Luxturna

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Luxturna 5 × 1012 vetores genómicos/ml concentrado e solvente para solução injetável

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

2.1. Descrição geral

Voretigene neparvovec é um vetor de transferência génica que utiliza um capsídeo de vetor viral adeno-associado de serotipo 2 (adeno-associated viral vector serotype 2 - AAV2) como um veículo de transporte para a proteína do epitélio pigmentado da retina humana de 65 kDa (hRPE65) ADNc para a retina. Voretigene neparvovec é derivado do AAV2 wild-type usando técnicas de ADN recombinante.

2.2. Composição qualitativa e quantitativa

Cada ml de concentrado contém 5 × 1012 vetores genómicos (vg).

Cada frasco para injetáveis de Luxturna contém 0,5 ml de volume extraível de concentrado (que corresponde a 2,5 × 1012 vetores genómicos) que necessita de uma diluição 1:10 antes da administração, ver secção 6.6.

Após a diluição de 0,3 ml de concentrado com 2,7 ml de solvente, cada ml contém 5 × 1011 vetores genómicos. Cada dose de 0,3 ml de Luxturna contém 1,5 × 1011 vetores genómicos.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Concentrado e solvente para solução injetável.

Após descongelamento, tanto o concentrado como o solvente são líquidos límpidos, incolores com um pH de 7,3.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Luxturna é indicado no tratamento de doentes adultos e pediátricos com perda de visão devida a distofia retiniana hereditária causada por mutações bialélicas RPE65 confirmadas e que tenham suficientes células retinianas viáveis.

4.2. Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado e administrado por um cirurgião de retina com experiência em cirurgia macular.

Posologia

Os doentes irão receber uma dose única de 1,5 × 1011 vetores genómicos voretigene neparvovec em cada olho. Cada dose será administrada no espaço subretiniano, num volume total de 0,3 ml. O procedimento de administração individual em cada olho é efetuado em dias separados, com um intervalo curto, mas não inferior a 6 dias.

Regime imunomodulador Antes do início do regime imunomodulador e antes da administração de voretigene neparvovec, o doente tem de ser avaliado para detetar sintomas de infeções ativas de qualquer natureza e, no caso de tais infeções, o tratamento tem de ser adiado até que o doente tenha recuperado.

Recomenda-se que seja iniciado um regime imunomodulador 3 dias antes da administração de voretigene neparvovec ao primeiro olho, de acordo com o esquema abaixo (Tabela 1). O início do regime imunomodulador para o segundo olho deve seguir o mesmo esquema e sobrepor-se à conclusão do regime imunomodulador do primeiro olho.

Tabela 1 Regime imunomodulador pré e pós-operatório para cada olho

Prednisona (ou equivalente) 3 dias antes da administração Pré-operatório 1 mg/kg/dia de Luxturna (máximo de 40 mg/dia) 4 dias Prednisona (ou equivalente) (incluindo o dia da 1 mg/kg/dia administração) (máximo de 40 mg/dia) Prednisona (ou equivalente) Pós-operatório Seguido por 5 dias 0,5 mg/kg/dia (máximo de 20 mg/dia) Prednisona (ou equivalente) Seguido por 5 dias de uma dose 0,5 mg/kg em dias alternados em dias alternados (máximo de 20 mg/dia)

Populações especiais Idosos A segurança e eficácia de voretigene neparvovec em doentes ≥ 65 anos de idade não foram estabelecidas. Os dados são limitados. No entanto, não é necessário ajuste na dose para doentes idosos.

Compromisso hepático e renal A segurança e eficácia de voretigene neparvovec não foram estabelecidas em doentes com compromisso renal ou hepático. Não é necessário ajuste de dose nestes doentes (ver secção 5.2).

População pediátrica A segurança e eficácia do voretigene neparvovec em crianças até 4 anos de idade não foram estabelecidas. Os dados são limitados. Não é necessário ajuste na dose para doentes pediátricos.

Modo de administração

Via subretiniana.

Luxturna é uma solução concentrada estéril para injeção subretiniana que requer descongelamento e diluição antes da administração (ver secção 6.6).

Este medicamento não pode ser administrado por injeção intravítrea.

Luxturna é um frasco para injetáveis de dose única para uma única administração, apenas num olho. O medicamento é administrado como uma injeção subretiniana após vitrectomia em cada olho. Não deve ser administrado na área contígua da fóvea para manter a integridade foveal (ver secção 4.4).

A administração de voretigene neparvovec deve ser efetuada em ambiente cirúrgico, sob condições asséticas controladas. Deve ser administrada anestesia adequada ao doente antes do início do procedimento. A pupila do olho a ser injetado deve ser dilatada e deve ser administrado um antibiótico tópico de largo espectro antes da cirurgia, de acordo com a prática clínica padrão.

Para instruções sobre preparação, exposição acidental e eliminação de Luxturna, ver secção 6.6.

Administração Siga os passos abaixo para administrar voretigene neparvovec aos doentes: • Luxturna diluído deve ser inspecionado visualmente antes da administração. Se forem visíveis partículas, turvação ou descoloração, o medicamento não pode ser usado. • Una a seringa contendo o medicamento diluído ao tubo de extensão e cânula de injeção subretiniana. O medicamento é injetado lentamente através do tubo de extensão e da cânula de injeção subretiniana para eliminar quaisquer bolhas de ar no sistema. • O volume do medicamento disponível para injeção é confirmado na seringa, alinhando a ponta do êmbolo com a linha que marca 0,3 ml. • Após a vitrectomia estar completa, Luxturna é administrado por injeção subretiniana usando uma cânula de injeção subretiniana introduzida via pars plana (Figura 1A). • Sob visualização direta, a ponta da cânula de injeção subretiniana é colocada em contacto com a superfície da retina. O local de injeção recomendado deve ser localizado ao longo da arcada vascular superior, a pelo menos 2 mm distais do centro da fóvea (Figura 1B). Lentamente, é injetada uma pequena quantidade de medicamento até que se observe uma bolha subretiniana inicial; o restante volume é depois injetado lentamente até que o volume total de 0,3 ml seja administrado.

Figura 1A Cânula para injeção subretiniana introduzida via pars plana

“Trocar” para vitrectomia

Cânula para injeção subretiniana Área de injeção recomendada

Figura 1B Ponta da cânula de injeção subretiniana colocada no local recomendado de injeção (vista do cirurgião) Inferior

Nasal Temporal

Cânula para injeção subretiniana Área de injeção recomendada Superior

• Após completar a injeção, a cânula de injeção subretiniana é retirada do olho. • Após a injeção, qualquer medicamento não utilizado tem de ser eliminado. A seringa de recurso não pode ser mantida. • Efetuar troca fluido-ar, evitando cuidadosamente a drenagem de fluido próxima da retinotomia criada para a injeção subretiniana. • A cabeça deve ser posicionada verticalmente imediatamente no período pós-operatório e deve ser mantida pelo doente após a alta durante um período de 24 horas.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. Infeção ocular ou periocular. Inflamação intraocular ativa.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Rastreabilidade

De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número de lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara.

Reações adversas relacionadas com a injeção subretiniana

Devem ser sempre usadas técnicas asséticas adequadas para a preparação e administração de Luxturna.

Foram observadas as seguintes reações adversas com o procedimento de administração: • Inflamação ocular (incluindo endoftalmite), rasgadura da retina e descolamento de retina. Os doentes devem ser instruídos para notificar imediatamente quaisquer sintomas sugestivos de endoftalmite ou de descolamento de retina e estes devem ser geridos de forma adequada. • Doença retiniana (adelgaçamento foveal, perda de função foveal), buraco macular, maculopatia (membrana epiretiniana, enrugamento macular), e afeção ocular (deiscência foveal). • Aumento da pressão intraocular. A pressão intraocular deve ser monitorizada antes e após a administração do medicamento, e gerida de forma apropriada. Os doentes devem ser instruídos para evitar viajar de avião ou outras viagens para altitudes elevadas até que a bolha de ar formada como resultado da administração de Luxturna se tenha completamente dissipado do olho. Pode ser necessário um período de tempo até uma semana ou mais antes que a bolha de ar se dissipe; isto deve ser verificado por exame oftalmológico. Um aumento rápido da altitude

enquanto a bolha de ar ainda estiver presente pode causar um aumento na pressão ocular e perda de visão irreversível.

Podem ocorrer perturbações visuais temporárias, tais como visão turva e fotofobia (ver secção 4.8), durante as semanas que se seguem ao tratamento. Os doentes devem ser instruídos para contactar o seu profissional de saúde se as perturbações visuais persistirem. Os doentes devem evitar nadar devido ao risco aumentado de infeção no olho. Os doentes devem evitar atividade física intensa devido a um risco aumentado de lesão no olho. Os doentes podem voltar a nadar e praticar atividade física intensa após um mínimo de uma ou duas semanas, conforme aconselhado pelo seu profissional de saúde.

Derrame

Pode ocorrer derrame transitório e de baixo teor do vetor nas lágrimas dos doentes (ver secção 5.2). Os doentes/cuidadores devem ser avisados para manusear os materiais usados resultantes de compressas, lágrimas e secreção nasal de forma apropriada, o que pode incluir armazenamento de materiais usados em sacos selados antes da eliminação. Estas precauções de manuseamento devem ser seguidas durante 14 dias após a administração de voretigene neparvovec. Recomenda-se que os doentes/cuidadores usem luvas para mudança de compressas e eliminação de materiais usados, especialmente em caso de gravidez, amamentação e imunodeficiência dos cuidadores.

Doar sangue, órgãos, tecidos e células

Os doentes tratados com Luxturna não devem doar sangue, órgãos, tecidos e células para transplantação.

Imunogenicidade

Para reduzir o potencial de imunogenicidade, os doentes devem receber corticosteroides sistémicos antes e após a injeção subretiniana de voretigene neparvovec em cada olho (ver secção 4.2). Os corticosteroides podem diminuir a potencial reação imunitária quer ao capsídeo do vetor (vetor viral adeno-associado de serotipo 2 [AAV2]) ou ao medicamento transgénico (proteína do epitélio pigmentado da retina de 65kDa [RPE65]).

Teor de sódio

Este medicamento contém menos do que 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não são conhecidas interações clinicamente significativas. Não foram realizados estudos de interação.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Com base em estudos não clínicos e dados clínicos de estudos com vetores AAV2, e considerando a via de administração subretiniana de Luxturna, é altamente improvável a transmissão inadvertida na linha germinal com vetores AAV.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de voretigene neparvovec em mulheres grávidas, é limitada (menos de 300 gravidezes expostas) ou inexistente. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de Luxturna durante a gravidez.

Amamentação

Luxturna não foi estudado em mulheres a amamentar. Desconhece-se se o voretigene neparvovec é excretado no leite humano. Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos. Tem de ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação da terapêutica com voretigene neparvovec tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

Não estão disponíveis dados clínicos sobre o efeito do medicamento na fertilidade. Os efeitos sobre a fertilidade masculina e feminina não foram avaliados nos estudos em animais.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de voretigene neparvovec sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. Os doentes podem experienciar perturbações visuais temporárias após receberem a injeção subretiniana de Luxturna. Os doentes não devem conduzir ou utilizar maquinaria pesada até que a função visual tenha recuperado suficientemente, conforme aconselhado pelo seu oftalmologista.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Na fase 1 e na fase 3 dos estudos clínicos, existiram três reações adversas não graves de depósitos retinianos em três de 41 (7%) indivíduos que foram considerados como relacionados com o voretigene neparvovec. Os três acontecimentos foram o aparecimento transitório, assintomático de precipitados subretinianos abaixo do local da injeção retiniana, 1-6 dias após a injeção e resolveram sem sequelas.

Foram notificadas reações adversas graves relacionadas com o procedimento de administração em três indivíduos. Um de 41 (2%) indivíduos notificou um acontecimento grave de pressão intraocular aumentada (secundária à administração do esteroide depot) que foi associada com o tratamento para a endoftalmite relacionada com o procedimento de administração e resultou em atrofia ótica; um de 41 (2%) indivíduos notificou um acontecimento grave de doença da retina (perda de função foveal) que foi avaliado como relacionado com o procedimento de administração. Um de 41 (2%) indivíduos notificou um acontecimento grave de descolamento de retina que foi avaliado como relacionado com o procedimento de administração.

As reações adversas mais frequentes (incidência ≥ 5%) relacionadas com o procedimento de administração foram hiperemia conjuntival, catarata, pressão intraocular aumentada, rasgadura da retina, dellen, buraco macular, depósitos subretinianos, inflamação ocular, irritação ocular, dor ocular e maculopatia (enrugamento da superfície da mácula).

Tabela de reações adversas medicamentosas

As reações adversas são listadas por classe de sistema de órgãos e frequência, usando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1000, <1/100), raros (≥1/10 000, <1/1000), muito raros (<1/10 000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 2 Reações adversas relacionadas com voretigene neparvovec

Classe de Sistema de Frequência Reações adversas órgãos Afeções oculares Frequentes Depósito retinianos Desconhecido Atrofia coriorretiniana* *Inclui degeneração retiniana, despigmentação retiniana e atrofia no local da injeção

Tabela 3 Reações adversas relacionadas com o procedimento de administração

Classe de sistema de órgãos Frequência Reações adversas Perturbações do foro Frequentes Ansiedade psiquiátrico Doenças do sistema nervoso Frequentes Cefaleias, tonturas Muito Hiperemia conjuntival, catarata Frequentes Frequentes Rasgadura da retina, dellen, buraco macular, inflamação ocular, irritação ocular, dor ocular, maculopatia, hemorragia coroideia, quisto Afeções oculares conjuntival, afeção ocular, inchaço ocular, sensação de corpo estranho nos olhos, degeneração macular, endoftalmite, descolamento de retina, distúrbio da retina, hemorragia retiniana Desconhecido Opacidade vítrea, atrofia coriorretiniana* Frequentes Náuseas, vómitos, dor abdominal superior, dor no Doenças gastrointestinais lábio Afeções dos tecidos cutâneos Frequentes Erupção cutânea, inchaço da face e subcutâneos Exames complementares de Muito frequentes Pressão intraocular aumentada diagnóstico Frequentes Inversão da onda T do electrocardiográfica Lesões, intoxicações e Frequentes Complicação na entubação endotraqueal, complicações relacionadas deiscência da ferida com a intervenção *Inclui degeneração retiniana, despigmentação retiniana e atrofia no local da injeção

Descrição de reações adversas selecionadas

Atrofia coriorretiniana Foi notificada atrofia coriorretiniana como reação adversa durante a experiência pós-comercialização e foi notificada como progressiva em alguns doentes. Os acontecimentos foram temporalmente relacionados com o tratamento e ocorreram na área tratada estimada da bolha e fora da área da bolha. A atrofia retiniana pode envolver a fóvea com possíveis efeitos negativos sobre a visão central.

Após relatos de atrofia coriorretiniana em contexto de pós-comercialização, foi efetuada uma revisão retrospetiva das fotografias do fundo disponíveis de 39 dos 41 doentes incluídos nos estudos clínicos.

No estudo de fase 3, registou-se atrofia coriorretiniana da mácula dos olhos tratados em 15,4% antes do tratamento, em 42,6% ao ano 1 e em 55,6% após o ano 1. No estudo de fase 1, a atrofia coriorretiniana da mácula esteve presente em 35% antes do tratamento, em 66,7% ao ano 1 e em 73,9% após o ano 1. Nos olhos controlo não tratados registaram-se as seguintes taxas de atrofia coriorretiniana: 5,9% no início e 11,1% ao ano 1 no estudo de fase 3; 40% no início, 42,9% ao ano 1 e 41,7% após o ano 1 no estudo de fase 1.

Algumas destas atrofias envolveram a fóvea. No estudo de fase 3, existiu envolvimento da fóvea em 1,9% dos olhos tratados antes do tratamento, bem como ao ano 1, e em 5,6% após o ano 1. No estudo de fase 1, houve envolvimento da fóvea em 30% dos olhos tratados antes do tratamento, em 38,9% ao

ano 1 e em 47,8% após o ano 1. No estudo de fase 3, as atrofias nos olhos controlo não tratados não envolveram a fóvea. No estudo de fase 1, 40% das atrofias nos olhos controlo não tratados envolveram a fóvea no início, 42,9% ao ano 1 e 33,3% após o ano 1.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Não existe experiência clínica com sobredosagem de voretigene neparvovec. Em caso de sobredosagem, aconselha-se tratamento sintomático e de suporte, conforme considerado necessário pelo médico assistente.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Produtos oftalmológicos, outros produtos oftalmológicos, código ATC: S01XA27.

Mecanismo de ação

A proteína de 65 kilodalton específica do epitélio pigmentado da retina (RPE65) está localizada nas células epiteliais do pigmento retiniano e converte o all-trans-retinol em 11-cis-retinol, o qual, subsequentemente, forma o cromóforo, 11-cis-retinal, durante o ciclo (retinoide) visual. Estes passos são críticos na conversão biológica de um fotão de luz num sinal elétrico no interior da retina. As mutações no gene RPE65 causam atividade reduzida ou ausência de atividade da RPE65 all-trans- retinol isomerase, bloqueando o ciclo visual e resultando em perda de visão. Ao longo do tempo, a acumulação de precursores tóxicos leva à morte das células epiteliais do pigmento da retina e, subsequentemente à morte celular progressiva das células fotorrecetoras. Os indivíduos com distrofia retiniana associada com mutação bialélica RPE65 apresentam perda de visão, incluindo diminuição de parâmetros da função visual, tais como acuidade visual e campos visuais, frequentemente durante a infância e adolescência; no limite, esta perda de visão progride para cegueira completa.

A injeção de voretigene neparvovec no espaço subretiniano resulta na transdução de células epiteliais do pigmento da retina com ADNc codificador da proteína RPE65 humana normal (terapia de aumento/reforço de gene), proporcionando o potencial para restaurar o ciclo visual.

Eficácia e segurança clínicas

A segurança e eficácia a longo prazo de Luxturna foram avaliadas num estudo de fase 1 de segurança e escalonamento de dose (101), no qual 12 sujeitos receberam injeções subretinianas unilaterais de voretigene neparvovec; um estudo de seguimento (102) no qual o voretigene neparvovec foi administrado ao olho contralateral em11 dos 12 sujeitos que participaram no estudo de escalonamento de dose; um estudo aberto, controlado, de fase 3, com a duração de um ano (301) no qual 31 sujeitos foram aleatorizados em dois centros; e na continuação do estudo de fase 3, no qual 9 sujeitos do controlo foram cruzados e receberam a intervenção. Um total de 41 sujeitos (81 olhos injetados [um sujeito de fase 1 não cumpriu os critérios de elegibilidade para uma segunda injeção]) não participaram no programa clínico. Todos os participantes tinham um diagnóstico clínico de Amaurose Congénita de Leber e alguns podiam também ter tido diagnósticos clínicos anteriores ou adicionais, incluindo retinopatia pigmentar. Mutações RPE65 bialélicas confirmadas e a presença de células retinianas viáveis suficientes (uma área da retina dentro do pólo posterior de > 100 micron de

espessura, conforme estimado por Tomografia de Coerência Ótica (OCT) foram estabelecidas para todos os participantes.

Estudo de Fase 3 O estudo 301 foi um estudo aberto, aleatorizado e controlado. Foram incluídos 31 sujeitos, 13 do sexo masculino e 18 do sexo feminino. A idade média foi de 15 anos (intervalo: 4 a 44 anos), incluindo 64% doentes pediátricos (n=20, idades dos 4 aos 17 anos) e 36% adultos (n=11). Todos os indivíduos tinham um diagnóstico de Amaurose Congénita de Leber devido a mutações RPE65, confirmado por análise genética num laboratório certificado.

21 sujeitos foram aleatorizados para receber uma injeção subretiniana de voretigene neparvovec. A acuidade visual (LogMAR) do primeiro olho destes sujeitos no início foi 1,18 (0,14), média (DP). Um sujeito descontinuou o estudo antes do tratamento. 10 sujeitos foram aleatorizados para o grupo controlo (sem-intervenção). A acuidade visual (LogMAR) do primeiro olho destes sujeitos no início foi 1,29 (0,21), média (DP). Um sujeito no grupo controlo retirou o consentimento e foi descontinuado do estudo. Os nove sujeitos que foram aleatorizados para o grupo controlo foram cruzados para receber injeção subretiniana de voretigene neparvovec um ano após a observação. Foi administrada em cada olho uma única injeção subretiniana de 1,5 × 1011 vetores genómicos de voretigene neparvovec num volume total de 300 μl. O intervalo de tempo entre as injeções nos olhos para cada sujeito foi de 6 a 18 dias.

O endpoint primário do estudo de fase 3 avaliou a alteração média desde o início até um ano através do Multi-Luminance Mobility Testing (MLMT) binocular entre os grupos de intervenção e controlo. O MLMT foi desenhado para medir alterações na visão funcional, especificamente a capacidade de um indivíduo percorrer um percurso apropriadamente e a um ritmo razoável com diferentes níveis de iluminação ambiental. Esta capacidade depende da acuidade visual do indivíduo, campo visual, e extensão da nictalopia (capacidade reduzida de perceber e/ou ver em luz difusa), todas elas funções especificamente afetadas pela doença retiniana associada com mutações RPE65. No estudo de fase 3, o MLMT usou sete níveis de iluminação, variando entre 400 lux e 1 lux (correspondendo, por exemplo, de um escritório bem iluminado até uma noite de verão sem luar). A avaliação de cada sujeito foi gravada e avaliada por avaliadores independentes. Uma alteração positiva do score reflete passar o MLMT a um nível de luz inferior e um score lux de 6 reflete a melhoria máxima possível do MLMT. Foram também avaliados três endpoints secundários: full-field light sensitivity threshold (FST) usando luz branca; alteração do score MLMT para o primeiro olho identificado; e teste de acuidade visual (AV).

No início, os sujeitos passaram no teste de mobilidade entre 4 e 400 lux de ambiente.

Tabela 4 Alterações no score MLMT: ano 1, comparado com o início (população ITT: n=21 intervenção, n=10 controlo)

Diferença Alteração no score MLMT (IC 95%) valor p Intervenção-Controlo usando visão binocular 1,6 (0,72; 2,41) 0,001 usando apenas o primeiro olho tratado 1,7 (0,89; 2,52) 0,001 usando apenas o Segundo olho tratado 2,0 (1,14; 2,85) < 0,001

A alteração do score MLMT monocular melhorou significativamente no grupo de tratamento e foi semelhante aos resultados MLMT binoculares (ver Tabela 4).

A figura 2 mostra o efeito do medicamento ao longo do período de três anos no grupo de tratamento com voretigene neparvovec, bem como o efeito no grupo controlo após cruzamento para receber injeção subretiniana de voretigene neparvovec. Foram observadas diferenças significativas no desempenho MLMT binocular para o grupo de tratamento com voretigene neparvovec ao dia 30 e foram mantidas ao longo das restantes visitas de acompanhamento durante o período de três anos, comparativamente com a ausência de alterações no grupo controlo. No entanto, após cruzamento para

receber injeção subretiniana de voretigene neparvovec, os sujeitos no grupo controlo mostraram uma resposta similar ao voretigene neparvovec, comparados com os sujeitos no grupo de tratamento com voretigene neparvovec.

Figura 2 Alteração no score MLMT usando visão binocular versus tempo antes / após exposição ao voretigene neparvovec

Intervenção/control (N = 9) Intervenção original (N = 20)

Alteração do score MLMT

BL D30 D90 D180 A1 A2 A3 XBLXD30 XD90 XD180 XA1 XA2

Visita do estudo Cada caixa representa o meio de uma distribuição de 50% da alteração do score MLMT. As linhas verticais a tracejado representam os 25% adicionais acima e abaixo da caixa. A barra horizontal dentro de cada caixa representa a mediana. O ponto dentro de cada caixa representa a média. A linha sólida liga a alteração média do score MLMT ao longo das visitas para o grupo tratamento. A linha a tracejado liga a alteração média do score MLMT ao longo das visitas para o grupo controlo, incluindo cinco visitas durante o primeiro ano sem receber voretigene neparvovec. Foi administrado voretigene neparvovec ao grupo controlo após 1 ano de observação. BL: início (baseline); D30, D90, D180: 30, 90 e 180 dias após o início do estudo; A1, A2, A3: um, dois e três anos após o início do estudo. XBL; XD30; XD90; XD180: início, 30, 90 e 180 dias após o início do estudo para o grupo cruzado de controlo; XA1; XA2: um e dois anos após o início do estudo para o grupo cruzado de controlo.

Os resultados do full-field light sensitivity threshold (FST) no primeiro ano de estudo: luz branca [Log10(cd.s/m2)] são apresentados na Tabela 5 abaixo:

Tabela 5 Full-field light sensitivity threshold (FST)

Full-field light sensitivity threshold (FST) - Primeiro olho tratado (ITT) Intervenção, N = 21 Início Ano 1 Alteração N 20 20 19 Média (SE) -1,23 (0,10) -3,44 (0,30) -2,21 (0,30)

Controlo, N = 10 N 9 9 9 Média (SE) -1,65 (0,14) -1,54 (0,44) 0,12 (0,45) Diferença (IC 95%) (Intervenção-Controlo) -2,33 (-3,44 ; -1,22), p<0,001 Full-field light sensitivity threshold (FST) – Segundo olho tratado (ITT) Intervenção, N = 21 Início Ano 1 Alteração N 20 20 19 Média (SE) -1,35 (0,09) -3,28 (0,29) -1,93 (0,31)

Controlo, N = 10 N 9 9 9 Média (SE) -1,64 (0,14) -1,69 (0,44) 0,04 (0,46) Diferença (IC 95%) (Intervenção-Controlo) -1,89 (-3,03; -0,75); p=0,002 Full-field light sensitivity threshold (FST) – média para ambos os olhos (ITT) Diferença (IC95%) (Intervenção-Controlo): -2,11 (-3,19; -1,04); p<0,001

A melhoria no Full-field light sensitivity threshold (FST) foi mantida até 3 anos após a exposição ao voretigene neparvovec.

Um ano após a exposição ao voretigene neparvovec, ocorreu melhoria na acuidade visual de pelo menos 0,3 LogMAR em 11/20 (55%) dos primeiros olhos tratados e 4/20 (20%) dos segundos olhos tratados no grupo intervenção; nenhum sujeito no grupo controlo exibiu uma tal melhoria na acuidade visual quer no primeiro quer no segundo olho.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Espera-se que o voretigene neparvovec seja capturado pelas células através dos recetores proteinoglicanos de sulfato de heparina e que seja degradado por proteínas endógenas e vias catabólicas de ADN.

Biodistribuição não clínica

A biodistribuição de voretigene neparvovec foi avaliada aos três meses após administração subretiniana em primatas não humanos. Os níveis mais elevados de sequências de ADN do vetor foram detetados nos fluidos intraoculares (fluido da câmara anterior e vítreo) dos olhos injetados com vetor. Foram detetados níveis baixos de sequências de ADN do vetor no nervo ótico do olho injetado com o vetor, quiasma ótico, baço e fígado e, esporadicamente no estômago e nódulos linfáticos. Num animal a que foi administrado 7,5 × 1011 vetor genómico de voretigene neparvovec (5 vezes a dose recomendada por olho), foram detetadas sequências de ADN de vetor no cólon, duodeno e traqueia. Não foram detetadas sequências de ADN de vetor nas gónadas.

Farmacocinética clínica e derramamento

A biodistribuição e derramamento do vetor foram avaliados nas lágrimas de ambos os olhos, soro, e no sangue dos sujeitos no estudo clínico de fase 3. Em 13/29 (45%) dos sujeitos que receberam administrações bilaterais, foram detetadas sequências de ADN do vetor de voretigene neparvovec em amostras de lágrimas; a maioria destes sujeitos foi negativo após a visita do dia 1 após injeção, no entanto, quatro destes sujeitos tinham amostras de lágrimas positivas para além do primeiro dia, um sujeito até ao dia 14 após a injeção no segundo olho. Foram detetadas sequências de ADN de vetor no soro em 3/29 (10%) sujeitos, incluindo dois com amostras de lágrimas positivas, e apenas até ao dia 3 após cada injeção. Globalmente, foram detetados níveis baixos e transitórios de ADN de vetor nas amostras de lágrimas e, ocasionalmente, soro de 14/29 (48%) dos sujeitos no estudo de fase 3.

Farmacocinética em populações especiais

Não foram efetuados estudos farmacocinéticos com voretigene neparvovec em populações especiais.

Compromisso hepático e renal Luxturna é injetado diretamente no olho. Não é expectável que a função renal e hepática, poliformismos do citocromo P450 e a idade influenciem a eficácia clínica ou a segurança do medicamento. Assim, não é necessário ajuste de dose para doentes com compromisso hepático ou renal.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

A histopatologia ocular de olhos de cães e primatas não humanos expostos ao voretigene neparvovec apenas mostrou alterações ligeiras, que foram na maioria relacionadas com a cicatrização da lesão cirúrgica. Num estudo toxicológico anterior, um vetor AAV2 semelhante administrado pela via subretiniana em cães, numa dose de 10 vezes a dose recomendada, resultou histologicamente em toxicidade retiniana focal e infiltrados de células inflamatórias nas regiões expostas ao vetor. Outros achados nos estudos não clínicos com voretigene neparvovec incluíram células inflamatórias ocasionais na retina, sem degeneração retiniana aparente. Após uma administração única de vetor, os cães desenvolveram anticorpos ao vetor capsídeo AAV2 que não se verificaram em primatas não humanos naïve.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Concentrado Cloreto de sódio Dihidrogenofosfato de sódio monohidratado (para ajuste de pH) Hidrogenofosfato dissódico dihidratado (para ajuste de pH) Poloxâmero 188 Água para preparações injetáveis

Solvente

Cloreto de sódio Dihidrogenofosfato de sódio monohidratado (para ajuste de pH) Hidrogenofosfato dissódico dihidratado (para ajuste de pH) Poloxâmero 188 Água para preparações injetáveis

6.2. Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos.

6.3. Prazo de validade

Frascos congelados não abertos

3 anos

Após descongelamento

Uma vez descongelado, o medicamento não deve ser novamente congelado e deve ser deixado à temperatura ambiente (inferior a 25°C).

Após a diluição

Após diluição sob condições asséticas, a solução deve ser usada imediatamente; se não for usada imediatamente, o tempo de conservação à temperatura ambiente (inferior a25°C) não deve ser superior a 4 horas.

6.4. Precauções especiais de conservação

O concentrado e o solvente devem ser conservados e transportados a ≤ -65ºC.

Condições de conservação do medicamento após descongelação e diluição, ver secção 6.3.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Concentrado

0,5 ml de volume extraível de concentrado num frasco de polímero de ciclo-olefina de 2 ml, com uma rolha clorobutílica selada com um selo de alumínio flip-off.

Solvente

1,7 ml de volume extraível de solvente num frasco de polímero de ciclo-olefina de 2 ml, com uma rolha clorobutílica selada com um selo de alumínio flip-off.

Cada bolsa inclui uma caixa contendo 1 frasco para injetáveis de concentrado de 0,5 ml e 2 frascos para injetáveis de solvente (cada contendo 1,7 ml).

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Precauções a ter antes de manusear ou administrar o medicamento.

Este medicamento contém organismos geneticamente modificados. Deve ser utilizado equipamento de proteção individual (incluindo bata de laboratório, óculos de segurança e luvas) durante o manuseamento ou administração de voretigene neparvovec.

Preparação antes da administração

Cada embalagem contém 1 frasco para injetáveis de concentrado e 2 frascos para injetáveis de solvente que se destina a uma administração única.

Luxturna deve ser inspecionado visualmente antes da administração. Se forem visíveis partículas, turvação ou descoloração, o frasco para injetáveis de dose única não deve ser utilizado.

A preparação de Luxturna deve ser efetuada nas 4 horas anteriores ao início do procedimento de administração, de acordo com os seguintes procedimentos recomendados, sob condições asséticas.

Descongele um frasco para injetáveis de dose-única de concentrado e os dois frascos para injetáveis de solvente à temperatura ambiente. A diluição deve ser iniciada assim que todos os 3 frascos (1 frasco para injetáveis de concentrado e 2 frascos para injetáveis de solvente) estiverem descongelados. Inverta suavemente os frascos para injetáveis pelo menos cinco vezes para homogeneizar os conteúdos.

Verifique a não existência de quaisquer partículas visíveis ou quaisquer anomalias. Quaisquer anomalias ou presença de partículas visíveis devem ser notificadas ao Titular da Autorização de Introdução no Mercado e o medicamento não deve ser usado.

Transfira 2,7 ml de solvente retirado dos dois frascos para injetáveis descongelados para um frasco para injetáveis de vidro de 10 ml vazio, usando uma seringa de 3 ml.

Para diluição, retire 0,3 ml de concentrado descongelado para uma seringa de 1 ml e adicione ao frasco para injetáveis de 10 ml estéril que contém o solvente. Inverta suavemente o frasco para injetáveis pelo menos cinco vezes para homogeneizar convenientemente. Verifique a não existência de quaisquer partículas visíveis. A solução diluída deve ser límpida a ligeiramente opalescente. Rotule o frasco para injetáveis de vidro de 10 ml contendo o concentrado diluído da seguinte forma: “Luxturna diluído”.

Não prepare as seringas se o frasco para injetáveis mostrar qualquer dano ou se, visualmente, forem observadas quaisquer partículas. Prepare as seringas para injeção retirando 0,8 ml da solução diluída para uma seringa de 1 ml estéril. Repita o mesmo procedimento para preparar uma seringa de recurso. As seringas cheias com o medicamento devem depois ser transferidas para uma embalagem de transporte destinada ao bloco operatório.

Medidas a tomar em caso de exposição acidental

Deve ser evitada exposição acidental. Devem ser seguidas as normas locais de biossegurança na preparação, administração e manuseamento de voretigene neparvovec. • Deve ser usado equipamento de proteção individual (incluindo bata de laboratório, óculos de segurança, e luvas) durante o manuseamento ou a administração de voretigene neparvovec. • Deve ser evitada a exposição acidental ao voretigene neparvovec, incluindo contacto com a pele, olhos e membranas mucosas. Quaisquer feridas expostas devem ser cobertas antes de manusear o medicamento. • Todos os derramamentos de voretigene neparvovec devem ser tratados com um agente viricida, tal como hipocloreto de sódio a 1%, e secos usando materiais absorventes. • Todos os materiais que possam ter estado em contacto com o voretigene neparvovec (por ex.: frasco, seringa, agulha, gaze de algodão, luvas, máscaras ou fatos) devem ser eliminados de acordo com as normas locais de biossegurança.

Exposição acidental

- Em caso de uma exposição ocupacional acidental (por ex. através de um salpico para os olhos ou membranas mucosas), limpe com água corrente limpa durante, pelo menos, 5 minutos. - Em caso de exposição em pele não íntegra ou lesão com a agulha, limpe a área afetada profundamente com sabão e água e/ou um desinfetante.

Precauções a tomar para eliminação do medicamento

Este medicamento contém organismos geneticamente modificados. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduo devem ser eliminados de acordo com as exigências locais para resíduos farmacêuticos.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/18/1331/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data de primeira autorização: 22 de novembro de 2018 Data da útima renovação: 24 de julho de 2023

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu