Nimenrix

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Nimenrix pó e solvente para solução injetável em seringa pré-cheia Vacina meningocócica conjugada para os serogrupos A, C, W-135 e Y

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Após reconstituição, 1 dose (0,5 ml) contém:

Polissacárido da Neisseria meningitidis do serogrupo A1 5 microgramas Polissacárido da Neisseria meningitidis do serogrupo C1 5 microgramas Polissacárido da Neisseria meningitidis do serogrupo W-1351 5 microgramas Polissacárido da Neisseria meningitidis do serogrupo Y1 5 microgramas conjugado com o toxoide tetânico como proteína transportadora 44 microgramas

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para solução injetável. O pó ou aglomerado é branco. O solvente é límpido e incolor.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Nimenrix está indicado na imunização ativa de indivíduos a partir das 6 semanas de idade contra a doença invasiva meningocócica causada pela Neisseria meningitidis dos serogrupos A, C, W-135 e Y.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia Nimenrix deve ser administrado de acordo com recomendações oficiais disponíveis.

Imunização primária Lactentes com idade entre as 6 semanas e menos de 6 meses: devem ser administradas duas doses de 0,5 ml cada com um intervalo de 2 meses entre as doses.

Lactentes com idade igual ou superior a 6 meses, crianças, adolescentes e adultos: deve ser administrada uma dose única de 0,5 ml. Poderá ser considerada apropriada a administração de uma dose primária adicional de Nimenrix a alguns indivíduos (ver secção 4.4).

Doses de reforço Estão disponíveis dados de persistência de anticorpos a longo prazo após a vacinação com Nimenrix, até 10 anos após a vacinação (ver secções 4.4 e 5.1).Após a conclusão da série de imunização primária de lactentes entre as 6 semanas e menos de 12 meses de idade, deve ser administrada uma dose de reforço aos 12 meses de idade com um intervalo de pelo menos 2 meses após a administração da última dose de Nimenrix (ver secção 5.1).

A indivíduos previamente imunizados com idade igual ou superior a 12 meses, Nimenrix poderá ser administrado como uma dose de reforço, caso tenham sido primovacinados com uma vacina meningocócica polissacárida simples ou conjugada (ver secções 4.4 e 5.1).

Modo de administração

A imunização deve ser realizada apenas por injeção intramuscular. Em lactentes o local de injeção recomendado é a zona anterolateral da coxa. Em crianças a partir de 1 ano de idade, o local de injeção recomendado é a zona anterolateral da coxa ou o músculo deltoide (ver secções 4.4 e 4.5).

Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Rastreabilidade

De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número de lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara.

Nimenrix não deve, em circunstância alguma, ser administrado por via intravascular, intradérmica ou subcutânea.

É boa prática clínica antes da vacinação realizar-se uma revisão da história clínica (especialmente no que diz respeito a história prévia de vacinação, e possível ocorrência de efeitos indesejáveis) e um exame clínico.

Devem estar sempre disponíveis cuidados e tratamentos médicos adequados, na eventualidade de ocorrer uma reação anafilática rara após a administração da vacina.

Doenças intercorrentes

A administração de Nimenrix deve ser adiada em indivíduos com doença febril aguda grave. A presença de uma infeção ligeira, como uma constipação, não deve causar o adiamento da vacinação.

Síncope

Pode ocorrer síncope (desmaio) após, ou mesmo antes de, qualquer vacinação, especialmente em adolescentes, como resposta psicogénica à injeção com agulhas. Isto pode ser acompanhado por vários sinais neurológicos, tais como distúrbios visuais transitórios, parestesia e movimentos tonicoclónicos dos membros durante a recuperação. É importante que estejam implementados procedimentos de modo a evitar lesões resultantes de desmaios.

Trombocitopénia e perturbações da coagulação

Nimenrix deve ser administrado com precaução a indivíduos com trombocitopénia ou qualquer perturbação da coagulação, dada a possibilidade de ocorrência de hemorragia nestes indivíduos, após a administração por via intramuscular.

Imunodeficiências

Doentes a receber terapêutica imunossupressora, ou doentes com diagnóstico de imunodeficiência podem não apresentar uma resposta imunitária adequada à imunização ativa.

Pessoas com deficiências do complemento hereditárias (por exemplo, deficiências do C5 ou C3) e pessoas a receber tratamentos que inibem a ativação do complemento terminal (por exemplo, eculizumab) têm um risco aumentado de doença invasiva causada pela Neisseria meningitidis dos serogrupos A, C, W-135 e Y, mesmo se desenvolverem anticorpos após vacinação com Nimenrix.

Proteção contra doença meningocócica

Nimenrix confere proteção apenas contra os serogrupos A, C, W-135 e Y da Neisseria meningitidis. A vacina não irá proteger contra qualquer outro serogrupo da Neisseria meningitidis.

Pode não ocorrer uma resposta imunitária protetora em todos os indivíduos vacinados.

Efeito de vacinação anterior com uma vacina meningocócica polissacárida simples Os indivíduos anteriormente vacinados com uma vacina meningocócica polissacárida simples, e vacinados com Nimenrix 30 a 42 meses depois, apresentaram Títulos Médios Geométricos (TMG) determinados por ensaio bactericida sérico utilizando complemento de coelho (rabbit complement serum bactericidal assay - rSBA) inferiores, comparativamente aos indivíduos que não tinham sido vacinados com uma vacina meningocócica nos 10 anos anteriores (ver secção 5.1). A relevância clínica desta observação não é conhecida.

Efeito dos anticorpos antitoxoide tetânico induzidos por vacinação prévia A segurança e a imunogenicidade de Nimenrix foram avaliadas em esquemas de administração sequencial ou concomitante com uma vacina contendo toxoide diftérico e tetânico, tosse convulsa acelular, poliovírus inativados (1, 2 e 3), antigénio de superfície contra a hepatite B e polirribosilribitol fosfato de Haemophilus influenzae do tipo b conjugado com o toxoide tetânico (DTPa-VHB-VIP/Hib) no segundo ano de vida. A administração de Nimenrix, um mês após a administração da vacina DTPa- VHB-VIP/Hib, resultou em TMGs rSBA de anticorpos contra os serogrupos A, C e W-135 inferiores, comparativamente aos induzidos pela administração concomitante das vacinas (ver secção 4.5). A relevância clínica desta observação não é conhecida.

Respostas imunitárias em crianças entre os 6 meses e menos de 12 meses de idade Uma dose única administrada aos 6 meses foi associada a títulos inferiores determinados por ensaio bactericida sérico utilizando complemento humano (hSBA) para os serogrupos W-135 e Y, comparativamente a três doses administradas aos 2, 4 e 6 meses (ver secção 5.1). A relevância clínica desta observação é desconhecida. Caso se preveja que uma criança com idade entre os 6 meses e menos de 12 meses esteja em risco particular de doença invasiva meningócica por exposição aos serogrupos W-135 e/ou Y, pode ser considerada a administração de uma segunda dose no esquema de imunização primária de Nimenrix, após um intervalo de 2 meses.

Respostas imunitárias em crianças com 12-14 meses de idade Crianças com 12-14 meses de idade apresentaram títulos rSBA semelhantes para os serogrupos A, C, W-135 e Y um mês após a administração de uma dose de Nimenrix, ou um mês após um esquema de duas doses de Nimenrix administradas com um intervalo de dois meses.

A administração de uma dose única foi associada a títulos inferiores de anticorpos determinados por hSBA para os serogrupos W-135 e Y, comparativamente à administração de duas doses com um intervalo de dois meses. Foram observadas respostas imunitárias semelhantes para os serogrupos A e C após a administração de uma ou de duas doses (ver secção 5.1). A relevância clínica desta observação não é conhecida. Caso se preveja que uma criança esteja em risco acrescido de doença invasiva meningocócica por exposição aos serogrupos W-135 e/ou Y, pode ser considerada a administração de uma segunda dose de Nimenrix após um intervalo de 2 meses. No que diz respeito ao declínio dos anticorpos contra o serogrupo A ou serogrupo C após vacinação com uma primeira dose de Nimenrix de crianças entre os 12-23 meses de idade, consulte Persistência dos títulos de anticorpos bactericidas séricos.

Persistência dos títulos de anticorpos bactericidas séricos

Após a administração de Nimenrix, verifica-se um declínio dos títulos de anticorpos bactericidas séricos contra o serogrupo A, determinados pelo ensaio bactericida sérico utilizando o hSBA (ver secção 5.1). A relevância clínica desta observação é desconhecida. Contudo, caso se preveja que um indivíduo esteja em risco acrescido de exposição ao serogrupo A, e caso tenha recebido uma dose de Nimenrix há mais de um ano, pode considerar-se a administração de uma dose de reforço.

Ao longo do tempo, observa-se um declínio nos títulos de anticorpos contra os serogrupos A, C, W- 135 e Y. A relevância clínica desta observação é desconhecida. A administração de uma dose de reforço pode ser considerada em indivíduos vacinados entre os 12-23 meses de idade que permaneçam em risco elevado de exposição a doença meningocócica causada pelos serogrupos A, C, W-135 e Y (ver secção 5.1).

Efeito de Nimenrix nas concentrações de anticorpos antitoxoide tetânico

Apesar de ter sido observado um aumento das concentrações de anticorpos antitoxoide tetânico (TT) após a vacinação com Nimenrix, Nimenrix não substitui a imunização contra o tétano.

A administração de Nimenrix concomitantemente com, ou um mês antes de, uma vacina contendo TT no segundo ano de vida, não diminui a resposta ao TT nem afeta significativamente a segurança. Não está disponível informação para além dos 2 anos de idade.

Teor de sódio

Esta vacina contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Em lactentes, Nimenrix pode ser administrado concomitantemente com vacinas combinadas DTPa- VHB-VIP/Hib e com a vacina pneumocócica conjugada 10-valente.

A partir de 1 ano de idade, Nimenrix pode ser administrado concomitantemente com as seguintes vacinas: vacinas contra a hepatite A (VHA) e hepatite B (VHB), vacina contra o sarampo-papeira- rubéola (VASPR), vacina contra o sarampo-papeira-rubéola-varicela, vacina pneumocócica conjugada 10-valente ou vacina sem adjuvante contra a gripe sazonal.

No segundo ano de vida, Nimenrix pode também ser administrado concomitantemente com vacinas combinadas contra a difteria-tétano-tosse convulsa acelular (DTPa), incluindo as vacinas DTPa combinadas com hepatite B, poliomielite inativada ou Haemophilus influenzae do tipo b (VHB, VIP ou Hib), tal como a vacina DTPa-VHB-VIP/Hib e com a vacina pneumocócica conjugada 13-valente.

A indivíduos com 9 a 25 anos de idade, Nimenrix pode ser administrado concomitantemente com a vacina contra o Papilomavírus Humano bivalente [Tipos 16 e 18], recombinante (HPV2).

Sempre que possível, Nimenrix e uma vacina contendo TT, tal como a vacina DTPa-VHB-VIP/Hib, devem ser administrados concomitantemente, ou Nimenrix deve ser administrado pelo menos um mês antes da vacina contendo TT.

Um mês após a administração concomitante com a vacina pneumocócica conjugada 10-valente, foram observadas Concentrações Médias Geométricas (CMGs) de anticorpos e TMGs de anticorpos determinados por ensaio de opsonofagocitose específico de serotipo (OPA) inferiores para um serotipo pneumocócico (18C conjugado com TT como proteína transportadora). A relevância clínica desta observação é desconhecida. Não houve impacto da administração concomitante nas respostas imunitárias aos outros nove serotipos pneumocócicos.

Um mês após a administração concomitante com uma vacina combinada contendo toxoide tetânico, toxoide diftérico e tosse convulsa acelular, doses reduzidas, adsorvida (Tdpa) a indivíduos com 9 a 25 anos de idade, foram observadas CMGs inferiores para cada antigénio da tosse convulsa [toxoide pertússico (PT), hemaglutinina filamentosa (FHA) e pertactina (PRN)]. Mais de 98% dos indivíduos apresentaram concentrações anti-PT, FHA ou PRN acima dos limites dos cut-offs do ensaio. Desconhece-se a relevância clínica destas observações. Não se constatou qualquer impacto da administração concomitante nas respostas imunitárias a Nimenrix ou aos antigénios do tétano ou da difteria incluídos na Tdpa.

Caso Nimenrix seja administrado na mesma altura que outras vacinas injetáveis, as vacinas devem ser sempre administradas em locais de injeção diferentes.

Doentes a receber terapêutica imunossupressora podem não apresentar uma resposta imunitária adequada à imunização ativa.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A experiência na administração de Nimenrix em mulheres grávidas é limitada.

Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos na gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3).

Nimenrix deve ser administrado durante a gravidez apenas quando claramente necessário, e as possíveis vantagens ultrapassem os potenciais riscos para o feto.

Amamentação

Desconhece-se se Nimenrix é excretado no leite humano.

Nimenrix deve apenas ser administrado durante a amamentação quando as possíveis vantagens ultrapassem os potenciais riscos para o feto.

Fertilidade

Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos na fertilidade.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de Nimenrix sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Contudo, alguns efeitos mencionados na secção 4.8 “Efeitos indesejáveis” podem afetar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A segurança de Nimenrix apresentada na tabela seguinte baseia-se em dois conjuntos de dados de ensaios clínicos:  Uma análise agrupada de dados de 9.621 indivíduos que receberam uma dose de Nimenrix. Este total inclui 3.079 crianças (12 a 23 meses de idade), 909 crianças entre os 2 e os 5 anos de idade, 990 crianças entre os 6 e os 10 anos de idade, 2.317 adolescentes (11 a 17 anos de idade) e 2.326 adultos (18 a 55 anos de idade).  Dados de um estudo com lactentes com 6 a 12 semanas de idade aquando da administração da primeira dose (Estudo MenACWY-TT-083), com 1.052 participantes que receberam pelo

menos uma dose de uma série de imunização primária de 2 ou 3 doses de Nimenrix e 1.008 receberam uma dose de reforço aproximadamente aos 12 meses de idade.

Os dados da segurança foram também avaliados num estudo distinto, em que se administrou uma dose única de Nimenrix a 274 indivíduos com idade igual ou superior a 56 anos.

Reações adversas locais e gerais Nos grupos etários das 6-12 semanas e 12-14 meses que receberam 2 doses de Nimenrix administradas com 2 meses de intervalo, a primeira e a segunda dose foram associadas a reatogenicidades local e sistémica semelhantes.

O perfil de reações adversas locais e gerais associado a uma dose de reforço de Nimenrix administrada a indivíduos com idades entre os 12 meses e os 30 anos de idade após o esquema de imunização primária com Nimenrix ou com outras vacinas meningocócicas polissacáridas conjugadas ou simples, foi semelhante ao perfil de reações adversas locais e gerais observado após o esquema de imunização primária com Nimenrix, exceto para os sintomas gastrointestinais (incluindo diarreia, vómitos e náuseas), que foram muito frequentes nos indivíduos com idade igual ou superior a 6 anos.

Lista das reações adversas em formato tabular

As reações adversas notificadas foram listadas de acordo com as seguintes categorias de frequência:

Muito frequentes: (≥1/10) Frequentes: (≥1/100 a <1/10) Pouco frequentes: (≥ 1/1.000 a <1/100) Raros: (≥1/10.000 a <1/1.000) Muito raros: (<1/10.000) Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)

A Tabela 1 apresenta as reações adversas notificadas nos estudos com indivíduos entre as 6 semanas e os 55 anos de idade e experiência pós-comercialização. As reações adversas notificadas em indivíduos com idade superior a 55 anos foram idênticas às observadas nos adultos mais jovens.

Tabela 1: Resumo em formato tabelar das reações adversas por classes de sistemas de órgãos Classes de sistemas de Frequência Reações adversas órgãos Doenças do sangue e do Desconhecido*** Linfadenopatia sistema linfático Doenças do sistema Pouco frequentes Hipersensibilidade*** imunitário Desconhecido Anafilaxia*** Doenças do metabolismo e Muito frequentes Perda de apetite da nutrição Perturbações do foro Muito frequentes Irritabilidade psiquiátrico Pouco frequentes Insónia Choro Doenças do sistema nervoso Muito frequentes Sonolência Cefaleias Pouco frequentes Hipostesia Tonturas Raros Convulsão febril Doenças gastrointestinais Frequentes Diarreia Vómitos Náuseas* Afeções dos tecidos cutâneos Pouco frequentes Prurido e subcutâneos Urticária Erupções cutâneas**

Classes de sistemas de Frequência Reações adversas órgãos Afeções musculosqueléticas Pouco frequentes Mialgia e dos tecidos conjuntivos Dor nas extremidades Perturbações gerais e Muito frequentes Febre alterações no local de Tumefação no local de injeção administração Dor no local de injeção Vermelhidão no local de injeção Fadiga Frequentes Hematoma no local de injeção* Pouco frequentes Mal-estar Induração no local de injeção Prurido no local de injeção Sensação de calor no local de injeção Anestesia no local de injeção Desconhecido*** Tumefação do membro no local de injeção, frequentemente associada a eritema, envolvendo por vezes a articulação adjacente ou tumefação de todo o membro onde a injeção foi administrada *Náuseas e hematoma no local de injeção ocorreram com uma categoria de “Pouco frequentes” em lactentes **Erupção cutânea ocorreu com uma categoria de “Frequente” em lactentes ***RAM identificadas pós-comercialização

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Não foram notificados casos de sobredosagem.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: vacinas, vacinas meningocócicas, código ATC: J07AH08

Mecanismo de ação

Os anticorpos meningocócicos anticapsulares protegem contra a doença meningocócica por via da atividade bactericida mediada pelo complemento. Nimenrix induz a produção de anticorpos bactericidas contra os polissacáridos capsulares de Neisseria meningitidis dos serogrupos A, C, W-135 e Y quando determinados por ensaios que utilizam rSBA ou hSBA.

Imunogenicidade em lactentes

No Estudo MenACWY-TT-083, a primeira dose foi administrada entre as 6 e as 12 semanas de idade, a segunda após um intervalo de 2 meses e uma terceira dose (dose de reforço) foi administrada aproximadamente aos 12 meses de idade. Foram coadministradas as vacinas DTPa-VHB-VIP/Hib e uma vacina pneumocócica conjugada 10-valente. Nimenrix induziu títulos rSBA e hSBA contra os quatro serogrupos meningocócicos, como apresentado na Tabela 2. A resposta para o serogrupo C foi não inferior à induzida pelas vacinas registadas MenC-CRM e MenC-TT, em termos de percentagem

de títulos rSBA ≥ 8, 1 mês após a segunda dose.

Os dados deste estudo suportam a extrapolação dos dados de imunogenicidade e da posologia para lactentes entre as 12 semanas e menos de 6 meses de idade.

Tabela 2: Títulos rSBA e hSBA após duas doses de Nimenrix (ou MenC-CRM ou MenC-TT) administradas com um intervalo de 2 meses, sendo a primeira dose administrada em lactentes com idade entre as 6 - 12 semanas, e a administração de uma dose de reforço aos 12 meses de idade (Estudo MenACWY-TT-083)

Ponto rSBA* Grupo hSBA** Serogrupo temporal Vacinad ≥8 TMG ≥8 TMG meningocócico o com N (IC N (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) 95%) 97,4% 96,5% Após 203 157 456 (95,4; 202 (93,0; Dose 2 (1) (182; 227) (131; 188) Nimenri 98,6) 98,6) A x Após 99,6% 1561 99,5% 1007 (836; Reforço 462 (98,4; (1412; 214 (97,4; (1) 1214) 99,9) 1725) 100) 98,7% 98,6% Após 612 1308 456 (97,2; 218 (96,0; Dose 2 (1) (540; 693) (1052; 1627) Nimenri 99,5) 99,7) x Após 99,8% 1177 99,5% Reforço 463 (98,8; (1059; 221 (97,5; (1) (4086; 6100) 100) 1308) 100) 99,6% 100% Após 958 3188 455 (98,4; 202 (98,2; Vacina Dose 2 (1) (850; 1079) (2646; 3841) 99,9) 100) C MenC- Após 98,4% 100% CRM 1051 5438 Reforço 446 (96,8; 216 (98,3; (1) (920; 1202) (4412; 6702) 99,4) 100) 100% 1188 100% Após 2626 457 (99,2; (1080; 226 (98,4; Vacina Dose 2 (1) (2219; 3109) 100) 1307) 100) MenC- Após 100% 1960 100% TT 5542 Reforço 459 (99,2; (1776; 219 (98,3; (1) (4765; 6446) 100) 2163) 100) 99,1% 1605 100% Após 753 455 (97,8; (1383; 217 (98,3; Dose 2 (1) (644; 882) Nimenri 99,8) 1862) 100) W x Após 99,8% 2777 100% Reforço 462 (98,8; (2485; 218 (98,3; (1) (4504; 5826) 100) 3104) 100) 98,2% 97,7% Após 483 328 456 (96,6; 214 (94,6; Dose 2 (1) (419; 558) (276; 390) Nimenri 99,2) 99,2) Y x Após 99,4% 100% 881 2954 Reforço 462 (99,1; 217 (98,3; (1) (787; 986) (2498; 3493) 99,9) 100) A análise de imunogenicidade foi realizada na coorte primária per protocolo (PP). *análise rSBA realizada em laboratórios do Public Health England (PHE) no Reino Unido **análise hSBA realizada em laboratórios da Glaxo SmithKline Biologicals (GSK) (1) colheita de amostras sanguíneas 21 a 48 dias após a vacinação

No Estudo MenACWY-TT-087, os lactentes foram imunizados com um esquema de imunização primária de uma dose única administrada aos 6 meses seguida de uma dose de reforço aos 15-18 meses (a DTPa-VIP/Hib e a vacina pneumocócica conjugada 10-valente foram coadministradas em ambos os pontos temporais de vacinação), ou com um esquema de imunização primária de três doses administradas aos 2, 4 e 6 meses, seguidas de uma dose de reforço aos 15-18 meses. Um esquema de imunização primária de uma dose única administrada aos 6 meses de idade induziu títulos rSBA robustos contra os quatro serogrupos meningocócicos, tal como determinado pela percentagem de indivíduos com títulos rSBA ≥ 8, comparáveis às respostas imunitárias após a última dose de uma série de imunização primária de três doses. Uma dose de reforço induziu respostas robustas, comparáveis entre os dois grupos, contra os quatro serogrupos meningocócicos. Os resultados são apresentados na Tabela 3.

Tabela 3: Títulos rSBA e hSBA após uma dose única de Nimenrix em lactentes aos 6 meses de idade e antes e após uma dose de reforço aos 15-18 meses de idade (Estudo MenACWY-TT-087) Serogrupo Ponto rSBA* hSBA** meningocócico temporal N ≥8 TMG N ≥8 TMG (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) A Após Dose 163 98,8% 1333 59 98,3% 271 1(1) (95,6; 99,9) (1035; 1716) (90,9; 100) (206; 355)

Antes do 131 81,7% 125 71 66,2% 20,8 Reforço (74; 87,9) (84,4; 186) (54; 77) (13,5; 32,2)

Após 139 99,3% 2762 83 100% 1416 Reforço(1) (96,1; 100) (2310; 3303) (95,7; 100) (1140; 1758)

C Após Dose 163 99,4% 592 66 100% 523 1(1) (96,6; 100) (482; 726) (94,6;100) (382; 717) Antes do 131 65,6% 27,4 78 96,2% 151 Reforço (56,9; 73,7) (20,6; 36,6) (89,2; 99,2) (109; 210) Após 139 99,3% 2525 92 100% 13360 Reforço(1) (96,1; 100) (2102; 3033) (96,1; 100) (10953; 16296) W Após Dose 163 93,9% 1256 47 87,2% 137 1(1) (89; 97) (917; 1720) (74,3; 95,2) (78,4; 238) Antes do 131 77,9% 63,3 53 100% 429 Reforço (69,8; 84,6) (45,6; 87,9) (93,3; 100) (328; 559) Após 139 100% 3145 59 100% 9016 Reforço(1) (97,4; 100) (2637; 3750) (93,9; 100) (7045; 11537) Y Após Dose 163 98,8% 1470 52 92,3% 195 1(1) (95,6; 99,9) (1187; 1821) (81,5; 97,9) (118; 323) Antes do 131 88,5% 106 61 98,4% 389 Reforço (81,8; 93,4) (76,4; 148) (91,2; 100) (292; 518) Após 139 100% 2749 69 100% 5978 Reforço(1) (97,4; 100) (2301; 3283) (94,8; 100) (4747; 7528) A análise de imunogenicidade foi realizada na coorte primária PP. *análise rSBA realizada em laboratórios do PHE no Reino Unido **análise hSBA realizada em Neomed, no Canadá (1) colheita de amostras sanguíneas efetuada 1 mês após a vacinação

A determinação dos títulos hSBA foi definida como um endpoint secundário no Estudo MenACWY- TT-087. Embora se tenham observado respostas semelhantes para os serogrupos A e C com ambos os esquemas posológicos, o esquema de imunização primária de uma dose única administrada a lactentes aos 6 meses foi associado a títulos hSBA inferiores para os serogrupos W-135 e Y, tal como determinado pela percentagem de indivíduos com títulos de hSBA ≥ 8 [87,2% (IC 95%: 74,3; 95,2) e 92,3% (IC 95%: 81,5; 97,9), respetivamente] comparativamente ao esquema de imunização primária de três doses administradas aos 2, 4 e 6 meses de idade [100% (IC 95%: 96,6; 100) e 100% (IC 95%: 97,1; 100), respetivamente] (ver secção 4.4). Após a administração de uma dose de reforço, os títulos hSBA para todos os quatro serogrupos meningocócicos foram comparáveis entre os dois esquemas posológicos. Os resultados são apresentados na Tabela 3.

Imunogenicidade em crianças com 12-23 meses de idade

Nos ensaios clínicos MenACWY-TT-039 e MenACWY-TT-040, uma dose única de Nimenrix induziu títulos SBA contra os quatro serogrupos meningocócicos, com títulos rSBA para o serogrupo C comparáveis aos induzidos por uma vacina MenC-CRM registada, em termos da percentagem de indivíduos com títulos rSBA ≥ 8. No Estudo MenACWY-TT-039, a determinação dos títulos hSBA foi também definida como endpoint secundário. Os resultados são apresentados na Tabela 4.

Tabela 4: Títulos SBA* após uma dose única de Nimenrix (ou MenC-CRM) a crianças com 12-23 meses de idade (Estudos MenACWY-TT-039/040) Grupo Estudo MenACWY-TT-039(1) Estudo MenACWY-TT-040(2) Serogrupo Vacin rSBA* hSBA* rSBA* meningocócico ado ≥8 TMG ≥8 TMG ≥8 TMG N N N com (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) 99,7% 2205 Nimen 77,2% 19,0 98,4% 3170 A 354 (98,4; (2008; 338 183 rix (72,4; 81,6) (16,4; 22,1) (95,3; 99,7) (2577; 3899) 100) 2422) 99,7% Nimen 478 98,5% 196 97,3% 829 354 (98,4; 341 183 rix (437; 522) (96,6; 99,5) (175; 219) (93,7; 99,1) (672; 1021) 100) C Vacin 97,5% a 212 81,9% 40,3 98,2% 691 121 (92,9; 116 114 MenC (170; 265) (73,7; 88,4) (29,5; 55,1) (93,8; 99,8) (521; 918) 99,5) -CRM 100% 2682 Nimen 87,5% 48,9 98,4% 4022 W-135 354 (99,0; (2453; 336 186 rix (83,5; 90,8) (41,2; 58,0) (95,4; 99,7) (3269; 4949) 100) 2932) 100% 2729 Nimen 79,3% 30,9 97,3% 3168 Y 354 (99,0; (2473; 329 185 rix (74,5; 83,6) (25,8; 37,1) (93,8; 99,1) (2522; 3979) 100) 3013) A análise de imunogenicidade foi realizada nas coortes PP. (1) colheita de amostras sanguíneas 42 a 56 dias após a vacinação (2) colheita de amostras sanguíneas 30 a 42 dias após a vacinação *análise SBA realizadas em laboratórios da GSK

Imunogenicidade de longa duração em crianças

O estudo MenACWY-TT-104 avaliou a imunogenicidade 1 mês após e a persistência da resposta até 5 anos após 1 ou 2 doses (administradas com 2 meses de intervalo) de Nimenrix em crianças com 12 a 14 meses de idade. Um mês após a administração de uma ou duas doses, Nimenrix induziu títulos rSBA contra os quatro serogrupos meningocócicos semelhantes em termos de percentagem de indivíduos com títulos rSBA≥ 8 e TMG. Os títulos hSBA foram medidos como um endpoint secundário. Um mês após a administração de uma ou duas doses, Nimenrix induziu títulos hSBA contra os serogrupos W-135 e Y superiores em termos de percentagem de indivíduos com títulos hSBA ≥ 8 quando foram administradas duas doses comparativamente à administração de uma dose (ver secção 4.4). Nimenrix induziu títulos hSBA contra os serogrupos A e C semelhantes em termos de percentagem de indivíduos com títulos hSBA ≥ 8 quando foram administradas duas doses comparativamente à administração de uma dose. No ano 5, apenas se observou uma pequena diferença na persistência de anticorpos entre uma e duas doses, em termos de percentagem de indivíduos com títulos hSBA ≥ 8 em todos os grupos. Ao Ano 5 foi observada persistência de anticorpos contra os serogrupos C, W-135 e Y. Após uma e duas doses, as percentagens de indivíduos com títulos hSBA

≥ 8 para o serogrupo C foram de 60,7% e 67,8%, para o serogrupo W-135 foram de 58,9% e 63,6% e para o serogrupo Y foram de 61,5% e 54,2%, respetivamente. Para o serogrupo A, 27,9% e 17,9% dos indivíduos que receberam uma ou duas doses, respetivamente, tinham títulos hSBA ≥ 8. Os resultados são apresentados na Tabela 5.

Tabela 5: Títulos rSBA e hSBA após uma ou duas doses de Nimenrix sendo a primeira dose administrada em crianças com 12-14 meses de idade e persistência até 5 anos (Estudo MenACWY-TT-104) Serogrupo Grupo de rSBA* hSBA** meningocócico doses de N ≥8 TMG N ≥8 TMG Nimenrix Ponto (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) temporal(1) A 1 dose Após Dose 1 180 97,8% 1437 95,9% 118 (94,4; 99,4) (1118; 1847) (88,6; 99,2) (86.8; 161) 63,5% 62,7 35,1% 6,1 Ano 1 167 70 (55,7; 70,8) (42,6; 92,2) (25,9; 49,5) (4,1; 8,9) 46,9% 29,7 36,4% 5,8 Ano 3 147 55 (38,7; 55,3) (19,8; 44,5) (23,8; 50,4) (3,8; 8,9) 58,6% 46,8 27,9% 4,4 Ano 5 133 61 (49,8; 67,1) (30,7; 71,5) (17,1; 40,8) (3,1; 6,2) 2 doses Após Dose 1 158 96,8% 1275 97,0% 133 (92,8; 99,0) (970; 1675) (89,5; 99,6) (98,1; 180) Após Dose 2 150 98,0% 1176 97,0% 170 (94,3; 99,6) (922; 1501) (89,5; 99,6) (126; 230) 70,6% 76,6 35,5% 6,4 Ano 1 143 62 (62,4; 77,9) (50,7; 115,7) (23,7; 48,7) (4,2; 10,0) 54,5% 28,5 36,0% 5,4 Ano 3 121 50 (45,2; 63,6) (18,7; 43,6) (22,9; 50,8) (3,6; 8,0) 65,8% 69,9 17,9% 3,1 Ano 5 117 56 (56,5; 74,3) (44,7; 109,3) (8,9; 30,4) (2,4; 4,0) C 1 dose Após Dose 1 179 95,0% 452 98,7% 152 (90,7; 97,7) (346; 592) (93,1; 100) (105; 220) 49,1% 16,2 81,7% 35,2 Ano 1 167 71 (41,3; 56,9) (12,4; 21,1) (70,7; 89,9) (22,5; 55,2) 35,4% 9,8 65,6% 23,6 Ano 3 147 61 (27,7; 43,7) (7,6; 12,7) (52,3; 77,3) (13,9; 40,2) 20,5% 6,6 60,7% 18,1 Ano 5 132 61 (13,9; 28,3) (5,3; 8,2) (47,3; 72,9) (10,9; 30,0) 2 doses Após Dose 1 157 95,5% 369 95,7% 161 (91,0; 98,2) (281; 485) (88,0; 99,1) (110; 236) Após Dose 2 150 98,7% 639 100% 1753 (95,3; 99,8) (522; 783) (94,8; 100) (1278; 2404) 55,2% 21,2 93,7% 73,4 Ano 1 143 63 (46,7; 63,6) (15,6; 28,9) (84,5; 98,2) (47,5; 113,4) 33,9% 11,5 67,9% 27,0 Ano 3 121 56 (25,5; 43,0) (8,4; 15,8) (54,0; 79,7) (15,6; 46,8) 28,4% 8,5 67,8% 29,4 Ano 5 116 59 (20,5; 37,6) (6,4; 11,2) (54,4; 79,4) (16,3; 52,9)

Serogrupo Grupo de rSBA* hSBA** meningocócico doses de N ≥8 TMG N ≥8 TMG Nimenrix Ponto (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) temporal(1) W-135 1 dose Após Dose 1 180 95,0% 2120 62,5% 27,5 (90,8; 97,7) (1601; 2808) (50,3; 73,6) (16,1; 46,8) 65,3% 57,2 95,8% 209,0 Ano 1 167 72 (57,5; 72,5) (39,9; 82,0) (88,3; 99,1) (149,9; 291,4) 59,2% 42,5 71,6% 30,5 Ano 3 147 67 (50,8; 67,2) (29,2; 61,8) (59,3; 82,0) (18,7; 49,6) 44,4% 25,0 58,9% 20,8 Ano 5 133 56 (35,8; 53,2) (16,7; 37,6) (45,0; 71,9) (11,6; 37,1) 2 doses Após Dose 1 158 94,9% 2030 68,9% 26,2 (90,3; 97,8) (1511; 2728) (55,7; 80,1) (16,0; 43,0) Após Dose 2 150 100% 3533 97,1% 757 (97,6; 100) (2914; 4283) (90,1; 99,7) (550; 1041) 98,5% 77,6% 123 232,6 Ano 1 143 65 (91,7; (69,9; 84,2) (82,7; 183) (168,3; 321,4) 100,0) 72,7% 92,9 87,0% 55,5 Ano 3 121 54 (63,9; 80,4) (59,9; 144) (75,1; 94,6) (35,3; 87,1) 50,4% 37,1 63,6% 19,5 Ano 5 117 44 (41,0; 59,8) (23,3; 59,0) (47,8; 77,6) (10,7; 35,2) Y 1 dose Após Dose 1 180 92,8% 952 67,6% 41,2 (88,0; 96,1) (705; 1285) (55,5; 78,2) (23,7; 71,5) 73,1% 76,8 91,9% 144 Ano 1 167 62 (65,7; 79,6) (54,2; 109,0) (82,2; 97,3) (97,2; 214,5) 61,9% 58,0 53,1% 17,3 Ano 3 147 64 (53,5; 69,8) (39,1; 86,0) (40,2; 65,7) (10,1; 29,6) 47,4% 36,5 61,5% 24,3 Ano 5 133 65 (38,7; 56,2) (23,6; 56,2) (48,6; 73,3) (14,3; 41,1) 2 doses Após Dose 1 157 93,6% 933 64,3% 31,9 (88,6; 96,9) (692; 1258) (50,4; 76,6) (17,6; 57,9) Após Dose 2 150 99,3% 1134 95,3% 513 (96,3; 100) (944; 1360) (86,9; 99,0) (339; 775) 79,7% 112,3 87,9% 143,9 Ano 1 143 58 (72,2; 86,0) (77,5; 162,8) (76,7; 95,0) (88,5; 233,8) 68,6% 75,1 61,5% 24,1 Ano 3 121 52 (59,5; 76,7) (48,7; 115,9) (47,0; 74,7) (13,3; 43,8) 58,1% 55,8 54,2% 16,8 Ano 5 117 48 (48,6; 67,2) (35,7; 87,5) (39,2; 68,6) (9,0; 31,3) A análise de imunogenicidade foi realizada na coorte PP. (1) colheita de amostras sanguíneas 21 a 48 dias após a vacinação *análise rSBA realizada em laboratórios do PHE **análise hSBA realizada em laboratórios da GSK

No Estudo MenACWY-TT-027, os títulos rSBA e hSBA foram determinados durante um período de 10 anos em crianças inicialmente vacinadas com uma dose de Nimenrix ou MenC-CRM entre os 12 e os 23 meses de idade. A persistência dos títulos SBA foi avaliada em dois estudos com extensão: MenACWY-TT-032 (até 5 anos) e MenACWY-TT-100 (até 10 anos). O Estudo MenACWY-TT-100 também avaliou a resposta a uma dose única de reforço de Nimenrix administrada 10 anos após a primovacinação com Nimenrix ou MenC-CRM. Os resultados são apresentados na Tabela 6 (ver secção 4.4).

Tabela 6: Títulos rSBA e hSBA após uma dose única de Nimenrix (ou MenC-CRM) em crianças com 12-23 meses de idade, persistência até 10 anos e após reforço administrado 10 anos após a primovacinação (Estudos MenACWY-TT-027/032/100) Grupo Ponto rSBA* hSBA** Serogrupo vacinado temporal ≥8 TMG ≥8 TMG meningocócico N N com (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) 100% 3707 91,2% 59,0 Mês 1(1) 222 217 (98,4; 100) (3327; 4129) (86,7; 94,6) (49,3; 70,6) 64,4% 35,1 52,3% 8,8 Ano 4(2) 45 44 (48,8; 78,1) (19,4; 63,4) (36,7; 67,5) (5,4; 14,2) 73,5% 37,4 35,6% 5,2 Ano 5(2) 49 45 A Nimenrix (58,9; 85,1) (22,1; 63,2) (21,9; 51,2) (3,4; 7,8) (3) Ano 10 66,1% 28,9 25,4% 4,2 (Antes do 62 59 (53,0; 77,7) (16,4; 51,0) (15,0; 38,4) (3,0; 5,9) reforço) (Após 98,4% 5122 100% 1534 62 62 reforço)(3,4) (91,3; 100) (3726; 7043) (94,2; 100) (1112; 2117) 100% 879 99,1% 190,0 Mês 1(1) 220 221 (98,3; 100) (779; 991) (96,8; 99,9) (165; 219) 97,8% 110 97,8% 370 Ano 4(2) 45 45 (88,2; 99,9) (62,7; 192) (88,2; 99,9) (214; 640) 77,6% 48,9 91,7% 216 Ano 5(2) 49 48 Nimenrix (63,4; 88,2) (28,5; 84,0) (80,0; 97,7) (124; 379) Ano 10(3) 82,3% 128 91,7% 349 (Antes do 62 60 (70,5; 90,8) (71,1; 231) (81,6; 97,2) (197; 619) reforço) (Após 100% 7164 100% 33960 62 59 reforço)(3,4) (94,2; 100) (5478; 9368) (93,9; 100) (23890; 48274) C 98,5% 415 72,1% 21,2 Mês 1(1) 68 68 (92,1; 100) (297; 580) (59,9; 82,3) (13,9; 32,3) 80,0% 137 70,0% 91,9 Ano 4(2) 10 10 (44,4; 97,5) (22,6; 832) (34,8; 93,3) (9,8; 859) Vacina 63,6% 26,5 90,9% 109 Ano 5(2) 11 11 MenC- (30,8; 89,1) (6,5; 107) (58,7; 99,8) (21,2; 557) CRM Ano 10(3) 87,5% 86,7 93,3% 117 (Antes do 16 15 (61,7; 98,4) (29,0; 259) (68,1; 99,8) (40,0; 344) reforço) (Após 100% 5793 100% 42559 16 15 reforço)(3,4) (79,4; 100) (3631; 9242) (78,2; 100) (20106; 90086) 100% 5395 79,7% 38,8 Mês 1(1) 222 177 (98,4; 100) (4870; 5976) (73,0; 85,3) (29,7; 50,6) 60,0% 50,8 84,4% 76,9 Ano 4(2) 45 45 (44,3; 74,3) (24,0; 108) (70,5; 93,5) (44,0; 134) 34,7% 18,2 82,6% 59,7 Ano5 (2) 49 46 W-135 Nimenrix (21,7; 49,6) (9,3; 35,3) (68,6; 92,2) (35,1; 101) Ano 10(3) 30,6% 15,8 44,2% 7,7 (Antes do 62 52 (19,6; 43,7) (9,1; 27,6) (30,5; 58,7) (4,9; 12,2) reforço) (Após 100% 25911 100% 11925 62 62 reforço)(3,4) (94,2; 100) (19120; 35115) (94,2; 100) (8716; 16316) 100% 2824 66,7% 24,4 Mês 1(1) 222 201 (98,4; 100) (2529; 3153) (59,7; 73,1) (18,6; 32,1) 62,2% 44,9 87,8% 74,6 Ano 4(2) 45 41 (46,5; 76,2) (22,6; 89,3) (73,8; 95,9) (44,5; 125) 42,9% 20,6 80,0% 70,6 Ano 5 (2) 49 45 Y Nimenrix (28,8; 57,8) (10,9; 39,2) (65,4; 90,4) (38,7; 129) (3) Ano 10 45,2% 27,4 42,9% 9,1 (Antes do 62 56 (32,5; 58,3) (14,7; 51,0) (29,7; 56,8) (5,5; 15,1) reforço) (Após 98,4% 7661 100% 12154 62 61 reforço)(3,4) (91,3; 100) (5263; 11150) (94,1; 100) (9661; 15291)

A análise de imunogenicidade foi realizada na coorte PP para 1 mês e 5 anos após primovacinação e na coorte PP para vacinação de reforço. Os indivíduos com uma resposta subótima ao serogrupo meningocócico C (definida como título SBA inferior ao cut-off predefinido do ensaio) deveriam receber uma dose adicional da vacina MenC antes do Ano 6. Estes indivíduos foram excluídos da análise nos Anos 4 e 5, mas incluídos na análise no Ano 10. (1) Estudo MenACWY-TT-027 (2) Estudo MenACWY-TT-032 (3) Estudo MenACWY-TT-100 (4) Colheita de amostras sanguíneas realizada 1 mês após a dose de reforço no Ano 10. *análise rSBA de amostras obtidas 1 mês após a primovacinação realizada em laboratórios da GSK, e de amostras obtidas em pontos temporais subsequentes em laboratórios do PHE no Reino Unido **análise hSBA realizada em laboratórios da GSK e no Neomed, no Canadá para os pontos temporais do Estudo MenACWY-TT-100

Persistência à resposta da vacinação de reforço O Estudo MenACWY-TT-102 avaliou a persistência de títulos SBA até 6 anos após a administração de uma dose de reforço de Nimenrix ou MenC-CRM197 administrada no Estudo MenACWY-TT-048 a crianças que haviam sido inicialmente vacinadas com essa vacina com idade entre 12 – 23 meses no Estudo MenACWY-TT-039. Foi administrada uma dose de reforço única 4 anos após a primovacinação. Os resultados são apresentados na Tabela 7 (ver secção 4.4).

Tabela 7: Títulos rSBA e hSBA após uma dose única de Nimenrix (ou MenC-CRM) em crianças com 12-23 meses de idade, persistência após 4 anos e resposta após uma dose de reforço 4 anos após a primovacinação, e persistência até 6 anos após a vacinação de reforço (Estudos MenACWY-TT-039/048/102) rSBA* hSBA** Serogrupo Grupo Ponto temporal ≥8 TMG ≥8 TMG meningocócico vacinado com N N (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) 99,7% 2205 77,2% 19,0 Mês 1(1) 354 338 (98,4; 100) (2008; 2422) (72,4; 81,6) (16,4; 22,1) (2) Ano 4 28,9% 74,5% 112 4,8 (Antes do reforço 212 187 (22,5; 35,9) (68,1; 80,2) (80,3; 156) (3,9; 5,9) com Nimenrix) A Nimenrix 100,0% 7173 99,5% 1343 (Após reforço)(2,3) 214 202 (98,3; 100) (6389; 8054) (97,3; 100) (1119; 1612) 5 anos após dose de 89,8% 229 53,3% 13,2 137 135 reforço(4) (83,4; 94,3) (163; 322) (44,6; 62,0) (9,6; 18,3) 6 anos após dose de 92,5% 297 58,5% 14,4 134 130 reforço(4) (86,7; 96,4) (214; 413) (49,5; 67,0) (10,5; 19,7) 99,7% 478 98,5% 196 Mês 1(1) 354 341 (98,4; 100) (437; 522) (96,6; 99,5) (175; 219) Ano 4(2) 39,9% 12,1 73,0% 31,2 (Antes do reforço 213 200 (33,3; 46,8) (9,6; 15,2) (66,3; 79,0) (23,0; 42,2) com Nimenrix) Nimenrix 100% 4512 100% 15831 (Após reforço)(2,3) 215 209 (98,3; 100) (3936; 5172) (98,3; 100) (13626; 18394) 5 anos após dose de 80,3% 66,0 99,3% 337 137 136 reforço(4) (72,6; 86,6) (48,1; 90,5) (96,0; 100) (261; 435) 6 anos após dose de 71,6% 39,6 97,7% 259 134 130 reforço(4) (63,2; 79,1) (28,6; 54,6) (93,4; 99,5) (195; 345) C 97,5% 212 81,9% 40,3 Mês 1(1) 121 116 (92,9; 99,5) (170; 265) (73,7; 88,4) (29,5; 55,1) Ano 4(2) 37,2% 14,3 48,4% 11,9 (Antes do reforço 43 31 (23,0; 53,3) (7,7; 26,5) (30,2; 66,9) (5,1; 27,6) com MenC-CRM197) Vacina MenC- 100% 3718 100% 8646 CRM (Após reforço)(2,3) 43 33 (91,8; 100) (2596; 5326) (89,4; 100) (5887; 12699) 5 anos após dose de 78,3% 47,3 100,0% 241 23 23 reforço(4) (56,3; 92,5) (19,0; 118) (85,2; 100) (139; 420) 6 anos após dose de 65,2% 33,0 95,7% 169 23 23 reforço(4) (42,7; 83,6) (14,7; 74,2) (78,1; 99,9) (94,1; 305)

rSBA* hSBA** Serogrupo Grupo Ponto temporal ≥8 TMG ≥8 TMG meningocócico vacinado com N N (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) 100% 2682 87,5% 48,9 Mês 1(1) 354 336 (99,0; 100) (2453; 2932) (83,5; 90,8) (41,2; 58,0) Ano 4(2) 48,8% 30,2 81,6% 48,3 (Antes do reforço 213 158 (41,9; 55,7) (21,9; 41,5) (74,7; 87,3) (36,5; 63,9) com Nimenrix) W-135 Nimenrix 100% 10950 100% 14411 (Após reforço)(2,3) 215 192 (98,3; 100) (9531; 12579) (98,1; 100) (12972; 16010) 5 anos após dose de 88,3% 184 100% 327 137 136 reforço(4) (81,7; 93,2) (130; 261) (97,3; 100) (276; 388) 6 anos após dose de 85,8% 172 98,5% 314 134 133 reforço(4) (78,7; 91,2) (118; 251) (94,7; 99,8) (255; 388) 100% 2729 79,3% 30,9 Mês 1(1) 354 329 (99,0; 100) (2473; 3013) (74,5; 83,6) (25,8; 37,1) (2) Ano 4 58,2% 37,3 65,9% 30,2 Antes do reforço 213 123 (51,3; 64,9) (27,6; 50,4) (56,8; 74,2) (20,2; 45,0) com Nimenrix) Y Nimenrix 100,0% 4585 100% 6776 (Após reforço)(2,3) 215 173 (98,3; 100) (4129;5093) (97,9; 100) (5961; 7701) 5 anos após dose de 92,7% 265 97,8% 399 137 137 reforço(4) (87,0; 96,4) (191; 368) (93,7; 99,5) (321; 495) 6 anos após dose de 94,0% 260 97,7% 316 134 131 reforço(4) (88,6; 97,4) (189; 359) (93,5; 99,5) (253; 394) A análise de imunogenicidade foi realizada na coorte PP para cada ponto temporal. (1) Estudo MenACWY-TT-039 (2) Estudo MenACWY-TT-048 (3) Colheita de amostras sanguíneas realizada 1 mês após uma dose de reforço no Ano 4 (4) Estudo MenACWY-TT-102 *análise rSBA realizada em laboratórios da GSK de amostras obtidas 1 mês após a primovacinação e de amostras obtidas em pontos temporais subsequentes em laboratórios do PHE no Reino Unido **análise hSBA realizada em laboratórios da GSK e no Neomed, no Canadá para os pontos temporais do Estudo MenACWY-TT-102

Imunogenicidade em crianças com 2-10 anos de idade

No Estudo MenACWY-TT-081, uma dose única de Nimenrix demonstrou ser não inferior a outra vacina MenC-CRM registada, em termos de resposta à vacina para o serogrupo C [94,8% (IC 95%: 91,4; 97,1) e 95,7% (IC 95%: 89,2; 98,8) respetivamente]. Os TMGs foram inferiores no grupo de Nimenrix [2795 (IC 95%: 2393; 3263)] comparativamente os obtidos no grupo da vacina MenC-CRM [5292 (IC 95%: 3815; 7340)].

No Estudo MenACWY-TT-038, uma dose única de Nimenrix demonstrou ser não inferior à vacina ACWY-PS registada, em termos de resposta à vacina para os quatro serogrupos meningocócicos, como apresentado na Tabela 8.

Tabela 8: Títulos rSBA* após uma dose única de Nimenrix (ou ACWY-PS) em crianças com 2- 10 anos de idade (Estudo MenACWY-TT-038) Nimenrix(1) Vacina ACWY-PS(1) Serogrupo RV TMG RV TMG meningocócico N N (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) 89,1% 6343 64,6% 2283 A 594 192 (86,3; 91,5) (5998; 6708) (57,4; 71,3) (2023; 2577) 96,1% 4813 89,7% 1317 C 691 234 (94,4; 97,4) (4342; 5335) (85,1; 93,3) (1043; 1663) 97,4% 11543 236 82,6% 2158 W-135 691 (95,9; 98,4) (10873; 12255) (77,2; 87,2) (1815; 2565) 92,7% 10825 68,8% 2613 Y 723 240 (90,5; 94,5) (10233; 11452) (62,5; 74,6) (2237; 3052) A análise de imunogenicidade foi realizada na coorte PP. (1) Colheita de amostras sanguíneas realizada 1 mês após a vacinação RV: resposta à vacina definida como a proporção de indivíduos com:  títulos rSBA ≥ 32, em indivíduos inicialmente seronegativos (isto é, títulos rSBA pré-vacinação < 8)  aumento de pelo menos 4 vezes dos títulos rSBA desde o período pré-vacinação até ao período pós- vacinação, nos indivíduos inicialmente seropositivos (isto é, títulos rSBA pré-vacinação ≥ 8) *análise rSBA realizada em laboratórios da GSK

A persistência dos títulos SBA foi avaliada em crianças inicialmente vacinadas no Estudo MenACWY-TT-081, como apresentado na Tabela 9 (ver secção 4.4).

Tabela 9: Títulos rSBA e hSBA até 44 meses após Nimenrix (ou MenC-CRM) em crianças com 2-10 anos de idade na altura da vacinação (Estudo MenACWY-TT-088) Grupo Ponto rSBA* hSBA** Serogrupo vacinado temporal ≥8 TMG ≥8 TMG meningocócico N N com (meses) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) 86,5% 196 25,6% 4,6 32 193 90 (80,9; 91,0) (144; 267) (16,9; 35,8) (3,3; 6,3) A Nimenrix 85,7% 307 25,8% 4,8 44 189 89 (79,9; 90,4) (224; 423) (17,1; 36,2) (3,4; 6,7) 64,6% 34,8 95,6% 75,9 32 192 90 (57,4; 71,3) (26,0; 46,4) (89,0; 98,8) (53,4; 108) Nimenrix 37,0% 14,5 76,8% 36,4 44 189 82 (30,1; 44,3) (10,9; 19,2) (66,2; 85,4) (23,1; 57,2) C 76,8% 86,5 90,9% 82,2 Vacina 32 69 33 (65,1; 86,1) (47,3; 158) (75,7; 98,1) (34,6; 196) MenC- 45,5% 31,0 64,5% 38,8 CRM 44 66 31 (33,1; 58,2) (16,6; 58,0) (45,4; 80,8) (13,3; 113) 77,2% 214 84,9% 69,9 32 193 86 (70,6; 82,9) (149; 307) (75,5; 91,7) (48,2; 101) W-135 Nimenrix 68,3% 103 80,5% 64,3 44 189 87 (61,1; 74,8) (72,5; 148) (70,6; 88,2) (42,7; 96,8) 81,3% 227 81,3% 79,2 32 193 91 (75,1; 86,6) (165; 314) (71,8; 88,7) (52,5; 119) Y Nimenrix 62,4% 78,9 82,9% 127 44 189 76 (55,1; 69,4) (54,6; 114) (72,5; 90,6) (78,0; 206) A análise de imunogenicidade foi realizada na coorte PP para persistência adaptada para cada ponto temporal. *análise rSBA realizada em laboratórios do PHE no Reino Unido **análise hSBA realizada em laboratórios da GSK

A persistência de títulos hSBA foi avaliada 1 ano após a vacinação de crianças com 6-10 anos de idade, inicialmente vacinadas no Estudo MenACWY-TT-027 (Tabela 10) (ver secção 4.4).

Tabela 10: Títulos hSBA* após uma dose única de Nimenrix (ou ACWY-PS) em crianças com 6- 10 anos e persistência 1 ano após a vacinação (Estudos MenACWY-TT-027/028) Grupo 1 mês após a primovacinação Persistência de 1 ano Sero-grupo vacinado (Estudo MenACWY-TT-027) (Estudo MenACWY-TT-028) meningocócico com ≥8 TMG ≥8 TMG N N (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) Nimenrix 80,0% 53,4 16,3% 3,5 105 104 (71,1; 87,2) (37,3; 76,2) (9,8; 24,9) (2,7; 4,4) A Vacina 4,1 2,5 25,7% 5,7% ACWY- 35 (2,6; 6,5) 35 (1,9; 3,3) (12,5; 43,3) (0,7; 19,2) PS Nimenrix 89,1% 156 95,2% 129 101 105 (81,3; 94,4) (99,3; 244) (89,2; 98,4) (95,4; 176) C Vacina 39,5% 13,1 32,3% 7,7 ACWY- 38 31 (24,0; 56,6) (5,4; 32,0) (16,7; 51,4) (3,5; 17,3) PS Nimenrix 95,1% 133 100% 257 103 103 (89,0; 98,4) (99,9; 178) (96,5; 100) (218; 302) W-135 Vacina 34,3% 5,8 12,9% 3,4 ACWY- 35 31 (19,1; 52,2) (3,3; 9,9) (3,6; 29,8) (2,0;5,8) PS Nimenrix 83,1% 95,1 99,1% 265 89 106 (73,7; 90,2) (62,4; 145) (94,9; 100) (213; 330) Y Vacina 43,8% 12,5 33,3% 9,3 ACWY- 32 36 (26,4; 62,3) (5,6; 27,7) (18,6; 51,0) (4,3; 19,9) PS A análise de imunogenicidade foi realizada na coorte PP para persistência ao Ano 1. A análise hSBA não foi realizada em crianças com idades entre 2 e < 6 anos (na altura da vacinação). *análise hSBA realizada em laboratórios da GSK

Os títulos SBA foram determinados durante um período de 10 anos em crianças inicialmente vacinadas com uma dose de Nimenrix ou ACWY-PS entre os 2 e os 10 anos de idade no Estudo MenACWY-TT-027. A persistência dos títulos SBA foi avaliada em dois estudos de extensão: MenACWY-TT-032 (até 5 anos) e MenACWY-TT-100 (até 10 anos). O Estudo MenACWY-TT-100 também avaliou a resposta a uma dose única de reforço de Nimenrix administrada 10 anos após a primovacinação com Nimenrix ou ACWY-PS. Os resultados são apresentados na Tabela 11 (ver secção 4.4).

Tabela 11: Títulos rSBA e hSBA após uma dose única de Nimenrix (ou ACWY-PS) em crianças com 2-10 de idade, persistência até 10 anos, e após reforço administrado 10 anos após a primovacinação (Estudos MenACWY-TT-027/032/100) Grupo rSBA* hSBA** Serogrupo Ponto temporal vacinado ≥8 TMG ≥8 TMG meningocócico N N com (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) 100% 7301 81,1% 57,0 Mês 1(1) 225 111(5) (98,4; 100) (6586; 8093) (72,5; 87,9) (40,3; 80,6) 90,8% 141 Ano 5(2) 98 n/a(6) -- -- (83,3; 95,7) (98,2; 203) 79,6% 107 41,1% 6,5 Ano 6(3) 98 90 Nimenrix (70,3; 87,1) (66,0; 174) (30,8; 52,0) (4,8; 8,8) Ano 10(3) 89,0% 96,3 33,9% 4,5 (Antes do 73 62 (79,5; 95,1) (57,1; 163) (22,3; 47,0) (3,3; 6,2) reforço) 95,9% 4626 100% 1213 (Após reforço)(3,4) 74 73 (88,6; 99,2) (3041; 7039) (95,1; 100) (994; 1481) A 100% 2033 25,7% 4,1 Mês 1(1) 75 35(5) (95,2; 100) (1667; 2480) (12,5; 43,3) (2,6; 6,5) 15,4% 4,7 Ano 5(2) 13 n/a(6) -- -- (1,9; 45,4) (3,7; 6,0) Vacina 12,5% 5,8 33,3% 5,9 Ano 6(3) 24 21 ACWY- (2,7; 32,4) (3,5; 9,6) (14,6; 57,0) (3,0; 11,7) PS Ano 10(3) 23,5% 8,0 29,4% 6,2 (Antes do 17 17 (6,8; 49,9) (3,3; 19,3) (10,3; 56,0) (2,4; 15,7) reforço) 100% 6414 100% 211 (Após reforço)(3,4) 17 17 (80,5; 100) (3879; 10608) (80,5; 100) (131; 340) 100% 2435 89,7% 155 Mês 1(1) 225 107(5) (98,4; 100) (2106; 2816) (82,3; 94,8) (101; 237) 90,8% 79,7 Ano 5(2) 98 n/a(6) -- -- (83,3; 95,7) (56,0; 113) 82,7% 193 93,8% 427 Ano 6(3) 98 97 Nimenrix (73,7; 89,6) (121; 308) (87,0; 97,7) (261; 700) Ano 10(3) 85,1% 181 91,8% 222 (Antes do 74 73 (75,0; 92,3) (106; 310) (83,0; 96,9) (129; 380) reforço) 100% 4020 100% 15544 (Após reforço)(3,4) 74 71 (95,1; 100) (3319; 4869) (94,9; 100) (11735; 20588) C 100% 750 39,5% 13,1 Mês 1(1) 74 38(5) (95,1; 100) (555; 1014) (24,0; 56,6) (5,4; 32,0) 100% 128 Ano 5(2) 13 n/a(6) -- -- (75,3; 100) (56,4; 291) Vacina 79,2% 98,7 100% 235 Ano 6(3) 24 24 ACWY- (57,8; 92,9) (42,2; 231) (85,8; 100) (122; 451) PS Ano 10(3) 76,5% 96,2 100,0% 99,1 (Antes do 17 17 (50,1; 93,2) (28,9; 320) (80,5; 100) (35,8; 274) reforço) 100% 15101 94,1 44794 (Após reforço)(3,4) 17 17 (80,5; 100) (7099; 32122) (71,3; 99,9) (10112; 198440)

Grupo rSBA* hSBA** Serogrupo Ponto temporal vacinado ≥8 TMG ≥8 TMG meningocócico N N com (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) 100% 11777 95,3% 134 Mês 1(1) 225 107(5) (98,4; 100) (10666; 13004) (89,4; 98,5) (101; 178) 78,6% 209 Ano 5(2) 98 n/a(6) -- -- (69,1; 86,2) (128; 340) 73,5% 265 81,5% 62,5 Ano 6(3) 98 92 Nimenrix (63,6; 81,9) (155; 454) (72,1; 88,9) (42,0; 93,1) Ano 10(3) 68,9% 206 61,0% 17,5 (Antes do 74 59 (57,1; 79,2) (109; 392) (47,4; 73,5) (10,5; 29,2) reforço) 100% 27944 100% 6965 (Após reforço)(3,4) 74 74 (95,1; 100) (22214; 35153) (95,1; 100) (5274; 9198) W-135 100% 2186 34,3% 5,8 Mês 1(1) 75 35(5) (95,2; 100) (1723; 2774) (19,1; 52,2) (3,3, 9,9) 0% 4,0 Ano 5(2) 13 n/a(6) -- -- (0,0; 24,7) (4,0; 4,0) Vacina 12,5% 7,6 30,4% 7,0 Ano 6(3) 24 23 ACWY- (2,7; 32,4) (3,7; 15,6) (13,2; 52,9) (2,9; 16,9) PS Ano 10(3) 23,5% 15,4 26,7% 4,1 (Antes do 17 15 (6,8; 49,9) (4,2; 56,4) (7,8; 55,1) (2,0; 8,5) reforço) 94,1% 10463 100% 200 (Após reforço)(3,4) 17 15 (71,3; 99,9) (3254; 33646) (78,2; 100) (101; 395) 100% 6641 83,0% 93,7 Mês 1(1) 225 94(5) (98,4; 100) (6044; 7297) (73,8; 89,9) (62,1; 141) 78,6% 143 Ano 5(2) 98 n/a(6) -- -- (69,1; 86,2) (88,0; 233) 71,4% 136 65,2% 40,3 Ano 6(3) 98 89 Nimenrix (61,4; 80,1) (82,6; 225) (54,3; 75,0) (23,9; 68,1) Ano 10(3) 67,6% 98,5 72,3% 35,7 (Antes do 74 65 (55,7; 78,0) (54,3; 179) (59,8; 82,7) (21,0; 60,6) reforço) 100% 7530 100% 11127 (Após reforço)(3,4) 74 74 (95,1; 100) (5828; 9729) (95,1; 100) (8909; 13898) Y 100% 1410 43,8% 12,5 Mês 1(1) 75 32(5) (95,2; 100) (1086; 1831) (26,4; 62,3) (5,6; 27,7) 7,7% 5,5 Ano 5(2) 13 n/a(6) -- -- (0,2; 36,0) (2,7; 11,1) Vacina 20,8% 11,6 25,0% 7,3 Ano 6(3) 24 24 ACWY- (7,1; 42,2) (4,7; 28,7) (9,8; 46,7) (2,7; 19,8) PS Ano 10(3) 17,6% 10,2 35,7% 7,8 (Antes do 17 14 (3,8; 43,4) (3,5; 30,2) (12,8; 64,9) (2,5; 24,4) reforço) 100% 6959 100% 454 (Após reforço)(3,4) 17 17 (80,5; 100) (3637; 13317) (80,5; 100) (215; 960) A análise de imunogenicidade foi realizada na coorte PP para cada ponto temporal. Os indivíduos com uma resposta subótima ao subgrupo meningocócico C (definido como título SBA inferior ao cut-off predefinido do ensaio) deveriam receber uma dose adicional da vacina MenC antes do Ano 6. Estes indivíduos foram excluídos da análise ao Ano 5, mas foram incluídos na análise aos Anos 6 e 10. (1) Estudo MenACWY-TT-027 (2) Estudo MenACWY-TT-032 (3) Estudo MenACWY-TT-100 (4) Colheita de amostras sanguíneas realizada 1 mês após a dose de reforço ao Ano 10 (5) Inclui crianças com idades entre 6 e < 11 anos. A análise hSBA não foi realizada em crianças com idades entre 2 e < 6 anos (na altura da vacinação) (6) De acordo com o protocolo do Estudo MenACWY-TT-032, os títulos hSBA não foram medidos nesta faixa etária ao Ano 5 *análise rSBA realizada em laboratórios da GSK em amostras obtidas 1 mês após a primovacinação de amostras obtidas em pontos temporais subsequentes em laboratórios do PHE no Reino Unido

**análise hSBA realizada em laboratórios da GSK e no Neomed, no Canadá para os pontos temporais do Estudo MenACWY-TT-100

Imunogenicidade em adolescentes com 11-17 anos de idade e em adultos ≥ 18 anos de idade

Em dois ensaios clínicos realizados em adolescentes com 11-17 anos de idade (Estudo MenACWY- TT-036) e em adultos com 18-55 anos de idade (Estudo MenACWY-TT-035), foi administrada uma dose de Nimenrix ou uma dose da vacina ACWY-PS.

Nimenrix demonstrou ser não inferior à vacina ACWY-PS em termos de resposta à vacina, como apresentado na Tabela 12.

Tabela 12: Títulos rSBA* após uma dose única de Nimenrix (ou ACWY-PS) em adolescentes com 11-17 anos de idade e em adultos com 18-55 anos de idade (Estudos MenACWY- TT-035/036) Estudo MenACWY-TT-036 Estudo MenACWY-TT-035 Grupo Serogrupo (11-17 anos)(1) (18-55 anos)(1) vacinado meningocócico RV TMG RV TMG com N N (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) Nimenrix 85,4% 5928 80,1% 3625 553 743 (82,1; 88,2) (5557; 6324) (77,0; 82,9) (3372; 3897) A Vacina 77,5% 2947 69,8% 2127 191 252 ACWY-PS (70,9; 83,2) (2612; 3326) (63,8; 75,4) (1909; 2370) Nimenrix 97,4% 13110 91,5% 8866 642 849 (95,8; 98,5) (11939; 14395) (89,4; 93,3) (8011; 9812) C Vacina 96,7% 8222 92,0% 7371 211 288 ACWY-PS (93,3; 98,7) (6807; 9930) (88,3; 94,9) (6297; 8628) Nimenrix 96,4% 8247 90,2% 5136 639 860 (94,6; 97,7) (7639; 8903) (88,1; 92,1) (4699; 5614) W-135 Vacina 87,5% 2633 85,5% 2461 216 283 ACWY-PS (82,3; 91,6) (2299; 3014) (80,9; 89,4) (2081; 2911) Nimenrix 93,8% 14086 87,0% 7711 657 862 (91,6; 95,5) (13168; 15069) (84,6; 89,2) (7100; 8374) Y Vacina 78,5% 5066 78,8% 4314 219 288 ACWY-PS (72,5; 83,8) (4463; 5751) (73,6; 83,4) (3782; 4921) A análise de imunogenicidade foi realizada nas coortes PP. (1) Colheita de amostras sanguíneas 1 mês após a vacinação RV: resposta à vacina definida como a proporção de indivíduos com:  Títulos rSBA  32 em indivíduos inicialmente seronegativos (isto é, títulos rSBA pré-vacinação < 8)  aumento de pelo menos 4 vezes dos títulos rSBA desde o período pré-vacinação até ao período pós- vacinação, em indivíduos inicialmente seropositivos (isto é, títulos rSBA pré-vacinação ≥ 8) *análise rSBA realizada em laboratórios da GSK

Os títulos rSBA foram determinados durante um período de 10 anos em indivíduos inicialmente vacinados com uma dose de Nimenrix ou ACWY-PS entre os 11 e os 17 anos de idade no Estudo MenACWY-TT-036. A persistência dos títulos rSBA foi avaliada em dois estudos de extensão: MenACWY-TT-043 (até 5 anos) e MenACWY-TT-101 (até 10 anos). O Estudo MenACWY-TT-101 também avaliou a resposta a uma dose única de reforço de Nimenrix administrada 10 anos após a primovacinação com Nimenrix ou ACWY-PS. Os resultados são apresentados na Tabela 13.

Tabela 13: Títulos rSBA* após uma dose única de Nimenrix (ou ACWY-PS) em adolescentes com 11-17 anos de idade, persistência até 10 anos, e após reforço administrado 10 anos após a primovacinação (Estudos MenACWY-TT-036/043/101) Nimenrix Vacina ACWY-PS Serogrupo Ponto temporal ≥8 TMG ≥8 TMG meningocócico N N (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) 100% 5929 99,6% 2947 Mês 1(1) 674 224 (99,5; 100) (5557; 6324) (97,5; 100) (2612; 3326) 92,9% 448 82,7% 206 Ano 3(2) 449 150 (90,1; 95,1) (381; 527) (75,6; 88,4) (147; 288) 97,5% 644 93,0% 296 Ano 5(2) 236 86 A (94,5; 99,1) (531; 781) (85,4; 97,4) (202; 433) (3) Ano 10 85,2% 248 80,4% 143 (Antes do 162 51 (78,8; 90,3) (181; 340) (66,9; 90,2) (80,5; 253) reforço) 100% 3760 100% 2956 (Após reforço)(3,4) 162 51 (97,7; 100) (3268; 4326) (93,0; 100) (2041; 4282) 100% 13110 100% 8222 Mês 1(1) 673 224 (99,5; 100) (11939; 14395) (98,4; 100) (6808; 9930) 91,1% 371 150 86,0% 390 Ano 3(2) 449 (88,1; 93,6) (309; 446) (79,4; 91,1) (262; 580) 88,6% 249 87,1% 366 Ano 5(2) 236 85 C (83,8; 92,3) (194; 318) (78,0; 93,4) (224; 599) Ano 10(3) 90,1% 244 82,4% 177 (Antes do 162 51 (84,5; 94,2) (182; 329) (69,1; 91,6) (86,1; 365) reforço) 100% 8698 100% 3879 (Após reforço)(3,4) 162 51 (97,7; 100) (7391; 10235) (93,0; 100) (2715; 5544) 99,9% 8247 100% 2633 Mês 1(1) 678 224 (99,2; 100) (7639; 8903) (98,4; 100) (2299; 3014) 82,0% 338 150 30,0% 16,0 Ano 3(2) 449 (78,1; 85,4) (268; 426) (22,8; 38,0) (10,9; 23,6) 86,0% 437 34,9% 19,7 Ano 5(2) 236 86 W-135 (80,9; 90,2) (324; 588) (24,9; 45,9) (11,8; 32,9) Ano 10(3) 71,6% 146 43,1% 16,4 (Antes do 162 51 (64,0; 78,4) (97,6; 217) (29,3; 57,8) (9,2; 29,4) reforço) 100% 11243 100% 3674 (Após reforço)(3,4) 162 51 (97,7; 100) (9367; 13496) (93,0; 100) (2354; 5734) 100% 14087 100% 5066 Mês 1(1) 677 224 (99,5; 100) (13168; 15069) (98,4; 100) (4463; 5751) 93,1% 740 150 58,0% 69,6 Ano 3(2) 449 (90,3; 95,3) (620; 884) (49,7; 66,0) (44,6; 109) 96,6% 1000 66,3% 125 Ano 5(2) 236 86 Y (93,4; 98,5) (824; 1214) (55,3; 76,1) (71,2; 219) Ano 10(3) 90,7% 447 49,0% 32,9 (Antes do 162 51 (85,2; 94,7) (333; 599) (34,8; 63,4) (17,1; 63,3) reforço) 100% 7585 98,0% 3296 (Após reforço)(3,4) 162 51 (97,7; 100) (6748; 8525) (89,6; 100) (1999; 5434) A análise de imunogenicidade foi realizada na coorte PP para cada ponto temporal. (1) Estudo MenACWY-TT-036 (2) Estudo MenACWY-TT-043 (3) Estudo MenACWY-TT-101 (4) Colheita de amostras sanguíneas realizada 1 mês após uma dose de reforço no Ano 10 *análise de rSBA realizada em laboratórios da GSK em amostras obtidas 1 mês após a primovacinação e de amostras obtidas em pontos temporais subsequentes em laboratórios do PHE no Reino Unido

A persistência de hSBA foi avaliada durante um período de até 5 anos após a vacinação de adolescentes e adultos inicialmente vacinados no Estudo MenACWY-TT-052, como apresentado na Tabela 14 (ver secção 4.4).

Tabela 14: Títulos hSBA* após uma dose única de Nimenrix em adolescentes e adultos com 11- 25 anos de idade e persistência até 5 anos após a vacinação (Estudos MenACWY-TT- 052/059) Serogrupo Ponto N 8 (IC 95%) TMG (IC 95%) meningocócico temporal Mês 1(1) 356 82,0% (77,6; 85,9) 58,7 (48,6; 70,9) A Ano 1(2) 350 29,1% (24,4; 34,2) 5,4 (4,5; 6,4) Ano 5(2) 141 48,9% (40,4; 57,5) 8,9 (6,8: 11,8) Mês 1 (1) 359 96,1% (93,5; 97,9) 532 (424; 668) C Ano 1(2) 336 94,9% (92,0; 97,0) 172 (142; 207) Ano 5(2) 140 92,9% (87,3; 96,5) 94,6 (65,9; 136) Mês 1 (1) 334 91,0% (87,4; 93,9) 117 (96,8; 141) W-135 Ano 1(2) 327 98,5% (96,5; 99,5) 197 (173; 225) Ano 5(2) 138 87,0% (80,2;92,1) 103 (76,3; 140) Mês 1(1) 364 95,1% (92,3; 97,0) 246 (208; 291) Y Ano 1(2) 356 97,8% (95,6; 99,0) 272 (237; 311) Ano 5(2) 142 94,4% (89,2; 97,5) 225 (174; 290) A análise de imunogenicidade foi realizada na coorte PP para persistência adaptada para cada ponto temporal. (1) Estudo MenACWY-TT-052 (2) Estudo MenACWY-TT-059 *análise hSBA realizada em laboratórios da GSK

Os títulos rSBA foram determinados durante um período de 10 anos em indivíduos inicialmente vacinados com uma dose de Nimenrix ou ACWY-PS entre os 11 e os 55 anos de idade no Estudo MenACWY-TT-015. A persistência dos títulos rSBA foi avaliada em dois estudos de extensão: MenACWY-TT-020 (até 5 anos) e MenACWY-TT-099 (até 10 anos). O Estudo MenACWY-TT-099 também avaliou a resposta a uma dose única de reforço de Nimenrix administrada 10 anos após a vacinação inicial com Nimenrix ou ACWY-PS. Os resultados são apresentados na Tabela 15.

Tabela 15: Títulos rSBA* após uma dose única de Nimenrix (ou ACWY-PS) em adolescentes e adultos com 11-55 anos de idade, persistência até 10 anos, e após reforço administrado 10 anos após a primovacinação (Estudos MenACWY-TT-015/020/099) Nimenrix Vacina ACWY-PS Serogrupo Ponto temporal ≥8 TMG ≥8 TMG meningocócico N N (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) 100% 4945 100% 2190 Mês 1(1) 323 112 (98,9; 100) (4452; 5493) (96,8; 100) (1858; 2582) 95,3% 365 76,5% 104 Ano 4(2) 43 17 (84,2; 99,4) (226; 590) (50,1; 93,2) (31,0; 351) 84,3% 190 57,9% 37,0 Ano 5(2) 51 19 A (71,4; 93,0) (108; 335) (33,5; 79,7) (12,6; 109) (3) Ano 10 78,1% 154 71,2% 75,1 (Antes do 155 52 (70,7; 84,3) (108; 219) (56,9; 82,9) (41,4; 136) reforço) 100% 4060 100% 3585 (Após reforço)(3,4) 155 52 (97,6; 100) (3384; 4870) (93,2; 100) (2751; 4672) 99,7% 10074 100% 6546 Mês 1(1) 341 114 (98,4; 100) (8700; 11665) (96,8; 100) (5048; 8488) 76,7% 126 41,2% 16,7 Ano 4(2) 43 17 (61,4; 88,2) (61,6; 258) (18,4; 67,1) (5,7; 48,7) 72,5% 78,5 38,9% 17,3 Ano 5(2) 51 18 C (58,3; 84,1) (41,8; 147) (17,3; 64,3) (6,0; 49,7) Ano 10(3) 90,9% 193 88,5% 212 (Antes do 154 52 (85,2; 94,9) (141; 264) (76,6; 95,6) (110; 412) reforço) 100% 13824 98,1% 3444 (Após reforço)(3,4) 155 52 (97,6; 100) (10840; 17629) (89,7; 100) (1999; 5936) 99,7% 8577 100% 2970 Mês 1(1) 340 114 (98,4; 100) (7615; 9660) (96,8; 100) (2439; 3615) 90,7% 240 17,6% 8,3 Ano 4(2) 43 17 (77,9; 97,4) (128; 450) (3,8; 43,4) (3,6; 19,5) 86,3% 282 31,6% 15,4 Ano 5(2) 51 19 W-135 (73,7; 94,3) (146; 543) (12,6; 56,6) (5,7; 41,9) Ano 10(3) 71,4% 166 21,2% 10,9 (Antes do 154 52 (63,6; 78,4) (107; 258) (11,1; 34,7) (6,1; 19,3) reforço) 100% 23431 98,1% 5793 (Após reforço)(3,4) 155 52 (97,6; 100) (17351; 31641) (89,7; 100) (3586; 9357) 100% 10315 100% 4574 Mês 1(1) 340 114 (98,9; 100) (9317; 11420) (96,8; 100) (3864; 5414) 86,0% 443 47,1% 30,7 Ano 4(2) 43 17 (72,1; 94,7) (230; 853) (23,0; 72,2) (9,0; 105) 92,2% 770 63,2% 74,1 Ano 5(2) 51 19 Y (81,1; 97,8) (439; 1351) (38,4; 83,7) (21,9; 250) Ano 10(3) 86,4% 364 61,5% 56,0 (Antes do 154 52 (79,9; 91,4) (255; 519) (47,0; 74,7) (28,8; 109) reforço) 100% 8958 100% 5138 (Após reforço)(3,4) 155 52 (97,6; 100) (7602; 10558) (93,2; 100) (3528; 7482) A análise de imunogenicidade foi realizada na coorte PP para 1 mês e 5 anos após vacinação e na coorte PP para vacinação de reforço. (1) Estudo MenACWY-TT-015 (2) Estudo MenACWY-TT-020 (3) Estudo MenACWY-TT-099 (4) Colheita de amostras sanguíneas realizada 1 mês após uma dose de reforço no Ano 10. * análise rSBA realizada em laboratórios da GSK em amostras obtidas 1 mês após a primovacinação e de amostras obtidas em pontos temporais subsequentes em laboratórios do PHE no Reino Unido

Num outro estudo (MenACWY-TT-085), foi administrada uma dose única de Nimenrix a 194 adultos libaneses com idade igual e superior a 56 anos (incluindo 133 com 56-65 anos de idade e 61 com >65

anos). A percentagem de indivíduos com títulos rSBA (ensaios realizados em laboratórios da GSK) pré-vacinação ≥128 variou de 45% (serogrupo C) a 62% (serogrupo Y). No global, 1 mês após a vacinação, a percentagem de indivíduos vacinados com títulos rSBA ≥ 128 variou de 93% (serogrupo C) a 97% (serogrupo Y). No subgrupo com idade > 65 anos, a percentagem de indivíduos vacinados com títulos rSBA ≥ 128, 1 mês após a vacinação variou de 90% (serogrupo A) a 97% (serogrupoY).

Resposta à dose de reforço de indivíduos previamente vacinados com uma vacina meningocócica conjugada contra a Neisseria meningitidis

A administração de uma dose de reforço de Nimenrix a indivíduos primovacinados com uma vacina meningocócica monovalente (MenC-CRM) ou tetravalente conjugada (MenACWY-TT) foi estudada em indivíduos a partir dos 12 meses de idade. Foram observadas respostas anamnésticas robustas a antigénio(s) contidos na vacina usada na primovacinação (ver Tabelas 6, 7, 11, 13, e 15).

Resposta a Nimenrix de indivíduos previamente vacinados com uma vacina polissacárida simples contra a Neisseria meningitidis

No Estudo MenACWY-TT-021 realizado em indivíduos com 4,5-34 anos de idade, a imunogenicidade de Nimenrix administrada entre 30 e 42 meses após a vacinação com a vacina ACWY-PS, foi comparada com a imunogenicidade de uma dose de reforço de Nimenrix administrada a indivíduos do mesmo grupo etário não vacinados nos 10 anos anteriores com uma vacina meningocócica. Foi observada uma resposta imunitária (títulos rSBA ≥8) para todos os quatro serogrupos meningocócicos em todos os indivíduos, independentemente do estado vacinal com uma vacina meningocócica. Os TMGs rSBA foram significativamente inferiores nos indivíduos que tinham recebido uma dose da vacina ACWY-PS, 30-42 meses antes da dose de Nimenrix. No entanto, 100% dos indivíduos alcançaram títulos rSBA ≥8 para os quatro serogrupos (A, C, W-135 e Y) (ver secção 4.4).

Crianças (2-17 anos de idade) com asplenia anatómica ou funcional

O estudo MenACWY-TT-084 comparou as respostas imunitárias a duas doses de Nimenrix administradas com um intervalo de 2 meses, entre um grupo de 43 indivíduos com 2-17 anos de idade com asplenia anatómica ou funcional, e um grupo de 43 indivíduos da mesma faixa etária com função esplénica normal. Um mês após a primeira dose da vacina e 1 mês após a segunda dose, percentagens semelhantes de indivíduos nos dois grupos apresentaram títulos rSBA ≥ 8 e ≥ 128, e títulos hSBA ≥ 4 e ≥ 8.

Imunogenicidade após duas doses de Nimenrix aos 3 e 12 meses de idade

No estudo C0921062, os lactentes receberam uma dose primária única aos 3 meses de idade seguida de uma dose de reforço aos 12 meses de idade. Uma dose primária única administrada aos 3 meses de idade induziu títulos rSBA robustos contra os quatro serogrupos meningocócicos, tal como determinado pela percentagem de participantes com títulos rSBA ≥ 8 e TMGs. Uma dose de reforço induziu respostas robustas contra todos os quatro serogrupos meningocócicos. Os resultados são apresentados na Tabela 16.

Tabela 16: Títulos rSBA pré- e pós-vacinação com duas doses aos 3 e 12 meses de idade (Estudo C0921062) rSBA* Serogrupo Ponto temporal ≥8 TMG meningocócico N (IC 95%) (IC 95%) 0,0% 4,0 Antes da Dose 1 128 (0,0; 2,8) (4,0; 4,0) 82,3% 54.7 Após Dose 1(1) 124 (74,4; 88,5) (41.1; 72.9) A 33,6% 9,9 Antes do Reforço 125 (25,4; 42,6) (7,6; 13,0) 100% 1818 Após Reforço(1) 128 (97,2; 100) (1498; 2207) 4,7% 4,4 Antes da Dose 1 128 (1,7; 9,9) (4,0; 4,7) 91,1% 108 Após Dose 1(1) 124 (84,7; 95,5) (81,3; 143) C 64,8% 21,8 Antes do Reforço 125 (55,8; 73,1) (16,1; 29,5) 100% 1300 Após Reforço(1) 128 (97,2; 100) (1052; 1605) 0,8% 4,1 Antes da Dose 1 128 (0,0; 4,3) (3,9; 4,3) 89,5% 202 Após Dose 1(1) 124 (82,7; 94,3) (150; 274) W 67,2% 21,7 Antes do Reforço 125 (58,2; 75,3) (16,3; 28,9) 100% 2714 Após Reforço(1) 128 (97,2; 100) (2233; 3299) 7,8% 5,0 Antes da Dose 1 128 (3,8; 13,9) (4,3; 5,8) 90,3% 187 Após Dose 1(1) 124 (83,7; 94,9) (142; 248) Y 66,4% 24,5 Antes do Reforço 125 (57,4; 74,6) (18,0; 33,4) 100% 1667 Após Reforço(1) 128 (97,2; 100) (1394; 1994) *análise rSBA realizada em laboratórios da Health Security Agency (UKHSA) no Reino Unido (1) colheita de amostras sanguíneas 1 mês após a vacinação Os dados do parâmetro de avaliação secundária de hSBA não foram incluídos uma vez que eram limitados.

Impacto de uma única dose de Nimenrix

Em 2018, os Países Baixos incluíram Nimenrix no programa nacional de vacinação num esquema de dose única em crianças com 14 meses de idade, em substituição da vacina meningocócica conjugada para o serogrupo C. Em 2018, também se iniciou uma campanha de catch-up com um esquema de dose única de Nimenrix em adolescentes entre os 14 e 18 anos de idade, que se tornou rotina em 2020, resultando num programa nacional de vacinação de bebés e adolescentes. No período de dois anos, a incidência de doença meningocócica causada pelos serogrupos C, W, e Y foi significativamente reduzida em 100% (IC 95%: 14, 100) em indivíduos entre os 14 e os 18 anos de idade, 85% (IC 95%: 32, 97) em todas as idades elegíveis para vacinação (efeito direto) e 50% (IC 95%: 28, 65) em idades não elegíveis para vacinação (efeito indireto). O impacto de Nimenrix foi principalmente induzido por uma redução na doença causada pelo serogrupo W.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Não aplicável.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos revelam não existirem riscos especiais para o ser humano, segundo estudos de tolerância local, toxicidade aguda, toxicidade de dose repetida, toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento e estudos de fertilidade.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Pó:

Sacarose Trometamol

Solvente:

Cloreto de sódio Água para preparações injetáveis

6.2. Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos.

6.3. Prazo de validade

4 anos

O frasco para injetáveis por abrir é estável durante 72 horas quando conservado a temperaturas entre 0 ºC e 2 ºC ou entre 8 ºC e 25 ºC. Após este período, Nimenrix deve ser administrado ou eliminado. Estes dados destinam-se a orientar os profissionais de saúde apenas no caso de variações temporárias de temperatura.

Após reconstituição

Após a reconstituição, a vacina deve ser administrada imediatamente. Apesar de não ser recomendado um período de espera, foi demonstrada estabilidade durante 8 horas a 30 ºC após a reconstituição. Se não administrada num período de 8 horas, não administrar a vacina.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 ºC – 8 ºC). Não congelar. Conservar na embalagem de origem para proteger da luz. Condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Pó em frasco para injetáveis (vidro tipo I) com rolha (borracha de butil) e solvente numa seringa pré- cheia com uma rolha (borracha de butil). Embalagens de 1 e 10 com ou sem agulhas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Instruções para reconstituição da vacina com o solvente em seringa pré-cheia

Nimenrix deve ser reconstituído através da adição de todo o conteúdo da seringa pré-cheia de solvente no frasco para injetáveis que contém o pó. Para colocar a agulha na seringa, ver a figura em baixo. Contudo a seringa fornecida com Nimenrix pode ser ligeiramente diferente (sem rosca) da seringa descrita na figura. Neste caso, a agulha deve ser colocada sem enroscar.

1. Segurar a cânula da seringa com uma mão

(evitar segurar a seringa pelo êmbolo), desenroscar a cápsula de fecho da seringa, rodando-a no sentido contrário aos ponteiros do relógio. Êmbolo da seringa Cânula da seringa Cápsula de fecho da seringa

2. Para colocar a agulha na seringa, rodar a agulha

no sentido dos ponteiros do relógio na seringa até a sentir fixa (ver figura).

3. Remover a proteção da agulha, que por vezes

pode estar ligeiramente presa. Proteção da agulha

4. Adicionar o solvente ao pó. Após a adição do solvente ao pó, a mistura deve ser bem agitada até o pó estar completamente dissolvido no solvente.

A vacina reconstituída é uma solução límpida incolor. Antes da administração, a vacina reconstituída deve ser visualmente inspecionada para deteção de partículas estranhas e/ou alteração do aspeto físico. Rejeitar a vacina na eventualidade de se observar uma destas situações. Após a reconstituição, a vacina deve ser administrada imediatamente.

Deve ser utilizada uma nova agulha para administrar a vacina.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Bélgica

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/12/767/001 EU/1/12/767/002 EU/1/12/767/003 EU/1/12/767/004

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 20 de abril de 2012. Data da última renovação: 16 de fevereiro de 2017

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: https://www.ema.europa.eu

1. NOME DO MEDICAMENTO

Nimenrix pó e solvente para solução injetável em frasco para injetáveis Vacina meningocócica conjugada para os serogrupos A, C, W-135 e Y

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Após reconstituição, 1 dose (0,5 ml) contém:

Polissacárido da Neisseria meningitidis do serogrupo A1 5 microgramas Polissacárido da Neisseria meningitidis do serogrupo C1 5 microgramas Polissacárido da Neisseria meningitidis do serogrupo W-1351 5 microgramas Polissacárido da Neisseria meningitidis do serogrupo Y1 5 microgramas conjugado com o toxoide tetânico como proteína transportadora 44 microgramas

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para solução injetável. O pó ou aglomerado é branco. O solvente é límpido e incolor.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Nimenrix está indicado na imunização ativa de indivíduos a partir das 6 semanas de idade contra a doença invasiva meningocócica causada pela Neisseria meningitidis dos serogrupos A, C, W-135 e Y.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia Nimenrix deve ser administrado de acordo com recomendações oficiais disponíveis.

Imunização primária Lactentes com idade entre as 6 semanas e menos de 6 meses: devem ser administradas duas doses de 0,5 ml cada com um intervalo de 2 meses entre as doses.

Lactentes com idade igual ou superior a 6 meses, crianças, adolescentes e adultos: deve ser administrada uma dose única de 0,5 ml. Poderá ser considerada apropriada a administração de uma dose primária adicional de Nimenrix a alguns indivíduos (ver secção 4.4).

Doses de reforço Estão disponíveis dados de persistência de anticorpos a longo prazo após a vacinação com Nimenrix, até 10 anos após a vacinação (ver secções 4.4 e 5.1).

Após a conclusão da série de imunização primária de lactentes entre as 6 semanas e menos de 12 meses de idade, deve ser administrada uma dose de reforço aos 12 meses de idade com um intervalo de pelo menos 2 meses após a administração da última dose de Nimenrix (ver secção 5.1).

A indivíduos previamente imunizados com idade igual ou superior a 12 meses, Nimenrix poderá ser administrado como uma dose de reforço, caso tenham sido primovacinados com uma vacina meningocócica polissacárida simples ou conjugada (ver secções 4.4 e 5.1).

Modo de administração

A imunização deve ser realizada apenas por injeção intramuscular.

Em lactentes o local de injeção recomendado é a zona anterolateral da coxa. Em crianças a partir de 1 ano de idade, o local de injeção recomendado é a zona anterolateral da coxa ou o músculo deltoide (ver secções 4.4 e 4.5).

Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Rastreabilidade

De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número de lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara.

Nimenrix não deve, em circunstância alguma, ser administrado por via intravascular, intradérmica ou subcutânea.

É boa prática clínica antes da vacinação realizar-se uma revisão da história clínica (especialmente no que diz respeito a história prévia de vacinação, e possível ocorrência de efeitos indesejáveis) e um exame clínico.

Devem estar sempre disponíveis cuidados e tratamentos médicos adequados, na eventualidade de ocorrer uma reação anafilática rara após a administração da vacina.

Doenças intercorrentes

A administração de Nimenrix deve ser adiada em indivíduos com doença febril aguda grave. A presença de uma infeção ligeira, como uma constipação, não deve causar o adiamento da vacinação.

Síncope

Pode ocorrer síncope (desmaio) após, ou mesmo antes de, qualquer vacinação, especialmente em adolescentes, como resposta psicogénica à injeção com agulhas. Isto pode ser acompanhado por vários sinais neurológicos, tais como distúrbios visuais transitórios, parestesia e movimentos tonicoclónicos dos membros durante a recuperação. É importante que estejam implementados procedimentos de modo a evitar lesões resultantes de desmaios.

Trombocitopénia e perturbações da coagulação

Nimenrix deve ser administrado com precaução a indivíduos com trombocitopénia ou qualquer perturbação da coagulação, dada a possibilidade de ocorrência de hemorragia nestes indivíduos, após a administração por via intramuscular.

Imunodeficiências

Doentes a receber terapêutica imunossupressora, ou doentes com diagnóstico de imunodeficiência podem não apresentar uma resposta imunitária adequada à imunização ativa.

Pessoas com deficiências do complemento hereditárias (por exemplo, deficiências do C5 ou C3) e pessoas a receber tratamentos que inibem a ativação do complemento terminal (por exemplo, eculizumab) têm um risco aumentado de doença invasiva causada pela Neisseria meningitidis dos serogrupos A, C, W-135 e Y, mesmo se desenvolverem anticorpos após vacinação com Nimenrix.

Proteção contra doença meningocócica

Nimenrix confere proteção apenas contra os serogrupos A, C, W-135 e Y da Neisseria meningitidis. A vacina não irá proteger contra qualquer outro serogrupo da Neisseria meningitidis.

Pode não ocorrer uma resposta imunitária protetora em todos os indivíduos vacinados.

Efeito de vacinação anterior com uma vacina meningocócica polissacárida simples Os indivíduos anteriormente vacinados com uma vacina meningocócica polissacárida simples e vacinados com Nimenrix 30 a 42 meses depois, apresentaram Títulos Médios Geométricos (TMG) determinados por ensaio bactericida sérico utilizando complemento de coelho (rabbit complement serum bactericidal assay - rSBA) inferiores, comparativamente aos indivíduos que não tinham sido vacinados com uma vacina meningocócica nos 10 anos anteriores (ver secção 5.1). A relevância clínica desta observação não é conhecida.

Efeito dos anticorpos antitoxoide tetânico induzidos por vacinação prévia A segurança e a imunogenicidade de Nimenrix foram avaliadas em esquemas de administração sequencial ou concomitante com uma vacina contendo toxoide diftérico e tetânico, tosse convulsa acelular, poliovírus inativados (1, 2 e 3), antigénio de superfície contra a hepatite B e polirribosilribitol fosfato de Haemophilus influenzae do tipo b conjugado com o toxoide tetânico (DTPa-VHB-VIP/Hib) no segundo ano de vida. A administração de Nimenrix, um mês após a administração da vacina DTPa- VHB-VIP/Hib, resultou em TMGs-rSBA de anticorpos contra os serogrupos A, C e W-135 inferiores, comparativamente aos induzidos pela administração concomitante das vacinas (ver secção 4.5). A relevância clínica desta observação não é conhecida.

Respostas imunitárias em crianças entre os 6 meses e menos de 12 meses de idade Uma dose única administrada aos 6 meses foi associada a títulos inferiores determinados por ensaio bactericida sérico utilizando complemento humano (hSBA) para os serogrupos W-135 e Y comparativamente a três doses administradas aos 2, 4 e 6 meses (ver secção 5.1). A relevância clínica desta observação é desconhecida. Caso se preveja que uma criança entre os 6 meses e menos de 12 meses de idade esteja em risco particular de doença invasiva meningócica por exposição aos serogrupos W-135 e/ou Y, pode ser considerada a administração de uma segunda dose no esquema de imunização primária de Nimenrix, após um intervalo de 2 meses.

Respostas imunitárias em crianças com 12-14 meses de idade Crianças com 12-14 meses de idade apresentaram títulos rSBA semelhantes para os serogrupos A, C, W-135 e Y um mês após a administração de uma dose de Nimenrix, ou um mês após um esquema de duas doses de Nimenrix administradas com um intervalo de dois meses.

A administração de uma dose única foi associada a títulos inferiores de hSBA para os serogrupos W- 135 e Y, comparativamente à administração de duas doses com um intervalo de dois meses. Foram observadas respostas imunitárias semelhantes para os serogrupos A e C após a administração de uma ou de duas doses (ver secção 5.1). A relevância clínica desta observação não é conhecida. Caso se preveja que uma criança esteja em risco acrescido de doença invasiva meningocócica por exposição aos serogrupos W-135 e/ou Y, pode ser considerada a administração de uma segunda dose de Nimenrix após um intervalo de 2 meses. No que diz respeito ao declínio dos anticorpos contra o

serogrupo A ou serogrupo C após vacinação com uma primeira dose de Nimenrix de crianças entre os 12-23 meses de idade, consulte Persistência dos títulos de anticorpos bactericidas séricos.

Persistência dos títulos de anticorpos bactericidas séricos

Após a administração de Nimenrix, verifica-se um declínio dos títulos de anticorpos bactericidas séricos, contra o serogrupo A, determinados pelo hSBA (ver secção 5.1). A relevância clínica desta observação é desconhecida. Contudo, caso se preveja que um indivíduo esteja em risco acrescido de exposição ao serogrupo A, e caso tenha recebido uma dose de Nimenrix há mais de um ano, pode considerar-se a administração de uma dose de reforço.

Ao longo do tempo, observou-se um declínio nos títulos de anticorpos contra os serogrupos A, C, W- 135 e Y. A relevância clínica desta observação é desconhecida. A administração de uma dose de reforço pode ser considerada em indivíduos vacinados entre os 12-23 meses de idade que permaneçam em risco elevado de exposição a doença meningocócica causada pelos serogrupos A, C, W-135 e Y (ver secção 5.1).

Efeito de Nimenrix nas concentrações de anticorpos antitoxoide tetânico

Apesar de ter sido observado um aumento das concentrações de anticorpos antitoxoide tetânico (TT) após a vacinação com Nimenrix, Nimenrix não substitui a imunização contra o tétano. A administração de Nimenrix concomitantemente com, ou um mês antes de, uma vacina contendo o TT no segundo ano de vida, não diminui a resposta ao TT nem afeta significativamente a segurança. Não está disponível informação para além dos 2 anos de idade.

Teor de sódio

Esta vacina contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Em lactentes, Nimenrix pode ser administrado concomitantemente com vacinas combinadas DTPa- VHB-VIP/Hib e com a vacina pneumocócica conjugada 10-valente.

A partir de 1 ano de idade, Nimenrix pode ser administrado concomitantemente com as seguintes vacinas: vacinas contra a hepatite A (VHA) e hepatite B (VHB), vacina contra o sarampo-papeira- rubéola (VASPR), vacina contra o sarampo-papeira-rubéola-varicela, vacina pneumocócica conjugada 10-valente ou vacina sem adjuvante contra a gripe sazonal.

No segundo ano de vida, Nimenrix pode também ser administrado concomitantemente com as vacinas combinadas contra a difteria-tétano-tosse convulsa acelular (DTPa), incluindo as vacinas DTPa combinadas com hepatite B, poliomielite inativada ou Haemophilus influenzae do tipo b (VHB, VIP ou Hib), tal como a vacina DTPa-VHB-VIP/Hib e com a vacina pneumocócica conjugada 13-valente.

A indivíduos com 9 a 25 anos de idade, Nimenrix pode ser administrado concomitantemente com a vacina contra o Papilomavírus Humano bivalente [Tipos 16 e 18], recombinante (HPV2).

Sempre que possível, Nimenrix e uma vacina contendo TT, tal como a vacina DTPa-VHB-VIP/Hib, devem ser administrados concomitantemente, ou Nimenrix deve ser administrado pelo menos um mês antes da vacina contendo TT.

Um mês após a administração concomitante com a vacina pneumocócica conjugada 10 valente, foram observadas Concentrações Médias Geométricas (CMGs) de anticorpos e TMGs de anticorpos determinados por ensaio de opsonofagocitose específico de serotipo (OPA) inferiores para um serotipo pneumocócico (18C conjugado com TT como proteína transportadora). A relevância clínica

desta observação é desconhecida. Não houve impacto da administração concomitante sobre as respostas imunitárias aos outros nove serotipos pneumocócicos.

Um mês após a administração concomitante com uma vacina combinada contendo toxoide tetânico, toxoide diftérico e tosse convulsa acelular, doses reduzidas, adsorvida (Tdpa) a indivíduos com 9 a 25 anos de idade, foram observadas CMGs inferiores para cada antigénio da tosse convulsa [toxoide pertússico (PT), hemaglutinina filamentosa (FHA) e pertactina (PRN)]. Mais de 98% dos indivíduos apresentaram concentrações anti-PT, FHA ou PRN acima dos limites dos cut-offs do ensaio. Desconhece-se a relevância clínica destas observações. Não se constatou qualquer impacto da administração concomitante nas respostas imunitárias a Nimenrix ou aos antigénios do tétano ou da difteria incluídos na Tdpa.

Caso Nimenrix seja administrado na mesma altura que outras vacinas injetáveis, as vacinas devem ser sempre administradas em locais de injeção diferentes.

Doentes a receber terapêutica imunossupressora podem não apresentar uma resposta imunitária adequada à imunização ativa.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A experiência na administração de Nimenrix em mulheres grávidas é limitada.

Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos na gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3).

Nimenrix deve ser administrado durante a gravidez apenas quando claramente necessário e as possíveis vantagens ultrapassem os potenciais riscos para o feto.

Amamentação

Desconhece-se se Nimenrix é excretado no leite humano.

Nimenrix deve apenas ser administrado durante a amamentação quando as possíveis vantagens ultrapassem os potenciais riscos para o feto.

Fertilidade

Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos na fertilidade.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de Nimenrix sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Contudo, alguns efeitos mencionados na secção 4.8 “Efeitos indesejáveis” podem afetar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A segurança de Nimenrix apresentada na tabela seguinte baseia-se em dois conjuntos de dados de ensaios clínicos:  Uma análise agrupada de dados de 9.621 indivíduos que receberam uma dose de Nimenrix. Este total inclui 3.079 crianças (12 a 23 meses de idade), 909 crianças entre os 2 e os 5 anos de idade, 990 crianças entre os 6 e os 10 anos de idade, 2.317 adolescentes (11 a 17 anos de idade) e 2.326 adultos (18 a 55 anos de idade).

 Dados de um estudo com lactentes com 6 a 12 semanas de idade aquando da administração da primeira dose (Estudo MenACWY-TT-083), com 1.052 participantes que receberam pelo menos uma dose de uma série de imunização primária de 2 ou 3 doses de Nimenrix e 1.008 receberam uma dose de reforço aproximadamente aos 12 meses de idade.

Os dados da segurança foram também avaliados num estudo distinto, em que se administrou uma dose única de Nimenrix a 274 indivíduos com idade igual ou superior a 56 anos.

Reações adversas locais e gerais Nos grupos etários das 6-12 semanas e 12-14 meses que receberam 2 doses de Nimenrix administradas com 2 meses de intervalo, a primeira e a segunda dose foram associadas a reatogenicidades local e sistémica semelhantes.

O perfil de reações adversas locais e gerais associado a uma dose de reforço de Nimenrix administrada a indivíduos com idades entre os 12 meses e os 30 anos de idade após o esquema de imunização primária com Nimenrix ou com outras vacinas meningocócicas polissacáridas conjugadas ou simples, foi semelhante ao perfil de reações adversas locais e gerais observado após o esquema de imunização primária com Nimenrix, exceto para os sintomas gastrointestinais (incluindo diarreia, vómitos e náuseas), que foram muito frequentes nos indivíduos com idade igual ou superior a 6 anos.

Lista das reações adversas em formato tabular

As reações adversas notificadas foram listadas de acordo com as seguintes categorias de frequência:

Muito frequentes: (≥1/10) Frequentes: (≥1/100 a <1/10) Pouco frequentes: (≥1/1.000 a <1/100) Raros: (≥1/10.000 a <1/1.000) Muito raros: (<1/10.000) Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)

A Tabela 1 apresenta as reações adversas notificadas nos estudos com indivíduos entre as 6 semanas e os 55 anos de idade e experiência pós-comercialização. As reações adversas notificadas em indivíduos com idade superior a 55 anos foram idênticas às observadas nos adultos mais jovens.

Tabela 1: Resumo em formato tabelar das reações adversas por classes de sistemas Classes de sistemas de Frequência Reações adversas órgãos Doenças do sangue e do Desconhecido*** Linfadenopatia sistema linfático Doenças do sistema Pouco frequentes Hipersensibilidade*** imunitário Desconhecido Anafilaxia*** Doenças do metabolismo Muito frequentes Perda de apetite e da nutrição Perturbações do foro Muito frequentes Irritabilidade psiquiátrico Pouco frequentes Insónia, Choro Doenças do sistema Muito frequentes Sonolência nervoso Cefaleias Pouco frequentes Hipostesia, Tonturas Raros Convulsão febril Doenças gastrointestinais Frequentes Diarreia Vómitos Náuseas*

Classes de sistemas de Frequência Reações adversas órgãos Afeções dos tecidos Pouco frequentes Prurido cutâneos e subcutâneos Urticária Erupções cutâneas** Afeções Pouco frequentes Mialgia musculosqueléticas e dos Dor nas extremidades tecidos conjuntivos Perturbações gerais e Muito frequentes Febre alterações no local de Tumefação no local de injeção administração Dor no local de injeção Vermelhidão no local de injeção Fadiga Frequentes Hematoma no local de injeção* Pouco frequentes Mal-estar Induração no local de injeção Prurido no local de injeção Sensação de calor no local de injeção Anestesia no local de injeção Desconhecido*** Tumefação do membro no local de injeção, frequentemente associada a eritema, envolvendo por vezes a articulação adjacente ou tumefação de todo o membro onde a injeção foi administrada *Náuseas e hematoma no local de injeção ocorreram com uma categoria de “Pouco frequentes” em lactentes **Erupção cutânea ocorreu com uma categoria de “Frequente” em lactentes ***RAM identificadas pós-comercialização

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Não foram notificados casos de sobredosagem.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: vacinas, vacinas meningocócicas, código ATC: J07AH08

Mecanismo de ação

Os anticorpos meningocócicos anticapsulares protegem contra a doença meningocócica por via da atividade bactericida mediada pelo complemento. Nimenrix induz a produção de anticorpos bactericidas contra os polissacáridos capsulares de Neisseria meningitidis dos serogrupos A, C, W-135 e Y quando determinados por ensaios que utilizam rSBA ou hSBA.

Imunogenicidade em lactentes

No Estudo MenACWY-TT-083, a primeira dose foi administrada entre as 6 e as 12 semanas de idade, a segunda após um intervalo de 2 meses e uma terceira dose (dose de reforço) foi administrada

aproximadamente aos 12 meses de idade. Foram coadministradas as vacinas DTPa-VHB-VIP/Hib e uma vacina pneumocócica conjugada 10-valente. Nimenrix induziu títulos rSBA e hSBA contra os quatro serogrupos meningocócicos, como apresentado na Tabela 2. A resposta para o serogrupo C foi não inferior à induzida pelas vacinas registadas MenC-CRM e MenC-TT, em termos de percentagem de títulos rSBA ≥ 8, 1 mês após a segunda dose.

Os dados deste estudo suportam a extrapolação dos dados de imunogenicidade e da posologia para lactentes entre as 12 semanas e menos de 6 meses de idade.

Tabela 2: Títulos rSBA e hSBA após duas doses de Nimenrix (ou MenC-CRM ou MenC-TT) administradas com um intervalo de 2 meses, sendo a primeira dose administrada a lactentes com idade entre as 6 - 12 semanas, e a administração de uma dose de reforço aos 12 meses de idade (Estudo MenACWY-TT-083) Serogrupo Grupo rSBA* meningocócico Vacinado Ponto hSBA** com temporal N ≥8 TMG N ≥8 TMG (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) A Nimenrix Após Dose 456 97,4% 203 202 96,5% 157 2 (1) (95,4; (182; (93,0; (131; 188) 98,6) 227) 98,6) Após 462 99,6% 1561 214 99,5% 1007 Reforço (1) (98,4; (1412; (97,4; (836;1214) 99,9) 1725) 100) C Nimenrix Após Dose 456 98,7% 612 218 98,6% 1308 2 (1) (97,2; (540; (96,0; (1052; 99,5) 693) 99,7) 1627) Após 463 99,8% 1177 221 99,5% 4992 Reforço (1) (98,8; 100) (1059; (97,5; (4086; 1308) 100) 6100) Vacina Após Dose 455 99,6% 958 202 100% 3188 MenC- 2 (1) (98,4; (850; (98,2; (2646; CRM 99,9) 1079) 100) 3841) Após 446 98,4% 1051 216 100% 5438 Reforço (1) (96,8; (920; (98,3; (4412; 99,4) 1202) 100) 6702) Vacina Após Dose 457 100% 1188 226 100% 2626 MenC-TT 2 (1) (99,2; 100) (1080; (98,4; (2219; 1307) 100) 3109) Após 459 100% 1960 219 100% 5542 Reforço (1) (99,2; 100) (1776; (98,3; (4765; 2163) 100) 6446) W Nimenrix Após Dose 455 99,1% 1605 217 100% 753 2 (1) (97,8; (1383; (98,3; (644; 882) 99,8) 1862) 100) Após 462 99,8% 2777 218 100% 5123 Reforço (1) (98,8; 100) (2485; (98,3; (4504; 3104) 100) 5826) Y Nimenrix Após Dose 456 98,2% 483 214 97,7% 328 2 (1) (96,6; (419; (94,6; (276; 390) 99,2) 558) 99,2) Após 462 99,4% 881 217 100% 2954 Reforço (1) (99,1; (787; (98,3; (2498; 99,9) 986) 100) 3493) A análise de imunogenicidade foi realizada na coorte primária per protocolo (PP). *análise rSBA realizada em laboratórios do Public Health England (PHE) no Reino Unido **análise hSBA realizada em laboratórios da Glaxo SmithKline Biologicals (GSK)

(1) colheita de amostras sanguíneas 21 a 48 dias após a vacinação

No Estudo MenACWY-TT-087, os lactentes foram imunizados com um esquema de imunização primária de uma dose única administrada aos 6 meses seguida de uma dose de reforço aos 15-18 meses (a DTPa-VIP/Hib e a vacina pneumocócica conjugada 10-valente foram coadministradas em ambos os pontos temporais de vacinação) ou com um esquema de imunização primária de três doses administradas aos 2, 4 e 6 meses seguidas de uma dose de reforço aos 15-18 meses. Um esquema de imunização primário de uma dose única administrada aos 6 meses de idade induziu títulos rSBA robustos contra os quatro serogrupos meningocócicos, tal como determinado pela percentagem de indivíduos com títulos rSBA ≥ 8, comparáveis às respostas imunitárias após a última dose de uma série de imunização primária de três doses. Uma dose de reforço induziu respostas robustas, comparáveis entre os dois grupos, contra os quatro serogrupos meningocócicos. Os resultados são apresentados na Tabela 3.

Tabela 3: Títulos rSBA e hSBA após uma dose única de Nimenrix em lactentes aos 6 meses de idade e antes e após uma dose de reforço aos 15-18 meses de idade (Estudo MenACWY-TT-087)

Ponto rSBA* hSBA** Serogrupo temporal meningocócico ≥8 TMG ≥8 TMG N N (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) Após 98,8% 1333 98,3% 271 163 59 Dose 1(1) (95,6; 99,9) (1035; 1716) (90,9; 100) (206; 355)

Antes do 81,7% 125 66,2% 20,8 A 131 71 Reforço (74; 87,9) (84,4; 186) (54; 77) (13,5; 32,2)

Após 99,3% 2762 100% 1416 139 83 Reforço(1) (96,1; 100) (2310; 3303) (95,7; 100) (1140; 1758) Após 99,4% 592 100% 523 163 66 Dose 1(1) (96,6; 100) (482; 726) (94,6;100) (382; 717) Antes do 65,6% 27,4 96,2% 151 C 131 78 Reforço (56,9; 73,7) (20,6; 36,6) (89,2; 99,2) (109; 210) Após 99,3% 2525 100% 13360 139 92 Reforço(1) (96,1; 100) (2102; 3033) (96,1; 100) (10953; 16296) Após 93,9% 1256 87,2% 137 163 47 Dose 1(1) (89; 97) (917; 1720) (74,3; 95,2) (78,4; 238)

W-135 Antes do 77,9% 63,3 100% 429 131 53 Reforço (69,8; 84,6) (45,6; 87,9) (93,3; 100) (328; 559) Após 100% 3145 100% 9016 139 59 Reforço(1) (97,4; 100) (2637; 3750) (93,9; 100) (7045; 11537) Após 98,8% 1470 92,3% 195 163 52 Dose 1(1) (95,6; 99,9) (1187; 1821) (81,5; 97,9) (118; 323) Antes do 88,5% 106 98,4% 389 Y 131 61 Reforço (81,8; 93,4) (76,4; 148) (91,2; 100) (292; 518) Após 100% 2749 100% 5978 139 69 Reforço(1) (97,4; 100) (2301; 3283) (94,8; 100) (4747; 7528) A análise de imunogenicidade foi realizada na coorte primária PP. *análise rSBA realizada em laboratórios do PHE no Reino Unido **análise hSBA realizada em Neomed, no Canadá (1) colheita de amostras sanguíneas efetuada 1 mês após a vacinação

A determinação dos títulos hSBA foi definida como um endpoint secundário no Estudo MenACWY- TT-087. Embora se tenham observado respostas semelhantes para os serogrupos A e C com ambos os esquemas posológicos, o esquema de imunização primária de uma dose única administrada a lactentes aos 6 meses foi associado a títulos hSBA inferiores para os serogrupos W-135 e Y, tal como determinado pela percentagem de indivíduos com títulos hSBA ≥ 8 [87,2% (IC 95%: 74,3; 95,2) e 92,3% (IC 95%: 81,5; 97,9), respetivamente] comparativamente ao esquema de imunização primária de três doses administradas aos 2, 4 e 6 meses de idade [100% (IC 95%: 96,6; 100) e 100% (IC 95%: 97,1; 100), respetivamente] (ver secção 4.4). Após a administração de uma dose de reforço, os títulos hSBA para todos os quatro serogrupos meningocócicos foram comparáveis entre os dois esquemas posológicos. Os resultados são apresentados na Tabela 3.

Imunogenicidade em crianças com 12-23 meses de idade

Nos ensaios clínicos MenACWY-TT-039 e MenACWY-TT-040, uma dose única de Nimenrix induziu títulos SBA contra os quatro serogrupos meningocócicos, com títulos rSBA para o serogrupo C comparáveis aos induzidos por uma vacina MenC-CRM registada, em termos de percentagem de indivíduos com títulos rSBA ≥ 8. No Estudo MenACWY-TT-039, a determinação dos títulos hSBA foi também definida como endpoint secundário. Os resultados são apresentados na Tabela 4.

Tabela 4: Títulos SBA* após uma dose única de Nimenrix (ou MenC-CRM) em crianças com 12- 23 meses de idade (Estudos MenACWY-TT-039/040) Grupo Estudo MenACWY-TT-039(1) Estudo MenACWY-TT-040(2) Serogrupo Vacin rSBA* hSBA* rSBA* meningocócico ado ≥8 TMG ≥8 TMG ≥8 TMG N N N com (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) 99,7% 2205 Nimen 77,2% 19,0 98,4% 3170 A 354 (98,4; (2008; 338 183 rix (72,4; 81,6) (16,4; 22,1) (95,3; 99,7) (2577; 3899) 100) 2422) 99,7% Nimen 478 98,5% 196 97,3% 829 354 (98,4; 341 183 rix (437; 522) (96,6; 99,5) (175; 219) (93,7; 99,1) (672; 1021) 100) C Vacin 97,5% a 212 81,9% 40,3 98,2% 691 121 (92,9; 116 114 MenC (170; 265) (73,7; 88,4) (29,5; 55,1) (93,8; 99,8) (521; 918) 99,5) -CRM 100% 2682 Nimen 87,5% 48,9 98,4% 4022 W-135 354 (99,0; (2453; 336 186 rix (83,5; 90,8) (41,2; 58,0) (95,4; 99,7) (3269; 4949) 100) 2932) 100% 2729 Nimen 79,3% 30,9 97,3% 3168 Y 354 (99,0; (2473; 329 185 rix (74,5; 83,6) (25,8; 37,1) (93,8; 99,1) (2522; 3979) 100) 3013) A análise de imunogenicidade foi realizada nas coortes PP. (1) colheita de amostras sanguíneas 42 a 56 dias após a vacinação (2) colheita de amostras sanguíneas 30 a 42 dias após a vacinação *análise SBA realizada em laboratórios da GSK

Imunogenicidade de longa duração em crianças

O estudo MenACWY-TT-104 avaliou a imunogenicidade 1 mês após e a persistência da resposta até 5 anos após 1 ou 2 doses (administradas com 2 meses de intervalo) de Nimenrix em crianças com 12 a 14 meses de idade. Um mês após a administração de uma ou duas doses, Nimenrix induziu títulos rSBA contra os quatro serogrupos meningocócicos semelhantes em termos de percentagem de indivíduos com títulos rSBA≥ 8 e TMG. Os títulos hSBA foram medidos como um endpoint secundário. Um mês após a administração de uma ou duas doses, Nimenrix induziu títulos hSBA contra os serogrupos W-135 e Y superiores em termos de percentagem de indivíduos com títulos hSBA ≥ 8 quando foram administradas duas doses comparativamente à administração de uma dose (ver secção 4.4). Nimenrix induziu títulos hSBA contra os serogrupos A e C semelhantes em termos de percentagem de indivíduos com títulos hSBA ≥ 8 quando foram administradas duas doses comparativamente à administração de uma dose. No ano 5, apenas se observou uma pequena diferença

na persistência de anticorpos entre uma e duas doses, em termos de percentagem de indivíduos com títulos hSBA≥ 8 em todos os grupos. Ao Ano 5 foi observada persistência de anticorpos contra os serogrupos C, W-135 e Y. Após uma e duas doses, as percentagens de indivíduos com títulos hSBA ≥ 8 para o serogrupo C foram de 60,7% e 67,8%, para o serogrupo W-135 foram de 58,9% e 63,6% e para o serogrupo Y foram de 61,5% e 54,2%, respetivamente. Para o serogrupo A, 27,9% e 17,9% dos indvíduos que receberam uma ou duas doses, respetivamente, tinham títulos hSBA ≥ 8. Os resultados são apresentados na Tabela 5.

Tabela 5: Títulos rSBA e hSBA após uma ou duas doses de Nimenrix, sendo a primeira dose administrada em crianças com 12-14 meses de idade e persistência até 5 anos (Estudo MenACWY-TT-104) Grupo rSBA* hSBA** de doses Ponto N ≥8 TMG Serogrupo de temporal ≥8 TMG (IC 95%) (IC 95%) meningocócico (1) N Nimenri (IC 95%) (IC 95%) x 97,8% 1437 74 95,9% 118 Após Dose 1 180 (94,4; 99,4) (1118; 1847) (88,6; 99,2) (86,8; 161) 63,5% 62,7 35,1% 6,1 Ano 1 167 70 (55,7; 70,8) (42,6; 92,2) (25,9; 49,5) (4,1; 8,9) 1 dose 46,9% 29,7 36,4% 5,8 Ano 3 147 55 (38,7; 55,3) (19,8; 44,5) (23,8; 50,4) (3,8; 8,9) 58,6% 46,8 27,9% 4,4 Ano 5 133 61 (49,8; 67,1) (30,7; 71,5) (17,1; 40,8) (3,1; 6,2) 96,8% 1275 66 97,0% 133 A Após Dose 1 158 (92,8; 99,0) (970; 1675) (89,5; 99,6) (98,1; 180) 98,0% 1176 66 97,0% 170 Após Dose 2 150 (94,3; 99,6) (922; 1501) (89,5; 99,6) (126; 230) 70,6% 76,6 35,5% 6,4 2 doses Ano 1 143 62 (62,4; 77,9) (50,7; 115,7) (23,7; 48,7) (4,2; 10,0) 54,5% 28,5 36,0% 5,4 Ano 3 121 50 (45,2; 63,6) (18,7; 43,6) (22,9; 50,8) (3,6; 8,0) 65,8% 69,9 17,9% 3,1 Ano 5 117 56 (56,5; 74,3) (44,7; 109,3) (8,9; 30,4) (2,4; 4,0) 95,0% 452 78 98,7% 152 Após Dose 1 179 (90,7; 97,7) (346; 592) (93,1; 100) (105; 220) 49,1% 16,2 81,7% 35,2 Ano 1 167 71 (41,3; 56,9) (12,4; 21,1) (70,7; 89,9) (22,5; 55,2) 1 dose 35,4% 9,8 65,6% 23,6 Ano 3 147 61 (27,7; 43,7) (7,6; 12,7) (52,3; 77,3) (13,9; 40,2) 20,5% 6,6 60,7% 18,1 Ano 5 132 61 (13,9; 28,3) (5,3; 8,2) (47,3; 72,9) (10,9; 30,0) 95,5% 369 70 95,7% 161 C Após Dose 1 157 (91,0; 98,2) (281; 485) (88,0; 99,1) (110; 236) 98,7% 639 69 100% 1753 Após dose 2 150 (95,3; 99,8) (522; 783) (94,8; 100) (1278; 2404) 55,2% 21,2 93,7% 73,4 2 doses Ano 1 143 63 (46,7; 63,6) (15,6; 28,9) (84,5; 98,2) (47,5; 113,4) 33,9% 11,5 67,9% 27,0 Ano 3 121 56 (25,5; 43,0) (8,4; 15,8) (54,0; 79,7) (15,6; 46,8) 28,4% 8,5 67,8% 29,4 Ano 5 116 59 (20,5; 37,6) (6,4; 11,2) (54,4; 79,4) (16,3; 52,9)

Grupo rSBA* hSBA** de doses Ponto N ≥8 TMG Serogrupo de temporal ≥8 TMG (IC 95%) (IC 95%) meningocócico (1) N Nimenri (IC 95%) (IC 95%) x 95,0% 2120 72 62,5% 27,5 Após Dose 1 180 (90,8; 97,7) (1601; 2808) (50,3; 73,6) (16,1; 46,8) 65,3% 57,2 95,8% 209,0 Ano 1 167 72 (57,5; 72,5) (39,9; 82,0) (88,3; 99,1) (149,9; 291,4) 1 dose 59,2% 42,5 71,6% 30,5 Ano 3 147 67 (50,8; 67,2) (29,2; 61,8) (59,3; 82,0) (18,7; 49,6) 44,4% 25,0 58,9% 20,8 Ano 5 133 56 (35,8; 53,2) (16,7; 37,6) (45,0; 71,9) (11,6; 37,1) 94,9% 2030 61 68,9% 26,2 W-135 Após Dose 1 158 (90,3; 97,8) (1511; 2728) (55,7; 80,1) (16,0; 43,0) 100% 3533 70 97,1% 757 Após Dose 2 150 (97,6; 100) (2914; 4283) (90,1; 99,7) (550; 1041) 77,6% 123 98,5% 232,6 2 doses Ano 1 143 65 (69,9; 84,2) (82,7; 183) (91,7; 100,0) (168,3; 321,4) 72,7% 92,9 87,0% 55,5 Ano 3 121 54 (63,9; 80,4) (59,9; 144) (75,1; 94,6) (35,3; 87,1) 50,4% 37,1 63,6% 19,5 Ano 5 117 44 (41,0; 59,8) (23,3; 59,0) (47,8; 77,6) (10,7; 35,2) 92,8% 951,8 71 67,6% 41,2 Após Dose 1 180 (88,0; 96,1) (705; 1285) (55,5; 78,2) (23,7; 71,5) 73,1% 76,8 91,9% 144 Ano 1 167 62 (65,7; 79,6) (54,2; 109,0) (82,2; 97,3) (97,2; 214,5) 1 dose 61,9% 58,0 53,1% 17,3 Ano 3 147 64 (53,5; 69,8) (39,1; 86,0) (40,2; 65,7) (10,1; 29,6) 47,4% 36,5 61,5% 24,3 Ano 5 133 65 (38,7; 56,2) (23,6; 56,2) (48,6; 73,3) (14,3; 41,1) 93,6% 933 56 64,3% 31,9 Y Após Dose 1 157 (88,6; 96,9) (692; 1258) (50,4; 76,6) (17,6; 57,9) 99,3% 1134 64 95,3% 513 Após Dose 2 150 (96,3; 100) (944; 1360) (86,9; 99,0) (339; 775) 79,7% 112,3 87,9% 143,9 2 doses Ano 1 143 58 (72,2; 86,0) (77,5; 162,8) (76,7; 95,0) (88,5; 233,8) 68,6% 75,1 61,5% 24,1 Ano 3 121 52 (59,5; 76,7) (48,7; 115,9) (47,0; 74,7) (13,3; 43,8) 58,1% 55,8 54,2% 16,8 Ano 5 117 48 (48,6; 67,2) (35,7; 87,5) (39,2; 68,6) (9,0; 31,3) A análise de imunogenicidade foi realizada na coorte PP. (1) colheita de amostras sanguíneas 21 a 48 dias após a vacinação *análise rSBA realizada em laboratórios do PHE **análise hSBA realizada em laboratórios da GSK

No Estudo MenACWY-TT-027, os títulos rSBA e hSBA foram determinados durante um período de 10 anos em crianças inicialmente vacinadas com uma dose de Nimenrix ou MenC-CRM entre os 12 e os 23 meses de idade. A persistência dos títulos SBA foi avaliada em dois estudos com extensão: MenACWY-TT-032 (até 5 anos) e MenACWY-TT-100 (até 10 anos). O Estudo MenACWY-TT-100 também avaliou a resposta a uma dose única de reforço de Nimenrix administrada 10 anos após a primovacinação com Nimenrix ou MenC-CRM. Os resultados são apresentados na Tabela 6 (ver secção 4.4).

Tabela 6: Títulos rSBA e hSBA após uma dose única de Nimenrix (ou MenC-CRM) em crianças com 12-23 meses de idade, persistência até 10 anos e após reforço administrado 10 anos após a primovacinação (Estudos MenACWY-TT-027/032/100) Grupo rSBA* hSBA** Serogrupo Ponto temporal vacinado ≥8 TMG ≥8 TMG meningocócico N N com (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) 100% 3707 91,2% 59,0 Mês 1(1) 222 217 (98,4; 100) (3327; 4129) (86,7; 94,6) (49,3; 70,6) 64,4% 35,1 52,3% 8,8 Ano 4(2) 45 44 (48,8; 78,1) (19,4; 63,4) (36,7; 67,5) (5,4; 14,2) 73,5% 37,4 35,6% 5,2 Ano 5(2) 49 45 A Nimenrix (58,9; 85,1) (22,1; 63,2) (21,9; 51,2) (3,4; 7,8) (3) Ano 10 66,1% 28,9 25,4% 4,2 (Antes do 62 59 (53,0; 77,7) (16,4; 51,0) (15,0; 38,4) (3,0; 5,9) reforço) 98,4% 5122 100% 1534 (Após reforço)(3,4) 62 62 (91,3; 100) (3726; 7043) (94,2; 100) (1112; 2117) 100% 879 99,1% 190,0 Mês 1(1) 220 221 (98,3; 100) (779; 991) (96,8; 99,9) (165; 219) 97,8% 110 97,8% 370 Ano 4(2) 45 45 (88,2; 99,9) (62,7; 192) (88,2; 99,9) (214; 640) 77,6% 48,9 91,7% 216 Ano 5(2) 49 48 Nimenrix (63,4; 88,2) (28,5; 84,0) (80,0; 97,7) (124; 379) Ano 10(3) 82,3% 128 91,7% 349 (Antes do 62 60 (70,5; 90,8) (71,1; 231) (81,6; 97,2) (197; 619) reforço) 100% 7164 100% 33960 (Após reforço)(3,4) 62 59 (94,2; 100) (5478; 9368) (93,9; 100) (23890; 48274) C 98,5% 415 72,1% 21,2 Mês 1(1) 68 68 (92,1; 100) (297; 580) (59,9; 82,3) (13,9; 32,3) 80,0% 137 70,0% 91,9 Ano 4(2) 10 10 (44,4; 97,5) (22,6; 832) (34,8; 93,3) (9,8; 859) Vacina 63,6% 26,5 90,9% 109 Ano 5(2) 11 11 MenC- (30,8; 89,1) (6,5; 107) (58,7; 99,8) (21,2; 557) CRM Ano 10(3) 87,5% 86,7 93,3% 117 (Antes do 16 15 (61,7; 98,4) (29,0; 259) (68,1; 99,8) (40,0; 344) reforço) 100% 5793 100% 42559 (Após reforço)(3,4) 16 15 (79,4; 100) (3631; 9242) (78,2; 100) (20106; 90086) 100% 5395 79,7% 38,8 Mês 1(1) 222 177 (98,4; 100) (4870; 5976) (73,0; 85,3) (29,7; 50,6) 60,0% 50,8 84,4% 76,9 Ano 4(2) 45 45 (44,3; 74,3) (24,0; 108) (70,5; 93,5) (44,0; 134) 34,7% 18,2 82,6% 59,7 Ano5 (2) 49 46 W-135 Nimenrix (21,7; 49,6) (9,3; 35,3) (68,6; 92,2) (35,1; 101) Ano 10(3) 30,6% 15,8 44,2% 7,7 (Antes do 62 52 (19,6; 43,7) (9,1; 27,6) (30,5; 58,7) (4,9; 12,2) reforço) 100% 25911 100% 11925 (Após reforço)(3,4) 62 62 (94,2; 100) (19120; 35115) (94,2; 100) (8716; 16316) 100% 2824 66,7% 24,4 Mês 1(1) 222 201 (98,4; 100) (2529; 3153) (59,7; 73,1) (18,6; 32,1) 62,2% 44,9 87,8% 74,6 Ano 4(2) 45 41 (46,5; 76,2) (22,6; 89,3) (73,8; 95,9) (44,5; 125) 42,9% 20,6 80,0% 70,6 Ano 5 (2) 49 45 Y Nimenrix (28,8; 57,8) (10,9; 39,2) (65,4; 90,4) (38,7; 129) (3) Ano 10 45,2% 27,4 42,9% 9,1 (Antes do 62 56 (32,5; 58,3) (14,7; 51,0) (29,7; 56,8) (5,5; 15,1) reforço) 98,4% 7661 100% 12154 (Após reforço)(3,4) 62 61 (91,3; 100) (5263; 11150) (94,1; 100) (9661; 15291)

A análise de imunogenicidade foi realizada na coorte PP para 1 mês e 5 anos após primovacinação e na coorte PP para vacinação de reforço. Os indivíduos com uma resposta subótima ao serogrupo meningocócico C (definida como título SBA inferior ao cut-off predefinido do ensaio) deveriam receber uma dose adicional da vacina MenC antes do Ano 6. Estes indivíduos foram excluídos da análise nos Anos 4 e 5, mas incluídos na análise no Ano 10. (1) Estudo MenACWY-TT-027 (2) Estudo MenACWY-TT-032 (3) Estudo MenACWY-TT-100 (4) Colheita de amostras sanguíneas realizada 1 mês após a dose de reforço no Ano 10. *análise rSBA de amostras obtidas 1 mês após a primovacinação realizada em laboratórios da GSK, e de amostras obtidas em pontos temporais subsequentes em laboratórios do PHE no Reino Unido. **análise hSBA realizada em laboratórios da GSK e no Neomed, no Canadá para os tempos temporais do Estudo MenACWY-TT-100.

Persistência à resposta da vacinação de reforço O Estudo MenACWY-TT-102 avaliou a persistência de títulos SBA até 6 anos após a administração de uma dose de reforço de Nimenrix ou MenC-CRM197 administrada no Estudo MenACWY-TT-048 a crianças que haviam sido inicialmente vacinadas com essa vacina com idade entre 12 – 23 meses no Estudo MenACWY-TT-039. Foi administrada uma dose de reforço única 4 anos após a primovacinação. Os resultados são apresentados na Tabela 7 (ver secção 4.4).

Tabela 7: Títulos rSBA e hSBA após uma dose única de Nimenrix (ou MenC-CRM) em crianças entre os 12-23 meses de idade, persistência após 4 anos e resposta após uma dose de reforço 4 anos após a primovacinação, e persistência até 6 anos após a vacinação de reforço (Estudos MenACWY-TT-039/048/102) rSBA* hSBA** Serogrupo Grupo Ponto temporal ≥8 TMG ≥8 TMG meningocócico vacinado com N N (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) 99,7% 2205 77,2% 19,0 Mês 1(1) 354 338 (98,4; 100) (2008; 2422) (72,4; 81,6) (16,4; 22,1) Ano 4(2) 74,5% 112 28,9% 4,8 (Antes do reforço 212 187 (68,1; 80,2) (80,3; 156) (22,5; 35,9) (3,9; 5,9) com Nimenrix) A Nimenrix 100% 7173 99,5% 1343 (Após reforço)(2,3) 214 202 (98,3; 100) (6389; 8054) (97,3; 100) (1119; 1612) 5 anos após dose 89,8% 229 53,3% 13,2 137 135 de reforço(4) (83,4; 94,3) (163; 322) (44,6; 62,0) (9,6; 18,3) 6 anos após dose 92,5% 297 58,5% 14,4 134 130 de reforço(4) (86,7; 96,4) (214; 413) (49,5; 67,0) (10,5; 19,7) 99,7% 478 98,5% 196 Mês 1(1) 354 341 (98,4; 100) (437; 522) (96,6; 99,5) (175; 219) Ano 4(2) 39,9% 12,1 73,0% 31,2 (Antes do reforço 213 200 (33,3; 46,8) (9,6; 15,2) (66,3; 79,0) (23,0; 42,2) com Nimenrix) Nimenrix 100% 4512 100% 15831 (Após reforço)(2,3) 215 209 (98,3; 100) (3936; 5172) (98,3; 100) (13626; 18394) 5 anos após dose 80,3% 66,0 99,3% 337 137 136 de reforço(4) (72,6; 86,6) (48,1; 90,5) (96,0; 100) (261; 435) 6 anos após dose 71,6% 39,6 97,7% 259 134 130 de reforço(4) (63,2; 79,1) (28,6; 54,6) (93,4; 99,5) (195; 345) C 97,5% 212 81,9% 40,3 Mês 1(1) 121 116 (92,9; 99,5) (170; 265) (73,7; 88,4) (29,5; 55,1) (2) Ano 4 (Antes do reforço 37,2% 14,3 48,4% 11,9 43 31 com MenC- (23,0; 53,3) (7,7; 26,5) (30,2; 66,9) (5,1; 27,6) Vacina CRM197) MenC-CRM 100% 3718 100% 8646 (Após reforço)(2,3) 43 33 (91,8; 100) (2596; 5326) (89,4; 100) (5887; 12699) 5 anos após dose 78,3% 47,3 100% 241 23 23 de reforço(4) (56,3; 92,5) (19,0; 118) (85,2; 100) (139; 420) 6 anos após dose 65,2% 33,0 95,7% 169 23 23 de reforço(4) (42,7; 83,6) (14,7; 74,2) (78,1; 99,9) (94,1; 305)

rSBA* hSBA** Serogrupo Grupo Ponto temporal ≥8 TMG ≥8 TMG meningocócico vacinado com N N (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) 100% 2682 87,5% 48,9 Mês 1(1) 354 336 (99,0; 100) (2453; 2932) (83,5; 90,8) (41,2; 58,0) Ano 4(2) 48,8% 30,2 81,6% 48,3 (Antes do reforço 213 158 (41,9; 55,7) (21,9; 41,5) (74,7; 87,3) (36,5; 63,9) com Nimenrix) W-135 Nimenrix 100,% 10950 100% 14411 (Após reforço)(2,3) 215 192 (98,3; 100) (9531; 12579) (98,1; 100) (12972; 16010) 5 anos após dose 88,3% 184 100% 327 137 136 de reforço(4) (81,7; 93,2) (130; 261) (97,3; 100) (276; 388) 6 anos após dose 85,8% 172 98,5% 314 134 133 de reforço(4) (78,7; 91,2) (118; 251) (94,7; 99,8) (255; 388) 100% 2729 79,3% 30,9 Mês 1(1) 354 329 (99,0; 100) (2473; 3013) (74,5; 83,6) (25,8; 37,1) (2) Ano 4 58,2% 37,3 65,9% 30,2 (Antes do reforço 213 123 (51,3; 64,9) (27,6; 50,4) (56,8; 74,2) (20,2; 45,0) com Nimenrix) Y Nimenrix 100% 4585 100,0% 6776 (Após reforço)(2,3) 215 173 (98,3; 100) (4129; 5093) (97,9; 100) (5961; 7701) 5 anos após dose 92,7% 265 97,8% 399 137 137 de reforço(4) (87,0; 96,4) (191; 368) (93,7; 99,5) (321; 495) 6 anos após dose 94,0% 260 97,7% 316 134 131 de reforço(4) (88,6; 97,4) (189; 359) (93,5; 99,5) (253; 394) A análise de imunogenicidade foi realizada na coorte ATP para cada ponto temporal. (1) Estudo MenACWY-TT-039 (2) Estudo MenACWY-TT-048 (3) Colheita de amostras sanguíneas realizada 1 mês após uma dose de reforço no Ano 4. (4) Estudo MenACWY-TT-102 *análise rSBA realizada em laboratórios da GSK de amostras obtidas 1 mês após a primovacinação e de amostras obtidas em pontos temporais subsequentes em laboratórios do PHE no Reino Unido **análise de hSBA realizada em laboratórios da GSK e no Neomed, no Canadá para os tempos temporais do Estudo MenACWY-TT-102

Imunogenicidade em crianças com 2-10 anos de idade

No Estudo MenACWY-TT-081, uma dose única de Nimenrix demonstrou ser não inferior a outra vacina MenC-CRM registada, em termos de resposta à vacina para o serogrupo C [94,8% (IC 95%: 91,4; 97,1) e 95,7% (IC 95%: 89,2; 98,8) respetivamente]. Os TMGs foram inferiores no grupo de Nimenrix [2795 (IC 95%: 2393; 3263)] comparativamente os obtidos no grupo da vacina MenC-CRM [5292 (IC 95%: 3815; 7340)].

No Estudo MenACWY-TT-038, uma dose única de Nimenrix demonstrou ser não inferior à vacina ACWY-PS registada, em termos de resposta à vacina para os quatro serogrupos menngocócicos, como apresentado na Tabela 8.

Tabela 8: Títulos rSBA* após uma dose única de Nimenrix (ou ACWY-PS) em crianças com 2- 10 anos de idade (Estudo MenACWY-TT-038) Nimenrix(1) Vacina ACWY-PS(1) Serogrupo meningocócico RV TMG RV TMG N N (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) 89,1% 6343 64,6% 2283 A 594 192 (86,3; 91,5) (5998; 6708) (57,4; 71,3) (2023; 2577) 96,1% 4813 89,7% 1317 C 691 234 (94,4; 97,4) (4342; 5335) (85,1; 93,3) (1043; 1663) 97,4% 11543 82,6% 2158 W-135 691 236 (95,9; 98,4) (10873; 12255) (77,2; 87,2) (1815; 2565) 92,7% 10825 68,8% 2613 Y 723 240 (90,5; 94,5) (10233; 11452) (62,5; 74,6) (2237; 3052) A análise de imunogenicidade foi realizada na coorte PP. (1) Colheita de amostras sanguíneas realizada 1 mês após a vacinação RV: resposta à vacina definida como a proporção de indivíduos com:  títulos rSBA ≥ 32, em indivíduos inicialmente seronegativos (isto é, títulos rSBA pré-vacinação < 8)  aumento de pelo menos 4 vezes dos títulos rSBA desde período pré-vacinação até ao período pós- vacinação, nos indivíduos inicialmente seropositivos (isto é, títulos rSBA pré-vacinação ≥ 8) *análise rSBA realizada em laboratórios da GSK

A persistência dos títulos SBA foi avaliada em crianças inicialmente vacinadas no estudo MenACWY- TT-081, como apresentado na Tabela 9 (ver secção 4.4).

Tabela 9: Títulos rSBA e hSBA até 44 meses após Nimenrix (ou MenC-CRM) em crianças com 2-10 anos de idade na altura da vacinação (Estudo MenACWY-TT-088) Grupo Ponto rSBA* hSBA** Serogrupo vacinado temporal ≥8 TMG ≥8 TMG Meningocócico N N com (meses) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) 86,5% 196 25,6% 4,6 32 193 90 (80,9; 91,0) (144; 267) (16,9; 35,8) (3,3; 6,3) A Nimenrix 85,7% 307 25,8% 4,8 44 189 89 (79,9; 90,4) (224; 423) (17,1; 36,2) (3,4; 6,7) 64,6% 34,8 95,6% 75,9 32 192 90 (57,4; 71,3) (26,0; 46,4) (89,0; 98,8) (53,4; 108) Nimenrix 37,0% 14,5 76,8% 36,4 44 189 82 (30,1; 44,3) (10,9; 19,2) (66,2; 85,4) (23,1; 57,2) C 76,8% 86,5 90,9% 82,2 Vacina 32 69 33 (65,1; 86,1) (47,3; 158) (75,7; 98,1) (34,6; 196) MenC- 45,5% 31,0 64,5% 38,8 CRM 44 66 31 (33,1; 58,2) (16,6; 58,0) (45,4; 80,8) (13,3; 113) 77,2% 214 84,9% 69,9 32 193 86 (70,6; 82,9) (149; 307) (75,5; 91,7) (48,2; 101) W-135 Nimenrix 68,3% 103 80,5% 64,3 44 189 87 (61,1; 74,8) (72,5; 148) (70,6; 88,2) (42,7; 96,8) 81,3% 227 81,3% 79,2 32 193 91 (75,1; 86,6) (165; 314) (71,8; 88,7) (52,5; 119) Y Nimenrix 62,4% 78,9 82,9% 127 44 189 76 (55,1; 69,4) (54,6; 114) (72,5; 90,6) (78,0; 206) A análise de imunogenicidade foi realizada na coorte PP para persistência adaptada para cada ponto temporal. *análise rSBA realizada em laboratórios do PHE no Reino Unido **análise hSBA realizada em laboratórios da GSK

A persistência de títulos hSBA foi avaliada 1 ano após a vacinação de crianças com 6-10 anos de idade, inicialmente vacinadas no Estudo MenACWY-TT-027 (Tabela 10) (ver secção 4.4).

Tabela 10: Títulos hSBA* após uma dose única de Nimenrix (ou ACWY-PS) em crianças com 6- 10 anos e persistência 1 ano após a vacinação (Estudos MenACWY-TT-027/028) Grupo 1 mês após a primovacinação 1 ano de persistência Serogrupo vacinado (Estudo MenACWY-TT-027) (Estudo MenACWY-TT-028) Meningocócico com ≥8 TMG ≥8 TMG N N (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) Nimenrix 80,0 % 53,4 16,3% 3,5 105 104 (71,1; 87,2) (37,3; 76,2) (9,8; 24,9) (2,7; 4,4) A Vacina 25,7% 4,1 5,7% 2,5 35 35 ACWY-PS (12,5; 43,3) (2,6; 6,5) (0,7; 19,2) (1,9; 3,3) Nimenrix 89,1% 156 95,2% 129 101 105 (81,3;94,4) (99,3; 244) (89,2; 98,4) (95,4; 176) C Vacina 39,5% 13,1 32,3% 7,7 38 31 ACWY-PS (24,0; 56,6) (5,4; 32,0) (16,7; 51,4) (3,5; 17,3) Nimenrix 95,1% 133 100% 257 103 103 (89,0; 98,4) (99,9; 178) (96,5; 100) (218; 302) W-135 Vacina 34,3% 5,8 12,9% 3,4 35 31 ACWY-PS (19,1; 52,2) (3,3; 9,9) (3,6; 29,8) (2,0; 5,8) Nimenrix 83,1% 95,1 99,1% 265 89 106 (73,7; 90,2) (62,4; 145) (94,9; 100) (213; 330) Y Vacina 43,8% 12,5 33,3% 9,3 32 36 ACWY-PS (26,4; 62,3) (5,6; 27,7) (18,6; 51,0) (4,3; 19,9) A análise de imunogenicidade foi realizada na coorte PP para persistência ao Ano 1. A análise hSBA não foi realizada em crianças com idades entre 2 e < 6 anos (na altura da vacinação). *análise hSBA realizada em laboratórios da GSK

Os títulos SBA foram determinados durante um período de 10 anos em crianças inicialmente vacinadas com uma dose de Nimenrix ou ACWY-PS entre os 2 e os 10 anos de idade no Estudo MenACWY-TT-027. A persistência dos títulos SBA foi avaliada em dois estudos de extensão: MenACWY-TT-032 (até 5 anos) e MenACWY-TT-100 (até 10 anos). O Estudo MenACWY-TT-100 também avaliou a resposta a uma dose única de reforço de Nimenrix administrada 10 anos após a primovacinação com Nimenrix ou ACWY-PS. Os resultados são apresentados na Tabela 11 (ver secção 4.4).

Tabela 11: Títulos rSBA e hSBA após uma dose única de Nimenrix (ou ACWY-PS) em crianças com 2-10 anos de idade, persistência até 10 anos e após reforço administrado 10 anos após a primovacinação (Estudos MenACWY-TT-027/032/100) Grupo rSBA* hSBA** Serogrupo Ponto temporal vacinado ≥8 TMG ≥8 TMG meningocócico N N com (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) 100% 7301 81,1% 57,0 Mês 1(1) 225 111(5) (98,4; 100) (6586; 8093) (72,5; 87,9) (40,3; 80,6) 90,8% 141 Ano 5(2) 98 n/a(6) -- -- (83,3; 95,7) (98,2; 203) 79,6% 107 41,1% 6,5 Ano 6(3) 98 90 Nimenrix (70,3; 87,1) (66,0; 174) (30,8; 52,0) (4,8; 8,8) Ano 10(3) 89,0% 96,3 33,9% 4,5 (Antes do 73 62 (79,5; 95,1) (57,1; 163) (22,3; 47,0) (3,3; 6,2) reforço) 95,9% 4626 100% 1213 (Após reforço)(3,4) 74 73 (88,6; 99,2) (3041; 7039) (95,1; 100) (994; 1481) A 100% 2033 25,7% 4,1 Mês 1(1) 75 35(5) (95,2; 100) (1667; 2480) (12,5; 43,3) (2,6; 6,5) 15,4% 4,7 Ano 5(2) 13 n/a(6) -- -- (1,9; 45,4) (3,7; 6,0) Vacina 12,5% 5,8 33,3% 5,9 Ano 6(3) 24 21 ACWY- (2,7; 32,4) (3,5; 9,6) (14,6; 57,0) (3,0; 11,7) PS Ano 10(3) 23,5% 8,0 29,4% 6,2 (Antes do 17 17 (6,8; 49,9) (3,3; 19,3) (10,3; 56,0) (2,4; 15,7) reforço) 100% 6414 100% 211 (Após reforço)(3,4) 17 17 (80,5; 100) (3879; 10608) (80,5; 100) (131; 340) 100% 2435 89,7% 155 Mês 1(1) 225 107(5) (98,4; 100) (2106; 2816) (82,3; 94,8) (101; 237) 90,8% 79,7 Ano 5(2) 98 n/a(6) -- -- (83,3; 95,7) (56,0; 113) 82,7% 193 93,8% 427 Ano 6(3) 98 97 Nimenrix (73,7; 89,6) (121; 308) (87,0; 97,7) (261; 700) Ano 10(3) 85,1% 181 91,8% 222 (Antes do 74 73 (75,0; 92,3) (106; 310) (83,0; 96,9) (129; 380) reforço) 100% 4020 100% 15544 (Após reforço)(3,4) 74 71 (95,1; 100) (3319; 4869) (94,9; 100) (11735; 20588) C 100% 750 39,5% 13,1 Mês 1(1) 74 38(5) (95,1; 100) (555; 1014) (24,0; 56,6) (5,4; 32,0) 100% 128 Ano 5(2) 13 n/a(6) -- -- (75,3; 100) (56,4; 291) Vacina 79,2% 98,7 100% 235 Ano 6(3) 24 24 ACWY- (57,8; 92,9) (42,2; 231) (85,8; 100) (122; 451) PS Ano 10(3) 76,5% 96,2 100,0% 99,1 (Antes do 17 17 (50,1; 93,2) (28,9; 320) (80,5; 100) (35,8; 274) reforço) 100% 15101 94,1 44794 (Após reforço)(3,4) 17 17 (80,5; 100) (7099; 32122) (71,3; 99,9) (10112; 198440)

Grupo rSBA* hSBA** Serogrupo Ponto temporal vacinado ≥8 TMG ≥8 TMG meningocócico N N com (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) 100% 11777 95,3% 134 Mês 1(1) 225 107(5) (98,4; 100) (10666; 13004) (89,4; 98,5) (101; 178) 78,6% 209 Ano 5(2) 98 n/a(6) -- -- (69,1; 86,2) (128; 340) 73,5% 265 81,5% 62,5 Ano 6(3) 98 92 Nimenrix (63,6; 81,9) (155; 454) (72,1; 88,9) (42,0; 93,1) Ano 10(3) 68,9% 206 61,0% 17,5 (Antes do 74 59 (57,1; 79,2) (109; 392) (47,4; 73,5) (10,5; 29,2) reforço) 100% 27944 100% 6965 (Após reforço)(3,4) 74 74 (95,1; 100) (22214; 35153) (95,1; 100) (5274; 9198) W-135 100% 2186 34,3% 5,8 Mês 1(1) 75 35(5) (95,2; 100) (1723; 2774) (19,1; 52,2) (3,3, 9,9) 0% 4,0 Ano 5(2) 13 n/a(6) -- -- (0,0; 24,7) (4,0; 4,0) Vacina 12,5% 7,6 30,4% 7,0 Ano 6(3) 24 23 ACWY- (2,7; 32,4) (3,7; 15,6) (13,2; 52,9) (2,9; 16,9) PS Ano 10(3) 23,5% 15,4 26,7% 4,1 (Antes do 17 15 (6,8; 49,9) (4,2; 56,4) (7,8; 55,1) (2,0; 8,5) reforço) 94,1% 10463 100% 200 (Após reforço)(3,4) 17 15 (71,3; 99,9) (3254; 33646) (78,2; 100) (101; 395) 100% 6641 83,0% 93,7 Mês 1(1) 225 94(5) (98,4; 100) (6044; 7297) (73,8; 89,9) (62,1; 141) 78,6% 143 Ano 5(2) 98 n/a(6) -- -- (69,1; 86,2) (88,0; 233) 71,4% 136 65,2% 40,3 Ano 6(3) 98 89 Nimenrix (61,4; 80,1) (82,6; 225) (54,3; 75,0) (23,9; 68,1) Ano 10(3) 67,6% 98,5 72,3% 35,7 (Antes do 74 65 (55,7; 78,0) (54,3; 179) (59,8; 82,7) (21,0; 60,6) reforço) 100% 7530 100% 11127 (Após reforço)(3,4) 74 74 (95,1; 100) (5828; 9729) (95,1; 100) (8909; 13898) Y 100% 1410 43,8% 12,5 Mês 1(1) 75 32(5) (95,2; 100) (1086; 1831) (26,4; 62,3) (5,6; 27,7) 7,7% 5,5 Ano 5(2) 13 n/a(6) -- -- (0,2; 36,0) (2,7; 11,1) Vacina 20,8% 11,6 25,0% 7,3 Ano 6(3) 24 24 ACWY- (7,1; 42,2) (4,7; 28,7) (9,8; 46,7) (2,7; 19,8) PS Ano 10(3) 17,6% 10,2 35,7% 7,8 (Antes do 17 14 (3,8; 43,4) (3,5; 30,2) (12,8; 64,9) (2,5; 24,4) reforço) 100% 6959 100% 454 (Após reforço)(3,4) 17 17 (80,5; 100) (3637; 13317) (80,5; 100) (215; 960) A análise de imunogenicidade foi realizada na coorte PP para cada ponto temporal. Os indivíduos com uma resposta subótima ao subgrupo meningocócico C (definido como título SBA inferior ao cut-off predefinido do ensaio) deveriam receber uma dose adicional da vacina MenC antes do Ano 6. Estes indivíduos foram excluídos da análise ao Ano 5, mas foram incluídos na análise aos Anos 6 e 10. (1) Estudo MenACWY-TT-027 (2) Estudo MenACWY-TT-032 (3) Estudo MenACWY-TT-100 (4) Colheita de amostras sanguíneas realizada 1 mês após a dose de reforço ao Ano 10 (5) Inclui crianças com idades entre 6 e < 11 anos. A análise hSBA não foi realizada em crianças com idades entre 2 e < 6 anos (na altura da vacinação). (6) De acordo com o protocolo do Estudo MenACWY-TT-032, os títulos hSBA não foram medidos nesta faixa etária ao Ano 5. *análise rSBA realizada em laboratórios da GSK em amostras obtidas 1 mês após a primovacinação de amostras obtidas em pontos temporais subsequentes em laboratórios do PHE no Reino Unido.

**análise hSBA realizada em laboratórios da GSK e no Neomed, no Canadá para os pontos temporais do Estudo MenACWY-TT-100.

Imunogenicidade em adolescentes com 11-17 anos de idade e em adultos ≥ 18 anos de idade

Em dois ensaios clínicos realizados em adolescentes com 11-17 anos de idade (Estudo MenACWY- TT-036) e em adultos com 18-55 anos de idade (Estudo MenACWY-TT-035), foi administrada uma dose de Nimenrix ou uma dose da vacina ACWY-PS.

Nimenrix demonstrou ser não inferior à vacina ACWY-PS em termos de resposta à vacina, como apresentado na Tabela 12.

Tabela 12: Títulos rSBA* após uma dose única de Nimenrix (ou ACWY-PS) em adolescentes com 11-17 anos de idade e em adultos com 18-55 anos de idade (Estudos MenACWY- TT-035/036) Serogrup Estudo MenACWY-TT-036 Estudo MenACWY-TT-035 Grupo o (11-17 anos)(1) (18-55 anos)(1) vacinado meningoc RV TMG RV TMG com N N ócico (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) Nimenrix 85,4% 5928 80,1% 3625 553 743 (82,1; 88,2) (5557; 6324) (77,0; 82,9) (3372; 3897) A Vacina 77,5% 2947 69,8% 2127 191 252 ACWY-PS (70,9; 83,2) (2612; 3326) (63,8; 75,4) (1909; 2370) Nimenrix 97,4% 13110 91,5% 8866 642 849 (95,8; 98,5) (11939; 14395) (89,4; 93,3) (8011; 9812) C Vacina 96,7% 8222 92,0% 7371 211 288 ACWY-PS (93,3; 98,7) (6807; 9930) (88,3; 94,9) (6297; 8628) Nimenrix 96,4% 8247 90,2% 5136 639 860 (94,6; 97,7) (7639; 8903) (88,1; 92,1) (4699; 5614) W-135 Vacina 87,5% 2633 85,5% 2461 216 283 ACWY-PS (82,3; 91,6) (2299; 3014) (80,9; 89,4) (2081; 2911) Nimenrix 93,8% 14086 87,0% 7711 657 862 (91,6; 95,5) (13168; 15069) (84,6; 89,2) (7100; 8374) Y Vacina 78,5% 5066 78,8% 4314 219 288 ACWY-PS (72,5; 83,8) (4463; 5751) (73,6; 83,4) (3782; 4921) A análise de imunogenicidade foi realizada nas coortes PP. (1) Colheita de amostras sanguíneas 1 mês após a vacinação RV: resposta à vacina definida como a proporção de indivíduos com:  Títulos rSBA  32 em indivíduos inicialmente seronegativos (isto é, títulos rSBA pré-vacinação < 8)  aumento de pelo menos 4 vezes dos títulos rSBA desde o período pré-vacinação até ao período pós- vacinação, em indivíduos inicialmente seropositivos (isto é, títulos rSBA pré-vacinação ≥ 8) *análise de rSBA realizada em laboratórios da GSK

Os títulos rSBA foram determinados durante um período de 10 anos em indivíduos inicialmente vacinados com uma dose de Nimenrix ou ACWY-PS entre os 11 e os 17 anos de idade no Estudo MenACWY-TT-036. A persistência dos títulos rSBA foi avaliada em dois estudos de extensão: MenACWY-TT-043 (até 5 anos) e MenACWY-TT-101 (até 10 anos). O Estudo MenACWY-TT-101 também avaliou a resposta a uma dose única de reforço de Nimenrix administrada 10 anos após a primovacinação com Nimenrix ou ACWY-PS. Os resultados são apresentados na Tabela 13.

Tabela 13: Títulos rSBA* após uma dose única de Nimenrix (ou ACWY-PS) em adolescentes com 11-17 anos de idade, persistência até 10 anos e após reforço administrado 10 anos após a primovacinação (Estudos MenACWY-TT-036/043/101) Serogrup Nimenrix Vacina ACWY-PS o Ponto temporal ≥8 TMG ≥8 TMG meningoc N N (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) ócico 100% 5929 99,6% 2947 Mês 1(1) 674 224 (99,5; 100) (5557; 6324) (97,5; 100) (2612; 3326) 92,9% 448 82,7% 206 Ano 3(2) 449 150 (90,1; 95,1) (381; 527) (75,6; 88,4) (147; 288) 97,5% 644 93,0% 296 Ano 5(2) 236 86 A (94,5; 99,1) (531; 781) (85,4; 97,4) (202; 433) Ano 10(3) 85,2% 248 80,4% 143 (Antes do 162 51 (78,8; 90,3) (181; 340) (66,9; 90,2) (80,5; 253) reforço) 100% 3760 100% 2956 (Após reforço)(3,4) 162 51 (97,7; 100) (3268; 4326) (93,0; 100) (2041; 4282) 100% 13110 100% 8222 Mês 1(1) 673 224 (99,5; 100) (11939; 14395) (98,4; 100) (6808; 9930) 91,1% 371 150 86,0% 390 Ano 3(2) 449 (88,1; 93,6) (309; 446) (79,4; 91,1) (262; 580) 88,6% 249 87,1% 366 Ano 5(2) 236 85 C (83,8; 92,3) (194; 318) (78,0; 93,4) (224; 599) (3) Ano 10 90,1% 244 82,4% 177 (Antes do 162 51 (84,5; 94,2) (182; 329) (69,1; 91,6) (86,1; 365) reforço) 100% 8698 100% 3879 (Após reforço)(3,4) 162 51 (97,7; 100) (7391; 10235) (93,0; 100) (2715; 5544) 99,9% 8247 100% 2633 Mês 1(1) 678 224 (99,2; 100) (7639; 8903) (98,4; 100) (2299; 3014) 82,0% 338 150 30,0% 16,0 Ano 3(2) 449 (78,1; 85,4) (268; 426) (22,8; 38,0) (10,9; 23,6) 86,0% 437 34,9% 19,7 Ano 5(2) 236 86 W-135 (80,9; 90,2) (324; 588) (24,9; 45,9) (11,8; 32,9) Ano 10(3) 71,6% 146 43,1% 16,4 (Antes do 162 51 (64,0; 78,4) (97,6; 217) (29,3; 57,8) (9,2; 29,4) reforço) 100% 11243 100% 3674 (Após reforço)(3,4) 162 51 (97,7; 100) (9367; 13496) (93,0; 100) (2354; 5734) 100% 14087 100% 5066 Mês 1(1) 677 224 (99,5; 100) (13168; 15069) (98,4; 100) (4463; 5751) 93,1% 740 150 58,0% 69,6 Ano 3(2) 449 (90,3; 95,3) (620; 884) (49,7; 66,0) (44,6; 109) 96,6% 1000 66,3% 125 Ano 5(2) 236 86 Y (93,4; 98,5) (824; 1214) (55,3; 76,1) (71,2; 219) Ano 10(3) 90,7% 447 49,0% 32,9 (Antes do 162 51 (85,2; 94,7) (333; 599) (34,8; 63,4) (17,1; 63,3) reforço) 100% 7585 98,0% 3296 (Após reforço)(3,4) 162 51 (97,7; 100) (6748; 8525) (89,6; 100) (1999; 5434) A análise da imunogenicidade foi realizada na coorte PP para cada ponto temporal. (1) Estudo MenACWY-TT-036 (2) Estudo MenACWY-TT-043 (3) Estudo MenACWY-TT-101 (4) Colheita de amostras sanguíneas realizada 1 mês após uma dose de reforço no Ano 10. *análise de rSBA realizada em laboratórios da GSK em amostras obtidas 1 mês após a primovacinação e de amostras obtidas em pontos temporais subsequentes em laboratórios do PHE no Reino Unido

A persistência de hSBA foi avaliada durante um período de até 5 anos após a vacinação de adolescentes e adultos inicialmente vacinados no Estudo MenACWY-TT-052 como apresentado na Tabela 14 (ver secção 4.4).

Tabela 14: Títulos hSBA* após uma dose única de Nimenrix em adolescentes e adultos com 11- 25 anos de idade e persistência até 5 anos após a vacinação (Estudos MenACWY-TT- 052/059) Serogrupo Ponto meningocó N 8 (IC 95%) TMG (IC 95%) temporal cico Mês 1(1) 356 82,0% (77,6; 85,9) 58,7 (48,6; 70,9) A Ano 1(2) 350 29,1% (24,4; 34,2) 5,4 (4,5; 6,4) (2) Ano 5 141 48,9% (40,4; 57,5) 8,9 (6,8;11,8) Mês 1(1) 359 96,1% (93,5; 97,9) 532 (424; 668) C Ano 1(2) 336 94,9% (92,0; 97,0) 172 (142; 207) (2) Ano 5 140 92,9% (87,3; 96,5) 94,665,0; 136) Mês 1(1) 334 91,0% (87,4; 93,9) 117 (96,8; 141) W-135 Ano 1(2) 327 98,5% (96,5; 99,5) 197 (173; 225) Ano 5(2) 138 87,0% (80,2; 92,1) 103 (76,3; 140) Mês 1(1) 364 95,1% (92,3; 97,0) 246 (208; 291) Y Ano 1(2) 356 97,8% (95,6; 99,0) 272 (237; 311) Ano 5(2) 142 94,4% (89,2; 97,5) 225 (174; 290) A análise de imunogenicidade foi realizada na coorte PP para persistência adaptada para cada ponto temporal. (1) Estudo MenACWY-TT-052 (2) Estudo MenACWY-TT-059 *análise hSBA realizada em laboratórios da GSK

Os títulos rSBA foram determinados durante um período de 10 anos em indivíduos inicialmente vacinados com uma dose de Nimenrix ou ACWY-PS entre os 11 e os 55 anos de idade no Estudo MenACWY-TT-015. A persistência dos títulos rSBA foi avaliada em dois estudos de extensão: MenACWY-TT-020 (até 5 anos) e MenACWY-TT-099 (até 10 anos). O Estudo MenACWY-TT-099 também avaliou a resposta a uma dose única de reforço de Nimenrix administrada 10 anos após a vacinação inicial com Nimenrix ou ACWY-PS. Os resultados são apresentados na Tabela 15.

Tabela 15: Títulos rSBA* após uma dose única de Nimenrix (ou ACWY-PS) em adolescentes e adultos com 11-55 anos de idade, persistência até 10 anos e após reforço administrado 10 anos após a primovacinação (Estudos MenACWY-TT-015/020/099) Nimenrix Vacina ACWY-PS Serogrupo Ponto temporal ≥8 TMG ≥8 TMG meningocócico N N (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) 100% 4945 100% 2190 Mês 1(1) 323 112 (98,9; 100) (4452; 5493) (96,8; 100) (1858; 2582) 95,3% 365 76,5% 104 Ano 4(2) 43 17 (84,2; 99,4) (226; 590) (50,1; 93,2) (31,0; 351) 84,3% 190 57,9% 37,0 Ano 5(2) 51 19 A (71,4; 93,0) (108; 335) (33,5; 79,7) (12,6; 109) (3) Ano 10 78,1% 154 71,2% 75,1 (Antes do 155 52 (70,7; 84,3) (108; 219) (56,9; 82,9) (41,4; 136) reforço) 100% 4060 100% 3585 (Após reforço)(3,4) 155 52 (97,6; 100) (3384; 4870) (93,2; 100) (2751; 4672) 99,7% 10074 100% 6546 Mês 1(1) 341 114 (98,4; 100) (8700; 11665) (96,8; 100) (5048; 8488) 76,7% 126 41,2% 16,7 Ano 4(2) 43 17 (61,4; 88,2) (61,6; 258) (18,4; 67,1) (5,7; 48,7) 72,5% 78,5 38,9% 17,3 Ano 5(2) 51 18 C (58,3; 84,1) (41,8; 147) (17,3; 64,3) (6,0; 49,7) Ano 10(3) 90,9% 193 88,5% 212 (Antes do 154 52 (85,2; 94,9) (141; 264) (76,6; 95,6) (110; 412) reforço) 100% 13824 98,1% 3444 (Após reforço)(3,4) 155 52 (97,6; 100) (10840; 17629) (89,7; 100) (1999; 5936) 99,7% 8577 100% 2970 Mês 1(1) 340 114 (98,4; 100) (7615; 9660) (96,8; 100) (2439; 3615) 90,7% 240 17,6% 8,3 Ano 4(2) 43 17 (77,9; 97,4) (128; 450) (3,8; 43,4) (3,6; 19,5) 86,3% 282 31,6% 15,4 Ano 5(2) 51 19 W-135 (73,7; 94,3) (146; 543) (12,6; 56,6) (5,7; 41,9) Ano 10(3) 71,4% 166 21,2% 10,9 (Antes do 154 52 (63,6; 78,4) (107; 258) (11,1; 34,7) (6,1; 19,3) reforço) 100% 23431 98,1% 5793 (Após reforço)(3,4) 155 52 (97,6; 100) (17351; 31641) (89,7; 100) (3586; 9357) 100% 10315 100% 4574 Mês 1(1) 340 114 (98,9; 100) (9317; 11420) (96,8; 100) (3864; 5414) 86,0% 443 47,1% 30,7 Ano 4(2) 43 17 (72,1; 94,7) (230; 853) (23,0; 72,2) (9,0; 105) 92,2% 770 63,2% 74,1 Ano 5(2) 51 19 Y (81,1; 97,8) (439; 1351) (38,4; 83,7) (21,9; 250) Ano 10(3) 86,4% 364 61,5% 56,0 (Antes do 154 52 (79,9; 91,4) (255; 519) (47,0; 74,7) (28,8; 109) reforço) 100% 8958 100% 5138 (Após reforço)(3,4) 155 52 (97,6; 100) (7602; 10558) (93,2; 100) (3528; 7482) A análise de imunogenicidade foi realizada na coorte PP para 1 mês e 5 anos após vacinação e na coorte PP para vacinação de reforço. (1) Estudo MenACWY-TT-015 (2) Estudo MenACWY-TT-020 (3) Estudo MenACWY-TT-099 (4) Colheita de amostras sanguíneas realizada 1 mês após uma dose de reforço no Ano 10. *análise de rSBA realizada em laboratórios da GSK em amostras obtidas 1 mês após a primovacinação e de amostras obtidas em pontos temporais subsequentes em laboratórios do PHE no Reino Unido

Num outro Estudo (MenACWY-TT-085), foi administrada uma dose única de Nimenrix a 194 adultos libaneses com idade igual e superior a 56 anos (incluíndo 133 com 56-65 anos de idade e 61 com >65

anos). A percentagem de indivíduos com títulos rSBA (ensaios realizados em laboratórios da GSK) pré-vacinação ≥128 variou de 45% (serogrupo C) a 62% (serogrupo Y). No global, 1 mês após a vacinação, a percentagem de indivíduos vacinados com títulos rSBA ≥ 128 variou de 93% (serogrupo C) a 97% (serogrupo Y). No subgrupo com idade > 65 anos, a percentagem de indivíduos vacinados com títulos rSBA ≥ 128, 1 mês após a vacinação variou de 90% (serogrupo A) a 97% (serogrupoY).

Resposta à dose de reforço de indivíduos previamente vacinados com uma vacina meningocócica conjugada contra a Neisseria meningitidis

A administração de uma dose de reforço de Nimenrix a indivíduos primovacinados com uma vacina meningocócica monovalente (MenC-CRM) ou tetravalente conjugada (MenACWY-TT) foi estudada em indivíduos a partir dos 12 meses de idade. Foram observadas respostas anamnésticas robustas a antigénio(s) contidos na vacina usada na primovacinação (ver Tabelas 6, 7, 11, 13 e 15).

Resposta a Nimenrix de indivíduos previamente vacinados com uma vacina polissacárida simples contra a Neisseria meningitidis

No Estudo MenACWY-TT-021 realizado em indivíduos com 4,5-34 anos de idade, a imunogenicidade de uma dose de reforço de Nimenrix administrada entre 30 e 42 meses após a vacinação com a vacina ACWY-PS, foi comparada com a imunogenicidade de uma dose de Nimenrix administrada a indivíduos do mesmo grupo etário não vacinados nos 10 anos anteriores com uma vacina meningocócica. Foi observada uma resposta imunitária (títulos rSBA ≥8) para todos os quatro serogrupos meningocócicos em todos os indivíduos, independentemente do estado vacinal com uma vacina meningocócica. Os TMGs rSBA foram significativamente inferiores nos indivíduos que tinham recebido uma dose da vacina ACWY-PS, 30-42 meses antes da dose de Nimenrix. No entanto, 100% dos indivíduos alcançaram títulos rSBA ≥8 para os quatro serogrupos (A, C, W-135 e Y) (ver secção 4.4).

Crianças (2-17 anos de idade) com asplenia anatómica ou funcional

O estudo MenACWY-TT-084 comparou as respostas imunitárias a duas doses de Nimenrix administradas com um intervalo de 2 meses, entre um grupo de 43 indivíduos com 2-17 anos de idade com asplenia anatómica ou funcional, e um grupo de 43 indivíduos da mesma faixa etária com função esplénica normal. Um mês após a primeira dose da vacina e 1 mês após a segunda dose, percentagens semelhantes de indivíduos nos dois grupos apresentaram títulos rSBA ≥ 8 e ≥ 128, e títulos hSBA ≥ 4 e ≥ 8.

Imunogenicidade após duas doses de Nimenrix aos 3 e 12 meses de idade

No estudo C0921062, os lactentes receberam uma dose primária única aos 3 meses de idade seguida de uma dose de reforço aos 12 meses de idade. Uma dose primária única administrada aos 3 meses de idade induziu títulos rSBA robustos contra os quatro serogrupos meningocócicos, tal como determinado pela percentagem de participantes com títulos rSBA ≥ 8 e TMGs. Uma dose de reforço induziu respostas robustas contra todos os quatro serogrupos meningocócicos. Os resultados são apresentados na Tabela 16.

Tabela 16: Títulos rSBA pré- e pós-vacinação com duas doses aos 3 e 12 meses de idade (Estudo C0921062) rSBA* Serogrupo Ponto temporal ≥8 TMG meningocócico N (IC 95%) (IC 95%) 0,0% 4,0 Antes da Dose 1 128 (0,0; 2,8) (4,0; 4,0) 82,3% 54.7 Após Dose 1(1) 124 (74,4; 88,5) (41.1; 72.9) A 33,6% 9,9 Antes do Reforço 125 (25,4; 42,6) (7,6; 13,0) 100% 1818 Após Reforço(1) 128 (97,2; 100) (1498; 2207) 4,7% 4,4 Antes da Dose 1 128 (1,7; 9,9) (4,0; 4,7) 91,1% 108 Após Dose 1(1) 124 (84,7; 95,5) (81,3; 143) C 64,8% 21,8 Antes do Reforço 125 (55,8; 73,1) (16,1; 29,5) 100% 1300 Após Reforço(1) 128 (97,2; 100) (1052; 1605) 0,8% 4,1 Antes da Dose 1 128 (0,0; 4,3) (3,9; 4,3) 89,5% 202 Após Dose 1(1) 124 (82,7; 94,3) (150; 274) W 67,2% 21,7 Antes do Reforço 125 (58,2; 75,3) (16,3; 28,9) 100% 2714 Após Reforço(1) 128 (97,2; 100) (2233; 3299) 7,8% 5,0 Antes da Dose 1 128 (3,8; 13,9) (4,3; 5,8) 90,3% 187 Após Dose 1(1) 124 (83,7; 94,9) (142; 248) Y 66,4% 24,5 Antes do Reforço 125 (57,4; 74,6) (18,0; 33,4) 100% 1667 Após Reforço(1) 128 (97,2; 100) (1394; 1994) *análise rSBA realizada em laboratórios da Health Security Agency (UKHSA) no Reino Unido (1) colheita de amostras sanguíneas 1 mês após a vacinação Os dados do parâmetro de avaliação secundária de hSBA não foram incluídos uma vez que eram limitados.

Impacto de uma única dose de Nimenrix

Em 2018, os Países Baixos incluíram Nimenrix no programa nacional de vacinação num esquema de dose única em crianças com 14 meses de idade, em substituição da vacina meningocócica conjugada para o serogrupo C. Em 2018, também se iniciou uma campanha de catch-up com um esquema de dose única de Nimenrix em adolescentes entre os 14 e 18 anos de idade, que se tornou rotina em 2020, resultando num programa nacional de vacinação de bebés e adolescentes. No período de dois anos, a incidência de doença meningocócica causada pelos serogrupos C, W, e Y foi significativamente reduzida em 100% (IC 95%: 14, 100) em indivíduos entre os 14 e os18 anos de idade, 85% (IC 95%: 32, 97) em todas as idades elegíveis para vacinação (efeito direto) e 50% (IC 95%: 28, 65) em idades não elegíveis para receber vacinação (efeito indireto). O impacto de Nimenrix foi principalmente induzido por uma redução na doença causada pelo serogrupo W.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Não aplicável.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos revelam não existirem riscos especiais para o ser humano, segundo estudos de tolerância local, toxicidade aguda, toxicidade de dose repetida, toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento e estudos de fertilidade.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Pó:

Sacarose Trometamol

Solvente:

Cloreto de sódio Água para preparações injetáveis

6.2. Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos.

6.3. Prazo de validade

4 anos

O frasco para injetáveis por abrir é estável durante 72 horas quando conservado a temperaturas entre 0 ºC e 2 ºC ou entre 8 ºC e 25 ºC. Após este período, Nimenrix deve ser administrado ou eliminado. Estes dados destinam-se a orientar os profissionais de saúde apenas no caso de variações temporárias de temperatura.

Após reconstituição

Após a reconstituição, a vacina deve ser administrada imediatamente. Apesar de não ser recomendado um período de espera, foi demonstrada estabilidade durante 8 horas a 30 ºC após a reconstituição. Se não administrada num período de 8 horas, não administrar a vacina.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 ºC – 8 ºC). Não congelar. Conservar na embalagem de origem para proteger da luz. Condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Pó em frasco para injetáveis (vidro tipo I) com uma rolha (borracha de butil) e solvente num frasco para injetáveis (vidro tipo I) com uma rolha (borracha de butil). Embalagens de 50.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Instruções para reconstituição da vacina com o solvente em frasco para injetáveis

Nimenrix tem de ser reconstituído através da adição de todo o conteúdo do frasco para injetáveis de solvente no frasco para injetáveis que contém o pó. 1. Retirar todo o conteúdo do frasco para injetáveis de solvente e adicionar o solvente ao frasco para injetáveis do pó.

2. A mistura deve ser bem agitada até o pó estar completamente dissolvido no solvente.

A vacina reconstituída é uma solução límpida incolor. Antes da administração, a vacina reconstituída deve ser visualmente inspecionada para deteção de partículas estranhas e/ou alteração do aspeto físico. Rejeitar a vacina na eventualidade de se observar uma destas situações.

Após a reconstituição, a vacina deve ser administrada imediatamente.

Deve ser utilizada uma nova agulha para administrar a vacina.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Bélgica

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/12/767/008

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 20 de abril de 2012 Data da última renovação: 16 de fevereiro de 2017

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: https://www.ema.europa.eu