Navelbine

1. NOME DO MEDICAMENTO

Navelbine 20 mg cápsula mole Navelbine 30 mg cápsula mole

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula mole contém 20 mg de vinorrelbina, na forma de ditartarato. Cada cápsula mole contém 30 mg de vinorrelbina, na forma de ditartarato.

Excipientes com efeito conhecido: Cada dose de cápsula mole de 20 mg e 30 mg contém etanol, sorbitol (E420).

Navelbine 20 mg cápsula mole: Etanol (álcool) - 5 mg Sorbitol (E420) - 5,36 mg

Navelbine 30 mg cápsula mole: Etanol (álcool) - 7,5 mg Sorbitol (E420) - 8,11 mg

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsulas moles. Cápsulas de 20 mg: cápsula mole castanho-clara com impressão N20. Cápsulas de 30 mg: cápsula mole rosa com impressão N30.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

A vinorrelbina está indicada em doentes adultos para o tratamento de: - Cancro do pulmão de não pequenas células avançado como monoterapia ou em associação a outra quimioterapia; - Como tratamento adjuvante do cancro do pulmão de não pequenas células em associação com quimioterapia à base de platina; - Cancro da mama avançado como monoterapia ou em associação a outros agentes.

4.2. Posologia e modo de administração

Em doentes adultos - Em monoterapia recomenda-se o seguinte esquema posológico: Primeiras três administrações A dose recomendada é de 60 mg/m2 de superfície corporal, administrada uma vez por semana. Administrações seguintes Após a 3ª administração, recomenda-se aumentar a dose de Navelbine cápsulas para 80 mg/m2 uma vez por semana, com exceção dos doentes que tenham tido, durante as primeiras 3 administrações, com a dose de 60 mg/m2 uma contagem de neutrófilos inferior a 500/mm3 ou mais do que uma contagem entre 500 e 1000/mm3.

Contagem de neutrófilos Neutrófilos Neutrófilos durante as 3 primeiras Neutrófilos Neutrófilos ≥ 500 e < 1000 ≥ 500 e < 1000 administrações de > 1000 < 500 (1 episódio) (2 episódios) 60 mg/m2 / semana

Dose recomendada a partir da 4ª 80 80 60 60 administração

Modificação da dose Para qualquer administração com a dose de 80 mg/m2, sempre que a contagem de neutrófilos for inferior a 500/mm3, ou se mais do que uma vez esta se encontrar entre 500 e 1000/mm3, dever-se-á adiar a administração até à normalização deste parâmetro e reduzir a dose de 80 para 60 mg/m2 por semana nas 3 administrações seguintes.

Contagem de neutrófilos Neutrófilos Neutrófilos Neutrófilos Neutrófilos após a 4ª administração ≥ 500 e < 1000 ≥ 500 e < 1000 > 1000 < 500 de 80 mg/m2 / semana (1 episódio) (2 episódios)

Dose recomendada a partir da administração 80 60 seguinte

É possível aumentar de novo a dose de 60 para 80 mg/m2 por semana se o número de neutrófilos não for inferior a 500/mm3 ou não estiver mais de uma vez entre 500 e 1000/mm3 no decurso de 3 administrações de 60 mg/m2, como atrás se observara para as 3 primeiras administrações.

- Em poliquimioterapia, a dose e a frequência de administração serão função do protocolo terapêutico. Os estudos clínicos mostraram que a dose oral de 80 mg/m2 correspondia a uma dose de 30 mg/m2 da forma intravenosa e a dose oral de 60 mg/m2 a uma dose intravenosa de 25 mg/m2. Com base nestes dados foram propostos tratamentos de poliquimioterapia alternando a forma i.v. e a oral, o que permite melhorar o conforto do doente. Em poliquimioterapia, a dose e a frequência de administração serão função do protocolo terapêutico.

Mesmo nos doentes com ASC ≥ 2 m2 a dose total nunca deverá exceder: - os 120 mg por semana para a dose de 60 mg/m2 - os 160 mg por semana para a dose de 80 mg/m2.

Administração As cápsulas de Navelbine devem ser administradas exclusivamente por via oral. As cápsulas de Navelbine devem ser engolidas com água sem mastigar nem chupar. Recomenda-se que a administração da cápsula seja acompanhada de algum alimento.

Administração no idoso A experiência clínica não identificou diferenças relevantes no idoso. No entanto, não pode ser excluída uma maior sensibilidade em alguns destes doentes. A idade não modifica a farmacocinética da vinorrelbina (ver secção 5.2).

Administração na criança Não foi estabelecida a segurança e a eficácia em crianças e por esta razão não é recomendada a sua administração (ver secção 5.1).

Administração em doentes com insuficiência hepática Navelbine pode ser administrada na dose de 60 mg/m2/semana em doentes com afeção hepática ligeira (bilirrubina <1,5 x valor limite superior normal (LSN) e ALT e/ou AST entre 1,5 e 2,5 x LSN). Em doentes com afeção hepática moderada (bilirrubina entre 1,5 e 3 x LSN, independentemente dos níveis de ALT e AST), Navelbine tem de ser administrada na dose de 50 mg/m2/semana. A administração de Navelbine em doentes com afeção hepática grave não é recomendada uma vez que não há dados suficientes, nesta população, para determinar a farmacocinética, a eficácia e a segurança (ver secções 4.4, 5.2).

Administração em doentes com insuficiência renal Devido à reduzida excreção renal, não existe justificação farmacocinética para se reduzir a dose de Navelbine em doentes com insuficiência renal grave (ver secções 4.4 e 5.2). Deverão ser respeitadas instruções específicas para a administração de Navelbine (ver secção 6.6).

4.3. Contraindicações

- Hipersensibilidade conhecida à vinorrelbina ou a outros alcaloides da Vinca ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. - Doenças que afetem significativamente a absorção. - Antecedentes de ressecção cirúrgica significativa do estômago ou do intestino delgado. - Contagem de neutrófilos < 1500/mm3 ou infeção grave atual ou recente (cerca de 2 semanas). - Contagem de plaquetas < 100000/mm3. - Amamentação (ver secção 4.6). - Doentes que necessitem de oxigenoterapia prolongada. - Em combinação com a vacina para a febre-amarela (ver secção 4.5)

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Advertências - Navelbine deverá ser prescrita por um médico com experiência no uso de quimioterapia e com capacidades para monitorizar este tipo de medicamentos.

- Se o doente mastigar ou chupar a cápsula por engano, o líquido tem características irritantes. Proceder a lavagens bucais com água ou, preferencialmente, com uma solução salina normal. Caso a cápsula esteja cortada ou deteriorada, o líquido nela contido é irritante e, em contacto com a pele, mucosas e olhos, poderá ter efeitos prejudiciais. As cápsulas danificadas não devem ser engolidas e devem ser devolvidas à farmácia ou ao médico, com o fim de serem devidamente destruídas. Se tiver ocorrido algum contacto com o líquido deve proceder-se imediatamente a uma lavagem cuidadosa com água ou, preferencialmente, com soro fisiológico.

Em caso de vómitos, algumas horas após a administração do medicamento nunca repetir a administração desta dose. Um tratamento de suporte, como antagonistas da 5HT3 (por exemplo, ondansetrom, granissetrom), pode reduzir a frequência dos vómitos (ver secção 4.5). Navelbine cápsula mole está associada a uma maior incidência de náuseas/vómitos do que à respetiva forma intravenosa. É recomendada a profilaxia primária com antieméticos.

Deve fazer-se uma monitorização hematológica rigorosa, durante o tratamento (determinação da taxa de hemoglobina e contagem de plaquetas, neutrófilos e leucócitos, no próprio dia de cada nova administração).

A dose deverá ser determinada pelo estado hematológico. - Se a contagem de neutrófilos for inferior a 1500/mm3 e/ou a contagem de plaquetas for inferior a 100.000/mm3, o tratamento deverá ser adiado até à normalização destes parâmetros. - Para um aumento da dose de 60 para 80 mg/m2 por semana, após a 3ª administração, ver secção 4.2. - Para administrações de 80 mg/m2, se a contagem de neutrófilos for inferior a 500/mm3, ou se mais do que uma vez esta se encontrar entre 500 e 1000/mm3, a administração não só deverá ser adiada, como também deverá ser reduzida para 60 mg/m2 por semana. É possível fazer o escalonamento de dose de 60 para 80 mg/m2 por semana – ver secção 4.2.

Nos ensaios clínicos em que os tratamentos foram iniciados com a dose de 80 mg/m2, alguns doentes desenvolveram complicações neutropénicas excessivas, incluindo aqueles com performance status baixo. Assim recomenda-se iniciar o tratamento com a dose de 60 mg/m2 aumentando, em seguida, para 80 mg/m2 se a dose inicial for bem tolerada, como descrita na secção 4.2.

Se os doentes apresentarem sinais ou sintomas sugestivos de infeção, deverá realizar- se uma investigação imediata.

Precauções especiais de utilização Deve ter-se cuidado especial ao prescrever este medicamento a doentes: - com história de doença isquémica cardíaca (ver secção 4.8). - com mau performance status.

Navelbine não deve ser administrada em simultâneo com radioterapia cujo campo de tratamento inclua o fígado.

Este medicamento é especificamente contraindicado aquando da administração da vacina da febre-amarela. Não é recomendado o uso concomitante com outras vacinas vivas atenuadas. A administração de Navelbine com inibidores ou indutores potentes do CYP3A4 deve ser feita com precaução (ver secção 4.5). Não é recomendada a sua utilização concomitante com fenitoína (assim como todos os citotóxicos) e com itraconazol (assim como todos os alcaloides da vinca).

A Navelbine oral tem sido estudada em doentes com afeção hepática nas seguintes doses: - 60 mg/m2 em doentes com afeção hepática ligeira (bilirrubina <1,5 x LSN e ALT e/ou AST entre 1,5 e 2,5 x LSN). - 50 mg/m2 em doentes com afeção hepática moderada (bilirrubina entre 1,5 e 3 x LSN, independentemente dos níveis de ALT e AST). A segurança e a farmacocinética da vinorrelbina não foram alteradas nestes doentes, nas dosagens testadas. A Navelbine oral não tem sido estudada em doentes com afeção hepática grave. Por esta razão, a sua utilização nestes doentes não é recomendada (ver secções 4.2, 5.2).

Dado que existe um baixo nível de excreção renal, não existe fundamentação farmacocinética para a redução da dose de Navelbine em doentes com compromisso da função renal (ver secções 4.2, 5.2).

Este medicamento contém 5,36 mg e 8,11 mg de sorbitol, respetivamente, em cada cápsula. Deve-se ter em consideração o efeito aditivo da administração concomitante de produtos contendo sorbitol (ou frutose) e a ingestão de sorbitol (ou frutose) na dieta. O conteúdo em sorbitol nos medicamentos administrados por via oral pode afetar a biodisponibilidade de outros medicamentos administrados concomitantemente por via oral.

Este medicamento contém 5 mg e 7,5 mg de álcool, respetivamente, em cada cápsula. A quantidade em cada cápsula deste medicamento é equivalente a menos de 1 ml de cerveja ou 1 ml de vinho. A pequena quantidade de álcool neste medicamento não terá quaisquer efeitos percetíveis.

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por cápsula, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Interações comuns aos citotóxicos: Devido ao aumento do risco de trombose nos casos de doenças tumorais, é frequente o tratamento anticoagulante. A elevada variabilidade intraindividual da capacidade de coagulação durante as doenças e a eventualidade de interação entre os anticoagulantes orais e a quimioterapia antineoplásica; se se decidir tratar o doente com anticoagulantes orais é necessário aumentar a frequência da vigilância da INR (Razão Normalizada Internacional).

- Utilização concomitante contraindicada: Vacina da febre-amarela: risco de doença fatal sistémica.

- Utilização concomitante não recomendada: Vacinas vivas atenuadas (para a vacina da febre-amarela, ver utilização concomitante contraindicada): risco de doença sistémica, possivelmente fatal. Este risco é aumentado em doentes que já se encontrem imunodeprimidos devido a doença subjacente. Sempre que existam, é recomendada a utilização de vacinas inativadas (poliomielite). Fenitoína: risco de exacerbação das convulsões como resultado da redução da absorção gastrointestinal da fenitoína pelo fármaco citotóxico ou perda de eficácia do fármaco citotóxico devido ao aumento do metabolismo hepático pela fenitoína.

- Utilização concomitante a ter em consideração: Ciclosporina, tacrolímus: imunossupressão excessiva, com risco de linfoproliferação.

Interações específicas dos alcaloides da vinca: - Utilização concomitante não recomendada: Itraconazol: aumento da neurotoxicidade dos alcaloides da vinca como resultado da diminuição do seu metabolismo hepático.

- Utilização concomitante a ter em consideração: Mitomicina C: o risco de broncospasmos ou dispneia é aumentado. Em casos raros, foi observada pneumopatia intersticial.

- Uma vez que os alcaloides da vinca são substratos conhecidos da glicoproteína P e na ausência de estudos específicos, a associação de Navelbine com moduladores potentes deste transportador de membrana deverá ser feita com precaução.

Interações específicas da vinorrelbina: A combinação de Navelbine com outros fármacos com conhecida toxicidade sobre a medula óssea pode provocar exacerbação dos efeitos adversos mielosupressores.

A associação Navelbine com cisplatina mostra não existir interação mútua sobre os parâmetros farmacocinéticos durante vários ciclos de tratamento. Contudo, a incidência de granulocitopenia associada à administração de Navelbine em combinação com cisplatina, é mais elevada do que a associada com a utilização de Navelbine isolada.

Não foi observada interação farmacocinética com significado clínico quando combinada Navelbine com outros agentes quimioterapêuticos (paclitaxel, docetaxel, capecitabina e ciclofosfamida oral).

Dado que o CYP 3A4 está particularmente envolvido no metabolismo da vinorrelbina, a combinação com indutores ou inibidores potentes desta isoenzima (por exemplo: cetaconazol, itraconazol) pode aumentar as concentrações séricas de vinorrelbina e a combinação com indutores potentes desta isoenzima (por exemplo: rifampicina, fenitoína) pode diminuir as concentrações séricas de vinorrelbina.

Medicamentos antieméticos, tais como antagonistas 5HT3 (caso do ondansetrom, granissetrom) não modificam a farmacocinética da Navelbine cápsulas moles (ver secção 4.4).

Um ensaio clínico de fase I sugeriu um aumento da incidência de neutropenia de grau 3/4 quando se associou vinorrelbina por via intravenosa e lapatinib. Neste estudo a dose recomendada da forma farmacêutica intravenosa de vinorrelbina, num esquema posológico de 3 em 3 semanas no dia 1 e no dia 8, foi de 22,5 mg/m2 quando associada a lapatinib 1000 mg. Este tipo de associação deve ser administrado com precaução. Os alimentos não modificam a farmacocinética da vinorrelbina.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez: Não existem dados suficientes disponíveis sobre o uso de vinorrelbina em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram embriotoxicidade e teratogenicidade (ver secção 5.3). Com base nos resultados de estudos em animais e na ação farmacológica do medicamento, existe um risco potencial de anomalias embrionárias e fetais. Consequentemente, Navelbine não deve ser usada durante a gravidez, a menos que o benefício individual esperado supere claramente os riscos potenciais. Se ocorrer uma gravidez durante o tratamento, a doente deve ser informada sobre os riscos para o feto e ser cuidadosamente monitorizada. A possibilidade de aconselhamento genético deve ser considerada.

Mulheres com potencial para engravidar/contraceção em homens e mulheres: Devido ao potencial genotóxico da vinorrelbina (ver secção 5.3), as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contracetivos eficazes durante a terapêutica com vinorrelbina e durante 7 meses após o tratamento. Os homens devem utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com vinorrelbina e durante 4 meses após o tratamento. Como a vinorrelbina é genotóxica, o aconselhamento genético também é recomendado para quem deseje engravidar após a terapêutica.

Amamentação: Desconhece-se se Navelbine é excretada no leite materno. A excreção de Navelbine através do leite materno não foi alvo de estudo em animais. Não pode ser excluído o risco para o lactente, logo o aleitamento deverá ser descontinuado antes do início do tratamento com Navelbine (ver secção 4.3).

Fertilidade: É recomendado aos homens que estejam a ser tratados com Navelbine que não concebam filhos durante o tratamento e durante 4 meses após terminado o tratamento. Antes de iniciar o tratamento, o doente deverá ser aconselhado a realizar uma conservação de esperma devido ao risco de infertilidade irreversível como consequência do tratamento com vinorrelbina.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, mas tendo em conta o perfil farmacodinâmico, a vinorrelbina não afeta a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, devem ser tomadas precauções nos doentes tratados com vinorrelbina, tendo em conta alguns dos efeitos indesejáveis do fármaco (ver secção 4.8).

4.8. Efeitos indesejáveis

A frequência notificada total de efeitos indesejáveis foi avaliada a partir de estudos clínicos em 316 doentes (132 doentes com cancro de pulmão de não pequenas células e 184 doentes com cancro da mama) que fizeram a posologia recomendada de Navelbine (primeiras 3 administrações de 60 mg/m2/semana, seguidas de administrações de 80 mg/m2/semana). Os efeitos indesejáveis notificados encontram-se indicados abaixo, classificados por sistema de órgãos e frequência. Foram adicionadas reações adversas relativas à experiência pós-comercialização e identificadas em ensaios clínicos de acordo com a classificação MedDRA e de frequência desconhecida.

As reações foram descritas utilizando os critérios comuns de toxicidade NCI. Muito frequentes ≥1/10 Frequentes ≥1/100, <1/10 Pouco frequentes ≥1/1000, <1/100 Raros ≥1/10000, <1/1000 Muito raros <1/10000 Desconhecido Não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis

Efeitos indesejáveis reportados com Navelbine cápsula mole:

- Experiência anterior à comercialização: As reações adversas medicamentosas notificadas mais frequentemente são: depressão da medula óssea com neutropenia, anemia e trombocitopenia, toxicidade gastrointestinal acompanhada de náuseas, vómitos, diarreia, estomatite e obstipação. Muito frequentemente foram notificadas fatiga e febre.

- Experiência pós-comercialização: Navelbine cápsula mole é utilizada em monoterapia ou em poliquimioterapia com outros agentes tais como cisplatina ou capecitabina.

Os sistemas de órgãos geralmente mais envolvidos durante a experiência pós- comercialização são: “Doenças do sangue e do sistema linfático”, “Doenças gastrointestinais” e “Perturbações gerais e alterações no local de administração”. Esta informação é coerente com a experiência anterior à comercialização.

Infeções e infestações Muito frequentes: Infeções bacterianas, virais ou fúngicas, sem neutropenia, em diferentes localizações G1-4: 12,7%; G3-4: 4,4%. Frequentes: Infeções bacterianas, virais ou fúngicas resultantes da depressão da medula óssea, e/ou compromisso do sistema imunitário (infeções neutropénicas) e são normalmente reversíveis com tratamento apropriado. Infeções neutropénicas G3-4: 3,5%. Desconhecido: Septicemia neutropénica. Septicemia grave e por vezes fatal. Sepsis grave por vezes com falência noutro sistema de órgãos. Septicemia.

Doenças do sangue e do sistema linfático Muito frequentes: Depressão da medula óssea que resulta principalmente em neutropenia G1-4: 71,5%; G3: 21,8%; G4:25,9%, a qual é reversível e a toxicidade é limitada pela dose. Leucopenia G1-4: 70,6%; G3: 24,7%; G4: 6%. Anemia G1-4: 67,4%; G3-4: 3,8%. Trombocitopenia G1-2: 10,8%. Frequentes: G4 neutropenia associada a febre superior a 38ºC, incluindo febre neutropénica: 2,8%. Desconhecido: Trombocitopenia G3-4. Pancitopenia.

Doenças endócrinas Desconhecido: Secreção inapropriada de hormona antidiurética (SIADH).

Doenças do metabolismo e da nutrição: Muito frequentes: Anorexia G1-2: 34,5%; G3-4: 4,1%. Desconhecido: Hiponatrémia grave.

Perturbações do foro psiquiátrico Frequentes: Insónia G1-2: 2,8%.

Doenças do sistema nervoso Muito frequentes: Alterações neurosensoriais G1-2: 11,1% geralmente limitadas à perda de reflexos tendinosos e raramente graves. Frequentes: Alterações neuromotoras G1-4: 9,2%; G3-4: 1,3%. Cefaleias G1-4: 4,1%, G3-4: 0,6%. Vertigens G1-4: 6%, G3-4: 0,6%. Alterações do paladar G1-2: 3,8%. Pouco frequentes: Ataxia grau 3: 0,3%. Desconhecido: Síndrome de encefalopatia posterior reversível

Afeções oculares Frequentes: Perturbações visuais G1-2: 1,3%.

Cardiopatias Pouco frequentes: Insuficiência cardíaca e arritmia cardíaca. Desconhecido: Enfarte do miocárdio em doentes com histórico de doença cardíaca ou com fatores de risco.

Vasculopatias: Frequentes: Hipertensão arterial G1-4: 2,5%; G3-4: 0,3%. Hipotensão arterial G1-4: 2,2%; G3-4: 0,6%.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Frequentes: Dispneia G1-4: 2,8%; G3-4: 0,3%. Tosse G1-2: 2,8%. Desconhecido: Embolia pulmonar

Doenças gastrointestinais Muito frequentes: Náuseas G1-4: 74,7%; G3-4: 7,3%. Vómitos G1-4: 54,7%; G3-4: 6,3%. A terapêutica de suporte (tal como setrons por via oral) pode reduzir a ocorrência de náuseas e vómitos. Diarreia G1-4: 49,7%; G3-4: 5,7%. Estomatite G1-4: 10,4%, G3-4: 0,9%. Dor abdominal G1-4: 14,2%. Obstipação G1-4: 19%; G3-4: 0,9%. A prescrição de laxantes poderá ser apropriada em doentes com histórico de obstipação e/ou que façam tratamento concomitante com morfina ou miméticos da morfina. Alterações gástricas G1-4: 11,7%. Frequentes: Esofagite G1-3: 3,8%; G3: 0,3%. Disfagia G1-2: 2,3%. Pouco frequentes: Ileus paralítico G3-4: 0,9% (excecionalmente fatal). O tratamento pode ser retomado após recuperação da mobilidade intestinal normal. Desconhecido: Hemorragia gastrointestinal.

Afeções hepatobiliares Frequentes: Alterações hepáticas G1-2: 1,3%. Desconhecido: Aumento transitório nos testes da função hepática.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Muito frequentes: Poderá ocorrer alopecia, normalmente de natureza ligeira G1-2: 29,4%. Frequentes: Reações cutâneas G1-2: 5,7%.

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Frequentes: Artralgia incluindo dores nos maxilares. Mialgia G1-4: 7%; G3-4: 0,3%.

Doenças renais e urinárias Frequentes: Disúria G1-2: 1,6%. Outros sintomas genito-urinários G1-2: 1,9%.

Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito frequentes: Fadiga/mal-estar G1-4: 36,7%; G3-4: 8,5%. Febre G1-4: 13,0%; G3-4: 12,1%. Frequentes: Dor, incluindo dor no local do tumor G1-4: 3,8%; G3-4: 0,6%. Arrepios G1-2: 3,8%.

Exames complementares de diagnóstico Muito frequentes: Perda de peso G1-4: 25%; G3-4: 0,3%. Frequentes: Aumento de peso G1-2: 1,3%.

Foram reportados os seguintes efeitos indesejáveis adicionais com Navelbine, concentrado para solução para perfusão: reações alérgicas sistémicas, parestesia grave, fraqueza dos membros inferiores, alterações do ritmo cardíaco, rubor, diminuição da temperatura periférica, colapso, angina de peito, broncospasmo, pneumonite intersticial, pancreatite, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, síndrome de dificuldade respiratória aguda.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício- risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) Ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800 222 444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Sintomas A sobredosagem com Navelbine cápsula mole pode provocar hipoplasia medular, por vezes associada a infeção, febre, ileus paralítico e alterações hepáticas.

Procedimentos de emergência Sempre que necessário deverão ser instituídas pelo médico medidas gerais de suporte juntamente com transfusões de sangue, fatores de crescimento e antibioterapia de largo espectro. Recomenda-se a monitorização rigorosa da função hepática. Antídoto Não se conhece nenhum antídoto para a sobredosagem de Navelbine.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 16.1.7 - Medicamentos antineoplásicos e imunomoduladores. Citotóxicos. Citotóxicos que interferem com a tubulina, código ATC: L01C A04 (alcaloides da vinca e análogos).

Mecanismo de ação Navelbine é um antineoplásico da família dos Alcaloides da Vinca mas contrariamente aos outros alcaloides da vinca a parte catarantina da vinorrelbina foi estruturalmente modificada. A nível molecular atua no equilíbrio dinâmico da tubulina no sistema microtubular da célula. Inibe a polimerização da tubulina e liga-se preferencialmente aos microtúbulos mitóticos, afetando os microtúbulos axonais apenas em altas concentrações. A indução da espirilização da tubulina é inferior à produzida pela vincristina. Navelbine bloqueia a mitose nas fases G2-M e provoca a morte celular na interfase ou na mitose seguinte.

População pediátrica A segurança e eficácia de Navelbine na população pediátrica ainda não foram completamente estabelecidas. Dados clínicos de dois ensaios clínicos de Fase II, utilizando vinorrelbina intravenosa em 33 e 46 doentes pediátricos com tumores sólidos recorrentes, incluindo rabdomiosarcoma, outros sarcomas de tecidos moles, sarcoma de Ewing, liposarcoma, sarcoma sinovial, fibrosarcoma, cancro do sistema nervoso central, osteosarcoma e neuroblastoma, nas doses de 30 a 33,75 mg/m2 D1 e D8 a cada 3 semanas, ou 1 vez por semana durante 6 semanas a cada 8 semanas, não mostrou atividade clínica significativa. O perfil de toxicidade foi semelhante ao relatado em doentes adultos (ver secção 4.2).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos da vinorrelbina foram avaliados no sangue. Absorção Após a administração oral, a vinorrelbina é rapidamente absorvida e a Tmax é atingida entre 1,5 a 3 h, com uma concentração sanguínea máxima (Cmax) de aproximadamente 130 ng/ml após a dose de 80 mg/m2. A biodisponibilidade absoluta é de cerca de 40% e a administração simultânea de alimentos não modifica a exposição à vinorrelbina. A vinorrelbina oral administrada em doses de 60 e 80 mg/m2 traduz-se por uma exposição sanguínea comparável à procurada respetivamente com doses de 25 e de 30 mg/m2 da forma intravenosa. A exposição sanguínea à vinorrelbina aumenta proporcionalmente com o aumento da dose para 100 mg/m2. A variabilidade interindividual da exposição é comparável após administração por via i.v. e por via oral.

Distribuição O volume de distribuição no estado de equilíbrio é elevado, sendo o valor médio de 21,2 l.kg-1 (intervalo: 7,5 – 39,7 l.kg-1), o que indica uma grande distribuição tecidular. A ligação às proteínas plasmáticas é fraca (13,5%). No entanto, a vinorrelbina liga-se fortemente às células sanguíneas e especialmente às plaquetas (78%). A avaliação por meio de biópsias cirúrgicas pulmonares revelou uma significativa retenção de vinorrelbina nos pulmões, mostrando uma concentração até 300 vezes maior que no plasma. Não se detetou vinorrelbina no sistema nervoso central.

Biotransformação Todos os metabolitos da vinorrelbina resultam da isoforma CYP 3A4 dos citocromos P450, exceto o 4-O-diacetilvinorrelbina, provavelmente obtido por ação das carboxilesterases. O 4-O-diacetilvinorrelbina é o único metabolito ativo e o principal observado no sangue. Não são encontrados conjugados do sulfato ou glucuronido.

Eliminação A semivida terminal média da vinorrelbina é cerca de 40 horas. A depuração sanguínea é elevada, aproximando-se do fluxo sanguíneo hepático. O seu valor médio é 0,72 l/h/kg (intervalo: 0,32 – 1,26 l/h/kg). A eliminação renal é baixa (<5% da dose administrada) e consiste principalmente em compostos aparentados. A excreção biliar é a principal via de eliminação, tanto para os metabolitos como para a vinorrelbina inalterada, que é o principal composto recuperado.

Grupos especiais de doentes Compromisso renal e hepático: Não foram avaliados os efeitos da insuficiência renal na farmacocinética da vinorrelbina. Contudo, devido à fraca eliminação renal, não está indicada a redução da dose em caso de insuficiência renal. A farmacocinética da vinorrelbina administrada por via oral não foi alterada após a administração de 60 mg/m2 em doentes com afeção hepática ligeira (bilirrubina <1,5xLSN e ALT e/ou AST de 1,5 a 2,5xLSN) e de 50 mg/m2 em doentes com insuficiência hepática moderada (bilirrubina de 1,5 a 3xLSN, independentemente dos níveis de ALT e AST). Não existem dados disponíveis para doentes com afeção hepática grave. Por esta razão, a utilização de Navelbine não é recomendada (ver secção 4.2, 4.4). Doentes idosos: Um estudo com vinorrelbina na forma oral em doentes idosos (≥ 70 anos) com Carcinoma do pulmão de Não-Pequenas Células (NSCLC) demonstrou que a farmacocinética da vinorrelbina não é influenciada pela idade. No entanto, tendo em conta que os doentes idosos são frágeis, devem ser tomadas precauções quando a dose de Navelbine é aumentada (ver secção 4.2).

Relações farmacocinéticas/farmacodinâmicas Demonstrou-se uma forte relação entre a exposição sanguínea e o decréscimo de PMN ou leucócitos.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

A vinorrelbina induz danos nos cromossomas, mas não se demonstrou ação mutagénica no teste de Ames. Considera-se que a vinorrelbina possa causar efeitos mutagénicos (indução de aneuploidia e poliploidia) no Homem. Nos estudos para avaliação da função reprodutora, em animais, a vinorrelbina apresentou potencial de embrio e fetotoxicidade letais e teratogenicidade. Não se observaram efeitos hemodinâmicos no cão, com a dose máxima tolerada de vinorrelbina; observaram-se apenas algumas alterações menores e não significativas da repolarização, tal como com os outros alcaloides da vinca estudados. Não se observaram efeitos sobre o sistema cardiovascular, em primatas tratados com doses repetidas de vinorrelbina, durante 39 semanas.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Solução de enchimento: - Etanol anidro - Água purificada - Glicerol - Macrogol 400

Revestimento da cápsula: - Gelatina - Glicerol a 85% - Anidrisorb 85/70 (contém sorbitol (E420); 1,4-sorbitano; manitol (E421); polióis superiores) - Dióxido de titânio (E171) - Óxido de ferro vermelho (E172) (em função da dosagem) - Óxido de ferro amarelo (E172) (em função da dosagem) - Triglicéridos de cadeia média - PHOSAL 53 MCT (contém fosfatidilcolina, glicéridos)

Tinta de qualidade alimentar para impressão: - Ácido carmínico (E120) - Hidróxido de sódio - Cloreto de alumínio hexahidratado - Hipromelose - Propilenoglicol (E1520)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

O prazo de validade deste medicamento na sua embalagem de origem é de 3 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Guardar na embalagem de origem.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

O blister é de PVC/PVDC/alumínio. Caixa contendo 1 blister com 1 cápsula.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Instruções de utilização e manipulação: Para abrir

1. Cortar o blister termomoldado ao longo do traço preto

2. Retirar a película de plástico mole

3. Empurrar a cápsula pressionando o alumínio

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Pierre Fabre Médicament Les Cauquillous 81500 Lavaur França

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Nº de registo: 3528288 – 1 cápsula mole, 20 mg, blisters de PVC/PVDC alumínio Nº de registo: 3528387 – 1 cápsula mole, 30 mg, blisters de PVC/PVDC alumínio

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 10 fevereiro de 2001

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO