados pulmonares Desconhecida + Edema pulmonar agudo Desconhecida + Síndrome de dificuldade respiratória aguda Desconhecida + Broncospasmo Desconhecida + Hipóxia Desconhecida + Saturação de oxigénio diminuída Desconhecida Edema laríngeo Desconhecida Ortopneia Desconhecida Edema pulmonar Desconhecida Doença pulmonar intersticial Desconhecida

Classes de sistemas de Reação adversa Frequência órgãos Doenças gastrointestinais Diarreia Muito frequente Vómitos Muito frequente Náuseas Muito frequente Tumefação labial Muito frequente Dor abdominal Muito frequente Dispepsia Muito frequente Obstipação Muito frequente Estomatite Muito frequente Hemorroidas Frequente Boca seca Frequente Afeções hepatobiliares Lesão hepatocelular Frequente Hepatite Frequente Hipersensibilidade dolorosa do fígado Frequente Icterícia Rara Afeções dos tecidos Eritema Muito frequente cutâneos e subcutâneos Erupção cutânea Muito frequente Edema facial Muito frequente Alopecia Muito frequente Alterações ungueais Muito frequente Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar Muito frequente Acne Frequente Xerose cutânea Frequente Equimose Frequente Hiperhidrose Frequente Erupção cutânea maculopapular Frequente Prurido Frequente Onicoclasia Frequente Dermatite Frequente Urticária Pouco frequente Angioedema Desconhecida Afeções musculosqueléticas Artralgia Muito frequente e dos tecidos conjuntivos Tensão muscular Muito frequente Mialgia Muito frequente Artrite Frequente Lombalgia Frequente Dor óssea Frequente Espasmos musculares Frequente Dor cervical Frequente Dor nas extremidades Frequente Doenças renais e urinárias Anomalia renal Frequente Glomerulonefrite membranosa Desconhecida Glomerulonefropatia Desconhecida Insuficiência renal Desconhecida Situações na gravidez, no Oligoidrâmnios Desconhecida puerpério e perinatais Hipoplasia renal Desconhecida Hipoplasia pulmonar Desconhecida Doenças dos órgãos genitais Inflamação da mama/mastite Frequente e da mama

Classes de sistemas de Reação adversa Frequência órgãos Perturbações gerais e Astenia Muito frequente alterações no local de Dor torácica Muito frequente administração Arrepios Muito frequente Fadiga Muito frequente Síndrome gripal Muito frequente Reações associadas à perfusão Muito frequente Dor Muito frequente Pirexia Muito frequente Inflamação da mucosa Muito frequente Edema periférico Muito frequente Mal-estar geral Frequente Edema Frequente Complicações de Contusão Frequente intervenções relacionadas com lesões e intoxicações + Refere-se a reações adversas que foram notificadas em associação com uma consequência fatal. 1 Refere-se a reações adversas que são notificadas maioritariamente em associação com reações relacionadas com a administração. As percentagens específicas para estes não estão disponíveis. * Observado com tratamento em associação, no seguimento de antraciclinas e em associação com taxanos.

Descrição de reações adversas selecionadas

Disfunção cardíaca

A insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe II-IV) é uma reação adversa frequente ao Herceptin. Foi associada a consequência fatal. Foram observados sinais e sintomas de disfunção cardíaca em doentes tratados com Herceptin, tais como dispneia, ortopneia, aumento da tosse, edema pulmonar, galope de S3 ou fração de ejeção ventricular diminuída (ver secção 4.4).

Em 3 ensaios clínicos principais de Herceptin intravenoso administrado em associação com quimioterapia, em adjuvante no cancro da mama em estádio precoce, a incidência de disfunção cardíaca de grau 3/4 (insuficiência cardíaca congestiva especificamente sintomática) foi semelhante à dos que receberam apenas quimioterapia (i.e., que não receberam Herceptin) e à dos doentes que receberam Herceptin sequencialmente após um taxano (0,3-0,4%). A taxa foi mais elevada nos doentes aos quais foi administrado Herceptin concomitantemente com um taxano (2,0%). No contexto neoadjuvante, a experiência de administração concomitante de Herceptin com regimes de antraciclinas em doses baixas é limitada (ver secção 4.4).

Quando Herceptin foi administrado após a conclusão de quimioterapia adjuvante, observou-se insuficiência cardíaca Classe III-IV NYHA em 0,6 % dos doentes, no grupo de tratamento de um ano, após um seguimento mediano de 12 meses. No estudo BO16348, após um seguimento mediano de 8 anos, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave (NYHA Classe III e IV) no grupo de tratamento com 1 ano de Herceptin foi de 0,8 %, e a taxa de disfunção ventricular esquerda sintomática leve e assintomática foi de 4,6 %.

A reversibilidade da ICC grave (definida como uma sequência de pelo menos dois valores consecutivos da FEVE ≥ 50 % após o acontecimento) foi evidente para 71,4 % dos doentes tratados com Herceptin. A reversibilidade da disfunção ventricular esquerda sintomática leve e assintomática foi demonstrada para 79,5 % dos doentes tratados com Herceptin. Aproximadamente 17 % dos acontecimentos relacionados com disfunção cardíaca ocorreram após a conclusão de Herceptin.

Nos ensaios principais de Herceptin intravenoso em contexto metastizado, a incidência de disfunção cardíaca variou entre 9 % e 12 % quando em associação com paclitaxel, em comparação com 1 % – 4 % com apenas paclitaxel. Em monoterapia, a taxa foi de 6 % – 9 %. A taxa mais elevada de disfunção cardíaca foi observada em doentes a receber Herceptin em associação com

antraciclina/ciclofosfamida (27 %) e foi significativamente superior do que com apenas antraciclina/ciclofosfamida (7 % – 10 %). Num ensaio subsequente com monitorização prospetiva da função cardíaca, a incidência da ICC sintomática foi de 2,2 % em doentes a receber Herceptin e docetaxel, comparado com 0 % em doentes a receber apenas docetaxel. A maioria dos doentes (79 %) que desenvolveu disfunção cardíaca nestes ensaios melhorou após receber tratamento padrão para a ICC.

Reações relacionadas com a administração/hipersensibilidade

Nos ensaios clínicos de Herceptin foram observadas reações relacionadas com a administração/hipersensibilidade, tais como arrepios e/ou febre, dispneia, hipotensão, sibilos, broncospasmo, taquicardia, saturação de oxigénio diminuída, sofrimento respiratório, erupção cutânea, náuseas, vómitos e cefaleia (ver secção 4.4). A taxa de reações relacionadas com a administração de todos os graus variou entre os estudos, dependendo da indicação, da metodologia de recolha de dados, e da administração de trastuzumab em monoterapia ou em associação com quimioterapia.

Foram observadas reações anafilactoides em casos isolados.

Hematotoxicidade

Ocorreram muito frequentemente neutropenia febril, leucopenia, anemia, trombocitopenia e neutropenia. A frequência da ocorrência de hipoprotrombinemia é desconhecida. O risco de trombocitopenia pode estar ligeiramente aumentado quando trastuzumab é administrado com docetaxel após tratamento com antraciclinas.

Acontecimentos pulmonares

Ocorrem reações adversas pulmonares graves em associação com a utilização de Herceptin, tendo sido associadas a consequência fatal. Estas incluem, mas não são limitadas a, infiltrados pulmonares, síndrome de dificuldade respiratória aguda, pneumonia, pneumonite, derrame pleural, dificuldade respiratória, edema pulmonar agudo e insuficiência respiratória (ver secção 4.4).

Descrição de reações adversas selecionadas com a formulação subcutânea

Reações relacionadas com a administração

No ensaio principal, a taxa de reações de todos os graus relacionadas com a administração foi 37,2 % com a formulação intravenosa de Herceptin e 47,8% com a formulação subcutânea de Herceptin; foram notificadas reações graves de grau 3 em 2,0 % e 1,7 % dos doentes, respetivamente durante a fase de tratamento; não foram observadas reações graves de grau 4 e 5.

Todas as reações graves relacionadas com a administração com a formulação subcutânea de Herceptin ocorreram durante a administração concomitante com quimioterapia. A reação grave mais frequente foi hipersensibilidade ao fármaco.

As reações sistémicas incluíram hipersensibilidade, hipotensão, taquicardia, tosse e dispneia. As reações locais incluíram eritema, prurido, edema, erupção cutânea e dor no local da injeção.

Infeções

A taxa de infeções graves (NCI CTCAE grau ≥ 3) foi de 5,0 % versus 7,1 %, no braço da formulação intravenosa de Herceptin e no braço da formulação subcutânea de Herceptin, respetivamente.

A taxa de infeções graves (a maioria das quais foram identificadas devido à hospitalização do doente ou prolongação da corrente hospitalização) foi de 4,4 % no braço da formulação intravenosa de Herceptin e 8,1 % no braço da formulação subcutânea de Herceptin. A diferença entre formulações foi observada principalmente durante a fase de tratamento adjuvante (monoterapia) e deveu-se

principalmente a infeções de ferida pós-operatórias, mas também a várias outras infeções como as infeções do trato respiratório, pielonefrite aguda e sépsis. Estes efeitos adversos resolveram dentro de uma média de 13 dias no braço de tratamento de Herceptin intravenoso e uma média de 17 dias no braço de tratamento de Herceptin subcutâneo.

Acontecimentos hipertensivos

No ensaio principal BO22227, houve mais do que o dobro de doentes a notificar hipertensão de todos os graus com a formulação subcutânea de Herceptin (4,7 % versus 9,8 % na formulação intravenosa e subcutânea, respetivamente), com uma maioria de doentes com efeitos graves (NCI CTCAE grau ≥ 3) <1,0 % versus 2,0 % na formulação intravenosa e subcutânea, respetivamente. Todos os doentes, à exceção de um, que tinham notificado hipertensão grave, tinham história de hipertensão antes de iniciarem o estudo. Alguns dos efeitos graves ocorreram no dia da injeção.

Imunogenicidade

No estudo neoadjuvante-adjuvante de cancro da mama em estádios precoces (BO22227), com um seguimento mediano superior a 70 meses, 10,1% (30/296) dos doentes tratados com Herceptin intravenoso e 15,9 % (47/295) dos doentes que receberam frasco para injetáveis de Herceptin subcutâneo desenvolveram anticorpos contra o trastuzumab. Foram detetados anticorpos neutralizantes anti-trastuzumab, após o início do tratamento, em amostras de 2 de 30 doentes no braço de Herceptin intravenoso e de 3 de 47 doentes no braço de Herceptin subcutâneo. Dos doentes tratados com a formulação subcutânea de Herceptin 21,0 % desenvolveram anticorpos contra o excipiente hialuronidase (rHuPH20).

A relevância clínica destes anticorpos não é conhecida. A presença de anticorpos contra o trastuzumab não teve impacto na farmacocinética, eficácia (determinada pela resposta patológica completa [pCR]), sobrevivência livre de eventos [EFS]) ou segurança determinada pela ocorrência de reações relacionadas com a administração de Herceptin intravenoso e de Herceptin subcutâneo.

Os detalhes das medidas de minimização de risco consistentes com o Plano de Gestão do Risco Europeu são apresentados na secção 4.4.

Mudança de tratamento entre a formulação de Herceptin intravenoso e Herceptin subcutâneo e vice- versa

No estudo MO22982 foi investigada a mudança entre a formulação de Herceptin intravenoso e Herceptin subcutâneo com o objetivo primário de avaliar a preferência dos doentes pela via de administração de trastuzumab intravenosa ou subcutânea. Neste ensaio, foram investigadas duas coortes (uma utilizando a formulação subcutânea em frasco para injetáveis e outra utilizando a formulação subcutânea em sistema de administração) usando um desenho de 2 braços, cruzado com 488 doentes aleatorizados em uma de duas diferentes sequências de Herceptin de 3 em 3 semanas (IV [Ciclos 1-4]→ SC [Ciclos 5-8], ou SC [Ciclos 1-4]→ IV [Ciclos 5-8]). Os doentes não tinham recebido tratamento prévio com Herceptin IV (20,3%) ou foram pré-expostos ao Herceptin IV (79,7%). Para a sequência IV→SC (nas coortes combinadas formulação SC em frasco para injetáveis e formulação SC em sistema de administração) a taxa de acontecimentos adversos (todos os graus) foi descrita como 53,8% vs. 56,4% antes da mudança de tratamento (Ciclos 1-4) e após a mudança (Ciclos 5-8), respetivamente; para a sequência SC→IV (nas coortes combinadas formulação SC em frasco para injetáveis e formulação SC em sistema de administração) as taxas de acontecimentos adversos (todos os graus) foram descritas como sendo de 65,4% vs. 48,7% pré e pós-mudança, respetivamente.

Antes da mudança de tratamento (Ciclos 1-4) as taxas de acontecimentos adversos graves, acontecimentos adversos de grau 3 e a descontinuação do tratamento devido a acontecimentos adversos foram baixas (<5%) e semelhantes às taxas após a mudança (Ciclos 5-8). Não foram notificados acontecimentos adversos de grau 4 ou grau 5.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Foram administradas doses únicas até 960 mg da formulação subcutânea de Herceptin, sem notificação de efeitos nocivos.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Fármaco antineoplásico, anticorpos monoclonais, código ATC: L01FD01

A formulação subcutânea de Herceptin contém hialuronidase humana recombinante (rHuPH20), uma enzima utilizada para aumentar a dispersão e absorção de fármacos coadministrados quando administrados por via subcutânea.

O trastuzumab é um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado recombinante do recetor-2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2). Observa-se sobre-expressão do HER2 em 20 %-30 % das neoplasias primárias da mama. Os estudos indicam que os doentes com cancro de mama cujos tumores apresentam sobre-expressão do HER2 têm um tempo de sobrevivência livre de doença menor do que os doentes cujos tumores não apresentem sobre-expressão do HER2. O domínio extracelular do recetor (ECD, p105) pode libertar-se na corrente sanguínea e pode ser determinado em amostras de soro.

Mecanismo de ação

O trastuzumab liga-se com elevada afinidade e especificidade ao subdomínio IV, uma região justamembranar do domínio extracelular do HER2. A ligação do trastuzumab ao HER2 inibe a sinalização independente de ligando do HER2 e previne a clivagem proteolítica do seu domínio extracelular, um mecanismo de ativação do HER2. Como resultado, em ensaios in vitro e em estudos no animal, o trastuzumab demonstrou inibir a proliferação de células tumorais humanas com sobre- expressão do HER2. Adicionalmente, o trastuzumab é um mediador potente da citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC). In vitro, a ADCC mediada pelo trastuzumab tem demonstrado exercer-se preferencialmente nas células cancerígenas com sobre-expressão do HER2, comparativamente com células cancerígenas que não apresentam sobre-expressão do HER2.

Deteção da sobre-expressão do HER2 ou da amplificação do gene HER2

Deteção da sobre-expressão do HER2 ou da amplificação do gene HER2 no cancro da mama Herceptin só deve ser utilizado em doentes cujos tumores apresentem sobre-expressão da proteína HER2 ou amplificação do gene HER2 determinadas por um método exato e validado. A sobre- expressão do HER2 deve ser determinada pela avaliação imunohistoquímica (IHQ) de fragmentos de biópsia tumoral fixada (ver secção 4.4). A amplificação do gene HER2 deve ser determinada em fragmentos de biópsia tumoral fixada, utilizando a hibridação in situ de fluorescência (FISH) ou a hibridação in situ cromogénica (CISH). Os doentes são elegíveis para tratamento com Herceptin se apresentarem uma sobre-expressão marcada do HER2, com classificação 3+ por IHQ ou resultado positivo por FISH ou CISH.

Para garantir resultados precisos e reprodutíveis, a determinação deverá ser efetuada num laboratório especializado, que possa garantir a validação dos procedimentos do teste.

O sistema de classificação recomendado para avaliar os padrões de coloração do ensaio IHQ encontra- se indicado na tabela 2:

Tabela 2: Sistema de classificação recomendado para avaliar os padrões de coloração do ensaio IHQ

Classificação Padrão de coloração Avaliação da sobre- expressão de HER2 0 Não se observa coloração ou observa-se coloração da Negativo membrana em < 10 % das células tumorais 1+ Deteta-se uma coloração ligeira/quase impercetível da Negativo membrana em > 10 % das células tumorais. Apenas parte da membrana celular se encontra corada. 2+ Deteta-se uma coloração completa, fraca a moderada, da Equívoco membrana em > 10 % das células tumorais. 3+ Deteta-se uma coloração completa e forte da membrana em Positivo > 10 % das células tumorais.

De um modo geral, o teste FISH considera-se positivo se a razão entre o número de cópias do gene HER2 por célula tumoral e o número de cópias do cromossoma 17 for superior ou igual a 2, ou se existirem mais do que 4 cópias do gene HER2 por célula tumoral, no caso de não ser utilizado cromossoma 17 como controlo.

De um modo geral, o teste CISH considera-se positivo se existirem mais do que 5 cópias do gene HER2 por núcleo, em mais de 50 % das células tumorais.

Para instruções detalhadas sobre o modo de realização e interpretação do teste, consulte o folheto informativo dos testes validados FISH e CISH. Podem também ser aplicáveis as recomendações oficiais para a determinação do HER2.

Para qualquer outro método que possa seja utilizado na determinação da expressão da proteína ou do gene HER2, os testes devem ser efetuados apenas por laboratórios que utilizem métodos validados, de acordo com o estado da arte. Tais métodos devem ser suficientemente precisos e exatos para demonstrar a sobre-expressão do HER2 e devem permitir a distinção entre a sobre-expressão moderada (conformidade com 2+) e intensa (conformidade com 3+) do HER2.

Eficácia e segurança clínicas

Cancro da mama metastizado

Formulação intravenosa

Herceptin tem sido utilizado em ensaios clínicos em monoterapia nos doentes com neoplasia da mama metastizada, cujos tumores apresentam sobre-expressão do HER2 e que progrediram após um ou mais regimes de quimioterapia para o tratamento da doença metastática (Herceptin em monoterapia).

Herceptin tem sido também utilizado em associação com paclitaxel ou docetaxel no tratamento de doentes não submetidos anteriormente a quimioterapia para a doença metastática. Os doentes que tinham sido tratados anteriormente com quimioterapia adjuvante contendo antraciclinas, foram tratados com paclitaxel (175 mg/m2 em perfusão durante 3 horas) com ou sem Herceptin. No ensaio principal com docetaxel (100 mg/m2 em perfusão durante 1 hora) com ou sem Herceptin, 60 % dos doentes tinham sido submetidos a quimioterapia adjuvante com antraciclinas. Os doentes foram tratados com Herceptin até progressão da doença.

Não foi estudada a eficácia de Herceptin em associação com paclitaxel em doentes que não foram tratados previamente com quimioterapia adjuvante com antraciclinas. No entanto, Herceptin mais docetaxel foi eficaz em doentes que foram e que não foram tratados previamente com antraciclinas em contexto adjuvante.

O método para determinação da sobre-expressão do HER2 utilizado para determinar a elegibilidade dos doentes incluídos nos ensaios clínicos principais de Herceptin em monoterapia e de Herceptin associado a paclitaxel, envolveu a marcação imunohistoquímica para HER2 do material fixado de tumores mamários, utilizando anticorpos monoclonais murinos CB11 e 4D5. Estes tecidos foram fixados em formalina ou agente fixador de Bouin. Este método de investigação do ensaio clínico, realizado num laboratório central, utilizou uma escala de 0 a 3+. Os doentes classificados com colorações 2+ ou 3+ foram incluídos, enquanto que os que apresentavam colorações 0 ou 1+ foram excluídos. Mais de 70 % dos doentes recrutados apresentavam sobre-expressão 3+. Os dados sugerem que os efeitos benéficos foram maiores nos doentes com níveis superiores de sobre-expressão do HER2 (3+).

No ensaio principal com docetaxel, com ou sem Herceptin, o principal método de teste utilizado para determinar a positividade HER2, foi a imunohistoquímica. Uma minoria de doentes foi submetida a testes de hibridação in situ de fluorescência (FISH). Neste ensaio, 87 % dos doentes recrutados apresentavam doença IHQ3+, e 95 % apresentavam doença IHQ3+ e/ou FISH-positiva.

Posologia semanal no cancro da mama metastizado Os resultados de eficácia dos estudos em monoterapia e em associação encontram-se resumidos na tabela 3:

Tabela 3: Resultados de eficácia dos estudos em monoterapia e em associação

Parâmetro Monoterapia Tratamento em associação Herceptin Herceptin Herceptin1 mais Paclitaxel2 mais Docetaxel3 paclitaxel2 docetaxel3 N = 172 N = 68 N = 77 N = 92 N = 94 Taxa de resposta (IC 95 %) 18 % 49 % 17 % 61 % 34 % (13 – 25) (36 – 61) (9 – 27) (50 – 71) (25 – 45) Duração mediana da resposta (meses) 9,1 8,3 4,6 11,7 5,7 (IC 95 %) (5,6 – 10,3) (7,3 – 8,8) (3,7 – 7,4) (9,3 – 15,0) (4,6 – 7,6) TTP mediana (meses) 3,2 7,1 3,0 11,7 6,1 (IC 95 %) (2,6 – 3,5) (6,2 – 12,0) (2,0 – 4,4) (9,2 – 13,5) (5,4 – 7,2) Sobrevivência mediana 16,4 24,8 17,9 31,2 22,74 (meses) (12,3 – ne) (18,6 – 33,7) (11,2 – 23,8) (27,3 – 40,8) (19,1 – 30,8) (IC 95 %) TTP = tempo decorrido até progressão da doença; “ne”= indica que não pode ser estimado ou que não foi ainda obtido.

1. Estudo H0649g: subgrupo de doentes IHQ3+

2. Estudo H0648g: subgrupo de doentes IHQ3+

3. Estudo M77001: Análise global (intenção de tratar), resultados a 24 meses

Tratamento com Herceptin e anastrozol em associação Herceptin foi estudado em associação com anastrozol no tratamento de primeira linha do cancro da mama metastizado com sobre-expressão do HER2, em doentes pós-menopáusicas com expressão de recetores hormonais (i.e., recetores do estrogénio (RE) e/ou recetores da progesterona (RP)). No grupo Herceptin mais anastrozol, a sobrevivência livre de progressão duplicou, quando comparada com o do anastrozol (4,8 meses versus 2,4 meses). Relativamente aos outros parâmetros, as melhorias observadas com a associação foram: resposta global (16,5 % versus 6,7 %); taxa de benefício clínico (42,7 % versus 27,9 %); tempo até progressão (4,8 meses versus 2,4 meses). No que diz respeito ao tempo até resposta e duração da resposta, não foram registadas diferenças entre os grupos. Nos

doentes do grupo da associação, a sobrevivência global mediana aumentou 4,6 meses. A diferença não foi estatisticamente significativa, no entanto, após progressão da doença, mais de metade dos doentes do grupo de anastrozol em monoterapia mudaram para um regime contendo Herceptin.

Posologia de 3 em 3 semanas no cancro da mama metastizado Os resultados de eficácia dos estudos não comparativos em monoterapia e em associação encontram- se resumidos na tabela 4:

Tabela 4: Resultados de eficácia dos estudos não comparativos em monoterapia e em associação

Parâmetro Monoterapia Tratamento em associação Herceptin1 Herceptin2 Herceptin mais Herceptin mais paclitaxel3 docetaxel4 N = 105 N = 72 N = 32 N = 110 Taxa de resposta 24% 27% 59% 73% (IC 95 %) (15 – 35) (14 – 43) (41 – 76) (63 – 81) Duração mediana da resposta (meses) 10,1 7,9 10,5 13,4 (intervalo) (2,8 – 35,6) (2,1 – 18,8) (1,8 – 21) (2,1 – 55,1) TTP mediana (meses) 3,4 7,7 12,2 13,6 (IC 95 %) (2,8 – 4,1) (4,2 – 8,3) (6,2 – ne) (11 – 16) Sobrevivência mediana (meses) ne ne ne 47,3 (IC 95 %) (32 – ne) TTP = tempo decorrido até progressão da doença; “ne” indica que não pode ser estimado ou que não foi ainda obtido.

1. Estudo WO16229: dose de carga de 8 mg/kg, seguida de 6 mg/kg de 3 em 3 semanas

2. Estudo MO16982: dose de carga de 6 mg/kg semanal x 3; seguida de 6 mg/kg de 3 em 3 semanas

3. Estudo BO15935

4. Estudo MO16419

Locais de progressão A frequência de progressão hepática foi significativamente reduzida em doentes tratados com a associação Herceptin e paclitaxel, em comparação com paclitaxel em monoterapia (21,8 % versus 45,7 %; p = 0,004). Mais doentes tratados com Herceptin e paclitaxel tiveram progressão no sistema nervoso central, do que os doentes tratados com paclitaxel em monoterapia (12,6 % versus 6,5 %; p = 0,377).

Cancro da mama em estádios precoces (contexto adjuvante)

Formulação intravenosa

O cancro da mama em estádio precoce é definido como um carcinoma invasivo primário da mama, não metastizado. No contexto de tratamento adjuvante, o Herceptin foi estudado em 4 ensaios de grande dimensão, multicêntricos e aleatorizados. - O estudo BO16348 foi desenhado para comparar um ano e dois anos de tratamento com Herceptin administrado de 3 em 3 semanas versus observação, em doentes com cancro da mama em estádios precoces HER2 positivo, no seguimento de cirurgia, quimioterapia estabelecida e radioterapia (se aplicável). Adicionalmente, realizou-se a comparação de dois anos de tratamento com Herceptin versus um ano de tratamento com Herceptin. Aos doentes recrutados para receberem Herceptin foi- lhes administrado uma dose de carga inicial de 8 mg/kg, seguido de 6 mg/kg de 3 em 3 semanas, durante um ou dois anos. - Os estudos NSABP B-31 e NCCTG N9831, que integram a análise conjunta, foram desenhados para investigar a utilidade clínica da associação do tratamento com Herceptin mais paclitaxel (P), no seguimento de quimioterapia com AC; adicionalmente, o estudo NCCTG N9831 também investigou a adição sequencial de Herceptin a quimioterapia com AC→P, após cirurgia em doentes com cancro da mama em estádios precoces HER2 positivo. - O estudo BCIRG 006 foi desenhado para investigar o tratamento com a associação de Herceptin mais docetaxel, após quimioterapia com AC ou em associado com docetaxel e carboplatina, no seguimento de cirurgia em doentes com cancro da mama em estádios precoces, HER2 positivo.

No estudo BO16348, o cancro da mama em estádios precoces foi limitado a adenocarcinoma invasivo primário da mama operável, com metastização ganglionar na axila, ou sem metastização ganglionar axilar se os tumores tivessem pelo menos 1 cm de diâmetro.

Na análise conjunta dos estudos NSABP B-31 e NCCTG N9831, o cancro da mama em estádios precoces foi limitado a mulheres com cancro da mama operável, com risco elevado, definido como HER2 positivo e gânglios linfáticos axilares metastizados, ou como HER2 positivo e sem gânglios linfáticos metastizados com características de risco elevado (dimensão do tumor > 1 cm e recetores de estrogénio negativos ou dimensão do tumor > 2 cm independentemente da classificação hormonal).

No estudo BCIRG 006, o cancro da mama em estádios precoces HER2 positivo foi definido como doentes com metastização ganglionar, ou doentes com risco elevado sem envolvimento de gânglios linfáticos (pN0) e, pelo menos, um dos seguintes fatores: dimensão do tumor superior a 2 cm, recetores de estrogénio ou recetores de progesterona negativos, grau histológico e/ou nuclear 2-3 ou idade < 35 anos.

Os resultados de eficácia do estudo BO16348, após um seguimento mediano de 12 meses* e de 8 anos**, encontram-se resumidos na tabela 5:

Tabela 5: Resultados de eficácia do estudo BO16348

Seguimento mediano Seguimento mediano 12 meses* 8 anos** Parâmetro Observação Herceptin Observação Herceptin N = 1693 1 ano N = 1697*** 1 ano N = 1693 N = 1702*** Sobrevivência livre de doença - Nº doentes com acontecimento 219 (12,9 %) 127 (7,5 %) 570 (33,6 %) 471 (27,7 %) - Nº doentes sem acontecimento 1474 (87,1 %) 1566 (92,5 %) 1127 (66,4 %) 1231 (72,3 %) Valor de p versus Observação < 0,0001 < 0,0001 Razão de risco (HR) versus 0,54 0,76 Observação Sobrevivência livre de recorrência - Nº doentes com acontecimento 208 (12,3 %) 113 (6,7 %) 506 (29,8 %) 399 (23,4 %) - Nº doentes sem acontecimento 1485 (87,7 %) 1580 (93,3 %) 1191 (70,2 %) 1303 (76,6 %) Valor de p versus Observação < 0,0001 < 0,0001 Razão de risco (HR) versus 0,51 0,73 Observação Sobrevivência livre de metastização à distância - Nº doentes com acontecimento 184 (10,9 %) 99 (5,8 %) 488 (28,8 %) 399 (23,4 %) - Nº doentes sem acontecimento 1508 (89,1 %) 1594 (94,6 %) 1209 (71,2 %) 1303 (76,6 %) Valor de p versus Observação < 0,0001 < 0,0001 Razão de risco (HR) versus 0,50 0,76 Observação Sobrevivência global (morte) - Nº doentes com acontecimento 40 (2,4 %) 31 (1,8 %) 350 (20,6 %) 278 (16,3 %) - Nº doentes sem acontecimento 1653 (97,6 %) 1662 (98,2 %) 1347 (79,4 %) 1424 (83,7 %) Valor de p versus Observação 0,24 0,0005 Razão de risco (HR) versus 0,75 0,76 Observação

*Objetivo coprimário de 1 ano de sobrevivência livre de doença versus observação atingiu o limite estatístico pré-definido **Análise final (incluindo o tratamento com Herceptin (crossover) de 52% dos doentes do grupo de observação) ***Existe uma discrepância no tamanho geral da amostra devido a um pequeno número de doentes ter sido aleatorizado após a data de corte, para a análise do seguimento mediano de 12 meses

Os resultados de eficácia da análise de eficácia interina ultrapassaram o limite estatístico pré-definido no protocolo na comparação de 1 ano de Herceptin versus observação. Após um seguimento mediano de 12 meses, a razão de risco (HR) para a sobrevivência livre de doença foi de 0,54 (IC 95 % 0,44; 0,67), que se traduz num benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevivência livre de doença a 2 anos, de 7,6 pontos percentuais (85,8 % versus 78,2 %), a favor do grupo com Herceptin.

Foi realizada uma análise final após o seguimento mediano de 8 anos, que demonstrou que 1 ano de terapêutica com Herceptin está associado a uma redução do risco de 24 % quando comparado com a observação apenas (HR = 0,76, IC 95 % 0,67; 0,86). Isto traduz-se num benefício absoluto em termos de taxa de sobrevivência livre de doença a 8 anos de 6,4 pontos percentuais a favor de 1 ano de terapêutica com Herceptin.

Nesta análise final, a extensão da terapêutica com Herceptin para uma duração de dois anos não demonstrou um benefício adicional em relação à terapêutica de 1 ano [razão de risco para a sobrevivência livre de doença na população de intenção de tratar de 2 anos versus 1 ano = 0,99 (IC 95 %: 0,87; 1,13), valor de P = 0,90 e razão de risco para a sobrevivência global = 0,98 (0,83; 1,15), valor de P = 0,78]. A taxa da disfunção cardíaca assintomática sofreu um aumento no grupo da terapêutica de dois anos (8,1 % versus 4,6 % no grupo da terapêutica de um ano). Um maior número de doentes apresentou pelo menos um acontecimento adverso de grau 3 ou 4 no grupo da terapêutica de dois anos (20,4 %) quando comparado com o grupo da terapêutica de um ano (16,3 %).

Nos estudos NSABP B-31 e NCCTG N9831, Herceptin foi administrado em associação com paclitaxel, no seguimento de quimioterapia com AC.

A doxorrubicina e a ciclofosfamida foram administradas concomitantemente do seguinte modo:

- injeção intravenosa de doxorrubicina, 60 mg/m2, administrada a cada 3 semanas durante 4 ciclos. - ciclofosfamida intravenosa, 600 mg/m2 durante 30 minutos, administrada a cada 3 semanas durante 4 ciclos.

O paclitaxel, em associação com Herceptin, foi administrado do seguinte modo:

- paclitaxel intravenoso - 80 mg/m2 como perfusão IV contínua, administrado semanalmente durante 12 semanas. ou - paclitaxel intravenoso - 175 mg/m2 como perfusão IV contínua, administrado a cada 3 semanas durante 4 ciclos (dia 1 de cada ciclo).

Os resultados de eficácia da análise conjunta dos ensaios NSABP B-31 e NCCTG N9831 aquando da análise definitiva da sobrevivência livre de doença* encontram-se resumidos na tabela 6. A duração mediana do seguimento foi de 1,8 anos para os doentes no braço AC→P e 2,0 anos para os doentes no braço AC→PH.

Tabela 6: Sumário dos resultados de eficácia da análise conjunta dos ensaios NSABP B-31 e NCCTG N983 aquando da análise definitiva da sobrevivência livre de doença*

AC→P AC→PH Razão de risco vs. AC→P Parâmetro (n = 1697) (n = 1672) (IC 95 %) valor de p Sobrevivência livre de doença 0,48 (0,39; 0,59) Nº doentes com acontecimento (%) 261 (15,5) 133 (8,0) p < 0,0001 Recorrência à distância 0,47 (0,37; 0,60) Nº doentes com acontecimento 193 (11,5) 96 (5,7) p < 0,0001 Morte (acontecimento sobrevivência global) 0,67 (0,48; 0,92) Nº doentes com acontecimento 92 (5,5) 62 (3,7) p = 0,014** A: doxorrubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; H: trastuzumab * Duração mediana de seguimento de 1,8 anos para os doentes no braço AC→P e de 2,0 anos para os doentes no braço AC→PH ** O valor de p para a sobrevivência global não atingiu o limite estatístico pré-definido para a comparação de AC→PH vs. AC→P

Para o objetivo principal, sobrevivência livre de doença, a adição de Herceptin a quimioterapia com paclitaxel originou uma redução de 52 % no risco de recorrência da doença. A razão de risco (HR) traduz-se num benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevivência livre de doença a 3 anos, de 11,8 pontos percentuais (87,2 % versus 75,4 %), a favor do braço AC→PH (Herceptin). No momento da atualização de segurança após um seguimento mediano de 3,5 – 3,8 anos, uma análise da sobrevivência livre de doença reconfirma a magnitude do benefício demonstrado na análise definitiva da sobrevivência livre de doença. Apesar do cruzamento para Herceptin do braço controlo, a adição de Herceptin a quimioterapia com paclitaxel resultou numa diminuição de 52 % do risco de recorrência de doença. A adição de Herceptin a quimioterapia com paclitaxel também resultou numa diminuição de 37 % do risco de morte.

A análise final pré-definida da sobrevivência global da análise conjunta dos ensaios NSABP B-31 e NCCTG N9831foi realizada quando ocorreram 707 mortes (seguimento mediano de 8,3 anos no grupo AC→P H). O tratamento com AC→PH resultou na melhoria estatisticamente significativa da sobrevivência global comparativamente a AC→P (HR estratificado = 0,64; IC 95% [0,55, 0,74]; valor de p log-rank < 0,0001). Aos 8 anos, a taxa de sobrevivência foi estimada em 86,9% para o braço AC→PH e em 79,4% no braço AC→P, um benefício absoluto de 7,4% (IC 95% 4,9%, 10,0%).

Os resultados finais de sobrevivência global da análise conjunta dos ensaios NSABP B-31 e NCCTG N9831 estão resumidos na Tabela 7 abaixo:

Tabela 7: Análise final da sobrevivência global da análise conjunta dos ensaios NSABP B-31 e NCCTG N9831

Parâmetro AC→P AC→PH Valor de p Razão de risco (N=2032) (N=2031) versus versus AC→P AC→P (95% CI)

Morte (evento de OS): Nº de doentes com o evento (%) 418 (20,6%) 289 (14,2%) < 0,0001 0,64 (0,55, 0,74) A: doxorrubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; H: trastuzumab

Foi também realizada a análise da sobrevivência livre de doença na análise final da sobrevivência global da análise conjunta dos ensaios NSABP B-31 e NCCTG N9831. Os resultados atualizados da análise da sobrevivência livre de doença (HR estratificado = 0,61; IC 95% [0,54, 0,69]) demonstraram um benefício da sobrevivência livre de doença semelhante ao da análise primária definitiva, apesar do crossover para Herceptin de 24,8% dos doentes do braço AC→P. Aos 8 anos, a taxa de sobrevivência

livre de doença foi estimada em 77,2% (IC 95%: 75,4, 79,1) para o braço AC→PH, um benefício absoluto de 11,8% comparativamente ao braço AC→P.

No estudo BCIRG 006, o Herceptin foi administrado em combinação com docetaxel no seguimento de quimioterapia com AC (AC→DH), ou em combinação com docetaxel e carboplatina (DCarbH).

O docetaxel foi administrado do seguinte modo: - docetaxel intravenoso - 100 mg/m2 como perfusão IV durante 1 hora, administrada de 3 em 3 semanas durante 4 ciclos (dia 2 do primeiro ciclo de docetaxel e, depois, no dia 1 de cada ciclo subsequente) ou - docetaxel intravenoso - 75 mg/m2 como perfusão IV durante 1 hora, administrada de 3 em 3 semanas durante 6 ciclos (dia 2 do ciclo 1 e, depois, no dia 1 de cada ciclo) que foi seguido por: - carboplatina - com um objetivo de AUC = 6 mg/ml/min, administrada por perfusão IV, durante 30- 60 minutos, repetida a cada 3 semanas durante um total de 6 ciclos.

Herceptin foi administrado semanalmente com quimioterapia e, depois, de 3 em 3 semanas, durante um total de 52 semanas.

Os resultados de eficácia do BCIRG 006 estão resumidos nas tabelas 8 e 9. A duração mediana do seguimento foi de 2,9 anos para o braço AC→D e 3,0 anos para cada um dos braços AC→DH e DCarbH.

Tabela 8: Síntese da análise de eficácia BCIRG 006 AC→D versus AC→DH

Parâmetro AC→D AC→DH Razão de risco vs. AC→D (n = 1073) (n = 1074) (IC 95 %) valor de p Sobrevivência livre de doença 0,61 (0,49; 0,77) Nº doentes com acontecimento 195 134 p < 0,0001

Recorrência à distância 0,59 (0,46; 0,77) Nº doentes com acontecimento 144 95 p < 0,0001

Morte (acontecimento sobrevivência global) 80 49 0,58 (0,40; 0,83) Nº doentes com acontecimento p = 0,0024

AC→D = doxorrubicina mais ciclofosfamida, seguido de docetaxel; AC→DH = doxorrubicina mais ciclofosfamida, seguido de docetaxel mais trastuzumab; IC = intervalo de confiança

Tabela 9: Síntese da análise de eficácia BCIRG 006 AC→D versus DCarbH

Parâmetro AC→D DCarbH Razão de risco vs. AC→D (n = 1073) (n = 1074) (IC 95 %) valor de p Sobrevivência livre de doença 195 145 0,67 (0,54; 0,83) Nº doentes com p = 0,0003 acontecimento Recorrência à distância 144 103 0,65 (0,50; 0,84) Nº doentes com p = 0,0008 acontecimento Morte (acontecimento sobrevivência global) 0,66 (0,47; 0,93) Nº doentes com 80 56 p = 0,0182 acontecimento AC→D = doxorrubicina mais ciclofosfamida, seguido de docetaxel; DCarbH = docetaxel, carboplatina e trastuzumab; IC = intervalo de confiança

No estudo BCIRG 006, para o objetivo principal, sobrevivência livre de doença, a razão de risco traduz-se num benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevivência livre de doença a 3 anos, estimado em 5,8 pontos percentuais (86,7 % versus 80,9 %) a favor do braço AC→DH (Herceptin) e 4,6 pontos percentuais (85,5 % versus 80,9 %) a favor do braço DCarbH (Herceptin), em comparação com AC→D.

No estudo BCIRG 006, 213/1075 doentes no braço DCarbH (TCH), 221/1074 doentes no braço AC→DH (AC→TH), e 217/1073 no braço AC→D (AC→T) apresentavam um índice de Karnofsky ≤ 90 (quer 80 ou 90). Não se identificou benefício de sobrevivência livre de doença neste subgrupo de doentes (razão de risco = 1,16; IC 95 % [0,73; 1,83] para DCarbH (TCH) versus AC→D (AC→T); razão de risco 0,97; IC 95% [0,60; 1,55] para AC→DH (AC→TH) versus AC→D).

Adicionalmente foi realizada uma análise exploratória post-hoc dos conjuntos de dados da análise conjunta dos estudos clínicos NSABP B-31/NCCTG N9831* e BCIRG006, combinando os acontecimentos sobrevivência livre de doença (DFS) e os acontecimentos cardíacos sintomáticos, resumida na tabela 10:

Tabela 10: Resultados da análise exploratória post-hoc da análise conjunta dos estudos clínicos NSABP B-31/NCCTG N9831* e BCIRG006, combinando os acontecimentos DFS e os acontecimentos cardíacos sintomáticos

AC→PH AC→DH DCarbH (vs. AC→P) (vs. AC→D) (vs. AC→D) (NSABP B-31 e (BCIRG 006) (BCIRG 006) NCCTG N9831)* Análise primária de eficácia Razão de risco de DFS 0,48 0,61 0,67 (IC 95%) (0,39; 0,59) (0,49; 0,77) (0,54; 0,83) valor de p p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0003 Análise de eficácia no seguimento a longo prazo** Razão de risco de DFS 0,61 0,72 0,77 (IC 95 %) (0,54, 0,69) (0,61, 0,85) (0,65, 0,90) Valor de p p < 0,0001 p < 0,0001 p= 0,0011 Análise exploratória post-hoc com acontecimentos DFS e acontecimentos cardíacos sintomáticos Seguimento a longo prazo** 0,67 0,77 0,77 Razão de risco (0,60; 0,75) (0,66; 0,90) (0,66; 0,90) (IC 95%)

A: doxorrubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; D: docetaxel; Carb: carboplatina; H: trastuzumab IC = intervalo de confiança * Aquando da análise definitiva da sobrevivência livre de doença. A duração mediana do seguimento foi de 1,8 anos no braço AC→P e de 2,0 anos no braço AC→PH ** A duração mediana de seguimento a longo prazo para a Análise Conjunta dos estudos clínicos foi de 8,3 anos (intervalo: 0,1 a 12,1) para o braço AC→PH e 7,9 anos (intervalo: 0,0 a 12,2) para o braço AC→P; A duração mediana de seguimento a longo prazo do estudo BCIRG 006 foi de 10,3 anos para o braço AC→D (intervalo: 0,0 a 12,6) e braço DCarbH (intervalo: 0,0 a 13,1) e foi de 10,4 anos (intervalo: 0,0 a 12,7) no braço AC→DH.

Cancro da mama em estádios precoces (contexto neoadjuvante-adjuvante)

Formulação intravenosa

Até ao momento, não estão disponíveis resultados que comparem a eficácia de Herceptin administrado com quimioterapia em contexto adjuvante com a obtida em contexto neoadjuvante-adjuvante.

Em contexto de tratamento neoadjuvante-adjuvante, o estudo MO16432, um ensaio multicêntrico aleatorizado, foi desenhado para investigar a eficácia clínica da administração concomitante de Herceptin com quimioterapia neoadjuvante incluindo uma antraciclina e um taxano, seguido de Herceptin adjuvante, até 1 ano de duração total de tratamento. Foram recrutados doentes com cancro da mama localmente avançado recém-diagnosticados (estádio III) ou com cancro da mama em estádios precoces inflamatório. Os doentes com tumores HER2+ foram aleatorizados para receber quimioterapia neoadjuvante concomitantemente com Herceptin neoadjuvante-adjuvante, ou apenas quimioterapia neoadjuvante.

No estudo MO16432, Herceptin (8 mg/kg dose de carga, seguido de 6 mg/kg de manutenção, a cada 3 semanas) foi administrado concomitantemente com 10 ciclos de quimioterapia neoadjuvante do seguinte modo:

- doxorrubicina 60 mg/m2 e paclitaxel 150 mg/m2, administrado de 3 em 3 semanas durante 3 ciclos, que foi seguido por: - paclitaxel 175 mg/m2 administrado de 3 em 3 semanas durante 4 ciclos, que foi seguido por: - CMF no dia 1 e 8, a cada 4 semanas durante 3 ciclos, que foi seguido, após a cirurgia, por: - ciclos adicionais de Herceptin adjuvante (para completar 1 ano de tratamento).

A tabela 11 seguinte resume os resultados de eficácia do estudo MO16432. No grupo Herceptin a duração mediana do seguimento foi de 3,8 anos.

Tabela 11: Resultados de eficácia do estudo MO16432

Quimioterapia Apenas Parâmetro + Herceptin quimioterapia (n = 115) (n = 116) Sobrevivência livre de Razão de risco acontecimento (IC 95 %) 46 59 0,65 (0,44; 0,96) Nº de doentes com acontecimento p = 0,0275 Resposta patológica completa total* 40 % 20,7 % p = 0,0014 (IC 95%) (31,0; 49,6) (13,7; 29,2) Sobrevivência global Razão de risco (IC 95 %) Nº de doentes com acontecimento 22 33 0,59 (0,35; 1,02) p = 0,0555 *definido como qualquer ausência de cancro invasivo tanto na mama como nos gânglios axilares

Foi estimado um benefício absoluto de 13 pontos percentuais, a favor do grupo Herceptin, em termos de taxa de sobrevivência livre de acontecimento a 3 anos (65 % versus 52 %).

Formulação subcutânea

O estudo BO22227 foi desenhado para demonstrar a não inferioridade do tratamento com a formulação subcutânea de Herceptin versus a formulação intravenosa de Herceptin, com base em objetivos coprimários de farmacocinética e de eficácia (Cvale de trastuzumab antes da administração no Ciclo 8 e taxa de pCR na cirurgia definitiva, respetivamente). Um total de 595 doentes com cancro da mama HER2 positivo, operável ou localmente avançado, incluindo cancro da mama inflamatório, recebeu 8 ciclos da formulação intravenosa de Herceptin ou da formulação subcutânea de Herceptin, concomitantemente com quimioterapia (4 ciclos de perfusão intravenosa de 75 mg/m2 de docetaxel, seguido de 4 ciclos de FEC ([bólus ou perfusão intravenosa de 500 mg/m2 de 5-Fluorouracilo; bólus ou perfusão intravenosa de 75 mg/m2 de epirrubicina; bólus ou perfusão intravenosa de 500 mg/m2 de ciclofosfamida]), seguido de cirurgia, e continuação do tratamento com a formulação intravenosa de Herceptin ou com a formulação subcutânea de Herceptin, de acordo com a aleatorização inicial, durante 10 ciclos adicionais, num total de 1 ano de tratamento.

A análise do objetivo coprimário de eficácia, a resposta patológica completa (pCR), definida como a ausência de células neoplásicas invasivas na mama, resultou em taxas de 40,7 % (IC 95 %: 34,7; 46,9) no braço de Herceptin intravenoso e de 45,4 % (IC 95 %: 39,2 %; 51,7 %) no braço de Herceptin subcutâneo, com uma diferença de 4,7 pontos percentuais a favor do braço de Herceptin subcutâneo. O limite inferior do intervalo de confiança unilateral de 97,5 % para a diferença das taxas de pCR foi de - 4,0, estabelecendo a não-inferioridade de Herceptin subcutâneo em relação ao objetivo coprimário.

Tabela 12: Sumário da resposta patológica completa (pCR)

Herceptin IV Herceptin SC (N = 263) (N=260) pCR (ausência de células neoplásicas invasivas na mama) 107 (40,7%) 118 (45,4%) Não respondedores 156 (59,3%) 142 (54,6%) IC 95% exato para a taxa de pCR* (34,7; 46,9) (39,2; 51,7) Diferença na pCR (braço SC menos IV) 4,70 Limite inferior do IC unilateral de 97.5% para a -4,0 diferença na pCR**

*Intervalo de confiança para uma amostra binomial utilizando o método Pearson-Clopper **Para este cálculo foi utilizada a correção de continuidade de Anderson and Hauck (1986)

Análises com um período de seguimento mais longo, com uma mediana de tempo de seguimento superior a 40 meses, suportaram a não-inferioridade de eficácia de Herceptin subcutâneo quando comparado com Herceptin intravenoso com resultados comparáveis de sobrevivência livre de eventos (EFS) e de sobrevivência global (OS) (taxas de EFS a 3 anos de 73% no braço de Herceptin intravenoso e de 76% no braço de Herceptin subcutâneo, e taxas de OS a 3 anos de 90% no braço de Herceptin intravenoso e de 92% no braço de Herceptin subcutâneo).

Em relação à não-inferioridade do objetivo coprimário de farmacocinética, valor de Cvale de trastuzumab no estado estacionário no final do Ciclo 7 de tratamento, ver a secção 5.2. Propriedades farmacocinéticas. Em relação ao perfil de segurança comparativo, ver a secção 4.8.

A análise final, com uma mediana de seguimento superior a 70 meses, demonstrou EFS e OS semelhantes entre os doentes que receberam Herceptin IV e os que receberam Herceptin SC. A taxa de EFS a 6 anos foi de 65% em ambos os braços (população ITT: HR=0,98 [IC 95%: 0,74;1,29]) e a taxa de OS foi de 84% em ambos os braços (população ITT: HR=0,94 [IC 95%: 0,61;1,45]).

O estudo MO28048, que investiga a segurança e a tolerabilidade da formulação subcutânea de Herceptin como terapêutica adjuvante em doentes com cancro da mama em estádios precoces HER2 positivo que foram incluídos quer na coorte de Herceptin subcutâneo em frasco para injetáveis (N=1868 doentes, incluindo 20 doentes que recebem terapêutica neoadjuvante) quer na coorte de Herceptin subcutâneo em sistema de administração (N=710 doentes, incluindo 21 doentes que recebem terapêutica neoadjuvante), não resultou em novos sinais de segurança. Os resultados foram consistentes com o perfil de segurança conhecido das formulações de Herceptin intravenoso e Herceptin subcutâneo. Adicionalmente, o tratamento adjuvante com a dose fixa de Herceptin subcutâneo em cancro da mama em estádios precoces de doentes com peso corporal inferior não foi associado a um risco aumentado de segurança, de acontecimentos adversos e de acontecimentos adversos graves quando comparado com doentes de peso corporal superior. Os resultados finais do estudo BO22227, com uma mediana de seguimento superior a 70 meses, também foram consistentes com o perfil de segurança conhecido de Herceptin IV e Herceptin SC, não tendo sido observados novos sinais de segurança.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de submissão dos resultados dos estudos com Herceptin em todos os subgrupos da população pediátrica para o cancro da mama (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

No estudo BO22227 de fase III, a farmacocinética da dose de 600 mg de trastuzumab administrada por via subcutânea de 3 em 3 semanas, foi comparada com a da via intravenosa (dose de carga de 8 mg/kg, dose de manutenção de 6 mg/kg, de 3 em 3 semanas). Os resultados de farmacocinética para o

objetivo coprimário, Cvale antes da administração no Ciclo 8, demonstraram não inferioridade da formulação subcutânea de Herceptin em comparação com a dose intravenosa de Herceptin, ajustada ao peso corporal.

Durante a fase de tratamento neoadjuvante do estudo, antes da administração no Ciclo 8, a Cvale média foi superior no braço da formulação subcutânea de Herceptin (78,7 mcg/ml) em relação ao braço de Herceptin intravenoso (57,8 mcg/ml). Durante a fase de tratamento adjuvante, antes da administração no Ciclo 13, os valores médios de Cvale foram de 90,4 mcg/ml e de 62.1 mcg/ml, respetivamente. Com base nos dados observados no estudo BO22227, o estado estacionário, com a formulação intravenosa, foi atingido no Ciclo 8. Com a formulação subcutânea de Herceptin, as concentrações atingiram aproximadamente o estado estacionário após a dose do ciclo 7 (antes da administração no Ciclo 8) com um pequeno aumento na concentração (<15%) até ao Ciclo 13. A Cvale média, avaliada antes da administração subcutânea no Ciclo 18, foi de 90,7 mcg/ml e é semelhante à do Ciclo 13, o que sugere que não há um aumento adicional após o Ciclo 13.

No seguimento da administração subcutânea, o Tmax mediano foi de, aproximadamente, 3 dias, com grande variabilidade interindividual (variação 1-14 dias). A Cmax média foi expectavelmente menor no braço da formulação subcutânea de Herceptin (149 mcg/ml) do que no braço da formulação intravenosa (valor no final da perfusão: 221 mcg/ml).

No seguimento da administração no Ciclo 7, a AUC0-21 dias média foi aproximadamente 10 % superior com a formulação subcutânea de Herceptin, do que com a formulação intravenosa de Herceptin, com valores médios da AUC de 2268 mcg/ml•dia e 2056 mcg/ml•dia, respetivamente. No seguimento da administração no Ciclo 12, a AUC0-21 dias foi aproximadamente 20 % superior com a formulação subcutânea de Herceptin, do que com a dose intravenosa de Herceptin, com valores médios da AUC de 2610 mcg/ml•dia e 2179 mcg/ml•dia, respetivamente. Devido ao impacto significativo do peso corporal na depuração de trastuzumab e da utilização de uma dose fixa para a administração subcutânea, a diferença na exposição entre a administração subcutânea e intravenosa foi dependente do peso corporal: em doentes com um peso corporal menor que 51 kg, a AUC média de trastuzumab no estado estacionário foi de cerca de 80 % superior após o tratamento subcutâneo do que após o tratamento intravenoso, enquanto que a AUC foi 20 % menor após o tratamento subcutâneo do que após o tratamento intravenoso no grupo com o maior peso corporal (> 90Kg).

Para descrever as concentrações farmacocinéticas observadas após a administração de Herceptin IV e Herceptin SC em doentes com cancro da mama HER2 positivo em estádios precoces (CMp) foi construído um modelo de farmacocinética populacional, com eliminação do compartimento central paralela linear e não-linear, utilizando dados farmacocinéticos agrupados de Herceptin SC e Herceptin IV do estudo de fase III BO2227. A biodisponibilidade estimada de trastuzumab administrado em formulação subcutânea foi de 77,1 % e a constante da taxa de absorção de primeira ordem foi estimada em 0,4 dia-1. A depuração linear foi de 0,111 l/dia e o volume do compartimento central (Vc) foi de 2,91 l. Os valores do parâmetro de Michaelis-Menten (Km) foram de 11,9 mg/dia e 33,9 mcg/ml para a Vmax e Km, respetivamente. O peso corporal e a alanina aminotransferase sérica (SGPT/ALT) revelaram uma influência estatisticamente significativa na farmacocinética, no entanto, as simulações demonstraram que não são necessários ajustes de dose nos doentes com CMp. Os valores da exposição farmacocinética previstos para a população (mediana com percentis 5º - 95º) para os regimes de dose de Herceptin SC em doentes com CMp são apresentados na Tabela 13 abaixo.

Tabela 13 Valores de exposição farmacocinética previstos para a população (mediana com percentis 5º - 95º) para o regime posológico de Herceptin SC 600 mg q3w em doentes com CMp

Tipo de tumor Cmin Cmax AUC0-21 dias primário e Ciclo N Regime (mcg/ml) (mcg/ml) (mcg.dia/ml)

28,2 79,3 1065 Ciclo 1 297 CMp 600 mg (14,8 – 40,9) (56,1 - 109) (718 - 1504) Herceptin SC Ciclo 7 q3w 75,0 149 2337 (estado 297 estacionário) (35,1 - 123) (86,1 - 214) (1258 - 3478)

Período de eliminação de trastuzumab O período de eliminação de trastuzumab foi avaliado, utilizando o modelo de farmacocinética populacional, após administração subcutânea. Os resultados destas simulações indicam que pelo menos 95% dos doentes atingirão concentrações <1 mcg/ml (aproximadamente 3% da Cmin,ss prevista para a população ou cerca de 97% de período de eliminação) aos 7 meses.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Herceptin intravenoso Em estudos até 6 meses de duração, não se observaram indícios de toxicidade aguda ou de toxicidade relacionada com a administração de doses múltiplas, nem de toxicidade reprodutiva em estudos de teratogenicidade, de fertilidade feminina ou de toxicidade na fase tardia da gestação/passagem através da placenta. Herceptin não é genotóxico. Um estudo da trealose, um dos principais excipientes da formulação, não revelou toxicidade.

Não foram realizados estudos no animal a longo prazo para estabelecer o potencial carcinogénico de Herceptin nem para determinar os seus efeitos na fertilidade masculina.

Herceptin subcutâneo Foi realizado um estudo de dose única em coelhos e um estudo de toxicidade de dose múltipla de 13 semanas em macacos Cinomolgos. O estudo no coelho foi realizado para examinar especificamente aspetos de tolerância local. O estudo de 13 semanas foi realizado para confirmar que a alteração da via de administração e a utilização do novo excipiente hialuronidase humana recombinante (rHuPH20) não têm efeito nas características de segurança de Herceptin. A formulação subcutânea de Herceptin foi bem tolerada a nível local e sistémico.

A hialuronidase encontra-se na maioria dos tecidos do corpo humano. Dados não-clínicos da hialuronidase humana recombinante não revelaram riscos especiais para humanos, baseados em estudos convencionais de toxicidade de dose múltipla, incluindo objetivos de segurança farmacológica. Estudos de toxicidade reprodutiva com rHuPH20 revelaram toxicidade embriofetal em ratos com exposição sistémica elevada, mas não mostraram potencial teratogénico.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Hialuronidase humana recombinante (rHuPH20) Cloridrato de histidina monohidratado Histidina α,α-trealose, di-hidratada Metionina Polissorbato 20 (E432) Água para preparações injetáveis

6.2. Incompatibilidades

A formulação subcutânea de Herceptin é uma solução pronta a utilizar e não deve ser misturada nem diluída com outros produtos.

Não se observaram incompatibilidades entre a formulação subcutânea de Herceptin e o material de polipropileno ou policarbonato da seringa ou o aço inoxidável do dispositivo de transferência, as agulhas de injeção e as rolhas de polietileno forma de cone Luer.

6.3. Prazo de validade

21 meses.

Uma vez transferido do frasco para injetáveis para a seringa, o medicamento é física e quimicamente estável durante 28 dias a 2 ºC – 8 ºC, e durante 6 horas (tempo cumulativo no frasco e na seringa) a temperatura ambiente (máximo de 30 ºC) em luz natural difusa.

Dado que Herceptin não contém nenhum conservante antimicrobiano, do ponto de vista microbiológico o medicamento deve ser utilizado imediatamente.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 °C – 8 °C). Não congelar. Manter o frasco para injetáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz. Uma vez retirado do frigorífico, a formulação subcutânea de Herceptin deve ser administrada no espaço de 6 horas e não deverá ser mantida a uma temperatura superior a 30 ºC.

Em relação às condições de conservação do medicamento aberto, ver secção 6.3 e 6.6.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Um frasco para injetáveis de 6 ml de vidro transparente do tipo I, com tampa de borracha butílica laminada com um filme de fluororesina, contendo 5 ml de solução (600 mg de trastuzumab).

Cada embalagem contém um frasco para injetáveis.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

O Herceptin deve ser inspecionado visualmente antes da administração para garantir que não existem partículas nem alterações de cor.

O Herceptin destina-se apenas a utilização única.

Dado que Herceptin não contém nenhum conservante antimicrobiano, do ponto de vista microbiológico o medicamento deve ser utilizado imediatamente. Caso não seja utilizado imediatamente, a preparação deve ocorrer em condições assépticas validadas e controladas. Após a transferência da solução para a seringa, recomenda-se substituir a agulha da transferência por uma tampa de seringa, para evitar que a solução seque na agulha e não comprometer a qualidade do medicamento. A agulha de administração hipodérmica deve ser colocada na seringa imediatamente antes da administração, seguido do acerto do volume para 5 ml.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Alemanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/00/145/002

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 28 de agosto de 2000 Data da última renovação: 28 de julho de 2010

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: https://www.ema.europa.eu.