Mekinist

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Mekinist 0,5 mg comprimidos revestidos por película Mekinist 2 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Mekinist 0,5 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém dimetilsulfóxido de trametinib equivalente a 0,5 mg de trametinib

Mekinist 2 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém dimetilsulfóxido de trametinib equivalente a 2 mg de trametinib

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido).

Mekinist 0,5 mg comprimidos revestidos por película

Comprimidos revestidos por película, amarelos, ovais modificados, biconvexos, com aproximadamente 5,0 x 9,0 mm, com o logo da companhia gravado numa das faces e “TT” na face oposta.

Mekinist 2 mg comprimidos revestidos por película

Comprimidos revestidos por película, cor-de-rosa, redondos, biconvexos, com aproximadamente 7,6 mm, com o logo da companhia gravado numa das faces e “LL” na face oposta.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Melanoma

Trametinib em monoterapia ou em associação com dabrafenib é indicado para o tratamento de adultos e adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos com melanoma metastático ou irressecável com uma mutação BRAF V600 (ver secções 4.4 e 5.1).

Trametinib em monoterapia não demonstrou atividade clínica em doentes que tenham progredido sob terapêutica prévia com um inibidor BRAF (ver secção 5.1).

Tratamento adjuvante do melanoma

Trametinib em associação com dabrafenib é indicado para o tratamento adjuvante de adultos e adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos com melanoma em estádio III com uma mutação BRAF V600, após resseção completa.

Cancro do pulmão não pequenas células (CPNPC)

Trametinib em associação com dabrafenib é indicado para o tratamento de adultos com cancro do pulmão não pequenas células avançado com uma mutação BRAF V600.

Cancro diferenciado da tiroide (CDT)

Trametinib em associação com dabrafenib está indicado para o tratamento de doentes adultos com cancro diferenciado da tiroide localmente avançado ou metastático com mutação BRAF V600E, refratário ou não elegível para iodo radioativo (IRA), que tenham progredido durante ou após a terapêutica sistémica prévia (para a seleção de doentes baseada em biomarcadores, ver secção 4.2).

4.2. Posologia e modo de administração

O tratamento com trametinib só deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na administração de medicamentos anticancerígenos.

Seleção dos doentes

Antes de tomar trametinib, os doentes têm de ter confirmação da presença de tumor com mutação BRAF V600 através de um dispositivo médico de diagnóstico in vitro (DIV) com marcação CE com o objetivo correspondente proposto. Se não houver DIV com marcação CE disponível, como alternativa deve ser utilizado um teste validado.

Posologia

Em adultos, a dose recomendada de trametinib é 2 mg uma vez por dia, independentemente do peso corporal.

Em adolescentes (com idade entre 12 a <18 anos) com melanoma, a dose recomendada de trametinib é baseada no peso corporal (ver também Tabela 1): • 1 mg de trametinib uma vez por dia para um peso corporal de 26 a 37 kg • 1,5 mg de trametinib uma vez por dia para um peso corporal de 38 a 50 kg • 2 mg de trametinib uma vez por dia para um peso corporal de 51 kg ou mais

A dose recomendada de trametinib comprimidos revestidos por película para doentes com peso corporal inferior a 26 kg não foi estabelecida.

Consulte o resumo das características do medicamento (RCM) de dabrafenib para informações sobre a dose recomendada de dabrafenib, quando utilizado em associação com trametinib.

Duração do tratamento

Recomenda-se que os doentes continuem o tratamento com trametinib até que os doentes já não retirem benefício ou até ao desenvolvimento de toxicidade inaceitável (ver Tabela 2). No contexto adjuvante do melanoma, os doentes devem ser tratados por um período de 12 meses, exceto em caso de recorrência da doença ou toxicidade inaceitável.

Omissão de doses

Se uma dose de trametinib for omitida, só deve ser tomada se faltarem mais de 12 horas até à próxima dose prevista.

Se uma dose de dabrafenib for omitida, quando trametinib é dado em associação com dabrafenib, a dose de dabrafenib só deve ser tomada se faltarem mais de 6 horas até à próxima dose prevista.

Modificação da dose

A gestão de reações adversas pode requerer a redução da dose, a interrupção do tratamento ou descontinuação do tratamento (ver Tabelas 1 e 2).

Não estão recomendadas alterações de dose para reações adversas de carcinoma espinocelular cutâneo (CEC) ou novo melanoma primário (ver RCM de dabrafenib para mais detalhes).

Tabela 1 Reduções do nível de dose recomendadas

Nível de dose Adultos Adolescentes Peso corporal Peso coporal Peso corporal 26 a 37 kg 38 a 50 kg ≥51 kg Dose inicial recomendada 2 mg 1 mg 1,5 mg 2 mg uma vez por dia uma vez por dia uma vez por dia uma vez por dia 1ª redução de nível de dose 1,5 mg 0,5 mg 1 mg 1,5 mg uma vez por dia uma vez por dia uma vez por dia uma vez por dia 2ª redução de nível de dose 1 mg NA 0,5 mg 1 mg uma vez por dia uma vez por dia uma vez por dia NA = Não aplicável Não é recomendado ajuste da dose de trametinib abaixo de 1 mg uma vez por dia para adultos e adolescentes com um peso corporal ≥51 kg.

Tabela 2 Esquema de modificação da dose com base no grau de quaisquer reações adversas (excluindo pirexia)

Grau (CTCAE)* Modificações de dose de trametinib recomendadas Utilizado em monoterapia ou em associação com dabrafenib Grau 1 ou Grau 2 Continuar o tratamento e monitorizar como clinicamente indicado. (Tolerável) Grau 2 (Intolerável) ou Interromper o tratamento até toxicidade de Grau 0 a 1 e reduzir um nível Grau 3 de dose quando retomar a terapêutica. Grau 4 Descontinuar permanentemente, ou interromper o tratamento até Grau 0-1 e reduzir um nível de dose quando retomar a terapêutica. * A intensidade das reações adversas clínicas é classificada pelos Critérios de Terminologia Comum para Acontecimentos Adversos (CTCAE)

Quando as reações adversas de um indivíduo estão sob controlo efetivo, pode considerar-se o re-escalonamento da dose seguindo os mesmos passos posológicos da redução do nível de dose. A dose de trametinib não deve exceder a dose inicial recomendada indicada na Tabela 1.

Pirexia Se a temperatura de um doente for ≥38ºC, a terapêutica deve ser interrompida (trametinib em monoterapia e trametinib e dabrafenib em combinação). Em caso de recorrência, a terapêutica pode ser também interrompida ao primeiro sintoma de pirexia. Deve ser iniciado tratamento com antipiréticos, como ibuprofeno ou acetaminofeno/paracetamol. Deve ser considerada a utilização de corticosteróides orais em situações em que os antipiréticos não são suficientes. Os doentes devem ser avaliados para sinais e sintomas de infeção, e se necessário, tratados de acordo com a prática local (ver secção 4.4). Trametinib, ou trametinib e dabrafenib em combinação, deve ser reiniciado se o doente estiver livre de sintomas durante pelo menos 24 horas (1) no mesmo nível de dose, ou (2) com redução de um nível de dose, caso a pirexia seja recorrente e/ou acompanhada de outros sintomas graves incluindo desidratação, hipotensão ou insuficiência renal.

Se ocorrerem toxicidades relacionadas com o tratamento quando trametinib for utilizado em associação com dabrafenib, deve ser simultaneamente reduzida a dose de ambos os medicamentos, interrompido ou descontinuado o tratamento. As exceções em que alterações da dose são necessárias

apenas num dos dois tratamentos encontram-se detalhadas abaixo para uveíte, neoplasias não cutâneas positivas para a mutação RAS (primariamente relacionadas com dabrafenib), redução da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE), oclusão da veia da retina (OVR), descolamento do epitélio pigmentado da retina (DEPR) e doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite (principalmente relacionadas com trametinib).

Exceções às modificações de dose (onde apenas umas das duas terapêuticas reduz a dose) para reações adversas selecionadas

Uveíte Não são necessárias alterações da dose na uveíte desde que terapêuticas locais eficazes consigam controlar a inflamação ocular. Se a uveíte não responder à terapêutica ocular local, deve interromper-se dabrafenib até resolução da inflamação ocular, e depois deve reiniciar-se dabrafenib com redução de um nível de dose. Não é necessária alteração da dose de trametinib quando tomado em associação com dabrafenib (ver secção 4.4).

Neoplasias não cutâneas com mutação RAS Os benefícios e riscos têm que ser considerados antes de continuar o tratamento com dabrafenib em doentes com uma neoplasia não cutânea com uma mutação RAS. Não é necessária alteração da dose de trametinib quando tomado em associação com dabrafenib.

Redução da fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF)/ Disfunção ventricular esquerda O trametinib deve ser interrompido em doentes que têm uma diminuição absoluta, assintomática de >10% na LVEF comparativamente com o valor basal e a fração de ejeção é inferior ao limite normal (LLN) (ver secção 4.4). Não é necessária alteração da dose de dabrafenib quando trametinib é tomado em associação com dabrafenib. Se a LVEF recuperar, o tratamento com trametinib pode ser reiniciado, mas a dose deve ser alterada para um nível de dose inferior com monitorização cuidadosa (ver secção 4.4).

O trametinib deve ser permanentemente descontinuado em doentes com disfunção cardíaca ventricular esquerda de Grau 3 ou 4 ou se uma redução LVEF clinicamente significativa não recuperar dentro de 4 semanas (ver secção 4.4).

Oclusão de veia da retina (OVR) e descolamento do epitélio pigmentar da retina (DEPR) Se os doentes notificarem novas perturbações visuais como visão central diminuída, visão turva ou perda de visão em qualquer momento durante a terapêutica com trametinib, recomenda-se uma avaliação oftalmológica imediata. Em doentes que são diagnosticados com OVR, o tratamento com trametinib, quer em monoterapia quer em associação com dabrafenib, deve ser descontinuado permanentemente. Não é necessária alteração da dose de dabrafenib quando trametinib é tomado em associação com dabrafenib. Se for diagnosticado DEPR, seguir o esquema de modificação de dose na Tabela 3 abaixo para trametinib (ver secção 4.4)

Tabela 3 Modificações da dose recomendadas para trametinib para DEPR

DEPR de Grau 1 Continuar o tratamento com avaliação da retina mensal até resolução. Se o DEPR piorar seguir as instruções abaixo e suspender trametinib durante até 3 semanas DEPR de Grau 2-3 Suspender trametinib durante até 3 semanas DEPR de Grau 2-3 que melhora para Retomar trametinib numa dose mais baixa (reduzida em Grau 0-1 no espaço de 3 semanas 0,5 mg) ou descontinuar trametinib em doentes a tomar 1 mg de trametinib por dia DEPR de Grau 2-3 que não melhora Descontinuar trametinib permanentemente para pelo menos Grau 1 no espaço de 3 semanas

Doença pulmonar intersticial (DPI)/Pneumonite Trametinib tem que ser suspenso em doentes com suspeita de DPI ou pneumonite, incluindo doentes que apresentem sintomas e sinais pulmonares novos ou progressivos incluindo tosse, dispneia, hipoxia, derrame pleural, ou infiltrações, dependentes de exames complementares de diagnóstico clínicos. Trametinib tem que ser descontinuado permanentemente em doentes diagnosticados com DPI ou pneumonite relacionadas com o tratamento. Não é necessária alteração da dose de dabrafenib quando trametinib é tomado em associação com dabrafenib nos casos de DPI ou pneumonite.

Populações especiais Compromisso renal Não é necessário ajustar a dose em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (ver secção 5.2). Não existem dados com trametinib em doentes com compromisso renal grave; como tal, a potencial necessidade para iniciar o ajuste de dose não pode ser determinada. O trametinib deve ser administrado com precaução a doentes com compromisso renal grave quando administrado em monoterapia ou em associação com dabrafenib.

Compromisso hepático Não é necessário ajuste de dose em doentes com compromisso hepático ligeiro. Dados disponíveis de um estudo de farmacologia clínica, indicam um impacto limitado do compromisso hepático moderado a grave na exposição a trametinib (ver secção 5.2). O trametinib deve ser administrado com precaução a doentes com compromisso hepático moderado ou grave quando administrado em monoterapia ou em associação com dabrafenib.

Raça Foram recolhidos dados limitados sobre a segurança e a eficácia de trametinib em doentes de raça não caucasiana. A análise da população farmacocinética mostrou não existirem diferenças significativas na farmacocinética de trametinib entre doentes Asiáticos e Caucasianos. Não é necessário ajuste de dose de trametinib em doentes Asiáticos.

Idosos Não é necessário um ajuste da dose inicial em doentes com >65 anos de idade. Podem ser necessários ajustes de dose mais frequentes (ver Tabelas 1 e 2 acima) em doentes com >65 anos de idade (ver secção 4.8).

População pediátrica A segurança e eficácia de trametinib comprimidos revestidos por película em crianças e adolescentes (<18 anos) não foram ainda estabelecidas exceto em adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos com melanoma. Não existem dados clínicos disponíveis. Estudos em animais jovens revelaram efeitos adversos de trametinib que não foram observados em animais adultos (ver secção 5.3).

Modo de administração

Trametinib deve ser tomado por via oral com um copo cheio de água. Os comprimidos não devem ser mastigados nem esmagados e devem ser tomados sem alimentos, pelo menos 1 hora antes ou 2 horas depois de uma refeição.

Recomenda-se que a dose de trametinib seja tomada a uma hora semelhante todos os dias. Quando trametinib e dabrafenib são tomados em associação, a dose diária de trametinib deve ser tomada à mesma hora do dia com a dose da manhã ou com a dose da noite de dabrafenib.

Se o doente vomitar depois de tomar trametinib, o doente não deve voltar a tomar a dose e deve tomar a próxima dose prevista.

Consultar o RCM de dabrafenib sobre informação sobre o modo de administração quando dado em associação com trametinib.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Quando trametinib é dado em associação com dabrafenib, o RCM de dabrafenib deve ser consultado antes de iniciar o tratamento. Para mais informações sobre advertências e precauções associadas ao tratamento com dabrafenib, consultar o RCM de dabrafenib.

Testes de BRAF V600

A eficácia e a segurança de trametinib não foram avaliadas em doentes cujo melanoma testou negativo para a mutação BRAF V600.

Trametinib em monoterapia comparada com inibidores do BRAF

A monoterapia com trametinib não foi comparada com o inibidor BRAF num estudo clínico em doentes com melanoma metastático ou irressecável positivo para uma mutação BRAF V600. Com base em comparações num estudo cruzado, os dados de sobrevivência global e sobrevivência livre de progressão parecem mostrar uma eficácia semelhante entre trametinib e os inibidores BRAF; contudo, as taxas globais de resposta foram mais baixas em doentes tratados com trametinib do que aquelas notificadas em doentes tratados com inibidores do BRAF.

Trametinib em associação com dabrafenib em doentes com melanoma que progrediram sob um inibidor BRAF

Os dados em doentes a tomar a associação de trametinib com dabrafenib que progrediram sob um inibidor BRAF prévio são limitados. Estes dados mostram que a eficácia da associação será inferior nestes doentes (ver secção 5.1). Portanto devem ser consideradas outras opções de tratamento antes do tratamento com a associação nesta população tratada previamente com inibidor BRAF. A sequenciação dos tratamentos após progressão sob terapêutica com um inibidor BRAF não foi estabelecida.

Novas neoplasias

Podem ocorrer novas neoplasias, cutâneas e não-cutâneas, quando trametinib é utilizado em associação com dabrafenib.

Neoplasias cutâneas

Carcinoma espinocelular cutâneo (CEC) Foram notificados casos de CEC (incluindo queratoacantoma) em doentes tratados com trametinib em associação com dabrafenib. Casos de CEC podem ser geridos com excisão e não requerem alteração do tratamento. Consultar o RCM de dabrafenib (secção 4.4).

Novo melanoma primário Foi notificado novo melanoma primário em doentes a receber trametinib em associação com dabrafenib. Casos de novo melanoma primário podem ser geridos através de excisão e não requerem alteração do tratamento. Consultar o RCM de dabrafenib (secção 4.4).

Neoplasias não cutâneas

Com base no seu mecanismo de ação, dabrafenib pode aumentar o risco de neoplasias não cutâneas na presença de mutações RAS. Quando trametinib é utilizado em associação com dabrafenib consultar o RCM de dabrafenib (secção 4.4). Não é necessária alteração da dose de trametinib em neoplasias positivas para a mutação RAS quando tomado em associação com dabrafenib.

Hemorragias

Observaram-se casos de hemorragia, incluindo casos de hemorragia graves e hemorragias fatais, em doentes a tomar trametinib em monoterapia e em associação com dabrafenib (ver secção 4.8). O potencial destes acontecimentos em doentes com contagens de plaquetas baixas (<75 000) não foi estabelecido dado que estes doentes foram excluídos dos estudos clínicos. O risco de hemorragia pode estar aumentado com a utilização concomitante de terapêutica anticoagulante ou antiplaquetária. Se ocorrer hemorragia, os doentes devem ser tratados conforme clinicamente indicado.

Redução da LVEF/Disfunção ventricular esquerda

Tem sido notificado que o trametinib diminui a LVEF, quando utilizado em monoterapia ou em associação com dabrafenib (ver secção 4.8). Em estudos clínicos, a mediana de tempo até ao início da primeira ocorrência de disfunção ventricular esquerda, insuficiência cardíaca e diminuição da LVEF foi entre 2 a 5 meses.

O trametinib deve ser administrado com precaução em doentes com função ventricular esquerda comprometida. Os doentes com disfunção ventricular esquerda, insuficiência cardíaca de Classe II, III ou IV da New York Heart Association, síndrome coronária aguda nos últimos 6 meses, arritmias não controladas clinicamente significativas, e hipertensão não controlada foram excluídos dos estudos clínicos; como tal, a segurança da utilização nesta população é desconhecida. A LVEF deve ser avaliada em todos os doentes antes do início do tratamento com trametinib, um mês após o início da terapêutica, e depois aproximadamente com intervalos de 3 meses durante o tratamento (ver secção 4.2 relativamente a modificação da dose).

Em doentes a receber trametinib em associação com dabrafenib, houve notificações ocasionais de disfunção ventricular esquerda aguda grave devida a miocardite. Observou-se recuperação total após interrupção do tratamento. Os médicos devem estar atentos à possibilidade de miocardite em doentes que desenvolvam agravamento ou novos sinais ou sintomas cardíacos.

Pirexia

Foi notificada febre em estudos clínicos com trametinib em monoterapia e em associação com dabrafenib (ver secção 4.8). A incidência e a gravidade da pirexia estão aumentadas com a terapêutica em associação (ver secção 4.4 do RCM de dabrafenib). Em doentes a receber trametinib em associação com dabrafenib, a pirexia pode ser acompanhada por calafrios graves, desidratação e hipotensão que em alguns casos podem levar a insuficiência renal aguda.

A terapêutica (trametinib em monoterapia e trametinib e dabradenib em associação) deve ser interrompida se a temperatura do doente for ≥38 C (ver secção 5.1). Em caso de recorrência, a terapêutica também pode ser interrompida ao primeiro sintoma de pirexia. Deve ser iniciado tratamento com antipiréticos, como ibuprofeno ou acetaminofeno/paracetamol. Deve ser considerada a utilização de corticosteroides orais nas situações em que os antipiréticos não são suficientes. Os doentes devem ser avaliados para sinais e sintomas de infeção. A terapêutica pode ser reiniciada logo que a febre normalize. Se a febre estiver associada a outros sinais e sintomas graves, a terapêutica deve ser reiniciada com uma dose reduzida logo que a febre normalize e conforme clinicamente apropriado (ver secção 4.2).

Hipertensão

Foram notificados aumentos na pressão arterial em associação com trametinib em monoterapia ou em associação com dabrafenib em doentes com ou sem hipertensão pré-existente (ver secção 4.8). A pressão arterial deve ser medida na linha de base e monitorizada durante o tratamento com trametinib, com controlo de hipertensão através de terapêutica padrão conforme o apropriado.

Doença pulmonar intersticial (DPI)/Pneumonite

Num estudo de Fase III, 2,4% (5/211) dos doentes tratados com trametinib em monoterapia desenvolveram DPI ou pneumonite; todos os cinco doentes necessitaram de hospitalização. O tempo mediano até à primeira apresentação de DPI ou pneumonite foi de 160 dias (intervalo: 60 a 172 dias). Nos estudos MEK115306 e MEK116513 <1% (2/209) e 1% (4/350) dos doentes tratados com trametinib em associação com dabrafenib desenvolveram pneumonite ou DPI respetivamente (ver secção 4.8).

O trametinib deve ser suspenso em doentes com suspeita de DPI ou pneumonite, incluindo doentes que apresentem sintomas pulmonares novos ou progressivos e sinais incluindo tosse, dispneia, hipoxia, derrame pleural, ou infiltrados, dependente de exames complementares de diagnóstico clínicos. O trametinib deve ser permanentemente descontinuado em doentes diagnosticados com DPI ou pneumonite relacionadas com o tratamento (ver secções 4.2). Se o trametinib estiver a ser utilizado em associação com dabrafenib a terapêutica com dabrafenib pode ser continuado na mesma dose.

Insuficiência visual

Podem ocorrer distúrbios associados com perturbações visuais, incluindo DEPR e OVR com trametinib em monoterapia ou em associação com dabrafenib. Sintomas como visão turva, diminuição da acuidade, e outros fenómenos visuais foram notificados em estudos clínicos com trametinib (ver secção 4.8). Em estudos clínicos foi notificada uveíte e iridociclite em doentes tratados com trametinib em associação com dabrafenib.

Trametinib não é recomendado em doentes com antecedentes de OVR. A segurança de trametinib em indivíduos com fatores de predisposição para OVR, incluindo glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, hipertensão não controlada, diabetes mellitus não controlada, ou antecedentes de síndromes de hiperviscosidade ou hipercoagulabilidade, não foi estabelecida.

Se os doentes notificarem novas perturbações visuais, como visão central diminuída, visão turva ou perda de visão em qualquer momento durante a terapêutica com trametinib, recomenda-se uma avaliação oftalmológica imediata. Se for diagnosticado DEPR, deve ser seguido o esquema de modificação de dose na Tabela 3 (ver secção 4.2), se for diagnosticada uveíte consultar a secção 4.4 do RCM de dabrafenib. Em doentes que são diagnosticados com OVR, o tratamento com trametinib deve ser descontinuado permanentemente. Não é necessária alteração da dose de dabrafenib quando tomado em associação com trametinib após diagnóstico de OVR ou DEPR. Não é necessária alteração da dose de trametinib quando tomado em associação com dabrafenib após diagnóstico de uveíte.

Erupção cutânea

Foi observada erupção cutânea em cerca de 60% dos doentes nos estudos de trametinib em monoterapia e em cerca de 27% de doentes quando trametinib é usado em combinação com dabrafenib (ver secção 4.8). A maioria destes casos foram de Grau 1 ou 2 e não necessitaram de quaisquer interrupções da dose ou reduções da dose.

Rabdomiólise

Foi notificada rabdomiólise em doentes a tomar trametinib em monoterapia ou em associação com dabrafenib (ver secção 4.8). Nalguns casos os doentes conseguiram continuar trametinib. Em casos mais graves foi necessária hospitalização, interrupção ou descontinuação permanente de trametinib ou da associação de trametinib e dabrafenib. Os sinais ou sintomas de rabdomiólise devem implicar uma avaliação clínica apropriada e tratamento conforme indicado.

Insuficiência renal

Em estudos clínicos foi identificada insuficiência renal em doentes tratados com trametinib em associação com dabrafenib. Consultar o RCM de dabrafenib (secção 4.4).

Pancreatite

Em estudos clínicos foi notificada pancreatite em doentes tratados com trametinib em associação com dabrafenib. Consultar RCM de dabrafenib (secção 4.4).

Acontecimentos hepáticos

Foram notificadas reações adversas hepáticas em estudos clínicos com trametinib em monoterapia e em associação com dabrafenib (ver secção 4.8). Recomenda-se a monitorização da função hepática em doentes a receberem tratamento com trametinib em monoterapia ou em associação com dabrafenib a cada quatro semanas durante 6 meses após o início do tratamento com trametinib. A monitorização hepática pode ser continuada daí em diante como clinicamente indicado.

Compromisso hepático

Uma vez que as excreções hepática e biliar são as principais vias de eliminação de trametinib, a administração de trametinib deve ser efetuada com precaução em doentes com compromisso hepático moderado a grave (ver secções 4.2 e 5.2).

Trombose venosa profunda (TVP)/Embolia pulmonar (EP)

Pode ocorrer embolia pulmonar ou trombose venosa profunda quando trametinib é utilizado em monoterapia ou em associação com dabrafenib. Se os doentes desenvolverem sintomas de embolia pulmonar ou trombose venosa profunda tais como falta de ar, dor no peito ou edema do braço ou da perna, devem procurar assistência médica imediatamente. Em caso de embolia pulmonar com risco de vida descontinuar permanentemente trametinib e dabrafenib.

Reações adversas cutâneas graves

Durante o tratamento com dabrafenib/trametinib em terapia de associação, foram notificados casos de reações adversas cutâneas graves (RACG), incluindo síndrome Stevens-Johnson, e reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS – Drug Reaction with eosinophilia and systemic symptoms), que podem colocar a vida em risco ou ser fatais. Antes de iniciar o tratamento, os doentes devem ser aconselhados sobre sinais e sintomas e monitorizados de perto em relação a reações cutâneas. Se surgirem sinais ou sintomas sugestivos de RACG, dabrafenib e trametinib devem ser retirados.

Doenças gastrointestinais

Foi notificada colite e perfuração gastrointestinal, incluindo com desfecho fatal, em doentes a tomar trametinib em monoterapia e em associação com dabrafenib (ver secção 4.8). O tratamento com trametinib em monoterapia ou em associação com dabrafenib deve ser utilizado com precaução em doentes com fatores de risco de perfuração gastrointestinal, incluindo antecedentes de diverticulite, metástases do trato gastrointestinal e uso concomitante de medicamentos com risco reconhecido de perfuração gastrointestinal.

Sarcoidose

Foram notificados casos de sarcoidose em doentes tratados com trametinib em associação com dabrafenib, envolvendo maioritariamente a pele, pulmões, olhos e gânglios linfáticos. Na maioria dos casos, o tratamento com trametinib e dabrafenib foi mantido. Em caso de diagnóstico de sarcoidose, deve considerar-se um tratamento adequado. É importante não interpretar erradamente a sarcoidose como progressão da doença.

Linfohistiocitose hemofagocítica

Na experiência pós-comercialização, foi observada linfohistiocitose hemofagocítica (LHH) em doentes tratados com trametinib em associação com dabrafenib. Devem ser tomadas precauções quando trametinib é administrado em associação com dabrafenib. Se LHH for confirmada, a administração de trametinib e dabrafenib deve ser descontinuada e o tratamento para a LHH deve ser iniciado.

Síndrome de lise tumoral (SLT)

A ocorrência de SLT, que pode ser fatal, tem sido associada à uilização de trametinib em combinação com dabrafenib (ver secção 4.8). Os fatores de risco para a SLT incluem carga tumoral elevada, insuficiência renal crónica pré-existente, oligúria, desidratação, hipotensão e urina ácida. Os doentes com fatores de risco para a SLT devem ser cuidadosamente monitrizados e deve ser considerada a hidratação profilática. A SLT deve ser tratada imediatamente, conforme clinicamente indicado.

Potenciação da radiotoxicidade

Foram notificados casos de radiorreativação e sensibilização à radiação em doentes tratados com radiação antes, durante ou após tratamento com trametinib em combinação com dabrafenib. A maioria dos casos foram de natureza cutânea, mas alguns casos envolveram outras localizações, incluindo a medula espinal (ver secções 4.5 e 4.8). Trametinib em combinação com dabrafenib deve ser utilizado com precaução quando administrado concomitantemente ou sequencialmente ao tratamento com radiação.

Sódio

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeitos de outros medicamentos no trametinib

Uma vez que o trametinib é metabolizado predominantemente através de deacetilação mediada pelas enzimas hidrolíticas (p. ex. carboxil-esterases), é pouco provável que a sua farmacocinética seja afetada por outros agentes através de interações metabólicas (ver secção 5.2). As interações fármaco-fármaco através destas enzimas hidrolíticas não podem ser excluídas e podem influenciar a exposição ao trametinib.

Trametinib é um substrato do transportador de efluxo gp-P in vitro. Dado que não se pode excluir que a inibição potente da gp-P hepática pode resultar no aumento dos níveis de trametinib, deve ter-se precaução quando trametinib é coadministrado com medicamentos que são inibidores potentes da gp-P (e.g. verapamilo, ciclosporina, ritonavir, quinidina, itraconazole).

Efeitos de trametinib noutros medicamentos

Com base em dados in vitro e in vivo, é pouco provável que o trametinib afete de forma significativa a farmacocinética de outros medicamentos através da interação com as enzimas CYP ou transportadores (ver secção 5.2). O trametinib pode resultar numa inibição transitória dos substratos BCRP (por ex. pitavastatina) no intestino, que pode ser minimizado com doses escalonadas (com intervalos de 2 horas) destes agentes e trametinib.

Com base em dados clínicos, não se espera perda de eficácia dos contracetivos hormonais quando coadministrados com trametinib em monoterapia (ver secção 5.2).

Associação com dabrafenib

Quando trametinib é utilizado em associação com dabrafenib ver secções 4.4 e 4.5 do RCM de dabrafenib para interações.

Tratamento com radiação

Foi notificada potenciação da toxicidade do tratamento com radiação em doentes em tratamento com trametinib em associação com dabrafenib (ver secção 4.4 e 4.8).

Efeito dos alimentos no trametinib

Os doentes devem tomar trametinib em monoterapia ou em associação com dabrafenib pelo menos uma hora antes ou duas horas após uma refeição devido ao efeito dos alimentos na absorção de trametinib (ver secção 4.2 e 5.2).

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar / Contraceção em mulheres

As doentes do sexo feminino com potencial para engravidar têm que ser aconselhadas a utilizar métodos de contraceção eficazes durante o tratamento com trametinib e até 16 semanas após parar o tratamento.

A utilização de dabrafenib pode tornar os contracetivos orais menos eficazes e consequentemente deve ser utilizado um método de contraceção alternativo, tal como um método de barreira, quando trametinib é utilizado em associação com dabrafenib. Consultar o RCM de dabrafenib para mais informações.

Gravidez

Não existem estudos adequados e bem controlados de trametinib em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). O trametinib não deve ser administrado a mulheres grávidas. Caso trametinib seja utilizado durante a gravidez, ou caso a doente engravide enquanto está a tomar trametinib, a doente deve ser informada do potencial risco para o feto.

Amamentação

Não se sabe se o trametinib é excretado no leite humano. Uma vez que muitos medicamentos são excretados no leite humano, não se pode excluir o risco para o lactente. O trametinib não deve ser administrado a mães a amamentar. Deve ser tomada uma decisão sobre a suspensão da amamentação ou a suspensão de trametinib, tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

Não existem dados em humanos para trametinib em monoterapia ou em associação com dabrafenib. Em animais, não foram realizados estudos de fertilidade, mas foram vistos acontecimentos adversos nos órgãos reprodutores femininos (ver secção 5.3). O trametinib pode comprometer a fertilidade em humanos.

Homens a tomar trametinib em associação com dabrafenib

Foram observados efeitos na espermatogénese em animais aos quais foi dado dabrafenib. Os doentes do sexo masculino a tomar trametinib em associação com dabrafenib devem ser informados do potencial risco de afeção da espermatogénese, que pode ser irreversível. Consultar o RCM de dabrafenib para mais informação.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de trametinib sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. Deve ter-se em consideração o estado clínico do doente e o perfil de reações adversas quando se avalia a capacidade do doente para realizar tarefas que necessitam de julgamento, capacidades motoras ou cognitivas. Deve alertar-se os doentes para o potencial para fadiga, tonturas ou problemas oculares que podem afetar estas atividades.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A segurança de trametinib em monoterapia foi avaliada na população de segurança integrada de 329 doentes com melanoma metastático ou irressecável com uma mutação BRAF V600 tratados com 2 mg de trametinib uma vez por dia nos estudos MEK114267, MEK113583 e MEK111054. Destes doentes, 211 doentes foram tratados com trametinib para o melanoma mutante BRAF V600 mutado no estudo de Fase III, aberto, aleatorizado MEK114267 (METRIC) (ver secção 5.1). As reações adversas mais frequentes (incidência ≥20%) para trametinib foram erupção cutânea, diarreia, fadiga, edema periférico, náuseas e dermatite acneiforme.

A segurança de trametinib em associação com dabrafenib foi avaliada na população de segurança integrada de 1188 doentes adultos positivos para a mutação BRAF V600 com melanoma irressecável ou metastático, melanoma em estádio III com mutação BRAF V600 após resseção completa (tratamento adjuvante), CPNPC avançado e CDT avançado tratados com trametinib 2 mg uma vez por dia e dabrafenib 150 mg duas vezes por dia. A duração média do tratamento foi 16 meses (ver secção 5.1).

As reações adversas mais frequentes (incidência ≥20%) de trametinib em associação com dabrafenib foram: pirexia, fadiga, náuseas, erupção cutânea, calafrios, diarreia, cefaleias, artralgia, vómitos, tosse, hemorragia e edema periférico.

Lista tabulada das reações adversas

As reações adversas associadas a trametinib obtidas a partir de estudos clínicos e da vigilância pós- comercialização encontram-se na lista abaixo para trametinib em monoterapia (Tabela 4) e tramenitib em associação com dabrafenib (Tabela 5).

As reações adversas estão listadas abaixo por classe de sistema de órgãos MedDRA. A seguinte convenção tem sido utilizada na classificação da frequência: Muito frequentes ≥1/10 Frequentes ≥1/100 a <1/10 Pouco frequentes ≥1/1000 a <1/100 Raros 1/10 000 a <1/1000 Muito raros <1/10 000 Desconhecido (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis) As categorias foram atribuídas com base nas frequências absolutas nos dados dos estudos clínicos. Dentro de cada classe de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 4 Reações adversas com trametinib em monoterapia

Classe de sistemas de órgãos Frequência (todos os Reações adversas graus) Foliculite Paroníquia Infeções e infestações Frequentes Celulite Erupção pustulosa Doenças do sangue e do Frequentes Anemia sistema linfático Doenças do sistema Frequentes Hipersensibilidadea imunitário Doenças do metabolismo e da Frequentes Desidratação nutrição Neuropatia periférica (incluindo Doenças do sistema nervoso Frequentes sensorial e motora) Visão turva Frequentes Edema periorbitário Insuficiência visual Afeções oculares Corioretinopatia Edema papilar Pouco frequentes Descolamento da retina Oclusão de veia da retina Disfunção ventricular esquerda Frequentes Fração de ejeção diminuída Cardiopatias Bradicardia Pouco frequentes Insuficiência cardíaca Desconhecido Bloqueio atrioventricularb Hipertensão Muito frequentes Vasculopatias Hemorragiac Frequentes Linfedema Tosse Muito frequentes Doenças respiratórias, Dispneia torácicas e do mediastino Frequentes Pneumonite Pouco frequentes Doença pulmonar intersticial Diarreia Náuseas Vómitos Muito frequentes Obstipação Doenças gastrointestinais Dor abdominal Boca seca Frequentes Estomatite Perfuração gastrointestinal Pouco frequentes Colite Erupção cutânea Dermatite acneiforme Muito frequentes Pele seca Prurido Afeções dos tecidos cutâneos Alopécia e subcutâneos Eritema Síndrome de eritrodisestesia Frequentes palmoplantar Fissuras cutâneas Pele fissurada

Afeções musculoesqueléticas Pouco frequentes Rabdomiólise e dos tecidos conjuntivos Fadiga Muito frequentes Edema periférico Perturbações gerais e Pirexia alterações no local de Edema facial administração Frequentes Inflamação da mucosa Astenia Aumento da aspartato Muito frequentes aminotransferase Alanina aminotransferase aumentada Exames complementares de Aumento da fosfatase alcalina diagnóstico Frequentes sanguínea Creatinina fosfoquinase sérica aumentada a Pode apresentar-se com sintomas como febre, erupção cutânea, aumento das transaminases hepáticas e perturbações visuais. b Incluindo bloqueio atrioventricular completo. c Os acontecimentos incluem mas não se limitam a: epistaxe, hematoquezia, hemorragia gengival, hematúria, hemorragia rectal, hemorroidal, gástrica, vaginal, conjuntival, intracraniana e pós-procedimento.

Tabela 5 Reações adversas com trametinib em associação com dabrafenib

Classe de sistemas de órgãos Frequência (todos os Reações adversas graus Nasofaringite Muito frequentes Infeção do trato urinário Celulite Infeções e infestações Foliculite Frequentes Paroníquia Erupção pustulosa Carcinoma espinocelular cutâneoa Neoplasias benignas Frequentes Papilomab malignas e não especificadas Queratose seborreica (incl.quistos e polipos) Novo melanoma primárioc Pouco frequentes Acrocordão (pólipo fibroepitelial) Neutropenia Muito frequentes Doenças do sangue e do Anemia sistema linfático Trombocitopenia Frequentes Leucopenia Hipersensibilidaded Doenças do sistema Pouco frequentes Sarcoidose imunitário Raros Linfohistiocitose hemofagocítica Muito frequentes Diminuição do apetite Desidratação Doenças do metabolismo e Hiponatremia Frequentes da nutrição Hipofosfatemia Hiperglicemia Desconhecido Síndrome de lise tumoral Cefaleia Muito frequentes Tonturas Doenças do sistema nervoso Frequentes Neuropatia periférica (incluindo neuropatia sensorial e motora)

Visão turva Frequentes Insuficiência visual Uveíte Afeções oculares Corioretinopatia Pouco frequentes Descolamento da retina Edema periorbitário Fração de ejeção diminuída Frequentes Bradicardia Insuficiência cardíaca Cardiopatias Pouco frequentes Disfunção ventricular esquerda Bloqueio atrioventriculare Desconhecido Miocardite Hipertensão Muito frequentes Hemorragiaf Vasculopatias Hipotensão Frequentes Linfedema Muito frequentes Tosse Doenças respiratórias, Pneumonite Frequentes torácicas e do mediastino Dispneia Raros Doença pulmonar intersticial Dor abdominalg Obstipação Muito frequentes Diarreia Náuseas Vómitos Doenças gastrointestinais Boca seca Frequentes Estomatite Perfuração gastrointestinal Pouco frequentes Pancreatite Colite Pele seca Prurido Muito frequentes Erupção cutânea Eritema Dermamtite acneiforme Dermatite exfoliativa generalizadah Queratose actínica Suores noturnos Hiperqueratose Alopecia Síndrome de eritrodisestesia Afeções dos tecidos cutâneos Frequentes palmoplantar e subcutâneos Lesão da pele Hiperhidrose Paniculite Pele fissurada Fotossensibilidade Pouco frequentes Dermatose neutrofílica febril aguda Síndrome Stevens-Johnson Reação medicamentosa com Desconhecido eosinofilia e sintomas sistémicos Reações cutâneas associadas a tatuagens

Artralgia Mialgia Afeções musculosqueléticas e Muito frequentes Dor na extremidade dos tecidos conjuntivos Espasmos muscularesi Pouco frequentes Rabdomiólise Frequentes Insuficiência renal, lesão renal aguda Doenças renais e urinárias Raros Nefrite Fadiga Arrepios Astenia Edema periférico Perturbações gerais e Muito frequentes Pirexia alterações no local de Aumento de peso (ganho de peso administração anormal)j Estado gripal Inflamação da mucosa Frequentes Edema facial Aumento da alanina aminotransferase Muito frequentes Aumento da aspartato aminotransferase Exames complementares de Aumento da fosfatase alcalina no diagnóstico sangue Frequentes Aumento da gama-glutamiltransferase Aumento da creatina fosfoquinase sérica Complicações de intervenções relacionadas Frequentes Potenciação da radiotoxicidade com lesões e intoxicações a Carcinoma espinocelular cutâneo (CEC): CEC, CEC da pele, CEC in situ (Doença de Bowen) e queratoacantoma b Papiloma, papiloma da pele c Melanoma maligno e alastramento superficial do melanoma de Estádio inespecífico d .Inclui hipersensibilidade aos medicamentos e Incluindo bloqueio atrioventricular completo f Hemorragias de várias origens, incluindo hemorragia intracraniana e hemorragia fatal g Inclui dor abdominal superior e inferior h Inclui esfoliação da pele i Espasmos musculares, rigidez musculosquelética j O aumento de peso (ganho de peso anormal) foi notificado apenas na população pediátrica

Descrição de reações adversas selecionadas

Novas neoplasias

Podem ocorrer novas neoplasias, cutâneas e não cutâneas, quando trametinib é utilizado em associação com dabrafenib. Consultar o RCM de dabrafenib.

Hemorragia

Ocorreram acontecimentos hemorrágicos, incluindo casos hemorrágicos graves e hemorragias fatais, em doentes a tomar trametinib em monoterapia e em associação com dabrafenib. A maioria dos casos de hemorragia foi ligeira. Ocorreram hemorragias intracranianas fatais na população de segurança integrada de trametinib em associação com dabrafenib em <1% dos doentes. A mediana de tempo até ao início da primeira ocorrência de acontecimentos hemorrágicos para a associação de trametinib e dabrafenib foi 94 dias nos estudos de melanoma de Fase III e 75 dias no estudo de CPNPC para os doentes que tinham recebido anteriormente terapêutica antineoplásica.

O risco de hemorragia pode estra aumentado com a utilização concomitante de terapêutica antiplaquetária e anticoagulante. Se ocorrer hemorragia, tratar conforme clinicamente indicado (ver secção 4.4).

Diminuição da LVEF/Disfunção ventricular esquerda

Tem sido notificado que o trametinib diminui a LVEF quando utilizado em monoterapia ou em associação com dabrafenib. Em estudos clínicos, a mediana de tempo até à primeira ocorrência de disfunção ventricular esquerda, insuficiência cardíaca e diminuição da LVEF foi entre 2 a 5 meses. Na população de segurança integrada de trametinib em associação com dabrafenib foi notificada diminuição da LVEF em 8% de doentes, sendo a maioria dos casos assintomáticos e reversíveis. Doentes com LVEF mais baixa do que o limite inferior do normal institucional não foram incluídos nos estudos clínicos com trametinib. O trametinib deve ser utilizado com precaução em doentes com condições que podem comprometer a função ventricular esquerda (ver secções 4.2 e 4.4).

Pirexia

Foi notificada pirexia em estudos clínicos com trametinib em monoterapia e em associação com dabrafenib; contudo, a incidência e a gravidade da pirexia são maiores com a terapêutica em associação. Consultar as secções 4.4 e 4.8 do RCM de dabrafenib.

Acontecimentos hepáticos

Foram notificadas reações adversas hepáticas em estudos clínicos com trametinib em monoterapia e em associação com dabrafenib. Das reações adversas hepáticas, aumento da ALT e AST foram os acontecimentos mais frequentes e a maioria foi de Grau 1 ou 2. Com trametinib em monoterapia, mais de 90% destes acontecimentos hepáticos ocorreram nos primeiros 6 meses do tratamento. Os acontecimentos hepáticos foram detetados nos estudos clínicos com a monitorização de quatro em quatro semanas. É recomendado que os doentes a receber tratamento com trametinib em monoterapia ou em associação com dabrafenib realizem monitorização da função hepática de quatro em quatro semanas durante 6 meses. A monitorização hepática pode ser continuada a partir daí conforme clinicamente indicado (ver secção 4.4).

Hipertensão

Foram notificados aumentos na pressão arterial em associação com trametinib em monoterapia e em associação com dabrafenib em doentes com ou sem hipertensão pré-existente. A pressão arterial deve ser medida na linha de base e monitorizada durante o tratamento, com controlo de hipertensão através de terapêutica padrão conforme o apropriado (ver secção 4.4).

Doença pulmonar intersticial (DPI)/Pneumonite

Os doentes tratados com trametinib ou associação com dabrafenib podem desenvolver DPI ou pneumonite. O trametinib deve ser suspenso em doentes com suspeita de DPI ou pneumonite, incluindo doentes que apresentem sintomas e sinais pulmonares novos ou progressivos incluindo tosse, dispneia, hipoxia, derrame pleural, ou infiltrações, dependente de exames complementares de diagnóstico clínicos. Nos doentes diagnosticados com DPI ou pneumonite relacionada com o tratamento, o trametinib deve ser permanentemente descontinuado (ver secções 4.2 e 4.4).

Insuficiência visual

Foram observados com trametinib, distúrbios associados com perturbações visuais, incluindo DEPR e OVR. Sintomas como visão turva, diminuição da acuidade, e outros distúrbios visuais foram notificados em estudos clínicos com trametinib (ver secções 4.2 e 4.4).

Erupção cutânea

Foi observada erupção cutânea em cerca de 60% dos doentes quando receberam a monoterapia e em cerca de 27% dos doentes com associação trametinib e dabrafenib nos estudos da população de segurança integrada. A maioria destes casos foram de Grau 1 ou 2 e não requereram quaisquer interrupções da dose ou reduções da dose (ver secções 4.2 e 4.4).

Rabdomiólise

Foi notificada rabdomiólise em doentes a tomar trametinib em monoterapia ou em associação com dabrafenib. Sinais ou sintomas de rabdomiólise devem garantir uma avaliação clínica apropriada e tratamento conforme o indicado (ver secção 4.4).

Pancreatite

Foi notificada pancreatite com dabrafenib em associação com trametinib. Consultar o RCM de dabrafenib.

Insuficiência renal

Foi notificada insuficiência renal com dabrafenib em associação com trametinib. Consultar o RCM de dabrafenib.

População pediátrica

A segurança de trametinib comprimidos revestidos por película não foi avaliada em estudos clínicos prospetivos de doentes adolescentes com melanoma. Num estudo italiano retrospetivo publicado, que incluiu 6 participantes pediátricos com melanoma avançado positivo para a mutação BRAF V600 tratados com trametinib em combinação com dabrafenib (ver secção 5.1), os efeitos adversos mais frequentemente notificados foram febre e aumento da creatina fosfoquinase. Dois doentes adolescentes apresentaram uma diminuição assintomática superior a 10% na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), que se resolveu após interrupção temporária do trametinib, e ambos retomaram trametinib numa dose reduzida sem ocorrência adicional de toxicidade cardíaca.

Em estudos clínicos noutras indicações, o perfil de segurança de trametinib em combinação com dabrafenib em doentes pediátricos foi, em grande parte, consistente com o perfil de segurança previamente estabelecido em doentes adultos. O aumento de peso (ganho de peso anormal) foi notificado apenas na população pediátrica. Foi registado como reação adversa em 15% dos doentes adolescentes, incluindo casos de Grau 3 em 4% dos doentes.

Outras populações especiais

Idosos

No estudo de Fase III com trametinib em doentes com melanoma metastático ou irressecável (n = 211), 49 doentes (23%) tinham ≥65 anos de idade, e 9 doentes (4%) tinham ≥75 anos de idade. A proporção de indivíduos que experienciou reações adversas (RA) e reações adversas graves (RAG) foi semelhantes em indivíduos com <65 anos e naqueles com ≥65 anos. É mais provável que os doentes com ≥65 anos tenham RA que levem à descontinuação permanente do medicamento, redução da dose e interrupção da dose do que aqueles com <65 anos.

Na população integrada de segurança de trametinib em associação com dabrafenib (n= 1188) (27%) dos doentes tinham ≥65 anos de idade, e 6% tinham ≥75 anos de idade. A proporção de doentes que tiveram RA foi semelhante aos com idade <65 anos e nos com idade ≥65 anos em todos os estudos. Os doentes com ≥65 anos tiveram com mais probabilidade RAG e RA que levassem à descontinuação permanente do medicamento, redução da dose e interrupção da dose do que os doentes com <65 anos.

Compromisso renal

Não é necessário ajustar a posologia em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado (ver secção 5.2). O trametinib deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso renal grave (ver secções 4.2 e 4.4).

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste posológico em doentes com compromisso hepático ligeiro (ver secção 5.2). O trametinib deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso hepático moderado ou grave (ver secções 4.2 e 4.4).

Trametinib em associação com dabrafenib em doentes com metástases cerebrais

A segurança e a eficácia da associação de trametinib e dabrafenib foram avaliadas num estudo de Fase II aberto, com múltiplos coortes, em doentes com melanoma com mutação BRAF V600 com metástases cerebrais. O perfil de segurança observado nestes doentes parece ser consistente com o perfil de segurança integrado da associação.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Nos estudos clínicos com trametinib em monoterapia foi notificado um caso de sobredosagem acidental; uma dose única de 4 mg. Não foram notificados acontecimentos adversos após este acontecimento de sobredosagem com trametinib. Em estudos clínicos com a associação de trametinib e dabrafenib 11 doentes notificaram sobredosagem de trametinib (4 mg); não foram notificados acontecimentos adversos graves. Não existe tratamento específico para a sobredosagem. Se ocorrer sobredosagem, o doente deve ser tratado com monitorização de suporte apropriada conforme o necessário.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, inibidores da proteína quinase; inibidores da proteína quinase ativada pelo mitogénio (MEK), Código ATC: L01EE01

Mecanismo de ação

O trametinib é um inibidor alostérico, altamente seletivo e reversível da atividade da quinase e da ativação da quinase 1 (MEK1) e MEK2 reguladas pelo sinal extracelular ativado pelo mitogénio. As proteínas MEK são componentes da via quinase relacionada com o sinal extracelular (ERK). No melanoma e noutros cancros, esta via é frequentemente ativada por formas mutadas do BRAF que ativam a MEK. Trametinib inibe a ativação da MEK pelo BRAF e inibe a atividade da quinase MEK. Trametinib inibe o crescimento de linhas celulares de melanoma mutante BRAF V600 e demonstra efeitos anti-tumorais do melanoma mutante BRAF V600 em modelos animais.

Associação com dabrafenib

Dabrafenib é um inibidor das quinases RAF. As mutações oncogénicas no BRAF levam à ativação constitutiva da via RAS/RAF/MEK/ERK. Assim, trametinib e dabrafenib inibem duas quinases nesta via, MEK e RAF e consequentemente a associação produz inibição concomitante da via. A associação de trametinib com dabrafenib revelou atividade anti tumoral in vitro em linhas celulares de melanoma positivo para a mutação BRAF V600 e atrasa o aparecimento de resistência in vivo nos xenoenxertos de melanoma positivo para a mutação BRAF V600.

Determinação do estado da mutação BRAF

Antes de tomar trametinib ou a associação com dabrafenib, os doentes devem ter confirmação de estado positivo para a mutação BRAF V600 do tumor através de um teste validado.

Nos estudos clínicos em melanoma, foram realizados testes centrais da mutação BRAF V600 utilizando um ensaio da mutação BRAF conduzidos na amostra de tumor mais recente disponível. Foram testados o tumor primário ou o tumor de um local metastático com um ensaio de reação de polimerase em cadeia específica para um alelo (PCR) desenvolvido pela Response Genetics Inc. O ensaio foi especificamente desenhado para diferenciar entre as mutações V600E e V600K. Apenas foram elegíveis para participar no estudo doentes com tumores com mutação BRAF V600E ou V600K positiva.

Subsequentemente, as amostras de todos os doentes foram reanalisadas utilizando o ensaio validado bioMerieux (bMx) THxID BRAF com marcação CE. O ensaio bMx THxID BRAF é um PCR específico para um alelo realizado no extrato de ADN do tecido tumoral FFPE. O estudo foi desenhado para detetar as mutações BRAF V600E e V600K com elevada sensibilidade (até 5% da sequência V600E e V600K no contexto da sequência wild type utilizando ADN derivado de tecido FFPE). Os ensaios não clínicos e clínicos com análises de sequenciação Sanger retrospetivas bidirecionais demonstraram que o teste também deteta com menor sensibilidade as mutações menos frequentes BRAF V600D e V600E/K601E. Dos espécimes disponíveis de estudos não clínicos e clínicos (n=876) que eram positivos para a mutação pelo ensaio THxID BRAF e que foram adicionalmente analisados por sequenciação utilizando o método de referência, a especificidade do ensaio foi de 94%.

Efeitos farmacodinâmicos

Trametinib suprime os níveis de ERK fosforilado nas linhas celulares tumorais de melanoma mutante BRAF V600 e nos modelos xenotransplantáveis de melanoma.

Em doentes com melanoma positivo para a mutação BRAF e NRAS, a administração de trametinib resultou em alterações dependentes da dose em biomarcadores tumorais incluindo inibição da ERK fosforilada, inibição de Ki67 (um marcador da proliferação celular), e aumentos em p27 (um marcador de apoptose). As concentrações médias de trametinib observadas após a administração de doses repetidas de 2 mg uma vez por dia excederam a concentração pré-clínica alvo ao longo do intervalo posológico de 24 h, fornecendo assim inibição sustentada da via MEK.

Eficácia e segurança clínicas

Melanoma irressecável ou metastático

Nos estudos clínicos apenas foram estudados doentes com melanoma cutâneo. A eficácia em doentes com melanoma ocular ou da mucosa não foi avaliada.

• Trametinib em associação com dabrafenib

Treatmento de doentes naïve A eficácia e segurança da dose recomendada de trametinib (2 mg uma vez por dia) em associação com dabrafenib (150 mg duas vezes por dia) no tratamento de doentes adultos com melanoma metastático ou irressecável com uma mutação BRAF V600 foi estudada em dois estudos de Fase III e um estudo de suporte de Fase I/II.

MEK115306 (COMBI-d): MEK115306 foi um estudo de Fase III, aleatorizado, em dupla ocultação comparando a associação de dabrafenib e trametinib com dabrafenib e placebo em tratamento de primeira linha em indivíduos com melanoma cutâneo positivo para a mutação BRAF V600E/K irressecável (Estádio IIIC) ou metastático (Estádio IV). O objetivo primário do estudo foi sobrevivência livre de progressão (SLP), com um objetivo secundário principal de sobrevivência global (SG). Os indivíduos foram agrupados por nível de lactato dehidrogenase (LDH) (> limite superior do normal (ULN) versus  ULN) e mutação BRAF (V600E versus V600K).

Um total de 423 indivíduos foram aleatorizados 1:1 para a associação (N=211) ou dabrafenib (N=212). A maioria dos indivíduos eram de raça Caucasiana (>99%) e do sexo masculino (53%), com uma mediana de idade de 56 anos (28% tinham ≥65 anos). A maioria dos indivíduos apresentava doença em Estádio IVM1c (67%). A maioria dos indivíduos tinha LDH ≤ ULN (65%), índice de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 (72%), e doença visceral (73%) no início do estudo. A maioria dos indivíduos tinha uma mutação BRAF V600E (85%). Os indivíduos com metástases cerebrais não foram incluídos no estudo.

A SG mediana e as taxas de sobrevivência estimadas a 1 ano, 2 anos, 3 anos, 4 anos e 5 anos são apresentadas na Tabela 6. Numa análise da SG a 5 anos, a SG mediana para o grupo da associação foi aproximadamente 7 meses mais longa do que para dabrafenib em monoterapia (25,8 meses versus 18,7 meses) com taxas de sobrevivência a 5 anos de 32% para a associação versus 27% para dabrafenib em monoterapia (Tabela 6, Figura 1). A curva Kaplan-Meier da SG parece estabilizar a partir dos 3 a 5 anos (ver Figura 1). A taxa de sobrevivência global a 5 anos foi 40% (IC 95%: 31,2; 48,4) no grupo da associação versus 33% (IC 95%: 25,0; 41,0) no grupo de dabrafenib em monoterapia, para os doentes com nível de lactato desidrogenase inicial normal, e 16% (IC 95%: 8,4; 26,0) no grupo da associação versus 14% (IC 95%: 6,8; 23,1) no grupo de dabrafenib em monoterapia, para os doentes com nível de lactato desidrogenase inicial elevado.

Tabela 6 Resultados de sobrevivência global do Estudo MEK115306 (COMBI-d)

Análise SG Análise SG a 5 anos (cut-off dos dados: 12-Jan-2015) (cut-off dos dados: 10-Dez-2018) Dabrafenib + Dabrafenib + Dabrafenib + Dabrafenib+ Trametinib Placebo Trametinib Placebo (n=211) (n=212) (n=211) (n=212) Número de doentes Mortes (acontecimento), 99 (47) 123 (58) 135 (64) 151 (71) n (%) Estimativa de SG (meses) Mediana (IC 25,1 18,7 25,8 18,7 95%) (19,2;, NR) (15,2; 23,7) (19,2; 38,2) (15,2; 23,1) Hazard ratio (IC 0,71 0,80 95%) (0,55; 0,92) (0,63; 1,01) valor-p 0,011 NA Sobrevivência Dabrafenib + Trametinib Dabrafenib + Placebo global estimada, % (n=211) (n=212) (IC 95%) A 1 ano 74 (66,8; 79,0) 68 (60,8; 73,5) A 2 anos 52 (44,7; 58,6) 42 (35,4; 48,9) A 3 anos 43 (36,2; 50,1) 31 (25,1; 37,9) A 4 anos 35 (28,2; 41,8) 29 (22,7; 35,2) A 5 anos 32 (25,1; 38,3) 27 (20,7; 33,0) NR = Não atingido NA = Não aplicável

Figura 1 Curvas de sobrevivência global de Kaplan-Meier do estudo MEK115306 (População ITT)

1,0 Dabrafenib + Trametinib Dabrafenib + Placebo Função Sobrevivência Estimada

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Tempo desde Aleatorização (Meses) Indíviduos em risco: Dabrafenib + Trametinib 211 188 145 113 98 86 79 71 63 60 57 54 12 0 Dabrafenib + Placebo 212 175 137 104 84 69 60 56 54 51 50 46 10 0

Os melhores resultados no objetivo primário de SLP foram sustentados ao longo de um período de 5 anos no grupo da associação em comparação com dabrafenib em monoterapia. Observaram-se também melhores resultados na Taxa de Resposta Global (ORR) e observou-se uma maior duração de resposta (DoR) no grupo da associação em comparação com dabrafenib em monoterapia (Tabela 7).

Tabela 7 Resultados de eficácia do Estudo MEK115306 (COMBI-d)

Análise primária (cut-off Análise atualizada (cut-off Análise a 5 anos (cut-off dos dados: 26-Ago-2013) dos dados: 12-Jan-2015) dos dados: 10-Dez-2018) Objetivo Dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib + + + + + + Trametinib Placebo Trametinib Placebo Trametinib Placebo (n=211) (n=212) (n=211) (nN=212) (n=211) (n=212) SLPa Progressão da 102 (48) 109 (51) 139 (66) 162 (76) 160 (76) 166 (78) doença ou morte, n (%) Mediana de 9,3 8,8 11,0 8,8 10,2 8,8 SLP (meses) (7,7; 11,1) (5,9; 10,9) (8,0; 13,9) (5,9; 9,3) (8,1; 12,8) (5,9; 9,3) (IC 95%) Hazard Ratio 0,75 0,67 0,73 (IC 95% ) (0,57; 0,99) (0,53; 0,84) (0,59; 0,91) Valor p 0,035 <0,001f NA b ORR 67 51 69 53 69 54 % (IC 95%) (59,9; 73,0) (44,5; 58,4) (61,8; 74,8) (46,3; 60,2) (62,5; 75,4) (46,8; 60,6) ORR 15e 15e NA diferença (5,9; 24,5) (6,0; 24,5) (IC 95%) Valor p 0,0015 0,0014f NA c DoR (meses) Mediana 9,2d 10,2d 12,9 10,6 12,9 10,2 (IC 95%) (7,4; NR) (7,5; NR) (9,4; 19,5) (9,1; 13,8) (9,3; 18,4) (8,3; 13,8) a – Sobrevivência livre de progressão (Avaliação pelo investigador) b – Taxa de Resposta Global=Resposta Completa + Resposta Parcial c – Duração da resposta d – À data do relatório a maioria (≥59%) das respostas avaliadas pelo investigador ainda se encontravam em curso e – Diferença de ORR calculada com base no resultado da ORR não arredondado f – A análise atualizada não foi pré-planeada e o valor-p não foi ajustado para teste múltiplo NR = Não atingido NA = Não aplicável

MEK116513 (COMBI-v): O Estudo MEK116513 foi um estudo de Fase III, aberto, aleatorizado, com 2-grupos, comparando a terapêutica de associação dabrafenib e trametinib com vemurafenib em monoterapia no melanoma irressecável ou metastático positivo para a mutação BRAF V600. O objetivo primário do estudo foi a SG com um objetivo principal secundário de SLP. Os indivíduos foram estratificados pelo nível de lactato dehidrogenase (LDH) (> ao limite superior do normal (ULN) versus  ULN) e mutação BRAF (V600E versus V600K).

Um total de 704 indivíduos foram aleatorizados 1:1 para a associação ou para vemurafenib. A maioria dos indivíduos eram de raça caucasiana (>96%) e do sexo masculino (55%), com uma mediana de idade de 55 anos (24% tinham ≥65 anos). A maioria dos indivíduos apresentava doença em Estádio IV M1c (61% global). A maioria dos indivíduos tinha LDH ≤ULN (67%), índice de desempenho ECOG de 0 (70%), e doença visceral (78%) no início do estudo. No total, 54% dos indivíduos tinha <3 locais de doença no início do estudo. A maioria dos indivíduos tinha melanoma positivo para a mutação BRAF V600E (89%). Os indivíduos com metástases cerebrais não foram incluídos no estudo.

A SG mediana e as taxas de sobrevivências estimadas a 1 ano, 2 anos, 3 anos, 4 anos e 5 anos são apresentadas na Tabela 8. Numa análise da SG a 5 anos, SG mediana para o grupo da associação foi aproximadamente 8 meses mais longa que a SG mediana para vemurafenib em monoterapia (26,0 meses versus 17,8 meses) com taxas de sobrevivência a 5 anos de 36% para a associação versus 23% para vemurafenib em monoterapia (Tabela 8, Figura 2). A curva Kaplan-Meier da SG parece estabilizar a partir dos 3 a 5 anos (ver Figura 2). A taxa de sobrevivência global a 5 anos foi 46% (IC 95%: 38,8; 52,0) no grupo da associação versus 28% (IC 95%: 22,5; 34,6) no grupo vemurafenib em monoterapia, para os doentes com nível de lactato desidrogenase inicial normal, e 16% (IC 95%: 9,3; 23,3) no grupo da associação versus 10% (IC 95%: 5,1; 17,4) no grupo vemurafenib em monoterapia, para os doentes com nível de lactato desidrogenase inicial elevado.

Tabela 8 Resultados de sobrevivência global do Estudo MEK116513 (COMBI-v)

Análise SG Análise SG a 5 anos (cut-off dos dados: 13-Mar-2015) (cut-off dos dados: 08-Out-2018) Dabrafenib + Dabrafenib + Vemurafenib Vemurafenib Trametinib Trametinib (n=352) (n=352) (n=352) (n=352) Número de doentes Mortes (acontecimento), 155 (44) 194 (55) 216 (61) 246 (70) n (%) Estimativas de SG (meses) Mediana (IC 25,6 18,0 26,0 17,8 95%) (22,6; NR) (15,6; 20,7) (22,1; 33,8) (15,6; 20,7) Hazard ratio 0,66 0,70 ajustada (IC 95%) (0,53; 0,81) (0,58; 0,84) valor-p <0,001 NA Sobrevivência Dabrafenib + Trametinib Vemurafenib global estimada, % (n=352) (n=352) (IC 95%) A 1 ano 72 (67; 77) 65 (59; 70) A 2 anos 53 (47,1; 57,8) 39 (33,8; 44.5) A 3 anos 44 (38,8; 49,4) 31 (25,9; 36,2) A 4 anos 39 (33,4; 44,0) 26 (21,3; 31,0) A 5 anos 36 (30,5; 40,9) 23 (18,1; 27,4) NR = Não atingida, NA = Não aplicável

Figura 2 Curvas de Kaplan-Meier da análise de SG atualizada para o Estudo MEK116513

1,0 Dabrafenib + Trametinib Vemurafenib Funçaõ Sobrevivência Estimada

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Tempo desde Aleatorização (Meses) Indíviduos em risco: Dabrafenib + Trametinib 352 311 246 201 171 151 140 130 118 109 104 49 4 0 Vemurafenib 352 287 201 154 120 104 94 86 78 72 65 30 1 0

Os melhores resultados no objetivo secundário de SLP foram sustentados ao longo de um período de 5 anos no grupo da associação em comparação com vemurafenib em monoterapia. Observaram-se também melhores resultados na ORR e observou-se uma duração de resposta (DoR) mais longa no grupo da associação em comparação com o grupo vemurafenib em monoterapia (Tabela 9).

Tabela 9 Resultados de eficácia para o Estudo MEK116513 (COMBI-v)

Análise primária (cut off dos Análise a 5 anos (cut off dos dados: dados: 17-Abr-2014) 08-Out-2018) Objetivo Dabrafenib + Vemurafenib Dabrafenib + Vemurafenib Trametinib (n=352) Trametinib (n=352) (n=352) (n=352) SLPa Progressão de 166 (47) 217 (62) 257 (73) 259 (74) doença ou morte, n (%) SLP mediana 11,4 7,3 12,1 7,3 (meses) (9,9; 14,9) (5,8; 7,8) (9,7; 14,7) (6,0; 8,1) (IC 95%) Hazard Ratio 0,56 0,62 (IC 95%) (0,46; 0.69) (0,52; 0,74) Valor p <0,001 NA b ORR % 64 51 67 53 (IC 95%) (59,1; 69,4) (46,1; 56,8) (62,2; 72,2) (47,2; 57,9) Diferença ORR 13 NA (IC 95%) (5,7; 20,2) Valor P 0,0005 NA c DoR (meses) Mediana 13,8d 7,5d 13,8 8,5 (IC 95%) (11,0; NR) (7,3; 9,3) (11,3; 18,6) (7,4; 9,3) a – Sobrevivência livre de progressão (avaliação do investigador) b – Taxa de Resposta Global=Resposta Completa + Resposta Parcial c – Duração da resposta d – Á data do relatório a maioria (59% de dabrafenib+trametinib e 42% de vemurafenib) das respostas avaliadas pelo investigador ainda se encontravam em curso NR = Não atingido NA = Não aplicável

Tratamento prévio com inibidor BRAF Existem dados limitados em doentes a tomar a associação de trametinib com dabrafenib que progrediram sob um inibidor BRAF prévio.

A Parte B do estudo BRF113220 incluiu um cohort de 26 doentes que tinham progredido após um inibidor BRAF. A associação de trametinib 2 mg uma vez por dia e dabrafenib 150 mg duas vezes por dia demonstrou atividade clínica limitada em doentes que progrediram sob um inibidor do BRAF (ver secção 4.4). A taxa de resposta confirmada, avaliada pelo investigador, foi de 15% (95% IC: 4,4; 34,9) e a mediana da SLP foi 3,6 meses (95% IC: 1,9; 5,2). Resultados semelhantes foram observados nos 45 doentes que transitaram do dabrafenib em monoterapia para a associação de trametinib 2 mg uma vez por dia e dabrafenib 150 mg duas vezes por dia na Parte C deste estudo. Nestes doentes foi observada uma taxa de resposta confirmada de 13% (95% IC: 5,0; 27,0) com uma SLP mediana de 3,6 meses (95% IC: 2; 4).

Doentes com metástases cerebrais A eficácia e segurança de trametinib em associação com dabrafenib em doentes com melanoma positivo para a mutação BRAF com metastização cerebral, foram avaliadas num estudo de Fase II, multicêntrico, aberto, não-aleatorizado (estudo COMBI-MB). Foi incluído um total de 125 doentes em quatro coortes: • Coorte A: doentes com melanoma com mutação BRAF V600E, com metástases cerebrais assintomáticas, sem terapia prévia localizada dirigida ao cérebro e índice de desempenho ECOG de 0 ou 1. • Coorte B: doentes com melanoma com mutação BRAF V600E, com metástases cerebrais assintomáticas, com terapia prévia localizada dirigida ao cérebro e índice de desempenho ECOG de 0 ou 1. • Coorte C: doentes com melanoma com mutação BRAF V600D/K/R, com metástases cerebrais assintomáticas, com ou sem terapia prévia localizada dirigida ao cérebro e índice de desempenho ECOG de 0 ou 1. • Coorte D: doentes com melanoma com mutação BRAF V600D/E/K/R, com metástases cerebrais sintomáticas, com ou sem terapia prévia localizada dirigida ao cérebro e índice de desempenho ECOG de 0 ou 1 ou 2.

O objetivo primário do estudo foi a resposta intracraniana no Coorte A, definida como a percentagem de doentes com uma resposta intracraniana confirmada, avaliada pelo investigador utilizando o Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) modificado, versão 1.1. A resposta intracraniana avaliada pelo investigador nos Coortes B, C e D foram objetivos secundários do estudo. Devido ao reduzido tamanho da amostra, refletido em amplos IC 95%, os resultados dos Coortes B, C, e D devem ser interpretados cuidadosamente. Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 10.

Tabela 10 Dados de eficácia por avaliação do investigador do estudo COMBI-MB

População todos os doentes tratados Objetivos/ Coorte A Coorte B Coorte C Coorte D avaliação N=76 N=16 N=16 N=17 Taxa de resposta intracraniana, % (IC 95%) 59% 56% 44% 59% (47,3; 70,4) (29,9; 80,2) (19,8; 70,1) (32,9; 81,6) Duração da resposta intracraniana, mediana, meses (IC 95%) 6,5 7,3 8,3 4,5 (4,9; 8,6) (3,6; 12,6) (1,3; 15,0) (2,8; 5,9) Taxa de resposta global, % (IC 95%) 59% 56% 44% 65% (47,3; 70,4) (29,9; 80,2) (19,8; 70,1) (38,3; 85,8) Sobrevivência livre de progressão, mediana, meses (IC 95%) 5,7 7,2 3,7 5,5 (5,3; 7,3) (4,7; 14,6) (1,7; 6,5) (3,7; 11,6) Sobrevivência global, mediana, meses (IC 95%) 10,8 24,3 10,1 11,5 (8,7; 17,9) (7,9; NR) (4,6; 17,6) (6,8; 22,4) IC = intervalo de confiança NR = não atingido

• Trametinib em monoterapia

Doentes sem tratamento prévio A eficácia e a segurança de trametinib em doentes com melanoma irressecável ou metastático mutante BRAF (V600E e V600K) foram avaliadas num estudo de Fase III aberto e aleatorizado (MEK114267 [METRIC]). Foi requerida a medição do estado de mutação BRAF V600 dos doentes.

Os doentes (N=322) sem tratamento prévio ou que podem ter recebido um tratamento com quimioterapia anterior na definição metastática [população com Intenção de Tratar (ITT)] foram aleatorizados 2:1 para receber 2 mg de trametinib uma vez por dia ou quimioterapia (1000 mg/m2 de dacarbazina de 3 em 3 semanas ou 175 mg/m2 de paclitaxel de 3 em 3 semanas). O tratamento continuou para todos os doentes até progressão da doença, morte ou suspensão.

O objetivo de eficácia primário do estudo foi avaliar a eficácia de trametinib quando comparado com a quimioterapia no que diz respeito à sobrevivência livre de progressão (SLP) em doentes com melanoma positivo para a mutação BRAF V600E/K avançada/metastática sem antecedentes prévios de metástases cerebrais (N=273) que é considerada a população de eficácia primária. Os objetivos de eficácia secundários foram sobrevivência livre de progressão (SLP) na população ITT e SG, ORR e DoR na população de eficácia primária e na população ITT. Aos doentes, incluídos no braço de quimioterapia, foi permitido trocar para o braço de trametinib após confirmação independente de progressão. Dos doentes com progressão da doença confirmada, incluídos no braço de quimioterapia, um total de 51 (47%) trocou para receber trametinib.

As características na linha de base foram equilibradas entre os grupos de tratamento na população de eficácia primária e a população ITT. Na população ITT, 54% dos doentes eram do sexo masculinos e todos eram Caucasianos. A idade mediana foi 54 anos (22% tinham 65 anos); todos os doentes tinham índice de desempenho ECOG de 0 ou 1; e 3% tinham antecedentes de metástases cerebrais. A maioria (87%) da população ITT tinha a mutação BRAF V600E e 12% dos doentes tinha BRAF V600K. A maioria dos doentes (66%) não recebeu quimioterapia anterior para a doença avançada ou metastática.

Os resultados de eficácia na população de eficácia primária foram consistentes com aqueles na população ITT; como tal, apenas os dados de eficácia para a população ITT são apresentados na Tabela 11. As curvas Kaplan-Meier do investigador que avaliou a sobrevivência global (análise subsequente a 20 de maio de 2013) são apresentadas na Figura 3.

Tabela 11 Resultados de eficácia avaliados pelo investigador (população ITT)

Objetivo de eficácia Trametinib Quimioterapiaa Sobrevivência livre de progressão (N=214) (N=108) SLP mediana (meses) 4,8 1,5 (IC 95%) (4,3; 4,9) (1,4; 2,7) Hazard Ratio 0,45 (IC 95%) (0,33; 0,63) valor de p <0,0001 Taxa de resposta global (%) 22 8 ITT = Intenção de Tratar; SLP=Sobrevivência livre de progressão; IC=intervalo de confiança. a A quimioterapia incluiu doentes com 1000 mg/m2 de dacarbazina de 3 em 3 semanas ou 175 mg/m2 de paclitaxel de 3 em 3 semanas.

O resultado SLP foi consistente no subgrupo de doentes com melanoma positivo para a mutação V600K (HR=0,50; [IC 95%: 0,18, 1,35], p=0,0788).

Foi realizada uma análise de sobrevivência global (SG) adicional com base no corte de dados de 20 de maio de 2013, ver Tabela 12.

Em outubro de 2011, 47% dos indivíduos havia trocado, enquanto em maio de 2013, 65% dos indivíduos havia trocado.

Tabela 12 Dados de sobrevivência das análises primárias e das análises subsequentes

Data de Tratamento Número SG mediana Hazard ratio Percentagem ponto de de meses (IC 95%) (IC 95%) de corte mortes sobrevivência (%) aos 12 meses (IC 95%) 26 de Quimioterapia 29 (27) NA NA outubro de (n=108) 0,54 (0,32; 0,92) 2011 Trametinib 35 (16) NA NA (n=214) 20 de maio Quimioterapia 67 (62) 11,3 (7,2; 14,8) 50 (39,59) 2013 (n=108) 0,78 (0,57; 1,06) Trametinib 137 (64) 15,6 (14,0; 17,4) 61 (54, 67) (n=214) NA=não atingido

Figura 3 Curvas Kaplan-Meier de sobrevivência global (SG - análise subsequente em 20 de maio de 2013)

Trametinib 1,0 Quimioterapia

0,9

0.8

0,7 Proporção de sobrevivência

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0 Número em risco Trametinib Quimioterapia

Tempo desde aleatorização (meses)

Tratamento prévio com inibidor BRAF Num estudo de Fase II com um só braço, desenhado para avaliar a taxa de resposta objetiva, segurança e farmacocinética após a dosagem de 2 mg de trametinib uma vez por dia em doentes com melanoma metastático positivo para a mutação BRAF V600E, V600K, ou V600D (MEK113583), foram inscritos dois coortes separados: Coorte A: doentes com tratamento anterior com um inibidor do BRAF com ou sem outra terapêutica prévia, Coorte B: doentes com pelo menos uma quimioterapia ou imunoterapia prévia, sem tratamento prévio com um inibidor do BRAF.

No Coorte A deste estudo, o trametinib não demonstrou atividade clínica em doentes que progrediram numa terapêutica prévia com um inibidor do BRAF.

Tratamento adjuvante de melanoma de Estádio III

BRF115532 (COMBI-AD) A eficácia e segurança de trametinib em associação com dabrafenib foram estudadas num estudo de Fase III, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo em doentes com melanoma cutâneo em Estádio III (Estádio IIIA [metástase em nódulo linfático >1 mm], IIIB ou IIIC) com uma mutação BRAF V600 E/K, após resseção completa.

Os doentes foram aleatorizados 1:1 para receber tratamento de associação (dabrafenib 150 mg duas vezes por dia e trametinib 2 mg uma vez por dia) ou dois placebos durante um período de 12 meses. O recrutamento exigiu resseção completa do melanoma com linfadenectomia completa nas 12 semanas anteriores à aleatorização. Qualquer tratamento anti-neoplásico sistémico anterior, incluindo radioterapia, não foi permitido. Doentes com antecedentes de neoplasia eram elegíveis, se estivessem livres de doença durante, pelo menos, 5 anos. Doentes que tivessem neoplasias com ativação de mutações RAS confirmadas não eram elegíveis. Os doentes foram estratificados por tipo de mutação BRAF (V600E versus V600K) e estádio da doença antes da cirurgia utilizando a 7ª edição do Sistema de Estadiamento do Melanoma do American Joint Committee on Cancer (AJCC) (por sub-estádio do estádio III, indicando diferentes níveis de envolvimento dos nódulos linfáticos e tamanho do tumor primário do tumor primário e ulceração). O objetivo primário foi sobrevivência livre de recidiva (SLR) avaliada pelo investigador, definida como o tempo desde a aleatorização até recidiva da doença ou morte por qualquer causa. Foi efetuada avaliação radiológica do tumor a cada 3 meses durante os primeiros dois anos e a cada 6 meses depois, até ser observada a primeira recidiva. O objetivo secundário incluiu sobrevivência global (SG; principal objetivo secundário), ausência de recidiva (FFR) e sobrevivência livre de metastização à distância (metástases distantes) (DMFS).

Um total de 870 doentes foram, aleatorizados para os grupos da terapêutica de associação (n=438) e placebo (n=432). A maioria dos doentes eram caucasianos (99%) e do sexo masculino (55%), com uma mediana de idade de 51 anos (18% tinham ≥ 65 anos). O estudo incluiu doentes com todos os sub-estádios do estádio III da doença antes da resseção; 18% destes doentes tinham envolvimento dos nódulos linfáticos apenas identificável por microscópio e não tinham ulceração do tumor primário. A maioria dos doentes tinha uma mutação BRAF V600E (91%).

A mediana da duração do follow-up no momento da análise primária foi 2,83 anos no grupo da associação dabrafenib e trametinib e 2,75 anos no grupo placebo.

Os resultados para a análise primária de SLR são apresentados na Tabela 13. O estudo mostrou uma diferença estatisticamente significativa para o objetivo primário de SLR avaliado pelo investigador entre os grupos de tratamento, com uma SLR mediana de 16,6 meses para o grupo placebo e ainda não atingida para o grupo da associação (HR: 0,47; intervalo de confiança 95%: (0,39; 0,58); p=1,53×10- ). O benefício observado de SLR foi demonstrado consistentemente nos vários subgrupos de doentes, incluindo idade, sexo e raça. Os resultados foram também consistentes no vários fatores de estratificação para estádio de doença e tipo de mutação BRAF V600.

Tabela 13 Resultados de SLR avaliada pelo investigador para o estudo BRF115532 (Análise primária do COMBI-AD)

Dabrafenib + Trametinib Placebo Parâmetro SLR N=438 N=432 Número de acontecimentos, n (%) 166 (38%) 248 (57%) Recorrência 163 (37%) 247 (57%) Recidiva com metástase à 103 (24%) 133 (31%) distância 3 (<1%) 1 (<1%) Morte Mediana (meses) NE 16,6 (IC 95%) (44,5; NE) (12,7; 22,1) Hazard ratio[1] 0,47 (95% IC) (0,39; 0,58) valor de p[2] 1,53×10-14 Taxa 1-ano (IC 95%) 0,88 (0,85; 0,91) 0,56 (0,51; 0,61) Taxa 2-anos (IC 95%) 0,67 (0,63; 0.72) 0,44 (0,40; 0,49) Taxa 3-anos (IC 95%) 0,58 (0,54; 0,64) 0,39 (0,35; 0,44) [1] O hazard ratio é obtido a partir do modelo estratificado de Pike. [2] O valor p é obtido a partir do teste de logrank bilateral estratificado (os fatores de estratificação foram estádio de doença – IIIA vs. IIIB vs. IIIC – e tipo de mutação BRAF V600 – V600E vs. V600K) NE = não estimável

Com base em dados atualizados de um follow-up adicional de 29 meses comparativamente com a análise primária (follow-up mínimo de 59 meses), o benefício na SLR foi mantido com um HR estimado de 0,51 (IC 95%: 0,42; 0,61) (Figura 4). A taxa de SLR a 5 anos no grupo da associação foi 52% (IC 95%: 48; 58) comparativamente a 36% (IC 95%: 32; 41) no grupo placebo.

Figura 4 Curvas Kaplan-Meier de SLR para o Estudo BRF115532 (população ITT, resultados atualizados)

1,0

0,9

0,8

0,7 Proporção viva e livre de recidiva

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2 Grupo N Acontecimentos Mediana, meses (IC 95%) Dabrafenib + trametinib 438 190 NA (47,9; NA) 0,1 Placebo 432 262 16,6 (12,7; 22,1) HR para recorrência = 0,51 0,0 IC 95% (0,42; 0,61) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80

Tempo desde a aleatorização (meses) Indivíduos em risco Dabrafenib+ Trametinib 438 413 405 391 381 372 354 335 324 298 281 275 262 256 249 242 236 233 229 228 221 217 213 210 204 202 199 195 176 156 133 109 92 80 45 38 17 8 6 2 0 Placebo 432 387 322 280 263 243 219 204 199 185 178 175 168 166 164 158 157 151 147 146 143 140 139 137 136 133 133 132 121 115 99 80 69 56 35 26 13 1 1 2 0

No momento da análise final da SG, a duração média do acompanhamento foi de 8,3 anos no grupo da associação e 6,9 anos no grupo placebo. A diferença observada na SG não foi estatisticamente significativa (HR: 0,80; IC 95%: 0,62, 1,01) com 125 acontecimentos (29%) no grupo da associação e

136 acontecimentos (31%) no grupo placebo. As taxas estimadas de SG em 5-anos foram de 79% no grupo da associação e 70% no grupo placebo, e as taxas estimadas de SG em 10-anos foram de 66% no grupo da associação e 63% no grupo placebo.

Cancro do pulmão não pequenas células

Estudo BRF113928 A eficácia e segurança de trametinib em associação com dabrafenib foi avaliada num estudo aberto de Fase II, não aleatorizado, multicêntrico, com três coortes, em que foram incluídos doentes com CPNPC com uma mutação BRAF V600E em Estádio IV. O objetivo primário foi a taxa de resposta global (ORR) utilizando RECIST 1.1 avaliado pelo investigador. Os objetivos secundários incluíam DoR, SLP, SG, segurança e farmacocinética da população. A ORR, DoR e SLP foram também avaliadas por um Comité de Revisão Independente (CRI) como análise de sensibilidade.

Os coortes foram incluídos sequencialmente: • Coorte A: Monoterapia (dabrafenib 150 mg duas vezes por dia), 84 doentes incluídos. 78 doentes tinham tido tratamento sistémico anterior para a sua doença metastática. • Coorte B: Terapêutica de associação (dabrafenib 150 mg duas vezes por dia e trametinib 2 mg uma vez por dia), 59 doentes incluídos. 57 doentes tinham tido 1-3 linhas de tratamento sistémico anteriores para a sua doença metastática. 2 doentes não tinham tido tratamento prévio e foram incluídos na análise dos doentes incluídos no Coorte C. • Coorte C: Terapêutica de associação (dabrafenib 150 mg duas vezes por dia e trametinib 2 mg uma vez por dia), 34 doentes. Todos os doentes receberam o medicamento do estudo como tratamento de primeira linha para doença metastática.

Do total de 93 doentes incluídos nos coortes B e C da terapêutica de associação, a maioria era Caucasiana (>90%), semelhante no que respeita mulheres versus homens (54% versus 46%), com uma mediana de idade de 64 anos dos doentes na segunda e seguintes linhas de tratamento e de 68 anos dos doentes em primeira linha. A maior parte dos doentes (94%) incluídos nos coortes tratados com terapêutica de associação tinham um nível de desempenho ECOG de 0 ou 1, 26 (28%) nunca tinha fumado. A maioria dos doentes tinha histologia não escamosa. Na população previamente tratada, 38 doentes (67%) tinha uma linha de terapêutica anti-neoplásica sistémica para doença metastática.

Aquando da análise primária o objetivo primário ORR avaliado pelo investigador na população de primeira linha foi 61,1% (IC 95%, 43,5%, 76,9%), e na população previamente tratada foi 66,7% (IC 95%, 52,9%, 78,6%). Atingiu-se significado estatístico para rejeitar a hipótese nula de que a ORR de dabrafenib em associação com trametinib para esta população com CPNPC foi inferior ou igual a 30%. Os resultados da ORR avaliados pelo CRI foram consistentes com a avaliação do investigador. A análise final da eficácia, realizada 5 anos após a primeira dose do último indivíduo é apresentada na Tabela 14.

Tabela 14 Resumo de eficácia no coortes de tratamento com associação com base na revisão do investigador e revisão radiológica independente

Objetivo Análise Associação 1a Linha Associação mais 2a Linha N=361 N=571 Resposta global Pelo Investigador 23 (63,9%) 39 (68,4%) confirmada n (%) (46,2; 79,2) (54,8; 80,1) (IC 95%) Pelo CRI 23 (63,9%) 36 (63,2%) (46,2; 79,2) (49,3; 75,6) DoR mediana Pelo Investigador 10,2 (8,3; 15,2) 9,8 (6,9; 18,3) Meses (IC 95%) Pelo CRI 15,2 (7,8; 23,5) 12,6 (5,8; 26,2) SLP mediana Pelo Investigador 10,8 (7,0; 14,5) 10,2 (6,9; 16,7) Meses (IC 95%) Pelo CRI 14,6 (7,0; 22,1) 8,6 (5,2; 16,8) SG mediana - 17,3 (12,3; 40,2) 18,2 (14,3; 28,6) Meses (IC 95%) Cut-off de dados: 7 de janeiro de 2021

Cancro diferenciado da tiroide (CDT)

Estudo CDRB436J12301 (J12301) A segurança e eficácia de trametinib em associação com dabrafenib (D+T) foram avaliadas no estudo J12301, um estudo aleatorizado (2:1),em dupla ocultação, controlado por placebo, de fase III, multicêntrico, em doentes adultos com cancro diferenciado da tiroide localmente avançado ou metastático, positivo para a mutação-BRAF V600E, refratário ao iodo radioativo, que tenham progredido após até duas terapêuticas prévias dirigidas ao VEGFR (incluindo, mas não limitado a lenvatinib ou sorafenib). O estado da mutação BRAF V600E foi confirmado centralmente usando o teste Cobas® 4800.

153 doentes foram aleatorizados para receber trametinib 2 mg por via oral uma vez por dia em associação com dabrafenib 150 mg por via oral duas vezes por dia (N=101) ou placebo (N=52). Os doentes com tumor positivo para fusão-RET foram excluídos. A aleatorização foi estratificada pela administração prévia de lenvatinib (sim versus não) e pelo número de terapêuticas prévias dirigidas ao VEGFR (1 versus 2). Os doentes elegíveis aleatorizados para placebo foram autorizados a passar para D+T após confirmação da progressão da doença por comité independente de revisão radiológica (CIRR) em ocultação. Os doentes continuaram o tratamento em ocultação enquanto tiveram benefício clínico ou até que tenha havido toxicidade inaceitável. O parâmetro de avaliação primário foi a sobrevivência livre de progressão (SLP) avaliada pelo CIRR. Os parâmetros de avaliação secundários chave foram a taxa de resposta global (TRG) avaliada pelo CIRR e a sobrevivência global (SG).

A idade mediana era de 64 anos (intervalo 36 a 82 anos) sendo que 12 (8%) tinham ≥75 anos. A maioria dos doentes era asiática (86%) e 52% eram mulheres. Todos os doentes tiveram um diagnóstico confirmado de carcinoma papilar da tiroide. Nenhum doente com carcinoma folicular da tiroide foi incluído no estudo. Foi notificado o uso prévio de lenvatinib em 31% dos doentes, e a maioria (78%) tinha recebido previamente uma terapêutica dirigida ao VEGFR. O estado de desempenho inicial ECOG foi (50%), 1 (47%) ou 2 (3%). A duração mediana do tratamento foi de 14,5 meses no grupo D+T e 5,5 meses no grupo de placebo.

Os resultados da análise primária (com data de cut-off de 22 de janeiro de 2025 e uma mediana de seguimento de 17 meses) são apresentados na Tabela 15 e na Figura 5. O estudo demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa tanto na SLP como na TRG.

Tabela 15 Resultados de eficácia no CDT (análise primária do estudo J12301, ITT)

Dabrafenib + trametinib Placebo n=101 n=52 Sobrevivência livre de progressão* (SLP) pelo CIRR Acontecimentos (%) 54 (53,5%) 43 (82,7%) SLP mediana em meses (IC 95%)a 12,8 (10,2; 21,2) 3,7 (2,3; 7,5) Razão do risco (IC 95%)b 0,38 (0,25; 0,57) Valor-p (unilateral)c <0,001 Taxa de melhor resposta global confirmada pelo CIRR TRG confirmada, n (%) 58 (57,4%) 2 (3,8%) (IC 95%)d (47,2; 67,2) (0,5; 13,2) Valor-p (unilateral)e <0,001 Sobrevivência global (SG)f Mortes, n (%) 27 (26,7%) 19 (36,5%) Razão do risco (IC 95%)b 0,66 (0,36; 1,19) * A análise primária de SLP incluiu censura para novos tratamentos anti cancerígenos. Os resultados paa SLP com e sem censura para novos tratamentos anti cancerígenos foram consistentes. IC: intervalo de confiança, TRR=taxa de resposta global (RC+RP); RP e RC são confirmadas por avaliações repetidas realizadas não menos de 4 semanas após o primeiro cumprimento dos critérios de resposta. a Com base em estimativa de Kaplan-Meier. b Com base no modelo de regressão de Cox estratificado pela administração prévia de lenvatinib (sim vs. não) e número de terapêuticas dirigidas ao VEGFR prévias (1 vs. 2). c Com base no teste de log rank estratificado pela administração anterior de lenvatinib (sim vs. não) e número de terapêuticas dirigidas ao VEGFR anteriores (1 vs. 2). d IC 95%, de Clopper-Pearson exato binomial. e Com base no teste de Cochran-Mantel-Haenszel estratificado pela administração prévia de lenvatinib (sim vs. não) e número de terapêuticas dirigidas ao VEGFR prévias (1 vs. 2). f A melhoria na SG não foi estatisticamente significativa (no momento da análise primária, 30 doentes [57,7%] tinham já transitado do grupo de placebo para o grupo de D+T).

Figura 5 Curvas de Kaplan-Meier de SLP para o estudo J12301 (análise primária) Probabilidade (%)

D+T – 54/101 (53,5%) Placebo – 43/52 (82,7%)

Tempo (meses) Nº de doentes em risco D+T Placebo

D+T Placebo

Outros estudos – Análise da gestão de pirexia Estudo CPDR001F2301 (COMBI-i) e Estudo CDRB436F2410 (COMBI-Aplus) É observada pirexia em doentes tratados com dabrafenib e trametinib em combinação. Os estudos de registo inicial para a terapêutica de combinação no contexto do melanoma irresecável ou metastático (COMBI-d e COMBI-v, total N=559) e no contexto do melanoma adjuvante (COMBI-AD, N=435) recomendavam apenas a interrupção do dabrafenib em caso de pirexia (febre ≥38,5 C). Em dois

estudos subsequentes, em melanoma irresecável ou metastático (COMBI-i grupo de controlo, N=264) e no contexto do melanoma adjuvante (COMBI-Aplus, N=552), foi recomendado interromper ambos os medicamentos quando a temperatura do doente é ≥38ºC (COMBI-Aplus), ou ao primeiro sintoma de pirexia (COMBI-i; COMBI-Aplus para pirexia recorrente). No COMBI-i e COMBI-Aplus houve uma menor incidência de pirexia grau 3/4, complicações de pirexia, hospitalização devida a acontecimentos adversos graves de interesse especial (AAIS) de pirexia, de tempo gasto em AAIS de pirexia, e em descontinuações permanentes dos dois medicamentos devido a AAIS de pirexia (o último apenas no contexto adjuvante) em comparação com o COMBI-d, COMBI-v e COMBI-AD. O estudo COMBI-Aplus atingiu o objetivo primário com uma taxa composta de 8,0% (95% IC: 5,9; 10,6) para pirexia de grau 3/4, hospitalização devido a pirexia, ou descontinuação permanente devido a pirexia, em comparação com 20,0% (95% IC: 16,3; 24,1) do histórico de controlo (COMBI-AD).

População pediátrica

Os dados de estudos clínicos em doentes adolescentes com melanoma são muito limitados e a eficácia foi estabelecida por extrapolação dos dados em adultos. Um estudo retrospectivo italiano publicado descreveu 6 participantes pediátricos com melanoma avançado positivo para a mutação BRAF V600 tratados com trametinib em combinação com dabrafenib. A mediana de idade ao diagnóstico foi de 15 anos e as doses iniciais variaram de 125 mg a 150 mg duas vezes por dia para dabrafenib e de 1,5 mg a 2 mg uma vez por dia para trametinib. Não foi observada recidiva da doença em 4 doentes em tratamento adjuvante após um tempo de seguimento mediano de 22 meses. No cenário metastático, foi notificado um caso de resposta completa e um caso de progressão da doença.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Trametinib é absorvido por via oral com um tempo mediano para atingir as concentrações máximas de 1,5 horas após a toma. A biodisponibilidade absoluta mediana de uma dose de um único comprimido de 2 mg é de 72% relativa a uma microdose intravenosa (IV). O aumento na exposição (Cmax e AUC) foi proporcional à dose após a dose repetida. Após a administração de 2 mg uma vez por dia, a Cmax média geométrica em estado estacionário, a AUC(0-) e a concentração pré-dose foram de 22,2 ng/ml, 370 ng*hr/ml e 12,1 ng/ml, respetivamente com uma relação pico-vale baixa (1,8). A variabilidade interindividual em estado estacionário foi baixa (<28%).

O trametinib é acumulado com doses diárias repetidas com um rácio de acumulação médio de 6,0 com uma dose de 2 mg uma vez por dia. O estado estacionário foi atingido ao Dia 15.

A administração de uma dose única de trametinib com uma refeição rica em calorias, rica em gorduras resultou numa diminuição de 70% e 10% na Cmax e AUC, respetivamente comparada com condições em jejum (ver secções 4.2 e 4.5).

Distribuição

A ligação de trametinib às proteínas plasmáticas humanas é de 97,4%. Trametinib tem um volume de distribuição de aproximadamente 1200 L determinado após a administração de uma microdose intravenosa de 5 g.

Biotransformação

Estudos in vitro e in vivo demonstraram que o trametinib é metabolizado predominantemente através de deacetilação sem ou em associação com mono-oxigenação. O metabolito deacetilado foi adicionalmente metabolizado por glucuronoconjugação. A oxidação do CYP3A4 é considerada uma via menor de metabolismo. A deacetilação é mediada pelas carboxilo-esterases 1 b/c e 2, com possível contribuição de outras enzimas hidrolíticas.

Após doses únicas e repetidas de trametinib, trametinib como fármaco inicial é o principal componente em circulação no plasma.

Eliminação

A semivida terminal média é de 127 horas (5,3 dias) após a administração de uma dose única. A depuração plasmática IV do trametinib é de 3,21 L/hr.

A recuperação da dose total foi baixa após um período de colheita de 10 dias (<50%) após a administração de uma dose única oral de trametinib marcado radioactivamente como uma solução, devido à longa semivida de eliminação. O produto relacionado com o fármaco foi excretado principalmente nas fezes (>80% da radioatividade recuperada) e em menor extensão na urina (≤19%). Menos de 0,1% da dose excretada foi recuperada como componente principal na urina.

Populações especiais

Compromisso hepático

Análises farmacocinéticas populacionais e dados de um estudo de farmacologia clínica em doentes com função hepática normal ou com elevações leves, moderadas ou graves de bilirrubina e/ou AST (com base na classificação do Instituto Nacional do Cancro [NCI]) indicam que a função hepática não afeta significativamente a depuração oral de trametinib.

Compromisso renal

É pouco provável que o compromisso renal tenha um efeito clinicamente relevante na farmacocinética do trametinib dada a baixa excreção renal do trametinib. A farmacocinética do trametinib foi caracterizada em 223 doentes inscritos nos estudos clínicos com trametinib que tinham compromisso renal ligeiro e 35 doentes com compromisso renal moderado utilizando uma análise farmacocinética populacional. O compromisso renal ligeiro e moderado não teve efeito na exposição do trametinib (<6% para cada grupo). Não existem dados disponíveis em indivíduos com compromisso renal grave (ver secção 4.2).

Idosos

Com base numa análise farmacocinética populacional (intervalo 19 a 92 anos), a idade não teve nenhum efeito clínico significativo na farmacocinética do trametinib. Os dados de segurança em doentes ≥75 anos de idade são limitados (ver secção 4.8).

Raça

A análise farmacocinética populacional mostrou não existirem diferenças significativas na farmacocinética de trametinib entre doentes Asiáticos e Caucasianos. Não existem dados suficientes para avaliar o efeito potencial de outras raças na farmacocinética de trametinib.

População pediátrica

As exposições farmacocinéticas de trametinib numa dosagem ajustada ao peso em doentes adolescentes encontravam-se dentro dos limites observados em adultos.

Peso corporal e sexo

Com base numa análise farmacocinética populacional, descobriu-se que o sexo e o peso corporal influenciam a depuração oral de trametinib. Embora se espere que indivíduos do sexo feminino mais pequenos tenham uma maior exposição do que indivíduos do sexo feminino mais pesados, é pouco provável que estas diferenças sejam clinicamente relevantes e não se justifica nenhum ajuste posológico.

Interações medicamentosas

Efeitos de trametinib em enzimas que metabolizam os fármacos e transportadores: Dados in vitro e in vivo sugerem que é pouco provável que o trametinib afete a farmacocinética de outros medicamentos. Com base em estudos in vitro, o trametinib não é um inibidor do CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 e CYP3A4. Sabe-se que o trametinib é um inibidor in vitro do CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, um indutor do CYP3A4 e um inibidor dos transportadores OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, gp-P e BCRP. Contudo, com base na baixa dose e baixa exposição sistémica clínica relativa aos valores da potência de inibição ou indução in vitro, o trametinib não é considerado um inibidor ou um indutor in vivo destas enzimas ou transportadores embora possa ocorrer inibição transitória dos substratos BCRP (ver secção 4.5).

Efeitos de outros medicamentos no trametinib: Dados in vitro e in vivo sugerem que é pouco provável que a farmacocinética de trametinib seja afetada por outros medicamentos. Trametinib não é um substrato das enzimas CYP ou dos transportadores BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 e MATE1. Trametinib é um substrato in vitro de BSEP e do transportador de efluxo gp-P. Apesar de não ser provável que a exposição de trametinib seja afetada pela inibição da BSEP, o aumento dos níveis de trametinib devido a forte inibição da gp-P hepática não pode ser excluído (ver secção 4.5).

Efeitos do trametinib em outros medicamentos: o efeito da repetição de dose de trametinib na farmacocinética de estado estacionário dos contracetivos orais combinados, noretisterona e etinilestradiol, foi avaliado num estudo clínico com 19 doentes do sexo feminino com tumores sólidos. A exposição a noretisterona aumentou em 20% e a exposição a etinilestradiol foi semelhante quando coadministrado com trametinib. Com base nestes resultados, não se espera perda de eficácia dos contracetivos hormonais quando coadministrados com trametinib em monoterapia.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com trametinib. Trametinib não foi genotóxico em estudos que avaliaram mutações reversas em bactérias, aberrações cromossómicas em células de mamíferos e micronúcleos na medula óssea dos ratos.

Trametinib pode comprometer a fertilidade feminina nos humanos, uma vez que em estudos de dose repetida, foram observados aumentos nos folículos quisticos e diminuições de corpos lúteos nos ratos do sexo feminino em exposições abaixo a exposição clínica humana, com base na AUC.

Adicionalmente, em ratos jovens que receberam trametinib observou-se diminuição do peso dos ovários, atrasos ligeiros na identificação da maturação sexual feminina (abertura vaginal e aumento da incidência de botões terminais proeminentes na glândula mamária) e ligeira hipertrofia do epitélio de superfície do útero. Todos estes efeitos foram reversíveis após o período de interrupção do tratamento e atribuíveis à farmacologia. Contudo, em estudos de toxicidade em ratos e cães com a duração de até 13 semanas, não foram observados efeitos do tratamento nos tecidos reprodutores masculinos.

Em estudos de toxicidade no desenvolvimento embrio-fetal em ratos e coelhos, o trametinib induziu toxicidade maternal e de desenvolvimento. Nos ratos, foram vistas diminuições nos pesos fetais e aumentos de perda pós-implantação com exposições abaixo ou ligeiramente acima das exposições clínicas humanas, com base na AUC. Num estudo de toxicidade no desenvolvimento embrio-fetal em coelhas, foram vistos diminuição do peso corporal fetal, aumento dos abortos, aumento da incidência da ossificação incompleta e malformações esqueléticas com exposições subclínicas humanas com base na AUC.

Em estudos de dose repetida, os efeitos vistos após a exposição ao trametinib são encontrados principalmente na pele, trato gastrointestinal, sistema hematológico, ossos e fígado. A maioria das descobertas são reversíveis após recuperação sem o fármaco. Nos ratos, foi vista necrose hepatocelular e aumentos das transaminases após 8 semanas com ≥0,062 mg/kg/dia (aproximadamente 0,8 vezes a exposição clínica humana com base na AUC).

Nos ratinhos, foram observados frequência cardíaca, peso do coração e função ventricular esquerda mais baixos sem histopatologia cardíaca após 3 semanas a ≥0,25 mg/kg/dia de trametinib (aproximadamente 3 vezes a exposição clínica humana com base na AUC) durante até 3 semanas. Em ratos adultos, a mineralização de múltiplos órgãos foi associada com um aumento no fósforo sérico e foi cautelosamente associada com necrose no coração, fígado e rim e hemorragia nos pulmões em exposições comparáveis à exposição clínica humana. Nos ratos, foram observados hipertrofia epifisária e aumento da perda óssea, mas não se espera que a hipertrofia epifisária seja clinicamente relevante para humanos adultos. Nos ratos e cães, administrados com trametinib a ou abaixo da exposição clínica humana, foram observados necrose da medula óssea, atrofia linfoide no timo e GALT, e necrose linfoide nos nódulos linfáticos, baço e timo, que têm o potencial para comprometer a função imunitária. Em ratos jovens, observou-se aumento do peso do coração sem histopatologia com 0,35 mg/kg/dia (aproximadamente duas vezes a exposição clínica no ser humano adulto com base na AUC).

Num ensaio in vitro de Captação de Vermelho Neutro (NRU) realizado em fibroblastos 3T3 de rato, o trametinib foi fototóxico em concentrações significativamente maiores do que em exposições clínicas humanas (CI50 a 2,92 µg/mL, ≥130 vezes a exposição clínica humana baseada na Cmax), o que indica que existe um baixo risco de fototoxicidade para doentes em tratamento com trametinib.

Associação com dabrafenib

Num estudo em cães no qual trametinib e dabrafenib foram dados em associação durante 4 semanas, observaram-se sinais de toxicidade gastrointestinal e diminuição da celularidade linfoide do timo em doses mais baixas do que em cães em que o trametinib foi dado em monoterapia. De outro modo, foram observadas toxicidades semelhantes às dos estudos em monoterapia.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Mekinist 0,5 mg comprimidos revestidos por película

Núcleo do comprimido Manitol (E421) Celulose microcristalina (E460) Hipromelose (E464) Croscarmelose sódica (E468) Estearato de magnésio (E470b) Laurilsulfato de sódio Dióxido de silício coloidal (E551)

Revestimento por película do comprimido Hipromelose (E464) Dióxido de titânio (E171) Polietilenoglicol Óxido de ferro amarelo (E172)

Mekinist 2 mg comprimidos revestidos por película

Núcleo do comprimido Manitol (E421) Celulose microcristalina (E460) Hipromelose (E464) Croscarmelose sódica (E468) Estearato de magnésio (E470b) Laurilsulfato de sódio Dióxido de silício coloidal (E551)

Revestimento por película do comprimido Hipromelose (E464) Dióxido de titânio (E171) Polietilenoglicol Polissorbato 80 (E433) Óxido de ferro vermelho (E172)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

Frasco por abrir

3 anos

Frasco aberto

Após a abertura, conservar a temperatura inferior a 30ºC e utilizar no prazo de 30ºdias.

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de qualquer temperatura especial de conservação. Conservar na embalagem de origem para proteger da luz e da humidade. Manter o frasco bem fechado.

Condições de conservação do medicamento após primeira abertura, ver secção 6.3.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco de polietileno de alta densidade (HDPE) com fecho de polipropileno resistente à abertura por crianças. O frasco contém um dessecante.

Tamanhos das embalagens: Um frasco contém 7 ou 30 comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Mekinist 0,5 mg comprimidos revestidos por película

EU/1/14/931/001 EU/1/14/931/002

Mekinist 2 mg comprimidos revestidos por película

EU/1/14/931/005 EU/1/14/931/006

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/ RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 30 de junho de 2014 Data da última renovação: 14 de fevereiro de 2019

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.