Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva 20 mg + 12,5 mg comprimidos revestidos por película Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva 20 mg + 25 mg comprimidos revestidos por película Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva 40 mg + 12,5 mg comprimidos revestidos por película Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva 40 mg + 25 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 20 mg de olmesartan medoxomilo e 12,5 mg de hidroclorotiazida. Cada comprimido revestido por película contém 20 mg de olmesartan medoxomilo e 25 mg de hidroclorotiazida. Cada comprimido revestido por película contém 40 mg de olmesartan medoxomilo e 12,5 mg de hidroclorotiazida. Cada comprimido revestido por película contém 40 mg de olmesartan medoxomilo e 25 mg de hidroclorotiazida.

[Aplica-se apenas a 20 mg + 12,5 mg] Excipientes com efeito conhecido Cada comprimido revestido por película contém 139,94 mg de lactose mono-hidratada e 0,003 mg amarelo-sol FCF (E110). [Aplica-se apenas a 20 mg + 25 mg] Excipientes com efeito conhecido Cada comprimido revestido por película contém 127,44 mg de lactose mono-hidratada. [Aplica-se apenas a 40 mg + 12,5 mg] Excipientes com efeito conhecido Cada comprimido revestido por película contém 292,37 mg de lactose mono-hidratada e 0,007 mg amarelo-sol FCF (E110). [Aplica-se apenas aos comprimidos 40 mg + 25 mg] Excipientes com efeito conhecido Cada comprimido revestido por película contém 279,87 mg de lactose mono-hidratada.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva 20 mg + 12,5 mg comprimidos revestidos por película são cor de laranja, redondos, biconvexos, 8,5 mm de diâmetro e com OH 21 gravado num dos lados. Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva 20 mg + 25 mg comprimidos revestidos por película são cor-de-rosa, redondos, biconvexos, 8,5 mm de diâmetro e com OH 22 gravado num dos lados. Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva 40 mg + 12,5 mg comprimidos revestidos por película são cor de laranja, ovais, biconvexos, com 15 x 7 mm e com OH 41 gravado num dos lados. Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva 40 mg + 25 mg comprimidos revestidos por película são cor-de-rosa, ovais, biconvexos, com 15 x 7 mm e com OH 42 gravado num dos lados.

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4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Tratamento da hipertensão essencial.

A combinação de dose fixa de Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva está indicada em doentes adultos cuja tensão arterial não está adequadamente controlada com olmesartan medoxomilo em monoterapia.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

Adultos

O Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva não deve ser utilizado como terapêutica inicial, mas em doentes cuja tensão arterial não esteja adequadamente controlada com olmesartan medoxomilo em monoterapia. Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva é administrado uma vez por dia, com ou sem alimentos.

Quando clinicamente apropriado, pode ser considerada uma mudança direta da monoterapia com 20 mg de olmesartan medoxomilo para a combinação fixa, tendo em atenção que o efeito anti-hipertensor do olmesartan medoxomilo atinge o seu máximo cerca de 8 semanas após o início do tratamento (ver secção 5.1). Recomenda-se a titulação da dose dos componentes individuais:

Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva 20 mg + 12,5 mg pode ser administrado em doentes cuja tensão arterial não esteja adequadamente controlada pela monoterapia otimizada com olmesartan medoxomilo 20 mg.

O Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva não deve ser utilizado como terapêutica inicial, mas em doentes cuja tensão arterial não esteja adequadamente controlada com olmesartan medoxomilo 20 mg em monoterapia. Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva é administrado uma vez por dia, com ou sem alimentos.

Quando clinicamente apropriado, pode ser considerada uma mudança direta da monoterapia com 20 mg de olmesartan medoxomilo para a combinação fixa, tendo em atenção que o efeito anti-hipertensor do olmesartan medoxomilo atinge o seu máximo cerca de 8 semanas após o início do tratamento (ver secção 5.1). Recomenda-se a titulação da dose dos componentes individuais:

O Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva 20 mg + 25 mg pode ser utilizado em doentes cuja tensão arterial não esteja adequadamente controlada com Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva 20 mg + 12,5 mg.

A dose recomendada de Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva 40 mg + 12,5 mg é de um comprimido por dia.

O Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva 40 mg + 12,5 mg pode ser utilizado em doentes cuja tensão arterial não esteja adequadamente controlada com 40 mg de olmesartan medoxomilo em monoterapia.

Por conveniência, os doentes a tomar olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida em comprimidos separados podem mudar para Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva 40 mg + 12,5 mg contendo os componentes nas mesmas doses.

2 O Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva 40 mg + 12,5 mg pode ser tomado com ou sem alimentos.

A dose recomendada de Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva 40 mg + 25 mg é de um comprimido por dia.

O Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva 40 mg + 25 mg pode ser utilizado em doentes cuja tensão arterial não esteja adequadamente controlada com a combinação de dose fixa de Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva 40 mg + 12,5 mg.

Por conveniência, os doentes a tomar olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida em comprimidos separados podem mudar para Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva 40 mg + 25 mg contendo os componentes nas mesmas doses.

O Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva 40 mg + 25 mg pode ser tomado com ou sem alimentos.

Idosos (idade igual ou superior a 65 anos) Em idosos, a dosagem recomendada da combinação é a mesma usada nos adultos.

[Aplica-se apenas a 40 mg + 12,5 mg e 40 mg + 25 mg] A tensão arterial deve ser monitorizada cuidadosamente.

Compromisso renal [Aplica-se apenas a 20 mg + 12,5 mg e 20 mg + 25 mg] Quando o Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva é utilizado em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (depuração da creatinina 30–60 ml/min), recomenda-se a monitorização periódica da função renal (ver secção 4.4). O Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva está contraindicado em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min) (ver secção 4.3).

[Aplica-se apenas a 40 mg + 12,5 mg e 40 mg + 25 mg] O Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva está contraindicado em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min). A dose máxima de olmesartan medoxomilo em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (depuração da creatinina de 30-60 ml/min) é de 20 mg de olmesartan medoxomilo uma vez por dia, devido à experiência limitada com doses mais elevadas neste grupo de doentes, sendo recomendada uma monitorização periódica. Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva 40 mg + 12,5 mg e 40 mg + 25 mg está assim contraindicado em todos os graus de compromisso renal (ver secções 4.3, 4.4, 5.2).

Compromisso hepático [Aplica-se apenas a 20 mg + 12,5 mg e 20 mg + 25 mg] Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva 20 mg + 12,5 mg e 20 mg + 25 mg deve ser usado com precaução em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (ver secções 4.4 e 5.2). Em doentes com compromisso hepático moderado, a dose inicial recomendada de olmesartan medoxomilo é de 10 mg uma vez por dia e a dose máxima não deve exceder 20 mg uma vez por dia. É aconselhável uma monitorização cuidadosa da tensão arterial e da função renal em doentes com compromisso hepático que estão em tratamento com diuréticos e/ou outros medicamentos anti-hipertensores. Não existe experiência com olmesartan medoxomilo em doentes com compromisso hepático grave.

3 Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva 20 mg + 12,5 mg e 20 mg + 25 mg não deve, portanto, ser usado em doentes com compromisso hepático moderado e grave (ver secções 4.3 e 5.2), colestase e obstrução biliar (ver secção 4.3). [Aplica-se apenas a 40 mg + 12,5 mg e 40 mg + 25 mg] Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva 40 mg + 12,5 mg e 40 mg + 25 mg deve ser usado com precaução em doentes com compromisso hepático ligeiro (ver secções 4.4 e 5.2). É aconselhável uma monitorização cuidadosa da tensão arterial e da função renal em doentes com compromisso hepático que estão em tratamento com diuréticos e/ou outros medicamentos anti-hipertensores. Em doentes com compromisso hepático moderado, a dose inicial recomendada de olmesartan medoxomilo é de 10 mg uma vez por dia e a dose máxima não deve exceder 20 mg uma vez por dia. Não existe experiência com olmesartan medoxomilo em doentes com compromisso hepático grave. Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva 40 mg + 12,5 mg e 40 mg + 25 mg não deve, portanto, ser usado em doentes com compromisso hepático moderado e grave (ver secções 4.3 e 5.2), bem como em colestase e obstrução biliar (ver secção 4.3).

População pediátrica A segurança e eficácia de Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração O comprimido deve ser engolido com uma quantidade suficiente de líquido (por exemplo, um copo de água). O comprimido não deve ser mastigado e deve ser tomado à mesma hora todos os dias.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas, a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 ou a outras substâncias derivadas da sulfonamida (dado que a hidroclorotiazida é um medicamento derivado da sulfonamida).

- Hipocaliemia refratária, hipercalcemia, hiponatremia e hiperuricemia sintomática. - Segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.4 e 4.6). - O uso concomitante de olmesartan medoxomilo com medicamentos que contêm aliscireno é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secções 4.5 e 5.1). [Aplica-se apenas a 20 mg + 12,5 mg e 20 mg + 25 mg] - Compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min) (ver secções 4.4 e 5.2). - Compromisso hepático grave, colestase e afeções biliares obstrutivas (ver secção 5.2). [Aplica-se apenas a 40 mg + 12,5 mg e 40 mg + 25 mg] - Compromisso renal (ver secções 4.4 e 5.2). - Compromisso hepático moderado e grave, colestase e afeções biliares obstrutivas (ver secção 5.2).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Depleção do volume intravascular Pode ocorrer hipotensão sintomática, especialmente após a primeira toma, em doentes com depleção de volume e/ou de sódio devido a terapêutica diurética intensiva, restrição de sal na dieta, diarreia ou vómitos. Estas situações devem ser corrigidas antes da administração de Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva .

Outras afeções que estimulam o sistema renina-angiotensina-aldosterona Em doentes cujo tónus vascular e função renal dependem predominantemente da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (por exemplo, doentes com insuficiência cardíaca congestiva grave ou com doença renal subjacente, incluindo estenose da artéria renal), o tratamento com medicamentos que afetam este sistema foi associado a hipotensão aguda, azotemia, oligúria ou, raramente, a insuficiência renal aguda.

4 Hipertensão renovascular Existe um risco acrescido de hipotensão grave e de insuficiência renal quando doentes com estenose bilateral das artérias renais ou estenose da artéria que irriga um rim único funcional são tratados com medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Compromisso renal e transplante renal O Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva não deve ser utilizado em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min) (ver secção 4.3).

[Aplica-se apenas a 20 mg + 12,5 mg e 20 mg + 25 mg] Não é necessário ajustar a dose em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (depuração da creatinina ≥ 30 ml/min, < 60 ml/min). No entanto, a administração de Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva neste grupo de doentes deverá ser feita com precaução e recomenda-se a monitorização periódica dos níveis séricos de potássio, creatinina e ácido úrico. [Aplica-se apenas a 40 mg + 12,5 mg e 40 mg + 25 mg] A dose máxima de olmesartan medoxomilo em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (depuração da creatinina de 30 – 60 ml/min) é de 20 mg de olmesartan medoxomilo uma vez por dia. No entanto, a administração de Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva 20 mg + 12,5 mg e 20 mg + 25 mg neste grupo de doentes deverá ser feita com precaução e recomenda-se a monitorização periódica dos níveis séricos de potássio, creatinina e ácido úrico.

Em doentes com compromisso renal, pode ocorrer azotemia associada aos diuréticos tiazídicos. Se se verificar que o grau de compromisso renal aumenta, é necessária a reavaliação cuidada do tratamento, podendo considerar-se a possibilidade de descontinuação da terapêutica diurética.

[Aplica-se apenas a 40 mg + 12,5 mg e 40 mg + 25 mg] O Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva 40 mg + 12,5 mg e 40 mg + 25 mg está assim contraindicado em todos os graus de compromisso renal (ver secção 4.3).

Não existe experiência com a administração de Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva em doentes com transplante renal recente.

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) Existe evidência de que o uso concomitante de inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA), antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda). O duplo bloqueio do SRAA através do uso combinado de IECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno é, portanto, não recomendado (ver secções 4.5 e 5.1).

Se a terapêutica de duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta só deverá ser utilizada sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma monitorização frequente e apertada da função renal, eletrólitos e tensão arterial.

Os IECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

Compromisso hepático Atualmente, não existe experiência com olmesartan medoxomilo em doentes com compromisso hepático grave. Em doentes com compromisso hepático moderado, a dose máxima de olmesartan medoxomilo é de 20 mg. Além disso, pequenas alterações no equilíbrio hidroeletrolítico durante a terapêutica tiazídica podem precipitar coma hepático em doentes com compromisso hepático ou doença hepática progressiva.

[Aplica-se apenas a 20 mg + 12,5 mg e 20 mg + 25 mg]

5 Consequentemente, deve ter-se precaução em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (ver secção 4.2). A utilização de Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva 20 mg + 12,5 mg e 20 mg + 25 mg em doentes com compromisso hepático grave, colestase e obstrução biliar está contraindicada (ver secções 4.3 e 5.2). [Aplica-se apenas a 40 mg + 12,5 mg e 40 mg + 25 mg] Consequentemente, a utilização de Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva 40 mg + 12,5 mg e 40 mg + 25 mg em doentes com compromisso hepático moderado e grave, colestase e obstrução biliar está contraindicada (ver secções 4.3 e 5.2). Deve ter-se precaução em doentes com afeção hepática ligeira (ver secção 4.2).

Estenose da válvula aórtica ou mitral, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva Como acontece com outros vasodilatadores, recomenda-se precaução especial em doentes com estenose aórtica ou mitral ou cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.

Aldosteronismo primário Geralmente, os doentes com aldosteronismo primário não respondem aos medicamentos anti- hipertensores que atuam através da inibição do sistema renina-angiotensina. Por conseguinte, não se recomenda a utilização de Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva nestes doentes.

Efeitos metabólicos e endócrinos A terapêutica com tiazidas pode diminuir a tolerância à glucose. Em doentes diabéticos, poderá ser necessário ajustar as doses de insulina ou de agentes hipoglicemiantes orais (ver secção 4.5). Durante a terapêutica tiazídica, a diabetes mellitus latente pode manifestar-se.

Níveis de colesterol e triglicéridos aumentados são efeitos indesejáveis conhecidos associados à terapêutica diurética tiazídica.

Em alguns doentes sob terapêutica com tiazidas, pode ocorrer hiperuricemia ou desencadear-se uma crise de gota.

Desequilíbrio eletrolítico Tal como em qualquer doente sob terapêutica diurética, deverá ser feita a determinação periódica adequada dos eletrólitos séricos em intervalos apropriados.

As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem causar desequilíbrio hidroeletrolítico (incluindo hipocaliemia, hiponatremia e alcalose hipoclorémica). Os sinais de aviso de desequilíbrio hidroeletrolítico são secura da boca, sede, fraqueza, letargia, sonolência, inquietude, dores musculares ou cãibras, fadiga muscular, hipotensão, oligúria, taquicardia e distúrbios gastrointestinais, tais como náuseas e vómitos (ver secção 4.8).

O risco de hipocaliemia é maior em doentes com cirrose hepática, em doentes com estimulação da diurese, em doentes que recebem uma quantidade inadequada de electrólitos por via oral e em doentes sob terapêutica concomitante com corticosteroides ou ACTH (ver secção 4.5).

Por outro lado, devido ao antagonismo dos recetores de angiotensina II (AT1) pelo componente olmesartan medoxomilo do Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva , pode ocorrer hipercaliemia, especialmente na presença de compromisso renal e/ou de insuficiência cardíaca e de diabetes mellitus. Recomenda-se uma monitorização adequada do potássio sérico em doentes de risco. Os diuréticos poupadores de potássio, os suplementos de potássio ou os substitutos do sal contendo potássio e outros medicamentos que possam elevar os níveis de potássio sérico (por exemplo, a heparina) devem ser coadministrados com precaução com Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva (ver secção 4.5).

Não existe evidência de que o olmesartan medoxomilo possa reduzir ou prevenir a hiponatremia induzida por diuréticos. O défice de cloreto é geralmente ligeiro e habitualmente não requer tratamento.

6 As tiazidas podem diminuir a excreção urinária do cálcio e causar um aumento ligeiro e intermitente do cálcio sérico na ausência de perturbações conhecidas do metabolismo do cálcio. A hipercalcemia pode evidenciar um hiperparatiroidismo não diagnosticado. As tiazidas deverão ser descontinuadas antes de se efetuarem testes da função paratiroideia.

Verificou-se que as tiazidas aumentam a excreção urinária de magnésio, o que pode resultar em hipomagnesemia.

Com temperaturas elevadas, pode ocorrer hiponatremia de diluição em doentes com edemas.

Lítio Como com outros medicamentos contendo antagonistas dos recetores da angiotensina II e tiazida em combinação, não é recomendada a coadministração de Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva e lítio (ver secção 4.5).

Enteropatia semelhante a esprue Em casos muito raros foi notificada diarreia crónica grave com perda de peso substancial em doentes a tomar olmesartan, alguns meses a anos após o início do medicamento, possivelmente causada por uma reação de hipersensibilidade retardada localizada. As biópsias intestinais dos doentes demonstraram muitas vezes atrofia das vilosidades. Se um doente desenvolver estes sintomas durante o tratamento com olmesartan, e na ausência de outras etiologias aparentes, o tratamento com olmesartan deve ser interrompido imediatamente e não deve ser reiniciado. Se a diarreia não melhorar durante a semana após a interrupção, deverá procurar aconselhamento de um especialista (p. ex., um gastrenterologista).

Angioedema intestinal Foi notificado angioedema intestinal em doentes tratados com antagonistas dos recetores da angiotensina II, incluindo olmesartan (ver secção 4.8). Estes doentes apresentaram dor abdominal, náuseas, vómitos e diarreia. Os sintomas resolveram após a descontinuação dos antagonistas dos recetores da angiotensina II. Se for diagnosticado angioedema intestinal, olmesartan medoxomilo + hidroclorotiazida deve ser descontinuado e iniciada monitorização apropriada até à resolução completa dos sintomas.

Efusão coroidal, miopia aguda e glaucoma de ângulo fechado secundário: A sulfonamida ou medicamentos derivados da sulfonamida, podem causar uma reação idiossincrática, originando efusão coroidal com perda do campo visual, miopia transitória aguda e glaucoma agudo de ângulo fechado. Os sintomas incluem início agudo de acuidade visual diminuída ou dor ocular e ocorrem tipicamente ao fim de horas ou semanas após o início do tratamento com o fármaco. O glaucoma agudo de ângulo fechado não tratado pode levar a perda permanente da visão. O tratamento primário consiste em interromper a toma do medicamento o mais rapidamente possível. Pode ser necessário tratamento médico ou cirúrgico imediato, se a pressão intraocular permanecer descontrolada. Os fatores de risco para o desenvolvimento de glaucoma agudo de ângulo fechado incluem antecedentes de alergia às sulfonamidas ou à penicilina.

Toxicidade Respiratória Aguda Após a administração de hidroclorotiazida, foram relatados casos graves muito raros de toxicidade respiratória aguda, incluindo síndrome da dificuldade respiratória aguda (ARDS). O edema pulmonar normalmente desenvolve-se dentro de minutos a horas após a toma de hidroclorotiazida. No início, os sintomas incluem dispneia, febre, deterioração pulmonar e hipotensão. Se houver suspeita de diagnóstico de ARDS, este medicamento deve ser suspenso e administrado o tratamento apropriado. A hidroclorotiazida não deve ser administrada a doentes que já tiveram ARDS após a toma de hidroclorotiazida.

Diferenças étnicas Como com todos os outros antagonistas dos recetores da angiotensina II, o efeito de diminuição da tensão arterial de olmesartan medoxomilo é ligeiramente menor em doentes de raça negra do que em

7 doentes de outras raças, possivelmente devido a uma prevalência mais elevada de casos de níveis reduzidos de renina na população negra hipertensa.

Teste antidoping A hidroclorotiazida presente neste medicamento pode induzir um resultado positivo num teste antidoping.

Gravidez Os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser iniciados durante a gravidez. A não ser em situações em que a manutenção da terapêutica com antagonistas dos recetores da angiotensina II seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar, o tratamento deve ser alterado para anti- hipertensores cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com antagonistas dos recetores da angiotensina II deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada uma terapêutica alternativa (ver secções 4.3 e 4.6).

Outras Como acontece com qualquer medicamento anti-hipertensor, nos doentes com doença cardíaca isquémica ou com doença isquémica cerebrovascular, há sempre o risco de uma redução excessiva da tensão arterial poder resultar em enfarte do miocárdio ou em acidente vascular cerebral.

Podem ocorrer reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida em doentes com ou sem antecedentes de alergia ou asma brônquica, embora sendo mais prováveis em doentes com estes antecedentes.

Foi referida a exacerbação ou ativação de lúpus eritematoso sistémico com a utilização de diuréticos tiazídicos.

Cancro da pele não-melanoma Em dois estudos epidemiológicos baseados no registo nacional de cancro da Dinamarca, foi observado um aumento do risco de cancro da pele não-melanoma (NMSC) [carcinoma basocelular (BCC) e carcinoma espinocelular (SCC)] com uma dose cumulativa crescente de exposição a hidroclorotiazida (HCTZ). A atividade fotossensibilizadora da HCTZ pode atuar como mecanismo para o NMSC. Os doentes em tratamento com HCTZ devem ser informados do risco de NMSC e aconselhados a observar regularmente a sua pele. Quaisquer novas lesões da pele suspeitas devem ser imediatamente comunicadas ao médico. Os doentes devem ser aconselhados a tomar medidas preventivas tais como limitação da exposição à luz solar e à radiação ultravioleta e, em caso de exposição, a utilização de proteção adequada com vista a minimizar o risco de cancro da pele. As lesões cutâneas suspeitas devem ser rapidamente examinadas, nomeadamente através de exames histológicos de biópsias. A utilização de HCTZ também poderá ter que ser reavaliada em doentes com antecedentes de NMSC (ver também secção 4.8).

Este medicamento contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva 20 mg + 12,5 mg também contém amarelo-sol FCF (E110), que pode causar reações de hipersensibilidade Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva 40 mg + 12,5 mg também contém amarelo-sol FCF (E110), que pode causar reações de hipersensibilidade

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Interações potenciais relacionadas quer com olmesartan medoxomilo quer com hidroclorotiazida:

Uso concomitante não recomendado

Lítio:

8 Foram referidos aumentos reversíveis das concentrações séricas e da toxicidade do lítio durante a administração concomitante de lítio com inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) e, raramente, com antagonistas dos recetores da angiotensina II. Além disso, a depuração renal do lítio é reduzida pelas tiazidas e consequentemente pode aumentar o risco de toxicidade por lítio. Por conseguinte, não é recomendada a utilização concomitante de Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva e lítio (ver secção 4.4). Se a utilização concomitante for necessária recomenda- se uma monitorização cuidadosa dos níveis séricos de lítio.

Uso concomitante com precaução

Baclofeno: Pode ocorrer uma potenciação do efeito anti-hipertensor.

Anti-inflamatórios não esteroides: AINEs (i.e., ácido acetilsalicílico (> 3 g/dia), inibidores da COX-2 e AINE não seletivos) podem reduzir o efeito anti-hipertensor dos diuréticos tiazídicos e dos antagonistas dos recetores da angiotensina II.

Em alguns doentes com a função renal comprometida (por exemplo, doentes desidratados ou idosos com insuficiência renal), a coadministração de antagonistas dos recetores da angiotensina II e de agentes inibidores da cicloxigenase pode resultar num risco acrescido de deterioração da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda, geralmente reversível. Por conseguinte, a combinação deve ser administrada com precaução, especialmente nos idosos. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e deve ser dada particular atenção à monitorização da função renal no início da terapêutica e regularmente ao longo do tratamento.

Uso concomitante condicionado

Amifostina: Pode ocorrer uma potenciação do efeito anti-hipertensor.

Outros agentes anti-hipertensores: O efeito de redução da tensão arterial do Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva pode ser potenciado pela utilização concomitante de outros medicamentos anti-hipertensores.

Álcool, barbitúricos, narcóticos ou antidepressivos: Pode ocorrer uma potenciação da hipotensão ortostática.

Interações potenciais relacionadas com olmesartan medoxomilo:

Uso concomitante não recomendado

Inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno: Os dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina- aldosterona (SRAA) através do uso combinado de IECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno está associado a uma maior frequência de acontecimentos adversos, tais como hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o uso de um único agente com ação no SRAA (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1).

Medicamentos que afetam os níveis de potássio: Com base na experiência com a utilização de outros medicamentos que afetam o sistema renina- angiotensina, a utilização concomitante de diuréticos poupadores de potássio, de suplementos de potássio, de substitutos do sal que contenham potássio ou de outros medicamentos que possam aumentar os níveis do potássio sérico (por exemplo, heparina, IECA) pode causar aumento do potássio sérico (ver secção 4.4). Se forem prescritos concomitantemente com Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva medicamentos que afetem os níveis de potássio, recomenda-se uma monitorização dos níveis plasmáticos de potássio.

9 Agente sequestrante dos de ácidos biliares, colessevelam: A administração concomitante do agente sequestrante dos de ácidos biliares, cloridrato de colessevelam, reduz a exposição sistémica e o pico de concentração plasmática do olmesartan e reduz o t1/2. A administração de olmesartan medoxomilo, pelo menos, 4 horas antes da administração de cloridrato de colessevelam diminuiu o efeito da interação medicamentosa. Deve considerar-se administrar o olmesartan medoxomilo, pelo menos, 4 horas antes da administração de cloridrato de colessevelam (ver secção 5.2).

Informação adicional

Após tratamento com antiácidos (hidróxido de alumínio e magnésio), registou-se uma ligeira redução na biodisponibilidade do olmesartan.

O olmesartan medoxomilo não teve efeito significativo na farmacocinética ou na farmacodinâmica da varfarina nem na farmacocinética da digoxina.

A coadministração de olmesartan medoxomilo com pravastatina não teve efeitos clinicamente relevantes na farmacocinética de cada componente em indivíduos saudáveis.

O olmesartan não teve efeitos inibidores clinicamente relevantes nas enzimas 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 do citocromo P450 humano in vitro e não teve efeitos ou teve efeitos indutores mínimos nas atividades do citocromo P450 do rato. Não são esperadas interações clinicamente relevantes entre o olmesartan e medicamentos metabolizados pelas enzimas do citocromo P450 acima mencionadas.

Interações potenciais relacionadas com hidroclorotiazida:

Uso concomitante não recomendado

Medicamentos que afetam os níveis de potássio: O efeito depletor de potássio da hidroclorotiazida (ver secção 4.4) pode ser potenciado pela coadministração de outros medicamentos associados à diminuição de potássio e hipocaliemia (por exemplo, outros diuréticos caliuréticos, laxantes, corticosteroides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica ou derivados de ácido salicílico). Não se recomenda, portanto, o uso concomitante destes medicamentos.

Uso concomitante com precaução

Sais de cálcio: Os diuréticos tiazídicos podem aumentar os níveis séricos de cálcio devido à diminuição da sua excreção. Se a prescrição de suplementos de cálcio for necessária, os níveis séricos de cálcio devem ser monitorizados e a dosagem do cálcio deve ser ajustada em conformidade.

Colestiramina e resinas de colestipol: A absorção da hidroclorotiazida diminui na presença de resinas de troca aniónica.

Glicósidos digitálicos: A hipocaliemia ou a hipomagnesemia induzida por diuréticos tiazídicos pode favorecer o início de arritmias cardíacas induzidas por digitálicos.

Medicamentos afetados pelos desequilíbrios do potássio sérico: É recomendada uma monitorização periódica do potássio sérico e a realização de ECG quando o Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva é administrado com medicamentos afetados pelos desequilíbrios do potássio sérico (por exemplo, glicósidos digitálicos e antiarrítmicos) e com os seguintes medicamentos indutores de “torsades de pointes” (taquicardia ventricular) (incluindo alguns

10 antiarrítmicos), sendo a hipocaliemia um fator de predisposição para “torsades de pointes” (taquicardia ventricular): - Antiarrítmicos de Classe Ia (por exemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida). - Antiarrítmicos de Classe III (por exemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida). - Alguns antipsicóticos (por exemplo, tioridazina, cloropromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amissulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol). - Outros (por exemplo, bepridilo, cisaprida, difemanil, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, pentamidina, esparfloxacina, terfenadina, vincamina IV).

Relaxantes não despolarizantes do músculo esquelético (por exemplo, tubocurarina): O efeito dos relaxantes não despolarizantes do músculo esquelético pode ser potenciado pela hidroclorotiazida.

Agentes anticolinérgicos (por exemplo, atropina, biperideno): Aumento da biodisponibilidade dos diuréticos tiazídicos pela diminuição da motilidade gastrointestinal e do ritmo de esvaziamento do estômago.

Medicamentos antidiabéticos (agentes orais e insulina): O tratamento com tiazida pode influenciar a tolerância à glucose. Pode ser necessário ajustar a dosagem do medicamento antidiabético (ver secção 4.4).

Metformina: A metformina deve ser utilizada com precaução devido ao risco de acidose láctica induzida por uma possível insuficiência renal funcional relacionada com a hidroclorotiazida.

Bloqueadores beta e diazóxido: O efeito hiperglicémico dos bloqueadores beta e do diazóxido pode ser potenciado pelas tiazidas.

Aminas vasopressoras (por exemplo, noradrenalina): O efeito das aminas vasopressoras pode ser diminuído.

Medicamentos utilizados no tratamento da gota (probenecida, sulfimpirazona e alopurinol): Poderá ser necessário proceder a um ajuste da dosagem dos medicamentos uricosúricos uma vez que a hidroclorotiazida pode aumentar os níveis séricos de ácido úrico. Poderá ser necessário aumentar a dosagem de probenecida ou de sulfimpirazona. A coadministração de tiazídicos pode aumentar a incidência de reações de hipersensibilidade ao alopurinol.

Amantadina: As tiazidas podem aumentar o risco de efeitos adversos causados pela amantadina.

Agentes citotóxicos (por exemplo, ciclofosfamida, metotrexato): As tiazidas podem diminuir a excreção renal de medicamentos citotóxicos e potenciar os seus efeitos mielossupressores.

Salicilatos: No caso de dosagens elevadas de salicilatos, a hidroclorotiazida pode aumentar o efeito tóxico dos salicilatos no sistema nervoso central.

Metildopa: Há registo de casos isolados de anemia hemolítica com o uso concomitante de hidroclorotiazida e de metildopa.

Ciclosporina: A terapêutica concomitante com ciclosporina pode aumentar o risco de hiperuricemia e complicações do tipo gota.

11 Tetraciclinas: A administração concomitante de tetraciclinas e de tiazidas aumenta o risco de ureia induzida por tetraciclina. Provavelmente, no caso da doxiciclina esta interação não é aplicável.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Devido aos efeitos sobre a gravidez dos componentes individuais deste medicamento, a utilização de Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver secção 4.4). A utilização de Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva está contraindicada durante o 2.º e 3.º trimestres de gravidez (ver secções 4.3 e 4.4).

Olmesartan medoxomilo: A administração de antagonistas dos recetores da angiotensina II não é recomendada durante o 1.º trimestre de gravidez (ver secção 4.4). A administração de antagonistas dos recetores da angiotensina II está contraindicada durante o 2.º e 3.º trimestres de gravidez (ver secções 4.3 e 4.4).

A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após exposição aos IECA durante o 1.º trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. Enquanto não existirem dados de estudos epidemiológicos controlados relativos ao risco associado aos antagonistas dos recetores da angiotensina II, os riscos para esta classe de fármacos poderão ser semelhantes. A não ser em situações em que a manutenção da terapêutica com antagonistas dos recetores da angiotensina seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar, o tratamento deve ser alterado para anti-hipertensores alternativos, cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com antagonistas dos recetores da angiotensina II deve ser interrompido imediatamente, e, se apropriado, deverá ser iniciada uma terapêutica alternativa.

A exposição a antagonistas dos recetores da angiotensina II durante o 2.º e 3.º trimestres de gravidez está reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em humanos (diminuição da função renal, oligohidrâmnios, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver secção 5.3).

No caso de a exposição a antagonistas dos recetores da angiotensina II ter ocorrido a partir do 2.º trimestre de gravidez, recomenda-se a monitorização ultrassonográfica da função renal e dos ossos do crânio.

Lactentes cujas mães tenham tomado antagonistas dos recetores da angiotensina II devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão (ver secções 4.3 e 4.4).

Hidroclorotiazida: A experiência decorrente da administração de hidroclorotiazida durante a gravidez, particularmente durante o primeiro trimestre, é limitada. Os estudos em animais são insuficientes.

A hidroclorotiazida atravessa a placenta. Com base no mecanismo de ação farmacológico da hidroclorotiazida, a sua administração durante o 2.º e 3.º trimestres pode comprometer a perfusão fetoplacentária e pode causar efeitos fetais e neonatais, tais como icterícia, distúrbios no equilíbrio eletrolítico e trombocitopenia.

A hidroclorotiazida não deve ser administrada no edema gestacional, hipertensão gestacional ou pré- eclâmpsia devido ao risco de diminuição do volume plasmático e hipoperfusão placentária, sem efeitos benéficos relativamente ao curso da doença.

12 A hidroclorotiazida não deve ser administrada na hipertensão essencial em mulheres grávidas, exceto nas situações raras em que não possa ser utilizada outra alternativa terapêutica.

Amamentação

Olmesartan medoxomilo: Uma vez que não se encontra disponível informação sobre a utilização de Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva durante a amamentação, a utilização de Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva não está recomendada e são preferíveis terapêuticas alternativas cujo perfil de segurança durante a amamentação esteja estabelecido, particularmente em recém-nascidos e prematuros.

Hidroclorotiazida: A hidroclorotiazida é excretada no leite humano em pequenas quantidades. As tiazidas em doses elevadas causando uma intensa diurese podem inibir a produção de leite. O uso de Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva durante a amamentação não está recomendado. Se o Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva for utilizado durante a amamentação, devem ser mantidas as doses mais baixas possíveis.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva tem influência ligeira ou moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Ocasionalmente, podem ocorrer tonturas ou fadiga em doentes submetidos a terapêutica anti-hipertensora, podendo diminuir a capacidade de reação.

4.8. Efeitos indesejáveis

As reações adversas mais frequentemente relatadas durante o tratamento com Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva são cefaleias (2,9%), tonturas (1,9%) e fadiga (1,0%).

A hidroclorotiazida pode causar ou exacerbar uma depleção de volume que pode levar a desequilíbrio eletrolítico (ver secção 4.4).

[Aplica-se apenas a 20 mg + 12,5 mg e 20 mg + 25 mg] Em ensaios clínicos envolvendo 1155 doentes tratados com combinações de olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida nas dosagens de 20 mg + 12,5 mg ou 20 mg + 25 mg e 466 doentes tratados com placebo durante períodos de até 21 meses, a frequência global de reações adversas na terapêutica combinada de olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida foi similar à terapêutica com placebo. As interrupções devidas a reações adversas foram também similares para olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida 20 mg + 12,5 mg – 20 mg + 25 mg (2%) e placebo (3%). A frequência global de reações adversas com olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida relativamente ao placebo aparentou não estar relacionada com a idade (< 65 anos versus ≥ 65 anos), sexo ou raça, embora a frequência de tonturas tenha sido ligeiramente superior em doentes com idade ≥ 75 anos.

Adicionalmente, a segurança de Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva como combinação de dose elevada foi estudada em ensaios clínicos realizados em 3709 doentes que receberam olmesartan medoxomilo em combinação com hidroclorotiazida nas dosagens de 40 mg + 12,5 mg e 40 mg + 25 mg.

[Aplica-se apenas a 40 mg + 12,5 mg e 40 mg + 25 mg] A segurança do Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva 40 mg + 12,5 mg e 40 mg + 25 mg foi estudada em ensaios clínicos envolvendo 3709 doentes tratados com olmesartan medoxomilo em combinação com hidroclorotiazida. Outras reações adversas relatadas com a combinação de dose fixa de olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida nas doses mais baixas de 20 mg + 12,5 mg e 20 mg + 25 mg podem ser potenciais reações adversas de Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva 40 mg + 12,5 mg e 40 mg + 25 mg.

13 As reações adversas do Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva em ensaios clínicos, estudos de segurança pós-autorização e notificações espontâneas estão resumidas na tabela abaixo, bem como as reações adversas dos componentes individuais, olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida, baseadas no perfil de segurança conhecido destas substâncias.

Foi utilizada a seguinte terminologia para classificar a ocorrência das reações adversas: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100, < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100); raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muito raros (< 1/10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Frequência Classes de sistemas Olmesartan Reações adversas medoxomilo + de órgãos MedDRA Olmesartan Hidroclorotiazida Hidroclorotiazida Teva Infeções e infestações Sialadenite Raros Neoplasias benignas, Cancro da pele não- malignas e não melanoma (carcinoma especificadas Desconhecido basocelular e carcinoma (incluindo quistos e espinocelular) pólipos) Anemia aplástica Raros Depressão da medula óssea Raros Anemia hemolítica Raros Doenças do sangue e do sistema linfático Leucopenia Raros Neutropenia/Agranulocitose Raros Pouco Trombocitopenia Raros frequentes Doenças do sistema Pouco Reações anafiláticas Pouco frequentes imunitário frequentes Anorexia Pouco frequentes Glicosúria Frequentes Hipercalcemia Frequentes Hipercolesterolemia Pouco frequentes Muito frequentes Hiperglicemia Frequentes Hipercaliemia Raros Doenças do Hipertrigliceridemia Pouco frequentes Frequentes Muito frequentes metabolismo e da nutrição Hiperuricemia Pouco frequentes Frequentes Muito frequentes Hipocloremia Frequentes Alcalose hipoclorémica Muito raros Hipocaliemia Frequentes Hipomagnesemia Frequentes Hiponatremia Frequentes Hiperamilasemia Frequentes Apatia Raros Perturbações do foro Depressão Raros psiquiátrico Inquietude Raros

14 Perturbações do sono Raros Estado confusional Frequentes Convulsões Raros Perturbações de consciência (tais como perda de Raros consciência) Tonturas/atordoamento Frequentes Frequentes Frequentes Doenças do sistema nervoso Cefaleias Frequentes Frequentes Raros Perda de apetite Pouco frequentes Parestesia Raros Tonturas posturais Pouco frequentes Sonolência Pouco frequentes Síncope Pouco frequentes Hipossecreção lacrimal Raros Visão turva transitória Raros Agravamento da miopia Pouco frequentes pré-existente Afeções oculares Xantopsia Raros Efusão coroidal, miopia aguda e glaucoma agudo de Desconhecido ângulo fechado Afeções do ouvido e Pouco Vertigens Pouco frequentes Raros do labirinto frequentes Pouco Angina de peito frequentes Cardiopatias Arritmias cardíacas Raros Palpitações Pouco frequentes Embolia Raros Hipotensão Pouco frequentes Raros Angeíte necrótica Vasculopatias (vasculite, vasculite Raros cutânea) Hipotensão ortostática Pouco frequentes Pouco frequentes Trombose Raros Bronquite Frequentes Tosse Pouco frequentes Frequentes Dispneia Raros Pneumonia intersticial Raros Doenças respiratórias, Faringite Frequentes torácicas e do Edema pulmonar Raros mediastino Dificuldade respiratória Pouco frequentes Rinite Frequentes Síndrome da dificuldade respiratória aguda (ARDS) Muito raros (ver secção 4.4)

15 Dor abdominal Pouco frequentes Frequentes Frequentes Obstipação Frequentes Diarreia Pouco frequentes Frequentes Frequentes Dispepsia Pouco frequentes Frequentes Irritação gástrica Frequentes Gastroenterite Frequentes Meteorismo Frequentes Doenças gastrointestinais Náuseas Pouco frequentes Frequentes Frequentes Pancreatite Raros Íleo paralítico Muito raros Pouco Vómitos Pouco frequentes Frequentes frequentes Angioedema intestinal Raros Enteropatia semelhante a Muito raros esprue (ver secção 4.4) Colecistite aguda Raros Afeções Icterícia (icterícia intra- Raros hepatobiliares hepática colestática) Hepatite autoimune* Desconhecido Pouco Dermatite alérgica frequentes Reações anafiláticas Raros cutâneas Edema angioneurótico Raros Raros Reações do tipo lúpus Raros eritematoso cutâneo Eczema Pouco frequentes Eritema Pouco frequentes Pouco Exantema Afeções dos tecidos frequentes cutâneos e Reações de subcutâneos Pouco frequentes fotossensibilidade Pouco Prurido Pouco frequentes frequentes Púrpura Pouco frequentes Pouco Erupção cutânea Pouco frequentes Pouco frequentes frequentes Reativação de lúpus Raros eritematoso cutâneo Necrólise epidérmica tóxica Raros Pouco Urticária Raros Pouco frequentes frequentes Artralgia Pouco frequentes Afeções Artrite Frequentes musculosqueléticas e Dorsalgia Pouco frequentes Frequentes

16 dos tecidos Espasmos musculares Pouco frequentes Raros conjuntivos Fraqueza muscular Raros Pouco Mialgia Pouco frequentes frequentes Dores nas extremidades Pouco frequentes Paresia Raros Dor esquelética Frequentes Insuficiência renal aguda Raros Raros Hematúria Pouco frequentes Frequentes Doenças renais e Nefrite intersticial Raros urinárias Insuficiência renal Raros Disfunção renal Raros Infeção do trato urinário Frequentes Doenças dos órgãos Disfunção eréctil Pouco frequentes Pouco frequentes genitais e da mama Pouco Astenia Frequentes frequentes Dor no peito Frequentes Frequentes Pouco Edema facial frequentes Fadiga Frequentes Frequentes Perturbações gerais e Febre Raros alterações no local de Sintomas tipo gripe Frequentes administração Letargia Raros Pouco Mal-estar Raros frequentes Dor Frequentes Edema periférico Frequentes Frequentes Fraqueza Pouco frequentes Aumento da Pouco frequentes alaninaaminotransferase Aumento da aspartato Pouco frequentes aminotransferase Aumento do cálcio no Pouco frequentes sangue Aumento da creatinina no Exames Pouco frequentes Raros Frequentes sangue complementares de diagnóstico Aumento da creatina Frequentes fosfoquinase no sangue Aumento da glucose no Pouco frequentes sangue Diminuição do hematócrito Raros sanguíneo Diminuição da Raros hemoglobina sanguínea

17 Aumento dos lípidos no Pouco frequentes sangue Diminuição do potássio no Pouco frequentes sangue Aumento do potássio no Pouco frequentes sangue Aumento da ureia no Pouco frequentes Frequentes Frequentes sangue Aumento do azoto ureico Raros sanguíneo Aumento do ácido úrico Raros sanguíneo Aumento da gama glutamil Pouco frequentes transferase Aumento das enzimas Frequentes hepáticas

* Após a comercialização, foram relatados casos de hepatite autoimune com latência de alguns meses a anos, reversíveis após a retirada do olmesartan.

Foram relatados casos isolados de rabdomiólise em associação temporal com a administração de bloqueadores dos recetores da angiotensina II.

Descrição de reações adversas selecionadas Cancro da pele não-melanoma: Com base nos dados disponíveis de estudos epidemiológicos, observou- se uma associação entre a HCTZ e o NMSC, dependente da dose e cumulativa (ver também secções 4.4 e 5.1).

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Não existe informação disponível específica em relação aos efeitos ou tratamento da sobredosagem com Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva . O doente deve ser cuidadosamente monitorizado e o tratamento deve ser sintomático e de suporte. O tratamento depende do período desde a ingestão e da gravidade dos sintomas. As medidas sugeridas incluem indução do vómito e/ou lavagem gástrica. O carvão vegetal ativado pode ser útil no tratamento da sobredosagem. Os eletrólitos séricos e os níveis de creatinina deverão ser monitorizados com frequência.

18 Se ocorrer hipotensão, o doente deverá ser colocado em decúbito dorsal, procedendo-se à administração rápida de suplementos de sal e volume.

Prevê-se que as manifestações mais prováveis de uma sobredosagem com olmesartan medoxomilo consistam em hipotensão e taquicardia, podendo também ocorrer bradicardia. A sobredosagem com hidroclorotiazida está associada à depleção eletrolítica (hipocaliemia, hipocloremia) e desidratação, decorrentes de uma diurese excessiva. Os sinais e sintomas mais frequentes de sobredosagem consistem em náuseas e sonolência. A hipocaliemia poderá induzir espasmos musculares e/ou agravamento de arritmias cardíacas associadas à administração concomitante de glicósidos digitálicos ou de alguns medicamentos antiarrítmicos.

Não há informação relativamente à possibilidade de diálise do olmesartan ou da hidroclorotiazida.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 3.4.2.2 – Aparelho cardiovascular. Anti-hipertensores. Modificadores do eixo renina angiotensina. Antagonistas dos recetores da angiotensina. Código ATC: C09DA08.

Mecanismo de ação/efeitos farmacodinâmicos

Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva é uma combinação de um antagonista dos recetores da angiotensina II, o olmesartan medoxomilo, e de um diurético tiazídico, a hidroclorotiazida. A combinação destes componentes tem um efeito anti hipertensor aditivo, reduzindo a tensão arterial em maior grau do que cada componente em separado.

A administração uma vez por dia de Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida Teva proporciona uma redução eficaz e suave da tensão arterial no intervalo de 24 horas.

O olmesartan medoxomilo é um antagonista seletivo dos recetores da angiotensina II (tipo AT1), ativo por via oral. A angiotensina II é a principal hormona vasoativa do sistema renina-angiotensina- aldosterona e desempenha um papel significativo na fisiopatologia da hipertensão. Os efeitos da angiotensina II incluem vasoconstrição, estimulação da síntese e libertação de aldosterona, estimulação cardíaca e reabsorção renal de sódio. O olmesartan inibe os efeitos vasoconstritor e secretor de aldosterona da angiotensina II por bloqueio da sua ligação ao recetor AT1 em tecidos, incluindo o músculo liso vascular e a glândula suprarrenal. A ação do olmesartan é independente da origem ou via de síntese da angiotensina II. O antagonismo seletivo em relação aos recetores da angiotensina II (tipo AT1) do olmesartan induz um aumento dos níveis plasmáticos de renina e das concentrações da angiotensina I e da angiotensina II e alguma diminuição das concentrações plasmáticas da aldosterona.

Na hipertensão, o olmesartan medoxomilo induz uma diminuição da tensão arterial de longa duração e dose-dependente. Não se registou qualquer ocorrência de hipotensão após a primeira dose, de taquifilaxia durante o tratamento a longo prazo ou de hipertensão arterial de ressalto após suspensão abrupta do tratamento.

A administração uma vez por dia de olmesartan medoxomilo induz uma redução eficaz e suave da tensão arterial durante um período de 24 horas. A administração uma vez por dia induziu uma redução da tensão arterial semelhante à que se verificou com a administração duas vezes por dia da mesma dose total diária.

Em tratamento continuado, as reduções máximas da tensão arterial são atingidas 8 semanas após o início da terapêutica, embora uma proporção substancial da redução da tensão arterial seja observada logo após 2 semanas de tratamento.

19 O efeito do olmesartan medoxomilo na mortalidade e na morbilidade não é ainda conhecido.

O estudo “Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention” (ROADMAP), realizado em 4447 doentes com diabetes tipo 2, normoalbuminúria e, pelo menos, um fator de risco cardiovascular adicional, investigou se o tratamento com olmesartan podia adiar o início de microalbuminúria. Durante o período de seguimento mediano, com duração de 3,2 anos, os doentes receberam olmesartan ou placebo em adição a outros agentes antihipertensores, exceto IECA ou ARA.

Para o parâmetro de avaliação primário, o estudo demonstrou uma redução significativa do risco no tempo para início de microalbuminúria, a favor de olmesartan. Após ajuste para diferenças de tensão arterial, esta redução do risco já não era estatisticamente significativa. 8,2% (178 de 2160) dos doentes no grupo olmesartan e 9,8% (210 de 2139) dos doentes no grupo placebo desenvolveram microalbuminúria.

Para os parâmetros de avaliação secundários, ocorreram acontecimentos cardiovasculares em 96 doentes (4,3%) com olmesartan e em 94 doentes (4,2%) com placebo. A incidência de mortalidade cardiovascular foi mais elevada com olmesartan comparativamente ao tratamento com placebo (15 doentes (0,7%) vs. 3 doentes (0,1%)), apesar de as taxas para acidente vascular cerebral não fatal (14 doentes (0,6%) vs. 8 doentes (0,4%)), enfarte do miocárdio não fatal (17 doentes (0,8%) vs. 26 doentes (1,2%)) e mortalidade não cardiovascular (11 doentes (0,5%) vs. 12 doentes (0,5%)) serem similares. A mortalidade global com olmesartan aumentou numericamente (26 doentes (1,2%) vs. 15 doentes (0,7%)), o que foi principalmente impulsionado por um número mais elevado de acontecimentos cardiovasculares fatais.

O estudo “Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial” (ORIENT) investigou os efeitos do olmesartan nos resultados renais e cardiovasculares em 577 doentes japoneses e chineses, aleatorizados, com diabetes tipo 2 e com nefropatia evidente. Durante um período de seguimento mediano de 3,1 anos, os doentes receberam olmesartan ou placebo em adição a outros agentes antihipertensores, incluindo IECA.

O parâmetro de avaliação primário composto (tempo até ao primeiro acontecimento de duplicação da creatinina sérica, doença renal terminal, morte por todas as causas) ocorreu em 116 doentes no grupo olmesartan (41,1%) e 129 doentes no grupo placebo (45,4%) (HR 0,97 (95% IC 0,75 a 1,24); p=0,791). O parâmetro de avaliação cardiovascular secundário composto ocorreu em 40 doentes tratados com olmesartan (14,2%) e em 53 doentes tratados com placebo (18,7%). Este parâmetro de avaliação cardiovascular composto incluiu morte cardiovascular em 10 (3,5%) doentes a tomar olmesartan versus 3 (1,1%) doentes a tomar placebo, mortalidade global 19 (6,7%) versus 20 (7,0%), acidente vascular cerebral não fatal 8 (2,8%) versus 11 (3,9%) e enfarte do miocárdio não fatal 3 (1,1%) versus 7 (2,5%), respetivamente.

A hidroclorotiazida é um diurético tiazídico. O mecanismo do efeito antihipertensor dos diuréticos tiazídicos não é totalmente conhecido. As tiazidas interferem com o mecanismo tubular renal de reabsorção dos eletrólitos, aumentando diretamente a excreção de sódio e de cloreto em quantidades aproximadamente equivalentes. A ação diurética da hidroclorotiazida reduz o volume plasmático, aumenta a atividade plasmática da renina e aumenta a secreção de aldosterona, com aumento consequente de potássio urinário e perda de bicarbonato e diminuição de potássio sérico. A ligação renina-aldosterona é mediada pela angiotensina II e consequentemente a coadministração de um antagonista dos recetores da angiotensina II tende a reverter a perda de potássio associada aos diuréticos tiazídicos. Com a hidroclorotiazida, o início da diurese ocorre cerca de 2 horas após a administração e o efeito máximo ocorre cerca de 4 horas após a administração, enquanto a ação persiste durante cerca de 6 a 12 horas.

Estudos epidemiológicos demonstraram que o tratamento a longo prazo com hidroclorotiazida em monoterapia reduz o risco de mortalidade e morbilidade cardiovascular.

Eficácia e segurança clínicas

20 A combinação de olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida induz reduções aditivas na tensão arterial, as quais geralmente aumentam com a dose de cada componente.

Num conjunto de estudos controlados com placebo, a administração das combinações 20 mg + 12,5 mg e 20 mg + 25 mg de olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida resultou em reduções médias da tensão arterial sistólica/diastólica no vale, deduzido o efeito placebo, de 12/7 mmHg e 16/9 mmHg, respetivamente. A idade e o sexo não tiveram efeitos clinicamente relevantes na resposta ao tratamento com a terapêutica combinada olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida.

Em doentes não suficientemente controlados com 20 mg de olmesartan medoxomilo em monoterapia, a administração de 12,5 mg e 25 mg de hidroclorotiazida induziu reduções adicionais da tensão arterial sistólica/diastólica de 24 horas medidas por monitorização ambulatória de 7/5 mmHg e 12/7 mmHg, respetivamente, quando comparadas com olmesartan medoxomilo em monoterapia. As reduções médias adicionais da tensão arterial sistólica/diastólica no vale comparadas com os valores basais foram de 11/10 mmHg e 16/11 mmHg, respetivamente.

A eficácia da terapêutica combinada de olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida manteve-se durante o tratamento a longo prazo (um ano). A interrupção da terapêutica com olmesartan medoxomilo, com ou sem terapêutica concomitante com hidroclorotiazida, não resultou em hipertensão arterial de ressalto.

[Aplica-se apenas a 20 mg + 12,5 mg e 20 mg + 25 mg] Atualmente não são ainda conhecidos os efeitos da dose combinada fixa de olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida na mortalidade e na morbilidade cardiovascular.

[Aplica-se apenas a 40 mg + 12,5 mg e 40 mg + 25 mg]As combinações fixas de olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida 40 mg + 12,5 mg e 40 mg + 25 mg foram investigadas em três estudos clínicos incluindo 1482 doentes hipertensos. Um estudo sob dupla ocultação, com hipertensão essencial, avaliou a eficácia da terapia combinada com olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida 40 mg + 12,5 mg versus olmesartan medoxomilo 40 mg em monoterapia, sendo o primeiro parâmetro de eficácia a redução média da tensão diastólica, na posição sentada. A tensão sistólica/diastólica foi reduzida em 31,9/18,9 mmHg no grupo com a combinação, quando comparada com 26,5/15,8 no grupo em monoterapia (p < 0,0001) após 8 semanas de tratamento. Numa segunda fase não-controlada deste estudo sob dupla ocultação, o aumento da titulação em doentes que inicialmente não responderam à monoterapia com olmesartan medoxomilo 40 mg para olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida 40 mg + 12,5 mg ou de olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida 40 mg + 12,5 mg para olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida 40 mg + 25 mg resultou numa diminuição adicional relevante na tensão sistólica/diastólica, confirmando assim que o aumento de titulação é uma maneira clinicamente significativa de melhorar o controlo da tensão arterial. Um segundo estudo sob dupla ocultação, aleatorizado e controlado por placebo avaliou a eficácia da adição de hidroclorotiazida ao tratamento de doentes não adequadamente controlados após 8 semanas de tratamento com olmesartan medoxomilo 40 mg. Os doentes ou continuaram com olmesartan medoxomilo 40 mg ou receberam adicionalmente hidroclorotiazida 12,5 mg ou 25 mg respetivamente durante outras 8 semanas. Um quarto grupo foi aleatorizado para receber olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida 20 mg + 12,5 mg. Adicionar 12,5 mg ou 25 mg de hidroclorotiazida resultou numa redução adicional da tensão sistólica/diastólica de 5,2/3,4 mmHg (p < 0,0001) e 7,4/5,3 mmHg (p < 0,0001) respetivamente, quando comparada com a monoterapia com olmesartan medoxomilo 40 mg. Uma comparação entre doentes que receberam olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida 20 mg + 12,5 mg e doentes que receberam 40 mg + 12,5 mg mostrou uma diferença estatisticamente significativa na redução da tensão sistólica de 2,6 mmHg, favorecendo a combinação de dose mais alta (p=0,0255) enquanto que na redução da tensão diastólica, observou-se uma diferença de 0,9 mmHg. Os dados da monitorização da tensão arterial em ambulatório baseada nas variações médias durante 24 horas, da tensão diastólica e sistólica, diurna e noturna confirmaram os resultados de medições convencionais da tensão arterial. Outro estudo sob dupla ocultação e aleatorizado comparou a eficácia de um tratamento combinado com olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida 20 mg + 25 mg e olmesartan medoxomilo e

21 hidroclorotiazida 40 mg + 25 mg em doentes com a tensão arterial inadequadamente controlada após 8 semanas de tratamento com olmesartan medoxomilo 40 mg. Após 8 semanas de terapia combinada a tensão sistólica/ diastólica foi reduzida significativamente quando comparada com os valores basais em 17,1/10,5 mmHg no grupo com olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida 20 mg + 25 mg e 17,4/11,2 mmHg no grupo com olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida 40 mg + 25 mg. A diferença entre ambos os grupos de tratamento não foi estatisticamente significativa quando se usaram medições convencionais da tensão arterial, o que pode ser explicado pelo conhecido efeito flat dose-resposta dos antagonistas dos recetores da angiotensina II tal como o olmesartan medoxomilo. Porém, foi observada uma diferença clinicamente e estatisticamente significativa em favor do olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida 40 mg + 25 mg quando comparado com o olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida 20mg + 25 mg, na média da monitorização da tensão arterial em ambulatório, diurna e noturna, durante 24 horas, tanto na tensão sistólica como diastólica. O efeito anti-hipertensor do olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida foi semelhante independentemente da idade, sexo e presença ou ausência de diabetes.

Outras informações: Dois grandes estudos aleatorizados e controlados [ONTARGET (“ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial”) e VA NEPHRON-D (“The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes”)] examinaram o uso da associação de um IECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II.

O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhada de evidência de lesão de órgão alvo. O estudo VA NEPHRON-D foi conduzido em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

Estes estudos não mostraram nenhum efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, insuficiência renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com a monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros IECA e antagonistas dos recetores da angiotensina II.

Os IECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem, assim, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

O estudo ALTITUDE (“Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints”) foi concebido para testar o benefício da adição de aliscireno a uma terapêutica padrão com um IECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crónica, doença cardiovascular ou ambas. O estudo terminou precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. A morte cardiovascular e o acidente vascular cerebral foram ambos numericamente mais frequentes no grupo tratado com aliscireno do que no grupo tratado com placebo e os acontecimentos adversos e acontecimentos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram mais frequentemente notificados no grupo tratado com aliscireno do que no grupo tratado com placebo.

Cancro da pele não-melanoma Com base nos dados disponíveis de estudos epidemiológicos, observou-se uma associação entre a HCTZ e o NMSC, dependente da dose cumulativa. Um estudo incluiu uma população constituída por 71 533 casos de BCC e por 8 629 casos de SCC, em 1 430 833 e 172 462 controlos, respetivamente, da população em estudo. Uma utilização elevada de HCTZ (≥50 000 mg cumulativos) foi associada a uma taxa de probabilidade (OR) ajustada de 1,29 (95 % IC: 1,23-1,35) para BCC e 3,98 (95 % IC: 3,68- 4,31) para SCC. Observou-se uma clara relação da resposta à dose cumulativa para BCC e SCC. Outro estudo revelou uma possível associação entre o carcinoma espinocelular (SCC) do lábio e a exposição à HCTZ: 633 casos de SCC do lábio foram identificados em 63 067 controlos da população, com base numa estratégia de amostragem em função do risco (risk-set sampling strategy)5 . Foi demonstrada uma associação doseresposta com uma taxa de probabilidade (OR) ajustada de 2,1 (95 % IC: 1,7- 2,6), aumentando OR para 3,9 (95 % IC: 3,0-4,9) para uma utilização elevada (25 000 mg HCTZ) e para OR

22 de 7,7 (95 % IC: 5,7-10,5) para a dose cumulativa mais elevada (aprox.100 000 mg HCTZ) (ver também secção 4.4).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção e distribuição

Olmesartan medoxomilo: O olmesartan medoxomilo é um pró-fármaco. É rapidamente convertido no metabolito farmacologicamente ativo, olmesartan, por esterases na mucosa intestinal e no sangue portal, durante a absorção pelo trato gastrointestinal. O olmesartan medoxomilo ou a fração molecular medoxomilo da cadeia lateral não foram detetados intactos no plasma ou nas excreções. A biodisponibilidade absoluta média do olmesartan na formulação de comprimidos foi de 25,6%.

O pico médio de concentração plasmática (Cmax) de olmesartan é atingido cerca de 2 horas após a administração oral de olmesartan medoxomilo e as concentrações plasmáticas de olmesartan aumentam de forma quase linear com doses orais únicas crescentes até cerca de 80 mg.

Os alimentos tiveram um efeito mínimo na biodisponibilidade do olmesartan, pelo que o olmesartan medoxomilo pode ser administrado com ou sem alimentos.

Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética do olmesartan relacionadas com o sexo.

O olmesartan apresenta uma forte ligação às proteínas plasmáticas (99,7%), no entanto, o potencial para originar interações de deslocação clinicamente significativas entre o olmesartan e outras substâncias ativas coadministradas com uma forte ligação às proteínas plasmáticas é baixo (o que se comprova pela ausência de interações clinicamente significativas entre o olmesartan medoxomilo e a varfarina). A ligação do olmesartan às células sanguíneas é insignificante. O volume médio de distribuição após a administração intravenosa é baixo (16–29 l).

Hidroclorotiazida: Após a administração oral de olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida em combinação, o tempo médio para atingir o pico das concentrações de hidroclorotiazida foi de 1,5 a 2 horas após a administração. A hidroclorotiazida tem uma ligação às proteínas plasmáticas de 68% e o seu volume de distribuição aparente é de 0,83–1,14 l/kg.

Biotransformação e eliminação

Olmesartan medoxomilo: A depuração plasmática total de olmesartan foi, regra geral, de 1,3 l/h (CV, 19%) e foi relativamente lenta quando comparada com o fluxo sanguíneo hepático (cerca de 90 l/h). Após uma dose oral única de olmesartan medoxomilo marcado com 14C, 10–16% da radioatividade administrada foi excretada na urina (a grande maioria nas 24 horas após a administração da dose) e a restante radioatividade recuperada foi excretada nas fezes. Considerando a disponibilidade sistémica de 25,6%, pode calcular-se que o olmesartan absorvido é eliminado por excreção renal (cerca de 40%) e hepatobiliar (cerca de 60%). Toda a radioatividade recuperada foi identificada como sendo olmesartan. Não foi detetado qualquer outro metabolito significativo. A recirculação enterohepática do olmesartan é mínima. Uma vez que uma grande proporção de olmesartan é excretada por via biliar, a utilização em doentes com obstrução biliar é contraindicada (ver secção 4.3).

A semivida de eliminação terminal do olmesartan variou entre 10 e 15 horas após administração de doses orais múltiplas. O estado estacionário foi atingido após as primeiras doses e não se observou acumulação adicional 14 dias após a administração repetida. A depuração renal foi aproximadamente de 0,5–0,7 l/h e foi independente da dose.

23 Hidroclorotiazida: A hidroclorotiazida não é metabolizada pelo ser humano e é excretada quase completamente como substância ativa inalterada na urina. Cerca de 60% da dose oral é eliminada como substância ativa inalterada em 48 horas. A depuração renal é cerca de 250–300 ml/min. A semivida de eliminação terminal da hidroclorotiazida é de 10–15 horas.

Olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida A disponibilidade sistémica da hidroclorotiazida diminui cerca de 20% quando coadministrada com olmesartan medoxomilo, mas esta diminuição ligeira não tem qualquer relevância clínica. A cinética do olmesartan não é afetada pela coadministração com a hidroclorotiazida.

Farmacocinética em populações especiais

Idosos (idade igual ou superior a 65 anos): Em doentes hipertensos, a AUC de olmesartan no estado estacionário aumentou cerca de 35% em idosos (65 – 75 anos) e cerca de 44% em muito idosos (≥ 75 anos) em comparação com o grupo etário mais jovem (ver secção 4.2).

Dados limitados sugerem que a depuração sistémica da hidroclorotiazida é inferior em idosos, quer saudáveis quer hipertensos, em comparação com voluntários jovens e saudáveis.

Compromisso renal: Em doentes com compromisso renal, a AUC de olmesartan no estado estacionário aumentou 62%, 82% e 179% em doentes com compromisso renal ligeiro, moderado e grave respetivamente, em comparação com os controlos saudáveis (ver secções 4.2 e 4.4).

A dose máxima de olmesartan medoxomilo em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (depuração da creatinina de 30 – 60 ml/min) é de 20 mg de olmesartan medoxomilo uma vez por dia. Não se recomenda o uso de olmesartan medoxomilo em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min).

A semivida da hidroclorotiazida é prolongada em doentes com compromisso renal.

Compromisso hepático: Após administração oral única, os valores da AUC de olmesartan foram 6% e 65% mais elevados em doentes com compromisso hepático ligeiro e moderado, respetivamente, do que nos correspondentes controlos saudáveis. A fração livre de olmesartan 2 horas após a administração a indivíduos saudáveis, doentes com compromisso hepático ligeiro e doentes com compromisso hepático moderado foi, respetivamente, 0,26%, 0,34% e 0,41%. Após a administração de doses repetidas em doentes com compromisso hepático moderado, os valores médios da AUC de olmesartan foram novamente, cerca de 65% mais elevados do que nos seus correspondentes controlos saudáveis. Os valores médios da Cmax de olmesartan foram similares nos doentes com compromisso hepático e nos indivíduos saudáveis.

Em doentes com compromisso hepático moderado, é recomendada uma dose inicial de 10 mg de olmesartan medoxomilo uma vez por dia e a dose máxima não deve exceder 20 mg uma vez por dia. O olmesartan medoxomilo não foi avaliado em doentes com compromisso hepático grave (ver secções 4.2,

4.3. e 4.4).

O compromisso hepático não influencia significativamente a farmacocinética da hidroclorotiazida.

Interações medicamentosas Agente sequestrador de ácidos biliares, colessevelam: A administração concomitante de 40 mg de olmesartan medoxomilo e de 3750 mg de cloridrato de colessevelam em indivíduos saudáveis resultou numa redução de 28% na Cmax e numa redução de 39% na AUC de olmesartan. Foram observados efeitos menores, reduções de 4% e de 15% na Cmax e AUC, respetivamente, quando o olmesartan medoxomilo foi administrado 4 horas antes do cloridrato de

24 colessevelam. A semivida de eliminação de olmesartan foi reduzida em 50–52% independentemente de ter sido administrado concomitantemente ou 4 horas antes do cloridrato de colessevelam (ver secção 4.5).

5.3. Dados de segurança pré-clínica

O potencial tóxico das combinações olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida foi avaliado em estudos de toxicidade oral de dose repetida durante seis meses, em ratos e cães.

Tal como se verificou com a administração de cada substância isolada e com a administração de outros medicamentos da mesma classe, o principal órgão alvo de toxicidade com a combinação foi o rim. A combinação olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida induziu modificações na função renal (aumentos de azoto ureico e da creatinina sérica). Dosagens elevadas causaram degenerescência tubular e regeneração nos rins de ratos e cães, provavelmente devido a uma mudança na hemodinâmica renal (perfusão renal reduzida resultante de hipotensão com hipoxia tubular e degeneração das células tubulares). Adicionalmente, a combinação olmesartan medoxomilo + hidroclorotiazida causou uma diminuição dos parâmetros eritrocitários (eritrócitos, hemoglobina e hematócrito) e uma diminuição do peso cardíaco no rato.

Estes efeitos, também observados com outros antagonistas dos recetores AT1 e com IECA, parecem ter sido induzidos pela ação farmacológica de doses elevadas de olmesartan medoxomilo e serão irrelevantes para o ser humano nas doses terapêuticas recomendadas.

Estudos de genotoxicidade usando a combinação de olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida, bem como os componentes individuais, não mostraram qualquer sinal de atividade genotóxica clinicamente relevante.

O potencial carcinogénico da combinação olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida não foi investigado, dado que não existiu evidência de efeitos carcinogénicos relevantes para os dois componentes individuais em condições de uso clínico.

Não houve evidência de teratogenicidade em ratos ou ratinhos tratados com combinações de olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida. Tal como esperado nesta classe de medicamentos, foi observada toxicidade fetal nos ratos, evidenciada por reduções significativas no peso corporal do feto, quando tratados com combinações de olmesartan medoxomilo e hidroclorotiazida durante a gestação (ver secções 4.3 e 4.6).

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido: Lactose mono-hidratada Hidroxipropilcelulose de baixa substituição Hidroxipropilcelulose Celulose microcristalina tipo 102 Estearato de magnésio

Revestimento do comprimido: [Aplica-se apenas a 20 mg+12,5 mg e 40 mg + 12,5 mg] Opadry II Laranja 33G23991 contendo: Hipromelose 6cP Dióxido de titânio (E171) Lactose mono-hidratada Macrogol 3350

25 Triacetina (E1518) Óxido de ferro amarelo (E172) Óxido de ferro vermelho (E172) Laca de alumínio amarelo-sol FCF (E110)

[Aplica-se apenas a 20 mg + 25 mg e 40 mg + 25 mg] Opadry II Rosa 33G34149 contendo: Hipromelose 6cP Dióxido de titânio (E171) Lactose mono-hidratada Macrogol 3350 Triacetina (E1518) Óxido de ferro amarelo (E172) Óxido de ferro vermelho (E172)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Embalagens blister e blister calendário: folhas de Al-Al feitas de OPA/Alumínio/PVC-Alumínio

Embalagens: Blisters 14, 28, 30, 56, 98 comprimidos revestidos por película. Blisters calendário: 28 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais para a eliminação.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda. Lagoas Park, Edifício 5-A, Piso 2 2740-245 Porto Salvo Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Registo nº 5830773 no INFARMED, I.P. – 20 mg + 12,5 mg 14 unidades Registo nº 5830807 no INFARMED, I.P. – 20 mg + 12,5 mg 56 unidades Registo nº 5830757 no INFARMED, I.P. – 20 mg + 25 mg 14 unidades Registo nº 5830765 no INFARMED, I.P. – 20 mg + 25 mg 56 unidades Registo nº 5830815 no INFARMED, I.P. – 40 mg + 12,5 mg 14 unidades

26 Registo nº 5830823 no INFARMED, I.P. – 40 mg + 12,5 mg 56 unidades Registo nº 5830831 no INFARMED, I.P. – 40 mg + 25 mg 14 unidades Registo nº 5830849 no INFARMED, I.P. – 40 mg + 25 mg 56 unidades

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização de introdução no mercado: 05 de fevereiro de 2022.

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Janeiro de 2025

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