Imjudo

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1. NOME DO MEDICAMENTO

IMJUDO 20 mg/ml concentrado para solução para perfusão.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml de concentrado para solução para perfusão contém 20 mg de tremelimumab. Um frasco para injetáveis de 1,25 ml de concentrado contém 25 mg de tremelimumab. Um frasco para injetáveis de 15 ml de concentrado contém 300 mg de tremelimumab.

Tremelimumab é um anticorpo monoclonal humano da imunoglobulina G2, IgG2a, que bloqueia o antigénio 4 do linfócito T citotóxico (CTLA-4) produzido em células de mieloma murino por tecnologia de DNA recombinante.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Concentrado para solução para perfusão (concentrado estéril).

Solução límpida a ligeiramente opalescente, incolor a ligeiramente amarela, isenta ou praticamente isenta de partículas visíveis. A solução tem um pH aproximado de 5,5 e uma osmolaridade aproximada de 285 mOsm/kg.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

IMJUDO em associação com durvalumab é indicado para o tratamento em primeira linha em adultos com carcinoma hepatocelular (CHC) avançado ou irressecável.

IMJUDO em associação com durvalumab e quimioterapia baseada em platina é indicado para o tratamento em primeira linha em adultos com cancro do pulmão de não-pequenas células (CPNPC) metastático sem mutações sensibilizantes EGFR ou mutações ALK positivas.

4.2. Posologia e modo de administração

O tratamento tem de ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no tratamento de cancro.

Posologia

A dose recomendada de IMJUDO é apresentada na Tabela 1. IMJUDO é administrado como perfusão intravenosa durante 1 hora.

Quando IMJUDO é administrado em associação com outros agentes terapêuticos, consultar o Resumo das Características do Medicamento (RCM) dos agentes terapêuticos para mais informações.

Tabela 1. Dose recomendada de IMJUDO Indicação Dose recomendada de Duração da Terapêutica IMJUDO CHC avançado ou irressecável IMJUDO 300 mga em dose Até progressão da doença ou única administrada em toxicidade inaceitável. associação com durvalumab 1500 mga no Ciclo 1/Dia 1, seguido por durvalumab em monoterapia a cada 4 semanas.

CPNPC metastático Durante a quimioterapia de Até um máximo de 5 doses. platina: Os doentes podem receber 75 mgb em associação com menos de cinco doses de durvalumab 1500 mg e IMJUDO em associação com quimioterapia baseada em durvalumab 1500 mg e platina a cada 3 semanas quimioterapia baseada em (21 dias) durante 4 ciclos platina se houver progressão da (12 semanas). doença ou toxicidade inaceitável. Após a quimioterapia de platina: Durvalumab 1500 mg a cada 4 semanas e terapêutica de manutenção com pemetrexedo baseado na histologiac a cada 4 semanas.

Deve ser administrada uma quinta dose de IMJUDO 75 mgd,e na semana 16 juntamente com a dose 6 de durvalumab.

a Para IMJUDO, os doentes com CHC com um peso corporal de 40 kg ou menos têm de receber uma dosagem baseada no peso, equivalente a 4 mg/kg de IMJUDO até o peso aumentar para valores acima de 40 kg. Para durvalumab, os doentes com um peso corporal de 30 kg ou menos têm de receber uma dosagem baseada no peso, equivalente a 20 mg/kg até o peso aumentar para valores acima de 30 kg. b Para IMJUDO, os doentes com CPNPC metastático com um peso corporal de 34 kg ou menos têm de receber uma dose baseada no peso, equivalente a 1 mg/kg de IMJUDO até o peso aumentar para valores acima de 34 kg. Para durvalumab, os doentes com um peso corporal de 30 kg ou menos têm de receber uma dosagem baseada no peso, equivalente a durvalumab 20 mg/kg até o peso aumentar para valores acima de 30 kg. c Considerar a administração de manutenção de pemetrexedo para doentes com tumores não-escamosos que receberam tratamento com pemetrexedo e carboplatina/cisplatina durante a fase de quimioterapia baseada em platina. d Em caso de atraso(s) da dose, pode ser administrada uma quinta dose de IMJUDO após a Semana 16, juntamente com durvalumab. e Caso os doentes recebam menos de 4 ciclos de quimioterapia baseada em platina, os restantes ciclos de IMJUDO (até um total de 5) juntamente com durvalumab devem ser administrados durante a fase após a quimioterapia de platina.

Não se recomenda aumento ou redução de dose durante o tratamento com IMJUDO em associação com durvalumab. Pode ser necessário suspender ou descontinuar o tratamento com base na segurança e tolerabilidade individuais.

As recomendações para a gestão de reações adversas imunomediadas estão descritas na Tabela 2 (consultar a secção 4.4, para mais recomendações de gestão, monitorização e avaliação da informação). Consultar igualmente o RCM para durvalumab.

Tabela 2. Alterações de tratamento para IMJUDO em associação com durvalumab

Reações adversas Gravidadea Alteração do tratamento

Grau 2 Suspender doseb Pneumonite/doença pulmonar intersticial imunomediadas Grau 3 ou 4 Descontinuar permanentemente

ALT ou AST > 3 - ≤ 5 x LSN ou bilirrubina total Suspender doseb > 1,5 - ≤ 3 x LSN

Suspender durvalumab e ALT ou AST descontinuar permanentemente > 5 - ≤ 10 x LSN IMJUDO (quando apropriado)

Hepatite imunomediada ALT ou AST simultaneamente > 3 x LSN e bilirrubina total > 2 x LSNc Descontinuar permanentemente ALT ou AST > 10 x LSN ou bilirrubina total > 3 x LSN

ALT ou AST > 2,5 - ≤ 5 x BLV e Suspender doseb ≤ 20 x LSN ALT ou AST > 5 - 7 x BLV e ≤ 20 x LSN Hepatite imunomediada no ou CHC (ou envolvimento Suspender durvalumab e ALT ou AST tumoral secundário do descontinuar permanentemente simultaneamente fígado com valores iniciais IMJUDO (quando apropriado) 2,5 - 5 x BLV e ≤ 20 x LSN e anormais)d bilirrubina total > 1,5 - < 2 x LSNc ALT ou AST > 7 x BLV ou > 20 x LSN Descontinuar permanentemente o que ocorrer primeiro ou bilirrubina > 3 x LSN

Grau 2 Suspender doseb Colite ou diarreia imunomediada Descontinuar Grau 3 ou 4 permanentementee

Reações adversas Gravidadea Alteração do tratamento

Perfuração intestinal QUALQUER grau Descontinuar permanentemente

Hipertiroidismo Suspender dose até Grau 2-4 imunomediado, tiroidite clinicamente estável

Hipotiroidismo Grau 2-4 Sem alterações imunomediado

Insuficiência suprarrenal, Suspender dose até hipofisite/hipopituitarismo Grau 2-4 clinicamente estável imunomediados

Diabetes mellitus Tipo 1 Grau 2-4 Sem alterações imunomediada

Grau 2 com creatinina sérica > 1,5-3 x (LSN ou valor Suspender doseb inicial)

Nefrite imunomediada Grau 3 com creatinina sérica > 3 x valor inicial ou Descontinuar permanentemente > 3-6 x LSN; Grau 4 com creatinina sérica > 6 x LSN

Grau 2 durante > 1 semana ou Erupção cutânea ou Suspender doseb Grau 3 dermatite imunomediada (incluindo penfigoide) Grau 4 Descontinuar permanentemente

Miocardite imunomediada Grau 2-4 Descontinuar permanentemente

Grau 2 ou 3 Suspender doseb,f Miosite/polimiosite imunomediada/rabdomiólise Grau 4 Descontinuar permanentemente

Grau 1 ou 2 Interromper ou diminuir a taxa Reações relacionadas com a de perfusão perfusão Grau 3 ou 4 Descontinuar permanentemente

Reações adversas Gravidadea Alteração do tratamento

Miastenia grave Grau 2-4 Descontinuar permanentemente imunomediada

Mielite transversa Qualquer grau Descontinuar permanentemente imunomediada

Grau 2 Suspender doseb Meningite imunomediada Grau 3 ou 4 Descontinuar permanentemente

Encefalite imunomediada Grau 2-4 Descontinuar permanentemente

Síndrome de Guillain-Barré Grau 2-4 Descontinuar permanentemente imunomediado

Grau 2 ou 3 Suspender doseb Outras reações adversas imunomediadasg Grau 4 Descontinuar permanentemente

Suspender dose até ≤ Grau 1 ou Grau 2 e 3 Reações adversas não regresso ao valor inicial imunomediadas Descontinuar Grau 4 permanentementeh a Critérios de Terminologia Comuns para Acontecimentos Adversos, versão 4.03. ALT: alanina aminotransferase; AST: aspartato aminotransferase; LSN: limite superior da normalidade; BLV: valor inicial. b Após suspensão, IMJUDO e/ou durvalumab podem ser reiniciados dentro de 12 semanas se as reações adversas melhorarem para ≤ Grau 1 e a dose de corticosteroide tiver sido reduzida para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia. IMJUDO e durvalumab devem ser descontinuados permanentemente para reações adversas recorrentes de Grau 3, conforme aplicável. c Para doentes com causa alternativa, seguir as recomendações para aumentos de AST ou ALT sem elevações concomitantes de bilirrubina. d Se a AST e a ALT forem menores ou iguais ao LSN no início do estudo em doentes com envolvimento hepático, suspender ou descontinuar permanentemente durvalumab com base nas recomendações para hepatite sem envolvimento hepático. e Descontinuar permanentemente IMJUDO para Grau 3, no entanto, o tratamento com durvalumab pode ser reiniciado assim que o acontecimento for resolvido. f Descontinuar permanentemente IMJUDO e durvalumab se a reação adversa não melhorar para ≤ Grau 1 dentro de 30 dias ou se houver sinais de insuficiência respiratória. g Inclui trombocitopenia imune, pancreatite, cistite não infecciosa, artrite imunomediada, uveíte e polimialgia reumática. h Com exceção de alterações laboratoriais de Grau 4, sobre as quais a decisão de descontinuar o tratamento deve- se basear no acompanhamento de sinais/sintomas clínicos e no julgamento clínico.

Populações especiais

Idosos Não é necessário ajuste de dose para doentes idosos (≥ 65 anos de idade) (ver secção 5.2). Dados de doentes com idade igual ou superior 75 anos com CPNPC metastático são limitados (ver secção 4.4).

Compromisso renal Não é recomendado ajuste de dose de IMJUDO em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado. Dados de doentes com compromisso renal grave são demasiado limitados para tirar conclusões sobre esta população (ver secção 5.2).

Compromisso hepático Não é recomendado ajuste de dose de IMJUDO em doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado. IMJUDO não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave (ver secção 5.2).

População pediátrica A segurança e eficácia de IMJUDO em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas no que diz respeito ao CHC e CPNPC. Não existem dados disponíveis. Fora das indicações autorizadas, IMJUDO em associação com durvalumab foi estudado em crianças de 1 a 17 anos com neuroblastoma, tumor sólido e sarcoma, porém os resultados do estudo não permitiram concluir que os benefícios dessa utilização superem os riscos. Os dados atualmente disponíveis estão descritos nas secções 5.1 e 5.2.

Modo de administração

IMJUDO destina-se a utilização intravenosa, é administrado como uma perfusão intravenosa após diluição, durante 1 hora (ver secção 6.6).

Para instruções acerca da diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

IMJUDO em associação com durvalumab

Para CHCi, quando IMJUDO é administrado em associação com durvalumab, administrar IMJUDO como uma perfusão intravenosa separada antes de durvalumab no mesmo dia. Consultar o RCM para informação sobre a administração de durvalumab.

IMJUDO em associação com durvalumab e quimioterapia baseada em platina

Para CPNPC, quando IMJUDO é administrado em associação com durvalumab e quimioterapia baseada em platina, IMJUDO é administrado primeiro, seguido por durvalumab e depois pela quimioterapia baseada em platina no dia do tratamento.

Quando IMJUDO é administrado como uma quinta dose em associação com durvalumab e terapêutica de manutenção com pemetrexedo na semana 16, IMJUDO é administrado primeiro, seguido por durvalumab e depois pela terapêutica de manutenção com pemetrexedo no dia do tratamento.

IMJUDO, durvalumab e quimioterapia baseada em platina são administrados como perfusões intravenosas separadas. IMJUDO e durvalumab são administrados cada um durante 1 hora. Para a quimioterapia baseada em platina, consultar o RCM para informação sobre a administração. Para a terapêutica de manutenção com pemetrexedo, consultar o RCM para informação sobre a administração. Devem ser utilizados sacos de perfusão e filtros em separado para cada perfusão.

Durante o ciclo 1, IMJUDO deve ser seguido por durvalumab com um início aproximadamente de 1 hora (máximo 2 horas) após o término da perfusão de IMJUDO. A perfusão de quimioterapia baseada em platina deve ser iniciada aproximadamente 1 hora (máximo 2 horas) após o término da perfusão de durvalumab. Caso não existam preocupações clinicamente significativas durante o ciclo 1, nesse caso, a critério do médico, os ciclos subsequentes de durvalumab podem ser administrados imediatamente após IMJUDO e o período de tempo entre o final da perfusão de durvalumab e o início da quimioterapia pode ser reduzido para 30 minutos.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Consultar a secção 4.2, Tabela 2 para alterações de tratamento recomendadas. Em caso de suspeita de reações adversas imunomediadas, deve ser realizada uma avaliação adequada para confirmar a etiologia ou excluir outras etiologias. Com base na gravidade da reação adversa, IMJUDO em associação com durvalumab devem ser suspensos e devem ser administrados corticosteroides. Após melhoria para ≤ Grau 1, deve ser iniciada a redução gradual de corticosteroides e continuada durante pelo menos 1 mês. Considerar o aumento da dose de corticosteroides e/ou a utilização adicional de imunossupressores sistémicos, se houver um agravamento ou não houver melhoria.

Rastreabilidade

De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial e o número de lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara.

Pneumonite imunomediada

Ocorreu pneumonite ou doença pulmonar intersticial imunomediadas, definida como requerendo a utilização de corticosteroides sistémicos e sem qualquer outra etiologia evidente, em doentes a receber tremelimumab em associação com durvalumab, ou com durvalumab e quimioterapia (ver secção 4.8). Os doentes devem ser monitorizados para a deteção de sinais e sintomas de pneumonite. A suspeita de pneumonite deve ser confirmada com imagiologia radiográfica e excluir outras etiologias infeciosas e relacionadas com a doença, e tratada como recomendado na secção 4.2. Para acontecimentos de Grau 2, deve ser iniciada uma dose inicial de 1-2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de uma redução gradual. Para acontecimentos de Grau 3 ou 4, deve ser iniciada uma dose inicial de 2-4 mg/kg/dia de metilprednisolona ou equivalente, seguida de uma redução gradual.

Hepatite imunomediada

Ocorreu hepatite imunomediada, definida como requerendo a utilização de corticosteroides sistémicos e sem outra etiologia evidente, em doentes a receber tremelimumab em associação com durvalumab, ou com durvalumab e quimioterapia (ver secção 4.8). Monitorize os níveis de alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, bilirrubina total e fosfatase alcalina antes do início do tratamento e antes de cada perfusão subsequente. Deve ser considerada monitorização adicional com base na avaliação clínica. A hepatite imunomediada deve ser tratada como recomendado na secção 4.2. Os corticosteroides devem ser administrados com uma dose inicial de 1-2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de uma redução gradual para todos os graus.

Colite imunomediada

Ocorreu colite ou diarreia imunomediada, definida como requerendo a utilização de corticosteroides sistémicos e sem outra etiologia evidente, em doentes a receber tremelimumab em associação com durvalumab, ou com durvalumab e quimioterapia (ver secção 4.8). Foi notificada perfuração intestinal e perfuração do intestino grosso em doentes a receber tremelimumab em associação com durvalumab. Os doentes devem ser monitorizados para a deteção de sinais e sintomas de colite/diarreia e perfuração intestinal e tratados como recomendado na secção 4.2. Os corticosteroides devem ser administrados com uma dose inicial de 1-2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de uma redução gradual para Graus 2-4. Consultar um cirurgião imediatamente no caso de suspeita de perfuração intestinal de QUALQUER grau.

Endocrinopatias imunomediadas

Hipotiroidismo, hipertiroidismo e tiroidite imunomediados

Ocorreram hipotiroidismo, hipertiroidismo e tiroidite imunomediados em doentes a receber tremelimumab em associação com durvalumab, ou com durvalumab e quimioterapia, e o hipotiroidismo pode seguir-se ao hipertiroidismo (ver secção 4.8). Os doentes devem ser monitorizados para alterações das análises da função tiroideia no início e periodicamente durante o tratamento e conforme indicado com base na avaliação clínica. O hipotiroidismo, hipertiroidismo e tiroidite imunomediados devem ser tratados como recomendado na secção 4.2. Para hipotiroidismo imunomediado, iniciar terapêutica hormonal de substituição para Graus 2-4, conforme indicação clínica. Para hipertiroidismo/tiroidite imunomediados, a gestão sintomática pode ser implementada para Graus 2-4.

Insuficiência suprarrenal imunomediada

Ocorreu insuficiência suprarrenal imunomediada em doentes a receber tremelimumab em associação com durvalumab, ou com durvalumab e quimioterapia (ver secção 4.8). Os doentes devem ser monitorizados para a deteção de sinais e sintomas de insuficiência suprarrenal. Para insuficiência suprarrenal sintomática, os doentes devem ser tratados como recomendado na secção 4.2. Os corticosteroides devem ser administrados com uma dose inicial de 1-2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de uma redução gradual e de terapêutica hormonal de substituição conforme indicação clínica para Graus 2-4

Diabetes mellitus tipo 1 imunomediada

Ocorreu diabetes mellitus tipo 1 imunomediada, que pode inicialmente apresentar-se como cetoacidose diabética, a qual pode ser fatal se não for detetada precocemente, em doentes a receber tremelimumab em associação com durvalumab, ou com durvalumab e quimioterapia (ver secção 4.8). Os doentes devem ser monitorizados para a deteção de sinais e sintomas clínicos de diabetes mellitus tipo 1. Para doentes com diabetes mellitus tipo 1 sintomática, os doentes devem ser tratados como recomendado na secção 4.2. O tratamento com insulina pode ser iniciado conforme indicação clínica para Graus 2-4.

Hipofisite/hipopituitarismo imunomediados

Ocorreu hipofisite ou hipopituitarismo imunomediados em doentes a receber tremelimumab em associação com durvalumab, ou com durvalumab e quimioterapia (ver secção 4.8). Os doentes devem ser monitorizados para a deteção de sinais e sintomas clínicos de hipofisite ou hipopituitarismo. Nos casos de hipofisite ou hipopituitarismo sintomáticos, os doentes devem ser tratados como recomendado na secção 4.2. Os corticosteroides devem ser administrados com uma dose inicial de 1-2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de uma redução gradual e de terapêutica hormonal de substituição conforme indicação clínica para Graus 2-4.

Nefrite imunomediada

Ocorreu nefrite imunomediada, definida como requerendo a utilização de corticosteroides sistémicos e sem outra etiologia evidente, em doentes a receber tremelimumab em associação com durvalumab, ou com durvalumab e quimioterapia (ver secção 4.8). Os doentes devem ser monitorizados para alterações das análises da função renal no início e periodicamente durante o tratamento e tratados como recomendado na secção 4.2. Os corticosteroides devem ser administrados com uma dose inicial de 1-2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de uma redução gradual para Graus 2-4.

Erupção cutânea imunomediada

Ocorreu erupção cutânea ou dermatite imunomediada (incluindo penfigoide), definida como requerendo a utilização de corticosteroides sistémicos e sem outra etiologia evidente, em doentes a

receber tremelimumab em associação com durvalumab, ou com durvalumab e quimioterapia (ver secção 4.8). Acontecimentos de Síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica foram notificados em doentes tratados com inibidores PD-1 e CTLA-4. Os doentes devem ser monitorizados para a deteção de sinais e sintomas de erupção cutânea ou dermatite e tratados como recomendado na secção 4.2. Os corticosteroides devem ser administrados com uma dose inicial de 1-2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de uma redução gradual para Graus 2 > 1 semana ou Grau 3 e 4.

Miocardite imunomediada

Ocorreu miocardite imunomediada, que pode ser fatal, em doentes a receber tremelimumab em associação com durvalumab, ou com durvalumab e quimioterapia (ver secção 4.8). Os doentes devem ser monitorizados para a deteção de sinais e sintomas de miocardite imunomediada e tratados como recomendado na secção 4.2. Os corticosteroides devem ser administrados com uma dose inicial de 2-4 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de uma redução gradual para Graus 2-4. Se não houver melhoria dentro de 2 a 3 dias, apesar dos corticosteroides, iniciar imediatamente terapêutica imunossupressora adicional. Após resolução (Grau 0), deve ser iniciada a redução gradual de corticosteroide e continuada durante pelo menos 1 mês.

Pancreatite imunomediada

Ocorreu pancreatite imunomediada em doentes a receber tremelimumab em associação com durvalumab e quimioterapia (ver secção 4.8). Os doentes devem ser monitorizados para a deteção de sinais e sintomas de pancreatite imunomediada e tratados como recomendado na secção 4.2.

Outras reações adversas imunomediadas

Tendo em conta o mecanismo de ação de tremelimumab em associação com durvalumab, podem ocorrer outras potenciais reações adversas imunomediadas. Foram observadas as seguintes reações adversas imunológicas em doentes tratados com tremelimumab em associação com durvalumab, ou com durvalumab e quimioterapia: miastenia grave, mielite transversa, miosite, polimiosite, rabdomiólise, meningite, encefalite, síndrome de Guillain-Barré, trombocitopenia imune, cistite não infeciosa, artrite imunomediada, uveíte e polimialgia reumática (ver secção 4.8). Os doentes devem ser monitorizados para a deteção de sinais e sintomas e tratados como recomendado na secção 4.2. Os corticosteroides devem ser administrados numa dose inicial de 1-2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de uma redução gradual para Grau 2-4.

Reações relacionadas com a perfusão

Os doentes devem ser monitorizados para a deteção de sinais e sintomas de reações relacionadas com a perfusão. Foram notificadas reações graves relacionadas com a perfusão em doentes a receber tremelimumab em associação com durvalumab, ou com durvalumab e quimioterapia (ver secção 4.8). Reações relacionadas com a perfusão devem ser tratadas como recomendado na secção 4.2. Para gravidade de Grau 1 ou 2, pode ser considerada terapêutica prévia para profilaxia de reações subsequentes à perfusão. Para Grau 3 ou 4, gerir as reações graves relacionadas com a perfusão de acordo com o padrão institucional, as recomendações da prática clínica e/ou as recomendações das sociedades médicas.

Precaução específica da doença

CPNPC metastático

Estão disponíveis dados limitados em doentes idosos (≥ 75 anos) tratados com tremelimumab em associação com durvalumab e quimioterapia baseada em platina (ver secções 4.8 e 5.1). Recomenda-se uma avaliação cuidadosa do potencial benefício/risco deste regime numa base individual.

Doentes excluídos dos ensaios clínicos

CHC avançado ou irressecável

Foram excluídos dos estudos clínicos os doentes com as seguintes condições: Classificação B ou C de Child-Pugh, trombose da veia porta principal, transplante hepático, hipertensão descontrolada, história ou presença de metástases cerebrais, compressão da medula espinhal, coinfeção pelos vírus da hepatite B e hepatite C, hemorragia gastrointestinal (GI) ativa ou previamente documentada dentro de 12 meses, ascite requerendo intervenção não farmacológica dentro de 6 meses, encefalopatia hepática dentro de 12 meses antes do início do tratamento, doenças autoimunes ou inflamatórias ativas ou previamente documentadas. Na ausência de dados, tremelimumab deve ser utilizado com precaução nestas populações após uma avaliação cuidadosa do potencial benefício/risco numa base individual.

CPNPC metastático

Foram excluídos dos ensaios clínicos os doentes com as seguintes condições: doença autoimune ativa ou previamente documentada; metástases cerebrais ativas e/ou não tratadas; história de imunodeficiência; administração de imunossupressão sistémica nos 14 dias anteriores ao início de tremelimumab ou durvalumab, com exceção de doses fisiológicas de corticosteroides sistémicos (≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente); doenças intercorrentes descontroladas; tuberculose ativa ou hepatite B ou C ou infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) ou doentes que recebam uma vacina viva atenuada nos 30 dias anteriores ou posteriores ao início de tremelimumab ou durvalumab. Na ausência de dados, tremelimumab deve ser utilizado com precaução nestas populações após uma avaliação cuidadosa do potencial benefício/risco numa base individual.

Conteúdo em sódio

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente "isento de sódio".

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não se recomenda a utilização de corticosteroides sistémicos ou imunossupressores antes de iniciar tremelimumab, exceto doses fisiológicas de corticosteroides sistémicos (≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente), devido ao seu potencial para interferir com a atividade farmacodinâmica e eficácia de tremelimumab. No entanto, os corticosteroides sistémicos ou outros imunossupressores podem ser utilizados após o início de tremelimumab para tratar reações adversas relacionadas com a imunidade (ver secção 4.4).

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa farmacocinética (PK) com tremelimumab. Dado que as principais vias de eliminação de tremelimumab são o catabolismo proteico através do sistema reticuloendotelial ou o arranjo mediado pelo alvo terapêutico, não são esperadas interações medicamentosas metabólicas. No estudo POSEIDON foram avaliadas as interações medicamentosas PK entre tremelimumab em associação com durvalumab e quimioterapia baseada em platina e não demonstraram interações PK clinicamente significativas entre tremelimumab, durvalumab, nab-paclitaxel, gemcitabina, pemetrexedo, carboplatina ou cisplatina no tratamento concomitante.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/Contraceção

As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com tremelimumab e durante pelo menos 3 meses após a última dose de tremelimumab.

Gravidez

Não existem dados sobre a utilização de tremelimumab em mulheres grávidas. Com base no seu mecanismo de ação e na transferência placentária da IgG2 humana, tremelimumab tem o potencial de afetar a manutenção da gravidez e pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). IMJUDO não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem métodos contracetivos eficazes durante o tratamento e durante pelo menos 3 meses após a última dose.

Amamentação

Não existe informação sobre a presença de tremelimumab no leite materno, a absorção e os efeitos no lactente, ou os efeitos na produção de leite. Sabe-se que a IgG2 humana é excretada no leite materno. Não pode ser excluído o risco para a criança amamentada. A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com IMJUDO e durante pelo menos 3 meses após a última dose.

Fertilidade

Não existem dados sobre os possíveis efeitos de tremelimumab na fertilidade em humanos ou animais. No entanto, foi observada infiltração de células mononucleares na próstata e no útero em estudos de toxicidade de dose repetida (ver Secção 5.3). A relevância clínica destes resultados para a fertilidade é desconhecida.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de tremelimumab sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

IMJUDO em associação com durvalumab

A segurança de tremelimumab 300 mg em dose única em associação com durvalumab, baseia-se em dados agrupados de 462 doentes com CHC (dados agrupados de CHC) do Estudo HIMALAYA e outro estudo, Estudo 22, em doentes com CHC. As reações adversas mais frequentes (> 10%) foram erupção cutânea (32,5%), prurido (25,5%), diarreia (25,3%), dor abdominal (19,7%), aspartato aminotransferase aumentada/alanina aminotransferase aumentada (18,0%), pirexia (13,9%), hipotiroidismo (13,0%), tosse/tosse produtiva (10,8%) e edema periférico (10,4%) (ver Tabela 3).

As reações adversas graves (Critérios de Terminologia Comuns para as Reações Adversas do National Cancer Institute (NCI CTCAE) Grau ≥ 3) mais frequentes (> 3%) foram aspartato aminotransferase aumentada/alanina aminotransferase aumentada (8,9%), lípase aumentada (7,1%), amílase aumentada (4,3%) e diarreia (3,9%).

As reações adversas graves mais frequentes (> 2%) foram colite (2,6%), diarreia (2,4%) e pneumonia (2,2%).

A frequência de descontinuação do tratamento devido a reações adversas é de 6,5%. As reações adversas que mais frequentemente levaram a descontinuação do tratamento foram hepatite (1,5%) e aspartato aminotransferase aumentada/alanina aminotransferase aumentada (1,3%).

IMJUDO em associação com durvalumab e quimioterapia

A segurança de tremelimumab administrado em associação com durvalumab e quimioterapia baseia-se em dados de 330 doentes com CPNPC metastático. As reações adversas mais frequentes (> 10%) foram anemia (49,7%), náuseas (41,5%), neutropenia (41,2%), fadiga (36,1%), apetite diminuído (28,2%), erupção cutânea (25,8%), trombocitopenia (24,5%), diarreia (21,5%), leucopenia (19,4%), obstipação (19,1%), vómitos (18,2%), aspartato aminotransferase aumentada/alanina aminotransferase aumentada (17,6%), pirexia (16,1%), infeções das vias respiratórias superiores (15,5%), pneumonia (14,8%), hipotiroidismo (13,3%), artralgia (12,4%), tosse/tosse produtiva (12,1%) e prurido (10,9%).

As reações adversas graves (NCI CTCAE Grau ≥ 3) mais frequentes (> 3%) foram neutropenia (23,9%), anemia (20,6%), pneumonia (9,4%), trombocitopenia (8,2%), leucopenia (5,5%), fadiga (5,2%), lípase aumentada (3,9%) e amílase aumentada (3,6%).

As reações adversas graves mais frequentes (> 2%) foram pneumonia (11,5%), anemia (5,5%), trombocitopenia (3%), colite (2,4%), diarreia (2,4%), pirexia (2,4%) e neutropenia febril (2,1%).

Tremelimumab foi descontinuado devido a reações adversas em 4,5% dos doentes. As reações adversas que mais frequentemente levaram a descontinuação do tratamento foram pneumonia (1,2%) e colite (0,9%).

Tremelimumab foi interrompido devido a reações adversas em 40,6% dos doentes. As reações adversas que mais frequentemente levaram a interrupção de dose foram neutropenia (13,6%), trombocitopenia (5,8%), leucopenia (4,5%), diarreia (3,0%), pneumonia (2,7%), aspartato aminotransferase aumentada/alanina aminotransferase aumentada (2,4%), fadiga (2,4%), lípase aumentada (2,4%), colite (2,1%), hepatite (2,1%) e erupção cutânea (2,1%).

Lista tabelada de reações adversas

A Tabela 3, salvo indicação em contrário, lista a incidência de reações adversas (RAMs) em doentes tratados com tremelimumab 300 mg em associação com durvalumab no grupo de 462 doentes com CHC, e IMJUDO em associação com durvalumab e quimioterapia baseada em platina no estudo POSEIDON, no qual 330 doentes receberam tremelimumab. No estudo POSEIDON, os doentes foram expostos a tremelimumab durante uma mediana de 20 semanas.

As reações adversas medicamentosas são listadas de acordo com a classe de sistemas de órgãos MedDRA. Em cada classe de sistemas de órgãos, as RAMs são apresentadas em frequência decrescente. A categoria de frequência correspondente a cada RAM é definida como: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raros (≥ 1/10 000 a < 1/1000); muito raros (< 1/10 000); desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). Em cada grupo de frequência, as RAMs são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 3. Reações adversas medicamentosas em doentes tratados com tremelimumab em associação com durvalumab

Tremelimumab 75 mg em associação Tremelimumab 300 mg em com durvalumab e quimioterapia associação com durvalumab baseada em platina Qualquer grau (%) Grau Qualquer grau (%) Grau 3-4 (%) 3-4 (%) Infeções e infestações Infeções das vias Muito frequentes 15,5 0,6 Frequentes 8,4 0 respiratórias superioresa Pneumoniab Muito frequentes 14,8 7,3 Frequentes 4,3 1,3

Tremelimumab 75 mg em associação Tremelimumab 300 mg em com durvalumab e quimioterapia associação com durvalumab baseada em platina Qualquer grau (%) Grau Qualquer grau (%) Grau 3-4 (%) 3-4 (%) Gripe Frequentes 3,3 0 Frequentes 2,2 0 Candidíase oral Frequentes 2,4 0,3 Pouco 0,6 0 frequentes Infeções dentárias e Pouco frequentes 0,6 0,3 Frequentes 1,3 0 dos tecidos moles da bocac Doenças do sangue e do sistema linfático Anemiad Muito frequentes 49,7 20,6 d,e Neutropenia Muito frequentes 41,2 23,9 Trombocitopeniad,f Muito frequentes 24,5 8,2 Leucopeniad,g Muito frequentes 19,4 5,5 Neutropenia febrild Frequentes 3,0 2,1 d Pancitopenia Frequentes 1,8 0,6 Trombocitopenia Pouco frequentes 0,3 0 Pouco 0,3 0 imune frequentesh Doenças endócrinas Hipotiroidismoi Muito frequentes 13,3 0 Muito 13,0 0 frequentes Hipertiroidismoj Frequentes 6,7 0 Frequentes 9,5 0,2 Insuficiência Frequentes 2,1 0,6 Frequentes 1,3 0,2 suprarrenal Hipopituitarismo/ Frequentes 1,5 0,3 Pouco 0,9 0 Hipofisite frequentes Tiroiditek Frequentes 1,2 0 Frequentes 1,7 0 Diabetes insípida Pouco frequentes 0,3 0,3 Rarosl <0,1 0 Diabetes mellitus Pouco frequentes 0,3 0,3 Pouco 0,3 <0,1 tipo 1 frequentesl Afeções oculares Uveíte Pouco frequentes 0,3 0 Rarosl <0,1 0 Doenças do metabolismo e da nutrição Apetite diminuídod Muito frequentes 28,2 1,5 Doenças do sistema nervoso Neuropatia Frequentes 6,4 0 periféricad,m Encefaliten Pouco frequentes 0,6 0,6 Rarosl <0,1 0 Miastenia grave Raroso <0,1 <0,1 Pouco 0,4 0 frequentes Síndrome de Rarosp <0,1 0 Rarosp <0,1 0 Guillain-Barré Meningite Raroso 0,1 0 Pouco 0,2 0,2 frequentes Mielite transversaq Desconhecida - - Desconhecida - - Cardiopatias Miocarditer Pouco frequentes 0,3 0 Pouco 0,4 0 frequentes Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Tosse/Tosse Muito frequentes 12,1 0 Muito 10,8 0,2 produtiva frequentes Pneumonites Frequentes 4,2 1,2 Frequentes 2,4 0,2

Tremelimumab 75 mg em associação Tremelimumab 300 mg em com durvalumab e quimioterapia associação com durvalumab baseada em platina Qualquer grau (%) Grau Qualquer grau (%) Grau 3-4 (%) 3-4 (%) Disfonia Frequentes 2,4 0 Pouco 0,9 0 frequentes Doença pulmonar Pouco frequentes 0,6 0 Pouco 0,2 0 intersticial frequentes Doenças gastrointestinais Náuseasd Muito frequentes 41,5 1,8 Diarreia Muito frequentes 21,5 1,5 Muito 25,3 3,9 frequentes Obstipaçãod Muito frequentes 19,1 0 Vómitosd Muito frequentes 18,2 1,2 Estomatited,t Frequentes 9,7 0 Amílase aumentada Frequenteso 8,5 3,6 Frequentes 8,9 4,3 Dor abdominalu Frequentes 7,3 0 Muito 19,7 2,2 frequentes Lípase aumentada Frequenteso 6,4 3,9 Frequentes 10,0 7,1 v Colite Frequentes 5,5 2,1 Frequentes 3,5 2,6 w Pancreatite Frequentes 2,1 0,3 Frequentes 1,3 0,6 Perfuração intestinal Rarosp <0,1 <0,1 Rarosp <0,1 <0,1 Perfuração do Pouco 0,1 <0,1 Pouco 0,1 <0,1 intestino grosso frequentesp frequentesp Doença celíaca Rarosp 0,03 0,03 Rarosp 0,03 0,03 Afeções hepatobiliares Aspartato Muito frequentes 17,6 2,1 Muito 18,0 8,9 aminotransferase frequentes aumentada/Alanina aminotransferase aumentadax Hepatitey Frequentes 3,9 0,9 Frequentes 5,0 1,7 Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Alopeciad Muito frequentes 10,0 0 Erupção cutâneaz Muito frequentes 25,8 1,5 Muito 32,5 3,0 frequentes Prurido Muito frequentes 10,9 0 Muito 25,5 0 frequentes Dermatiteaa Pouco frequentes 0,6 0 Frequentes 1,3 0 Suores noturnos Pouco frequentes 0,6 0 Frequentes 1,3 0 Penfigoide Pouco frequentes 0,3 0,3 Pouco 0,2 0 frequentes Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Artralgia Muito frequentes 12,4 0,3 Mialgia Frequentes 4,2 0 Frequentes 3,5 0,2 Miositebb Pouco frequentes 0,3 0,3 Pouco 0,6 0,2 frequentes Polimiositebb Pouco frequentes 0,3 0,3 Pouco 0,2 0,2 frequentes Artrite imunomediada Pouco 0,2 0 Pouco 0,6 0 frequenteso frequentes Polimialgia reumática Desconhecidacc - - Pouco 0,6 0,2 frequentes Doenças renais e urinárias

Tremelimumab 75 mg em associação Tremelimumab 300 mg em com durvalumab e quimioterapia associação com durvalumab baseada em platina Qualquer grau (%) Grau Qualquer grau (%) Grau 3-4 (%) 3-4 (%) Creatininemia Frequentes 6,4 0,3 Frequentes 4,5 0,4 aumentada Disúria Frequentes 1,5 0 Frequentes 1,5 0 Nefritedd Pouco frequentes 0,6 0 Pouco 0,6 0,4 frequentes Cistite não infeciosa Pouco frequentes 0,3 0 Rarosl <0,1 0 Perturbações gerais e alterações no local de administração Fadigad Muito frequentes 36,1 5,2 Pirexia Muito frequentes 16,1 0 Muito 13,9 0,2 frequentes Edema periféricoee Frequentes 8,5 0 Muito 10,4 0,4 frequentes Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Reação associada a Frequentes 3,9 0,3 Frequentes 1,3 0 perfusãoff a Inclui laringite, nasofaringite, faringite, rinite, sinusite, tonsilite, traqueobronquite e infeção das vias respiratórias superiores. b Inclui pneumonia por pneumocystis jirovecii, pneumonia e pneumonia bacteriana. c Inclui periodontite, pulpite dentária, abcesso dentário e infeção dentária. d A reação adversa aplica-se apenas a RAMs de quimioterapia no estudo POSEIDON. e Inclui neutropenia e contagem de neutrófilos diminuída. f Inclui contagem de plaquetas diminuída e trombocitopenia. g Inclui leucopenia e contagem de leucócitos diminuída. h Notificado em estudos fora do grupo de doentes com CHC. A frequência é baseada no estudo POSEIDON. i Inclui aumento da tirotropina no sangue e hipotiroidismo e hipotiroidismo imunomediado. j Inclui diminuição da tirotropina no sangue e hipertiroidismo. k Inclui tiroidite autoimune, tiroidite imunomediada, tiroidite e tiroidite subaguda. l Notificado em estudos fora do grupo de doentes com CHC. A frequência é baseada num conjunto de dados agrupados de doentes tratados com tremelimumab em associação com durvalumab. m Inclui neuropatia periférica, parestesia e neuropatia sensitiva periférica. n Inclui encefalite e encefalite autoimune. o Notificado em estudos fora do estudo POSEIDON. A frequência é baseada num conjunto de dados agrupados de doentes tratados com tremelimumab em associação com durvalumab. p Notificado em estudos fora do estudo POSEIDON e do grupo de doentes com CHC. A frequência é baseada num conjunto de dados agrupados de doentes tratados com tremelimumab em associação com durvalumab. q Notificado em estudos fora do estudo POSEIDON e do grupo de doentes com CHC. r Inclui miocardite autoimune. s Inclui pneumonite imunomediada e pneumonite. t Inclui inflamação da mucosa e estomatite. u Inclui dor abdominal, dor no abdómen inferior, dor no abdómen superior e dor no flanco. v Inclui colite, enterite e enterocolite. w Inclui pancreatite autoimune, pancreatite e pancreatite aguda. x Inclui alanina aminotransferase aumentada, aspartato aminotransferase aumentada, enzima hepática aumentada e transaminases aumentadas. y Inclui hepatite autoimune, hepatite, lesão hepatocelular, hepatotoxicidade hepatite aguda e hepatite imunomediada. z Inclui eczema, eritema, erupção cutânea, erupção cutânea maculosa, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea papulosa, erupção cutânea pruriginosa e erupção cutânea pustulosa. aa Inclui dermatite e dermatite imunomediada. bb Inclui rabdomiólise, miosite e polimiosite.

cc Não foi observada reação adversa no estudo POSEIDON, mas foi notificada em doentes tratados com tremelimumab em associação com durvalumab em estudos clínicos fora do conjunto de dados POSEIDON. dd Inclui nefrite autoimune e nefrite imunomediada. ee Inclui edema periférico e tumefação periférica. ff Inclui reação associada a perfusão e urticária.

Descrição de reações adversas selecionadas

O tremelimumab é associado a reações adversas imunomediadas. A maioria destas, incluindo as reações graves, resolveu-se após o início de terapêutica médica apropriada ou descontinuação de tremelimumab. Os dados relativos às seguintes reações adversas imunomediadas são baseados em 2280 doentes de nove estudos em múltiplos tipos de tumores que receberam tremelimumab 75 mg a cada 4 semanas ou 1 mg/kg a cada 4 semanas em associação com durvalumab 1500 mg a cada 4 semanas, 20 mg/kg a cada 4 semanas ou 10 mg/kg a cada 2 semanas. Este conjunto de dados de segurança combinados exclui o estudo POSEIDON (e doentes tratados com tremelimumab em associação com durvalumab e quimioterapia baseada em platina). Os detalhes sobre as reações adversas significativas de tremelimumab quando administrado em associação com durvalumab e quimioterapia baseada em platina, são apresentados se forem observadas diferenças clinicamente relevantes em comparação com tremelimumab em associação com durvalumab.

Os dados abaixo também refletem a informação sobre reações adversas significativas para tremelimumab 300 mg em associação com durvalumab no grupo de doentes com CHC (n=462).

As recomendações de tratamento para estas reações adversas estão descritas na secção 4.4.

Pneumonite imunomediada

Na base de dados de segurança combinada de tremelimumab em associação com durvalumab (n=2280), a pneumonite imunomediada ocorreu em 86 (3,8%) doentes, incluindo Grau 3 em 30 (1,3%) doentes, Grau 4 em 1 (< 0,1%) doente e Grau 5 (fatal) em 7 (0,3%) doentes. A mediana de tempo até ao início foi de 57 dias (intervalo: 8 - 912 dias). Todos os doentes receberam corticosteroides sistémicos e 79 dos 86 doentes receberam tratamento com doses elevadas de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Sete doentes também receberam outros imunossupressores. O tratamento foi descontinuado em 39 doentes. A resolução ocorreu em 51 doentes.

No grupo de doentes com CHC (n=462), ocorreu pneumonite imunomediada em 6 (1,3%) doentes, incluindo Grau 3 em 1 (0,2%) doente e Grau 5 (fatal) em 1 (0,2%) doente. A mediana de tempo até ao início foi de 29 dias (intervalo: 5-774 dias). Todos os doentes receberam corticosteroides sistémicos e 5 dos 6 doentes receberam tratamento com doses elevadas de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Um doente também recebeu outros imunossupressores. O tratamento foi descontinuado em 2 doentes. A resolução ocorreu em 3 doentes.

Hepatite imunomediada

Na base de dados de segurança combinada de tremelimumab em associação com durvalumab (n=2280), a hepatite imunomediada ocorreu em 80 (3,5%) doentes, incluindo Grau 3 em 48 (2,1%) doentes, Grau 4 em 8 (0,4%) doentes e Grau 5 (fatal) em 2 (< 0,1%) doentes. A mediana de tempo até ao início foi de 36 dias (intervalo: 1 - 533 dias). Todos os doentes receberam corticosteroides sistémicos e 68 dos 80 doentes receberam tratamento com doses elevadas de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Oito doentes também receberam outros imunossupressores. O tratamento foi descontinuado em 27 doentes. A resolução ocorreu em 47 doentes.

No grupo de doentes com CHC (n=462), ocorreu hepatite imunomediada em 34 (7,4%) doentes, incluindo Grau 3 em 20 (4,3%) doentes, Grau 4 em 1 (0,2%) doente e Grau 5 (fatal) em 3 (0,6%) doentes. A mediana de tempo até ao início foi de 29 dias (intervalo: 13-313 dias). Todos os doentes receberam corticosteroides sistémicos e 32 dos 34 doentes receberam tratamento com doses elevadas de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Nove doentes também receberam outros imunossupressores. O tratamento foi descontinuado em 10 doentes. A resolução ocorreu em 13 doentes.

Colite imunomediada

Na base de dados de segurança combinada de tremelimumab em associação com durvalumab (n=2280), a colite imunomediada ou diarreia ocorreu em 167 (7,3%) doentes, incluindo Grau 3 em 76 (3,3%) doentes e Grau 4 em 3 (0,1%) doentes. A mediana de tempo até ao início foi de 57 dias (intervalo: 3 - 906 dias). Todos os doentes receberam corticosteroides sistémicos e 151 dos 167 doentes receberam tratamento com doses elevadas de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Vinte e dois doentes também receberam outros imunossupressores. O tratamento foi descontinuado em 54 doentes. A resolução ocorreu em 141 doentes.

No grupo de doentes com CHC (n=462), ocorreu colite imunomediada ou diarreia em 31 (6,7%) doentes, incluindo Grau 3 em 17 (3,7%). A mediana de tempo até ao início foi de 23 dias (intervalo: 2- 479 dias). Todos os doentes receberam corticosteroides sistémicos e 28 dos 31 doentes receberam tratamento com doses elevadas de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Quatro doentes também receberam outros imunossupressores. O tratamento foi descontinuado em 5 doentes. A resolução ocorreu em 29 doentes.

Foi observada perfuração intestinal em doentes a receber tremelimumab em associação com durvalumab (raro), em estudos fora do grupo de doentes com CHC.

Endocrinopatias imunomediadas

Hipotiroidismo imunomediado Na base de dados de segurança combinada de tremelimumab em associação com durvalumab (n=2280), o hipotiroidismo imunomediado ocorreu em 209 (9,2%) doentes, incluindo Grau 3 em 6 (0,3%) doentes. A mediana de tempo até ao início foi de 85 dias (intervalo: 1 - 624 dias). Treze doentes receberam corticosteroides sistémicos e 8 dos 13 doentes receberam tratamento com doses elevadas de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). O tratamento foi descontinuado em 3 doentes. A resolução ocorreu em 52 doentes. Hipotiroidismo imunomediado foi antecedido por hipertiroidismo imunomediado em 25 doentes ou tiroidite imunomediada em 2 doentes.

No grupo de doentes com CHC (n=462), ocorreu hipotiroidismo imunomediado em 46 (10,0%) doentes. A mediana de tempo até ao início foi de 85 dias (intervalo: 26-763 dias). Um doente recebeu tratamento com doses elevadas de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Todos os doentes necessitaram de outra terapêutica incluindo terapêutica de substituição hormonal. A resolução ocorreu em 6 doentes. Hipotiroidismo imunomediado foi antecedido por hipertiroidismo imunomediado em 4 doentes.

Hipertiroidismo imunomediado Na base de dados de segurança combinada de tremelimumab em associação com durvalumab (n=2280), o hipertiroidismo imunomediado ocorreu em 62 (2,7%) doentes, incluindo Grau 3 em 5 (0,2%) doentes. A mediana de tempo até ao início foi de 33 dias (intervalo: 4 - 176 dias). Dezoito doentes receberam corticosteroides sistémicos e 11 dos 18 doentes receberam tratamento com doses elevadas de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Cinquenta e três doentes necessitaram de outra terapêutica (tiamazol, carbimazol, propiltiouracilo, perclorato, bloqueador dos canais de cálcio ou bloqueador beta). Um doente descontinuou o tratamento devido a hipertiroidismo. A resolução ocorreu em 47 doentes.

No grupo de doentes com CHC (n=462), ocorreu hipertiroidismo imunomediado em 21 (4,5%) doentes, incluindo Grau 3 em 1 (0,2%) doente. A mediana de tempo até ao início foi de 30 dias (intervalo: 13-60 dias). Quatro doentes receberam corticosteroides sistémicos e todos os quatro doentes receberam tratamento com doses elevadas de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Vinte doentes necessitaram de outra terapêutica (tiamazol, carbimazol, propiltiouracilo, perclorato, bloqueador do canal de cálcio ou bloqueador beta). Um doente descontinuou o tratamento devido a hipertiroidismo. A resolução ocorreu em 17 doentes.

Tiroidite imunomediada Na base de dados de segurança combinada de tremelimumab em associação com durvalumab (n=2280), a tiroidite imunomediada ocorreu em 15 (0,7%) doentes, incluindo Grau 3 em 1 (< 0,1%) doente. A mediana de tempo até ao início foi de 57 dias (intervalo: 22 - 141 dias). Cinco doentes receberam corticosteroides sistémicos e 2 dos 5 doentes receberam tratamento com doses elevadas de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Treze doentes necessitaram de outra terapêutica incluindo, terapêutica de substituição hormonal, tiamazol, carbimazol, propiltiouracilo, perclorato, bloqueador dos canais de cálcio ou bloqueador beta. Nenhum doente descontinuou o tratamento devido a tiroidite imunomediada. A resolução ocorreu em 5 doentes.

No grupo de doentes com CHC (n=462), ocorreu tiroidite imunomediada em 6 (1,3%) doentes. A mediana de tempo até ao início foi de 56 dias (intervalo: 7-84 dias). Dois doentes receberam corticosteroides sistémicos e 1 dos 2 doentes recebeu tratamento com doses elevadas de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Todos os doentes necessitaram de outra terapêutica incluindo terapêutica de substituição hormonal. A resolução ocorreu em 2 doentes.

Insuficiência suprarrenal imunomediada Na base de dados de segurança combinada de tremelimumab em associação com durvalumab (n=2280), a insuficiência suprarrenal imunomediada ocorreu em 33 (1,4%) doentes, incluindo Grau 3 em 16 (0,7%) doentes e Grau 4 em 1 (< 0,1%) doente. A mediana de tempo até ao início foi de 105 dias (intervalo: 20-428 dias). Trinta e dois doentes receberam corticosteroides sistémicos e 10 dos 32 doentes receberam tratamento com doses elevadas de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). O tratamento foi descontinuado em 1 doente. A resolução ocorreu em 11 doentes.

No grupo de doentes com CHC (n=462), ocorreu insuficiência suprarrenal imunomediada em 6 (1,3%) doentes, incluindo Grau 3 em 1 (0,2%) doente. A mediana de tempo até ao início foi de 64 dias (intervalo: 43-504 dias). Todos os doentes receberam corticosteroides sistémicos e 1 dos 6 doentes recebeu tratamento com doses elevadas de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). A resolução ocorreu em 2 doentes.

Diabetes mellitus tipo 1 imunomediada Na base de dados de segurança combinada de tremelimumab em associação com durvalumab (n=2280), a diabetes mellitus tipo 1 imunomediada ocorreu em 6 (0,3%) doentes, incluindo Grau 3 em 1 (< 0,1%) doente e Grau 4 em 2 (< 0,1%) doentes. A mediana de tempo até ao início foi de 58 dias (intervalo: 7 - 220 dias). Todos os doentes necessitaram de insulina. O tratamento foi descontinuado em 1 doente. A resolução ocorreu em 1 doente.

Foi observada diabetes mellitus tipo 1 imunomediada em doentes a receber tremelimumab em associação com durvalumab (pouco frequente), em estudos fora do grupo de doentes com CHC.

Hipofisite/hipopituitarismo imunomediados Na base de dados de segurança combinada de tremelimumab em associação com durvalumab (n=2280), a hipofisite/hipopituitarismo imunomediados ocorreu em 16 (0,7%) doentes, incluindo Grau 3 em 8 (0,4%) doentes. A mediana de tempo até ao início foi de 123 dias (intervalo: 63 - 388 dias). Todos os doentes receberam corticosteroides sistémicos e 8 dos 16 doentes receberam tratamento com doses elevadas de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Quatro doentes também necessitaram de terapêutica endócrina. O tratamento foi descontinuado em 2 doentes. A resolução ocorreu em 7 doentes.

No grupo de doentes com CHC (n=462), ocorreu hipofisite/hipopituitarismo imunomediados em 5 (1,1%) doentes. A mediana de tempo até ao início dos acontecimentos foi de 149 dias (intervalo: 27-242 dias). Quatro doentes receberam corticosteroides sistémicos e 1 dos 4 doentes receberam tratamento com doses elevadas de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Três doentes também necessitaram de terapêutica endócrina. A resolução ocorreu em 2 doentes.

Nefrite imunomediada

Na base de dados de segurança combinada de tremelimumab em associação com durvalumab (n=2280), a nefrite imunomediada ocorreu em 9 (0,4%) doentes, incluindo Grau 3 em 1 (< 0,1%) doente. A mediana de tempo até ao início foi de 79 dias (intervalo: 39 - 183 dias). Todos os doentes receberam corticosteroides sistémicos e 7 doentes receberam tratamento com doses elevadas de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). O tratamento foi descontinuado em 3 doentes. A resolução ocorreu em 5 doentes.

No grupo de doentes com CHC (n=462), ocorreu nefrite imunomediada em 4 (0,9%) doentes, incluindo Grau 3 em 2 (0,4%) doentes. A mediana de tempo até ao início foi de 53 dias (intervalo: 26-242 dias). Todos os doentes receberam corticosteroides sistémicos e 3 dos 4 doentes receberam tratamento com doses elevadas de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). O tratamento foi descontinuado em 2 doentes. A resolução ocorreu em 3 doentes.

Erupção cutânea imunomediada

Na base de dados de segurança combinada de tremelimumab em associação com durvalumab (n=2280), a erupção cutânea ou dermatite imunomediada (incluindo penfigoide) ocorreu em 112 (4,9%) doentes, incluindo Grau 3 em 17 (0,7%) doentes. A mediana de tempo até ao início foi de 35 dias (intervalo: 1 - 778 dias). Todos os doentes receberam corticosteroides sistémicos e 57 dos 112 doentes receberam tratamento com doses elevadas de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). O tratamento foi descontinuado em 10 doentes. A resolução ocorreu em 65 doentes.

No grupo de doentes com CHC (n=462), ocorreu erupção cutânea ou dermatite imunomediada (incluindo penfigoide) em 26 (5,6%) doentes, incluindo Grau 3 em 9 (1,9%) doentes e Grau 4 em 1 (0,2%) doente. A mediana de tempo até ao início foi de 25 dias (intervalo: 2-933 dias). Todos os doentes receberam corticosteroides sistémicos e 14 dos 26 doentes receberam tratamento com doses elevadas de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Um doente recebeu outros imunossupressores. O tratamento foi descontinuado em 3 doentes. A resolução ocorreu em 19 doentes.

Reações relacionadas com a perfusão

Na base de dados de segurança combinada de tremelimumab em associação com durvalumab (n=2280), as reações relacionadas com a perfusão ocorreram em 45 (2,0%) doentes, incluindo Grau 3 em 2 (< 0,1%) doentes. Não houve acontecimentos de Grau 4 ou 5.

Alterações laboratoriais

Em doentes tratados com tremelimumab em associação com durvalumab e quimioterapia baseada em platina no estudo POSEIDON (n=330), a proporção de doentes que tiveram uma alteração do valor laboratorial inicial de Grau 3 ou 4 foi a seguinte: 6,2% para alanina aminotransferase aumentada; 5,2% para aspartato aminotransferase aumentada; 4,0% para creatininemia aumentada; 9,4% para amílase aumentada e 13,6% para lípase aumentada. A proporção de doentes que tiveram uma alteração do

valor inicial da imunoglobulina tirostimulante (TSH) desde o valor inicial ≤ LSN (limite superior da normalidade) para qualquer grau > LSN foi de 24,8% e uma mudança da TSH do valor inicial ≥ LIN (limite inferior da normalidade) para qualquer grau < LIN foi de 32,9%.

Efeitos da classe de inibidores de checkpoint imunológico

Foram notificados casos das seguintes reações adversas durante o tratamento com outros inibidores do checkpoint imunológico que também podem ocorrer durante o tratamento com tremelimumab: insuficiência pancreática exócrina.

Imunogenicidade

Como com todas as proteínas terapêuticas, existe potencial para imunogenicidade. A imunogenicidade de tremelimumab é baseada em dados agrupados de 2075 doentes que foram tratados com tremelimumab 75 mg ou 1 mg/kg e avaliáveis para a presença de anticorpos antimedicamento (ADAs). Duzentos e cinquenta e dois doentes (12,1%) apresentaram testes positivos para ADAs emergentes do tratamento. Anticorpos neutralizantes contra tremelimumab foram detetados em 10,0% (208/2075) dos doentes. A presença de ADAs não impactou a farmacocinética de tremelimumab e não houve efeito aparente na segurança.

No estudo HIMALAYA, dos 182 doentes tratados com tremelimumab 300 mg em dose única em associação com durvalumab e avaliáveis para a presença de ADAs contra tremelimumab, 20 (11,0%) doentes apresentaram testes positivos para ADAs emergentes do tratamento. Foram detetados anticorpos neutralizantes contra tremelimumab em 4,4% (8/182) dos doentes. A presença de ADAs não teve um efeito aparente na farmacocinética ou segurança.

No estudo POSEIDON, dos 278 doentes tratados com tremelimumab 75 mg em associação com durvalumab 1500 mg a cada 3 semanas e quimioterapia baseada em platina e avaliáveis para a presença de ADAs, 38 (13,7%) dos doentes apresentaram testes positivos para ADAs emergentes do tratamento. Foram detetados anticorpos neutralizantes contra tremelimumab em 11,2% (31/278) dos doentes. A presença de ADAs não teve um efeito aparente na farmacocinética ou segurança.

Idosos

Os dados de doentes com CHC com idade igual ou superior a 75 anos são limitados.

No estudo POSEIDON em doentes tratados com tremelimumab em associação com durvalumab e quimioterapia baseada em platina, foram notificadas algumas diferenças na segurança entre idosos (≥ 65 anos) e doentes mais jovens. Os dados de segurança de doentes com idade igual ou superior a 75 anos estão limitados a um total de 74 doentes. Houve uma maior frequência de reações adversas graves e descontinuação de qualquer tratamento do estudo devido a reações adversas em 35 doentes com idade igual ou superior a 75 anos tratados com tremelimumab em associação com durvalumab e quimioterapia baseada em platina (45,7% e 28,6%, respetivamente) em relação a 39 doentes com idade igual ou superior a 75 anos que receberam apenas quimioterapia baseada em platina (35,9% e 20,5%, respetivamente).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Não existe informação sobre sobredosagem com tremelimumab. Em caso de sobredosagem, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a sinais e sintomas de reações adversas, e tratamento sintomático apropriado imediatamente instituído.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros anticorpos monoclonais e conjugados anticorpo-fármaco. Código ATC: L01FX20

Mecanismo de ação

O antigénio 4 associado ao linfócito T citotóxico (CTLA-4) é expresso principalmente na superfície dos linfócitos T. A interação do CTLA-4 com os seus ligandos, CD80 e CD86, limita a ativação das células T efetoras, através de diversos mecanismos potenciais, mas principalmente limitando a sinalização coestimulatória através do CD28.

Tremelimumab é um anticorpo IgG2 seletivo, totalmente humano, que bloqueia a interação do CTLA-4 com o CD80 e o CD86, aumentando assim a ativação e proliferação das células T, resultando num aumento da diversidade de células T e aumento da atividade antitumoral.

A associação de tremelimumab, um inibidor do CTLA-4 e durvalumab, um inibidor do PD-L1 resulta em respostas antitumorais melhoradas em cancro do pulmão de não-pequenas células metastático e carcinoma hepatocelular.

Eficácia clínica

CHC - Estudo HIMALAYA

A eficácia de IMJUDO 300 mg em dose única em associação com durvalumab foi avaliada no Estudo HIMALAYA, um estudo aleatorizado, aberto e multicêntrico em doentes com CHCi confirmado que não receberam tratamento sistémico prévio para CHC. O estudo incluiu doentes com Estadio C ou B (não elegíveis para terapêutica locorregional) segundo o sistema de estadiamento Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) e Classificação A de Child-Pugh.

O estudo excluiu doentes com metástases cerebrais ou história de metástases cerebrais, coinfeção pelos vírus da hepatite B e hepatite C; hemorragia gastrointestinal (GI) ativa ou previamente documentada em 12 meses; ascite requerendo intervenção não farmacológica em 6 meses; encefalopatia hepática nos 12 meses anteriores ao início do tratamento; doenças autoimunes ou inflamatórias ativas ou previamente documentadas.

Foram incluídos doentes com varizes esofágicas, exceto aqueles com hemorragia GI ativa ou documentada nos 12 meses anteriores à entrada no estudo.

A aleatorização foi estratificada por invasão macrovascular (MAV) (sim vs. não), etiologia da doença hepática (vírus da hepatite B confirmado vs. vírus da hepatite C confirmado vs. outros) e estado de desempenho ECOG (0 vs. 1). O estudo HIMALAYA aleatorizou 1171 doentes 1:1:1 para receber:

• Durvalumab 1500 mg a cada 4 semanas • IMJUDO 300 mg em dose única + durvalumab 1500 mg; seguido por durvalumab 1500 mg a cada 4 semanas • Sorafenib 400 mg duas vezes por dia

Foram realizadas avaliações do tumor a cada 8 semanas para os primeiros 12 meses e depois a cada 12 semanas. Foram realizadas avaliações de sobrevivência todos os meses durante os primeiros 3 meses após descontinuação do tratamento e depois a cada 2 meses.

O endpoint primário foi a Sobrevivência Global (OS) para a comparação de IMJUDO 300 mg em dose única em associação com durvalumab vs. sorafenib. Os endpoints secundários incluíram a Sobrevivência Livre de Progressão (PFS), a Taxa de Resposta Objetiva (ORR) avaliada pelo investigador e a Duração da Resposta (DoR) de acordo com RECIST v1.1.

As características demográficas e iniciais da doença foram bem equilibradas entre os braços do estudo. A demografia inicial da população global do estudo foi a seguinte: homens (83,7%), idade < 65 anos (50,4%), Caucasianos (44,6%), Asiáticos (50,7%), Negros ou Afro-Americanos (1,7%), Outras raças (2,3%), ECOG PS 0 (62,6%), Classificação A de Child-Pugh (99,5%), invasão macrovascular (25,2%), disseminação extra-hepática (53,4%), AFP basal < 400 ng/ml (63,7%), AFP basal ≥ 400 ng/ml (34,5%), etiologia viral; hepatite B (30,6%), hepatite C (27,2%), não infetado (42,2%), dados PD-L1 avaliáveis (86,3%), PD-L1 Positividade da área tumoral (TAP) ≥ 1% (38,9%), PD-L1 TAP < 1% (48,3%) [ensaio Ventana PD-L1 (SP263)].

Os resultados são apresentados na Tabela 4 e na Figura 1.

Tabela 4. Resultados de eficácia para o estudo HIMALAYA para IMJUDO 300 mg com durvalumab vs. Sorafenib IMJUDO 300 mg + durvalumab Sorafenib (n=393) (n=389) Duração do seguimento Seguimento mediano (meses)a 33,2 32,2 OS Número de mortes (%) 262 (66,7) 293 (75,3) OS mediana (meses) 16,4 13,8 (IC 95%) (14,2; 19,6) (12,3; 16,1) HR (IC 95%) 0,78 (0,66; 0,92) valor-pb 0,0035 PFS Número de acontecimentos (%) 335 (85,2) 327 (84,1) PFS mediana (meses) 3,78 4,07 (IC 95%) (3,68; 5,32) (3,75; 5,49) HR (IC 95%) 0,90 (0,77; 1,05) ORR n ORR (%)c 79 (20,1) 20 (5,1) n Resposta Completa (%) 12 (3,1) 0 n Resposta Parcial (%) 67 (17,0) 20 (5,1) DoR DoR mediana (meses) 22,3 18,4 a Calculado utilizando a técnica inversa de Kaplan-Meier (com o indicador do censor invertido). b Com base numa função de gastos alfa de Lan-DeMets com limite do tipo O'Brien Fleming e o número real de acontecimentos observados, o limite para declarar significância estatística para IMJUDO 300 mg + durvalumab vs. Sorafenib foi 0,0398 (Lan◦and◦DeMets 1983). c Resposta objetiva confirmada. IC= Intervalo de Confiança

Figura 1. Curva de Kaplan-Meier da OS

OS Mediana (IC 95%) Probabilidade de Sobrevivência Global

IMJUDO 300 mg 16,4 (14,2-19,6) + durvalumab Sorafenib 13,8 (12,3-16,1) IMJUDO 300 mg + d Sorafenib Hazard Ratio (IC 95%) 0,78 (0,66; 0,92) Censurado

S

IMJUDO 300 mg + d Sorafenib

Tempo desde a aleatorização (meses)

CPNPC – estudo POSEIDON

POSEIDON foi um estudo desenhado para avaliar a eficácia de durvalumab com ou sem IMJUDO em associação com quimioterapia baseada em platina. POSEIDON foi um estudo aleatorizado, aberto, multicêntrico com 1013 doentes com CPNPC metastático sem mutação sensibilizante do recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou aberrações tumorais genómicas da cinase do linfoma anaplásico (ALK). Foram elegíveis para recrutamento doentes com CPNPC metastático documentado histologicamente ou citologicamente. Os doentes não tinham sido tratados com quimioterapia prévia ou qualquer outra terapêutica sistémica para CPNPC metastático. Antes da aleatorização, os doentes tinham o estado PD-L1 do tumor confirmado utilizando o ensaio Ventana PD-L1 (SP263). Os doentes apresentavam um estado de desempenho da Organização Mundial de Saúde (OMS)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 no recrutamento.

O estudo excluiu doentes com doença autoimune ativa ou previamente documentada; metástases cerebrais ativas e/ou não tratadas; história de imunodeficiência; administração de imunossupressão sistémica nos 14 dias anteriores ao início de IMJUDO ou durvalumab, exceto dose fisiológica de corticosteroides sistémicos; tuberculose ativa ou hepatite B ou C ou infeção por VIH; ou doentes a receber vacina viva atenuada nos 30 dias anteriores ou posteriores ao início de IMJUDO e/ou durvalumab (ver secção 4.4).

A aleatorização foi estratificada pela expressão de PD-L1 nas células tumorais (CT) (CT ≥ 50% vs. CT < 50%), estadio da doença (Estadio IVA vs. Estadio IVB, de acordo com a 8ª edição do American Joint Committee on Cancer), e histologia (não-escamoso vs. escamoso).

Os doentes foram aleatorizados 1:1:1 para receber: • Braço 1: IMJUDO 75 mg com durvalumab 1500 mg e quimioterapia baseada em platina a cada 3 semanas durante 4 ciclos, seguido por durvalumab 1500 mg a cada 4 semanas como monoterapia. Foi administrada uma quinta dose de IMJUDO 75 mg na Semana 16 juntamente com a dose 6 de durvalumab. • Braço 2: Durvalumab 1500 mg e quimioterapia baseada em platina a cada 3 semanas durante 4 ciclos, seguido por durvalumab 1500 mg a cada 4 semanas como monoterapia. • Braço 3: Quimioterapia baseada em platina a cada 3 semanas durante 4 ciclos. Os doentes podiam receber 2 ciclos adicionais (um total de 6 ciclos após a aleatorização), conforme indicado clinicamente, a critério do investigador. Os doentes receberam um dos seguintes regimes de quimioterapia baseada em platina: • CPNPC não-escamoso • Pemetrexedo 500 mg/m2 com carboplatina AUC 5-6 ou cisplatina 75 mg/m2 a cada 3 semanas. Exceto se contraindicado pelo investigador, a manutenção com pemetrexedo pode ser administrada. • CPNPC escamoso • Gemcitabina 1000 ou 1250 mg/m2 nos Dias 1 e 8 com cisplatina 75 mg/m2 ou carboplatina AUC 5-6 no Dia 1 a cada 3 semanas. • CPNPC não-escamoso ou escamoso • Nab-paclitaxel 100 mg/m2 nos Dias 1, 8 e 15 com carboplatina AUC 5-6 no Dia 1 a cada 3 semanas.

IMJUDO foi administrado até um máximo de 5 doses, a menos que houvesse progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Durvalumab e a terapêutica de manutenção com pemetrexedo baseada na histologia (quando aplicável) foi continuada até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Foram realizadas avaliações do tumor na Semana 6 e na Semana 12 a partir da data de aleatorização e depois a cada 8 semanas até progressão objetiva da doença confirmada. Foram realizadas avaliações de sobrevivência a cada 2 meses após descontinuação do tratamento.

Os dois endpoints primários do estudo foram a sobrevivência livre de progressão (PFS) e a sobrevivência global (OS) para durvalumab + quimioterapia baseada em platina (Braço 2) vs. quimioterapia baseada em platina isolada (Braço 3). Os principais endpoints secundários do estudo foram a PFS e a OS para IMJUDO + durvalumab + quimioterapia baseada em platina (Braço 1) e quimioterapia baseada em platina isolada (Braço 3). Os endpoints secundários incluíram a taxa de resposta objetiva (ORR) e a duração da resposta (DoR). A PFS, ORR e DoR foram avaliadas por um Comité Central Independente em Ocultação (CCIO) de acordo com RECIST v1.1.

As características demográficas e iniciais da doença foram bem equilibradas entre os braços do estudo. A demografia inicial da população global do estudo foi a seguinte: homens (76,0%), idade ≥ 65 anos (47,1%), idade ≥ 75 anos (11,3%), idade mediana de 64 anos (intervalo: 27 a 87 anos), Caucasianos (55,9%), Asiáticos (34,6%), Negros ou Afro-Americanos (2,0%), outros (7,6%), não Hispânicos ou Latinos (84,2), fumador ou ex-fumador (78,0%), Estado OMS/ECOG PS 0 (33,4%), Estado OMS/ECOG PS 1 (66,5%). As características da doença foram as seguintes: Estadio IVA (50,0%), Estadio IVB (49,6%), subgrupos histológico escamoso (36,9%), não-escamoso (62,9%), metástases cerebrais (10,5%), expressão de PD-L1 CT ≥ 50% (28,8%), expressão de PD-L1 CT < 50% (71,1%).

O estudo mostrou uma melhoria estatisticamente significativa na OS com IMJUDO + durvalumab + quimioterapia baseada em platina (Braço 1) vs. quimioterapia baseada em platina isolada (Braço 3). IMJUDO + durvalumab + quimioterapia baseada em platina mostrou uma melhoria estatisticamente significativa na PFS vs. quimioterapia baseada em platina isolada. Os resultados estão resumidos na tabela seguinte.

Tabela 5. Resultados de eficácia para o estudo POSEIDON Braço 1: IMJUDO+durvalumab+ Braço 3: Quimioterapia quimioterapia baseada em platina baseada em platina (n=338) (n=337) a OS Número de mortes (%) 251 (74,3) 285 (84,6) OS mediana (meses) 14,0 11,7 (IC 95%) (11,7; 16,1) (10,5; 13,1) HR (IC 95%)b 0,77 (0,650; 0,916) valor-pc 0,00304 a PFS Número de acontecimentos (%) 238 (70,4) 258 (76,6)

PFS mediana (meses) 6,2 4,8 (IC 95%) (5,0; 6,5) (4,6; 5,8) HR (IC 95%)b 0,72 (0,600; 0,860) valor-pc 0,00031 n ORR n (%)d,e 130 (38,8) 81 (24,4) n Resposta Completa (%) 2 (0,6) 0 n Resposta Parcial (%) 128 (38,2) 81 (24,4) DoR mediana (meses) 9,5 5,1 (IC 95%)d,e (7,2; NA) (4,4; 6,0) a Análise de PFS nos dados de cut-off a 24 de julho de 2019 (seguimento mediano de 10,15 meses). Análise de OS nos dados de cut-off a 12 de março de 2021 (seguimento mediano de 34,86 meses). Os limites para declarar eficácia (Braço 1 vs. Braço 3: PFS 0,00735; OS 0,00797; bilateral) foram determinados por uma função de gastos alfa de Lan-DeMets que se aproxima de uma abordagem de O’Brien Fleming. A PFS foi avaliada por CCIO de acordo com RECIST v1.1. b HR são derivados utilizando um modelo pH de Cox estratificado por PD-L1, histologia e estadio da doença. c Valor-p bilateral baseado num teste log-rank estratificado por PD-L1, histologia e estadio da doença. d Resposta Objetiva Confirmada. e Análise post-hoc. NA= Não atingida, IC= Intervalo de Confiança

Figura 2. Curva de Kaplan-Meier da OS

OS Mediana (IC 95%) IMJUDO + durvalumab + quimioterapia baseada em 14,0 (11,7; 16,1) platina Quimioterapia baseada em platina 11,7 (10,5; 13,1) Probabilidade de OS

Hazard Ratio (IC 95%) IMJUDO + durvalumab + quimioterapia baseada em 0,77 (0,650; 0,916) platina

IMJUDO + durvalumab + quimioterapia baseada em platina Quimioterapia baseada em platina

Tempo desde a aleatorização (meses)

Número de doentes em risco Mês 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 IMJUDO + durvalumab + quimioterapia baseada em platina 338 298 256 217 183 159 137 120 109 95 88 64 41 20 9 0 Quimioterapia baseada em platina 337 284 236 204 160 132 111 91 72 62 52 38 21 13 6 0

Figura 3. Curva de Kaplan-Meier da PFS

PFS IC 95% Mediana IMJUDO + durvalumab + quimioterapia baseada 6,2 (5,0; 6,5) Probabilidade de PFS

em platina Quimioterapia baseada em platina 4,8 (4,6; 5,8) Hazard Ratio (IC 95%) IMJUDO + durvalumab + quimioterapia baseada 0,72 (0,600; 0,860) em platina

IMJUDO + durvalumab + quimioterapia baseada em platina Quimioterapia baseada em platina

Tempo desde a aleatorização (meses)

Número de doentes em risco Mês 0 3 6 9 12 15 18 21 24 IMJUDO + durvalumab + quimioterapia baseada em platina 338 243 161 94 56 32 13 5 0 Quimioterapia baseada em platina 337 219 121 43 23 12 3 2 0

A Figura 4 resume os resultados de eficácia de OS por expressão de PD-L1 tumoral nas análises de subgrupo pré-especificadas.

Figura 4. Gráfico de floresta da OS por expressão PD-L1 para IMJUDO + durvalumab + quimioterapia baseada em platina vs. quimioterapia baseada em platina

Nº de acontecimentos/doentes (%) IMJUDO + durvalumab + Quimioterapia HR (IC 95%) quimioterapia baseada em baseada em platina platina

251/338 (74,3%) 285/337 (84,6%) 0,77 (0,65; 0,92) Todos os Doentes

69/101 (68,3%) 80/97 (82,5%) 0,65 (0,47; 0,89) PD-L1 ≥ 50% 182/237 (76,8%) 205/240 (85,4%) 0,82 (0,67; 1,00) PD-L1 < 50%

151/213 (70,9%) 170/207 (82,1%) 0,76 (0,61; 0,95) PD-L1 ≥ 1%

PD-L1 < 1% 100/125 (80,0%) 115/130 (88,5%) 0,77 (0,58; 1,00)

Hazard Ratio (IC 95%)

População idosa Um total de 75 doentes com idade ≥ 75 anos foram incluídos no estudo POSEIDON, nos braços IMJUDO em associação com durvalumab e quimioterapia baseada em platina (n=35) e quimioterapia baseada em platina isolada (n=40). Um HR exploratório de 1,05 (IC 95%: 0,64; 1,71) para a OS foi observado para IMJUDO em associação com durvalumab e quimioterapia baseada em platina vs. quimioterapia baseada em platina neste subgrupo de estudo. Devido à natureza exploratória desta análise de subgrupo, nenhuma conclusão definitiva pode ser retirada, mas recomenda-se precaução ao considerar este regime para doentes idosos.

População pediátrica

A segurança e eficácia de IMJUDO em associação com durvalumab em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. O estudo D419EC00001 foi um estudo multicêntrico, aberto, de determinação de dose e expansão de dose para avaliar a segurança, a eficácia preliminar e a farmacocinética de IMJUDO em associação com durvalumab seguido de durvalumab em monoterapia, em doentes pediátricos com tumores sólidos malignos avançados (exceto tumores primários do sistema nervoso central) que tiveram progressão da doença e para os quais não existe tratamento padrão. O estudo incluiu 50 doentes pediátricos com idade entre 1 e 17 anos com categorias de tumores primários: neuroblastoma, tumor sólido e sarcoma. Os doentes receberam IMJUDO 1 mg/kg em associação com durvalumab 20 mg/kg ou durvalumab 30 mg/kg a cada 4 semanas durante 4 ciclos, seguido de durvalumab em monoterapia a cada 4 semanas. Na fase de determinação de dose, a terapêutica combinada de IMJUDO e durvalumab foi precedida por um ciclo único de durvalumab; no entanto, 8 doentes nesta fase descontinuaram o tratamento antes de receberem IMJUDO. Assim, dos 50 doentes incluídos no estudo, 42 receberam IMJUDO em associação com durvalumab e 8 receberam apenas durvalumab. Na fase de expansão de dose, foi notificada uma ORR de 5,0% (1/20 doentes) no conjunto avaliável para análise de resposta. Não foram observados novos sinais de segurança relativamente aos perfis de segurança conhecidos de IMJUDO e durvalumab em adultos. Ver secção

4.2. para informação sobre utilização pediátrica.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética (PK) de tremelimumab foi avaliada para tremelimumab como monoterapia, em associação com durvalumab e em associação com quimioterapia baseada em platina.

A PK de tremelimumab foi estudada em doentes com doses variando entre 75 mg a 750 mg ou 10 mg/kg administradas por via intravenosa uma vez a cada 4 ou 12 semanas em monoterapia, ou em dose única de 300 mg. A exposição PK aumentou proporcionalmente à dose (PK linear) em doses ≥ 75 mg. O estado estacionário foi alcançado em aproximadamente 12 semanas. Com base na análise PK populacional que incluiu doentes (n = 1605) que receberam tremelimumab em monoterapia ou em associação com outros medicamentos no intervalo posológico de ≥ 75 mg (ou 1 mg/kg) a cada 3 ou 4 semanas, a depuração (CL) estimada de tremelimumab e o volume de distribuição (Vd) foram de 0,309 l/dia e de 6,33 l, respetivamente. A semivida terminal foi de aproximadamente 14,2 dias. As principais vias de eliminação de tremelimumab são o catabolismo proteico através do sistema reticuloendotelial ou o arranjo mediado pelo alvo terapêutico.

Populações especiais

Idade (18–87 anos), peso corporal (34-149 kg), género, estado positivo para anticorpos antimedicamento (ADA), níveis de albumina, níveis de lactatodesidrogenase (LDH), níveis de creatinina, tipo de tumor, raça ou estado ECOG/OMS não tiveram efeito clinicamente significativo na PK de tremelimumab.

Compromisso renal

O compromisso renal ligeiro (depuração de creatinina (CLCr) 60 a 89 ml/min) e moderado (depuração de creatinina (CLCr) 30 a 59 ml/min) não tiveram efeito clinicamente significativo na PK de tremelimumab. O efeito do compromisso renal grave (CLCr 15 a 29 ml/min) na PK de tremelimumab

é desconhecido; não pode ser determinada a necessidade potencial de ajuste de dose. No entanto, como os anticorpos monoclonais IgG não são eliminados primariamente através das vias renais, não é expectável que uma alteração na função renal influencie a exposição de tremelimumab.

Compromisso hepático

O compromisso hepático ligeiro (bilirrubina ≤ LSN e AST > LSN ou bilirrubina > 1,0 a 1,5 × LSN e qualquer AST) e o compromisso hepático moderado (bilirrubina > 1,5 a 3 x LSN e qualquer AST) não tiveram efeito clinicamente significativo na PK de tremelimumab. O efeito do compromisso hepático grave (> 3,0 x LSN e qualquer AST) na PK de tremelimumab é desconhecido; não pode ser determinada a necessidade potencial de ajuste de dose. No entanto, como os anticorpos monoclonais IgG não são eliminados primariamente através das vias hepáticas, não é expectável que uma alteração na função hepática influencie a exposição de tremelimumab.

População pediátrica

A PK de tremelimumab em associação com durvalumab foi avaliada num estudo de 50 doentes pediátricos com idade entre 1 e 17 anos no estudo D419EC00001. Os doentes receberam tremelimumab 1 mg/kg em associação com durvalumab 20 mg/kg ou em associação com durvalumab 30 mg/kg a cada 4 semanas durante 4 ciclos, seguido de durvalumab em monoterapia a cada 4 semanas. Com base na análise PK populacional, a exposição sistémica a tremelimumab em doentes pediátricos ≥ 35 kg a receber tremelimumab 1 mg/kg a cada 4 semanas foi semelhante à exposição em adultos a receber 1 mg/kg a cada 4 semanas, enquanto que em doentes pediátricos < 35 kg, a exposição foi menor em relação à dos adultos.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Toxicologia animal

No estudo crónico de 6 meses em macacos cinomolgos, o tratamento com tremelimumab foi associado à incidência relacionada com a dose de diarreia persistente e erupção cutânea, crostas e feridas abertas, que foram limitantes da dose. Estes sinais clínicos também foram associados a diminuição do apetite e do peso corporal e edema dos gânglios linfáticos periféricos. Os resultados histopatológicos correlacionados com os sinais clínicos observados incluíram inflamação crónica reversível no cego e no cólon, infiltração de células mononucleares na pele e hiperplasia nos tecidos linfoides.

Um aumento dependente da dose na incidência e gravidade da infiltração de células mononucleares com ou sem inflamação de células mononucleares foi observado na glândula salivar, pâncreas (acinar), tiroide, paratiroide, suprarrenal, coração, esófago, língua, zona periportal do fígado, músculo esquelético, próstata, útero, hipófise, olho (conjuntiva, músculos extraoculares) e plexo coroide do cérebro. Nenhum No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) foi encontrado neste estudo com animais tratados com a dose mais baixa de 5 mg/kg/semana, no entanto, a dose intermediária de 15 mg/kg/semana foi considerada a dose mais alta não severamente tóxica (Highest Non Severely Toxic Dose (HNSTD)). Esta dose forneceu uma margem de segurança com base na exposição de 1,77-5,33 para exposição clinicamente relevante com base no regime de dosagem clínica de uma dose única de 300 mg ou 75 mg a cada três semanas.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

O potencial carcinogénico e genotóxico de tremelimumab não foi avaliado.

Toxicologia reprodutiva

A infiltração de células mononucleares na próstata e no útero foi observada em estudos de toxicidade de dose repetida. Como não foram realizados estudos de fertilidade animal com tremelimumab, a relevância destes resultados para a fertilidade é desconhecida. Em estudos de reprodução, a

administração de tremelimumab a fêmeas grávidas de macacos cinomolgos durante o período de organogénese não foi associada com toxicidade materna ou efeitos de perdas na gravidez, pesos fetais ou anormalidades externas, viscerais, esqueléticas ou pesos de órgãos fetais selecionados.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Histidina Cloridrato de histidina mono-hidratado Trealose di-hidratada Edetato dissódico di-hidratado Polissorbato 80 Água para preparações injetáveis

6.2. Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos.

6.3. Prazo de validade

Frasco para injetáveis fechado

4 anos a 2 °C - 8 °C.

Solução diluída

Foi demonstrada estabilidade química e física durante a utilização até 28 dias de 2 °C a 8 °C e até 48 horas à temperatura ambiente (até 25 °C), desde o momento da preparação.

Do ponto de vista microbiológico, a solução preparada para perfusão deve ser utilizada imediatamente. Se não for utilizada imediatamente, os tempos de conservação em utilização e as condições anteriores à utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não seriam superiores a 24 horas de 2 °C a 8 °C ou 12 horas à temperatura ambiente (até 25 °C), a menos que a diluição tenha ocorrido em condições assépticas controladas e validadas.

Foi demonstrada ausência de crescimento microbiano na solução para perfusão preparada até 28 dias de 2 °C a 8 °C e até 48 horas à temperatura ambiente (até 25 °C) desde o momento da preparação.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 °C - 8 °C).

Não congelar.

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após diluição, ver secção 6.3.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Estão disponíveis duas apresentações de IMJUDO: • 1,25 ml (um total de 25 mg de tremelimumab) concentrado num frasco para injetáveis de vidro Tipo 1 com uma rolha elastomérica e um selo destacável em alumínio violeta. Apresentação de 1 frasco para injetáveis unidose. • 15 ml (um total de 300 mg de tremelimumab) concentrado num frasco para injetáveis de vidro Tipo 1 com uma rolha elastomérica e um selo destacável em alumínio azul escuro. Apresentação de 1 frasco para injetáveis unidose.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Preparação da solução

IMJUDO é fornecido num frasco para injetáveis unidose e não contém conservantes, tendo de ser utilizada uma técnica asséptica.

• Inspecionar visualmente o medicamento relativamente a partículas e descoloração. IMJUDO é uma solução límpida a ligeiramente opalescente, incolor a ligeiramente amarela. Deitar fora o frasco para injetáveis se a solução estiver turva, descolorada ou se observar partículas visíveis. Não agitar o frasco para injetáveis.

• Retirar o volume necessário do(s) frasco(s) para injetáveis de IMJUDO e transferir para um saco intravenoso contendo solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) ou solução injetável de glucose 50 mg/ml (5%). Misturar a solução diluída por inversão suave. A concentração final da solução diluída deve estar entre 0,1 mg/ml e 10 mg/ml. Não congelar ou agitar a solução.

• Assegurar a esterilidade das solução preparada.

• Não voltar a introduzir a agulha no frasco para injetáveis após retirar o medicamento.

• Rejeitar qualquer porção não utilizada remanescente no frasco para injetáveis.

Administração

• Administrar a solução para perfusão por via intravenosa durante 60 minutos através de uma linha intravenosa contendo um filtro esterilizado em linha de 0,2 ou 0,22 micrómetros, com baixa ligação às proteínas.

• Não administrar concomitantemente outros medicamentos através da mesma linha de perfusão.

Eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suécia

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/22/1713/001 25 mg frasco para injetáveis EU/1/22/1713/002 300 mg frasco para injetáveis

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 20 de fevereiro de 2023

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.